Informatieavond over epilepsie bij de hond 27 mei, ‘Hotel ‘s Hertogenbosch-Vught’ te Vught 28 mei, ‘Hotel Breukelen’ te Breukelen
1
Geachte collega’s, Ik ben vereerd u te mogen ontvangen op deze informatieavond over epilepsie. Bij de mens zijn beschrijvingen van epilepsie terug te vinden in de allervroegste medische geschriften. De aandoening werd 400 jaar voor Christus al beschreven door Hippocrates als een aandoening van de hersenen. Ook in de Bijbel staat een omschrijving van een jongen met een epileptisch insult. In 1912 is de behandeling van epilepsie goed op gang gekomen met de ontdekking van Luminal® (fenobarbital). Dit humane hypnoticum bleek ook aanvallen te verminderen, wanneer het werd toegediend aan patienten met epilepsie. Bij gezelschapsdieren is epilepsie de meest voorkomende neurologische aandoening. Wellicht is het ook één van de meest aangrijpende aandoeningen vanuit het oogpunt van de eigenaar. Het zien van een insult kan buitengewoon heftige emoties teweegbrengen. Een ieder van u kan zich waarschijnlijk wel een eigenaar herinneren die volledig in paniek aan de telefoon was, omdat de hond een aanval had. Dit emotionele aspect van de ziekte maakt dat eigenaren heel graag een goede behandeling wensen. Er zijn maar heel weinig behandelingen beschikbaar voor gezelschapsdieren. En eigenlijk is er in 100 jaar niets nieuws gekomen voor de behandeling van epilepsie bij de hond. Ik ben dan ook zeer trots dat ik u vandaag namens Boehringer Ingelheim u vandaag nader kennis mag laten maken met PEXION®. U krijgt vanavond presentaties te zien over de diagnostiek van epilepsie, de (huidige) behandeling, de situatie bij de mens en de eerste ervaringen met PEXION. We sluiten af met een paneldiscussie. Ik hoop dat u allen vanavond een leerzame en leuke avond heeft! Jeroen van der Meer
Technical Service Manager Boehringer Ingelheim
2
Paul Mandigers
4
De indeling en oorzaken van epilepsie bij de hond en de kat
5
Lisette Overduin
9
De behandeling van epilepsie bij de hond
10
Albert Colon
16
De ontwikkeling van epilepsiebehandelingen bij de mens
17
Kai Rentmeister
20
A clinical perspective on the use of PEXION in dogs: my personal experience
21
Jeroen van der Meer
24
Het verhaal achter Imepitoïne (PEXION)
25
PEXION
27
3
Dr. Paul Mandigers is in 1992 met genoegen afgestudeerd waarna hij de specialisten opleiding Interne Geneeskunde en neurologie volgde. In 1996 behaalde hij de diploma’s Interne geneeskunde en het Europese diploma veterinair specialist neurologie. In 2005 is hij gepromoveerd met als onderwerp kopertoxicose. Hij is reeds vanaf 1998 in deeltijd werkzaam als specialist in de praktijk waarvan inmiddels 13 jaar als internist-neuroloog bij het Veterinair Specialistisch Centrum “De WagenRenk”. Vanaf 1999 is hij ook deeltijd verbonden aan het departement Geneeskunde voor Gezelschapsdieren (Universiteit Utrecht) en sedert 2012 als hoofd en opleider veterinaire neurologie. Hij heeft meerdere onderzoeksprojecten (inclusief promoties) lopen. Naast zijn gewone werkzaamheden is hij actief geweest als bestuurder. Hij is getrouwd en vader van twee prachtige zonen.
4
Door: Dr. Paul Mandigers Epilepsie wordt bij 1 tot 2% van alle honden waargenomen. Hoewel dit cijfer bij de kat wezenlijk lager ligt, is de incidentie niet goed bekend. Epilepsie is zonder twijfel één van de meest verwoestende ziekten. Epilepsie kan worden gecategoriseerd op basis van etiologie en vorm (1,2). Epileptische of epileptiforme aanvallen zijn het gevolg van een abnormale elektrische activiteit in de cerebrale cortex. Als beide hersenhelften betrokken zijn spreken we van een gegeneraliseerde aanval en als slechts een (klein) deel van de cerebrale cortex is betrokken spreken we van een gedeeltelijke of focale aanval.
Gegeneraliseerde aanvallen Beide hersenhelften zijn betrokken. De meest geziene vorm is de zogenoemde gegeneraliseerde tonisch-clonische aanval. In principe is er een duidelijk verlies van bewustzijn. In de regel is er een inleidende pre-ictale fase. Deze bestaat weer uit een prodrome en aura. Tijdens de prodrome kan het dier bijvoorbeeld wat aanhankelijker zijn, drukker etc. Een prodrome kan minuten tot dagen duren. Een aura duurt normaal gesproken slechts kort en wordt direct gevolgd door de aanval: de zogenaamde ictus. Tijdens een aura kan het dier overgeven, er anders uitzien, anders kijken, etc. Zowel een prodrome als aura kunnen afwezig zijn of niet herkend worden. Tijdens de ictus valt (of ligt reeds) de patiënt op zijn zijde. Eerst treedt een tonische periode op waarbij een ophistotonus en tonische kramp gezien kan worden van alle vier de ledematen. Hierna volgt de zogenaamde clonische aanval die zich presenteert met fietsen of schokkende bewegingen met de benen. Tijdens de ictus kan de patiënt vocaal zijn, kwijlen, plassen en poepen. De ictale fase duurt seconden tot minuten. Na de ictus treedt de postictale fase in. Deze kan afwezig zijn, seconden duren tot dagen. Hierbij is de patiënt soms geheel niet in staat om te lopen, atactisch, slaperig, agressief, onrustig, etc. Niet zelden wordt enig, tijdelijk, verlies van het geheugen gezien (2). Met name deze ictale en post-ictale fase zijn voor eigenaren dramatisch en worden geassocieerd met een duidelijk verlies van kwaliteit van leven (3). Naast deze klassieke tonisch-clonische aanval zijn er vijf andere herkenbaar (2). De tweede is een zuiver tonische aanval met opnieuw bewustzijnsverlies, maar extreme spierstijfheid. De derde vorm, een clonische aanval, bestaat uit opnieuw verlies van bewustzijn en nu alleen clonische bewegingen met de benen. Atonische aanvallen (vierde vorm)
5
presenteren zich met een plotselinge verlies van spierspanning. Myoclonische aanvallen (vijfde vorm) presenteren zich met plotseling schokken van één of meer spiergroepen. De meest bekende myoclonale epilepsie bij honden is Lafora in Beagles, Bassets en Dashonden. De aanval wordt getriggerd door geluid of licht (4). De zesde vorm zijn absences. Hierbij valt de patiënt heel even weg. Deze vorm noemde men vroeger petit mal. Hoewel ze optreden zijn ze moeilijk te herkennen.
Focale of partiële aanvallen Bij focale aanvallen is slechts een klein deel van de cerebrale cortex betrokken. Hierbij moet aangetekend worden dat focale aanvallen ook over kunnen gaan in gegeneraliseerde aanvallen (2). Focale aanvallen worden onderverdeeld in zogenaamde simpele en complexe focale aanvallen. Bij simpele focale aanvallen treedt geen verlies van bewustzijn op, maar is er wel een zintuiglijke of motorische gebeurtenis (bijvoorbeeld kwijlen, likken etc). Bij complexe focale aanvallen is niet alleen het gedrag complexer (vliegen happers, slikken etc) maar is er ook verlies van bewustzijn. Focale aanvallen kunnen soms moeilijk te herkennen zijn en lijken soms op zogenaamde bewegingsstoornissen of ‘movement disorders’. Sommige oudere veterinaire handboeken gebruiken dan ook nog een derde groep (overige) om hetgeen men niet begreep in te delen in deze groep. Echter dankzij de uitvinding van de ‘smart phone’ met camera functie worden deze focale aanvallen beter herkend en correct geclassificeerd. Er bestaat dus geen groep ‘overige’!
Clustering en status van epilepsie Zowel "clustering" en de status epilepsie zijn een vorm van de klassieke gegeneraliseerde aanvallen maar duur en / of presentatie volgen een andere koers. Clustering verwijst naar een korte tijdsperiode (in minuten tot uren) waarin zich verschillende aanvallen voordoen en waartussen, in beginsel, nog steeds een postictale fase kan worden herkend. Status epilepsie verwijst naar de situatie waarbij meerdere aanvallen elkaar volgen zonder postictale fase ertussen. De meeste auteurs spreken tegenwoordig van de status als de inbeslagname langer duurt dan 15 minuten. Clustering en status van epilepsie zijn levensbedreigende situaties waarin de eigenaar of dierenarts worden gedwongen om onmiddellijk te handelen.
6
Etiologie
Epilepsie wordt vaak ingedeeld op basis van etiologie. Bij de hond is komst primaire of idiopathische epilepsie het meest voor (2). Dit is ook de variant waarbij we spreken van een genetisch bepaalde kwaal. Primaire epilepsie kan focaal, gegeneraliseerd of een combinatie van focaal en gegeneraliseerd zijn. Niet zelden is het een rasgebonden probleem wat zich per ras op een eigen manier presenteert. Voorbeelden zijn bijvoorbeeld de Belgische herders, Border collies, Labrador retrievers, Engels Springer Spaniëls etc met allemaal hun eigen presentaties (5-7). De tweede groep van oorzaken betreft de zogenaamde reactieve epilepsie. Het betekent dat de aanvallen het gevolg zijn van iets wat fout gaat in het lichaam en zo in de hersenen een abnormale ontlading tot gevolg heeft. Op zich zijn de hersenen ‘normaal’. Bekende oorzaken zijn stofwisselingsziekten en sommige hartproblemen. Secundaire epilepsie (de derde groep) is het gevolg van een afwijking in de hersenen (bijv. een hersentumor, ontsteking, Lafora etc). Sommige auteurs gebruiken ook de term cryptogene epilepsie. Het staat synoniem voor iets dat is beschadigd in de cerebrale cortex, maar niet meer wordt gediagnosticeerd met de standaard diagnostische instrumenten. Het betreft dus een secundaire epilepsie. Wanneer zeggen we nu dat een hond last heeft van primaire of idiopathische epilepsie? Hiervoor bestaan een aantal criteria maar geen van deze is 100% obligaat. 1. De eerste epileptische aanval wordt gezien tussen de leeftijd van 6 maanden en pakweg 5 jaar. 2. Vaak betreft het een bekend ras met een voor dat ras bekende vorm. 3. De patiënt is gezond en tussen aanvallen door vinden we niets afwijkends. 4. Er is geen duidelijke relatie tussen het optreden van een aanval en lichaamsbeweging en/of eten. Stress of bepaalde emotionele omstandigheden kunnen daarentegen de aanvallen triggeren.
7
Literatuur 1. Berendt M, Gredal H, Alving J. Characteristics and phenomenology of epileptic partial seizures in dogs: similarities with human seizure semiology. Epilepsy research. 2004;61(13):167-73. Epub 2004/09/29. 2. Dewey CW. A Practical Guide to Canine and Feline Neurology: Blackwell; 2003. 3. Lord LK, Podell M. Owner perception of the care of long-term phenobarbital-treated epileptic dogs. The Journal of small animal practice. 1999;40(1):11-5. Epub 1999/03/26. 4. Gredal H, Berendt M, Leifsson PS. Progressive myoclonus epilepsy in a beagle. The Journal of small animal practice. 2003;44(11):511-4. Epub 2003/11/26. 5. Berendt M, Gullov CH, Christensen SL, Gudmundsdottir H, Gredal H, Fredholm M, et al. Prevalence and characteristics of epilepsy in the Belgian shepherd variants Groenendael and Tervueren born in Denmark 1995-2004. Acta veterinaria Scandinavica. 2008;50:51. Epub 2008/12/24. 6. Gullov CH, Toft N, Baadsager MM, Berendt M. Epilepsy in the Petit Basset Griffon Vendeen: prevalence, semiology, and clinical phenotype. Journal of veterinary internal medicine / American College of Veterinary Internal Medicine. 2011;25(6):1372-8. Epub 2011/11/19. 7. Berendt M, Gredal H, Pedersen LG, Alban L, Alving J. A cross-sectional study of epilepsy in Danish Labrador Retrievers: prevalence and selected risk factors. Journal of veterinary internal medicine / American College of Veterinary Internal Medicine. 2002;16(3):262-8. Epub 2002/06/04.
8
Lisette Overduin studeerde af in 1984. Na een jaar waargenomen te hebben in verschillende praktijken volgde zij de opleiding tot Internist Gezelschapsdieren van 1985 tot 1989. Zij promoveerde in september 1994 op een onderzoek naar slow-release fenytoïne. Vanaf januari 1990 is zij werkzaam als specialist bij Veterinaire Specialisten Oisterwijk. Naast haar werk in de praktijk geeft zij regelmatig nascholingen over haar vakgebied en is zij coursemaster voor de cursus “Internal Medicine” bij de ESAVS. Zij is in het verleden bestuurslid geweest van de Groep Veterinaire Specialisten en hoofdredactielid van het Tijdschrift voor Diergeneeskunde. Momenteel is zij hoofdredactielid van het Diergeneeskundig Memorandum.
9
Door: Dr. Lisette Overduin
Inleiding Anti-epileptica (AE) worden sinds ongeveer 150 jaar gebruikt in de humane geneeskunde. Het gebruik van kaliumbromide als middel tegen epilepsie berust eigenlijk puur op toeval. Pas in de laatste decennia is er gericht en systematisch naar de anticonvulsieve werking van duizenden stoffen in knaagdiermodellen gekeken, leidend tot vele nieuwe producten op de humane markt. Veranderende inzichten in de behandeling van epileptiforme aanvallen zijn niet alleen op dit zich snel ontwikkelend veld gebaseerd maar worden ook bepaald door inzichten in de pathofysiologische processen die aan ‘epilepsie’ ten grondslag liggen alsmede in de processen die een rol zouden kunnen spelen bij het al dan niet reageren op bepaalde medicaties. Veterinair lopen wij in feite altijd achter de humane markt aan, sterker nog, producten die humaan niet of amper meer gebruikt worden zijn veel later alsnog door de diergeneeskunde omarmd. Van groot belang hierbij is echter dat de werking en verwerking van veel anticonvulsiva bij de hond vaak anders verloopt dan bij de mens.
Wat behandel je? Het lijkt voor de hand liggend om te stellen dat anti-epileptica gebruikt worden voor het behandelen van ‘epilepsie’ of epileptiforme aanvallen. Een deel van de patiënten die niet lijken te reageren op anticonvulsiva zijn in werkelijkheid patiënten waarbij er een andere diagnose dan die van ‘primaire epilepsie’ gesteld had moeten worden. Alleen epileptiforme aanvallen waarbij er geen sprake is van een onderliggende oorzaak (primaire epilepsie) en aanvallen met een nietprogressieve onderliggende oorzaak zijn in principe geschikt om medicamenteus (met AE) behandeld te worden. Wel kunnen anti-epileptica soms ingezet worden naast een andere aanpak bij een aangetoonde onderliggende oorzaak (bijv. in sommige gevallen van hersenpathologie). Het doel waarnaar in die gevallen gestreefd wordt zal echter meestal niet anders zijn dan bij de eerder genoemde categorie: het zoveel mogelijk onder controle krijgen van de aanvallen (zij het in de laatste categorie vaak maar tijdelijk). Protocollen voor het ‘opwerken’ van een patiënt met epileptiforme aanvallen zijn ruim voor handen.
10
Wat is het doel van de behandeling? Over het doel van de behandeling moeten we naar de eigenaren toe helder zijn: de aandoening is met medicatie niet te genezen. Een ‘behandeling’ is gericht op het verminderen van het aanvalsbeeld. Dit kan inhouden dat de aanvallen minder vaak optreden, minder heftig zijn en/of minder in aantal per aanvalsmoment. Ook kan het zijn dat een eigenaar een behandeling vraagt omdat de post-ictale periode niet draaglijk is; het doel is in dat geval om die periode zoveel mogelijk te bekorten of de symptomen van de hond (zoals bij continu blaffen, janken, ijsberen) zoveel mogelijk onder controle te krijgen. Niet goed communiceren wat een eigenaar kan verwachten leidt altijd tot teleurstelling en uiteindelijk vaak ook weer tot therapieontrouw, waarmee je in een negatieve spiraal terecht komt. Men spreekt van een goede effectiviteit van een middel wanneer de aanvalsfrequentie met 50% of meer afneemt ten opzichte van de periode voor het gebruik van een middel of voor het combineren met een 2e middel, zonder dat dit gepaard gaat met hinderlijke bijwerkingen. Ook bij bijstellen van de dosering kan men deze vuistregel hanteren. In 2009 publiceerde Muñana et al een opvallend onderzoek wat het evalueren van effectiviteit toch in een wat ander daglicht stelde. Er werd in deze studie gekeken naar het placebo effect in 3 gerandomiseerde gecontroleerde trials. De gemiddelde afname in aanvallen betrof in de placebo groep 26-46% t.o.v. de uitgangsperiode, met in deze groep 30% responders (patiënten die een reductie in aanvalsfrequentie van 50% of meer lieten zien)! In humane epilepsie studies werden vergelijkbare response rates (10-20%) gerapporteerd in placebo groepen. De conclusie die je uit deze studies mag trekken is enerzijds dat er meer factoren zijn die ‘effectiviteit’ kunnen veroorzaken en anderzijds dat het evalueren van de effectiviteit alleen over een langere periode zou moeten gebeuren. Humaan wordt vaak een periode van 1 jaar aangehouden om de effectiviteit goed te kunnen beoordelen. Het placebo effect bij een aandoening als epilepsie is op meerdere manieren te verklaren. Ten eerste gaat het om een ziekte met van nature al een sterk wisselend verloop. Een periode waarin het slechter gaat wordt vaak gevolgd door een periode waarin het (spontaan) beter gaat. Deelnemen aan een geneesmiddelenonderzoek of wisselen van medicatie (meer medicatie, co-medicatie of andere medicatie) zal plaats vinden in een slechtere periode, waarbij de van nature optredende betere periode gezien zal worden als zijnde het gevolg van de ingreep. Pas op langere termijn kan vastgesteld worden of er daadwerkelijk verbetering door aanpassing in het medicatieschema is opgetreden. Verder zijn veel van dit soort studies open label studies (niet dubbelblind) waarbij er gemakkelijk een bias van de eigenaar kan optreden. Ten derde zullen eigenaren die deelnemen aan een studie meer gemotiveerd zijn en een betere therapietrouw vertonen. Ook zal de extra zorg en aandacht voor het huisdier van invloed kunnen zijn. Men moet zich realiseren dat het beschreven placebo effect niet alleen geldt voor medicijnen. De door veel eigenaren gerapporteerde positieve effecten van diëten kunnen vermoedelijk ook voor een groot deel aan dit fenomeen toegeschreven worden. 11
Wanneer behandel je? Over het moment waarop je gaat behandelen bestaat binnen de veterinaire neurologie enige discussie. Iedereen is het er over eens dat je nooit behandelt bij een 1e aanval en dat een behandeling, eenmaal ingesteld, in principe levenslang is. Op beide punten zijn er echter toch afwijkingen in dit beleid te noemen, zoals het direct starten bij bepaalde rassen met verder het juiste signalement (bijv. leeftijdsgrens) en de juiste anamnese (bijv. beschrijving van de aanval). Zo zal bij een jonge Border Collie met duidelijk klassieke aanvallen na de eerste aanval gestart worden met medicatie. Ook het zeer gecontroleerd en voorzichtig afbouwen van medicatie bij oudere patiënten die langdurig aanvalsvrij blijken te zijn valt onder de uitzonderingen. Sommige specialisten adviseren om direct bij een 2e aanval te starten met medicatie. Anderen zullen dit iets meer af laten hangen van bijkomende criteria zoals ras, leeftijd, ernst van de aanval, tussentijd tussen de 1e en 2e aanval en factoren die de eigenaren betreffen. Wanneer gekeken wordt naar de tussentijd tussen aanvallen lopen ook de meningen weer uiteen; gemiddeld genomen wordt een tussentijd van 4-6 weken als niet meer acceptabel beschouwd, maar ook dit is sterk afhankelijk van bijkomende factoren. Een Sint Bernard met clustering van aanvallen 1 x per drie maanden heeft vaak een epilepsie die wel behandeld moet worden.
Kort samengevat behandelen we niet: bij een 1e aanval bij een aanval die ‘ergens’ door opgewekt/ uitgelokt is wanneer er een lange periode tussen 2 aanvallen zit (arbitrair)
En behandelen we wel: bij een status epilepticus zonder oorzaak bij het optreden van meerdere toevallen binnen een bepaalde -korte- periode wanneer de etiologie progressief is (ondersteunend, bijv. bij een hersentumor) bij een oorzaak binnen de hersenen (ondersteunend, bijv. bij encefalitis)
12
Welke behandelingen komen in aanmerking? Humaan zijn er vele medicaties beschikbaar of in het verleden gebruikt. De medicaties die veterinair goed onderbouwd gebruikt worden zijn daar een heel pover aftreksel van. In Nederland hebben wij drie officiële behandelingen beschikbaar: Fenobarbital (Phenoral®), in 1912 humaan voor het eerst gebruikt Kaliumbromide (Epikal®), in 1857 voor het eerst humaan beschreven Fenytoïne-slow release (Epitard®), als ‘normaal’ preparaat humaan sinds 1938 op de markt; veterinair in de SR vorm sinds 1995 Fenobarbital is een goedkoop en effectief middel wat op dit moment in veel gevallen met succes wordt ingezet. Nadeel zijn de bijwerkingen die kunnen optreden, wat echter lang niet in alle gevallen gebeurt (of onderkend wordt). Fenytoïne wordt humaan als een lastig middel gezien maar het wordt nog steeds regelmatig ingezet. De farmacokinetiek is bij honden duidelijk anders waardoor een slow-release formulering nodig is om een effectief middel te kunnen krijgen. De effectiviteit is vergelijkbaar met die van de andere middelen, de kosten liggen wat hoger. Bijwerkingen zijn minder duidelijk dan bij fenobarbital, maar het lijkt erop dat de hepatotoxiciteit wat groter is. Het middel is in bepaalde gevallen een alternatief voor fenobarbital wanneer de bijwerkingen daarvan te opvallend aanwezig zijn. Kaliumbromide wordt vaak als co-medicatie ingezet naast één van de twee andere middelen. Het kan echter ook als monotherapie ingezet worden. Als co-medicatie kan het een duidelijke verbetering geven in de controle van aanvallen. Bijwerkingen zijn o.a. spierzwakte, zeer sporadisch huidklachten, en bij het combineren met fenobarbital een pancreatitis (of dit te wijten is aan de fenobarbital, de bromide of puur de combinatie van beide is niet helemaal duidelijk). De lange halfwaardetijd van kaliumbromide kan als een voordeel en als een nadeel gezien worden.
Welke alternatieve behandelingen zijn er? Humane anti-epileptica worden al jaren anecdotisch ingezet bij honden met een slecht behandelbare epilepsie. Levetiracetam (humaan in 1999 op de markt), Felbamaat (1993), Gabapentin (1993), Zonisamide (2000), en Pregabalin (2004) zijn middelen die in de literatuur voorkomen. Sommige artikelen melden een vrij goed effect van deze medicaties. In veel artikelen gaat het om een add-on behandeling. De medicaties worden soms zelfs als 3e of 4e medicijn ingezet. Er zijn genoeg kritische kanttekeningen bij het gebruik van deze medicaties in de dagelijkse veterinaire praktijk en bij de hierover verschenen studies aan te brengen. Duidelijk moge zijn dat van geen van deze middelen een goed opgezet, dubbelblind en placebogecontroleerd geneesmiddelenonderzoek gepubliceerd is.
13
Wanneer er naast de 3 eerder genoemde geregistreerde veterinaire medicaties een 4e effectief middel op de markt is, zal het i.v.m. de Nederlandse wetgeving nog lastiger zijn om goed te onderbouwen dat uitwijken naar de modernere humane anti-epileptica nodig was. Daarnaast blijken de kosten van deze humane middelen ook een belemmering te vormen.
Hoe zit het met patiënten die refractair zijn? Ongeveer 70-80% (cijfers variëren in de literatuur) van de honden met epilepsie komt goed onder controle met de conventionele anti-epileptica (vermoedelijk voor een groot deel met fenobarbital alleen). Het deel wat niet reageert heeft een refractaire epilepsie, d.w.z. dat er minder dan 50% reductie in aanvalsfrequentie is. Ook humaan komt men op vergelijkbare getallen uit (rond 30% refractair). Bij mensen blijkt dat van de groep die behandeld wordt met een 2e of 3e medicijn slechts een extra 14% reageert. Vermoedelijk liggen de cijfers veterinair niet heel veel anders. Ook veterinair zien wij patiënten die ondanks bijstellen in doseringen en toevoegen van meerdere nieuwe medicaties niet of amper reageren. Waarom dit gebeurt is nog niet geheel duidelijk maar er zijn wel hypotheses geformuleerd die binnen de humane geneeskunde en in proefdiermodellen verder uitgezocht worden. Bij de multidrug transporter hypothesis vermoedt men dat anti-epileptica uit het epileptogene weefsel verwijderd worden door een te sterke expressie van ‘multidrug transporters’. Bij de drug-target hypothesis denkt men eerder aan een verminderde gevoeligheid voor AE van het epileptogene weefsel. Ten slotte gaat een derde hypothese uit van een verandering in de eigenschappen van neuronale netwerken. Opvallend in deze context is een onderzoek naar epilepsie bij de Border Collie (Hülsmeyer et al) waarin beschreven wordt dat 71% van 24 honden die met meer dan 2 AE behandeld werden een medicatie resistentie lieten zien, wat een genetische invloed, niet alleen als oorzaak voor de ziekte maar ook bij de reactie op AE doet vermoeden. Humaan zijn ook andere invalshoeken dan alleen die van de medicatie zelf van belang bij het niet goed aanslaan van een behandeling. Zo is de life style van patiënten een item wat zeker van invloed is. Alcoholgebruik en slaaptekort zijn daarbij vaak gemelde factoren, zaken die bij onze patiënten natuurlijk niet direct relevant zijn. Toch is het goed om in het oog te houden dat de omgeving waarin de patiënt verkeert zeker van invloed kan zijn op het welslagen van een behandeling. Verder vermoedt men dat 20% van de (humane) patiënten met een ongecontroleerde complex partiële aanval in werkelijkheid therapie ontrouw is. Hoe dit veterinair zit is onbekend, maar zeker is dat therapietrouw ook veterinair een belangrijke rol kan spelen in het slagen van een behandeling.
14
Conclusie Als er uit bovenstaande al een conclusie getrokken kan worden dan is het wel dat er vele aspecten verbonden zijn aan het welslagen van een anti-epileptische behandeling van de hond, net als bij de mens, en dat lang niet alle factoren die daarbij een rol spelen zijn opgehelderd. Doordat wij veterinair met slechts een beperkt aantal anti-epileptica te maken hebben, is de behandeling mogelijk overzichtelijker en minder gecompliceerd en op het individu toegesneden dan humaan het geval is, maar ook bij onze patiënten blijft het instellen en begeleiden van een effectieve behandeling een grote uitdaging.
15
1983: Graduation, Canisius College- Mater Deï Nijmegen. 1991: MD, Katholieke Universiteit Nijmegen. 1991-1992: Department of neurosurgery, Academic Hospital Groningen. 1992: Department of Internal Medicine, Academic Hospital Groningen. 1993: Medical Technology assessement researcher, Academic Hospital Groningen. 1993-1995: Department of Neurology, Hospital De Wever (at present: Atrium Medisch Centrum) Heerlen. 1995-1996: Intensive Care, Medisch Spectrum Twente 1996-2001: Neurologist in training, Atrium Medisch Centrum Heerlen 2002-heden: Neurologist, department of clinical neurophysiology and department of neurology, Epilepsiecentrum Kempenhaeghe, Heeze 2008: Training in SEEG in Grenoble, Lyon, Milano 2010 - : Member of editorial board “Epileptic Disorders” 2011- heden: Researcher LUMC, Leiden
16
Door: Drs. Albert Colon Epilepsie is het hebben gehad van meer dan één epileptische aanval. En een hoge kans er nog meer te krijgen. Het is een disbalans van het dynamische systeem dat de hersenen zijn. Een epileptische aanval is een ongeprovoceerde en autonome overactivering van (een deel van) de hersenen leidend tot verstoring van functie. Er zijn dus vele vormen van epilepsie. Schattingen van een life-time incidentie van het krijgen van minstens één epileptische aanval variëert bij de mens van 20% tot 70%, terwijl de prevalentie van epilepsie ongeveer 0,7% bedraagt. Er zijn dus veel mensen die éénmalig in hun leven een epileptische aanval ondergaan maar tóch geen epilepsie hebben. In Nederland zijn er momenteel circa 120.000 tot 150.000 mensen met epilepsie. Circa 100.000 tot 125.000 hiervan zijn met medicatie goed te behandelen. Circa 20.000 tot 25.000 dus niet. Gelukkig zijn ook andere behandelingen mogelijk. Epilepsie wordt al vóór de klassieke oudheid beschreven waarbij de aanvallen soms als duivels, soms ook als de weg van het orakel worden beschouwd. Ook pogingen om epilepsie te behandelen zijn ouder dan de weg naar Rome. Zowel middels toedienen van middelen, als door andere op dat moment in de mode zijnde therapieën (zoals onderdompelingen in ijskoude baden) en Epilepsiechirurgie. Trepanatie werd al in de prehistorische tijden overal ter wereld toegepast. Cauterizatie (waarbij een stuk metaal werd verhit over het vuur en vervolgens “in de hersenen gestoken”) was vooral populair in de Middeleeuwen en werd tot in de tweede helft van de 19e eeuw uitgevoerd. Macewen (1879) en Horsley (1886) waren de pioniers van de moderne epilepsiechirurgie, welke ‘onzichtbare’ lesies begonnen te opereren, gebaseerd op de principes van functionele localisatie (ontwikkeld door Hughlings Jackson). Sinds de invoering van het EEG (een uitvinding van Hans Berger) werd op basis van de elektro-encefalografische gegevens vooral de anterieure temporale lobectomie ontwikkeld (vooral het werk van Penfield en Jasper). Resultaten van epilepsiechirurgie waren echter tot halverwege de vorige eeuw hooguit teleurstellend te noemen. De laatste decaden zijn de mogelijkheden voor, en successen van epilepsiechirurgie bij localisatiegebonden epilepsie maar ook bij hemisferale epilepsie gelukkig enorm toegenomen. In de vorige eeuw heeft naast de chirurgische mogelijkheden vooral ook de medicamenteuze behandeling van epilepsie een enorme vlucht genomen. Het ondertussen obsolete bromide uit 1857 heeft plaats gemaakt voor een scala van 25 anti-epileptica, en dit aantal is nog steeds groeiende. Bromide was een slaapmiddel met forse bijwerkingen. Omdat er echter zoveel bijwerkingen waren zou het ook wel helpen tegen vele kwalen. Het is dan ook ingezet tegen een breed scala aan aandoeningen. De rondreizende handelslieden in het wilde westen verkochten het als panacee voor haaruitval t/m epilepsie. De bijwerkingen verklaren wellicht
17
ook wel waarom ze moesten blijven rondreizen. Overigens wordt bromide nog steeds gebruikt, o.a. bij COPD. Pas in het eerste kwart van de vorige eeuw kwamen er andere middelen op de markt. Voor ons de ‘oude generatie’ middelen: carbamazepine, valproaat, fenytoïne, fenobarbital en benzodiazepines. Het is rond deze tijd dat herkend wordt dat primair gegeneraliseerde epilepsie (‘genetische’) en localisatiegebonden epilepsie (veelal symptomatisch maar meer en meer ook genetisch/metabool) ieder hun eigen voorkeursmedicatie kennen. Middelen die effectief zijn bij gegeneraliseerde epilepsie werken vaak nog wel bij localisatiegebonden epilepsie. Ook omgekeerd kan dit het geval zijn, maar door de bank genomen is dat veel minder. Met soms ook een averechts effect (denk aan carbamazepine bij JME). Hiermee is classificatie van de epilepsie van eminent belang geworden. In de jaren ’70, ’80 en ’90 heeft er een exponentiële toename plaatsgevonden van beschikbare anti-epileptica. Waarbij ook meer inzicht verkregen is over de mogelijke werkingsmechanismen. We hebben nu beschikking over Na-kanaal blokkers, Ca-kanaal blokkers, GABA-erge middelen, glutamaat-antagonisten en recentelijk een middel met interactie met het synaptische vesikeleiwit 2A. De meeste middelen werken via meerdere van deze mechanismen en verhogen daarmee de rustpotentiaal over het celmembraan of verlagen de prikkelbaarheid van dit membraan. Klaring van de oude generatie anti-epileptica vindt voornamelijk via de lever plaats. Hiervoor zijn de verschillende subtypen van het Cytochroom P van belang. Deze zijn ook van belang bij klaring van vele andere medicijnen (zoals bijv. andere anti-epileptica, maar ook orale anticonceptie). Deze interacties kunnen therapeutische consequenties hebben. Vindt klaring vrijwel uitsluitend via de nieren plaats dan doet dit probleem zich niet voor. Er mag gesteld worden dat de farmaceutische ontwikkelingen gigantisch positief hebben uitgepakt voor epilepsiepatiënten. Van een vrijwel onbehandelbare ziekte heeft de introductie van anti-epileptica een vaak goed behandelbare aandoening gemaakt. Circa 70 to 80% van de patiënten is met medicatie en zonder onacceptabele bijwerkingen aanvalsvrij. En aanvalsvrijheid blijkt DE belangrijkste factor te zijn die de kwaliteit van leven bij epilepsiepatiënten bepaalt. Dit percentage aanvalsvrije patiënten is echter over de laatste decaden nauwelijks veranderd. Waarom zijn er dan toch zoveel nieuwe middelen op de markt gekomen? Het ideale anti-epilepticum bestaat niet: effectief, zonder bijwerkingen, lineaire pharmacokinetiek, geen interacties met andere geneesmiddelen, niet inducerend of remmend, ook intraveneus te geven. De inspanningen de laatste jaren zijn op streven naar de meeste van deze facetten gericht geweest. Met als gevolg dat meer geïndividualiseerde therapie mogelijk is geworden. En íets meer patiënten aanvalsvrijheid bereiken. Overigens, al de studies naar effectiviteit moeten placebo-gecontroleerd worden uitgevoerd, zeker als de van nature reeds schommelende aanvalsfrequentie als uitgangsmaat genomen 18
wordt. Dit geldt niet alleen voor mensen, maar ook voor honden (met bijna 30% responders (>50% aanvalsreductie) op placebo in verschillende studies (Muñana, Zhang en Patterson 2010)). Als medicijnen het niet doen…. De momenteel beschikbaar mogelijke therapeutische alternatieven zijn het ketogeen dieet, neuromodulatie en resectieve chrirugie. Het ketogeen dieet (KD) is een dieet waarbij de benodigde energie middels vetten in het dieet opgenomen wordt. Er ontstaat een ketose in het bloed, zoals ook bij fors vasten optreedt. Het dieet vergt afwegen van alles wat gegeten en gedronken wordt (er mogen geen/nauwelijks suikers ingenomen worden) en daarmee ook een enorm doorzettingsvermogen van gebruikers en begeleiders. Aanvalsvrijheid wordt bij 3-6% bereikt, forse aanvalsreductie bij circa 50% van de patiënten. Neuromodulatie is momenteel beschikbaar in 2 vormen: de reeds decaden toegepaste Nervus vagus stimulatie (NVS) en de sinds vorig jaar beschikbare deep brain stimulation (DBS). Beide werken door middel van het gereguleerd afgeven van electrische pulsen, de NVS op de nervus vagus, de DBS op de anterieure nucleus van de thalami of op de hippocampi. Succespercentages zijn conform KD. Neuromodulatie wordt pas toegepast indien resectieve chirurgie niet mogelijk blijkt. Dit omdat resectieve chirurgie beduidend hogere succespercentages kent: 60 tot 95% aanvalsvrijheid afhankelijk van het type ingreep en vaak forse aanvalsreductie bij de resterende groep. Ook is dit de enige behandeling van epilepsie die in een deel van de gevallen genezend is, resulterend in patiënten die geen patiënt meer zijn; aanvalsvrij én medicatievrij. Om tot epilepsiechirurgie over te gaan dient aan een aantal voorwaarden te worden voldaan. De epilepsie moet refractair zijn, oftewel, de patiënt is niet aanvalsvrij geworden na afdoende gebruik van minstens 2 antiepileptica (Kwan en Brodie 2001). Er moet sprake zijn van een localisatiegebonden epilepsie zodat een beperkte resectie mogelijk is, al zijn er ook indicaties voor een hemisferale disconnectie (hemisferotomie). Resectie moet mogelijk zijn zonder teveel functionele schade te veroorzaken. Met name dit laatste vergt pre-operatief soms uitgebreid functioneel testen. Deze behandeling is weliswaar erg effectief, maar helaas slechts geschikt voor een beperkte groep patiënten. In de praktijk: is de keuze van welk anti-epilepticum afhankelijk van het type epilepsie is behandeling met anti-epileptica zeer succesvol zijn vele combinaties mogelijk dient toepassing van anti-epileptica individueel toegesneden te worden en zijn er nog alternatieve opties indien de epilepsie refractair voor medicatie blijkt. 19
1986-1992: studies of veterinary medicine at the Ludwig-Maximiliams-University Munich, Germany 1992-1995: graduation as veterinary doctor at the Department of Veterinary Surgery at the LudwigMaximiliams-University Munich on the topic „degenerative lumbosacral stenosis of the dog“ 1995-1999: assistant doctor in different small animal private referral clinics in southern Germany 12/1999 – 06/2003: Residency for clinical neurology at the University in Hannover under surveillance by Andrea Tipold (DECVN) including a 3 months stay at the Vetsuisse University of Berne, Switzerland 06/2003: successful diploma exam, title “Diplomate of the European College of Veterinary Neurology” (DECVN) 06-2003 – 02/2006: construction of own practice, working as assistant doctor or stand-in doctor in different veterinary practices and clinics in Germany Since 02/2006: opening of own speciality practice for Veterinary Neurology and Neurosurgery in Dettelbach, close to Würzburg, northern Bavaria, Germany
20
Door: Dr. Kai Rentmeister Imepitoin is a newly designed drug to treat canine epilepsy. Originally Imepitoin was designed as an anticonvulsive drug for Humans in the late 90s by the Pharmaceutical Company Elbion, Dresden, Germany (Prof. Chris Rundfeldt). Because the half life of Imepitoin was found to be longer in smokers compared to non smokers, the drug was discarded for human use. By the initiative of Prof. Wolfgang Löscher (University of Veterinary Medicine Hannover, Germany; Head of the Department of Pharmacology and Toxicology) the molecule was introduced into veterinary medicine. A pilot study was conducted in Hannover, Germany, Clinic for Small Animal Medicine under the surveillance of Prof. Andrea Tipold (DECVN, Neurology working group). The study was performed between 1999 and 2001 and the results were published in the thesis of Susanne Rieck in 2002. The pilot study included a total of 111 seizuring dogs with idiopathic epilepsy. Besides newly diagnosed dogs, also pre-treated dogs were included. Many of the dogs were refractory to the previous treatment by Phenobarbital, Primidone and/or Potassium Bromide. All kind of seizuring dogs were included, i.e. dogs with generalized seizures, focal seizures, cluster seizures and dogs with a history of status epilepticus. PEXION was randomly assigned to 29 dogs (12 newly diagnosed dogs as monotherapy, 17 drug resistant dogs in combination therapy together with Phenobarbital or Primidone). Results newly diagnosed dogs: the frequency of seizures was reduced, especially in dogs with generalized seizures. PEXION was well tolerated. Results combination therapy: the reduction of seizures was equal to dogs treated with Potassium Bromide. There were no additional side effects to the well known effects of Phenobarbital. No behavioural changes were observed, the long term tolerability remained very good and the anticonvulsant effect remained satisfactory. The postictal phase could be reduced. Because of the positive pilot study, 2 larger European (Germany, Switzerland and France) multicenter studies were planned for the following years. The 1st multicenter study comprised 127 dogs with newly diagnosed idiopathic epilepsy. The study was designed as “pseudo-placebo-controlled”, randomized, double-blinded study: both treatment groups received PEXION, in the first group the dose was 1mg/kg, in the second group the dose was 30mg/kg. PEXION was statistically more effective in the high-dose group (seizure frequency reduction). The safety data did not differ substantially in both treatment groups.
21
The 2nd multicenter study comprised 226 dogs with newly diagnosed idiopathic epilepsy. The study was designed as a randomized double-blinded comparative study with one group receiving PEXION and the other group being treated by Phenobarbital. The mean age of the dogs from both groups were almost identical, as well as the seizure frequency baseline. All dogs had normal blood values at the beginning of the study. Dogs with suspicion of having an underlying cause for the seizures were excluded, as well as lactating or pregnant bitches, as well as dogs with focal seizures and dogs weighing below 5kg bodyweight. Depending on the treatment response the dose of PEXION could be titrated in three different stages (10mg/kg, 20mg/kg, 30mg/kg), and the dose of Phenobarbital could also be titrated in three different stages (2mg/kg, 4mg/kg, 6mg/kg). Results: The efficacy of PEXION was equivocal to Phenobarbital concerning reduction of seizure frequency > 50% The proportion of seizure free dogs was similar in both groups (with slightly better response in the Phenobarbital group) Most dogs were effectively treated in the lower dose range (10mg/kg PEXION - 2mg/kg Phenobarbital) The side effect profile was much better on PEXION with statistically significant less sedation, PU-PD and polyphagia (1,5-2x). Only hyperactivity was 2,5x greater in the PEXION group. In the PEXION group no elevation of liver enzymes occurred, whereas in the Phenobarbital group all dogs showed a marked elevation of liver enzymes. After abrupt stop of PEXION after one year (no more legal availability of Imepitoin) no withdrawal symptoms were recognized. In my practice 26 dogs participated in the study (14 dogs on PEXION, 12 dogs on Phenobarbital). Despite the low number of dogs the overall study results were reflected also in my patients. The most striking impression was that all dogs on PEXION showed only slight and transient or even no side effects at all. I would recommend the use of PEXION as first line anticonvulsive drug of choice in all newly diagnosed dogs suffering from idiopathic epilepsy. I would suggest the use of PEXION as treatment alternative for dogs with unsatisfying seizure control on Phenobarbital or other anticonvulsant drugs, as well as in dogs with (severe) side effects on Phenobarbital or other anticonvulsant drugs. Further research for the use in dogs with cluster seizures and dogs with status epilepticus should be encouraged, also concerning the use in anticonvulsive combination therapies. So far no data exist for the use in cats with idiopathic epilepsy.
22
After 100 years of therapeutic standstill in canine epilepsy, PEXION represents a valuable treatment option with better performance compared to the established anticonvulsive drugs.
23
Geboren in Alkmaar. Geslaagd voor het VWO examen in 1997. Opleiding gedaan tot longfunctie-laborant, afgerond in 2000. In 2000 gestart met de opleiding diergeneeskunde. Afgestudeerd in 2007; differentiatie gezelschapsdieren, tijdens de studie onderzoek gedaan naar bloeddrukbepaling bij de kat. Na 6 jaar in de eerstelijns praktijk gewerkt te hebben, sinds 2013 in dienst bij Boehringer Ingelheim als Technical Service Manager.
24
Door: Drs. Jeroen van der Meer Imepitoïne (AWD 131-138 of ELB 138), is ontdekt in de jaren 90 van de vorige eeuw. Er werd besloten dit molecuul verder te ontwikkelen, vanwege zijn goede anticonvulsieve eigenschappen, ruime therapeutische range en mogelijk angstremmende effecten. Hierop is besloten om Imepitoïne te ontwikkelen tot een nieuw anti-epileptisch middel voor de behandeling van epilepsie bij de hond. Imepitoïne bindt aan de benzodiazepine (BZD) site van de GABAA- receptor. Het is een partiële agonist met een lage affiniteit voor de receptor. Het anxiolytische en insult onderdrukkende effect van Imepitoïne kan onderbroken worden door flumazenil (een BZD antagonist), dit is een indicatie dat de binding aan de BZD-receptor de belangrijkste manier van werking is van Imepitoïne. Een bekend nadeel van medicamenten die binden aan de BZD-site is dat er sprake kan zijn van tolerantie, afhankelijkheid en verslaving. Bij Imepitoïne zijn deze effecten niet waargenomen. Dit komt waarschijnlijk, doordat het een zwakke partiële agonist is.
Werking PEXION bij epilepsie Bij epilepsie is er sprake van een verhoogde prikkelbaarheid van de neuronen. In de normale situatie zijn neuronen negatief geladen (ongeveer 70 mV). Een actiepotentiaal komt tot stand wanneer de cel een lading heeft van ongeveer 55 mV. Deze verhoging van de lading ontstaat door het instromen van positieve ionen. GABA is de primaire inhiberende neurotransmitter van het zenuwstelsel. GABAA -receptoren op chloridekanalen zorgen ervoor dat deze opengaan, wanneer ze gestimuleerd worden door GABA. Cl--ionen kunnen de cel in, hierdoor wordt de cel meer negatief geladen en ontstaat er minder snel een actiepotentiaal. Bij epilepsie is er sprake van een verhoogde prikkelbaarheid van de zenuwcellen (ze zijn minder negatief geladen). PEXION bindt op de BZD-site van de GABAA-receptor op de chloridekanalen. Dit potentieert de werking van GABA; de chloridekanalen gaan vaker open (Figuur 1). Zonder de aanwezigheid van GABA doet PEXION niets. Doordat de chloridekanalen vaker open gaan, worden de cellen weer meer negatief geladen. En keren ze terug naar de fysiologische situatie.
25
Uit de studies blijkt dat PEXION minstens net zo effectief is als bestaande therapieën. Daarnaast is PEXION niet toxisch voor de lever (het is zelfs in 5-voudige dosering nog veilig). Bijwerkingen werden zelden waargenomen en waren van voorbijgaande aard. Het is ook niet noodzakelijk om de concentraties te bepalen in het bloed tijdens de behandeling, dit kan op basis van het klinisch effect. Met PEXION is er nu een goed werkzaam, veilig anti-epilepticum, met zeer weinig bijwerkingen. Dit maakt van PEXION een logische eerste keuze bij de behandeling van idiopatische epilepsie bij de hond.
Figuur 1: PEXION (links op het kanaal) bindt op de BZD-site van de GABAA receptor op de chloridekanalen. Dit potentieert de werking van GABA (rechts op het kanaal); de chloridekanalen gaan vaker open.
Het gebruik De dosering van PEXION is 10 tot 30 mg/kg 2 x daags. De startdosering is altijd 10 mg/kg. PEXION bereikt een steady state binnen 48 uur door zijn korte halfwaardetijd. De dosis kan dus ook snel bijgesteld worden, aan te raden valt om wel een week te wachten met een eventuele verhoging van de dosis. Dit kan gedaan worden met stappen van 50-100% per keer tot een maximum van 30 mg/kg. Indien er in dit stadium nog geen werkzaamheid is bereikt (een vermindering van de insulten met meer dan 50%) dan kan overwogen worden om een combinatietherapie te starten. PEXION werd goed verdragen in combinatie met fenobarbital en waarschijnlijk kan het tevens goed gecombineerd worden met Kalium Bromide. Er is echter nog weinig ervaring met het gebruik van deze combinatie therapieën. Er zijn ook geen aanwijzingen dat het mogelijk problemen op zou leveren.
PEXION for all the reasons!
26
Naam: PEXION 100 mg / 400mg tabletten voor honden. Werkzaam bestanddeel: Imepitoïne 100 mg / 400 mg. Indicaties: voor het verminderen van de frequentie van gegeneraliseerde aanvallen veroorzaakt door idiopathische epilepsie bij honden voor gebruik na zorgvuldige evaluatie van alternatieve behandelingsopties. Doeldier: hond. Contra-indicatie: niet gebruiken bij overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of één van de hulpstoffen. Niet gebruiken bij honden met een ernstig verminderde leverfunctie, ernstige nier- of ernstige cardiovasculaire aandoeningen. Potentiële bijwerkingen: er zijn milde en over het algemeen voorbijgaande bijwerkingen waargenomen (in volgorde van afnemende frequentie): zelden werd polyfagie gemeld aan het begin van de behandeling, daarnaast hyperactiviteit, polyurie, polydypsie, slaperigheid, speekselen, braken, ataxie, apathie, diarree, zichtbaar derde ooglid, verminderd zicht en gevoeligheid voor geluid. Een milde verhoging van de plasma creatinine- en cholesterolspiegels (deze overschreed de normale referentiewaarden echter niet en ging ook niet gepaard met klinisch significante waarnemingen of gebeurtenissen). Dosering: 10 mg (aanbevolen aanvangsdosering) tot 30 mg imepitoïne per kg lichaamsgewicht tweemaal daags oraal. Dosis zal afhangen van de aard en ernst van de aandoening. Registratienummer: REG NL 110795/ REG NL 110796 Kanalisatiestatus: UDA. Verdere informatie is verkrijgbaar bij: Boehringer Ingelheim bv / Postbus 8037, 1802 KA Alkmaar /Telefoon: 072-5662411 / Fax: 072-5643213 / E-mail:
[email protected] / Internet: www.boehringer-ingelheim.nl
27
28
