In evenwicht
In evenwicht Rede uitgesproken bij de aanvaarding van het ambt van hoogleraar Inwendige Geneeskunde aan de Universiteit van Amsterdam op september door
prof. dr. Saskia Middeldorp
Dit is oratie , verschenen in de oratiereeks van de Universiteit van Amsterdam.
Opmaak: JAPES, Amsterdam © Universiteit van Amsterdam, Alle rechten voorbehouden. Niets uit deze uitgave mag worden verveelvoudigd, opgeslagen in een geautomatiseerd gegevensbestand, of openbaar gemaakt, in enige vorm of op enige wijze, hetzij elektronisch, mechanisch, door fotokopieën, opnamen of enige andere manier, zonder voorafgaande schriftelijke toestemming van de uitgever. Voorzover het maken van kopieën uit deze uitgave is toegestaan op grond van artikel B Auteurswet j° het Besluit van juni , St.b. , zoals gewijzigd bij het Besluit van augustus , St.b. en artikel Auteurswet , dient men de daarvoor wettelijk verschuldigde vergoedingen te voldoen aan de Stichting Reprorecht (Postbus , AW Amstelveen). Voor het overnemen van gedeelte(n) uit deze uitgave in bloemlezingen, readers en andere compilatiewerken (artikel Auteurswet ) dient men zich tot de uitgever te wenden.
Mevrouw de Rector Magnificus, Mijnheer de Decaan, Leden van de Raad van Bestuur van het Academisch Medisch Centrum, Zeer gewaardeerde toehoorders, Met het uitspreken van deze rede aanvaard ik mijn leeropdracht in de Inwendige Geneeskunde, in het bijzonder de Trombose en Hemostase. Het is een mooi en spannend moment, omdat ik vandaag mag uitleggen waar mijn professionele hart sneller van gaat kloppen. Ik zal proberen om u te blijven boeien, en doe daarbij geregeld een beroep op uw voorstellingsvermogen. Net als alle in de academie werkende medisch specialisten heb ik grofweg drie taken: opleiding en onderwijs, wetenschappelijk onderzoek, en uiteraard de zorg voor patiënten. Als het goed is, is alles in evenwicht. Maar omdat “alles” een nogal veelomvattend begrip is, zal ik mij vandaag beperken tot een vogelvlucht over enkele aspecten uit mijn leerstoel waarop evenwicht van toepassing is. Ik wil graag beginnen met het beeld waarmee Haruki Murakami zijn roman “After dark” begint: “Wat we zien is de gedaante van een grote stad. Door de ogen van een hoog door de lucht vliegende nachtvogel kijken we op dit panorama neer. Ons gezichtsveld is wijd, en de stad ziet eruit als één enorm organisme – of als één lichaam samengesteld uit verscheidene in elkaar vergroeide organismen. Ontelbare aderen strekken zich uit tot in de verste uithoeken van dit ondefinieerbaar gevormde lijf, pompen bloed, vervangen onvermoeibaar cellen. Zenden nieuwe informatie uit, trekken oude informatie in.” Tot zover Murakami. In slechts een paar zinnen zoomt hij, als een soort google-earth, in op die grote stad, en ik vraag u met deze Japanse nachtvogel mee te vliegen, het beeld van de aders vast te houden, en deze met uw voorstellingsvermogen te plaatsen in het menselijk lichaam. Staat het beeld op uw netvlies? Dan gaan we nu nog een stukje verder inzoomen, de aderen in, waar allerlei cellen en eiwitten deel uitmaken van het stromende bloed. Nu zijn we aangekomen bij het onderwerp van mijn leerstoel, de bloedstolling, ofwel de hemostase. De natuur heeft u en mij uitgerust met prachtige biologische systemen, waarvan de bloedstolling er één is. Bloed werd niet voor niets al levenssap genoemd in de Griekse oudheid, waar Odysseus de doden uit het schimmenrijk
tot leven trachtte te wekken met het bloed van een offerdier. Bloed vervoert de rode cellen die zuurstof naar de weefsels transporteren, de witte cellen die zorgen voor onze weerbaarheid tegen indringers van buiten, de bloedplaatjes, en vele eiwitten waaronder de stollingsfactoren. Dit alles begeeft zich in vloeibare vorm door een ingenieus netwerk van slagaderen, haarvaten en de afvoerende aderen, een beetje zoals afgebeeld op de voorkant van de uitnodiging van de oratie, of de stad van Hurakami. Hoe belangrijk de bloedstolling is merkt u op het moment dat u zich verwondt: u stelpt de bloeding door er op te drukken, een pleister te plakken, en de natuur zijn werk te laten doen. De bloedvaatjes rond de wond trekken samen, de bloedplaatjes ter plaatse klonteren samen, en om die bloedplaatjesprop vormt zich een fijn netwerk van onzichtbare draden (“fibrine”) als gevolg van een razendsnelle kettingreactie van elkaar activerende stollingsfactoren. Daarna komen er andere cellen die een korstje, en nog wat later nieuwe huid vormen, waarna de wond genezen is. Toch is dit niet vanzelfsprekend. Bij mensen die een stollingsfactor missen, met als bekendste voorbeeld de erfelijke bloedingsziekte hemofilie, werkt dit niet, en zij kunnen letterlijk doodbloeden indien de ontbrekende stollingsfactor niet wordt toegediend. Tot zover is het simpel. Maar wat nu als er een bloedstolsel wordt gevormd op een plaats waar dat geen nut dient, en het dientengevolge een bloedvat afsluit? Neemt u weer even de aders in die grote stad van Murakami in gedachte: er staat file en niemand komt de stad in of uit! Indien een opstopping in een slagader plaatsvindt, krijgt het weefsel achter dit zuurstof-aanvoerende deel van de bloedsomloop te weinig bloed en kan zelfs afsterven. De aanleiding van zulke bloedstolsels is vrijwel altijd beschadiging in een door atherosclerose of aderverkalking aangetaste vaatwand, waarbij een ziek stukje scheurt. De beschadiging van de vaatwand zet net zo’n kettingreactie in gang als wanneer u een wondje van uw huid heeft. Alleen, het stolsel dat nu ontstaat is verre van nuttig maar leidt tot dramatische gebeurtenissen zoals een hart- of herseninfarct. Hoe zit dat wanneer een spontaan stolsel ontstaat in de aderen, die het bloed van de weefsels terugvoeren naar de longen? Ook dan staat er file, maar nu de stad uit. Een stolsel dat een ader afsluit treedt meestal op in het been en wordt veneuze trombose genoemd. Het been wordt dik omdat het bloed niet kan worden weggevoerd en dit doet pijn, beschadigt klepjes in de bloedvaten en leidt bij de helft van de mensen die dit overkomt tot levenslange klachten van hun been. Bovendien kan het stolsel afscheuren en via de aders naar de longen schieten, waar het een of meer longslagaderen kan afsluiten, een zogenaamde longembolie. Dit laatste gaat gepaard met problemen met de zuurstofopname en kan de gehele bloedsomloop compromitteren, met zelfs de dood tot gevolg.
Het is dus niet vreemd dat trombose en hemostase vaak wordt voorgesteld als een ouderwetse weegschaal met aan weerszijden een schaaltje waar je gewichten in kunt doen. Bij gezonde mensen zijn de neiging tot bloeden en tot stollen perfect in evenwicht. Die weegschaal met schaaltjes mag u weer even laten voor wat hij is. Stelt u zich even een auto voor met uitsluitend een rem en een gaspedaal, en op elk pedaal heeft u een voet. Zit u goed? Dan zoomen we nu nog even iets verder in op wat er gebeurt met de bloedstolling, wat nodig is om u straks uit te leggen waarmee ik mij in wetenschappelijke zin graag bezighoudt. De bloedstolling is een continu en complex proces, het moet immers paraat staan op het moment dat het nodig is. Zoals u nu in de banken van de Aula van de Universiteit zit, met nog steeds die ene voet op de virtuele rem en de ander op het denkbeeldige gaspedaal, en terwijl ik hier sta te praten, stollen we de hele tijd een beetje, en toch krijgt – hopelijk – niemand nu trombose. Dit komt omdat de bloedstolling voortdurend afgeremd wordt door het natuurlijke antistollende systeem. En eventueel gevormde mini-stolseltjes worden snel en netjes opgeruimd door het lichaam, een proces dat fibrinolyse wordt genoemd. De bloedstolling bestaat dus grofweg uit drie systemen, stolling, antistolling, en fibrinolyse. Te vergelijken dus met remmen en gasgeven tegelijk, en als u bedenkt dat het best lastig moet zijn om dat met twee afzonderlijke voeten te doen zonder dat de auto gaat horten en stoten is het feitelijk verbluffend dat deze systemen die deel uitmaken van de bloedstolling in evenwicht zijn met elkaar – als het goed is. Rudolf Virchow, een beroemde Duitse patholoog, schreef al in een verhandeling over het ontstaan van veneuze trombose. De oorzaken waren volgens hem te verdelen in drieën: stilstaan van bloed, beschadiging van de vaatwand, en veranderingen in de bloedsamenstelling. Anno staat deze trias nog steeds als een huis. Of misschien moet ik zeggen: als een circustent? In de trapeze van de wetenschap wordt heel wat afgebalanceerd. Fundamenteel onderzoek van de bloedstolling door biochemici en moleculair biologen heeft in de afgelopen decennia tot een groter inzicht geleid in de ontstaanswijze van veneuze trombose. Epidemiologen hebben door goed opgezet onderzoek in grote groepen mensen risicofactoren voor trombose vastgesteld. En klinisch onderzoekers – waar onder ik mezelf reken – proberen de relevantie voor de praktijk van alledag, voor patiënten dus, te ontrafelen. Het is mijn stellige overtuiging dat de vooruitgang binnen de trombose en hemostase wordt gedreven door spannende, soms risicovolle, maar uiteindelijk voor patiënten veilige capriolen tussen al deze onderzoekers. Goede trapezewerkers kunnen niet zonder een subliem evenwichtsgevoel, samenwerking en vertrouwen, en zij
. .
mogen hun gezamenlijk belang om hun act tot een goed einde te brengen nooit uit het oog verliezen. Met deze trapezewerkers in gedachten, neemt de nachtvogel u mee op een wetenschappelijke vlucht tussen onderwerpen, onderzoekers en klinische disciplines.
Trombofilie Als de weegschaal doorslaat naar een neiging tot het krijgen van trombose, door erfelijke en verworven stollingsstoornissen, noemen we dit trombofilie. Trombofiele defecten kunnen zich bevinden in de systemen binnen de bloedstolling, maar zitten vaak in het natuurlijke antistollende systeem. Denk maar weer aan die auto: als je rempedaal het niet goed doet, ga je sneller, en is er een verhoogde stollingsneiging. Een fraai voorbeeld is een kleine verandering in het gen van stollingsfactor V, waardoor deze factor minder goed geremd kan worden door het antistollende systeem, APC resistentie of factor V Leiden genoemd. Deze vorm van trombofilie werd in ontdekt door een basale stollingsonderzoeker uit Zweden, en door epidemiologen werd vastgesteld dat de mutatie bij maarliefst twintig procent van de trombosepatiënten voorkomt. Door deze ontdekking begrepen we snel daarna ook hoe het komt dat de anticonceptiepil, maar ook zwangerschap, het risico op trombose aanzienlijk verhogen. Dit bleek eveneens te wijten aan vergelijkbare onevenwichtigheid tussen de stollende en antistollende systemen. Maar, leidt dit begrip ook tot betere behandeling en preventie van veneuze tromboembolie? Zouden we mensen met een bekende erfelijke tromboseneiging, trombofielen dus, anders of langer moeten behandelen met antistollende medicijnen? Is het nuttig om te weten of je dit trombosegen hebt overgedragen aan je kinderen, vijftig procent kans, of het te vertellen aan je familieleden zodat zij zich ook kunnen laten testen? Het korte antwoord op deze vraag is: nee, meestal niet. De behandeling van trombose is dezelfde bij mensen met en zonder trombofilie. Toch zou het heel goed kunnen dat we door ons niet te richten op één erfelijk trombofilie defect, maar een soort vingerafdruk te maken van het evenwicht tussen de systemen van iemands bloedstolling, straks beter kunnen bepalen wie een aangepaste behandeling met antistollingsmedicijnen nodig heeft. Misschien kunnen we dan ook beter voorspellen welke trombofiel het beste de anticonceptiepil kan vermijden, of speciale voorzorgsmaatregelen kan nemen rondom een zwangerschap of operatie, want nu is dat nog erg lastig.
Antistollingsmedicijnen De inzichten in het stollingssysteem hebben ook geleid tot een explosie van nieuwe geneesmiddelen die de bloedstolling remmen. Het zal u niet verbazen, die weegschaal weer in gedachten nemend, dat een behandeling met antistollingsmedicijnen deze al snel doet omslaan naar een verhoogd risico op bloedingen. De bestaande medicijnen zijn bepaald niet patiëntvriendelijk vanwege de noodzaak tot frequente bloedcontroles om de goede dosis te bepalen, of vanwege de toedieningsvorm. Het is goed nieuws dat de nieuwe middelen in de klinische trials tenminste even effectief zijn als de oude middelen, en misschien zelfs wel wat minder vaak tot ernstige bloedingen leiden. Academische onderzoekers én de research and development afdelingen van farmaceutische bedrijven spelen bij deze innovatie een cruciale rol. Deze bedrijven investeren grote bedragen en nemen risico’s bij de ontwikkeling van nieuwe medicijnen, en het is dan ook niet vreemd dat er een acceptabel evenwicht moet zijn tussen deze investeringskosten en de opbrengst als een medicijn uiteindelijk door patiënten kan worden gebruikt. Als een nieuw antistollingsmiddel de eerste proeven met betrekking tot veiligheid heeft doorstaan, wordt onderzocht of het middel trombose voorkómt bij mensen die een heup- of knieoperatie ondergaan, of het werkzaam is bij de behandeling van acute trombose en longembolie, en of het middel patiënten met een hartritmestoornis beschermt tegen beroertes. De farmaceutische industrie hoopt natuurlijk dat ze een nieuwe “blockbuster” kunnen ontwikkelen, omdat deze antistollingsmedicijnen door heel veel mensen wereldwijd worden gebruikt. Eenmaal bewezen effectief en veilig, slinkt het research budget voor dat geneesmiddel dramatisch. Dat is zoals het is, en ik spreek er geen waardeoordeel over uit, maar het is wél van belang voor een later deel van mijn betoog.
Trombose en zwangerschap Hoezeer het inzicht in de ontstaanswijze van veneuze trombose en longembolie ook is toegenomen, door mooi epidemiologisch en knap fundamenteel laboratoriumonderzoek, grote vragen in de spreekkamer en in de kliniek blijven. We weten dat in de vruchtbare leeftijd vrouwen een aanzienlijk hogere kans hebben op het ontstaan van trombose dan mannen, en dat dit kan worden toegeschreven aan het gebruik van de anticonceptiepil en, de keerzijde van de anticonceptie, zwangerschap en kraambed. Toch staat onderzoek naar het voorkómen van trombose bij vrouwen die zwanger zijn of net bevallen in de schaduw van veel ander onderzoek naar preventie of behandeling van trom
. .
bose. Hoewel het risico op trombose en longembolie bij zowel de pil als bij zwangerschap ongeveer vijf keer zo hoog is als zonder deze omstandigheden, weten we nog steeds niet goed hoe we vrouwen met een hoog risico moeten beschermen! In mijn spreekkamer moet ik adviezen geven aan vrouwen bij wie is vastgesteld dat ze trombofilie hebben, bijvoorbeeld door onderzoek in verband met het voorkomen van trombose in de familie. Hun risico op trombose in de zwangerschap is weliswaar aanmerkelijk hoger dan vrouwen zonder trombofilie, maar weegt meestal niet op tegen de nadelen van antistollingsmedicijnen. Daarnaast zijn er vrouwen die in het verleden een veneuze trombose of longembolie hebben gehad, en die nu zwanger willen worden. Hun risico om gedurende de zwangerschap of de periode na de bevalling een nieuwe trombose krijgen schatten we op zes tot tien procent, hoog genoeg om al die maanden te spuiten met antistollingsmedicijnen, omdat de pillen niet veilig zijn voor het ongeboren kind. We zouden graag, door bijvoorbeeld zo’n eerder genoemde stollings-vingerafdruk, veel nauwkeuriger willen bepalen bij wie we zo’n belastende maatregel achterwege kunnen laten. En tenslotte: wat als een vrouw tijdens de zwangerschap getroffen wordt door trombose of longembolie? Dat zijn er in Nederland enkele honderden per jaar. Dat is te veel, en toch betekent het dat veel dokters maar weinig zwangeren met deze aandoening in hun praktijk tegenkomen. Zelf heb ik de afgelopen jaar zitting gehad en veel energie gestoken in de gezaghebbende Noord-Amerikaanse richtlijn over het beleid bij trombose en zwangerschap. Een enorme klus om op een systematische manier alle wetenschappelijke gegevens over dit onderwerp te wegen en te vertalen naar gebruik in de dagelijkse praktijk. Het heeft ook wederom de onderzoeksvragen pijnlijk bloot gelegd. In het jaar is het nog steeds zo dat deze richtlijnen veelal op drijfzand zijn gebaseerd, en het beleid bij zwangeren, als het gaat om stolling en antistolling, verschilt dan ook enorm tussen dokters en ziekenhuizen! Waarom is het zo lastig om goed onderzoek te doen naar de effectiviteit en veiligheid van antistollingsmedicijnen bij zwangeren? De reden ligt voor de hand en is helaas behoorlijk banaal: er wordt simpelweg te weinig geld aan besteed. Zwangeren maken maar een heel klein deel uit van de grote groep mensen die de middelen nodig heeft. Geneesmiddelenonderzoek, dat zoals eerder gezegd meestal geïnitieerd wordt door de farmaceutische industrie om registratie te verwerven, wordt terecht onder zeer strenge eisen uitgevoerd. De keerzijde is dat zuiver academisch therapeutisch onderzoek steeds moeilijker is uit te voeren, omdat de financiële middelen dan vooral uit andere bronnen moeten komen, en voor dit hele kostbare type onderzoek ontoereikend zijn. Dit gebrek aan evenwicht tussen de beschikbaarheid van financiële middelen is een probleem. Wij, academische onderzoekers, hebben de plicht om de on
derzoeksagenda te bepalen, en ik ben blij dat ook collegae in de farmaceutische circustent proberen in hun trapeze mogelijkheden te vinden om commercieel minder interessant maar noodzakelijk klinisch onderzoek mede te financieren. Veranderende beurs aanvraagstructuren van de grote subsidieverstrekkers bieden eveneens kansen. Hierbij wordt meer geld beschikbaar gesteld voor één project, en samenwerking tussen fundamentele en klinische onderzoekers in de trapeze van onze circustent wordt voor toekenning een voorwaarde. Ik hoop dan ook dat we binnen afzienbare tijd een grootschalig onderzoek kunnen starten bij zwangere vrouwen die eerder trombose of longembolie hebben gehad. Dit zogeheten Highlow onderzoek zal ons leren wat de beste manier is om bij hen een nieuwe trombose te voorkomen.
Antistolling en miskramen Nu vliegt de nachtvogel van Murakami weer een stukje naar boven, waardoor we weer een iets groter overzicht krijgen van zijn grote stad. De vogel cirkelt wat heen en weer, om een stukje verderop, in de periferie, weer af te dalen. De aderen van het vakgebied reiken ver, en ik neem u graag mee naar één van mijn favoriete onderzoekslijnen, als voorbeeld van wetenschappelijke vooruitgang als onderzoekers van verschillende disciplines over de schuttingen van hun eigen circus kijken en elkaar als trapezewerkers weten te vinden. In de periferie van de stad bevinden wij ons nu op het snijvlak van stolling, antistolling, en voortplanting. Al in de jaren negentig van de vorige eeuw bleek uit epidemiologisch onderzoek dat vrouwen met erfelijke trombofilie een licht verhoogde kans op miskramen hebben. “Women’s Health Issues in Thrombosis and Haemostasis” zijn al jaren een vast programma onderdeel op de grote stollingscongressen, maar net als het eerder genoemde onderzoek naar trombose en zwangerschap laat de kwaliteit van al die “vrouwen-gezondheidszaken” nog vaak te wensen over. Tegelijkertijd betekent dit ook een enorme kans en uitdaging, om er als dokter en wetenschapper toe te doen, een verschil te maken. Nadat de relatie tussen miskramen en erfelijke trombofilie bekend was geworden, werden vrouwen die dit overkwam massaal getest op deze trombofiele bloedstollingsafwijkingen. In de algemene bevolking komen deze al veel voor, en wanneer ik na afloop van deze oratie bij iedereen hier in de Lutherse kerk bloed zou afnemen om de stollingstesten uit te voeren, heeft al snel op de toehoorders trombofilie, meestal zonder het te weten. Dit percentage ligt nog iets hoger bij vrouwen met herhaalde miskramen. Gynaecologen stuurden hun patiënten dus in grote aantallen naar de spreekuren van stollingsinternisten,
. .
met de vraag of het toedienen van antistollingsmedicijnen de kans op een goede afloop van een volgende zwangerschap zou verhogen. Diverse onderzoekers suggereerden namelijk dat dit wel eens het geval zou kunnen zijn, maar hun onderzoek bevatte veel bezwaren van methodologische aard, waardoor de observaties dusdanig vertekend zouden kunnen zijn dat ze feitelijk waardeloos waren. Onder het adagium “baat het niet, dan schaadt het niet”, grepen artsen en patiënten deze strohalm van antistolling vast, en werd de behandeling bovendien al snel niet meer beperkt tot vrouwen met trombofilie. Denkt u eens in: dit betekent maanden lang, de gehele zwangerschap dus, een dagelijkse injectie met een antistollingsmiddel, met frequente bijwerkingen bij de aanstaande moeder. Vrouwen hebben dit er graag voor over, als de dokter zegt dat het goed voor ze is en de behandeling de kans op een succesvolle zwangerschap verhoogt. Sommige vrouwen en hun partners zoeken net zo lang tot er een dokter is die het felbegeerde recept wil uitschrijven. Door samenwerking tussen gynaecologen en internisten hebben we in Nederland, met zeer beperkte middelen, een groot onderzoek uitgevoerd naar de waarde van deze behandeling, het ALIFE onderzoek. Dit onderzoek voldeed wel aan de noodzakelijke wetenschappelijke normen, omdat er een groep vrouwen was die, door het toeval toegewezen, geen echte antistollingsbehandeling kregen maar een placebo. Met dit onderzoek hebben we aangetoond dat de behandeling bij vrouwen met herhaalde miskramen geen gunstig effect heeft op het krijgen van een gezonde baby, maar bij de helft van de vrouwen wel leidt tot blauwe plekken en allergische huidreacties. Deze behandeling biedt dus niets dan valse hoop, met een flinke hoeveelheid bijwerkingen. Voor een groot deel van de vrouwen met miskramen hebben we een belangrijke klinische vraag beantwoord, en hen wordt een belastende en dure behandeling – die inmiddels behoorlijk opgang had gemaakt – bespaard. Toch moeten we oppassen het kind niet met het badwater weg te gooien. Hebben we eigenlijk wel voldoende inzicht in de onderliggende mechanismen tussen de verhoogde stollingsneiging en het optreden van miskramen? Is er een groep vrouwen die, bijvoorbeeld door bloedonderzoek, geidentificeerd kan worden bij wie deze behandeling wel zin heeft? De gegevens van het afgeronde ALIFE onderzoek zijn hierbij van onschatbare waarde, en we hopen vurig dat we in de toekomst het ALIFE onderzoek kunnen uitvoeren bij hiervoor geschikte vrouwen. Omdat dit onderzoek voor de farmaceutische industrie op dit moment niet voldoende interessant is, zullen we het moeten hebben van andere geldstromen en grootschalige, internationale samenwerkingsverbanden. Samen met mijn wetenschappelijke partners wil ik de broodnodige impuls blijven geven aan deze onderzoekslijn. Samenwerking met fundamentele onderzoekers is noodzakelijk, want zonder gedegen begrip van het onderliggende mechanisme is het geven
van medicatie aan een niet goed getypeerde patiëntengroep, waarbij waarschijnlijk andere dan stollingsproblemen een rol spelen, niet opportuun.
Trombofilie en vruchtbaarheid Het onderzoek naar voortplanting en trombofilie heeft nog andere intrigerende bevindingen opgeleverd. Ik vertelde u net al dat erfelijke trombofilie bij veel mensen voorkomt. Is het niet vreemd dat een nadelig gen niet uitsterft? De factor V Leiden mutatie bijvoorbeeld is duizenden jaren geleden ontstaan in de Europese populatie, en leidt tot trombose, longembolieën en miskramen. Waarom is deze mutatie dan nog niet uitgestorven of tenminste een heel stuk zeldzamer dan de % in bijvoorbeeld ons land? Denkt u nog weer eens aan dat delicate evenwicht tussen trombose en bloedingen. Zou een neiging tot trombose beschermen tegen bijvoorbeeld bloedingen rondom de bevalling, nog steeds de belangrijkste doodsoorzaak bij moeders in ontwikkelingslanden? En zou de mutatie in vroeger tijden, toen we nog geen anticonceptiepil gebruikten en ons nog niet aan onze heupen lieten opereren, een voordeel hebben opgeleverd? Dat is onzeker, maar Leidse epidemiologen hebben al weer enkele jaren geleden een boeiende observatie gedaan. Zij onderzochten gegevens uit het bevolkingsregister van mensen die inmiddels ouder dan jaar waren. Van deze mannen en vrouwen werd onderzocht hoe lang het duurde voordat zij na hun burgerlijk huwelijk hun eerstgeboren kind inschreven. Wat bleek: huwelijken van mannen met de factor V Leiden mutatie leidden sneller tot de geboorte van het eerste kind, dan huwelijken van mannen die de mutatie niet hadden. Anders gezegd: de kans van een factor V Leiden positieve man om zijn vrouw binnen maanden na het huwelijk te bevruchten was ruim driemaal zo hoog als bij mannen zonder deze trombofilie. In Amsterdam vroegen we ons af hoe dat zou kunnen. En wat bleek: mannen met factor V leiden hebben veel meer beweeglijke zaadcellen dan mannen zonder de mutatie! Het heeft veel moeite gekost deze opmerkelijke gegevens te publiceren omdat ze met de nodige scepsis ontvangen werden. Op dit moment proberen we dan ook de bevinding te bevestigen in cohorten in andere landen, en bovenal een passende biologische verklaring te vinden. Wellicht dat dit in de toekomst zou kunnen leiden tot een stollingsbevorderende behandeling voor mannen met problemen met hun vruchtbaarheid. Interessant genoeg werd geen verschil in tijd tussen huwelijk en inschrijving van een eerstgeborene waargenomen bij vrouwen met en zonder factor V Leiden. Zo op het eerste gezicht lijkt hier dus geen enkel verband te bestaan. Maar, is dit wel een observatie die je zou verwachten? Immers, we weten dat vrouwen met trombofilie een iets verhoogde kans op miskramen
. .
hebben. Had je dan niet verwacht dat het wellicht wat langer zou duren bij vrouwen met de factor V Leiden mutatie, alvorens zij een gezond kind in het bevolkingsregister zouden kunnen bijschrijven? Recent deden wij een spannende ontdekking bij vrouwen van wie we de duur tot zwangerschap konden bepalen doordat zij mee hadden gedaan aan het ALIFE onderzoek. Vrouwen met de factor V Leiden mutatie werden tweemaal zo snel zwanger als vrouwen zonder de mutatie. Hoewel dit voorlopige onderzoeksgegevens zijn, biedt het voldoende houvast om in de trapeze van deze op een net ander terrein gelegen circustent te blijven werken aan nieuwe inzichten die uiteindelijk kunnen leiden tot betere mogelijkheden om patiënten met miskramen te behandelen.
Woord van dank Dames en heren, de vogel van Murakami stijgt op, de weegschalen, auto’s, circustenten en aders van de stad worden steeds kleiner, zijn niet meer waarneembaar. Het is tijd voor een kort woord van dank. Allereerst dank ik het College van Bestuur van de Universiteit van Amsterdam voor mijn benoeming en de Raad van Bestuur van het Academisch Medisch Centrum, in het bijzonder de voorzitter Prof. dr. Marcel Levi, voor het in mij gestelde vertrouwen. Mijn wetenschappelijke vlucht over de stad heb ik afgelegd en zal ik vervolgen met vele collegae als betrouwbare partners en soms zelfs vrienden. Wees niet teleurgesteld dat ik geen namen noem. Ik ga er als trapezewerker immers van uit dat we weten wat we aan elkaar hebben, en ik dank jullie voor de inspiratie, het onderlinge vertrouwen en het plezier in de wetenschappelijke vooruitgang. Mijn dagelijkse werkvreugde put ik ook uit de taken waarover ik het in deze rede niet heb gehad, opleiding, onderwijs en patiëntenzorg. Ik prijs mijzelf gelukkig met Prof. dr. Erik Stroes als professionele partner aan het hoofd van de afdeling Vasculaire Geneeskunde. Dank dat je mij hebt teruggehaald naar het AMC, voor je loyaliteit en voor je gedrevenheid. Mijn dierbare collegae van de afdelingen Vasculaire en Experimentele Vasculaire Geneeskunde, dank voor jullie inzet voor de research, patiëntenzorg en onderwijs, maar bovenal voor de sfeer en de schwung. Mijn deur staat altijd open, en ik probeer ook bij jullie binnen te blijven stormen. Bijzonder in het AMC is het gevoel van eenheid binnen de grote interne geneeskunde. Hooggeleerde Romijn, Hoekstra, en Prins, collega-internisten en arts-assistenten, ik geniet van de ambitie van de afdeling, en hoop met jullie topzorg te kunnen blijven leveren. De vaatchirurgen, interventie-radiologen, neurologen, reumatologen en endocrinologen dank ik voor hun collegialiteit en onmisbare bijdrage aan de opleiding vascu
laire geneeskunde. Gynaecologen en kinderartsen, met jullie de zorg delen voor onze patiënten met een stollings- of bloedingsneiging vind ik mooi en geeft me energie. Secretaresses, verpleegkundigen, laboranten, poli-medewerkers, portiers, telefonisten, en alle andere ondersteunende AMC-ers, onze “corporate identity” is enorm, jullie zijn de olie in de machine. Dames en heren, het voorrecht dat mij ten deel valt is groot. Ik besef dat mijn voorgangers in de Amsterdamse traditie van de trombose en hemostase niet te evenaren zijn, waarbij ik ook emeritus Prof. dr. Jan Wouter ten Cate wil noemen. Prof. dr. Harry Büller en Prof. dr. John Kastelein, het evenwicht dat jullie hebben gevonden tussen eigen professionele satisfactie en ruimte geven aan de nieuwe generatie is uniek en kenmerkend voor jullie grootsheid. Ik ben blij dat jullie beiden nog verbonden zijn aan de afdeling. Harry Büller, promotor en mentor, ik realiseer me zeer dat de kansen die ik al heel vroeg in mijn carrière van je heb gekregen niet vanzelfsprekend waren. Dat is misschien wel het belangrijkste dat ik heb geleerd en hoop door te geven aan mijn volgende generatie. Dus, fellows vasculaire geneeskunde, promovendi, studenten, jullie zijn de toekomst, en ik hoop als opleider in de vasculaire geneeskunde of promotor velen van jullie te mogen begeleiden, inspireren, en alle kansen te geven op een blij heden en een mooie toekomst. De laatste woorden van deze rede richt ik aan het thuisfront. Tim, Lars, en Dees, lieve stoere mannen van me, jullie zijn mijn grootste rijkdom. En dan mijn echte man, Remco, wat hebben wij een mooi leven. Dank voor je grote liefde, met elkaar maken wij onze ambities waar. Als we het hebben over evenwicht kan ik dit zeggen: voor mij leggen jullie het grootste gewicht in de schaal. Ik heb gezegd.
. .
