Imunitní systém, transplantace
Imunita • Schopnost organizmu bránit se proti antigenům – z vnějšího i vnitřního prostředí • Spouští imunitní odpověď • Řídí ji imunitní systém
Imunitní systém • Zajišťuje integritu organizmu • Rozeznávání a odstraňování – nefunkčních složek organizmu – buňky staré, mrtvé, nádorové, nemocné nebo tělu cizí – parazitujících mikroorganizmů – cizorodých makromolekulárních látek (proteiny, polysacharidy
• Obranyschopnost X autotolerance
Antigen • Molekula, na kterou je organizmus schopen zareagovat specifickou imunitní reakcí • Cizí • Vlastní – autoantigen • Většinou na ně nereaguje - imunotolerance • Nadměrná reakce – poškození orgánů autoimunitní choroba
Prezentace antigenu MHC (major histocompatibility complex)
• MHC I receptory – mají je všechny jaderné buňky – prezentace cytosolických proteinů (peptidy buňce vlastní + peptidy virů a bakterií žijících v cytosolu) 811 aminokyselin – receptory na povrchu Tc lymfocytů – rozeznávají peptid i MHC receptor aktiv. CD8+ T lymfocytů
• MHC II receptory– 1.antigen-prezentující buňky; 2. neprofesionální – epitelové, endotelové b. – prezentace peptidů z prostředí mimo buňku – 12-25 aminokyselin, vyšší citlivost komplex antigenu s MHC II receptorem – aktiv.T CD4+ lymfocytů B-lymfocyty
MHC receptory – glykoproteiny
Imunita – 3 složky • 1. linie – vnější - ochranné bariéry (kůže + sliznice + jejich výměšky) • 2. linie – nespecifická odpověď (fagocytóza) – leukocyty (dendritické buňky, makrofágy, granulocyty, NK buňky) + antimikrobiální proteiny – zánět • 3. linie – specifická odpověď - T-lymfocyty, Blymfocyty - protilátky
Dělení imunity - podle specifity • Vrozená = nespecifická - buněčná i látková složka – fagocyty (makrofágy a neutrofily), role sliznic a pokožky • Adaptivní = získaná = specifická - stykem s infekcí – Antigeny na MHC II receptorech – specifická imunitní odpověď (déle trvá) – Imunologická paměť – buněčná i látková složka – T-lymfocyty + Blymfocyty – protilátky!
- podle povahy imunitní obrany • Buněčná - buňky – leukocyty, lymfocyty – Autoimunita X imunodeficience
• Látková – humorální – B lymfocyty – protilátky – imunoglobuliny – Komplement - vrozený – Interferony
1. Imunita kůže • Nespecifické bariérové mechanizmy • Výkonný imunitní systém – Nespecifické imunitní mechanizmy • Keratinocyty – sekrece IL, chemokinů, IFN, TNF,TGF; za určitých okolností i exprese MHC II
– specifické imunitní mechanizmy • Langerhansovy buňky – nezralé dendritické buňky, styk s infekcí antigen na MHC II, do spádové uzliny
2. Fagocytóza
Specifická imunita
Lymfocyty – buněčná imunita • Vyzrávají v primárních lymfatických orgánech (thymus, kostní dřeň) • Imunitní dozor • Stálá cirkulace krev – tkáň – lymfatické cévy – krev • B-lymfocyty, T-lymfocyty
T lymfocyty • T-lymfocyty - buňkami zprostředkovaná specifická imunita; rozpoznávají antigen pomocí TCR receptorů – Kostní dřeň – brzlík - Pomocné Th lymfocyty - regulační funkce - Cytotoxické Tc lymfocyty – ničí buňky – CD8+, CD4+ - NK buňky - Paměťové T-lymfocyty
B lymfocyty • Specifická, protilátkami zprostředkovaná imunitní odpověď • Imunitní pamět; očkování • Zrání – přeskupování v DNA - konkrétní, neměnná produkce Ig • Rozpoznání antigenu – (BCR – imunoglobulin) – pomnožení a přeměna na plazmatický Blymf. – produkce velkého množství protilátek • Opsonizace ---- fagocytóza
Opsonizace • navázání určitých látek na povrch antigenu, které navozuje jeho fagocytózu imunitními buňkami. Látky, jež se na povrch antigenů vážou, se nazývají opsoniny – imunoglobuliny, C3b částice komplementu
Imunoglobuliny • IgG – nejčastější, přechází přes placentu; označení patogenů, aktivátor komplementu • IgA – v sekretech sliznic, opsonizace • IgM – primární imunitní odpověď, opsonizace, druhý nejčetnější • IgD – málo, funkce neznámá • IgE –na membráně granulocytů a žírných buněk, ochrana proti parazitům, neaktivuje komplement, alergie
Imunita • Látková – humorální – protilátky – imunoglobuliny – IgM; IgG; IgA; IgE – komplement – nejrozsáhlejší efektorový systém imunity; 30 membránových a sérových proteinů; propojuje f-ce přirozené a specifické imunity – zabíjí mikroorganizmy, usnadňuje fagocytózu - opsonizace, vyvolává zánět; kaskádový sled – 10 stupňů – interleukiny
Hlavní rysy imunitního systému • Specificita rozpoznávání – vazebné místo rozpoznávací molekuly lymfocytu detekují i nepatrné rozdíly v antigenu • Diverzita – generování velkého množství genů pro vazebná místa – množství klonů lymfocytů – rozpoznání většiny cizích molekul • Imunologická paměť – dlouhodobé přežívání klonů lymfocytů – rychlá reakce při opakovaném kontaktu (očkování)
Očkování • Imunoprofylaxe – Aktivní imunizace - podání antigenu – vakcína – Pasivní imunizace – vytvořené protilátky – hyperimunitní séra • Účinná a neškodná • Převaha Th1 nebo Th2 odpovědi • Živé vakcíny – oslabené kmeny, antigenní podobnost • Mrtvé vakcíny – celá baktérie nebo toxin • Rekombinantní vakcíny – přenos genu do jiného organizmu
Alergie • Alergen – exogenní antigen (glykoproteiny, proteiny), který vyvolá reakci imunitního systému zánět • Aktivace protilátek IgE • Nepřiměřená reakce imunitního systému – Zduření sliznice – Zúžení průdušek astmatický záchvat – Kožní reakce, ekzém – Anafylaktický šok
Autoimunitní onemocnění • Reakce imun.systému na struktury organizmu vlastní • Imunitní odpověď na vlastní antigeny • Mutace v genomu, špatná f-ce hormonů • Vliv infekce, UV záření, léky • Roztroušená skleróza, revmatoidní artritida
AIDS • Syndrom získaného selhání imunity, 1981 • Virové onemocnění – poškození imunitníhosystému – Přenos krví – Sexuální přenos – V těhotenství z matky na dítě
• Inkubační doba 3 – 8 týdnů • Nelze vyléčit, pouze oddálit a zpomalit průběh
Lymfatické orgány • • • • •
Kostní dřeň - primární Brzlík (thymus) - primární Slezina (lien) - sekundární Mízní uzliny a cévy - sekundární Mandle - sekundární – Primární – vyvíjejí se lymfocyty – Sekundární – probíhají specifické imunitní reakce
Mízní cévy • • • •
začínají slepě tenkostěnné cévy (stěna tenčí než u žil) větší množství chlopní do průběhu cév vloženy mízní uzliny
Funkce uzliny • a) produkce lymfocytů, • b) filtrace lymfy, • c) díky působení T a B lymfocytů uzliny zabezpečují obrannou schopnost těla – humorální a buněčná imunita • regionální uzliny • sentinelová uzlina • záněty – bolestivá zduření • nádory – nebolestivá zduření
Brzlík (thymus) • lymfoepitelový orgán • primární lymfatický orgán • obalen vazivem • relativně největší při narození (12-14g) • podléhá involuci a tukové přeměně • pozůstatky jsou patrné i ve stáří
mediastinum superius za sternem 30-40 g novorozenec pod štítnou žlázou - až na perikard 16 g
• postupná involuce od puberty • po 50. roce náhrada tukovou tkání
• Leží v levé klenbě brániční • V kontaktu s 9. až 11. žebrem • Vnitřní stavba: trámce bílé pulpy (folliculi lymphatici) a pulpa červená (Billrothovy provazce) • marginální zóna
Slezina (lien, splen)
Slezina – funkce • tvorba lymfocytů v bílé pulpě • imunologický filtr krve – vychytávání antigenů • aktivace B lymfocytů - zdroj protilátek perzistují pak jako plazmatické buňky – výhoda při opakované infekci • krevní „hřbitov“ pro erytrocyty starší 120 dnů • zásobárna krve (nevýrazně - asi 50 ml) • prenatálně místo hematopoezy !!!
Slezina – klinický význam • • • •
normálně nehmatná splenomegalie dvojdobá ruptura sleziny splenektomie – vyšší náchylnost k infekcím a nádorovým onemocněním
Transplantace • Transplantát – s vlastním cévním zásobením • Štěp – bez cévního zásobení • Nebezpečí odhojení – immunosupresivní terapie • Ledviny, srdce, játra, plíce, pankreas, střevo • Kůže, krevní buňky, kostní dřeň • Hodně pacientů X málo orgánů
Transplantace • Přenos živých buněk, tkáně nebo orgánu z jedné části těla na jinou nebo z jednoho jedince na jiného. • Osud transplantátu závisí na genetickém rozdílu mezi dárcem a příjemcem • Geneticky odlišní jedinci – transplantační imunita – transplantát je odhojen • Imunitní reakce příjemce proti MHC antigenům nebo slabým histokompatibilním antigenům dárce
Transplantace • Autotransplantace – v rámci jednoho organizmu • Syngenní (izo)transplantace – jednovaječná dvojčata • U laboratorních zvířat imbrední kmeny
• Alotransplantace – mezi geneticky odličnými jedinci v rámci druhu • Xenotransplantace – mezi jedinci dvou různých druhů
Transplantační reakce • 2 skupiny histokompatibilních antigenů – hlavní a vedlejší • Rozdíl v MHC – rychlé odhojení transplantátu • Rozdíl v 1 slabém histokompatibilním antigenu – pomalá odhojovací reakce • Reakce příjemce proti buňkám dárce • Přenos imunokompetentních buněk – i reakce štěpu proti hostiteli
Transplantační reakce • Aferentní fáze (senzibilizace) – rozpoznání cizích histokompatibilních antigenů – Přímé (akutní rejekce) x nepřímé rozpoznávání
• Centrální fáze – rozvoj imunitní reakce • Efektorová (odhojovací) fáze – proti MHC I – Tc lymfocyty, proti MHC II – Th lymfocyty
Potlačení transplantačních reakcí • Imunosupresivní látky – potlačují imunitní odpověď x nespecificky inhibují funkce imunitního systému, toxické účinky na různé buňky • Cyklosporin A, rapamycin, cyklofosfamid, kortikosteroidy –inhibuje aktivaci T lymfocytů • Selektivnější imunosupresivní účinky – – – –
ALS antilymfocytární sérum mAb proti T lymfocytům; subpopulacím CD4+, CD8+ mAb blokující receptor pro IL-2 mAb proti adhezivním molekulám
• Dosažení specifické imunologické tolerance – reakce proti jedinému antigenu
HLA - Human Leukocyte Antigenes • Geny pro MHC se nachází u člověka na chromozomu 6. Tyto geny se značí velmi často zkratkou HLA. Celkem je v lidském shluku genů pro MHC na chromozomu 6 přítomno 128 genů a 96 pseudogenů. Celá oblast je rozdělena na tři části, a to geny pro MHC I, geny pro MHC II a MHC III. • Ke genům pro MHC I komplex patří u člověka HLA–A, HLA–B a HLA–C. Každá lidská diploidní buňka exprimuje samozřejmě od každého typu dva geny; jeden od otce a jeden od matky.
Proč se provádí HLA typizace • Shoda v HLA antigenech mezi dárcem a příjemcem i přes velký pokrok v imunosupresivní léčbě je životně důležitá pro transplantaci kmenových buněk a má (stále) význam pro dlouhodobé přežití transplantovaných orgánů (ledviny, srdce, pankreas)
Historie transplantací • • • •
2. st. př.n.l. – Čína – transplantace orgánů a štěpů Indie – autologní kožní štěpy 3. st.n.l. – Kosmos a Damián – transplantace nohy V roce 1668 popsal holandský lékař Job van Meereken první úspěšnou transplantaci kosti. Defekt lebeční kosti ruského vojáka, který utrpěl ránu šavlí, vyplnil tkáňovým štěpem získaným z lebky psa. • 1. klinický přenos autologní kosti - 1820 v Německu Philips von Walter -nahradil chirurgicky odstraněné části lebky. 1. alogenní transplantaci kosti provedl roku 1880 William MacEwen ve Skotsku, když úspěšně rekonstruoval pažní kost 4-letého chlapce štěpem získaným z holenní kosti amputované dolní končetiny.
Historie transplantací • Alexis Carrel (1873 – 1951) - zakladatel cévní a transplantační chirurgie. Zásoby tkání pro chirurgické účely, vědecký základ metodám konzervací tkání. – Specializované tkáňové banky
• 30.léta 20.stol – Filatov - prvním transplantovaným kadaverózním štěpem byla rohovka. • V 50. letech 20. století vznikají první „vícetkáňové“ banky. • Objev cyklosporinu A - imunosupresivní léčba - zahájil tak začátkem osmdesátých let úspěšnou éru orgánových transplantací.
Transplantace ledviny • V prosinci 1952 byla provedena 1. transplantace ledvin na světě (přenos matka- syn). Transplantovaná ledvina byla funkční, ale po 32 dnech pacient zemřel na její selhání-rejekce. • Prosinec 1954 – 1. úspěšná transplantace (jednovaječná dvojčata) – pacient žil 9 let • Transplantace od kadaverózních dárců neúspěšné • 1. transplantace v Hradci Králové v roce 1961
Transplantace srdce • 1.transplantace srdce 9. prosince 1967 Christian Barnard v Kapském Městě; pacient zemřel 18. den po operaci; 2. pacient žil 18 měsíců. • 1.transplantace srdce ČR provedl 9. července 1968 tým akademika Šišky. Pacientka po šesti hodinách zemřela. • Nedokonalá imunosuprese, akutní rejekce • Další transplantace až v 80. letech (cyklosporiny) • V ČR nyní více než 800 pacientů po transplantaci srdce, jednoleté přežívání u 80%, desetileté u 50% pacientů
Transplantace plic • První transplantaci plic provedl v USA James Hardy v roce 1963, pacient však zemřel po 18 dnech • Blok srdce – plíce byl poprvé úspěšně transplantován ve Stanfordu v roce 1980 • V ČR - program zahájen koncem roku 1997 na 3. chirurgické klinice 1. LF UK ve FN Motol • Ročně se ve světě provádí asi 1400 – 1500 transplantací plic
Transplantace jater • V červenci r. 1967 byla v Denveru uskutečněna poprvé úspěšná transplantace jater. Pacient s rozsáhlým hepatomem (nezhoubný nádor jater) přežíval od výkonu déle než 1 rok a zemřel na rekurenci (znovuvzplanutí) nádorového onemocnění • V roce 1983 byla transplantace jater úspěšně provedena i poprvé v Československé republice v Brně týmem II. chirurgické kliniky • V současnosti se v celém světě provádí přibližně 10 000 transplantací jater za rok.
Transplantace slinivky břišní • Pokusy již počátkem 20.stol- léčba cukrovky • 16. prosince 1966 v Minneapolis první kombinovaná transplantace pankreatu a ledviny u člověka, pacientka zemřela po 10 týdnech. • 80. léta – rozvoj, u nás IKEM • transplantace izolovaných Langerhansových ostrůvků – Edmonton r. 2000, jednoroční přetrvávání plné funkce může dosahovat až 80%, ale většinou se zatím pohybuje kolem 50%.
Transplantace statistiky
• Ledvina 205/26 • Srdce 47 • Játra 58
• Pankreas 20 • Langerhansovy o. 9 • Plíce 12 Údaje České Transplantační Společnosti
