Imunitní systém
Obecné projevy nemocí
schopen rozpoznat “vlastní” od “cizího” – pojmy antigen × alergen × superantigen
– zánět, á ět horečka, h čk b bolest l t
základní ákl d í ffunkce k – obranyschopnost
spolu se stresovou reakcí je odpovědí organizmu i na ohrožení h ž í
– homeostáza
průběžné odstraňování starých a
poškozených buněk s cílem udržet strukturální a funkční integritu
– imunitní dohled nad replikací a reprodukcí
likvidace mutovaných buněk
orgány a tkáně imunitního systému
1
Buňky imunitního systému
– – – – –
kostní ost d dřeň e a periferní pe e krev e tymus slezina lymfatické uzliny lymfatická tkáň mimouzlinová
2
mandle (tonzily), ve střevě, appendix…
Složky imunitního systému podle způsobu
rozpoznání antigenu: – nespecifické (vrozená) – specifické (získaná)
fylogeneticky rychlost reakce imunologická paměť angažované buňky humorální faktory další pomocné systémy
podle zúčastněného systému:
– humorální – buněčné
další d lší k kooperující jí í
výkonné ýk é mechanizmy obrana proti
NESPECIFICKÉ starší minuty není fagocyty, NK buňky komplement koagulační kaskáda, fibrinolýza, endotel, d tičk proteiny destičky, t i akutní fáze (játra)
HUMORÁLNÍ k komplement, l t protilátky extrac. bakteriím, toxinům, některým virům ů
SPECIFICKÉ mladší hodiny – dny ano lymfocyty T a B protilátky
BUNĚČNÁ f fagocyty, t NK buňky, b ňk lymfocyty a jejich produkty (cytokiny, lymfokiny,) virům, plísním, nádorům, intracel. bakteriím
systémy:
3
– – – –
koagulační fibrinolytický cévní endotel proteiny akutní fáze
4
Reakce imunitního systému
Fyziologická imunitní reakce
fyziologické = zánět patologické = zánět
cílem je eliminace cizorodého a poškozeného materiálu z
jako obranný fenomén
– akutní k t í zánět á ět soubor reakcí tkání na patogenní podnět různého charakteru (fyzikální nebo chemické tkáňové poškození, infekce, ..) jehož cílem je odstranění příčiny, příčiny odstranění poškozených tkání a obnovení b í původního ů d íh stavu
organizmu
jako autoagresivní fenomén
3 fáze:
– rozpoznání antigenu – amplifikace signálu – efektorová fáze (spolu se zpětnou regulací)
– chronický h i ký zánět á ět nepřiměřeně velký nebo
u některých stimulů se zánětlivá rekce omezí převážně na reakce
nespecifické imunity ( např. po fyzikálním nebo mechanickém poškození tkáně pokud k d je j stimul ti l antigenní, ti í následuje á l d j specifická ifi ká imunitní i it í reakce k ( záleží na typu antigenu zda převáží humorální (např. bakterie a toxiny) nebo
opakující se patologický podnět nebo neschopnost normální imunitní reakce při imunodeficitu
buněčná odpověď (viry)
rozsah p poškození/množství antigenu, g , cesta vstupu, p , délka
– zánět jako důsledek imunopatologické u opato og c é reakce ea ce alergie (atopie) autoimunity – odhojení (rejekce) transplantované tkáně 5
Lokální projevy zánětu
působení ů í a celkový ý stav organizmu rozhodujíí o tom, zda má á reakce povahu – skrytou (inaparentní) – místní í t í (l (lokální) kál í)
zteplání (calor), zčervenání (rubor), bolest (dolor), otok (tumor), porucha funkce (functio laesa)
– ce celkovou o ou (systémovou) (systé o ou)
horečka, tachykardie, hyperventilace, únava, ztráta chuti k jídlu, metabolické a endokrinní změny
6
Nespecifická imunitní reakce – akutní zánět zúčastněné buňky – endotel – destičky – koagulační koag lační kaskáda + fibrinolýza fib inolý a – PMN (neutrofilní granulocyty) – komplement – žírné buňky/basofily, eosinofily – monocyty/makrofágy 7
8
Endotel a trombocyty endotel
– ↑ tvorba oxidu dusnatého (NO) vazodilatace v reakci se superoxidem vzniká
Aktivace endotelu
trombocyty
– tvorba a uvolnění TXA2, serotonin PAF, serotonin, PAF PAI, PAI PDGF
agresivní peroxynitrit
– tvorba PGI2 účinkem fosfolipáz z y z fosfolipidů p arachidonové kys. membrán vazodilatace – endotelie zvyšují expresi ( , adhezních molekul (E-selektin, integriny, ICAM, VCAM, PECAM) zpočátku jen “kutálení” (rolling) PMN po stěně cévy
později pevná adheze a přestup do tkáně (extravazace)
– tvorba antiagregačních a fibrinolytických faktorů tPA, trombomodulin – tvorba t b pro-agregačních č í h ffaktorů kt ů endothelin, PAF, vWf
9
Polymorfonukleáry (PMN)
10
Fagocytóza PMN
první linie obranných bb. stoupá t á jjejich ji h počet č t (leukocytóza) (l k tó ) diapedezou se dostávají do tkání rozpoznávají antigen bez vazby na HLA – fagocytóza → indukce metabolického vzplanutí (produkce kyslíkových a dusíkových radikálů aj.) proteolytických y ý lysozomálních y enzymů y – sekrece p – aktivace fosfolipáz (PLC a PLA2)→ PGI2, PGE2, TXA2, LTA – PMN produkují cytokiny IL (1, 6, 8), TNFα, G-CSF, GM-CSF, interferon, PAF, kti át plazminogenu, l i LTA LTA, … aktivátor
11
12
Monocyty/makrofágy, NK-bb.
Mastocyty, bazofily, eoziofily
fagocytují bez
mastocyty (basofily)
předchozího kontaktu s antigenem i velké částice produkce prozánětlivých cytokinů makrofágy fungují zároveň jako antigenprezentující bb. bb (APC)
– lokalizovány v pojivu pojivu, zejm. zejm perivaskulárně v kůži a sliznicích – po stimulaci protilátkami (IgE), složkami komplementu, uvolňují obsah granul: histamin serotonin heparin proteolytické enzymy deriváty kys. arachidonové cytokiny
eosinofily
– uplatňují se zejm. u parazitických infekcí a alergií – omezená schopnost fagocytózy – uvolnění granul – kationické proteiny (eosinophil peroxidase (EPO), major basic protein (MPO), eosinophil-derived neurotoxin (EDN)) - vazba na neg. povrchy poškozuje membrány, zvyšuje jejich permeabilitu
– přechod mezi nespec. a spec. p imunitou
“přirození zabíječi” - NK bb. ((natural killers))
13
Komplementový systém (KS)
14
Aktivace KS
biochemická kaskáda více
proteinů (p (přímo než 35 p aktivních i regulačních), která vede k: – rozpadu buňky (cytolýza) – přivolání dalších bb. (chemotaxe) - faktor C5a – označení patogenů ů pro fagocytózu (opsonizace) – faktor C3b – aktivaci a degranulaci mastocytů (anafylatoxiny) – faktor C3a
všechny tři cesty vedou k tvorbě komplexu
perforujícího buněčnou membránového (membrane attack complex, MAC)
3 cesty aktivace KS: – klasická lt ti í – alternativní – lektinová cesta
15
– MAC vytváří áří transmembránový b á ý kanál, k ál způsobující ů b jí í osmotickou i k lýzu a zánik cílové buňky 16
Chemotaxe a její mediátory
Specifická imunitní reakce
Chemotaxe
Původ chemotaktických faktorů
antigen-prezentující bb. (APC)
Typy chemotaktických faktorů
Funkce:
–
řízený pohyb buněk ve směru koncentračního gradientu solubilních látek (tj. chemotaktických faktorů)
– –
degranulací g zásobních faktorů z buněk de novo produkce aktivovanými imunitními a endotelovými buňkami
– – – – –
oligopeptidy bakteriálního původu cytokiny z PMN a makrofágů produkty komplementu (C5a) k llik i a b kallikrein bradykinin d ki i deriváty kys. arachidonové - prostaglandiny, leukotrieny (zejm. z makrofágů)
– – – –
chemotaxe – při zánětu, jiných imunitních reakcích, hojení ran aktivace imunitních buněk zvýšení cévní propustnosti (permeability) některé vazodilatace, bronchokonstrikce nebo zvýšení produkce hlenu
– makrofágy, makrofágy dendritické buňky, buňky ..
CD4+ regulační lymfocyty (helper, Th) výkonné lymfocyty T CD8+ (cytotoxické, (cytotoxické Tc) a B (→ plazmocyty) protilátky cytokiny – – – – –
iinterleukiny/tumor-nekrotizující t l ki /t k ti jí í ffaktory kt (TNF) interferony chemokiny růstové faktory kolonie stimulující faktory
17
Antigen prezentující buňky
18
Specifická imunitní reakce podmínkou je spolupráce mezi
– APC – předložení antigenu ostatním imunitním bb. – pomocnými (helper) T lymfocyty – aktivace ý ý lymfocytů y y výkonných prostřednictvím fyzického kontaktu a produkovaných cytokinů – vlastními výkonnými bb. – B a cytotoxickými T l lymfocyty f t
19
20
Hlavní histokompatibilní komplex (MHC) – 6. chromozom
APC – Th / APC - Tc kooperace
21
Aktivace B-lymfocytů
22
Protilátky
kontakt s antigenem
+ stimulace cytokiny z Th
třídy – IIgM, M IgA, I A IgD, I D IgE, I E IgG
funkce f nkce
– IL-4! IL 4!
proliferace a
– neutralizace patogenů – aktivace k komplementového systému – aktivace “přirozených zabíječů” (natural zabíječů killers, NK bb.)
diferenciace dif i v plazmocyty produkce imunoglobulinů (protilátek) 23
24
Cytokiny
Cytokiny – signální transdukce
skupina cirkulujících proteinů a peptidů ovlivňujících
vazba na
imunitu, zánět a hematopoezu ovlivňují
– buněčné dělení - působí jako růstové faktory „survival“ faktory (zahajují nebo naopak zabraňují apoptóze) – „survival – faktory transformační a diferenciační
několikeré vzájemně se překrývající biologické aktivity důležité během embryogeneze a organogeneze nomenklatura (názvy často podle buněčného původu nebo první objevené funkce):
na rozdíl od hormonů působí především lokálně téměř té ěř všechny š h jsou j pleiotropní, l i t í tj. tj vykazují k jí
– interleukiny interleukiny, lymfokiny (cytokiny produkované lymfocyty), lymfocyty) monokiny (cytokiny produkované monocyty), chemokiny (cytokiny s chemotaktickými efekty), TNF rodina, interferony, y, CSF aj. j růstové faktory,
transmembránové receptory nenavozují e a o uj odpověď odpo ěď přímo p o - stimulují produkci transkripčních faktorů, které é kontrolujíí genovou expresi cytokinové t ki é receptory t – – – –
s tyrosinkinázovou aktivitou se serinkinázovou aktivitou bez vlastní kinázové aktivity vázané s G-proteiny
25
26
Celkové projevy zánětu
Horečka (pyrexia)
teplota je regulována v hypotalamu (tuber
↑ tělesné teploty – horečka ↑ počtu čt bílý bílých hk krvinek i k (leukocytóza) (l k tó ) ↑ srdeční frekvence (tachykardie) ↑ dechové frekvence (hyperventilace) únava nechutenství metabolické t b li ké a endokrinní d k i í změny ě
cinereum)
látkyy ovlivňujíici j termoregulační g centrum pyrogeny
– exogenní – endotoxiny (lipopolysacharid (LPS) gramm-negativních bakterií) – endogenní cytokiny t ki IL IL-1β, 1β -6, 6 TNFα TNF produkované d k é zejm. j fagocyty f t produkty rozpadu bb.
patofyziologie
– ↑ glukoneogenza, proteinový katabolismus, ACTH, k ti l glukagon, kortisol, l k T4 T4, aldosteron, ld t vasopresin, i C Cu – ↓ albumin, Fe, Zn, transferin
syntéza é proteinů ů akutníí fáze á
– LPS se váže na cirkulující LPS-binding protein (LBP) – komplex LPS-LBP se váže na CD14 makrofágů a indukuje produkci a ucolnění endogenních pyrogenů (zejm. IL-1β) – v mozku – paraventrikulární area hypotalamu – vazba b endogenních d í h pyrogenů ů na cytokinové k é receptory → aktivace PLA2, COX-2 a PGE2 syntetázy v AA pathway → produkce PGE2 = hlavní mediátor horečky → přenastavení termoregulačního centra – CNS organizačně zajistí produkci tepla třesová termogeneze ve svalech endokrinní odpověď (katecholaminy a hormony štítné žl.) → vyšší metabolický obrat
zábrana tepelným ztrátám perif. vazokonstrikcí netřesová termogeneze v tuk. tkáni???????
27
28
Horečka (pokračování)
Proteiny akutní fáze
stadia
játra reagují na zánětlivou reakci
– stadium incrementi – do doby dosažení nového set-pointu – stadium acme – dosažena ž vyšší šší teplota pokles třesu a vazokonstrikce – stadium decrementi – po poklesu pyrogenů pokles teploty (vazodilatací, pocením) rychlý (crisis) – s pocením pomalý (lysis)
stimulaci cytokiny (zejm. IL-1, IL-6, IL-11 a TNF-α)
a glukokortikoidy
zvýšením syntézy
– všech proteinů – kompenzace negativní dusíkové bilance – specifické skupiny – proteinů akutní fáze C-reaktivní protein (CRP)
stupně horečky – – – –
nízká (subfebrilie): 38 - 39 °C střední: 39 - 40 °C C vysoká: > 40 °C hyperpyrexie: > 42 °C
( pentamer, štěpen PMN enzymy na fragmenty s opsonizační a chemotaktickou aktivitou
serum amyloid A protein (SAA) orosomukoid inhibitory proteáz – omezují větší poškození
některé typické typy
tkání proteolytickými enzymy ( α1-antitrypsin, 1 tit i α1-antichymotrypsin, 1 ti h t i α22
– febris continua (denní fluktuace <1 <1°C) C) – febris remittens (denní fluktuace >1°C) – febris intermitens (periody normální teploty a horečky)
makroglobulin
některé koagulační faktory
( fibrinogen, protrombin, fVIII, plasminogen
transportní p p proteiny y
fyziologický smysl horečky
( haptoglobin, hemopexin, feritin, ceruloplazmin
– poměrně nejasný růst některých mikroorganizmů může být
složky komplementového systému ( C3
postižen při vyšší teplotě, intenzivní metabolizmus napomáhá efektivitě imunitního systému
29
Typické změny hladin CRP, fibrinogenu, ESR (erythrocyte sedimentation rate) a albuminu během reakce akutní fáze
30
Kritické situace spojené se systémovou zánětlivou reakcí Sepse S
– generalizovaná aktivace imunitního a koagulačního systému při septikemii – může p progredovat g do septického p šoku a multiorgánové á é dysfunkce
Disseminovaná intravaskulární koagulace (DIC)
– generalizovaná aktivace srážecí kaskády po různých patol. stimulech vč. infekce, která vede k tvorbě mnohočetných trombů (časná fáze) a později k hypokoagulačnímu yp g stavu (pozdní (p fáze))
Adult respiratory distress syndrome (ARDS)
– život ohrožující situace plicního edému a transudace do alveolů v důsledku vzestupu permeability plicní mikrocirkulace poškozena při uvolnění proteolytických enzymů a jiných zánětl. mediátorů
– tekutina blokuje výměnu plynů v plicích!
31
32
