Immuungerelateerde hypofysitis geïnduceerd door anti-ctla-4- antilichaam ipilimumab:

6

Oncologische observatie

Immuungerelateerde hypofysitis geïnduceerd door anti-CTLA-4antilichaam ipilimumab: de kameleon onder de immuungerelateerde bijwerkingen van ipilimumab Immune-related hypophysitis induced by anti-CTLA-4 antibody ipilimumab: the chameleon under the immune-related side-effects of ipilimumab E. Kapiteijn en C. Blank

Samenvatting

Summary

Ipilimumab is een antistof gericht tegen het cytotoxische T-lymfocytantigeen-4 (CTLA-4)-molecuul op Tcellen. Binding van ipilimumab aan CTLA-4 versterkt de immuniteit en heeft daardoor ook een antitumoreffect. In een aantal klinische studies bij het gemetastaseerd melanoom is een therapeutisch effect van anti-CTLA-4 gevonden, maar worden ook ernstige verschijnselen van auto-immuniteit gerapporteerd, zoals colitis, uveïtis, dermatitis, hepatitis en hypofysitis. In dit artikel presenteren wij aan de hand van 4 patiëntencasussen de variabiliteit van symptomen en de uiteindelijke diagnostiek en behandeling van anti-CTLA4-gerelateerde hypofysitis. (Ned Tijdschr Oncol 2011;8:248-54)

Ipilimumab is an antibody directed against cytotoxic T lymphocyte antigen 4 (CTLA-4) on T cells. Binding of ipilimumab to CTLA-4 enhances immunity and also anti-tumor immunity. A number of clinical studies in metastatic melanoma patients have provided evidence that anti-CTLA-4 antibodies can have an important therapeutic effect. However, quite often immune-related adverse events (for example colitis, uveitis, dermatitis, hepatitis, or hypophysitis) are observed in patients treated with anti-CTLA-4 antibodies. In this report we present the broad symptoms of ipilimumab-related hypophysitis using own case reports, and the final diagnosic process and treatment.

Inleiding T-lymfocyten spelen een belangrijke rol in de regulering van antitumorimmuniteit. Costimulatoire moleculen op antigeenpresenterende cellen (APC) zorgen voor de activatie van onder andere tumorspecifieke T-

cellen. Na activatie brengen de geactiveerde T-cellen cytotoxisch T-lymfocytantigeen-4 (CTLA-4) tot expressie, dat vervolgens een remmend effect heeft op de T-celfunctie. Op deze wijze wordt de immuunrespons gereguleerd. Door de interactie tussen de

Auteurs: mw. dr. E. Kapiteijn, internist-oncoloog, afdeling Klinische Oncologie, Leids Universitair Medisch Centrum, dhr. C. Blank, internistoncoloog, afdeling Medische Oncologie en Immunologie, Nederlands Kankerinstituut-Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis. Correspondentie graag richten aan mw. dr. E. Kapiteijn, internist-oncoloog, afdeling Klinische Oncologie, Leids Universitair Medisch Centrum, Postbus 9600, 2300 RC Leiden, tel.: 071 526 34 86, e-mailadres: [email protected] Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Trefwoorden: anti-CTLA-4, auto-immuniteit, behandeling, hypofysitis, ipilimumab, melanoom Key words: anti-CTLA-4, auto-immunity, hypophysitis, ipilimumab, melanoma, treatment

Nederlands Tijdschrift voor Oncologie

Jaargang 8 - nr. 6 - 2011

248


Figuur 1. Werkwijze van ipilimumab. CTLA-4=anticytotoxisch T-lymfocytantigeen-4, TCR=T-celreceptor, APC= antigeenpresenterende cel, MHC=‘major histocompatability complex’.

costimulatoire moleculen op APC en CTLA-4 te blokkeren, wordt deze rem weggenomen (zie Figuur 1) en de immuunrespons versterkt.1 In een recentelijk gepubliceerde fase III-studie werden 676 humaan leukocytantigeen(HLA)-A*0201-positieve patiënten met een gemetastaseerd melanoom, die 1 lijn behandeling (chemotherapie of interleukine-2) hadden gehad, gerandomiseerd in een 3:1:1-ratio voor ipilimumab en een gp100-vaccin, ipilimumab alleen of het gp100-vaccin alleen. Ipilimumab werd viermaal gegeven in een driewekelijks schema.1 Indien patiënten ten minste 3 maanden stabiele ziekte hadden, konden ze in geval van progressie nogmaals worden behandeld volgens hetzelfde schema. Het primaire eindpunt van de studie was overleving. De mediane overleving voor de patiënten in de combinatiegroep was 10 maanden, terwijl dat voor de gevaccineerden 6,4 maanden was (hazardratio voor overlijden 0,68; p<0,001). De patiënten die werden behandeld met alleen ipilimumab hadden een mediane overleving van 10,1 maanden, dat ook significant beter was dan bij de met het vaccin alleen behandelde patiënten. Toevoeging van het gp100-vaccin verbeterde de overleving niet. Deze studie laat zien dat de overleving van patiënten wordt verbeterd door een behandeling met ipilimumab. Aangezien deze nieuwe vorm van behandeling het immuunsysteem versterkt, is het niet onverwacht

249


dat anti-CTLA-4-behandeling relatief vaak gepaard gaat met diverse vormen van immuungerelateerde toxiciteit.2,3 De meest voorkomende bijwerkingen in de studie van Hodi et al. waren immuungerelateerd en werden bij ongeveer 60% van de patiënten gezien. Dermatitis en colitis kwamen relatief het meest voor. De frequentie van graad 3 of 4 immuungerelateerde bijwerkingen was 10-15%. Minder vaak werden hepatitis, hypofysitis, uveïtis, conjunctivitis en thyreoïditis gerapporteerd. De duur tot het optreden van immuungerelateerde bijwerkingen varieert enorm. Het verschilt van 1,9 tot 6,1 weken voor bijwerkingen van de huid, van 7,0 tot 10,9 weken voor bijwerkingen van het maag-darmkanaal, van 3,4 tot 9,0 weken voor bijwerkingen van de lever en van 7,1 tot 19,3 weken voor endocriene bijwerkingen. De mediane duur van de graad 2-4-bijwerkingen was 6,3 weken. Er werden 14 (2,1%) doden gerapporteerd in relatie tot ipilimumab, waarvan 7 waren geassocieerd met immuungerelateerde bijwerkingen. In een artikel van Van den Eertwegh et al. worden de bijwerkingen van ipilimumab eveneens beschreven.4 Ipilimumab is momenteel verkrijgbaar in bepaalde academische ziekenhuizen en kankercentra in een ‘named patient program’ voor stadium IV-melanoompatiënten. Dit programma zal actief zijn tot aan registratie van ipilimumab. Tevens loopt momenteel de adjuvante studie EORTC 18071, waarin de waarde


6 van adjuvant ipilimumab wordt onderzocht versus placebo na complete resectie van hoogrisico-stadium III-melanoom.5 In deze studie worden in een inductiefase 4 cycli ipilimumab om de 3 weken gegeven, gevolgd door een onderhoudsfase met ipilimumabinfusies om de 12 weken tot 3 jaar na start van de eerste kuur. De bijwerkingen van de behandeling met ipilimumab zijn niet gering en vereisen een behandeling door een gespecialiseerd team. Meestal zijn deze bijwerkingen goed te behandelen met corticosteroïden, maar soms is zelfs toediening van infliximab of andere immuunsuppressiva nodig. In dit artikel worden 4 patiënten beschreven met een immuungerelateerde hypofysitis ten gevolge van behandeling met ipilimumab. De patiënten werden behandeld met immuunsuppressiva en hormoonsubstitutie.

Casus 1 Een 60-jarige man wordt behandeld met ipilimumab na een okselklierdissectie in verband met gemetastaseerd melanoom. De eerste 2 kuren verlopen ongecompliceerd. Bij de derde kuur ontwikkelt patiënt echter een allergische reactie met forse spierpijnen en huiduitslag. Na het geven van eenmalig clemastine 2 mg en het langzamer infunderen van de ipilimumab verloopt deze kuur zonder verdere problemen. Twee weken later presenteert patiënt zich met aanvalsgewijze hoofdpijn op het Centrum Eerste Hulp. De neuroloog beoordeelt patiënt en een computertomografie (CT) van de hersenen toont geen verklaring voor de klachten, met name geen hersenmetastasen. Er wordt extra pijnstilling meegegeven aan patiënt. Hierop vermindert de hoofdpijn. Nog eens 2 weken later presenteert patiënt zich opnieuw, maar nu met continue hoofdpijn. Inmiddels toont het laboratoriumonderzoek een vrij thyroxine (T4) van 7,3 pmol/l (normaal 10-25), thyroïdstimulerend hormoon (TSH) van 0,03 mlU/l (normaal 0,5-4,2), luteïniserend hormoon (LH) van 0,5 IU/l (normaal 2,0-11,0) en testosteron van minder dan 0,2 nmol/l (normaal 8,0-50,0). Het prolactine, adrenocorticotroop hormoon (ACTH) en cortisol zijn normaal. Onder de verdenking van een ipilimumab-gerelateerde hypofysitis wordt gestart met prednisolon eenmaal daags 60 mg en levothyroxine eenmaal daags 0,050 mg. Een ‘magnetic resonance imaging’ (MRI) van de hersenen toont een vergrote hypofyse met verdikte hypofyse-


Figuur 2. ‘Magnetic resonance imaging’ van de hersenen, waarop een vergrote hypofyse met verdikte hypofysesteel is te zien (met pijl).

steel, verdacht voor een hypofysitis (zie Figuur 2). De hoofdpijn van patiënt verdwijnt binnen 1 week na het starten van de prednisolon. Het laboratoriumonderzoek toont een snelle stijging van het vrij T4, maar een langzame stijging van het TSH, LH, follikelstimulerend hormoon (FSH) en testosteron. Een MRI na 4 weken behandeling toont een vrijwel complete normalisatie van de hypofyse en hypofysesteel. Inmiddels bouwt patiënt de prednisolon per week met 5 mg af en heeft hij geen klachten. De levothyroxine blijft gehandhaafd. Patiënt heeft de vierde kuur ipilimumab van de inductiefase niet gekregen, maar komt binnenkort voor de eerste cyclus ipilimumab van de onderhoudsfase. Indien er geen klachten zijn en de prednisolon volledig is afgebouwd, zal deze worden gegeven, vanzelfsprekend onder nauwkeurige controle van de hormoonspiegels.

Casus 2 Een 67-jarige man start met ipilimumab na een liesklierdissectie en de eerste kuur verloopt probleemloos. Na 2 toedieningen meldt patiënt dat hij hoofdpijn heeft die wisselt van plaats. Hij wijt dit aanvankelijk aan een doorgemaakte griep. Hij heeft op dat moment geen visusklachten, dermatitis of diarree. Behoudens een licht verhoogd kalium (5,2 mmol/l) en een licht verlaagd vrij T4 (9 pmol/l) bij een normaal TSH (als gevolg van het gebruik van thiamazol bij hyperthyreoïdie) toont het laboratoriumonderzoek geen afwijkingen. Gezien de hoofdpijn wordt een MRI van de


250


hersenen gemaakt en deze laat geen hersenmetastasen zien (in retrospect was wel een licht vergrote hypofyse te zien). Een week na de derde kuur collabeert patiënt en wordt hij met spoed gezien. Er wordt een somnolente patiënt gezien, die met moeite vertelt dat de hoofdpijn verder is toegenomen. Patiënt heeft tevens sinds 3 dagen een opgeblazen gevoel in de buik, waardoor hij niets meer heeft kunnen eten. Laboratoriumonderzoek toont het volgende: natrium 120 mmol/l (134-144), kalium 5,4 mmol/l (3,85,0), vrij T4 4 pmol/l (10-25), TSH <0,1 mlU/l (0,5-4,2), LH <1,0 IU/l (2,0-11,0), ACTH 5 ng/l (<55) en groeihormoon (GH) 2 mU/l (<15). Onder verdenking van een ipilimumab-gerelateerde hypofysitis met dreigende addisoncrisis wordt gestart met prednisolon eenmaal daags 60 mg, levothyroxine eenmaal daags 0,1 mg en vocht(Na-)substitutie. Hiermee stijgt het natrium en verdwijnt de hoofdpijn, maar blijft patiënt erg moe. Derhalve wordt 2 dagen later de prednisolon naar tweemaal daags 60 mg verhoogd. Een week later kan patiënt in goede klinische conditie met een normaal natrium, kalium en vrij T4 (TSH en testosteron waren nog duidelijk verlaagd) worden ontslagen. Inmiddels (6 weken na ontslag) is de levothyroxine naar 0,0125 mg verlaagd, gebruikt de patiënt nog eenmaal daags 20 mg prednisolon en driemaal daags 40 mg testosteron (in verband met libidostoornissen). Verdere verlaging van de prednisolon is tot nu toe niet gelukt vanwege het steeds opnieuw optreden van hoofdpijn.

Casus 3 Een 55-jarige patiënt met gemetastaseerd melanoom wordt met ipilimumab behandeld na falen van dacarbazine(DTIC-)chemotherapie. Twee weken na de tweede kuur ontwikkelt patiënt hoofdpijn die zo heftig is, dat patiënt met de ambulance naar het ziekenhuis wordt gebracht. Onder verdenking van een hersenbloeding met mogelijke inklemming wordt een CT van de hersenen gemaakt. Deze laat geen afwijkingen zien. Het bloedonderzoek bij de tweede kuur was eerder volstrekt normaal. Er wordt een liquorpunctie gedaan en een MRI van de hersenen aangevraagd. Er wordt alvast met dexamethason tweemaal daags 1,5 mg gestart. De MRI laat geen afwijkingen zien en de liquor is celarm. Een dag later is de hoofdpijn volledig verdwenen en de patiënt wordt met de diagnose van een mogelijke sinusitis naar huis ontslagen met het advies de dexamethason snel af te

251


bouwen. De derde kuur ipilimumab wordt een week later dan gepland toegediend. Een dag voor de geplande vierde ipilimumab-kuur meldt patiënt zich in betere conditie, maar vertelt hij dat hij nog wel wisselend lichte hoofdpijn heeft met soms visusveranderingen (wazig zien) zonder lichtschuwheid of kloppijn van de sinus. In het laboratoriumonderzoek worden lichte leverfunctiestoornissen en een normaal natrium gezien. De hormoonuitslagen volgen dan nog. Gezien het feit dat de S100-waarde is genormaliseerd (passend bij een respons op therapie), wordt besloten de volgende dag de ipilimumab toe te dienen. Een dag later presenteert de patiënt zich met extreme zwakte, moeheid, traagheid en duizeligheid met lichte hoofdpijn. De laboratoriumwaarden van de voorgaande dag laten een normaal vrij T4 met een verlaagd TSH (<0,1 mIU/l), een verlaagd LH (<1,0 IU/l) en testosteron (<0,5 nmol/l) zien, waardoor nu de diagnose hypofysitis wordt gesteld. De patiënt wordt opgenomen en er wordt gestart met prednisolon 1 mg/ kg (90 mg), levothyroxine eenmaal daags 0,075 mg, testosteron 50 mg en vochtinfusie. Zes dagen later wordt de patiënt in een duidelijk verbeterde conditie en hoofdpijnvrij met 60 mg/dag prednisolon, levothyroxine- en testosteronsubstitutie ontslagen. In de loop van de volgende weken kan de prednisolon wekelijks worden gehalveerd, herstelt het LH tot de normaalwaarde en blijft de patiënt klachtenvrij.

Casus 4 Een 52-jarige patiënt met een abdominaal, pulmonaal en naar de hersenen gemetastaseerd melanoom (status na craniotomie met ‘whole brain radiation therapy’ en 6 cycli DTIC) ontwikkelt een week na de vierde kuur ipilimumab toenemend hoofdpijn in het gehele hoofd, misselijkheid, braken en krijgt een kortdurende wegraking. Hij presenteert zich bij de afdeling spoedopname met trage bewegingen en traag spreken, een wazige visus en meldt soms trillingen van de arm. Bij het laboratoriumonderzoek wordt een afwijkend natrium van 127 mmol/l, vrij T4 van 7 pmol/l, TSH van 0,2 mIU/l en LH van <1,0 IU/l geconstateerd (er is op dat moment geen bepaling van ACTH en cortisol gedaan). Deze waarden waren 2 weken tevoren nog normaal. Onder de verdenking van hypofysitis wordt patiënt opgenomen en er wordt gestart met een ruim infuus, prednisolon eenmaal daags 60 mg en levothyroxine eenmaal daags 0,050 mg. Een MRI van de hersenen laat een vergrote hypofyse en een


6 Endocrinopathy management algorithm 1

Suspect endocrinopathy (based on clinical signs and symptoms)1

No

headache, visual field defects, fatigue, weakness, asthenia, failure to thrive, anorexia, nausea and vomiting, lethargy, impotence, amenorrhea, fever, coma, new onset atrial fibrillation, hypotension, hypoglycemia, hyponatremia, eosinophilia Yes

Suspect adrenal crisis

Clinical signs and symptoms that may be indicative of underlying endocrinopathy

Condition stablized

1. Check endocrine labs2 (draw before giving steroids) 2. MRI head with pituitary cuts, Visual field testing if appropriate 3. Consult medical monitor 4. Consider endocrinologist consult

Suspect adrenal crisis 1. Rule out sepsis 2. If strong suspicion of adrenal crisis (eg. exhibits signs of severe dehydration, hypotension, or shock out of proportion to severity of current illness) then start stress dose IV steroids (with mineralocorticoid activity), fluids, consult endocrinologist 3. If symptoms suggestive of endocrinopathy but patient is not in crisis then it may be appropriate to wait for lab results before starting steroid therapy 2

Suggested endocrine labwork:

1. TSH, free T4, T3 2. ACTH, AM serum cortisol => if abnormal, co-syntropin stimulation test 3. LH, FSH, testosterone, prolactin

Endocrine labs abnormal OR Head MRI abnormal Yes

No

3

Ipilimumab dosing:

1. Rule-out other etiologies for patient symptoms 2. Initiate more frequent patient follow-up 3. Repeat endocrine labs in 1-3 wks

1. Initiate short course of high dose steroid treatment to reverse inflammation 2. Initiate appropriate hormone replacement to reverse endocrinopathy 3. Consult endocrinologist as needed 4. Review ipilimumab dose modification criteria per protocol3

If lab and radiologic results are negative but symptoms persist: 1. Consult Endocrinologist 2. Consider repeating head MRI in 1 month

a) Upon resolution or adequate treatment of endocrinopathy, patients may continue ipilimumab dosing with appropriate hormone replacement unless limited by protocol. b) The risk of having a recurrence of endocrinopathy with subsequent ipilimumab dosing after experiencing initial IRAE is currently unknown

Long term follow-up 1. Taper high dose steroids4 2. Continue hormone replacement as needed 3. Monitor endocrine labs as appropriate 4. Repeat MRI as clinically indicated

Prolonged replacement steroid therapy: a) Patients may require chronic hydrocortisone replacement to maintain homeostatic levels b) Beware of complete discontinuation of steroids due to prolonged adrenal suppression

4

Figuur 3. Algoritme behandeling endocrinopathieën bij ipilimumab-behandeling.

kleine bloeding in een voor metastase verdachte afwijking zien. Vier dagen later wordt patiënt ontslagen en verder poliklinisch behandeld. Inmiddels is patiënt goed hersteld en is er normalisatie van de vrij-T4waarde. Het TSH en LH zijn echter nog steeds verlaagd. De prednison wordt na 2 weken verlaagd naar 40 mg. Patiënt start in verband met verminderd libido met testosteronsuppletie eenmaal daags 25 mg (in crème).


Bespreking In bovenstaande casuïstiek worden patiënten besproken die een ernstige endocriene immuungerelateerde bijwerking ontwikkelden na behandeling met ipilimumab. In de studie van Hodi et al. bij gemetastaseerdmelanoompatiënten werden immuungerelateerde endocriene bijwerkingen beschreven bij 4,9% van de patiënten die met ipilimumab waren behandeld.1 De bijwerkingen varieerden van hypothyreoïdie (1,4%


252


Aanwijzingen voor de praktijk 1.

Anticytotoxisch T-lymfocytantigeen-4 (CTLA-4) is een nieuwe modaliteit in de behandeling van het gemetastaseerd melanoom en wordt momenteel onderzocht in de adjuvante situatie bij het stadium III-melanoom.

2.

Belangrijke bijwerkingen van anti-CTLA-4-antistoffen zijn immuungerelateerd.

3.

Een zeldzame bijwerking is immuungerelateerde hypofysitis, die zich op verschillende manieren kan presenteren en snel met corticosteroïden en hormoonsubstitutie dient te worden behandeld.

4.

Gezien de ernst van de bijwerkingen dienen patiënten goed te worden geïnstrueerd en intensief te worden begeleid door een specialistisch team met ervaring in deze vorm van immuuntherapie.

graad 3 en 0,4% graad 4), hypopituïtarisme (0,6% graad 3 en 0,2% graad 4), hypofysitis (0,8% graad 3), bijnierinsufficiëntie (0,4% graad 3), stijging in serumthyrotropine (geen graad 3- of -4-toxiciteit) en daling in corticotropine (0,2% graad 4). Dit geeft aan dat de incidentie van immuungerelateerde endocriene bijwerkingen van ipilimumab laag is, maar wel potentieel ernstig van aard. Deze casuïstiek laat zien dat het stellen van de diagnose ‘hypofysitis’ in een poliklinische setting soms moeilijk is. Hierbij maakt het feit dat uitslagen van endocriene bepalingen soms later bekend zijn, het niet gemakkelijker. De meeste patiënten met hypofysitis hebben hoofdpijn. Hoofdpijn kan bij melanoompatiënten echter ook andere oorzaken hebben, zoals intracerebrale of leptomeningeale metastasen, een bloeding in een metastase, cerebrovasculair accident, migraine, infectieuze encefalitis of meningitis, en ook fulminante aseptische meningitis (zoals wij recentelijk bij een patiënt met ipilimumab-behandeling hebben gezien). Bij een hypofysitis kan de uitval van de endocriene assen variabel zijn, zoals wordt getoond bij deze patiënten. Wij adviseren controle van de endocriene functies voor iedere toediening van ipilimumab. Het vrij T4, TSH en cortisol moeten cito worden bepaald, omdat de uitslagen van deze bepalingen de meest ernstige acute complicaties kunnen weergeven bij een insufficiëntie. Het prolactine, LH, FSH, oestradiol/testosteron en ACTH moeten ook worden bepaald, maar de uitslag hiervan vereist geen acute actie bij afwijkende waarden. Verder is, gezien het feit dat patiënten soms binnen dagen achteruitgaan, bij een verdenking op beginnende hypofysitis weke-

253


lijks contact met de patiënt gewenst. Dit vereist een goede infrastructuur van het behandelend centrum met goede bereikbaarheid van artsen en verpleegkundigen, die bekend zijn met de bijwerkingen van ipilimumab. Bij een verdenking op hypofysitis is een MRI-scan van de hersenen aangewezen. Als er daarentegen een hoge klinische verdenking is op hypofysitis, moet snel worden gestart met prednisolon en hormoonsubstitutie, zonder het maken van een MRI-scan af te wachten. Met name een addisoncrisis kan levensbedreigend zijn. De behandeling van een immuungerelateerde hypofysitis wordt volgens een algoritme uitgevoerd (zie Figuur 3, pagina 252) en bestaat uit het starten van een hoge dosis steroïden (prednisolon 1 mg/kg, eentot tweemaal daags) en hormoonsubstitutietherapie (levothyroxine 0,050-0,1 mg eenmaal daags). Zo nodig kan ook substitutie van fludrocortison worden overwogen bij uitval van de bijnieras en testosteron bij klachten van een verminderd libido. Na het starten van prednisolon kan het klinisch herstel snel gaan. Het afbouwen van de prednisolon kan in het algemeen in 4-6 weken gebeuren. Na herstel van een immuungerelateerde hypofysitis is het vaak mogelijk opnieuw ipilimumab te geven. De kans op een recidief hypofysitis bedraagt dan ongeveer 50% na het afbouwen van corticosteroïden (Bristol-Myers Squibb-database). Meestal is het wel nodig de hormoonsubstitutie langer door te geven. Vanzelfsprekend moet het opnieuw geven van ipilimumab na een immuungerelateerde hypofysitis nauw-


6 keurig endocrinologisch worden gecontroleerd en uitgebreid met de patiënt worden besproken. Er zijn aanwijzingen voor een associatie tussen het optreden van immuungerelateerde verschijnselen en een klinische respons bij patiënten met een gemetastaseerd melanoom.2,3 Tevens blijkt uit meerdere studies dat behandeling van deze immuungerelateerde bijwerkingen met immuunsuppressiva (zoals corticosteroïden en infliximab) de klinische respons op ipilimumab niet antagoneert. Dit artikel laat zien dat een hypofysitis een potentieel levensbedreigende immuungerelateerde bijwerking is van ipilimumab en snel kan ontstaan. De presentatie varieert van heel subtiel (hoofdpijn) tot levensbedreigend (addisoncrisis). Er is een brede differentiaaldiagnose van de eerdergenoemde klachten bij melanoompatiënten. De ipilimumab-gerelateerde hypofysitis gedraagt zich als de kameleon van de immuungerelateerde bijwerkingen van ipilimumab. Tijdige herkenning is van essentieel belang om mortaliteit van ipilimumab-behandeling te voorkomen. De aandoening is meestal goed te behandelen met corticosteroïden en hormoonsubstitutie.

wordt momenteel nog onderzocht. Helaas worden tijdens of kort na behandeling met ipilimumab soms ernstige immuungerelateerde bijwerkingen gezien, zoals colitis, hepatitis, uveïtis, dermatitis en zoals in ons artikel beschreven, hypofysitis. Het is belangrijk deze bijwerkingen tijdig te herkennen en gericht te behandelen.

Referenties 1. Hodi FS, O’Day SJ, McDermott DF, Weber RW, Sosman JA, Haanen JB, et al. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med 2010;363:711-23. 2. Maker AV, Phan GQ, Attia P, Yang JC, Sherry RM, Topalian SL, et al. Tumor regression and autoimmunity in patients treated with cytotoxic T lymphocyteassociated antigen 4 blockade and interleukin 2: a phase I/II study. Ann Surg Oncol 2005;12:1005-16. 3. Attia P, Phan GQ, Maker AV, Robinson MR, Quezado MM, Yang JC, et al. Autoimmunity correlates with tumor regression in patients with metastatic melanoma treated with anticytotoxic T-lymphocyte antigen-4. J Clin Oncol 2005;23:6043-53. 4. Van der Eertwegh AJ, Bloemena E, Hoentjen F, Bodegraven AA. Behandeling van auto-immuunreacties ten gevolge van een immuuntherapie met een antistof tegen CTLA-4 (ipilimumab) bij patienten met een gemetastaseerd melanoom. Ned Tijdschr Oncol 2010;7:258-63.

Conclusie Behandeling met ipilimumab van patiënten met een gemetastaseerd melanoom kan het ziektebeloop positief beïnvloeden. De waarde van ipilimumab in de adjuvante situatie bij het stadium III-melanoom


5. Kruit WH. Adjuvante immunotherapie met anti-CTLA-4 monoklonaal antilichaam (ipilimumab) versus placebo na een complete resectie van een hoogrisico stadium III-melanoom. Ned Tijdschr Oncol 2010;7:37-40.

Ontvangen 9 mei 2011, geaccepteerd 4 juli 2011.


254

Immuungerelateerde hypofysitis geïnduceerd door anti-ctla-4- antilichaam ipilimumab:

Recommend Documents