Immunológia alapjai 21.-22. előadás
Allergia és túlérzékenységi reakciók Sejtes és moleuláris mechnizmus T sejt közvetített makrofágaktiváció = IV. Típusú túlérzékenységi reakció (DTH)
Túlérzékenységi reakciók (Hiperszenzitivitás)
• Az immunválasz kóros túlműködése súlyos szövetkásosodással (nekrózis) az effektorfázisban. • Az immunrendszer maga váltja ki ezeket a betegségeket. • Különböző háttérmechanizmusok. • Gell és Coombs 4 féle reakciót lülönböztetett meg.
Az immunológiai mechanizmusok alapján 4 féle hiperszenzitív reakciót különböztetünk meg Immunoglobulin közvetített hiperszenzitivitás I. típus
Atópia vagy Allergia (IgE-közvetített azonnali forma) II. típus Humorális citotoxikus immunreakciók (IgG sejtes antigének ellen) III. típus Immunkomplex-betegségek (oldható nem-saját vagy saját antigének) Sejtközvetített hiperszenzitivitás IV. típus T sejt közvetített Th1- és Tc- citokinek (DTH=Delayed Type Hypersensitivity)
I. típusú, azonnali túlérzékenység; Allergia, Atópia
Alapmechanizmus
A belélegzett allergének legfontosabb tulajdonságai, amik az IgE termelést elősegítik a Th2 aktiváción keresztül Proteinek
csak proteinek váltanak ki T sejtes választ
Enzimaktivitás
gyakran proteázok
Alacsony dózis
elősegíti az IL-4 termelő CD4-Th2 sejtek aktivációját
Alacsony molekulasúly
az allergén könnyen diffundál a részecskékből a nyákba
Jó oldhatóság
az allergén könnyen felszabadul a részecskéből
Stabil
az allergén kiszáradt részecskéből is felszabadul
Olyan peptideket tartalmaz, amik a saját MHC-II-hez képesek kötődni
az első antigén ingernél fontos a Th sejtek aktivációjához
IgE-Receptorok
CD23 eozinofileken és B limfocitákon
B-sejtek
IgE és a magas affinitású FcεRI hízósejtek, bazofil gr és aktivált eozinofil gr
Az IgE válasz élettani szerepe a paraziták és gombák elleni védekezésben
Shistosoma mansoni (bilharzia)
Fcε-Receptor jelátvitel
Pharmacologic Mediators of Immediate Hypersensitivity Preformed mediators in granules histamine
bronchoconstriction, mucus secretion, vasodilatation, vascular permeability
tryptase
proteolysis
kininogenase
kinins and vasodilatation, vascular permeability, edema
ECF-A (tetrapeptides)
attract eosinophil and neutrophils
Newly formed mediators leukotriene B4
basophil attractant
leukotriene C4, D4
same as histamine but 1000x more potent
prostaglandins D2
edema and pain
PAF
platelet aggregation and heparin release: microthrombi
Az I. típusú hiperszenzitivitás mechanizmusa
1. Szenzitizáció IL-4, IL-13 FCεRI IgE
2. Degranuláció 3. Gyulladás
Az antigén IgE kötés felerősíti az IgE termelést
Késői fázis: Citokinek hatására: neutrofil és eozinofil granulociták toborzása, B sejtek stimulációja IL-3, IL-5, GM-CSF helyi eozinofil osztódás Gyulladás
I. típusú betegségek • Szisztémás anafilaxia anafilaxiás sokk • Allergiás nátha (=Szénanátha) • Allergiás conjunctivitis • Allergiás asthma • Urticaria (csalánkiütés) • Ekcéma (atópiás dermatitis)
Allergia - Környezeti faktorok Az atópiás allergia és asthma a világ gazdaságilag legfejlettebb országaiban a leggyakoribb. • Megváltozott kora-gyermekkori fertőző betegségek („Higiénia-teória”) • Környezetszennyezés (légszennyezettség ipari körzetekben, közlekedés) • Megváltozott allergénkoncentrációk • Változások a táplálkozásban (Vegyszerek)
Atópia 1.
• megnövekedett fogékonyság allergiás megbetegedésekre (pl. szénanátha, asthma) • erős IgE-válasz a környezeti antigénekre • magas IgE és eosinofilia a vérben
Atópia 2. - Genetikai háttér Kromoszóma 11q - nagy affinitású FcεR β-lánc polimorfizmus Kromoszóma 5q - IL-3, IL-4, IL-5, IL-9, IL-13 és GM-CSF gének IgE izotípusváltás, eosinofil Granulocita túlélés, hízósejt proliferáció IL-4 promoter – fokozott aktivitás magasabb IgE koncentráció IL-4-receptor α-lánc funkciónyerő mutációja jelátvitel felerősödése
Terápiás lehetőségek • Allergénmentes környezet • Antihisztaminok • Deszenzibilizálás • Membránstabilizáló gyógyszerek • Nemspecifikus immunszuppresszió • CD23 (gátló IgE receptor) - aktiváció
Diagnózis:
1. Intradermalis bőrteszt 2. ELISA: allergén-specifikus IgE mérés
II. típusú hiperszenzitivitás antitest közvetített citotoxikus forma
II. Típusú hiperszenzitivitás
II. Típusú hiperszenzitivitás
II. Típusú betegségek • Az antigének általában endogének, néha exogén kémiai anyagok (haptének), amik sejtfelszínre tudnak kötödni. • Gyógyszerindukált - hemolitikus anémia, Granulocitopénia, - Trombocitopénia • Diagnózis: keringő antitestek és immunfluoreszcencia a lézióból származó biopszián • Kezelés: gyulladáscsökkentők és immunszupresszánsok
II. Típusú hiperszenzitivitás
II. Típusú hiperszenzitivitás (Anti-GBM antitest a vesében Goodpasture-szindróma)
A kóros elváltozás anitestet, komplementet és neutrofileket tartalmaz. A festődés normálisan sima és lineáris.
Pemphigus vulgaris Célantigén: bőr intercelluláris fehérjék: kadherin, dezmoszóma Tünetek: hólyagok a bőrön
III. típusú hiperszenzitivitás Immunkomplex betegség
III. típusú hiperszenzitivitás • Immunkomplex betegség • Az antigének exogének (krónikus bakteriális, virális vagy parazita fertőzés) vagy endogén szöveti molekulák (Autoimmun betegségek) • Az antigének oldottak. A kóros elváltozás antitestet és komplement faktorokat tartalmaz. • A szövetkárosodást neutrofilek (gyulladás) és vérlemezkék (trombózis) okozzák.
Betegségek • Oldott immunkomplexek váltják ki. A betegség kimenetelét az immunkomplexek mérete határozza meg. • lehet általános (pl. szérumbetegség) vagy szerv specifikus: Bőr (SLE, Arthus-reakció) Tüdő (Aspergillosis, Farmertüdő) Erek (Polyarteritis) Végtagok (RA) Vesék (lupus Nephritis) • 3-10 óra szükséges a kifejlődéséhez
A diagnózishoz ki kell mutatni az immunkomplexeket szövetbiopsziából. Granuláris festődés jellemző. Immunkomplexek és alacsony komplement koncentráció a szérumban. Arthus-reakció: Immunkomplex-közvetített vasculitis
III. típusú hiperszenzitivitás
Helyi gyulladás
vasculitis
III. Típusú betegségek Betegség
Tünet
Kezelés
Szérumbetegség (GN, Arthritis, Vasculitis)
láz, végtagfájdalom, dermatitis, lymphadenopathia, proteinuria, tüdőelégtelenség
Immunkomplex eltávolítás, szervtámogató kezelések
Polyarteritis nodosa
Fájdalmak a test különböző részein, magas vérnyomás
Immunszupresszió
SLE, RA
Polyarthralgia (végtagfájdalom), arc pirosság (bőrgyulladás), tüdőés veseelégtelenség
Immunszupresszió
allergiás bronchopulmonáris Aspergillosis
Asthma, visszatérő láz, mellkasi fájdalom
Kortikoszteroidok a gyulladás ellen
Néhány rákbetegség
A szérumbetegséghez hasonló
Tumoreltávolítás
IV. típusú hiperszenzitivitás Késői típusú (DTH)
CD8+ Tc
Antigének • Mikrobiális antigének, intracelluláris patogének • Saját szöveti antigének • Alloantigének (Transzplantáció) • Kémiai anyagok (Formaldehyd, Trinitrophenol, Nickel) Kontaktdermatitis, atópiás ekcéma
A DTH fázisai • Szenzibilizáció: 1-2 hétre az antigénnel való első találkozástól. APC (Langerhans-sejtek, endothelsejtek vagy makrofágok) IL-12-t termelnek és Th1-sejt differenciációt indukálnak. • Aktiváció: Th1-aktiváció, proliferáció, ritkábban CD8+ CTLaktiváció. • Effektor fázis: a 2. antigéninger Th1-sejt aktivációhoz vezet, citokin szekréció (24 h), makrofágok és más nem specifikus gyulladásos sejtek toborzása (48-72 h). Az infiltráló sejteknek csak 5%-a T sejt, 95% nem specifikus.
A DTH 1. és 2. fázisa
1. Szenzitizáció
2. Aktiváció
IL-12
Th1
A 2. találkozás az antigénnel 3. Effektor fázis
IV. típusú hiperszenzitivitás
A DTH 4. fázisa A granulóma szerkezete •
Granulomatózus-reakció: ha az intravezikuláris kórokozó túlél a sejtekben elhúzódó DTH válszt vált ki – krónikus fertőzés
IL-12
APC
IL-3, GM-CSF, IFN,γ TNF- β T1 H
Unreifer Makrophage
T-Zellproliferation
•
•
Aktivierter aktivierte H T1-Zellen Makrophage
à a folyamatos makrofág aktiváció folyamatos citokin- és növekedési faktor termelés granulómaképződéshez vezet. Óriás sejtek, epitheloid sejtek szövetkárosodás, nekrózis, fibrózis.
epitheloide Zelle
phagozytiertes Bakterium
polynukleäre Riesenzelle
IV. típusú hiperszenzitivitás – Tuberculoticus granulómák
Betegségek • Fertőzések: • intracelluláris baktériumok pl. Mycobacterium tuberculosis, M. leprae • Virusok: Masern, Herpes simplex • Kontaktdermatitis, atópiás ekcéma • Autoimmun betegségek: 1. típusó Diabetes Mellitus, Arthritis, Gyulladásos bélbetegségek (IBD) • Kilökődés: allogén szövetátültetés
Makrofág aktiváció fázisai Resting Activated Hyperactivated --------------------->IFNgamma---------------------->LPS, Immuncomplex double stranded RNA Phagocytosis
Antigen presentation
Tumor cell and
parasite
killing Chemotaxis
Tumor cell binding
Proliferation No cytotoxicity MHC II -, O2 low
decreased prolif. MHC II+, O2 high
No proliferation. No APC MHCII -, O2high TNF,cytotoxic Protease secretion
Comparison of Different Types of hypersensitivity type-I (anaphylactic)
type-II (cytotoxic)
type-III (immune complex)
type-IV (delayed type)
antibody
IgE
IgG, IgM
IgG, IgM
None
antigen
Exogenous
cell surface
soluble
tissues & organs
response time
15-30 minutes
minutes-hours
3-8 hours
48-72 hours
appearance
weal & flare
lysis and necrosis
erythema and erythema and edema, necrosis induration
histology
basophils and eosinophil
antibody and complement
complement and monocytes and neutrophils lymphocytes
antibody
antibody
T-cells
SLE, farmer's lung disease
tuberculin test, poison ivy, granuloma
transferred with antibody
examples
allergic asthma, hay fever
erythroblastosis fetalis, Goodpasture's nephritis
