Immunkomplexek kialakulása, immunkomplexek által okozott
patológiás folyamatok
2017. április 11. Bajtay Zsuzsa
Az ellenanyag molekula felépítése
antigénfelismerés Variábilis
Konstans effektor-funkciók - Fc-receptorokhoz kötődés - komplementaktiváció
Immunkomplex – IK (Immunecomplex – IC)
antigén
Pozitív szelekció, specificitás, klonalitás poliklonális válasz (több ag-determináns)
különböző antigéndeterminánsok
Poliklonális válasz – egy adott antigén hatására (baktérium, gomba, vírus) több B-sejt klón aktiválódik a repertoár 5-10%-a
…….X …….X …….X
Monoklonális ellenanyag termelés: egyetlen ag-determinánssal reagáló klónokat szelektálunk – in vitro
YY Y Y YY Y Y Y
különböző antigének/ kórokozók - diagnosztikum - terápia - kísérletes munka
Antigén + ellenanyag = immunkomplex (IK) sokféle lehet
Ag + Ea
AgEa
egyensúlyra vezető folyamat
Precipitációs görbe Precipitáció: oldott antigén + fajlagos ellenanyag az IK az oldatból kiválik
Antigén ellenanyag kapcsolódás jellemzői Ellenanyag affinitása: (disszociációs konstans, Kd): • ag koncentráció, ami az ag-kötő helyek felét telíti: 10-7 – 10-11 M/liter
Antigén + ellenanyag nem kovalens kapcsolódás reverzibilis - Van der Waals - Coulomb - hidrogén-híd
Aviditás: • A kötések affinitásának összege • Polivalens antigén, poliklonális ellenanyag: több ellenanyag affinitásának összessége Ellenanyag valenciája: • egy Ig-hez kapcsolódó univalens ligandumok száma (monovalens, bivalens, pentavalens)
Antigén: általában multivalens (több epitóp)
Primer immunizálás
Szekunder immunizálás
Ig affinitás - érés Ig gének szomatikus hipermutációja
Immunkomplexek kialakulása és eliminálása fiziológiás körülmények között
FcR+ sejtek B ly, mo/mf, gr, DC, endothel etc.
sIg
C1q
ag B ly C3d
komplement-R+ sejtek B ly, mo/mf, gr, endothel,vvt, etc.
A B-sejt válasz fázisai Aktiválódás
Osztódás, differenciálódás
Ig termelés
Hogyan befolyásolja az antigén az IK-ek biológiai sajátságait? Méret: - kis molekulasúlyú Ag gyorsan kiűrül
Valencia: monovalens - multivalens multivalens egyféle epitóp (poliszacharid) többféle epitóp epitópok száma: albumin 8; hemocianin 200; bakteroifág 2.000 Ag dózis: In vivo a képződő IK-ben az Ag:Ig arány folyamatosan változik Ag túlsúly ekvivalencia Ea túlsúly
Hogyan befolyásolja az ellenanyag az IK-ek biológiai sajátságait? 1.
Izotípus – FcR-kötődés és C-aktiválás izotípus függő – milyen receptorhoz kötődik (kis - nagy affinitású – sejt-függő) – egyféle vagy többféle receptort köt össze
Hogyan befolyásolja az ellenanyag az IK-ek biológiai sajátságait? 2. Konformációs változások (allosztérikus, disztorziós, asszociációs modell) Ellenanyag affinitás - aviditás – affinitás érés – nagy affinitás keresztreakció (immunválasz degenerációja) IK rokonszerkezetű Ag-t is tartalmaz
Nem-precipitáló ellenanyagok (10-15%) mindig szolubilis IK
Az IK összetételének változása az immunválasz során Változik az Ag:Ea arány Ag túlsúly Ea túlsúly Változik az IK-ben az ellenanyag izotípusa Változik az ellenanyag aviditása és specificitása Kisebb aviditású nagyobb aviditású, szélesebb specificitású („epitope spreading”) Nem-precipitáló ellenanyagot tartalmazó IK-ek az immunválasz kezdetén Ag túlsúly miatt + a nem-precipitáló Ea-ok miatt szolubilis IK-ek
Számos Ag-nel szemben egyidejűleg zajlik immunválasz: különböző összetételű IK-ek szinkron jelenléte
IK elimináció IK clearance – Szolubilis IK-ek eliminációját a komplementrendszer segíti
IK elimináció IK clearance – Szolubilis IC-ek eliminációját a komplementrendszer segíti
CRA (Complement dependent complex Release Activity)
IK elimináció
CRA (Complement dependent complex Release Activity)
IK-ekhez C3-konvertáz kapcsolódik C3-konvertáz C3-at hasít C3b - a labilis kötőhely közvetítésével - az IC hálószerkezetébe kötődik a hálószerkezetbe ékelődött C3b kis méretű IC-ket szabadít fel
Ellenanyag + antigén - térszerkezeti változások Effektor funkciók – az antigén eliminálása izotípus-függés Fc receptorhoz kötődés
Komplement aktiválás
IK elimináció IK clearance – Szolubilis IC-ek eliminációját a komplementrendszer segíti
CRA (Complement dependent complex Release Activity)
Opszonizáció - fagocitózis
CRA (Complement dependent complex Release Activity) Nagy méretű, hálózatos IK
Y Y Y Y Komplement aktiválás
Y
Y Y
eliminálható, kis méretű IK
A folyamat lépései: ⇒ IK-ekhez C3-konvertáz kapcsolódik ⇒ C3-konvertáz C3-at hasít ⇒ C3b - a labilis kötőhely közvetítésével -az IC hálószerkezetébe kötődik ⇒ a hálószerkezetbe ékelődött C3b kis méretű IC-ket szabadít fel
A komplementrendszer szerepe az IK eliminációban IK + C3b
+ factor I
ag
Y
ag
Y
C3b
C3b
CR1
transzport májba, lépbe
RBC
ag
CR1 CR3
Y
iC3b
CR4
Makrofág FcgR
degradáció/ clearance
ag
Y
Autoimmun betegség (pl. SLE) -- csökkent CR1 – IK lerakódás
19.15. ábra Az immunkomplexek (IK) szövetkárosító hatása
Aktiváló és gátló FcgR-ok szerepe autoimmun folyamatok során Intravénás Ig kezelés Mf FcγRIIb upreguláció
celluláris immunválasz FcR polimorfizmus! (SLE,RA,SM) Egér FcγRIIb deléció:
(Glomerulonephritis, CIA)
Egér FcγRIIb deléció:
humoráris immunválasz
Immunkomplexek által okozott túlérzékenységi reakciók
A túlérzékenységi reakciók csoportosítása Gell, Coombs szerint
IC
Elnevezés
A reakció kezdete
Mechanizmusa
Megnyilvánulási formái
Azonnali típusú reakciók I. Azonnali típusú túlérzékenység
1-2 percen belül
Az antigén az IgE-vel (IgGvel) szenzitizált hízósejteket és bazofil granulocitákat aktiválja, mediátor-anyagok szabadulnak föl
lokalizált anafilaxia: szénanátha, asztma, csalánkiütés, ekcéma, ételallergia; szisztémás anafilaxia
II. Ellenanyag mediált reakció
4-8 órán belül
A sejtfelszíni antigénekkel reagáló IgG és IgM komplementaktiválás vagy ADCC révén pusztítja el a célsejtet
transzfúziós reakció, fetális eritroblasztózis, autoimmun hemolítikus anémia
III. Immun komplexmediált reakció
2-8 órán belül
A szövetekben lerakódó antigén-ellenanyag komplexek komplementet aktiválnak és ezáltal gyulladást indukálnak
lokalizált: Arthusreakció; generalizált reakciók: szérum-betegség, egyes glomerulonefritiszek, SLE
Késői típusú reakció IV. Sejtközvetített reakció
1-3 napon belül
A szenzibilizált TH1-sejtekből felszabaduló citokinek aktiválják a makrofágokat és a TC-sejteket
kontakt dermatitis, graft kilökődés, tuberkulotikus léziók
Immunkomplex lerakódás Arthus jelenség
Szolubilis Ag III. típusú hiperszenzitivitási reakció Ag túlsúlyban képződő IC-ek lerakódnak az érfalban leukocitákon FcR-hoz, CR-hoz kötődés
szövetkárosítás „Immunkomplex-betegség” A keringésből nem eliminálódó, antigént, antitestet és komplement-fragmentumokat tartalmazó komplexek idézik elő
IK-ek lerakódása helyi gyulladást vált ki (Arthus – III. típusú – reakció) Ag beadása immunizált egyénnek
Helyi IK képződés
FcgRIII aktiválás hízósejteken degranulációt indukál
Helyi gyulladás
1-2 óra alatt
IgG izotípusú ellenanyag a szenzitizáló Ag-nel szemben Ag bőrbe juttatása lokális IK képződés IK fehérvérsejtek FcR-hoz kötődik IK komplementet aktivál C3a, C5a képződés lokális gyulladás, ér permeabilitás növekedés folyadék és sejt (PMN) kiáramlás
18.12. ábra Immunkomplexek által okozott szövetkárosodás folyamata – III-as típusú reakció
szolubilis antigénnel reagáló antitestek, IK lerakódás érfalon (SLE, Polyarteritis nodosa, Post streptococcalis glomerulonephritis)
18.10. ábra Fiziológiás és „frusztrált” fagocitózis
Arthus jelenség
Szérumbetegség Nagy mennyiségű Ag (pl. anti-tetanusz lószérum embernek) 7-10 nap (primer immunválasz) Szisztémás tünetek hidegrázás, láz, bőrpír, izületi gyulladás, vesekárosodás IK komplement aktiválás Fvs FcR-hoz kötődés
Hasonló jelenség: tartós Ag felszabadulás (pl. bakteriális endokardítisz, vírusos májgyulladás) autoimmun betegségekben (pl. SLE)
Szérumbetegség – átmeneti, IK-okozta tünetcsoport
plazmaszint
Immunkomplexek Idegen szérumfehérjék
Idegen szérum beadása
Ellenanyag az idegen fehérje ellen
IK lerakódás: láz, vaszkulitisz, artritisz, nefritisz
Napok száma
A túlérzékenységi reakciók csoportosítása Gell, Coombs szerint
IC
Elnevezés
A reakció kezdete
Mechanizmusa
Megnyilvánulási formái
Azonnali típusú reakciók I. Azonnali típusú túlérzékenység
1-2 percen belül
Az antigén az IgE-vel (IgGvel) szenzitizált hízósejteket és bazofil granulocitákat aktiválja, mediátor-anyagok szabadulnak föl
lokalizált anafilaxia: szénanátha, asztma, csalánkiütés, ekcéma, ételallergia; szisztémás anafilaxia
II. Ellenanyag mediált reakció
4-8 órán belül
A sejtfelszíni antigénekkel reagáló IgG és IgM komplementaktiválás vagy ADCC révén pusztítja el a célsejtet
transzfúziós reakció, fetális eritroblasztózis, autoimmun hemolítikus anémia
III. Immun komplexmediált reakció
2-8 órán belül
A szövetekben lerakódó antigén-ellenanyag komplexek komplementet aktiválnak és ezáltal gyulladást indukálnak
lokalizált: Arthusreakció; generalizált reakciók: szérum-betegség, egyes glomerulonefritiszek, SLE
Késői típusú reakció IV. Sejtközvetített reakció
1-3 napon belül
A szenzibilizált TH1-sejtekből felszabaduló citokinek aktiválják a makrofágokat és a TC-sejteket
kontakt dermatitis, graft kilökődés, tuberkulotikus léziók
