A kávacserje (Piper methysticum) és az endokannabinoid rendszer: a pszichoaktív főalkotó kávalaktonok és néhány rokon vegyület hatásvizsgálata in vitro Ujváry István1, Alessia Ligresti2, Rosaria Villano2, Marco Allarà2 and Vincenzo Di Marzo2 1iKem
BT, Budapest
2Endocannabinoid
Research Group, Institute of Biomolecular Chemistry, Consiglio Nazionale delle Ricerche, Pozzuoli, Italy
MTA Alkaloidkémiai és Flavonoidkémiai munkabizottsági ülés Balatonalmádi, 2014. május 12-13.
A főbb természetes eredetű pszichoaktív szerek kronológiája Hatóanyag
Eredet v. gyakori forrás
morfin
Hatás
Izolálás
Szerkezet
Papaver somniferum
1805
1925
narkotikus/szedatív
koffein
Coffea arabica, Camellia sinensis, Cola nitida
1820
1882
stimuláns
nikotin
Nicotiana tabacum, Duboisia spp.
1828
1893
stimuláns
hioszciamin
Atropa, Brugmansia, Datura, Duboisia spp
1833
1897
hallucinogén/szedatív
1841-1885
1919
harmala alkaloidok Peganum harmala, Banisteriopsis caapi
- ” - , MAO-gátló
kokain
Erythroxylum coca, E. novogranatense
kavalaktonok
Piper methysticum
efedrin
Ephedra equisetina (ma huang), Ephedra spp.
1817
1889
stimuláns
bufotenin
Bufo varangy; Anadenanthera fák
1893
1934
hallucinogén(?)
meszkalin
Lophophora williamsii, Echinopsis (Trichocereus) spp
1896
1919
hallucinogén
ibogain
Tabernanthe iboga
1901
1957
stimuláns/hallucinogén
mitraginin
Mitragyna speciosa
1921
pszilocibin
Psilocybe (Stropharia), Conocybe, Inocybe, Paneolus spp.
1958
1958
hallucinogén
5-MeO-DMT
Dictyoloma, Piptadenia és Mimosa spp; Bufo alvarius
1959
1959
hallucinogén
lizergamid
Rivea corymbosa, Argyreia nervosa, Ipomoea tricolor
1960
1960
hallucinogén
muszcimol
Amanita muscaria, A. pantherina
1964
1964
hallucinogén
9-THC
Cannabis sativa
1964
1964
szedatív/hallucinogén
ayahuasca
Banisteriopsis caapi + Psychotria viridis
--
1972
hallucinogén
katinon
Catha edulis
1975
1975
stimuláns
szalvinorin A
Salvia divinorum
1982
1860
1898-1923 stimuláns
1860-1959 1927-1959 anxiolitikus/szedativ
1963-1964 stimuláns-szedatív
1982,1984 hallucinogén
A kávaital (kawa, kava-kava, yaquna) és más kávakészítmények awa –keserű
John LaFarge (1891)
Lebot V, Merlin M & Lindstrom L (1992) Kava – The Pacific Elixir
A kávacserje (mámorbors, Piper methysticum Forster; Piperaceae) μεθυστικός – kábító, lerészegítő, mámorító
Vanuatu, 2011. november 21.
Vanuatu, 2011. november 21.
Allgemeine Wirkungen des Kawagetränkes
...Wirkung wie die einer starken Dose eines spirituösen Getränkes oder vielmehr eine Betäubung, wie sie Opium hervorruft, beobachtet
wurde. Auch mit der Wirkung des Lattichs und der des Haschisch ist die Kawawirkung verglichen worden.
A kava farmakológiája Főhatások • hangulatjavító • szorongásoldó • szedatív • altató • görcsoldó • helyi érzéstelenítő • fájdalomcsillapító A kávaital egyéb élettani hatásai: paresztézia (pl. arc, végtagok zsibbadása), inkoordinált / ingatag mozgás, izomernyedtség, testhőmérséklet-csökkenés, enyhén vérbelövelt szemek A gondolkodás csak kismértékben befolyásolt.
A kávacserje néhány kémiai alkotója
O
Alkaloidok, pl.
OAc
N O
pipermetiszticin O
Kalkonok,
OCH3
pl. CH3O
OCH3
HO
flavokavin A O
Fenilpropének, pl.
CH3
cinnamilidén-aceton
A fő kavalaktonok (a-kavapironok) (1927–1959) +12 minor kavalakton (~5%) OCH3
OCH3 5
8
6 7
O
a
O
O
kavain
7,8-dihidrokavain OCH3
O CH3O
OCH3
O
O
yangonin
O
OCH3
O
O O
O
metiszticin
O
dezmethoxiyangonin
OCH3
O
O
O
O
7,8-dihidrometiszticin
A kavalaktonok korábbról ismert farmakológiai célpontjai kavain
GABAB receptor, GABAA receptor, NE-visszavétel,
7,8-dihidrokavain
GABAB receptor, GABAA receptor, DA-visszavétel, 5-HT-szint, feszültségfüggő Na+-csatornák, COX-gátlás, MAO-B-gátlás
yangonin
GABAB receptor, GABAA receptor, DA-szint, COX-gátlás,
dezmetoxiyangonin
GABAB receptor, DA-szint, 5-HT-szint, COX-gátlás,
metiszticin
GABAB receptor, GABAA receptor, NE-visszavétel, COX-gátlás, MAO-B-gátlás
DA-visszavétel, 5-HT-szint, PGE2 / TXA2 képződés COX-gátlás, feszültségfüggő Na+-csatornák
gátlása,
MAO-B-gátlás
MAO-B-gátlás
7,8-dihidrometiszticin GABAB receptor, GABAA receptor, 5-HT-szint, feszültségfüggő Na+-csatornák, COX-gátlás, MAO-B-gátlás kavalakton-kivonat
GABAA receptor, DA-szint, D2 receptor, opioid receptorok, 5-HT7 receptorok
A betüméret a hatásfokot jelzi:
< 1 mM;
1–100 mM;
100–500 mM;
csekély, de mérhető hatás
Példák az exokannabinoidok szerkezeti változatosságára H3C
O CH3
N H
CH3
CH3
Echinacea izobutilamid CB2 receptor agonista Raduner et al, 2006
CH3
H3 C
AcO
N H
N H
H2C
Gertsch et al, 2008
HO
H HO
falkarinol CB1 receptor antagonista Leonti et al, 2010
H OH OH
CH3 O
O
O H3C
H
Rollinger et al, 2009
CH3
CH3O
O
N H
O P OH OH OCH3
Chianese et al, 2011
N
3,6-oxidovoakangin CB1 receptor antagonista Kitajima et al, 2011
HO
Maurelli et al, 2005
O
O
CH3
oleamid FAAH inhibitor
CO2CH3
CH3
O OH
NH2
CH3
CO2CH3
H3C
O
CH2
O
O
CH3
deszulfohaplozamát CB2 receptor ligand
OH
CH3
rutamarin CB2 receptor ligand
Yin et al, 2009
H3C
CH3
H3 C
H3C
diindolilmetán b-kariofilén CB1 receptor agonista CB2 receptor agonista CH3
H2 C
H3C
kempferol FAAH inhibitor
Thors et al, 2008
OH
H3C
CH3 CH3
HO CH3
pristimerin MAGL inhibitor King et al, 2009
Kavalaktonok affinitása human rekombináns CB1 receptorhoz [3H]CP55,940 leszorítása
Ki mM
vegyület
leszorítás @ 10 mM (%)
7,8-dihidrokavain
>10
23,6
(±)-kavain
>10
14,1
7,8-dihidrometiszticin
>10
20,1
metiszticin
>10
29,1
yangonin
0,72 ± 0,21
9-THC
0,0041
65,4 (98,4% @ 25 mM) nem vizsgáltuk
Kavalaktonok forrása: PhytoLab GmbH, Németország Kísérleti leírás: Ligresti A et al (2012) Pharmacol Res, 66, 163
Kavalaktonok affinitása human rekombináns CB2 receptorhoz [3H]CP55,940 leszorítása
Ki mM
vegyület
leszorítás @ 10 mM (%)
7,8-dihidrokavain
>10
8,16
(±)-kavain
>10
16,4
7,8-dihidrometiszticin
>10
12,6
metiszticin
>10
yangonin
>10
9-THC
0,0089
9,55 38,2 nem vizsgáltuk
Kavalaktonok forrása: PhytoLab GmbH, Németország Kísérleti leírás: Ligresti A et al (2012) Pharmacol Res, 66, 163
A yangonin receptoraffinitása hCB1 és hCB2 receptorhoz CH3
OCH3 OH
H3C H3C
[3H]CP55,940 leszorítása %
O O
CH3
9-THC (CB1) 9-THC (CB2)
O
CH3O
yangonin (CB1)
yangonin (CB2)
koncentráció, log M Kísérleti leírás: Ligresti A et al (2012) Pharmacol Res, 66, 163
Kavalakton analogonok előállítása
R–CHO
+
(CH3)3SiO
OSi(CH3)3 OMe
Chan-dién
1) kat. I2, CH2Cl2 1 min, 0oC, majd Na2S2O3
OH
2) TFA, THF 1 h, -78oC
O
O
R
OMe
K2CO3, metanol 16 h, szobahőfok R- = CH3(CH2)9CH2CH3(CH2)4CH=CHCH2CH2PhPh–Ph-
O
OH
+ R
O
R
O
O
O
(CH3O)2SO2, K2CO3, aceton 16 h, szobahőfok OCH3
R
O
O
Kísérleti leírás: Ligresti A et al (2012) Pharmacol Res, 66, 163 Lásd még: Reffstrup T & Boll PM (1976) Acta Chem Scand B 30, 613
Néhány kavalakton analogon kötődése CB receptorokhoz [3H]CP55,940 leszorítás @ 10 mM (%)* hCB1 hCB2
vegyület OCH3
O
H3C
16,4
45,4
10,4
25,7
16,5
8,8
20,5
3,5
0
19,5
O
OCH3
O
H3C
OH
O
O
O OCH3 O
O
O
OCH3
O
O
*Az összes szintetikus analogonra a Ki >10 mM mindkét receptoron
Kavalaktonok hatása endokannabinoidok lebontására Biokémiai háttér OCH3
O
O
A glutationnak feltételezett szerepe a kavalaktonok metabolizmusában
kavain Kötődés Ser / Cys aminosavakhoz az endokannabinoidok hidrolízisét katalizáló enzimek aktív helyén?
FAAH-gátlás (patkányagy enzimpreparátum, anandamid szubsztrát) IC50 > 10 mM az vizsgált természetes és szintetikus kavalaktonra (1,4–28,3 % gátlás @ 10 mM)
MAGL-gátlás(citoszol COS enzimpreparátum, 2-arachidonoil-glicerin szubsztrát) IC50 > 10 mM az vizsgált természetes és szintetikus kavalaktonra (0–25,2 % gátlás @ 10 mM)
Kísérleti leírás: Ligresti A et al (2012) Pharmacol Res, 66, 163
Összegzés a yangonin kötődik a CB1 receptorhoz (agonista v. antagonista?) a kavalaktonok kannabinoidszerű hatása hozzájárulhat a kávaital &
kavalakton-készítmények komplex pszichofarmakológiai - élettani hatásához a kavalaktonok egy új kannabinoid kemotípust jelentenek új kavalakton-analogonok előállítása hatékonyabb CB-receptor
ligandumokat eredményezhet CH3
OCH3 OH
H3C H3C
O O
THC (1964)
CH3
CH3O
yangonin
O
