Lezingen
IJzerdeficiëntie en ijzerstapeling J.J.M. MARX Afdeling Interne Geneeskunde, UMC Utrecht
Om de diagnostiek en behandeling van ijzergebrek en ijzerstapeling goed te kunnen begrijpen is het nodig om kennis te nemen van de functie van ijzer, de stofwisseling van ijzer en daarbij betrokken eiwitten, alsmede de intracellulaire regulatie van ijzer. De functie van ijzer De belangrijkste rol van ijzer is de overdracht van electronen. De reden is dat ijzer in een biologische omgeving kan voorkomen in twee stabiele vormen: Fe2+ en Fe3+. Bij neutrale pH is Fe2+ goed oplosbaar in water (10-2 Mol). Fe3+ slaat echter al in zeer kleine concentraties (> 10-17 Mol) neer, tenzij het door liganden in oplossing gehouden wordt. Er is bijna geen stof in de levende natuur die zo gemakkelijk een electron opneemt of afstaat als ijzer. Daardoor speelt ijzer een rol bij talloze reacties die gepaard gaan met de overdracht van een electron. Om die functie te vervullen is ijzer ingebouwd in talloze enzymen die overal in het lichaam een rol spelen: bij de deling van cellen, bij de energiestofwisseling en bij het doden van micro-organismen. De kringloop van ijzer Het lichaam springt zuinig om met ijzer. De kringloop van ijzer (figuur 1) is daarom een praktisch gesloten circuit. Normalerwijze gaat per dag slechts 1 mg ijzer verloren op een totaal van 3000 tot 4000 mg. Dit verlies wordt aangevuld via de voeding. Verreweg het meeste ijzer wordt gebruikt voor het transport van
* Dyserythropoiese Figuur 1. De kringloop van ijzer in het lichaam.
zuurstof in het bloed. Ongeveer 2200 mg bevindt zich in het haemoglobine. De potentie van Hb om zuurstof te binden en weer af te geven in de weefsels is afhankelijk van de structuur der eiwitketens en de waardigheid van het ijzer; Fe3+ bindt in hemoglobine geen zuurstof. In het beenmerg wordt het ijzer ingebouwd in de erytroblast. Na uitrijping verliest deze cel haar kern en betreedt de bloedbaan als erytrocyt. Rode bloedcellen worden na 120 dagen in de bloedsomloop gefagocyteerd door macrofagen, vooral in de milt en de lever. Het ijzer wordt uit de rode cellen verwijderd en voor een deel opgeslagen in macrofagen en hepatocyten. Al naar behoefte wordt het ijzer weer aan deze cellen onttrokken en bereikt via het plasma weer het beenmerg. Daar wordt het ijzer opnieuw ingebouwd in een jonge generatie rode bloedcellen. Behalve uit de macrofagen ontvangt het plasma ook ijzer uit de slijmvliescellen van de darm. Indien het lichaam de beschikking krijgt over meer ijzer dan nodig is voor de productie van het hemoglobine en andere eiwitten, dan wordt dat ijzer opgeslagen, vooral in macrofagen en levercellen. Ferritine en Hemosiderine Ondanks zijn belangrijke biologische functie is ijzer dermate toxisch dat reeds zeer vroeg in de evolutie eiwitten ontstaan zijn die grote hoeveelheden ijzer effectief en in onschadelijke vorm kunnen binden. Deze eiwitten, ferritine en hemosiderine, kunnen intracellulaire depots vormen waaruit het organisme kan putten voor de productie van functionele ijzerverbindingen. Ferritine is een bolvormig eiwit met een molecuulgewicht (zonder ijzer) van 450.000 dat bestaat uit 24 vrijwel gelijke subunits. Deze omgeven een holle ruimte waarin maximaal 4500 ijzeratomen kunnen worden opgeslagen. Tussen de verschillende subunits van het ferritinemolecuul lopen zes kanaaltjes door welke ijzer in de ferrovorm het molecuul kan binnentreden. Daarna wordt ijzer in de vorm van ferrihydroxyde-complexen in kristallijne vorm neergeslagen. Er zijn aanwijzingen dat het ijzer dan weer gemobiliseerd kan worden door intramoleculaire reductie (b.v. door ascorbinezuur of superoxyde) of door afbraak van de eiwitmantel. Bij gedeeltelijke destructie van deze eiwitmantel gaan ferritinemoleculen, 7
die wateroplosbaar zijn, grotere aggregaten vormen: het niet in water oplosbare hemosiderine. Onder de microscoop kunnen zij, met behulp van de BerlijnsBlauw-kleuring, onder andere in het beenmerg-RES en in de lever herkend worden als meestal grove, blauwe neerslagen. De 24 subunits van het ferritine zijn niet alle gelijk. Er zijn lichte subunits met een MG van 19.000, en zware met een MG van 21.000. Doordat ferritines voorkomen met verschillende combinaties van subunits bestaat er een heterogeniteit van ferritinemoleculen in het lichaam. Bij een toename van de hoeveelheid ijzer in het lichaam ziet men steeds een toename van ferritine. Dit gebeurt in feite in alle cellen van het lichaam. Ferritine wordt ook gevonden in plasma. De hoeveelheid plasmaferritine correleert met het intracellulaire ferritine en blijkt een goede, maar indirecte, maat te zijn voor de hoeveelheid ijzer in het lichaam. Bij ontstekingsprocessen en kanker ziet men een sterke toename van ferritine met zware subunits. Dit ferritine heeft geen relatie met de ijzervoorraad. Transferrine en Lactoferrine De ijzertransporteiwitten transferrine en lactoferrine hebben structureel sterke overeenkomsten maar verschillende functies. Transferrine is verantwoordelijk voor het transport van ijzer tussen de plaatsen van ijzerabsorptie, biosynthese van ijzerbevattende eiwitten (m.n. het Hb), afbraak van Hb en ijzeropslag. Transferrine is een glycoproteïne met MW 80.000 dat bestaat uit twee vrijwel identieke helften. Beide helften beschikken over een specifieke bindingsplaats met een hoge affiniteit voor ijzer bij neutrale pH. Men noemt transferrine "verzadigd" indien het molecuul twee ijzeratomen gebonden heeft. De binding van ijzer aan transferrine is reversibel. IJzer laat weer los van het transferrine zodra de pH daalt beneden 6. Verreweg het meeste transferrine wordt in de lever geproduceerd. De lever is ook betrokken bij de afbraak van transferrine. Daarbij spelen de twee suikerketens een rol die vastzitten aan de Cterminale helft van het eiwit. Transferrine in plasma is gemiddeld slechts voor 20 tot 30% verzadigd met ijzer. Bij ijzergebrek is dit veel lager, maar bij ijzerstapeling kan de verzadiging oplopen tot boven 100%. Er kunnen dan niet specifiek aan transferrine gebonden ijzercomplexen in plasma voorkomen (“non-transferrin bound iron”). Verzadigd transferrine (Tf-2Fe) heeft, in vergelijking met onverzadigd transferrine (Tf-1Fe), een ongeveer 7 maal zo grote affiniteit tot de transferrinereceptoren. Hoe hoger de verzadiging hoe makkelijker transferrine het ijzer afgeeft aan het beenmerg. De plasmaconcentratie van transferrine is bij hetzelfde individu opmerkelijk constant. De verzadiging met ijzer, en daardoor de plasmaijzerconcentratie, is onderhevig aan een dagritme. Daarmee moet men rekening houden bij beoordeling van de plasma-ijzer concentratie bij patiënten. 8
Transferrine heeft niet alleen een functie bij het transport van ijzer maar ook bij de niet-specifieke afweer tegen infecties. Ook voor bacteriën is ijzer namelijk een essentiële nutriënt. Niet verzadigd transferrine kan vaak met succes de competitie aangaan met bacteriële ijzerbinders waardoor een bacteriostatisch effect wordt bereikt. De functie van lactoferrine betreft vooral de afweer tegen infecties. Dit eiwit komt in hoge concentraties voor in secreta, overal waar het ‘milieu intérieur' tegen microbiële indringers beschermd moet worden. Lactoferrine komt in hoge concentraties voor in de secundaire granula van neutrofiele granulocyten en maakt het deel uit van het mechanisme dat bedoeld is om gefagocyteerde microorganismen te doden. Transferrine heeft een hoge affiniteit voor ijzer bij neutrale pH, lactoferrine ook bij zure pH. In ontstekingsgebieden, waar een lage pH heerst, is lactoferrine, dat ter plekke vrijkomt uit de granulocyten, uitstekend in staat om ijzer te binden ten koste van het microbiële metabolisme. De absorptie van ijzer In Nederland bevat de dagelijkse voeding 10 tot 20 mg ijzer. Hiervan wordt slechts 1 tot 2 mg geabsorbeerd in het bovenste stukje van de dunne darm. Het ijzer in de voeding bevindt zich vrijwel volledig in de slecht oplosbare drie-waardige vorm. In de zure maaginhoud wordt de oplosbaarheid echter veel beter. Reducerende stoffen in de voeding, b.v. vitamine C, kunnen het ijzer omzetten in de twee-waardige vorm. Opgelost Fe(III) kan door een reductase in de borstelzoom worden omgezet in Fe(II). Het Fe(II) wordt door het DMT (divalent metal transporter) naar het cytosol getransporteerd. Het ijzer passeert nu de cel als Fe(II). Daar kan het worden weggevangen door ferritine (ontbreekt bij ijzergebrek). Het overige ijzer wordt door een tweede transporter op de basolaterale membraan naar het plasma gebracht. IJzer uit vlees hoeft mogelijk niet gereduceerd te worden en wordt ook goed opgenomen door patiënten met een gestoorde productie van maagzuur. Figuur 2 laat schematisch zien hoe de absorptie van ijzer verloopt. Indien er in het lichaam een tekort aan ijzer ontstaat, b.v. door langdurig bloedverlies, dan neemt de absorptie van ijzer toe: de hoeveelheid ijzer in het lichaam wordt derhalve gereguleerd op het niveau van de darm. Darmcellen leven slechts twee dagen. In deze periode bewegen zij zich vanuit de crypten van Lieberkühn naar de top van de darmvlokken waar zij gedurende korte tijd in staat zijn om voedingsstoffen op te nemen. Tijdens de celaanmaak in de crypten wordt informatie verkregen omtrent de ijzervoorraad in het lichaam. Indien er voldoende ijzer is gaan de cellen ferritine produceren. Tijdens passage van ijzer door de darmcellen kan dit ijzer in de holte van het ferritinemolecuul worden weggevangen. Dit ijzer gaat verloren met de ontlasting na afstoting van de darmcellen.
bouwd in haem. De vesikels brengen het ijzerloze transferrine vervolgens terug naar het oppervlak van de cel, alwaar het weer loslaat en opnieuw op zoek gaat naar ijzeratomen. De volledige cyclus van endocytose duurt maar 3 minuten. Een erytroblast beschikt over 800.000 transferrinereceptoren. Per minuut worden 500.000 ijzeratomen per cel opgenomen.
Figuur 2. De absorptie van ijzer. Schema van de ijzerabsorptie onder normale omstandigheden (boven) en bij ijzergebrek (beneden). Vanuit het darmlumen wordt een deel van het ijzer door de microvillusmembraan (borstelzoom) getransporteerd: de mucosa opname. Het niet opgenomen ijzer komt terecht in de faeces. Vervolgens vindt intracellulair transport plaats. Indien er geen ijzergebrek bestaat beschikken mucosacellen over ferritine dat een gedeelte van het ijzer opneemt. Ook dit verdwijnt met de faeces na afstoten van de oude darmcellen. Via de basolaterale membraan wordt ijzer tenslotte afgegeven aan transferrine in het plasma. Indien er onvoldoende vrije bindingsplaatsen op transferrine aanwezig zijn, dan kan ijzer in plasma binden aan andere liganden of polynucleaire complexen vormen (nontransferrin bound iron). Het niet aan transferrine gebonden ijzer is toxisch en wordt grotendeels door de lever weggevangen.
Daarnaast vindt ook regulatie van de absorptie plaats via het circulerend transferrine in plasma. Bij een grote ijzerbehoefte in het beenmerg wordt ijzer snel aan het plasma onttrokken. Ook dit signaal wordt aan de darmcellen doorgegeven met als gevolg een hogere ijzerabsorptie. Transferrine in plasma is normaal slechts voor 20-40% met ijzer verzadigd en kan dus tijdens passage langs darmcellen en macrofagen gemakkelijk ijzer oppikken. Bij ijzergebrek is de verzadiging veel lager terwijl de lever meer transferrine produceert. Daardoor ontstaat de mogelijkheid om meer ijzer aan darmcellen te onttrekken. De opname van ijzer door cellen Cellen die ijzer nodig hebben beschikken over transferrine-receptoren. Transferrine bindt echter alleen maar aan de receptor indien er ijzer aan vast zit. Het stukje celmembraan waar het transferrine op vastzit stulpt dan naar binnen. Er worden vesikels gevormd die het ijzer de cel in brengen: “receptor gemediëerde endocytose”. In de cel worden waterstofionen de vesikels ingepompt waardoor de pH daalt van 7,4 naar 5,6. In deze zure omgeving laat ijzer los van het transferrine en passeert het de vesikel-membraan via de transporter DMT1. Vervolgens vindt er transport plaats naar de mitochondriën. Hier wordt ijzer inge-
De ijzervoorraad Te veel ijzer kan schadelijk zijn. Daarom zijn alle cellen in staat om ferritine te produceren alwaar het surplus aan ijzer op veilige wijze wordt opgeborgen. Overtollig ijzer wordt m.n. opgeslagen in de macrofagen (in milt, lever en beenmerg) en in de hepatocyten: bij te veel opname van ijzer uit de darm en bij lekkage van ferritine uit andere cellen. Bij groei van de ijzervoorraad vindt gedeeltelijke degradatie plaats van het ferritine met vorming van grote aggregaten: het haemosiderine. De ijzervoorraad in het lichaam neemt in de loop der jaren toe. Men heeft dit steeds als een gunstige omstandigheid beschouwd. Met onze huidige kennis van de rol van ijzer bij het ontstaan van weefselschade, en de aanwijzing dat ijzer het ontstaan van een aantal ziekten kan bevorderen, moeten we ons afvragen of het bezit van een flinke ijzervoorraad wel zo gunstig is. IJzergebrek Bloedarmoede als gevolg van ijzergebrek is de meest voorkomende deficiëntie ziekte. Buiten Europa en Noord Amerika zijn de belangrijkste oorzaken: infectie met mijnwormen (ancylostoma duodenale, veroorzaken darmbloedingen) en een insufficiënte voeding. Ook in de Westerse landen komt ijzergebrek door een tekort aan ijzer in de voeding voor, m.n. bij jonge kinderen en adolescenten (snelle groei), zwangeren, lactovegetariërs en sociaal zwakke bevolkingsgroepen. Menstruerende vrouwen verliezen per maand ongeveer 30 mg ijzer waardoor per dag 1 mg ijzer extra uit de voeding gehaald moet worden. Bij een toegenomen menstruatie leidt dit al snel tot een ijzergebreksanemie. Indien bovenstaande oorzaken voor ijzergebrek geen rol spelen zal de arts altijd denken aan bloedverlies uit het maagdarmkanaal. De bron van dit bloedverlies moet worden opgespoord! De klachten van patiënten met een ijzergebreksanemie zijn weinig kenmerkend: moeheid, gebrek aan energie, een bleke huidskleur en algehele malaise, soms een pijnlijke tong, slikklachten en nagelafwijkingen. In het bloed zijn hypochrome, microcytaire erytrocyten te zien. De klachten en bloedafwijkingen verdwijnen bij behandeling met ijzertabletten. Bij sommige patiënten, vooral bij een gestoorde ijzeropname uit de darm, moet behandeld worden met ijzerinjecties. Bij jonge kinderen geeft ijzergebrek aanleiding tot een verminderde groei, die fraai herstelt bij tijdige behandeling met ijzer, en tot concentratie- en leerstoornissen die een blijvende achterstand in de intellectuele ontwikkeling kunnen geven. 9
IJzerstapeling Er is een aantal ziekten dat gepaard gaat met ijzerstapeling (hemochromatose). Bij de "primaire", "idiopathische" ofwel “hereditaire” hemochromatose is de oorzaak een erfelijke stoornis waardoor levenslang meer ijzer uit de voeding wordt opgenomen dan het lichaam nodig heeft. Secundaire hemochromatose is steeds het gevolg van een andere ziekte: meestal van een hemolytische of dyserytropoietische anemie. De ijzerkringloop wordt dan versneld waardoor darmcellen signalen verkrijgen die lijken op ijzergebrek. De cellen gaan dan meer ijzer absorberen. Ook bij herhaalde bloedtransfusies aan patiënten met een gestoorde bloedaanmaak ontstaat ijzerstapeling. Een "unit" erytrocyten bevat ongeveer 200 mg ijzer. Soms ontstaat ook een hemochromatose doordat patiënten langdurig ten onrechte met ijzer behandeld worden, vooral als dit gebeurt d.m.v. injecties. Het overtollige ijzer wordt eerst neergeslagen in de lever. Daarna vindt ook stapeling plaats in de pancreas, de huid, gewrichten, spieren, schildklier en het hart. De functie van deze organen zal daardoor op den duur gestoord raken. Klachten treden pas op wanneer al aanzienlijke schade aan organen is opgetreden. Deze zijn: een gevoel van zwakte, pijn en zwelling van gewrichten, een bruine verkleuring van de huid, gewichtsverlies, buikpijn, leververgroting, miltzwelling, diabetes mellitus, libidoverlies, impotentie, grotere vatbaarheid voor infecties, palpitaties en hartzwakte, icterus en slokdarmbloedingen. Indien er levercirrhose is opgetreden, dan bestaat er een kans van 20% dat er een levercelcarcinoom ontstaat. Indien de diagnose hemochromatose in een vroeg stadium gesteld wordt zijn praktisch alle complicaties te voorkomen en heeft de patiënt een normale levensverwachting. Het is niet altijd gemakkelijk om de oorzaak van de ijzerstapeling vast te stellen, m.n. als er (tevens) sprake is van ruim alcoholgebruik of een andere, complicerende leverziekte. Met moderne onderzoeksmethoden is het echter mogelijk om vrijwel altijd de juiste diagnose te stellen. De behandeling van primaire hemochromatose bestaat uit aderlatingen. Per week wordt in de regel 500 ml bloed afgenomen waardoor de patiënt 200 tot 250 mg ijzer kwijtraakt. De behandeling wordt door de meeste patiënten goed verdragen, terwijl de meeste klachten verdwijnen. Het is vaak nodig de wekelijkse aderlatingen een tot twee jaar vol te houden! Soms is er een stapeling van 15 tot 30 gram ijzer ontstaan. Na de periode van intensieve therapie kan worden volstaan met 2 tot 6 aderlatingen per jaar. Omdat primaire hemochromatose een erfelijke aandoening is zal er steeds gezocht moeten worden naar familieleden (broers, zussen, ouders, kinderen) die de ziekte nog ongemerkt onder de leden hebben. Men weet dat de erfelijke eigenschap voor de ziekte gelocaliseerd is op chromosoom zes, en veroorzaakt wordt door een mutatie van het HFE gen. Er zijn thans meerdere mutaties van dit gen bekend, alleen de 10
Cys282Tyr en de His63Asp mutatie zijn van belang. Homozygotie voor de Cys282Tyr mutatie geeft aanleiding tot het volledige klinische beeld van Hereditaire Hemochromatose. Heterozygoten hebben zowel klinisch als biochemisch geen afwijkingen, maar er blijkt wel een grotere kans op cardiovasculaire schade te bestaan, m.n. bij combinatie met hypertensie en roken. De betekenis van de His62Asp mutatie is nog niet geheel duidelijk. Door genetisch onderzoek naar de Cys282Tyr mutatie bij een familielid kan men vaststellen of betrokkene de ziekte eveneens heeft, dan wel drager is. Het overervingspatroon is recessief. Dat wil zeggen dat men de erfelijke eigenschap van beide ouders verkregen moet hebben (de patiënt is "homozygoot") om echt een ijzerstapeling en klachten te ontwikkelen. Heeft men de erfelijke eigenschap slechts van één ouder meegekregen (deze persoon is "heterozygoot"), dan ontstaat geen ijzerstapeling. Hereditaire hemochromatose is in de westerse wereld de meest voorkomende niet-geslachtsgebonden recessief overervende ziekte. De erfelijke eigenschap komt voor bij een op de 10 Nederlanders. Genetisch onderzoek alleen is niet voldoende om de ziekte op te sporen. Dat komt doordat in Nederland ongeveer 15% van de patiënten met primaire hemochromatose een afwijking hebben die niet gerelateerd is aan het HFE gen. Zij zijn alleen met biochemisch onderzoek (m.n. van serum ferritine en de ijzerverzadiging van transferrine) op te sporen. Patiënten met een secundaire hemochromatose bij een bloedarmoede kunnen niet behandeld worden met aderlatingen. Toch kan ijzer uit het lichaam verwijderd worden, n.l. door behandeling met de ijzerchelator deferoxamine (Desferal). Het complex van ijzer met Desferal wordt uitgescheiden via de nieren en de galwegen. Helaas kan het medicament niet in tabletvorm worden toegediend. Behandeling moet parenteraal plaats vinden. Tegenwoordig vindt effectieve behandeling plaats via langzame, subcutane infusie m.b.v. draagbare, elektronische pompjes. Er wordt op diverse plaatsen gezocht naar ijzerchelatoren die oraal effectief zijn en geen bijwerkingen geven. Een orale ijzerchelator (Deferiprone, L1) is thans in Europa geregistreerd maar alleen ter toepassing bij intolerantie voor deferoxamine. IJzer, ontsteking en infectie Bij een ontstekingsproces treden er karakteristieke veranderingen op in de ijzerstofwisseling. Men ziet deze effecten bij een infectie, auto-immuunprocessen, trauma en kanker. Bij deze aandoeningen treedt anemie op, gepaard gaande met een daling van zowel ijzer als transferrine in plasma als een toename van ijzer in de macrofagen, waar het wordt opgeslagen in ferritine. Bij fagocytose raken macrofagen geactiveerd en scheiden stoffen uit die elders in het lichaam effecten hebben op andere cellen van het immuunsysteem zoals de lymfocyten. Bij een ontsteking verschuift ijzer van het bloed naar het macrofagen systeem, waaruit
het vervolgens moeilijk mobiliseerbaar is. Deze fenomenen lijken nut te hebben voor de afweer tegen micro-organismen. Intracellulaire regulatie van de ijzerbalans Cellen hebben een vernuftig systeem om, al naar behoefte, de ijzeraanvoer op te voeren dan wel een surplus aan ijzer veilig op te bergen. De drijvende kracht voor de aanvoer van cellulair ijzer is de transferrinereceptor. Deze receptor komt niet alleen tot expressie in erytroblasten, maar in alle cellen die ijzer behoeven voor hun metabole functies, groei of celdeling. Deze is namelijk gerelateerd aan de expressie van het ferritine dat als functie heeft ijzer veilig in de cel op te slaan. De regulatie vindt niet plaats op het niveau van DNA in de celkern, maar door interactie van mRNA met proteïne. Er wordt een evenwichtssituatie nagestreefd waarbij wel genoeg functioneel ijzer beschikbaar komt voor de groei en de metabole functies van de cel, maar eveneens bescherming verleend wordt tegen de door ijzer gekatalyseerde vorming van toxische zuurstofmetabolieten. Hiertoe wordt, bij overmaat ijzer, de synthese van ferritine gestimuleerd. Verandering van de intracellulaire ijzerconcentratie heeft geen invloed op de transcriptie van DNA, maar wel op de translatie naar eiwit van kant en klaar mRNA. Het mRNA van zowel de transferrinereceptor als van ferritine bevat haarspeld-achtige sequenties die gevoelig zijn voor ijzer en die "iron-responsive elements" (IRE) genoemd worden. Het blijkt dat deze IRE's kunnen reageren met "iron-responsive factor" (IRF), een zwavel-ijzer proteïne. Het betreft het reeds lang bekende aconitase uit de citroenzuurcyclus dat continue aanwezig is in de cel, maar waarvan de structuur verandert door de aanwezigheid van ijzer. Bij weinig ijzer in de cel komt het aconitase-3Fe voor en bij veel ijzer het acotinase-4Fe. De structuurverandering bepaalt de mogelijkheid om te binden aan de IRE's op het mRNA. Bij ijzertekort heeft IRF een hoge affiniteit tot de IRE's. Voor de transferrinereceptor heeft dit stabilisering van het mRNA tot gevolg. De degradatie van mRNA wordt verhinderd, waardoor meer eiwit wordt afgelezen en meer transferrinereceptor beschikbaar komt voor opname van ijzer door de cel. De localisatie van IRE op het ferritine mRNA is zodanig dat translatie (aflezen van het ferritine-eiwit) juist verhinderd wordt. Dit heeft tot gevolg dat het geïmporteerde ijzer niet door ferritine gesequestreerd kan worden, maar beschikbaar blijft voor inbouw in de talloze ijzerhoudende eiwitten. Neemt het intracellulaire ijzer te veel toe dan gebeurt het omgekeerde: IRF bindt niet meer aan de IRE van transferrinereceptor mRNA; dit wordt minder stabiel en de receptor wordt niet meer
geproduceerd. Tegelijkertijd wordt de blokkade van ferritine-mRNA opgeheven en het overtollige ijzer kan veilig terecht in het nieuw geassembleerde ferritine. Literatuur 1. Andrews NC. Disorders of iron metabolism. N Engl J Med 1999; 341:1986-95. 2. De Valk B, Addicks MA, Gosriwatana I, Lu S, Hider RC, M Marx JJ. Non-transferrin-bound iron is present in serum of hereditary haemochromatosis heterozygotes. Eur J Clin Invest 2000; 30:248-251. 3. De Valk B, Marx JJ. Iron, atherosclerosis, and ischemic heart disease. Arch Intern Med 1999;159:1542-8. 4. Feder JN, Gnirke A, Thomas W, Tsuchihashi Z, Ruddy DA, Basava A, Dormishian F, Domingo R Jr, Ellis MC, Fullan A, Hinton LM, Jones NL, Kimmel BE, Kronmal GS, Lauer P, Lee VK, Loeb DB, Mapa FA, McClelland E, Meyer NC, Mintier GA, Moeller N, Moore T, Morikang E, Wolff RK, et al. A novel MHC class I-like gene is mutated in patients with hereditary haemochromatosis. Nat Genet 1996; 13: 399-408. 5. Marx JJM. Iron deficiency in developed countries: prevalence, influence of lifestyle factors and hazards of prevention. Eur J Clin Nutr 1997; 51: 491-494. 6. Moura E, Noordermeer MA, Verhoeven N, Verheul AF, Marx JJ. Iron release from human monocytes after erythrophagocytosis in vitro: an investigation in normal subjects and hereditary hemochromatosis patients. Blood 1998; 92: 2511-2519. 7. Olynyk JK, Cullen DJ, Aquilia S, Rossi E, Summerville L, Powell LW. A population-based study of the clinical expression of the hemochromatosis gene. N Engl J Med 1999; 341: 718-724. 8. Pietrangelo A, Montosi G, Totaro A, Garuti C, Conte D, Cassanelli S, Fraquelli M, Sardini C, Vasta F, Gasparini P. Hereditary hemochromatosis in adults without pathogenic mutations in the hemochromatosis gene. N Engl J Med 1999; 341: 725-732. 9. Pietrangelo A, et al. EASL International concensus conference on haemochromatosis. J Hepatol 2000; 33: 485504. 10. Roest. M, van der Schouw YT, de Valk B, Marx JJ, Tempelman MJ, de Groot PG, Sixma JJ, Banga JD. Heterozygosity for a hereditary hemochromatosis gene is associated with cardiovascular death in women. Circulation 1999; 100: 1268-1273. 11. Santos M, Clevers HC, Marx JJ.Mutations of the hereditary hemochromatosis candidate gene HLA-H in porphyria cutanea tarda. N Engl J Med 1997; 336: 1327-1328. 12. Santos M, Clevers H, de Sousa M, Marx JJ. Adaptive response of iron absorption to anemia, increased erythropoiesis, iron deficiency, and iron loading in beta2-microglobulin knockout mice. Blood 1998; 91: 3059-3065. 13. Santos M, Schilham MW, Rademakers LH, Marx JJ, de Sousa M, Clevers H. Defective iron homeostasis in beta 2-microglobulin knockout mice recapitulates hereditary hemochromatosis in man. J Exp Med 1996; 184: 1975-1985. 14. Swinkels DW, Marx JJ. Diagnostiek en behandeling van primaire hemochromatose. Ned Tijdschr Geneeskd 1999; 143: 1404-1408.
11
