IJzer en de lever: verantwoord gebruik van de diagnostische middelen Prof. Dr. C. Verslype Hepatologie
Patiënten met ijzerstapeling
•Tijdige, zorgvuldige en adequate diagnostiek •Zo goed mogelijke behandeling en opvolging
Man, 60 jaar, arthrose Alkalische fosfatase 205 U/L AST 46 U/L ALT 80 U/L Gamma GT 23 U/L Bilirubine totaal 1.38 mg/dL Bilirubin direct 0.21 mg/dL IJzer 243 μg/dL Transferrine 1.92 g/L Transferrine saturatie 90 % Ferritine 1820 μg/L
< 270 < 38 < 41 < 53 < 1.00 < 0.50 (65 –175) (2.00 - 3.60) (16 –45) (30 –400)
Het normale ijzermetabolisme
Andrews, NEJM 1999
Pietrangelo et al. 2010
IJzermetabolisme: rol van de lever
• De lever speelt een belangrijke rol in de ijzeropslag en de regulatie van de ijzerstofwisseling. • Hepcidine, gesynthetiseerd door de lever, remt de ijzerexport naar het plasma –vanuit de dunne darm enterocyten –vanuit de macrofagen door binding aan een specifieke ijzerexporter ferroportine • De belangrijkste systemische regulatie processen welke de hepcidineproductie beïnvloeden zijn: –Verhoogde beenmergactiviteit, anemie en/of hypoxie verlagen de hepcidine productie. –IJzerstapeling of inflammatie verhogen de productie.
IJzermetabolisme: rol van de lever
Niet-gebonden ijzer = reactief en toxisch Wanneer TF sat > 75% ⇒‘ labiele plasma ijzer’↑
Patiënten met ijzerstapeling 1. Welke diagnostiek en wanneer? 2. Hoe dienen de diagnostische parameters te worden geïnterpreteerd? 3. Hoe wordt de prognose bepaald? 4. Waar bestaat de behandeling en de opvolging? 5. Wanneer, hoe en bij wie moet familieonderzoek worden uitgevoerd?
HFE (type I) hemochromatose •Meest voorkomende erfelijke ziekte bij caucasisch ras •Autosomaal recessief •Homozygoot C282Y/C282Y of samengesteld heterozygoot C282Y/H63D •Incidentie in Europa: 1/200 •Drager frekwentie: 10%
EASL guidelines. J Hep 2010
Genetica - epidemiologie •Van de Noord-Europese bevolking –0,5-1,5% homozygoot voor C282Y –3,5-15% heterozygoot voor de C282Y mutatie –ongeveer 20% heterozygoot voor de H63D mutatie –1-3% het samengestelde C282Y/H63D-genotype
•De C282Y mutatie komt niet voor in individuen van Aziatische, Indische, Afrikaanse en Australische origine (Feder, 1996; Hanson, 2001).
HFE-gerelateerde ijzerstapeling • Mutaties in het DNA: – c.845G>A – c.187C>G
• Veranderingen in het HFE-eiwit: – p.Cys282Tyr – p.His63Asp
• Mutaties in het HFE-gen leiden tot relatief lage hepcidineconcentraties • Enkel ijzerstapeling mogelijk indien homozygoot voor C282Y of samengesteld heterozygoot voor C282Y/H63D, evenwel niet obligaat
Prevalentie van homozygotie C282Y bij klinische hemochromatose: metaanalyse • 80.6% (2260/2802) van de HC patiënten zijn homozygoot voor C282Y; ter vgl. bij 0.6% van gezonde personen (30/ 4913) • 5.3% (114 of 2117) van de HC patiënten is samengesteld heterozygoot (C282Y/H63D); ter vgl.bij 1.3% van gezonde personen (43/ 3190)
EASL guidelines. J Hep 2010
Penetrantie van genetische afwijking •1382 homozygoten voor HFE C282Y (metaanalyse, 16 studies): –26% van de vrouwen ferritine > 200 µg/L –32 % van de mannen ferritine > 300 µg/L
•626 homozygoten die een leverbiopsie ondergingen (meta-analyse, 13 studies): –excess weefsel ijzer (>25 μmol/g lever weefsel) bij 52% van de vrouwen en 75% van de mannen
•Serum ferritine > 1000 mg/L : gevorderde fibrose/ cirrose
•Lage klinische penetrantie (5-50%?) –↓↓menses, zwangerschap, dieet, bloedverlies, PPI … –↑↑ethanol, NAFLD/NASH, virale hepatitis … •“ Genetic modifiers” •Klassiek verloop: –Absorptie 2-4mg/d, accumulatie 1g/jr –Problematisch vanaf >20g (~ 40-50 jr)
Hereditaire hemochromatose • HFE-gerelateerde hereditaire hemochromatose (type 1) – C282Y homozygotie (52-100%)* – C282Y/H63D samengestelde genotype (5%)*
• Non-HFE-gerelateerde hereditaire hemochromatose – Type 2A hemojuveline mutaties – Type 2B hepcidine mutaties – Type 3 transferrine receptor-2 mutaties – Type 4 ferroportine mutaties
• Overige – Hereditair Hyperferritinemie Cataract Syndroom (HHCS) – Heme oxygenase tekort – Neonatale ijzerstapeling – Aceruloplasminemie – Congenitale atransferrinemie of hypotransferrinemie – Dimetal transporter 1 mutaties * Bevolking Noord-Europese afkomst
Pietrangelo et al. 2010
Secundaire ijzerstapeling •IJzerstapelende anemieën –Ineffectieve erytropoiese •Thalassemie syndromen •Sideroblastische anemie •Myelodysplastisch syndroom •Congenitale dyserytropoiese
–Toegenomen erytropoiese •Chronische hemolytische anemie
•Parenterale ijzertoediening (inclusief meervoudige bloedtransfusies)
Andere “vermeende”oorzaken van ijzerstapeling •Metabool syndroom –Obesitas –Hypertensie –Insuline resistentie
•Chronische leverziekten –Hepatitis –Alcoholabusus –Non-alcoholische steatohepatitis (NASH) –Porphyria cutanea tarda
•Afrikaanse ijzerstapeling
Vomen van erfelijke ijzerstapeling •Genetische vorm •Biochemische vorm •Klinische vorm
Brissot P, de Bels F. Current approaches to the management of hemochromatosis. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2006;36-41.
Wanneer aan erfelijke hemochromatose denken? •Combinaties van symptomen (> individuele symptomen) van moeheid, gewrichtsklachten (chondrocalcinose), diabetes mellitus (vooral type 1), hart- en vaatziekten, impotentie of huidpigmentatie (en porfyria cutanea tarda) •Onvoldoende bestudeerd
•Niederau et al. (1985,1996) hebben patiënten langdurig (mediaan > 14 jaar) gevolgd en vonden een relatie tussen overleving en de ernst van ijzerstapeling. •Een verminderde overleving werd veroorzaakt door: –Cardiomyopathie –Cirrose en verwikkelingen (HCC) –diabetes mellitus Milman, 2001; Niederau, 1985, 1996; Adams, 1991
Niederau C. et al. Gastroenterology 1996
IJzerstatus •Welke ijzerparameters dienen te worden bepaald, in welke volgorde, met welke testmethode? •Hoe dienen de uitslagen van de ijzerparameters te worden geïnterpreteerd?
Serum ijzer •Serumijzer –Grote schommelingen (van dag tot dag, van uur tot uur, tussen labo’ s)
•Stijging: –Niet nuchter –primaire ijzerstapeling –aandoeningen van de erytropoiese –toegenomen hemolyse –levercelbeschadiging
Transferrine •Transferrine –Glycoproteïne, transport van ijzer –Bepaling rechtstreeks of benaderd door TIBC
•Negatief acute faze eiwit –Daling in geval van ontsteking, leverlijden, eiwitverlies –Gestegen: zwangerschap, ijzertekort
Transferrine saturatie •De mate waarin transferrine verzadigd is met ijzer – normaal 30%
•Stijging –Ijzerstapeling –Leverlijden
•TS afkapwaarde van 45% voor beide geslachten
Serum ferritine (ijzervoorraad lichaam) • Ferritine is een oplosbaar eiwit met een holle kern. – Fe2+ wordt door ferritine opgenomen, geoxideerd tot Fe3+ en in de kern opgeslagen. – Ferritine kan ongeveer 4500 ijzeratomen in de kern bevatten. Op deze manier is ijzer in een niet-toxische vorm in de cel opgeslagen.
• De synthese van ferritine wordt gestimuleerd door ijzer. • Verhoogde waarden van ferritine: – Alle vormen van ijzerstapeling – Ontstekingsprocessen en maligniteiten – Chronische hemolyse – Leverziekten en bij het metabool syndroom Halliday, 1984; Moirand, 1997; Fargion, 2001; Jehn, 2004; Mendler, 1999; Piperno, 2002; Rossi, 2001; Swinkels, 1999).
Biochemische diagnose 1. Hoog serum ijzer (lage sens/spec) 2. Transferrine saturatie > 45 % 3. Hoog ferritine •Sluit andere oorzaken uit van gestegen ferritine •Sluit verworven vormen uit van ijzerstapeling (zeker indien anemie) •Genetica (HFE gen)
www.radio.univ-rennes1.fr
MRI •T2: lever zwarter dan paravertebrale spieren •Ijzerstapeling lever (1, 2, 3, 4b) –lever >> milt
•Ijzerstapeling in RES (4a, secondaire vormen) –milt >> lever
Pietrangelo et al. 2010
Behandeling en opvolging • Wat is de optimale behandeling voor primaire hemochromatose? • Welke parameters zijn zinvol om de effectiviteit te volgen? Welke waarden voor serumijzerindices worden nagestreefd? • Wat zijn de prognostische factoren die de overleving bepalen? • Wat is de behandeling van specifieke complicaties, met name levercomplicaties? • Is er plaats voor leefstijladviezen: gewicht, alcohol, dieet? • Zijn HH patiënten geschikt als bloeddonor?
Aderlatingen •Geen direct vergelijkende studies beschikbaar •Complicaties van ijzerstapeling zijn deels reversibel: –Afname leverschade, cardiomyopathie, hypogonadotroop hypogonadisme en glucoseintolerantie –Effect op gewrichtsklachten? •McDonnell (1999): 43,5% van de respondenten had gewrichtsklachten, waarbij verbetering optrad bij 9,2%, terwijl er bij 34% een toename was
–Het behandelen van hemochromatose met flebotomie kan regressie geven van varices (Muting, 1990)
Aderlatingen: aantal en hoeveelheid? • Aantal flebotomieën nodig om te komen tot een TS < 50% en ferritine < 50 μg/l is gecorreleerd met de mate van ijzerstapeling (Olynyk et al. 1998), doch niet te voorspellen • Over de intensiteit van flebotomie, veelal empirisch eenmaal per week 500 ml, bestaan geen studies. • Ijzeronttrekking bij een flebotomie: 200-250 mg
Therapietrouw •Hicken et al. (2003), 118 patiënten •Een adequate depletie (ferritine < 50 μg/l) –bij 96,6% van de patiënten –84% was therapietrouw na een jaar vervolgen, –een daling van 6,8% per jaar. –Patiënten die bij screening werden gevonden en symptoomloos waren, vertoonden minder therapietrouw.
Voedingsadviezen - medicatie •Meer ijzeropname –Rood vlees –Vitamine C
•Minder ijzeropname –Zwarte thee –PPI
Alcohol en ijzer •105 hemochromatosepatiënten: frequenter cirrose in leverbiopten bij de 15% patiënten met een alcoholconsumptie van > 80 g/dag, zonder dat er tussen de twee groepen een verschil was in ijzerconcentratie en leverijzerindex
Adams et al (1996)
Opvolging Onderzoeken: •Echo lever, ingeval van cirrose om de zes maand •Glycemie •Jaarlijks fibroscan Belangrijk: •Familie screening (+18 jr) •Vaccinatie HAV, HBV •Cirrose: griep vaccin, pneumococcen
Protocol Hemochromatose U.Z.Leuven
Bij diagnose: °HbA1C, OGTT °TSH –T4 °LH –SHBG, testosteron bij mannen °KST ijzerprotocol °Fibroscan °Echo cardio °Biopsie bij geselecteerde patiënten (> 40 jaar en/of ferritine > 1000 en/of TA gestegen)
Cirrose
Geen cirrose Jaarlijks • Raadpleging bij verwijzende supervisor
Jaarlijks tot maximum driejaarlijks • HbA1C, glycemie (N), insuline (N), • TSH –T4 • LH –SHBG, testosteron bij mannen • Fibroscan • Echo lever (KST/CT)
6-maandelijks • Echo lever (KST/CT) • α-Fp
Jaarlijks • HbA1C, glycemie (N), insuline (N), • TSH –T4 • LH –SHBG, testosteron bij mannen • Fibroscan • Griepvaccin • Raadpleging bij verwijzende supervisor
5-jaarlijks • Pneumo-23
Eénmalig • Familiescreening • Ouders, sibs, > 18 jaar • Vaccinatie HAV/HBV
Eénmalig • Familiescreening • Ouders, sibs, > 18 jaar • Vaccinatie HAV/HBV
Behandeling van specifieke complicaties •Leverlijden –Cirrose –Hepatocellulair carcinoom
•Diabetes mellitus •Gewrichtsaantasting •Cardiale pathologie •Impotentie •….
Bloeddonor? •Bloed van HH-patiënt is wellicht veilig (Leitman et al. 2003) – 130 patiënten (74% homozygoot) voor 20 wekelijkse of tweewekelijkse flebotomieën. – 1402 donaties: geen enkele seroconversie gezien van transfusie overdraagbare ziektes.
•Doch geen puur altruïsme: dus geweigerd door Rode Kruis
Besluit •Centrale rol van hepcidine in ijzermetabolisme •Hoog ferritine –Denk in eerste plaats aan inflammatoire oorzaken of leververvetting –Na controle van volledige ijzerstatus (TFSaturatie > 45%): overweeg genetische tests
•Beleid bij erfelijke ijzerstapeling is niet alleen aderlatingen; pas op voor miskende cirrose met ontstaan van HCC
