MITOC H O NDR] AL MEDIC IN E I
PI]RSPEKTIF KE DI]PAN Srngkot Marzuki Lembaga Biologi Molekul Eijkmin, Jakarta
- '.t :-.1' i f-'' i r, .;.r-:. '; -
PI]NDAHULUAN
I
Sel hidup (l,ring cells) nemerlukan energi dtlitm bentuk molekrll ATP (atlenosine Iriphosphale) untuk berbagai lungsi sel guta mempettahankan hidupnya. Jumlah ATP yang dibutuhkan tubuh manusir sangat bcsar' agar dapat memenuhi kebutuhan furgsi rnolorik otot lurik dan jantunE!' aktivitas biosintesis
untuk pcr{umbuh^n serta rcgelerasi jaringan' dan guna rnempcrtahankan suhr't tubuh- Untuk itu, tubuh manusia harus dapat rnembuat ATP sckitar besar berat badan per harinya, dengan menggunakr.n energl bcrasal dari bahan mekenan Komparterncn sel etau organcl tempat proses konversi cnergi ini berlargsung
adalilh organel nritokol1drion
(jamak
mitokondlia; Inggris
-
mitochondrion,
nilochondrir).
Mjtokondrion sebenatnya melrrpakarl organel muiti-lungsi drn ber-tanggLrng iawab lethadap
.luga
beftagai rantai reaksi mctabolismc intelmedia penting
sepcrli siklus Kreb, siklus urea dan biosintesis ilsam lemak Akan tetapi lungsi nitokondria scbagai potler house tlari sel sangat scntral bagi Produksi puluhan kilogran] ATP per harinya. Oleh karena itu. walaupun sebcnarnya banyak sckali
kelrinan barvaan netabolisne (ixhorn errors cacat molekul
cnzi
of lduboljsne) discbabkan
olel'l
netabolisme intermedia mitokondria' istilah mitochondrial
medlcine biasanya diartikan sccar-a lebih sempit clillam hubungannya dengan kegagalan sistem metabolisme cnergi oksidatif Mcsin transduksi cncrgi mitokondria dirakil di dalam organel tersebut clari berbagai protein polipeptida di bawah kontrol dua sistem genetik: sistem geretik umum di inti sel' dan \istem
genctik kbusus yang terdapat diclalam mitokondria scncliri' DNA nitokondria (mitochondtidl DNA; mtDNA) mempunyai laju tnutasi nyata yang jauh lebih tinggi clxri DNA inti, dan oleh karcna itu pada pcrmulaannya mcrupakan fokus utama
tlti!ochondtiol rcLIicit
e.
200
Awal perkembangan milochondrial medicine
scbenL,rnya dapat dirunut
kepada penemuan di dckade tahun enarn puluhan bahwa bcbcrapa scnyawa kimia
alami mcmpunyai cfck toksik tcrhadap manusia dcngan menghambat proscs tranduksi energi. Scbagai pengantar, komunikasi ini akan membahas sccara singkat perkembarrg^n ntiloclrotldrial medi(:ine darl awal terscbut, melaJLli pcriodc
scrnilal di pengga] kcdua clekade dclapan pulllhan yang nenyaksikan kemajuxn pes^t pengctahuan tentang peran mutasi mtDNA dalam peoyakit, nengar-ah pada perspektil
ke depan. flisadari akhir-akhir ini
bahwa deraiat kemampuan
mitokondria dalam mctabolisine cncrgi oksidatif ternyata rnolupakan laktor peniing dalam patobiologi berbagai pcnyakit umurl. Tetnraslrk di sini bukan hanya kelainan endokrinologi berkaitan dengan metabolisme energi, tctrl.i .itrga
nisalnya proses keganasan clan interaksi hospes-age pada berbagai ponyakit inlcksi. Komunikasi ini memberikan kcrangka Penikiran bagi pembahasan yang lebih linci di bagian sclanjutlya seri kuliah ini, dan dihalap membuk, t,hir cakrawala luas flil.,chondrial metlicine di masa depan.
Milokhondria S(.bagai Organel Transduksi F:ncrgi Dalam kaitannya dengan metabolisme cncrgi sel, bahan makanan - baik karbohidrat, lemak maupun proteit
-
pada hakckatnya diuraikan melalui acetyl-
CoA untuk menghasilkan molekul berenergi tinggi NADH dan suksinat NADII dan suksinat inilah yang mcrupakan substrat untuk reaksi transduksi cocrgi di dalam mitokondria dengan ATP sebagai produk
akhir.
Pelepasan energi NADH
terjadi secara bertahap melalui rcxksi rantai rcspirasi sel,
ya11g
terdili dari cmpat
kompleks eDzim (Oambar 1a), yang akan diulaikan sccara lebih rinci pada kuliah
berikut.
Secara singkat, Komplcks liespirasi
dengan ubiquinon tcreduksi (cocnzim
Q)
I
mcnSkatalisa oksidasi NADH
sebagai akseptor elektron (NADlt
coenzlme Q ori(lorcductdse)i ubiquinon teroksidasi yang dihasilkan merupakan substrat dari Kompleks Respirasi III dengan sitokrom c tcreduksi sebagai akscptor
elcktron (coerralrre Q-(,\to(hro e c oxiloreduclase), sedangkan Komplcks Respirasi lV (cftochrome c oridase) mcrupakan tahap tcrakhir dari rantai reaksi respirasi drn mcngkalalisa oksidasi sitokrom
c
dengan menSSunakan molekui
oksigen. Energi yang dilepas melalui rcaksi
20t
pembakaran NADH
di
atas
dinanfaatkan pada tiap tahap rantai respilasi olch ATP ,)nthase, dcngan prolon kriNe force sebagai perantara. untuk membuat satu molekui ATP dari ADP dan
foslat inorganik. Suksinat memasuki rantai respirasi lnelalui aktifitas Kompleks
ll
(suc(itwle dehytlrogenase) yang menghasilkan coenzim Q tereduksi. substrat dari Kompleks Respirasi III. Akan letapi energi yang dilepas olch Kompleks Respirasi II tidak mencukupi untuk sintesa satu molekul ATP' dan oleh
Respirasi
karena itu oksidasi satu molekul suksinat hanya rnenghasilkan dua molekul ATP,
dibanding clengan tiga ATP yang didapal per molekul NADH'
r
raor'lS1,il_. .. ,-.@J
co,
iA.r,6
.
" trh -Ho
ATp€
Gambar l. SkeDa dasar pros€s transduksi en€rgi mitokondria (a) dan peta genom mitokondria lnanusia (b)
Keempat kompleks cllzim respirasi terscbLlt, bersama ATP unlftas? sebagai
kompleks kelima, merupakan konponen utama membran dalam (inner menbrane) mitokondria dan dirakit dari lebih 75 polipeptida yang mcrupakan subLlnit-subunit
dari kompleks cnzim tcrsebut. Sebagian besar dari subunit ini disardi di inli sel dan diimport kedalam mitokondria dari situs sintesanya di sitoplasma Akan tetapi 13 dari subunjt mesin transduksi energi dibuat sendjri didalam organel melalui sistem siDtesa protein organel yang khas' di bawah pengarahan DNA sirkular sebesar 16.569 pb (Gambar
lb) yang terdapat didalam mitokondria (mitochondrial
202
,NA; mtDNA). Pada manusia, subunit yang disandi olch mtDNA (Tabel 1 dan Gambar lb) adalah tuiuh subunit Kompleks Respirasi I' satu subunit Kompleks ATP Respirasi tII, tiga subunit Kompleks Respirasi IV dan dua subunit d'ri .!],?traie. Selain itu, mtDNA juga menyandi 22 IRNA dan dua rRNA yang mutlak (Anderson et al 1981)' perlu untuk aktivitas sintesa protein di dalam mitokondria ' Mutasi di gen penyandi subunit komplcks enzim respirasi mcmpengaruhi aktivitas kompleks enzim bersangkutan secara spesifik Sebaliknya rnutasi cli kawasal fungsional IRNA atau IRNA akan mernpengaruhi sintesa dan perakitar berbagai sintcsa kompleks ellzim secara bcrsanaan' karena dampaknya terhadap aktivitas protein di mitokoDdria.
DNA mitokondria mcmpunyai laju n'lutasi nyata yang jauh lebih tinggi dari DNA intj sel, sedangkan subunit protein yang disandi oLeh rntDNA mutlak perlu yang rnendasar'i untuk fungsi rantai rcspirasi mitokondria Olch karena itu mutasi
penyakit pada DNA ini lebih dahulu ditemukan dan dipelajari' meskipun di inti sel sebenarnya jauh lebih banyak subunit protein rantai respirasi di sandi yang Sehingga, aktivitas pcnelitian kelail1an mitokondria selama satu dekade dimulai dari sekital tahun 1985' sangat didominasi olch studi mengenai berbagii respirrsi mutasi mtDNA. dan cacat fungsional yang diakibatkannya pada rantai Studi seperti ini banyak dibantu oleh pengetahuan kita yang telah terkumpul
(label l)' sebelumnya mengenai cfek bcrbagai inhibitor terhxdap rantai rcsPirasj pada Scbagian dari inhibitor ini dikcnal pada awalnya oleh karcla eftk toksiknya lnanusia, sehingga pengetahuan mcngenai dampak biokimia dan kliniknya mungkin dapat dianggap sebagai mt:1a dati ,titocltundridl nedici e'
203
Tabet
l.
subunit yang disintesa oleh mitokondria' Kompleks enzim respirasi mrtokondda' din inhibitor rxntrr resPrrrs'' Polipeptida
Kompleks
di NADH-coQ
>45
Fi NDI_4,
8 FeS (3 pusa0
4L.5.61
tuo T!I
CoQH2-
2 FeS 7-8
(l
pusat)
ur
co
zCu
t0 f3t COl.
cotl, coul l0 16 [2;ATP6.
Avtal Mitochondtiul Me'licine
-
CN
CNBr
Efek Toksik Inhibitor Proses Transduksi
Energi Mitokhondria sebagai akibat kegagalan Kumpulan kelainan klinik pertama yang dikenal proses metabolisme energi fungsi respirasi merupakan manifestasi hambatan alami (Tabel 2) Kelainan oksidatif di mitokondria oleh beberapa senyawa mitochondria) yang paling awal mitokondda didapat (acquired disorders of the yang dikandung oleh jenis singkong dikenal adalah keracunan sianida, sepe i
tetentu.sianidaadalahinhibitorkompleksrespitasilv,cytochromecoxidase' molekul oksigen Sebagai suatu menghantar elektron dari cytochrome c ke yang
tahap akhir transfer elektron reaksi yang berantai secata erat, hambatan terhadap rantai respirasi dengan akibat mitokondria ini berakibat pada tgrhentinya seluruh
NADH maupun suksinat sebagai kegagalan total pembuatan ATP baik dengan mulanya.
204
titik
Kcliinall Ji,iJp:,1 r./,1/rnl/ /i.'Jnl,
Tabel2.
Scnvawa
aktif
^r
mrrokJndrr:r
Aktivitas dilrambat
KL]N
Keracunan singkong
Ad.nite Nrclcotitle
KerrcunrD tcnpe bongrek
Chlomnrthcnicol
Chlorr phenicol
Chlorairdrenicol
Chlor.rmphenicol
tcnekanan sumsum rularg
mitokondria
.
Kelainan did pal pada mitokondria yarg nungkin palinS sering terdengrr di lndonesia adalah keracuan lenpc bongkrek. Prcses ferment.rsi tempe bongkrek sering
diikuli oleh
pertumbuhan bi\kIeti Psu.tdunon.us cocotienetultls yang pada kondisi
pcrtumbuhan tcrtcntlr menghasilkan asam bongkrek (boxS,trckic acid), suatu inhibitor dari
Ade
i
e NucLrctidc 'ltutlslorte
t (ANT).
ANT mcrupakan suatu protcin transmcmbran
mitokoDdria yang bertanggung iawab terhadlp transpor ADP dari silophsma kedalam
organcl tersebut, scrta ATP dltri lnitokondria keluar. Terhambatnya fungsi ANT menyebatrkan ketidak mampuan sel untuk memaDfaatkaD ATP yarg diproduksi di ddam lnitokondria, dan bcrhentinyr proses daur ulang ADP sintesis A'tP oleh
ini
berakibat pada berhentinya
AIP ry,rtlia.r", diikuti oleh kegagalan aktifitas ranlai respirasi.
Conloh bagus dai penampilan klinik kegagrlan sistem konversi cnergi mirokondria yang disebabkan oleh toksisit.rs obat adrlah efek stmpirg antibiotik chloramphenicol (tabel 2). Selain dapal menycbabkan anemia aplastik, a0tibiotik ini mempuoyai dua efek samping lain: sindroma Grey pada bayi, dan penekanan sumsum tulang dengan gejrla utama lcukopenia- Sindroma Grey disebabkan olch kctidakmampuan
hiti
yang belum bcrkembang sempurna pada bayi untuk nrengkonyLtgasi chloramphenicol,
sehingga apabila rntibiotik
iri
diberikan pada bayi baru lahir dapat tcrjadi penumpukan
jaringan. DalaIn konsentrasi tinggi chloramphenicol menghtmbtt ranlai respirrsi secara laDgsung. Pada konsentrasi terapeutik yang jauh lcbih rendah, chloramphenicol dalam
.juga mempunyai toksisilas karena mcnghambat aktivitas ribosom mitokondria, dengan akibat penurunan sccara spesifik rktivitas sintesr protcin mitokondria. Dampak penurunxn
ini tcrlihat
pada kegagatan mitokondria dalam mer.rkil ranlai respirasr yrrlS
w*tu
penbelahan sel. Penurunrn tktivitas sinlesa protcin mitokondria
diperlukan pada
tcrutamr terlihal dampaknyr pada pelrakaian jangka paniang, pad.r sel-sel yang aktif
nenbelah. Secrm klinik.
harnbatan perakitaD lnilokondria olch chlorampheDicol
tcrutamr mempengaruhi proses regenerasi scl darah pulih d; sumsum tuiarg.
205
ilusrmsi dari Kelainan klinis keca!!rlan Proses konversi encrgi di atas merupak'rn clan surlu Llaftar yang agak Panirrg mengenai dan)pak bcrbagai inhibitor aktivitas coitoh) lnhibjnrr )rng biogeresis rrntai respirasi lnitokondtir (lihr1 Tabel I sebagai antivirus scpefti Zidovudin akan pircla akhir-akhir ini banyak dibahas tennasuk obal_obat
L]ibahasd1rlamtsabKeterlibatanMitokonclliadalamPenyakitHtti'sepeI1iantivilLrs nukleosida Zirlovu'lir FialLLridin (lihat Le$'is dan Dalakas, 1995)' sebagai antllog DNA milokonclria Konlribusi mempunyai danp.rk samping karena menghanbal replikasi berbagri inhibitor rantai respir.tsi d'rlam perkemb'rng'rn biologi
terpcnting
dari
rargkairtn mitokondria iustrlr .rctalxh clalan) kegunlrlrnnya untuk membcdah
cacat
biokimiawiakibathambalanreaksibcfbgaitiliklaDlairesPirasidantitikproscsperakitan initokondrie.
Dekrde 1980
-
Mirod
ho drial CltopathJ Dan Kclainan Neuromuskular
di dekade delapan Periode semil)al Pcrkenrbangan nilochondrial nrclli(ine retJadi yang puluhan. PcrkembtnSan ini dipacu oleh laporan bebcrapa kasus rlcuromuskulllr pada waktu il'r' tnito'hottdtioL orenunjukkan kehinrn molfologis nritokoncl a (dinanaktn al ' 1982' Byrne zl dl ' r]ttop(lthies at u c-tturldrhi.r. lihat mis'rlnya Morg'rn-llughes ct fungsi ranlai respirasi pada 1983), sudah lanjutnya kemanpuan unluk melrguraikan cacat 9A1; Byme er al 1988)' serta dipublikasikannyr sekuens kasus lerscbut (DiMaurc et at
'
'
t()lalDNAmitokhondriamilnusiadit$uo1981(Andefsone'aI.'1981).Mito(hondrilll Dahl 2001' untrrk rcview c)rtopdthtus yang .rwalnya ctilaporkan (lihat Thorburn d'ln Diagnosis dan mutakhir: dibrhas secarr lcbih rinci di Bab KclaiDan MitokoDdia' anagmm sindronlll yang Pengobatan), nrempunyai n ma'nama agak eksotik bcrdasarkan ) MERRFmelandasinyt, sepertj CPIIO (C\ff('nic Ptogrcssite E\ter'ru| OPhthalnopl?gi'r
(Myoclt)tliL EpiI(.pr', Ragged
Rel Fibrcs) s)'/rd're' MELAS (Mito'honlrial
d^n LHON (/-e'crs EnLqhdLL) LJop.,h!, I'acti(: Ad.tosis' StrckLt'like elrisa(tes) svndrone
H(
)ditdrr optic NatnPathY). inlormasi Kemduan tekrrologj biologi nolekul peda saat itu' sc(a lersedianya
sekuensmtDNAsccalatotal'ie].rhmelnungkinkillrpcnemuanmutasipcnyebabberbaSai olch kel inan rril.ny'rorrd,'id l LfloNth.\'.di atas salu demi satu CPEO terdtama disebrhkan 4 977 kb' dari ger .lelcsi bcsar padl mtDNA (lr1utasi yan!! lcrsering adalah dclesi scbesar penting rnengenri ND5 sampai gcn ATPase8; lihat Kogelnik ct at ' lgg|' Konsep pada kts s kasus CPEO ini sne\ics hetcroplasmi mtDNA muncul dari pengamatan brhwa (cr' ?rirt!) deDg'n InIDNA mtDNA yang lncmbawa dclesi besar tersebut berada bcrsitma nonnal merup'rkan normal di dalam sel; proPorsi mtDNA termutasi lclrtif ke mtDNA
2(X)
I
srlah satu faktor yanB mcncntukan eksprcsi mutasi di jaringan (1ihat tsab Kelainan MitokoDrtria, Diagnosis daD PengobataD). Mutasi penyebab LHON pada gcn penyandi
I (GI1?78A - G3460A; Wallace rr al., 1988; Howell "t rl.. 1991; Sudoyo ct al.. 1992) merupakan cacal molekul mtDNA yrng kcdu.r diungklpkan. diiku(i dengan ftulasi penyebab MERRF (RNA A83.14c; ShofTncr Ir dl.. 1990; Yoneda et al., 1990; Marzuki i:r dl., l99l: Nocr ?r..,1., l99l) dan MELAS (IRNA A3243C; Coto tt al., 1990: Lcrfiit et al., 1992). Pengungkapan murasi penycbab subunil ND4 kompleks respirasi
tnitochondri
l
cytopdthi?s sert.r ekspresi biokimiawi dan nlanifcslasi kliniknya telah
meletakkan dasar dasar perdekatan kclainan milokoDdria, tcrmasuk kritcria ketat untuk
nIDNA penyebab penyakit dari polimorfismc nukleotidc lunggal (sit41[e ttucl?oti.le pol)'noryhisnsa SNP) yarg banyak tcrdapat pada mIDNA normal (LettfiI et a|.,1992 dan 1994). LaDdasaD ini merupakan drsif pencmuan berbagai m trsi nrembedakan mutasi
mtDNA lain, baik sebagai pcnycbab altematjf kelainrn neuromuskulrr di alas. maupun mutrsi penyebab berbaSai sindroma lainnya. Sekarang ini sudah terkumpul katriog dari
ratusan mutasi mtDNA yarg mendasari puluhan kelainan klinik (lihat http://wwrv.mitomap.org).
klinik mutasi mtDNA ternyata sxngat luas, mulai drri kelainan otot.iantung, kebutaan. tuli neurosensoris! inlertilitas, serta diabeles mellitus dan kelaiDan Ragam marifeslilsi
endokriDologis
lain. Sehin itu, dan mungkin
nritoclnndtial nedicile,
pengala.man
lebih penting lagi unruk perkembangan
yang terakumulasi dalam kajirn tlerbagai mutasi
lntDNA dan gejala kliniknya telah memberikan pelajaran penting bah\\ar (a) laju murari
DNA mitokondria ternyata sangat tinggi dan mungkin berakibat pada akumulasi mutasi demikian pada jaringan somatik, (b) walaupun penyakir milokondria yang dipelajari sampri sltat itu pada hakekatnya merupakan kchinan !!en t|rnggal (\ingle tette disorcle4), mrnilestasi klinik mulasi penyebabnya di mIDNA ternyrtn dipengaruhi berbagai flktor genctik lain maupun faktor lingkungan, (c) siigLe ttu.leotide polynr.r?rir,r?.r pada mIDNA agakDya merupakan salah satu faktor genelik yang nrempengaruhi ekspresi fenotipik mutasi pcnycbab pcnyakit pada m1DNA, daD (d) kaiian pcdegri serta eksperimen biokimia menuDjukkan bahwa ekspresi mutasi penycbab penyakit juga dimodifikasi oleh faktor
genetik
di inti sel (lihat
misalnya Sudoyo e/
dI.. 1992). Yang terakhir ini
ridak
mengherankaD k.rrenr setiap kompleks enzim respirasi meInang terdiri dari suburrt yaDg
disandi oleh inti sci sclain yang disin{esa di dalam Ditokondria.
20'1
Kapasitas Transduksi Encrgi Dan Pros€s Penuaan S€rta K€lainan Degeneratif Pengamntan brhwa
laiu mutasi DNA mitokondria ternyata relttif
tinggi'
(Linnane It nerupak n dasar dad hipotcsa yang diaiukan oleh Marzuki dan sejawatnya manuria terjadi .r1.. 1989 dan Trounce ?l d1., 1989), bahwa selama siklus hidup scorang jDmlnh ntDNA yang mcmbtwa akurnulasi lnulasi ntDNA di sel somatik' dan peninSkattn hipotesa mulas; p,lda jrringan rnerupakan faktor penting pada proses pcnuaan lnti dari ini .rdalah ,:lisadariny.r bahlv^ mtDNA secara alami memaog dihadapkan pad' faktor
re'ktif faktor tidak menguntungkan (Iabe1 3) sepcrti: (a) tingginya krdar spesies oksigen (b) terpaparnya sccar'r sebag.li produk srmping melabolislnc oksidatif mitokoDdria, proteksi olch terbuka mtDNA terhrdap oksigen reaklif tersebut krrena tidak adrny'r repair DNA ytng nukleoprotein, berlainrD dcrgan di inti sel' dan (c) tidak adanya sistem di d.rlam orgrnel ini Akumulasi mtDNA yang membawa lnut'si akar
eftktif
kapasitas ini mcorpengaruhi kaPasitas nrelabolisme energi oksidatif Jariogan' schingga lkan menurun bersama usia- Efek dari penurunan ini cliusulkaD xkan termrnifestrsi sebagai terulamr Lli.iaringan yang memerlukan banyak ATP uDluk fungsinya dan lcrlihilt menurunnyr kcorampu.rD otot lurik. otot jantung dan funels; otak'
Tabel 3. Karakteristik mutasi pada DNA mitokond
.
a
l'erjadi dcngxn laju tinggi o Tidrk ada mekani\me repiir DNA vang clcktifpad:r milokontlri'r o l)NA milokondria ridak mempunlai pr)tcksi nukleoprolcin o Produksi spesies oksigen reaktil (ROS) yang t;nggi di nrilokondrir
.lJl'ollJ^'olln;o^ondll'l:lJ3n}!/l''v..l\un|Utll'utJ.i r'rirdr r- r\:ri krrr 'el.rrr \P, rrJ 'nu l' rder"'eperrr nrrrJ' D\4/KerLr:an/\4Fl A\ A1243G dan I-IION Cl1778A)
. Frtror.li . Eksrresi
inti sel menentukan fidclitas rcplikasi ntDNA
nmrasi mtDNA poligenik dif'cngarrhi lingiungxD sckuens nDNA. dan laktor lingkung'rn
fxkbr pemodilikasi di nrti
sel'
jumlsh otot Dltsar eksperimental hipotesa tcrsebut chtang dari pcngamatan bahwa lurik yang negatif unluk aklifitns ritloclto,?" t'ridarr (Kompleks Respirasi lV) neningkat rtntai respirasi olot dengan usia (Mullcr'Hocker, 1990) dan temuan bahwa aklifitas enzim (Tmuncc ?t lurik yang sebagian subunitoya disandi olch mtDNA mcnurun bersama usia
1989). Hipotcsis yalrg sama kemudian muncul dari bcrbagai laboratorium hersema derrgrr bukli bukti yang mcndukungDya (lihat 'nistlnya wallace' 1992) Penurunrn faklor kaprsitas mctabolisme encrgi oksidltif belsama usia dipcrkirakan merupakan
.21.,
klinik mutasi penyebab penyakit mtDNA, dan agaknya bcrtaDggung Dis:rdari j1twab terhadap onsel dewl]sa berbagai sindroma neuromuskular nitokondria peDentu bagi eksprcsi
208
bahwa pe urunan kapasirxs tersebur juga merup.rkan koDtribusi peDring lerhadap perkembrngan berbrg i pery.rkit degenerltif.
Melihat Ke depan - Pelrurunan Kenlampunn NlitokoDdria Sebagai Organel Transduksi llnergi Merupakan Kontributor Terhadap Rerbagai K€lainan Umum Poligerik Pclajaran tcrpcnting dari perkernbangan nitochondial nretlitfie
di awal tahun
sembilan puluhan adalah tirrbulnya Llpresi si tentang pentiDgnya Iungsi nrclabolisme energi oksidatil lnilokondria drlrln perkembangan penlrkit yang lebih umu,n diremukan. t()rutam.r kelainrn-kelrin.ln degeneratif dan
poligenik. Wai.rupun fungsi mitokondria
scbagai sumbcr utami A I P scl sudah dikclahui sejrk lanra. damp.rk pcnurunrn furrgsr rni pada kcschatan scl,
terutilnr dal.tn menyert.ri proscs p.rtologis lain, beru mcrriadi nyara
Irdikasi pcrtama bahw.r penulunan fungsi nlct.rbolisme crrcrgi mitokondri:l dnpat berlll.rnifest.Ni klinis sebagai kclainan unum muncul dari observasi bahwa sindrolna milokondria seperti MELAS (murrsi lnrDNA A3243c di gen rRNAL""), pida kasus-kasus
te(entu sering disertai gejxla diabctcs l1lellilus dan/atau tuli neurosensoris (Krdowaki
dl., 199.1i-tabcl
,1 scbagai
/r
conloh). Ternyata mutasi mtDNA A32,l3G tersebur.tapat
lerekspresi secara kliDis drlam bentuk non sindromik seb.rgili diabetes mellitus (DM).rtau
lulj
neurosensoris
./
Otabe
Klcmm e/ terbesar
s{a.
Sekitar 0.9 2.89. DM trpe 2
.r1., 199.1; Kishirnoto i?1., 2001)
tt al.,
,ii
lepcn3 (KsLiuwrkr
tr ,1t., 1994,
1995) d n 0.8 2.6% di Dropr (t-chlo
disebabkrn oleh nutrsi
ini.
c1
.r/., 1999;
Dan DM mirokondrir merupakaD subser
drri DM tipe 2 yang pcnycbabnya sudrh tcrungk p. walaupun
yang sangal bcrmrknt menllenri prevalensinya (Sudoyo
acla variasi
clnik
elal.. 2003).
Tahcl ;1. Heterogenitis cksprcsi kliDik Inur.lsi mrDNA A32,l3c pada gcne LRNAT"'
No. Usia Gendrr l)iagnosa Klinis ceiala'tambahan I Laki'hki MLL.\S 5.1 247 Laktshki CPLC) Ml.] AS 339 Laki laki Tuli setreriieural lidak dr :1 3.1 Pcr.'npurn Tuli sensorincurrl Tidrk adi
Pasien
Lrk: Datu
!.
Eymc dNn S
hki
Mirz li.
Dirbetes
mcllilus
Tuli sennnin,an.,l
riddk dipublik,ri
Akhir akhir ini dilaporkan bahu,a .rl/?g/r, tuultotitle ytlynrorplti:rrr te(enru
ntDNA. seperti Al6l89C. Ci33l6A dan T3394C sccara bernakna rcrdapat
p.rda
datam
frekuersi lebih tinggi pad.r pasien dengan DM tipe 2 dib.rnding dc0gan iDdividu normal (lihal, Sudoyo (t nL., )OO3. lihat juga Brb Murrsi I)NA Mirokondria dan Diabetes
20r)
sebag^i indikasi bahwa kapasilas metabolisme Mellitus). Obse tsi ini diinterpretasikan srl$ satu faktor yaDg bcrkontribusi lcrhadrp Penyebab cncrgi mirckondria nerupakan bcrbagaj muttsi lain di DNA inli Daiatn secara si'ergistik bcrsama t, ,tpt o* O",ti"tU laktor predisPosjsi b'rgi DM atas dapat dipandang sebaliai konreks ini, SNP ntDNA di tipe 2.
yang pada mtDNA daprt nrerupakaD frktor Konscp bah\la polimolttsmc
belkontdbusilerhadlPpelkembanganpcnyakitpoligenikmaSukak^l'mengingalpelan sel Sesuai dengan cncrgi milokondrir dllam kehidupan sentral kapirsilas met'rbolisnre jlrga be(peraD sebagri faktor konscp ini' SNP mtDNA telah diusulkar 0..*"'"0""*yang luas' termasuk rrhe\itas' berbrgai Penyakit dengan spektrum p clt fr"ai.po.i.l melcbarkm cakrawala Perkembangan terrkhir ini telah strokc d2rn ir."tt".p"iu brr nlito'hoMltiaL sangal bermakna- Luasnyt crkrirwala t,tiloch()tltlrial '1"11'i?'r secara ,lediciiebahkanmenjadij.lUh]ebihbesallagidcnganberkembangnylpengerti,nbahwa aktivitasmctlbo]ismeencrSimitokond(iasangateratkailanny.lde|ganduaprose(penting (b) proses sePc i dibrhas sebelumnya' dan reaklif oksigen spesies laini (a) produksi kehidupan sel ini Bcrs2rma' kctiga proses penting apoptosis terprLrgram:rtau sel kematian secara lu'rs penling dalam perkembangan penyakit tentunya mcmpunyai Peran
Nlelihat Kedepan Irleksi
-
Pada Peryakit N{itokondria Dalam InteralGi Hospcs'Agen
l'rgi apabila sebenarnya menjadi lcbih luils Cakrawala 'rilo'lr"'Jt ial rcclicitle inleksi dan sel penyakit infeksi' intelaksi anlara agcn dipertimbaDgkan bahwa clalam intraselular baktcri proscs kehidupan scl di atas lnteraksi ketige mcnyangkut hosPcsnya yang rJiproduksi dalam mrsalnya nel1yrngkut ATP m'rkrofxg' dalam tubcrkulosis mitokonL]rit.scltaplosesaPoptosisyangmekanisrncnyajugalclkaitdengnnrrnlJi 2001) respirasi (Kusner Llan Ilar(nr'
patologi jelas lncDgenai kelcdibatan mitokondria dalam CoDtoh yang sudah lebih
itix B t'ittls' perirn prolcirl X virus hepalitis B lhep penyakit infeksi mungkin aclelah protein S proLluk gen tlBV (cti samping iamili HBV). Protcin X rclalah sillu Llarr cmpat dengan lungsi maiemuk yrng DNA dan Pdl],j?r'rdre) C p()teir ['ore] Isuifdcc atttigett). kepada bahwa protein X HBV ini ditarlletkan Dilaporkrn diperdcbatkan masih banyek (lep(tntte t ttttiotl channcl\' vrng dengan VDAC r'olta|e bcrinteraksi dan mitokondria. porc to ryler)' PTPC' Qermeabitil\' tratlsiliott membentlrk sualu kompleks multi_protein ini berdampak protein iain' tcrmasr'rk ANT tnleraksi bersama sarna dengan bcber'rp!
pelepasan cnergi olch yang merupakan peDghubuog aDtara protoo gladier hilan!!nya pada
210
kompleks enzim respirasi d.rn sintesa ATP oleh ATP r)rllra.!". dal1 apoptosis (Shimk.rta dan Koike, 2001). Hel yang serupa Iclah dilaporkan. walaupun nasih dalam bentuk awal,
padr inleksi virus lain. misalnya virus influeDza (Chen c/ ./1., 2001).
Kctcrkaitan mitokordria dan penyakit infeksi .iuga dapat ditinjau dari scgi perbcdaan sistern lransduksi enelgi nitokondria dari hospes dan agen, terulanra untuk mikroorganisme eukariotik, yaDg cl:rpat clinarfaatkan dahm pcngenbangrn
obar.
S.rl.lh
srtu obat antimalaria baru yang srng.rt menj.tnjiknn adallh aloraquone. suatu derivltif
dari coenzim Q. Deivetif ini mcnghambrt aklivitas Kompleks Rcspirasi III pffasil malaia. agaknya sebagai inhibilor kompelitif prda silus Qo protein sitokrom b (Syafruddin (t dl., 1999), lapi Iidak mcmpengaruhi aktivitas cnzim yang sama paLla hospes lnanusirnya (Kessl ?/ .r/.,
2003). Alovaquone juga digunakan untuk pengobatan
toksoplasmosis. Bcberapa ob$ antimalaria tingkat kedur seperti doxycycline dan rifampicin jug.r didugr bekeri.r dengrn menghambrt perrkitan ranlai respirasi n3rcsrl, lvahupun bukti langsun€i uDtuk hal iDi nasih belum ada. Doxycycline diketahui dari peneliti n pada organisme eukariot lain menghambat sintcsa protein mitokondria laDpa mcmpengaruhi hal yanS sama di sitoplasma (Kroon r/ r.r/.. 1984). Demikian juga dengan
rilampicin yang menghambat proses trrnskripsi secara spcsilik
di
mitokondria atau
kloroplas; parasit Dlalaria selain mcmpunyai DNA mitokondria scbesrr mengaDdung
ll/.,
6 kb,
.iuga
DNA sitoplasmik yang mirip DNA plastid sebesar S5 kb (lihat SyaliuddiD
dr
1999).
Kata I'cnufup Dalam preseDtasi yang bersilat penganter perkembangan ilo.ha
drial
edici e
dn
ini, telah
dibahas deDgaD siDgkat
prespektif pcrkcmbangannya di masa dcpan.
ini iauh lebih luts dari lil1gkup berb..gai rerievt nrito.lrcttlriol mcdiLilc yrne akhir rkhir iDi muncul drlam lileralur (lihat misrinyr Chinnery dan 'l\rrnbull, 1997; Pcmbahasan
I-eonard d.rn Schapira, 2000), yang mclihat mito(:lkrtdri l/na.1i.i,,p sekcdar scbagai perluasan spektruDr siDclroDla
klinik dari berbtgti kelainrn neu.omuskular nrito(hu1ltial
c.rtopdthie! di dckadc dclapan dan sembilIn puluhan. Pcrspcktif rnito(ho dridt nedicitrc
di
iDi merupakan cerm;nan pandangan ilmu$,rn LembaSa Ei.ikman mingenai lingkup bjdarg ilmu kedokleran inr. yJDts sebagaimana y.rnli
bahas dalam komunikasi
mcnberikan kekhasrn d.ll,rm pola pcmikiran di bidang yang menjadi sangat kompeiitif ditingkal dunia. Dengan meluasny.l crkrawala birru ntitochonlrial
,r"/i.ilrr. rktiv;tas riset
di
bidnng ini menjadi lcrbuka luas. walaupun dengan pclsaingan tingkat dunia yang tiDg.si.
2|
Kegiatan dcmikian sirngal nlcrjan.iikrn dalam kaitanny.r deDgaD kernungkinan tcrobosan
pcnting dalam lnemberikrn kontribusi bermakna pada khazanth ilmu pengeiabuan. term,rsuk dampek kcdokter n sclfa bio-industrinya. dan keseiahteraan umal miurusii. Kami hrr.rpkan bahwa bahasan ini d.rpat merangstng minrt dan kegiaian nitoclntuirial
,,z./iriir
di lDdo csia-
DAFTAR PUSTAKA
llr cll BG, de Uruijn MIIL, Coulson Alt, Drouin J. Eperon lC, Nierlich DP, Roe llA. S! ger l-. Schrcicr PH. Smirh AJII, Shdcr Il and Young lG (1981) Seque cc a d organizrrion ol rhe human milochondrial gcnonc. Nalrft 290:451'165 Blrnc E, Blumhcrgs I'C. Hrlhile JF and Mukhc{ce TM (1983) Cllinical ft:rlures of mito.hondri.l nyopathy. Arr/ N Z./ M.zi l3(4):351 158 Andcrson S. Bankicr A-1.
Den ett X (1988) C\rrent Perspeclivei in the study of human Mrtl J A4'r 149( l):3$33 nritochondriopadrics. Chen w, Cxlvo I'A. Malidc D, Gihbs J, Schubert U, Bacik I, ltrsta S, O'Ncill R, Schickli J, Palcsc P. HeDklci P. llcnnntk JIa and Ycwdell Jw (2001) A no\cl influcnr:r,4. virus milochondri:rl frotciI thrt induces celldctth. rva/ M/d7:1106 ll12 DiMruro S. Bonilla E and Zclia iM (1987) Scrvidei S, Devivo l)C, Schon liA. Mitochondrirl
llymc E, MrzLrki S and
rnyopathics. J rilr.rll M?/./ rlr:1(l SUpPI I:It3-t2lJ Iknr IJ. Hrrcliog AIi and Morgan ltughcs JA (1988) Delctiors ol nusclc nrilochondriil DNA
in
paLicllts s'i1h mihchondri!l myoprlhies. Nd&ru lll(6158):717-719
K..low.ki T. KrdoNrki H. Mori Y, Tobe K. Sakuu R, Suzuki Y. Tan.ibe Y, Sakrrr H.,^wata T. Goto Y, H.ry.rkawa T. Matsuokr K, Kawamori R. Trkcnobu K, Ibrai S. No .rla I. Ilabtrra R.
Y (1994) A subtyfe ofdiabctcs mcllitus rssocialcd with a mutrtion ol' nriroclroodrial DNA. N E'181 J Mcd 330:962r)68 Kessl .lJ. Laoge 1]Il. Merbitz zahr.tdoik T. Zwicker K. uill P, Mcu icr B, P.ilsdottir H. Hunte cl, Mcshnick S and Trunfowcr BL (2003) Molccul.rr basis lor ato\'aquone binding to dle ctLochromc bc I ca]nple\. .l Bid Chm 218(:ll)::l l3l2 31318 Kishimoto M, Ihshirrnroto M. Araki S. lshidr Y, Kazuni T. K nda E and Kasuga M (1995) AkrDurna Y and Tazaki
Diaberes nrellitLrs crrrying a mutarion in the mitochondrial tRNA(l-cu(UliR)) gcnc Didh.toloskt 3Ett93 2(J0 Kogelnik AM. Lo11 MT. Browr MD, Nalathe SB and Wrllacc DC (1998) MITOMAP: a hunDn nribchondrirl gcnome datrb$c 1998 Ltpdrle Nu( Atid R(s )6:l12'115 KrooD AM. DonLic BH. Holtrot M.ind Van den BogcrL C (1984) The mitochondrial genetic slsrem rs a targel ior chemotherrPy: lcrracyclines as cyLostrtics Ca,.{,r t?t 25(ll:33-40 Kusncr DJ and Brrron JA (2001) ATP stimulates hunun nl.rcrophrges to kill int.acelhlar virulent Mlcob:rcterium tubcrculosis vi{ crlcium-dependent phagolomc lysosonrc l$;on J tt ntn.L 167(at:3308-3315 Leonard JV and Schrpira AH (2000) Mitochondrial respirrtory chrin disorders ll: neurodesenerlri\e disorddrs ind Duclcar gene defccts. adn.., 355:389 :19;l Lerril P. Noer AS. Jcr -Francois MJ, Kxpsi R. DeDDctl X, Thyxgarajan D. l,ethlean K. llynrc llnd Ma'uki S (1992) A Dcw disease{elarcd mutation ibr mitochondrial enccphllortthy hcric rcidosis rnd stroLelikc cpisodes (Mlil-AS) syndrome aftects lfie ND4 subunil ol lhe respiratory conrplcx L A,r./ 11!,r G.net 5t,451 468 Lertril P, K.ipsr RM. Jclt 'Francois MJ. Thyag raian D, Nocr AS. Marzuki S and llyrnc (199'1)
I
|
Mirochondrirl DNA polymorpbism in discxsc: .t possible contrihuior to rc.llrJI^r) clysfunction. lJ",r Mol Gcn"/ (11):1973 lqrl I-cwis w and D.rlakxs MC (1995) Mitochondrixl toxicity ofanlivirnl drugs Ndt Med 1:41'7-422 t-innane AW, Mazuki S. Ozawa T and'lrnak;t M (19E9) Mibchondrixl DNA ntulalions :rs an impoftrnt conlribrtff t{) rgcing and degcDcrrlivc diseases. /-,zn..r l:642 645 Marzuki S. Nocr AS. Le(rit P, UtthanaPhol P. Thyagar:rjan ll. Kafsa R. Sudoyo H:rnd Byrne B (1991) Molccular p.rthology ol mitochondrirl rcspiratory disordersi Norn l ntrclcoUde \rrinnts ol hLrman nrilochondrial scnorne and nrtDNA lesion in MIIRRF cnccPhrlomyopalhy P/,8r N.ut.pdthtn 1:181 193
).12
t-c$,-.l:"*:
Hlyes,DJ, Clark.JB,. Landon DN, swash M, stark RJ and Rudae p (1982) ,J+,encephalomyopalbies: Mitochondrial brochemicat studres in rwo cases reueaiine dlr"cts in tl" respirarory chain.
Brdi,
105 \PI 3l:551-582
Muller Hocker J (1990) Cytocbrome c oxidase deficienr fibres jn the linb muscle and diaphragm of m-an ui(hout muscular drsca(e: anage jetaredatremtion.Jrup{ratsci t00:t4_21 . ^ Ulabe \. Sakurr H. Sh;mola$a K, \4ori Y. Kadowaki H. yasuda K, Nonakr K. Hasura R, Akdnuma Y. Yazaki Y and Kadowaki T (1994) The high prevatence or rr,e a,ui"iii p"ti"nts wltr, u murarion in rhe mitochondnat eene rn Jdpan. J etin Edo.tinot Mptab n,tO8-1i7"Shnakata Y and.Koike K (2003) Hepatitjs B_ virus X protein induces ce death by causing loss of mirochondrial membrane potenliat J Biot Chcn 2iB:22071_22078 Sudoyo H, Marzukj S, Mastagtia F and Carro W (1992) Molecirlar genetjcs of Leber,s heredirary opric neuropathv: studv of a six-seneration famirv rrorn western "Ausrralia. tiiiii s"i tos,t-
l7
Syafruddin D, Siregar JE and Marzuki S (1999) Mutations in the cytochrome b gene of ptasmodium
_.bersheiconterringresi.rance,oarovaquone.MotBiofi"npo;n,irct104:I8'j_t9;'
Thorburn DR and Daht HH r)001 , \,4irochondriat dtordels.generics. counseting. prenaFl dngnosrs and reproducrive oprion.. An J Med G"Apr t06tt12-t t4 Trounce.I, Byrn€ E and Marzukj S (1989) Decline in skejerat muscle mitochondrial respiratory chdin funcrron: por(ible tacror in ageing. Ldr. pr l:6J7 6lq wallace D^C. Singh.C, Lou M. Hodge JA. Schurr TC, Lezza AM, Elsas II, LJ and Nikoskelainen EK
(1988) Mjtochondriat DNA mutation associared wirh Leberh heieditary opii" Science 212: 142'7 -t 43o """.op"tty. Walla.e. DC genetics: A paradigrn for aging and degenerative diseases. Sc
-(_1992)-Mitochondrial ience 256: 62A-672
213
