i
11.1 RESULTATEN Astma en chronic obstructivepulmonary disease(COPD) zijn ziekten die gepaardgaan met complexepathologischeafwijkingen van de luchtwegen,waarbij zowel overeenkomstenals verschillente zien zijn. In dit proefschrift worden de karakteristiekenvan luchtwegobstruktieen gevoeligheidvan de luchtwegenonderzocht bij allergischepatiëntenmet astmaen niet-allergischepatiëntenmet COPD. Dit wordt onderzochtdoor hun reaktie op anti-inflammatoireen luchtwegverwijdendetherapiete bestuderen. In hoofdstuk 2 worden de resultatenvan een aantalstudiesover de effekten van het anti-inflammatoiremedikamentnedocromilbij patiëntenmet astmanaastelkaar gezet. Nedocromil is vooral effektief in de behandelingvan patiëntenmet mild tot matig allergischastma,maar ook in de behandelingvan patiëntenmet niet-allergischastma, omdat het de obstruktieen gevoeligheidvan de luchtwegenkan verminderen. Nedocromil laat geen systemischebijwerkingen zien, en wanneerhet aan een bestaande behandelingmet corticosteroidenwordt toegevoegd,is het mogelijk dat de patiëntenmet astmabehandeldkunnen worden met een laseredoserinecorticosteroïden. In hoofdstuk 3 wordt een studiebeschrevenwaarin negentienallergischepatiëntenmet astmaaan een dubbelblinde,gerandomiseerde crossoverstudiedeelnamen.In deze studiewerd behandelingvan 6 weken met nedocromil (16 mg per dag) vergelekenmet een behandelingvan 6 weken met salbutamol(800 pgper dag). Na behandelingmet nedocromilwerden de luchtwegenvan de patiëntensignificantminder gevoelig wanneer propranololvoor de meting gebruikt werd (maximaal 1.1 dubbeledosis verbetering),en bijna significant minder gevoelig wanneerhistaminevoor de meting gebruikt werd (maximaal 1.1 dubbeledosis verbetering).Gedurendede behandelingmet nedocromil en na vergelijking met de behandelingmet salbutamol,vertoondede FEV, enFYC % pred. (een maat voor luchtwegobstruktieen beide uitgedrukt als % vande voor leeftljd, lengteen geslachtvoorspeldeFEVI) een neiging om te stijgen (achtereenvolgens maximaal4.1% pred. en 5.5% pred.). Daarnaaststegende ochtendpeak flow waarden significant(maximaal 37 llmin), daaldende peak flow variatiesgedurendede dag en van dag tot dag significant(achtereenvolgens maximaal4.1% en 4.2%), en warenbijna alle klachtendie passenbij astmasignificantlager. Behandelingmet zowel nedocromil als salbutamolhad geen invloed op het aantaleosinofielegranulocytenin het perifere bloed. Allergisch astmais een inflammatoireziekte, en uit deze studie mag geconcludeerdworden dat behandelingmet het anti-inflammatoiremedikament 158
I l. ResulÍaten,discussie en conclusies
nedocromileffektief is bij patiëntenmet mild astmaen dat het uitsluitendegebruik van de klinische toestandvan de patiënt mogelijk kan verslechteren. B2-agonisten Het is bekenddat inhalatievan AMP kan leiden tot obstruktievan de luchtwegenbij allergischeen niet-allergischepatiëntenmet astma.Echter, bij patiëntenmet COPD is weinig bekendover de effekten van AMP inhalatieen het inducerenvan luchtwegobstruktie. In hoofdstuk 4 onderzochtenwij de effekten van AMP inhalatie op het ontstaanvan luchtwegobstruktiebij rokendeen niet-rokendeniet-allergische patiëntenmet COPD, brj niet-rokendeallergischepatiëntenmet astma, en bij gezonde rokers. Alle patiëntenmet astmaen 28 van de 30 patiëntenmet COPD reageerdenop AMP inhalatie.Bij een zelfde mate van gevoeligheidvoor metacholine,was de gevoeligheidvan de luchtwegenvoor AMP signiticanthoger bij rokende vergelekenmet niet-rokendepatiëntenmet COPD. Er wordt veronderstelddat het vrijkomen van een rol spelenbrj het tot stand mediatorenuit mestcellenen neuralereflexmechanismen komen van luchtwegobstruktiena inhalatievan AMP. De resultatengevenaan dat deze mechanismenbetrokken zijn bij de tot standkoming van luchtwegobstruktiebij COPD, waarbij roken klaarblijkelijk de mate van gevoeligheidvoor AMP bepaalt.Daarom lijkt AMP bruikbaar en van toegevoegdewaardete zijn om de mate van luchtweggevoeligheidte beoordelenbij niet-allergischepatiëntenmet COPD. Achtendertigniet-allergischepatiëntenmet COPD volbrachteneen 10 weken durende studieom de effektiviteit van behandelingmet dubbelblindeen placebo-gecontroleerde nedocromil te bestuderen.In tegenstellingtot de effektendie bij astmagezienworden (hoofdstuk 3), toondenwij in hoofdstuk 5 aan dat behandelingmet nedocromil (32 ng per dag) geen effekt had op de gevoeligheidvan de luchtwegendie optreedtna inhalatie van histamine,metacholineen AMP, noch op de luchtwegobstruktieen de klachtendie passenbij luchtwegobstruktie.Het aantaluitvallers, allen ten gevolgevan exacerbaties, was echter significant hoger in de placebogroep (n:6) dan in de nedocromil groep (n:2), terwijl zowel de patiëntenals de clinicus de voorkeur gavenaan een behandeling met nedocromil. In plaatsvan het meten van klachtenscores,longfunktie en gevoeligheidvan de luchtwegen,kan het meten van het aantalexacerbatieseen nog belangrijkerparameterzijn om de effektiviteit van dezebehandelingop de lange termijn bij patiëntenmet COPD te meten. Vooral bij mensendie roken, wordt veronderstelddat de aktivatie van leukocytenmet een polymorfe kernstruktuur(PMNs) (door bijvoorbeeldde produktie van oxidanten, van COPD. In hoofdstuk 6 testten zoals O, te meten) belangnjk is in de pathogenese wij de hypothesedat een 10 weken durendeinhalatietherapiemet nedocromil (32 mg per 159
a
dag) bij niet-allergischepatiëntenmet COPD, de in vitro O, produktie zou kunnen verminderen.Zevenendertigpatiëntenvolbrachtende studie. We hebbenaangetoonddat
dit p
de produktie van superoxideanionen(O;) bU rokers significant hoger was dan bij ex-
Der
rokers. Behandelingmet nedocromil vergelekenmet placeboleidde tot een significante verminderingvan de O, produktie na stimulatiemet 5 ng phorbol myristaat acetaat
betrt
(PMA 5.0)^ Een grotere reduktie in de door PMA 5.0 geïnduceerdeO, produktie
verk
tijdens behandelingmet nedocromil was gerelateerdaan een lagereuitgangswaardevoor PC2smetacholine,én met de mate van toenamevan de PC2emetacholine(ten gevolge
optri
agon trjde
van behandelingmet nedocromil) bij de groep van de rokendemaar niet van de exrokendeCOPD patiënten.De veranderingin de PC2emetacholinebrj de rokersgroep was bovendiensignificant groter gedurendede behandelingmet nedocromil dan met placebo(achtereenvolgens 1 0 dubbeledosis versus-0.3 dubbeledosis). Dit zou de
het s
hypothesekunnen ondersteunendat aktivatie van PMNs in samenhangmet roken is voor de manifestatievan luchtweggevoeligheidbij patiëntenmet COPD. belangrr.yk
beha
onde
dubb
lucht
terbu pg).
Studiesdie de rol van lymfocyten in de pathogenesevan COPD bestuderenzijn, in tegenstellingtot studiesdie de rol van lymfocyten in de pathogenesevan astma
medi
place
bestuderen,erg schaars.In hoofdstuk 7 onderzochtenwij lymfocyten-sub-populaties uit het perifere bloed van 42 niet-allergischepatiënten met COPD, en van 24 gezond,e
place
proefoersonen.Zowel b4 de patiëntenmet COPD als bij de gezondeproefpersonenwas
gemi
het totale serum IgE en het percentageCD19 positievelymfocyten (B-lymfocyten) bij de 'natural rokers verhoogd, en het percentage killer'-cel (NK cellen) bij de rokers
beha
werd
64lh
verlaagd.In de groep van de ex-rokendeCOPD patiëntenbestondeen significanteen
signi
negatieverelatie tussenhet totale serum IgE en de FEVI % pred. Er waren geen
terbu
significanteverschillenin lymfocyten-sub-populaties te zien wanneeralle COPD patiëntenwerden vergelekenmet alle gezondeproefpersonen,en wameer de rokende
dalin
COPD patiëntenwerden vergelekenmet de rokendegezondeproefpersonen.De ex-
FEVl
rokendeCOPD patiëntenhaddeneen significanthoger percentage T-lymfocyten (CDS positievelymfocyten) vergelekenmet de cytotoxische/suppressor
grote
ex-rokendegezondeproefpersonen.Bovendienbestondin de groep van de ex-rokende COPD patiënteneen significanteen positieverelatie tusseneen hoger
met il
helper/inducer:cytotoxische/suppressor T-lymfocyten ratio (CD4:CD8 ratio) en een hoger FEVt % pred., en tusseneen hoger CD4:CD8 ratio en een lager totaal serum
luchn
IgE. In de groep van de rokendeCOPD patiëntenbestondeen significanteen positieve
besc
relatie tusseneen lager FEV | % pred. en een lager percentageB-lymtbcyten. We concluderendat veranderingenin het evenwichtvan de T-cellen subsets,de synthese
beha
van IgE, en roken een belangrijkerol kunnen spelenin de pathogenesevan COPD. Hoe
PCzo
r60
beha
kunnr
luchtr beha
tijden
I L Re.tu / t ut e n., 1t:clssl.' .' t t c t)n c I u s i. .\
dit procespreciesverloopt verdient verder onderzoek. De morbiditeit en mortaliteit van zowel astmaals COPD stijgen wereldwijd. Met betrekkingtot de morbiditeit en mortaliteit in astmawordt het continue gebruik van B2agonistenzonder het gelijktijdige gebruik van anti-inflammatoiretherapieals een verklarendefactor genoemd.In hoofdstuk 8 en hoofdstuk 9 onderzochtenwij of er een tijdehjke toename("rebound") van de luchtwegobstruktieof luchtweggevoeligheid optreedtin allergischepatiëntenmet astmaen niet-allergischepatiëntenmet COPD na het stoppenvan continuebehandelingmet terbutaline(een B2-agonist).In hoofdstuk 8 onderzochtenwij 26 allergischepatiëntenmet astmadie deelnamenaan een crossoverstudie, waarin de FEVr en dubbelblinde,placebo-gecontroleerde luchtweggevoeligheidvoor metacholinewerd gemetenna het stoppenvan een continue behandelingvan 2 weken met inhalatievan placebo(drie maal daags),lage dosering terbutaline(drie maal daags250 pg) en hoge doseringterbutaline(drie maal daags 1000 pg). Eén groep (n:16) werd daarnaastnog behandeldmet het anti-inflammatoire medikamentbudesonide(een inhalatiecorticosteroid), de anderegroep (n:10) met placebo.PC2een FEVI werden 10, 14, 34 en82 uur na de laatsteterbutaline-of placeboinhalatiegemeten.De metingendie op 10, 14 en34 uur werden uitgevoerd, werden in elke periode gerelateerdaan de metingenverricht op het 82 uurs punt. De gemiddeldePC2e,de ochtend-en avond peak flow waren significanthoger gedurendede behandelingmet budesonide(achtereenvolgens maximaal 3.6 dubbeledosis, 70 l/min en placebo 64 llmin). Zowel in de als in de budesonidebehandelingsgroepen waren er geen significanteveranderingenin de PC2ena het stoppenvan de behandelingmet terbutaline.De FEVl vertoondeeen neiging tot dalen in de groep die de placebo behandelingkreeg, na het stoppenvan de lage en hoge dosis terbutaline(maximale daling 0.28 [7, maar niet na het stakenvan placebo.De totale (opgetelde)daling van FEV1, na het stoppenvan de laatsteterbutaline-en placeboinhalaties, was significant groter in de placebobehandelingsgroep dan in de budesonidebehandelingsgroep. We kunnenconcluderendat na de beëindigingvan een continuebehandelingvan 2 weken met inhalatievan lage of hoge doseringterbutalineeen kleine "rebound" van de luchtwegobstruktieoptreedtmaar geen "rebound" van de gevoeligheidvan de luchtwegen.Deze rebound van luchtwegobstruktietreedt niet op wanneerpatiënten behandeldworden met budesonide.In hoofdstuk 9 wordt dezelfdestudieopzet beschrevenbij niet-allergischepatiëntenmet COPD, echternu zonder een budesonide De gemiddeldeochtend-en avond peak flow nam significant toe behandelingsgroep. tijdens behandelingmet terbutaline(achtereenvolgens 23 .2 llmin en 25 .6 l/min). De PC2sen FEVI veranderdenniet significantna het stoppenvan de behandelingmet 161
terbutaline.We concluderendat, in tegenstellingtot de behandelingvan patiëntenmet astma,na het stoppenvan 2 weken continuebehandelingmet lage en hoge dosering terbutalineer geen significantereboundontstaatvan luchtwegobstruktieen gevoeligheid van de luchtwegenbij niet-allergischepatiëntenmet COPD.
bec en
van
dal
van II.2
DISCUSSIE
In dit proefschrift werden op een indirekte wijze de karakteristiekenvan luchtweginflammatiebij patiëntenmet astmaen COPD onderzochtdoor veranderingen in luchtwegobstruktieen in gevoeligheidvan de luchtwegente meten zonder, gedurende,en na anti-inflammatoireen luchtwegverwijdendebehandeling.Daarnaast werden eosinofielegranulocyten,lymfocyten subsetsen de produktie van superoxide anionendoor PMNs uit het perifere bloed onderzocht,waarbij er van uitgegaanis dat zij
me
PM CO aan Inh
slgl
per
een indirekte weerspiegelingvormen van de inflammatoireprocessendie zich in de longen afspelen.In dit proefschrift werd het anti-inflammatoiremedikamentnedocromil
bU
gekozenom op indirekte wijze de luchtweginflammatiebij astmaen COPD te
luc
bestuderen.Onderzoekmet nedocromilheeft laten zien dat het een effektief antiinflammatoir medikamentis bij de behandelingvan allergischepatiëntenmet astma,
als
daar het zowel de luchtwegobstruktieals de gevoeligheidvan de luchtwegen verminderde (hoofdstuk 2 en 3). De effekten van de behandeling van niet-allergische
pat
patiëntenmet COPD met nedocromil verschillenmet de effekten van de behandeling met nedocromil van allergischepatiëntenmet astma,aangeziener bij patiëntenmet
per
sut
ver
het
pos
lite
COPD geen veranderingvan de luchtwegobstruktieen gevoeligheidvan de luchtwegen optreedt (hooÍdstuk 5). De reden hiervoor kan zijn dat het karakter van de
de
onderliggendeluchtweginflammatieverschillendis bij patiëntenmet astmaen COPD. In
al.,
tegenstellingtot COPD, is het voornamelijk de allergie die de karakteristiekenvan
CC
luchtweginflammatiebij astmabepaalt.Zoals het ook eerder voor andereanti-
ge?
inflammatoiremedicamentenzoals corticosteroidenis verondersteld,zou het ook kunnenzijn dat de behandelingmet nedocromil te kort is geweest(10 weken) om
lag luc
effektente kunnen zien bij COPD. COPD is een chronischeziekte van de luchtwegenen in plaatsvan het meten van luchtwegobstruktie,gevoeligheidvan de luchtwegen,en
all,
fot
symptoomscores,kunnen andereklinische parameterszoals kwaliteit van leven, de
de
mate van daling in longfunktie over een aantaljaren, en het aantalen de duur van
rol
exacerbatiesnodig zijn om behandelingseffekten te meten bij COPD. Wij hebbenin deze korte studie kunnen aantonendat het aantal exacerbatiesbij COPD significant lager
kli
is gedurendede behandelingmet nedocromil vergelekenmet placebo. Behandelingen
pe
met een langereduur en met een groter aantalpatiëntenzullen nodig zijn om te kunnen
ze
162
aa.
I l. Resultaten, tliscussie en conclusies
met 1g
ligheid
beoordelenof nedocromil inderdaadde frequentievan het aantalexacerbatieslaat dalen en daling in longfunktie voorkomt, hetgeendan uiteindelijk leidt tot een beterekwaliteit van leven. Of inflammatie van de luchtwegeninderdaadeen belangrijkerol speeltin de daling van de longfunktie over een aantal jaren, zal blijken uit de aankomenderesultaten van een grote multicentrischestudie (EUROSCOP)waaraan9 Europeselanden meedoen.
ingen
PMNs worden verondersteldeen belangrijkerol te spelenbij de luchtweginflammatiebij COPD. Na aktivatie producerenPMNs superoxideanionen,waarbij we hebbenkunnen aantonendat deze produktie verhoogd is bij personendie roken (hoffistuk 6).
iide
Inhalatietherapiemet nedocromil bij niet-allergischepatiëntenmet COPD geeft een significantevermindering van de superoxideanion produktie door de PMNs uit het
s dat zij
perifere bloed. Deze verminderinghangt samenmet de mate van luchtweggevoeligheid
.lc
bij rokers, maar niet bij ex-rokers. Men kan hierbij veronderstellendat nedocromil in staatis om het deel van de inflammatoireprocessendat verantwoordelijkis voor de
LààSt
)cromil
luchtwegobstruktieen gevoeligheidvan de luchtwegenbij COPD te temperen,met name als er aktief wordt gerookt. Roken heeft ook een belangrijkeinvloed op andere na,
verschillendebiologischemarkersdie kenmerkendzijn voor inflammatie. Bij zowel patiëntenmet COPD als bij gezondeproefpersonen,veroorzaakteroken een stijging van
sche
het totale serum IgE, een stijging van het percentageB-lymfocyten en een daling van het percentageNK cellen (hoofdstuk 7). Bij ex-rokende patiënten met COPD bestond een
ling ^/egen
positieverelatie tusseneen lagerelongfunktie en een hoger totaal serum IgE. Vanuit de literatuur is het bekenddat een verhoogdIgE gecorreleerdis met een snelleredaling van
tPD. In
de FEV1, alhoeweldit met name is vastgesteldin patiêntendie aktief rookten (Villar et a/. , AJRCCM I 995; 15I : 656-62). Uit onze studiebleek dat ex-rokendepatiëntenmet
n
COPD een hoger percentageCD8 positievelymfocyten haddendan de ex-rokende
ret
gezondeproefpersonen.Tusseneen hoger percentageCDS positievelymfocyten en een lagereCD4:CD8 ratio enerzijdsbestondeen positieverelatie met een ernstiger luchtwegobstruktieanderzijds,en ook tusseneen lagereCD4;CD8 ratio en een hoger )genen en
totaal serum IgE bestondeen positieverelatie. Deze bevindingenbij ex-rokendenietallergische patiënten met COPD kunnen belangrijk z\jn, aangezienhet roken op zich al
le
de verhoudingvan de lymÍbcyten-sub-populaties beïnvloedt.Verder is het zo dat exrokende patiënten met COPD een ernstiger vorm van hun ziekte zouden kunnen hebben,
in
aangezienuit epidemiologischegegevensis geblekendat COPD patiëntendie roken en
t lager
klachten hebben een neiging hebben om het roken te staken. Een toename van het percentageCD8 positievelymfocyten bij dezegroep patientenzou kunnen betekenendat
len nnen
zelfs na het stoppen met roken, inflammatoire processennog steeds aanwezig kunnen 163
zijn, en die mogelijk brjdragenaan de daling van de longfunktie. Vanuit de literatuur is het bekenddat het percentageB-lymfocyten uit de long, dat
Í e
belangrijk is voor de produktie van IgE, toegenomenis met name in rokende patiënten met COPD en een laag FEV, % pred. Uit onze studiebleek bij rokendepatièntenmet COPD een positieverelatie te bestaantusseneen laag FEVt % pred. en een lager
lV S
percentageB-lymfocyten. Alhoewel het niet duideh.lkis of we mogen veronderstellen uit het perifere bloed een weerspiegelingzijn van de dat lymfocyten-sub-populaties
n
processendie zich in de long afspelen,zou men mogen concluderendat B-lymfocyten
a
gerecruteerdwerden vanuit het perifere bloed naar de long. Met anderewoorden, lymfocyten speleneen centralerol in de pathogenese van astma,maar het is duidelijk
o
dat dezecellen een complexe interaktieaangaanmet roken en IgE synthese,en dat zij ook verantwoordelijkkunnen zijn voor de pathogenese van COPD. Meerdere studies
br
zijn noodzakelijk,vooral onderzoeknaar weefseluit de luchtwegenvan rokers en exrokers met COPD en gezondeproefpersonenen ook naar weefseluit de luchtwegeuvan
bt
E or
D'
personendie roken en het roken hebbengestaakt.
D pr
Mestcellenspeleneen sleutelrolbij de allergischeinflammatie in astma. Mestcellen
CC
kunnenechterook aanwezigzijn in de luchtwegenvan patiëntenmet COPD, vooral in
af.
die personendie roken. Luchtwegobstruktietengevolgevan inhalatievan AMP gebeurt
ni
waarschijnlijk via het vrijkomen van mediatorenuit mestcellenen door neurale reflexmechanismen.De AMP inhalatietestheeft laten zien dat het een waardevol
ztl
instrumentis om de mate van luchtweggevoeligheid in patiëntenmet COPD te onderzoeken,waarbij rokers gevoeliger zijn voor AMP dan ex-rokers (hoofilstuk 4). Men zou kunnenveronderstellendat mestcellenen neuralereflexmechanismenook een
be
rol zoudenkunnen spelenin de luchtweginflammatievan rokendeindividuen met
pr(
COPD.
bt
lur
?Ilr
no
de Er wordt veronderstelddat het continuegebruik van hoge doseringenB2-agonisten een
no
rol kan spelenin de morbiditeit en mortaliteit tengevolgevan astma,die op dit moment wereldwijd toeneemt.Daarin worden de zuivere bijwerkingen van B2-agonisten,zoals
ll
hypokaliëmie,genoemdals een van de mogelijke oorzakelijkefactoren. Hiervan zou sprakegeweestkunnen zijn tentijde van het gebruik van hoge doseringenfenoterol. Nóg een andergevolg van het chronischegebruik van p2-agonistenis desensitisatievan B2receptoren,welke tot een toegenomengevoeligheidvan de luchtwegenof tot luchtwegobstruktiekan leiden. Een anderebelangrijk feit is dat B2-agonisten primair luchtwegverwijderszijn en niet in staatzijn om de inflammatoireprocessente temperen die de onderliggendepathofysiologischemechanismenvormen van astma.We hebben inderdaadkunnen aantonendat behandelingmet alleenmaar salbutamol,wanneerdat t64
De
I I . Resultaten.discussie en conclu,sies
met nedocromil wordt vergeleken,tot een toegenomengevoeligheidvan de luchtwegen en tot luchtwegobstruktiekan leiden, maar volledigheidshalvedient opgemerktte worden dat er geenplacebogroep in de studieopgenomenwerd (hoofdstuk 3). Andere tegen studieshebbenaangetoonddat er tolerantievan de protectievan B2-agonisten verschillendebronchoconstrictievestimuli kan optreden,of dat er een kortdurende "rebound" van de gevoeligheidvan de luchtwegenof luchtwegobstruktiekan optreden In dit proefschrift hebbenwe na het stoppenvan behandelingmet B2-agonisten. aangetoonddat er geen significante"rebound" van de gevoeligheidvan de luchtwegen optreedt na het stoppen van een continue behandeling met terbutaline (hoofdstuk 8). Echter, er trad een significantemaar kleine "rebound" van de luchtwegobstruktieop na beëindigingvan een continuebehandelingmet terbutaline,onafhankelijkvan de gebruikteterbutalinedosering.Behandelingmet het anti-inflammatoiremedicament budesonidezorgde ervoor dat deze "rebound" fenomenenniet meer voorkwamen. Daarom zou de conclusiegetrokkenkunnen worden dat allergische,inflammatoire processenin de luchtwegenvan patÍëntenmef astmatoegenomenzrjn gedurendeeen Dit kan worden voorkomen door continuebehandelingmet alleen maar B2-agonisten. anti-inflammatoiremedicamentente gebruiken.Reboundfenomenentreden niet op in niet-allergische patiënten met COPD (hoofdstuk 9). Een verklaring hiervoor zou kunnen zijn dat het karakter van de luchtweginflammatiein patiëntenmet COPD andersis dan bij patiëntenmet astma. In de toekomstzijn studiesnoodzakelijkdie een langere op de gevoeligheidvan de behandelingsduurkennenom de effektenvan B2-agonisten luchtwegenen luchtwegobstruktiebij astmaen COPD te onderzoeken,en ook door anderebronchoconstrictievestimuli te gebruikendan metacholine,zoals AMP of propranolol. Bovendienzijn directeremethoden(bijvoorbeeldbiopsie materiaal) noodzakelijkom de luchtweginflammatiebij astmaen COPD te onderzoeken,aangezien de kennis van de effekten van B2-agonisten op de histopathologiebij astmaen COPD nog steedszeerbeperktis. 11.3 CONCLUSIES De belangrijkstebevindingenvan de in dit proefschriftbeschrevenonderzoekenzijn:
1.
Nedocromil is een veilig anti-inflammatoirmedikament,dat effektief is in de behandelingvan allergischeen niet-allergischepatiëntenmet mild tot matig astma
t6-s
2.
Monotherapiemet nedocromil, wanneerdat vergelekenwordt met monotherapie met salbutamol,verbetertde luchtwegobstruktieen de gevoeligheidvan de luchtwegen,en vermindert de klachtentengevolgevan luchtwegobstruktiebij allergischepatiëntenmet astma.Daarentegenveroorzaaktmonotherapiemet salbutamol,wanneerdat vergelekenwordt met monotherapiemet nedocromil, een toenamevan de luchtwegobstruktie,van gevoeligheidvan de luchtwegenen van klachtentengevolgevan luchtwegobstruktiebij allergischepatiëntenmet astma. Zowel nedocromil als salbutamolveranderenhet aantaleosinoÍieleqranulocvtenin het perifere bloed niet. Zowel bij allergischepatiëntenmet astmaals bij niet-allergischepatiëntenmet COPD treedt luchtwegobstruktieop na inhalatievan AMP. AMP is bruikbaar en van toegevoegdewaardeom de gevoeligheidvan de luchtwegenbij niet-allergische patiëntenmet COPD te bestuderen,waarin roken de mate van gevoeligheidvan de luchtwegenbepaalt. Monotherapiemet nedocromil leidt niet tot verbeteringvan de luchtwegobstruktie, gevoeligheidvan de luchtwegenen klachtentengevolgevan luchtwegobstruktie, maar kan wel exacerbatiesbij niet-allergischepatiëntenmet COPD voorkomen.
5.
Bij niet-allergischepatiëntenmet COPD: vertonenPMNs van rokers een hogerespontanesuperoxideanion productie dan ex-rokers.
II.
vermindert in vivo nedocromil inhalatietherapiede ln vilro produktie van O, geproduceerddoor PMNs uit het perifere bloed na stimulatiemet PMA 5.0.
ilt.
bestaat,gedurendede behandelingmet relatievehoge doseringennedocromil, bij rokers, maar niet bij ex-rokers, een relatie tussende grotere reduktie in de door PMA 5.0 geinduceerdeO, produktie en een lagereuitgangswaarde voor PC26metacholine,maar ook een relatie met de mate van toenamevan de PC2smetacholine.
166
I L Resultaten,discussie en conclusies
6.
Bij zowel rokendepatiëntenmet COPD als rokendegezondeproefpersonenis de hoeveelheidtotaal serum IgE en het percentageB-lymfocyten over het algemeen toegenomen,en het percentageNK cellen afgenomen.Bij ex-rokendenietallergischepatiëntenmet COPD:
I. II. III
is het percentageCD8 positievelymfocyten uit het perifere bloed significant hoger dan bij ex-rokendegezondeproeÍpersonen. is er een relatie tusseneeu hoger percentageCD8 positievelymfocyten en een lager FEV1 % pred. is er een relatie tusseneen hoger CD4:CD8 ratio, en een hoger FEVt % pred. en een lager totaal serum IgE.
84 rokendeniet-allergischepatiëntenmet COPD bestaater een relatie tusseneell hoger FEVt % pred. en een hoger percentageB-lymfocyten.
le
7.
Na het stoppenvan continuebehandelingmet terbutalinebrj allergischepatiënten met astma: L II.
8.
treedt er geen "rebound" gevoeligheidvan de luchtwegenop. treedt er wel een "rebound" luchtwegobstruktieop, die onafhankelijkis van de terbutalinedoseringen voorkomenwordt door budesonide.
Het stoppenvan continuebehandelingmet terbutalinebij niet-allergischepatiënten met COPD veroorzaaktnoch een "rebound" gevoeligheidvan de luchtwegen, noch een "rebound" luchtwegobstruktie.
'I-
l. nil, I
I
t6l
