Artikel Asli HUBUNGAN ANTARA PARAMETER BAKTERIOLOGI DENGAN AWITAN DAN EPISODE ERITEMA NODOSUM LEPROSUM PADA PASIEN LEPRA MULTIBASILER Eka Listyrini, Niken Indrastuti, Hardyanto Soebono Bagian/SMF Ilmu Kesehatan Kulit dan Kelamin FK Universitas Gadjah Mada/RSUP Dr Sardjito Yogyakarta ABSTRAK Lepra merupakan penyakit yang menimbulkan masalah kesehatan yang serius berupa kecacatan dan reaksi yang dapat berlangsung kronis. Salah satu reaksi adalah eritema nodosum leprosum (ENL)yang terkait dengan indeks bakteri(IB) tinggi pada lepra borderline lepromatous (BL)/ lepromatous lepromatous (LL). Indeks bakteri dan indeks morfologi merupakan parameter bakteriologi yang mudah dikerjakan. Banyak penelitian yang mendukung hubungan indeks bakteri dengan ENL tapi parameter bakteriologi dengan awitan dan episode ENL belum ada. Tujuan penelitian ini untuk mengkaji hubungan antara parameter bakteriologi dengan awitan dan episode ENL pada pasien lepra BL/LL. Metoda yang digunakan dalam penelitian adalah observasional dengan rancangan studi kohort retrospektif. Didapat subjek penelitian sebanyak 137 (44,3%) orang; 92 laki-laki (67,2%) dan 45 (32,8%) perempuan (dari 309 pasien lepra multibasiler). Pasien lepra BL/LL dengan ENL sebanyak 99 orang (73,2%) dengan episode ENL akut 8%, multipel akut 28%, dan kronis 63%. Rerata IB awal 4,20±0,85dan IM awal 41,53±23,68%. Terhadap awitan eritemanodosumleprosum, indeks bakteri awal dan indeks morfologi awal menunjukkan adanya hubungan dengan terjadinya ENL. Pasien dengan indeks bakteri awal yang tinggi menunjukkan semakin cepat awitan ENL dan IM awal yang tinggi semakin lambat awitan ENL (p<0,05). Namun tidak terdapat hubungan yang bermakna antara IB awal dan IM awal dengan episode ENL. Terdapat hubungan yang bermakna antara parameter bakteriologi dengan awitan ENL tetapi tidak dengan episode ENL.(MDVI 2015; 42/1:2 - 6) Kata kunci: parameter bakteriologi, lepra borderline lepromatous/ lepromatous lepromatous, eritemanodosumleprosum
ABSTRACT Leprosy may cause a serious health problem because of its disability and reaction that becomes chronic. One of the reaction is eritema nodosum leprosum (ENL) which is correlated with bacterial index (BI) and multi bactery (MB) type of leprosy. BI and morphological index (MI) are easy to do bacteriology parameter. There are some studies supporting the correlation between ENL with BI, but the correlation between bacteriology parameter with onset and episode of ENL hasn't been studied yet. To evaluate the correlation of bacteriology parameter to the onset and episode of ENL BL/LL leprosy patients,an observational study with a retrospective cohort design was done. A number of 137 (44,3%) patients were included in this study was taken from 309 MB patients, 92 (67,2%) male and 45 (32,3%) female. 99 (72,3%) BL/LL patients had ENL, 8% patients had acute episodes, 28% patients multiple acute, and 63% patients chronic ones. The mean initial BI was 4,20±0,85 and initial MI was 41,53±23,68%.Initial bacteriology parameter has a significant correlation with ENL onset (p<0,05), but initial parameter has no correlation with ENL episodes. This study showed that there was correlation between onset of ENL and initial BI and initial MI value. The higher initial BI the faster ENL occur while higher initial MI would slow done the onset of ENL. Nevertheless initial BI and MI value did not have any significant correlation with episode of ENL. There is significant correlation between initialbacteriology parameter with ENL onset, but there is no correlation with ENL episodes.(MDVI 2015; 42/1:2 - 6)
Korespondensi : Gd. Radiopoetro Lt.3 FK UGM, Sekip, Yogyakarta 55281 Telp/fax: 0274-560700 Email:
[email protected]
2
Key words: bacteriology parameter, lepra borderline lepromatous/ lepromatous lepromatous, eritemanodosumleprosum
E Listyrini, dkk
Hubungan anatara parameter bakterriologi dengan awitan dan episode ENL
PENDAHULUAN
MATERI DAN METODE
Lepra masih merupakan masalah kesehatan di dunia,1 termasuk Indonesia.2 Jumlah pasien baru lepra di dunia diperkirakan 720 ribu per tahun dan sekitar 2 juta orang memiliki kecacatan yang berhubungan dengan lepra. 3 Kecacatan pada lepra dikaitkan dengan invasi M. leprae pada saraf dan reaksi lepra.4 Reaksi lepra dapat dibedakan menjadi dua yaitu reaksi tipe 1 (atau reaksi reversal, RR) dan reaksi tipe 2 (atau eritema nodosum leprosum, ENL).5 Eritema nodosum leprosum dapat terjadi karena adanya 3 komponen yaitu 1) antigen M. leprae baik yang utuh atau pecahannya yang telah mati, 2) antibodi, dan 3) komplemen (C3 dan C4) dengan kadar yang cukup tinggi. Ketiga komponen tersebut membentuk kompleks imun.4-7 Manifestasi klinis akibat pembentukan kompleks imun tergantung pada perbandingan relatif antara kadar antigen antibodi.8 Eritema nodosum leprosum biasanya terjadi 5075% pada lepra MB tipe BL dan LL9,10 dengan indeks bakteriologi (IB) yang tinggi.10-12 Indeks bakteriologi menurun lambat sekitar 0,5-1 log-unit/tahun sehingga jumlah antigen M. leprae tetap dalam jumlah yang banyak pada IB yang tinggi atau pada pasien lepra MB walaupun setelah pengobatan.13,14 Eritema nodosum leprosum pada umumnya terjadi antara bulan ke-6 dan ke-12 pengobatan serta cenderung berlangsung lama dan sering berulang menjadi kronis (62,5% kasus), walaupun secara klinis dapat terjadi episode akut tunggal (8% kasus) atau akut multipel.1,9,10 Evaluasi pengobatan yang mudah dilakukan adalah pemeriksaan bakteriologi (parameter bakteriologi), yaitu IB dan indeks morfologi (IM).2 Walaupun banyak penelitian yang mendukung hubungan antara IB dan ENL namun belum ada laporan penelitian yang menyatakan bahwa IB terkait dengan awitan ENL atau dengan episode ENL.
Penelitian ini merupakan penelitian observasional dengan rancangan studi kohort retrospektif, untuk mengetahui hubungan antara parameter bakteriologi dengan awitan dan episode ENL pada pasien lepra MB. Subjek penelitian adalah pasien yang telah terdiagnosis lepra BL/ LL dengan dan tanpa ENL di Poliklinik Kulit dan Kelamin RSUP Dr. Sardjito Yogyakarta periode Januari 2007 sampai Desember 2012 yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi. Kriteria inklusi pada penelitian ini adalah pasien yang telah terdiagnosis lepra BL/LL dengan ENL dan kriteria eksklusia dalah pasien lepra BL/LL dengan pengobatan MDT yang terputus sebelum munculnya ENL dan atau mendapatkan pengobatan lain pengganti MDT, yang mendapatkan pengobatan dengan anti-inflamasi dan antibiotik selain MDT dan kortikosteroid, yang terdiagnosis penyakit infeksi dan inflamasi lainnya. Variabel penelitian ini adalah variabel bebas; parameter bakteriologi (IB awal dan IM awal) pasien lepra BL/LL dan variabel tergantung; ENL (awitan dan episode). Analisis statistik menggunakan independent t-test untuk mengetahui perbedaan karakteristik subjek antar kelompok ENL dan tanpa ENL, gambar kurva receiver operatory characteristic (ROC) untuk mengetahui cut off point IB awal dan IM awal terhadap ENL, uji Chi-Square untuk mengetahui hubungan antara IB awal dan IM awal terhadap ENL, regresi linier untuk mengetahui kekuatan hubungan antara IB awal dan IM awal terhadap awitan ENL, uji Anova untuk mengetahui perbedaan antara rerata IB awal dan IM awal terhadap episode ENL akut, multipel akut dan kronis jika IB awal atau IM awal distribusi normal, jika tidak dilanjutkan dengan uji Kruskal Wallis (IK 95%, p<0,05). Penelitian telah disetujui oleh Komite Etik Fakultas Kedokteran Universitas Gadjah Mada Yogyakarta.
Tabel 1. Karakteristik subjek penelitian (pasien lepra BL/LL periode Januari 2007 sampai Desember 2012 di Poliklinik Kulit dan Kelamin RSUP dr Sardjito Yogyakarta) Variabel Umur (mean ± SD) Minimum (tahun) Maksimum (tahun)
N 38,19± 15,79 5 73
Jenis kelamin (n (%)) Laki-laki Perempuan
92 (67,2%) 45 (32,8%)
Eritema nodosum leprosum Ya Tidak
99 (72,3%) 38 (27,7%)
Parameter bakteriologi IB awal IM awal
4,20±0,85 41,53± 23,68
3
MDVI
Vol. 42 No. 1 Tahun 2015; 2 - 6
Tabel 2. Perbandingan rerata umur, IB awal dan IM awal antara pasien (kusta BL/LL) dengan ENL dan tanpa ENL Variabel
ENL
Umur IB awal IM awal
p
Tanpa ENL
Rerata
SD
Rerata
SD
38,71 4,44 41,53
15,36 0,80 23,68
36,84 3,55 41,48
17,01 ,60 22,61
0,54 0,00 0,39
Tabel 3. Hubungan antara IB Awal >3,5 dan IM Awal <42,5% terhadap ENL Variabel
p
OR
IB awal IM awal
9,68 0,92
0,00 0,82
IK 95% lower
upper
4,18 0,46
22,42 1,85
Tabel 4. Hubungan antara parameter bakteriologi awal terhadap awitan ENL Variabel
Koefisien Regresi
p
Konstanta
16,904
0,000
IB awal
-2,370
0,000
IM awal
0,029
0,016
Tabel 5. Perbedaan rerata IB awal dan IM awal terhadap episode ENL Rerata
SD
p
4,25
0,71
0,67
28
4,54
0,83
63
4,49
0,78
34,38
25,56
28
37,86
26,75
63
44,13
24,36
Episode ENL
N
Akut
8
Multipel akut Kronis Akut
8
Multipel akut Kronis
Parameter bakteriologi IB awal
IM awal
0,41
HASIL PENELITIAN Karakteristik subjek penelitian Jumlah pasien lepra MB periode Januari 2007 sampai Desember 2012 adalah 309 orang, pasien lepra BL/LL sebanyak 137 (44,3%) orang; 92 laki-laki (67,2%) dan 45 (32,8%) perempuan. Umur pasien antara 5 - 73 tahun (rerata umur pasien 38,19± 15,79 tahun). Pasien lepra BL/LL dengan ENL sebanyak 99 orang (72,3%) dan tanpa ENL 38 orang (27,7%). Rerata IB awal adalah 4,20± 0,85 dan IM awal 41,53± 23,68% (Tabel 1). Kasus lepra BL/LL dengan ENL dan lepra BL/LL tanpa ENL dibandingkan untuk menentukan perbedaan antar variabel terhadap terjadinya ENL (Tabel 2). Kedua kelompok memiliki rerata umur dan IM awal yang tidak bermakna terhadap terjadinya ENL. Kasus lepra BB/LL dengan ENL menunjukkan IB awal yang lebih tinggi dibandingkan pada kasus lepra MB tanpa ENL secara bermakna (4,42 vs 3,52,p<0,05).
4
Kurva receiver operating characteristic (ROC) digunakan untuk menentukan cut off point IB awal dan IM awal. Kurva ROC menunjukkan cut off point IB awal pada 3,5 (sensitivitas 88,9% dan spesifisitas 50,0%) dan cut off point IM awal 42,5% (sensitivitas 48,5% dan spesifisitas 57,9%). Terdapat hubungan bermakna antara ENL dan IB awal >3,5 tetapi tidak dengan IM awal (Tabel 3) Hubungan antara parameter bakteriologi awal terhadap episode ENL Pada 99 orang kelompok ENL didapatkan episode ENL akut 8 orang (8,1%), multipel akut 28 orang (28,3%), dan kronis 63 orang (63,6%). Perbedaan rerata parameter bakteriologi terhadap episode ENL dianalis dengan uji Kruskal Wallis karena pada uji Anova data IB awal dan IM awal tidak terdistribusi normal (p=0,000). Pada penelitian ini menunjukkan tidak didapatkan perbedaan rerata IB awal (p=0,67) dan IM awal (p=0,41) terhadap episode ENL (Tabel 5).
E Listyrini, dkk
Hubungan anatara parameter bakterriologi dengan awitan dan episode ENL
PEMBAHASAN Pada penelitian ini didapatkan subyek penelitian sebanyak 99 orang dengan umur antara 5 - 73 tahun. Rerata umur pada kelompok ENL dan tanpa ENL tidak didapatkan perbedaan bermakna (p>0,05). Frekuensi ENL terbanyak pada penelitian ini terdapat pada umur 20 tahun. Umur pada penelitian ini juga tidak memiliki hubungan terhadap terjadinya ENL(p>0,05). Rasio jenis kelamin pada penelitian ini serupa dengan penelitian klinis lain dengan rasio laki-laki : perempuan yaitu; 2 : 1,12,15 namun jenis kelamin tidak terdapat hubungan dengan terjadinya ENL (p>0,05). Hal ini berbeda dengan penelitian di India Utara yang menunjukkan pasien perempuan memiliki risiko tinggi (RR = 0,75 (0,59 0,95)), namun penelitian ini serupa dengan 2 penelitian sebelumnya bahwa jenis kelamin bukan merupakan faktor risiko.16,17 Hasil penelitian ini mungkin merupakan hasil referal bias karena penelitian dilakukan di RSUP Dr. Sardjito yang merupakan rujukan tersier dan tidak semua pasien lepra memeriksakan diri ke RSUP Dr. Sardjito sehingga data yang ada tidak menunjukkan populasi yang sebenarnya pasien lepra MB di Yogyakarta. Parameter bakteriologi pada penelitian ini menunjukkan bahwa ENL terjadi pada cut off point IB awal 3,5 dan IM awal 42,5%. Indeks bakteriologi awal >3,5 pada penelitian ini merupakan faktor risiko terjadinya ENL (OR 9,68, IK 95% 4,18-22,42,p<0,05). Beberapa penelitian lain juga menyatakan pada lepra lepromatosa dengan IB yang >4 merupakan faktor risiko terjadinya ENL. Insidens ENL tersering pada pasien lepra MB tipe BL dan LL dengan IB tinggi yaitu lebih dari +4. 11,18 Muatan antigen bakteri yang tinggi memacu pembentukan kompleks imun yang merupakan imunopatogenesis ENL.9,14 Eritema nodosum leprosum didapatkan pada 99 orang (72,3%) dari 137 orang dengan reaksi lepra pada penelitian ini. Sementara Nery dkk. (1998) melaporkan 58% pasien lepra lepromatosa di Brasil mengalami ENL.11,19 Eritema nodosum leprosum pada penelitian ini yang terjadi pada saat terdiagnosis adalah 11%, selama MDT 81%, dan setelah MDT 8%. Hubungan antara penurunan IM awal terhadap IM saat ENL dan terapi pada penelitian ini menunjukkan hubungan yang bermakna (p<0,05). Prevalensi ENL saat monoterapi dengan dapson 50% pada pasien lepra lepromatosa. Pocaterra dkk. (2006) melaporkan 49% pasien lepra lepromatosa dengan MDT mengalami ENL sementara konsensus yang ada menunjukkan prevalensi ENL menurun sejak penggunaan MDT. 11 Sementara Becx-Bleumink dan Berhe (1992) melaporkan hanya 5% pasien lepra MB di Ethiopia yang diobati dengan MDT mengalami ENL.20 Penurunan insiden ENL merupakan salah satu efek antiinflamasi klofazimin yang merupakan salah satu bagian dari MDT. Penurunan insiden ENL dapat terbantu dengan diagnosis yang cepat pada kasus pasien dengan IB tinggi.11
Parameter bakteriologi memiliki hubungan dengan awitan ENL. Awitan ENL pada penelitian ini dapat diperhitungkan dengan model regresi sebagai berikut; awitan = 16,904 - 2,370 (IB awal) + 0,029 (IM awal). Pada penelitian ini didapatkan awitan ENL terjadi pada 7,64 bulan setelah terdiagnosis dengan rerata IB awal 4,42 dan IM awal 41,99, walaupun hubungan antara parameter bakteriologi awal dan awitan ENL sedang (R = 0,541). Model regresi awitan ENL ini dapat menjelaskan awitan ENL akan lebih cepat dengan pada IB awal yang tinggi (dengan menganggap IM awal konstan) dan lebih lama jika IM awal tinggi (dengan menganggap IB awal konstan). Berbeda dengan penelitian Pocaterra dkk. (2006) yang melaporkan ENL terjadi pada saat terdiagnosis sampai awitan pertama ENL rata-rata 3,2 bulan11 walaupun tidak menghubungkan antara parameter bakteriologi dengan awitan ENL. Episode ENL diklasifikasikan menjadi akut, multipel akut, dan kronis.Pada penelitian ini episode ENL akut didapatkan 8%, multipel akut 28% dan kronis 63%. Rerata IB awal dan IM awal tidak menunjukkan perbedaan bermakna antar episode ENL (p>0,05). Pada penelitian ini episode ENL akut, multipel akut, dan kronis terjadi 81% dalam masa MDT dan setelah MDT selesai 8%. Hanya 11% ENL pada saat terdiagnosis pada penelitian ini. Sebaliknya pada penelitian Pocaterra dkk.(2006) 58% ENL terjadi setelah menyelesaikan MDT selama 12 bulan.11 Hal tersebut mungkin disebabkan karena pada saat terdiagnosis telah banyak mikobakteria yang mati karena pengobatan dengan antibiotik yang telah dilakukan pasien karena sakit oleh sebab yang lain. Selain itu MDT juga membunuh mikobakteria intraseluler yang menyebabkan banyaknya dan lepasnya antigen untuk membentuk kompleks antigenantibodi sebagai penyebab ENL.10,11 Indeks bakteriologi biasanya menurun 0,5 - 1 logunit/tahun sehingga jumlah antigen M. leprae tetap dalam jumlah banyak pada IB yang tinggi atau pada pasien lepra MB.13 Eritema nodosum leprosum pada pasien lepra dengan IB tinggi cenderung berlangsung kronis.1 Keterbatasan penelitian ini adalah studi kohort retrospektif yang hanya menilai kemungkinan suatu faktor risiko (parameter bakteriologi) dapat menyebabkan efek atau penyakit (ENL). Data yang diperoleh dari rekam medis atau register atau data sekunder kelemahannya adalah data dalam rekam medis atau register tidak semua bisa menggambarkan keadaan pasien yang sesungguhnya, dan penilaian klinis dapat bersifat subyektif dan bervariasi.
SIMPULAN DAN SARAN Dari hasil penelitian ini dapat disimpulkan bahwa parameter bakteriologi (IB awal dan IM awal) berhubungan dengan awitan ENL (p<0,05) tetapi tidak berhubungan dengan episode ENL (p>0,05).Pasien dengan IB awal yang tinggi akan semakin cepat awitan ENL dan IM awal yang
5
MDVI
rendah semakin cepat awitan ENL (p<0,05). Indeks bakteriologi awal ?3,5 merupakan faktor risiko terjadinya ENL (OR 9,68, p<0,05, IK 95% 4,18 - 22, 42). Awitan ENL dapat diperhitungkan dengan model regresi; awitan = 16,904 - 2,370 (IB awal) + 0,029 (IM awal). Penelitian lanjutan dengan desain penelitian kohort prospektif atau kasus kontrol untuk menilai efek faktor risiko (parameter bakteriologi) terhadap terjadinya ENL perlu dilakukan sehingga dapat memprediksi morbiditas dan melakukan tindakan intervensi dalam pencegahan dan pengobatan pada pasien lepra MB.
DAFTAR PUSTAKA 1. de Oca EPM. Human polymorphisms as clinical predictors in leprosy. J Trop Med. 2011; 18: 1-14. 2. DepKes RI. Buku Pedoman Pemberantasan Penyakit Kusta. Cetakan XVI. Departemen Kesehatan Republik Indonesia, Direktorat Jenderal Pemberantasan Penyakit Menular dan Penyehatan Lingkungan Pemukiman, Jakarta2007. 3. Lockwood D. Leprosy. Clinical Evidence.2006; 4: 1-13. 4. Modlin RL, Rea TH. Leprosy. Dalam: Freedberg IM, Eisen AZ, Wolf K, Austen KF, Goldsmith IA, Katz SI, penyunting. Fitzpatrick's Dermatology in General Medicine. Edisi ke-7. New York: McGraw - Hill; 2008: 1786-96. 5. Brycesson A, Pfaltgraff RE. immunological Complication: Reaction Dalam: Brycesson A, Pfaltgraff RE, penyunting. Leprosy. Edisi ke-3. New York: Churchill Livingstone; 1990: 115-26 6. Jadhav R, Suneetha L, Kamble R, Shinde V, Devi K, Chaduvula MV, dkk. Analysis of antibody and cytokine markers for leprosy nerve damage and reaction in the INFIR cohort in India. PLos Negleted Tropical Disease. 2011; 5: 1-8. 7. Trindade MAB, Benard G, Ura S, Ghidella CC, Avelleira JCR, Vianna AB, dkk. Granulomatous reactivation during the course of a leprosy infection: Reaction or relapse. PLoS Negleted Tropical Disease. 2010; 4(12): 1-5. 8. Ghaffar A. Immunology - Chapter Seventeen: Hypersensitivity reactions. Microbiology and Immunology on-line Textbook. USC School of Medicine 2007. 9. Burdick AE, Capo VA, Frankel S. Leprosy. Dalam: Tyring S, Lupi O, Hengge UR, penyunting. Trop Dermatol. Edisi ke-1. New York: Elsevier Churchill Livingstone. 2006; 255-76.
6
Vol. 42 No. 1 Tahun 2015; 2 - 6
10. Balagon VF, Gelber RH, Abalos RM, Cellona RV. Reactions following completion of 1 and 2 year multidrug therapy (MDT). Am J Trop Med Hygiene. 2010; 83(3): 637-44. 11. Pocaterra L, Jain S, Reddy R, Muzzaffarullah S, Torres O, Suneetha S, dkk. Clinical course of erythema nodosum leprosum: An 11-year cohort study in Hyderabad, India. Am J Trop Med Hygiene. 2006; 74(5): 868-79. 12. Feuth M, Brandsma JW, Faber WR, Bhattarai B., Feuth T. Erythema nodosum leprosum in Nepal: A retrospective study of clinical features and response to treatment with prednisolone or thalidomide. Leprosy Review. 2008; 79: 254-69. 13. Linder K, Zia M, Kern WV, Pfau RKM, Wagner D. New diagnostic criteria for multibacillary relapses in leprosy. Trop Med Int Health. 2008;13(3): 295-309. 14. Kawahita IP, Lockwood DNJ.Towards understanding the pathology of erythema nodosum leprosum. Transactions of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene. 2008; 102: 329-37. 15. Britton WJ, Lockwood DNJ. Leprosy. Lancet. 2004;363: 1209-19. 16. Scollard WJ, Smith T, Bhoopat L. Epidemiologic characteristics of leprosy reactions. Int J Lepr. 1994; 62: 559-67. 17. Kumar B, Dogra S, Kaur I. Epidemiological characteristics of leprosy reactions: 15 years experience from North India. Int J Lepr. 2004; 72: 125-33. 18. Sampaio EP, Oliveira RB, Davies JW, Neto RBF, Griffin GE, Shattock RJ. T cell-monocyte contact enhances tumor necrosis factor- production in response to Mycobacterium leprae. J Infect Dis. 2000; 182: 1463-72. 19. Nery JA, Vieira LM, de Matos HJ, Gallo ME, Sarno EN. Reactional states in multibacillary Hansen disease patients during multidrug therapy. Revista do Instituto de Medicana Tropical de Sao Paulo. 1998;40:363-70. 20. Becx-Bleumink M, Berhe D. Occurrence of reactions, their diagnosis and management in leprosy patients treated with multidrug therapy; experience in the leprosy control program of the All Africa Leprosy and Rehabilitation Training Center (ALERT) in Ethiopia. Int J Lepr Other Mycobac Dis. 1998; 60: 173-84.
