Academiejaar 2010 - 2011
HET GEBRUIK VAN PULSED DYE LASER THERAPIE IN DE BEHANDELING VAN INFLAMMATOIRE DERMATOSEN
Hannelore DE MAESENEER
Promotor: Prof. Dr. J. Lambert Co-promotor: Dr. E. Verhaeghe
Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding tot
MASTER IN DE GENEESKUNDE
Academiejaar 2010 - 2011
HET GEBRUIK VAN PULSED DYE LASER THERAPIE IN DE BEHANDELING VAN INFLAMMATOIRE DERMATOSEN
Hannelore DE MAESENEER
Promotor: Prof. Dr. J. Lambert Co-promotor: Dr. E. Verhaeghe
Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding tot
MASTER IN DE GENEESKUNDE
WOORD VOORAF De voorliggende thesis werd geschreven in het kader van de opleiding tot „Master in de Geneeskunde‟. Het is de vrucht van een boeiende literatuurstudie en talrijke schrijf- en herschrijfuren. Dermatologie fascineert me enorm. Dankzij de lessen van Prof. Dr. De Weert kreeg ik de mogelijkheid mijn eerste stappen in de wereld der huidziekten te zetten. Daar ik me ervan bewust ben dat de cursus „problemen van de huid‟ onmogelijk een uitvoerige omschrijving kan geven van iedere aandoening, wilde ik graag een topic binnen het vakgebied dermatologie onder de loep nemen om op die manier wat extra kennis te verwerven. De keuze voor de titel „Het gebruik van pulsed dye laser therapie in de behandeling van inflammatoire dermatosen‟ vloeit voort uit het actueel karakter dat aan deze begrippen kleeft. De pulsed dye laser wordt reeds frequent aangewend omwille van zijn spectaculair resultaat bij patiënten met uitgesproken couperose, wijnvlekken of spider naevi. Het leek mij dan ook interessant na te gaan of therapie met de pulsed dye laser in de toekomst verder kan worden uitgebreid om ook inflammatoire huidaandoeningen succesvol te behandelen. Het tot stand komen van deze scriptie ging – net als de eerste vijf jaar van mijn opleiding geneeskunde – niet onopgemerkt voorbij aan mijn omgeving. Een aantal woorden van dank staan hier dan ook op hun plaats. In eerste instantie had ik graag Prof. Dr. Jo Lambert bedankt voor het aanvaarden van het promotorschap waardoor mij de kans werd aangereikt deze masterproef tot stand te kunnen brengen. Mijn heel speciale dank gaat uit naar Dr. Evelien Verhaeghe, mijn co-promotor maar tevens toegewijde
en
trouwe
raadgeefster,
voor
haar
advies
en
deskundige
begeleiding.
Daarnaast verdienen ook mijn ouders een woord van dank. Hun bezorgdheid en aanmoediging hebben er zeker toe geleid dat ik deze scriptie tot een goed einde kon brengen. Ik ben mijn marraine bijzonder dankbaar voor haar niet-aflatende steun en haar onvoorwaardelijk geloof in mij. Ook aan mijn vriendenkring ben ik dank verschuldigd. Zij waren steeds bereid me een hart onder de riem te stoppen wanneer dit nodig bleek. Ten slotte had ik ook graag de Universiteit Gent, waarvan in het bijzonder al haar academische medewerkers, vermeld die zich gedurende de afgelopen vijf jaar steeds heeft ingezet om mijn jonge geest verder te kunnen ontplooien en die mij de nodige medische kennis en bagage op enthousiaste wijze heeft aangereikt.
INHOUDSOPGAVE ABSTRACT ............................................................................................................................................... 1 1. Inleiding.............................................................................................................................................. 2 1.1.Laserlicht ...................................................................................................................................... 2 1.2. Laser ............................................................................................................................................ 3 1.2.1. Indeling ................................................................................................................................. 3 1.2.2. Wat gebeurt er als de lichtbundel invalt op de huid? ........................................................... 3 1.2.3. Selectieve fotothermolyse .................................................................................................... 4 1.2.4. De PDL .................................................................................................................................. 5 1.3. Inflammatoire dermatosen ......................................................................................................... 6 2. Methodologie ................................................................................................................................... 11 3. Resultaten ........................................................................................................................................ 12 3.1. Acne vulgaris ............................................................................................................................. 12 3.1.1. PDL therapie versus placebo in de behandeling van acne vulgaris ..................................... 12 3.1.2. PDL therapie versus medicatie in de behandeling van acne vulgaris .................................. 14 3.1.3. Gebruik van PDL als lichtbron bij PDT in de behandeling van acne .................................... 15 3.1.4. De PDL versus andere lasers en lichttherapie in de behandeling van acne ........................ 17 3.2. Psoriasis ..................................................................................................................................... 19 3.2.1. De PDL als monotherapie in de behandeling van psoriasis................................................. 20 3.2.2. De PDL in vergelijking met andere behandelingsmodaliteiten bij psoriasis ........................ 21 3.2.3. De PDL als adjuvans bij andere behandelingsmodaliteiten voor psoriasis ......................... 25 3.2.4.De PDL in de behandeling van psoriasisletsels ter hoogte van de nagels ............................ 25 3.3. Atopische dermatitis ................................................................................................................. 26 3.4. Lupus erythematosus ................................................................................................................ 27 3.4.1. Gebruik van PDL therapie in de behandeling van cutane LE ............................................... 28 3.4.2. PDL behandeling van wijnvlekken bij patiënten met SLE .................................................... 30 3.5. Extragenitale lichen sclerosus.................................................................................................... 31 3.5.1. Gebruik van PDL therapie in de behandeling van extragenitale lichen sclerosus ............... 31 3.5.2. Gebruik van PDL-PDT in de behandeling van extragenitale lichen sclerosus ...................... 31 3.6. Sclerodermie: en coup de sabre ................................................................................................ 32 3.7. Necrobiosis lipoidica.................................................................................................................. 33 3.8. Granuloma annulare.................................................................................................................. 34 3.9. Granuloma faciale ..................................................................................................................... 35 3.10. Ziekte van Hailey-Hailey .......................................................................................................... 37 3.11. Inflammatoire lineaire verruceuze epidermale naevus (ILVEN) .............................................. 37 4. Discussie ........................................................................................................................................... 39 4.1. Acne vulgaris ............................................................................................................................. 39 4.2. Psoriasis ..................................................................................................................................... 43 4.3. Atopische dermatitis ................................................................................................................. 45
4.4. Lupus erythematosus ................................................................................................................ 45 4.5. Extragenitale lichen sclerosus.................................................................................................... 46 4.6. Sclerodermie: en coup de sabre ................................................................................................ 47 4.7. Necrobiosis lipoidica.................................................................................................................. 47 4.8. Granuloma annulare.................................................................................................................. 48 4.9. Granuloma faciale ..................................................................................................................... 48 4.10. Ziekte van Hailey-Hailey .......................................................................................................... 48 4.11. ILVEN ....................................................................................................................................... 49 4.12. Conclusie ................................................................................................................................. 49 5. Referenties ....................................................................................................................................... 51
LIJST MET GEBRUIKTE SYMBOLEN EN AFKORTINGEN #: aantal λ: golflengte AD: atopische dermatitis ALA: aminolevulinezuur BPO: benzoylperoxide C/BPO: combinatie van clindamycine 1%-benzoylperoxide 5% hydraterende gel CDLE: chronische discoïde lupus erythematosus CG: controlegroep CLASI: cutaneous lupus erythematosus disease area and severity index CS: corticosteroïden DCD: dynamic cooling device DLQI: Dermatology Life Quality Index ECDS: en coup de sabre ESS: eczema severity score FPS: fractionele fotothermolyse GER: gastro-oesofagale reflux GT: geen therapie icm: in combinatie met IG: interventiegroep ILVEN: inflammatoire lineaire verruceuze epidermale naevus IPL: intense pulsed light ISGA-score: investigator’s static global assessment score j: jaar LASER: light amplification by stimulated emission of radiation LE: lupus erythematosus lft: leeftijd li: links
LSA: lichen sclerosus et atroficus MAL: methyl-aminolevulinezuur m.a.w. : met andere woorden mPASI: gemodifieerde psoriatic area and severity index MTX: methotrexaat n: aantal patiënten NAPSI: nail psoriasis severity index owv: omwille van P. acnes: Propionibacterium acnes PASI: psoriatic area and severity index PDL: pulsed dye laser PDT: fotodynamische therapie PUVA: psoraleen in combinatie met ultraviolet A licht RCT: randomized controlled trial re: rechts s: salicylzuur sCLO-plaque: plaque die behandeld werd met salicylzuur en clobetasol propionaat SLE: systeem lupus erythematosus SPCA1 : secretory pathway calcium ATP-ase sPDL-plaque: plaque die behandeld werd met de pulsed dye laser nadat salicylzuur was aangebracht TCA: trichloorazijnzuur thv: ter hoogte van TRT: thermische relaxatie tijd UVA: ultraviolet A licht UVB: ultraviolet B licht VAS: visuele analoge schaal vs: versus
ABSTRACT Achtergrond De pulsed dye laser (PDL) heeft een spectaculair effect bij patiënten met uitgesproken couperose, wijnvlekken of spider naevi. Doel van deze scriptie was om aan de hand van een literatuurstudie na te gaan of therapie met de pulsed dye laser in de toekomst verder kan worden uitgebreid om ook inflammatoire dermatosen succesvol te behandelen.
Methode Elektronische databases, in het bijzonder Pubmed, werden doorzocht en publicaties (verschenen tussen 1992 en april 2011) in verband met het gebruik van de PDL bij inflammatoire huidaandoeningen werden weerhouden.
Resultaten Hoewel sommige studies uitwezen dat de PDL efficiënt is bij bepaalde patiënten met milde tot matige acne vulgaris, kon in andere onderzoeken geen gunstig effect worden aangetoond van deze laser. Alle besproken publicaties zijn het erover eens dat het gebruik van de PDL een klinisch significante verbetering van psoriatische plaques teweeg kan brengen. De bevindingen uit het beperkt aantal studies (of case-reports) betreffende PDL therapie bij atopische dermatitis, lupus erythematosus, extragenitale lichen sclerosus et atroficus, necrobiosis lipoidica, granuloma annulare en –faciale, de ziekte van Hailey-Hailey en ILVEN zijn veelbelovend. Er is geen plaats voor PDL therapie in de behandeling van en coup de sabre.
Conclusie Een evidence based beoordeling van de werkzaamheid van PDL therapie bij inflammatoire dermatosen is tot op heden niet mogelijk. Grotere trials met een degelijk design zijn een must om de korte- en lange termijn effectiviteit en veiligheid hiervan te bewijzen, zodat optimale laser-specifieke protocollen kunnen worden ontwikkeld en geschikte selectiecriteria voor patiënten gedefinieerd. Tot op heden bevelen nationale en internationale guidelines de PDL niet aan als eerstelijnsbehandeling voor inflammatoire dermatosen.
1
1. Inleiding Binnen de dermatologie is de laser onmisbaar geworden. Het hoogtechnologisch toestel wordt aangewend in de behandeling van huidaandoeningen en esthetische problemen. Aangezien ieder toestel eigen indicaties heeft, zal het gebruik van een bepaalde laser afhangen van de aandoening of de esthetische vraag. Laserlicht wordt geprezen omwille van zijn specifieke werking ter hoogte van haren, tatoeages, pigment, bloedvaatjes… waardoor het risico op bijwerkingen minimaal blijft. Hieronder wordt dieper ingegaan op de pulsed dye laser. Nadien worden de verschillende dermatosen die aan bod komen in deze masterproef op een rijtje gezet.
1.1.Laserlicht De term „laser‟ is een acronym voor “light amplification by stimulated emission of radiation”. Gestimuleerde emissie kon geschieden dankzij de ontdekking van spontane emissie enerzijds en anderzijds door de kennis van de kwantummechanica van een materie. Atomen bestaan uit een kern die omgeven wordt door elektronenschillen. In rusttoestand bevinden de elektronen zich op het laagste energieniveau. Dankzij de absorptie van energie onder de vorm van een foton, is het elektron in staat zich te verplaatsen naar een schil die op verdere afstand van de kern ligt. Deze toestand is onstabiel. Door terugkeer naar de oorspronkelijke schil wordt er getracht om opnieuw tot de rusttoestand te komen. Tijdens dit proces komt een foton vrij. Er is sprake van spontane stralingsemissie. Gestimuleerde emissie treedt op wanneer een reeds geëxciteerd elektron een ander foton met dezelfde energie-inhoud absorbeert en vervolgens terugkeert naar de rustschil. Hierbij komen 2 fotonen vrij. Beide hebben dezelfde golflengte en richting als deze van het geabsorbeerde foton. De energie die vereist is voor het tot stand komen van dit proces wordt door een externe krachtbron aan de laser afgeleverd. De hoeveelheid fotonen in de lasercaviteit neemt toe telkens het proces wordt herhaald. Als de meerderheid van de elektronen niet langer op hun rustschil verblijft, is er sprake van een populatie inversie. Op dat ogenblik is de gestimuleerde emissie meer waarschijnlijk en de lichtversterking meer significant. Laserlicht is een zeer intens licht dat verschilt van licht uitgezonden door conventionele lichtbronnen in een aantal karakteristieken. In de eerste plaats is laserlicht monochromatisch. De geproduceerde straling heeft een welbepaalde golflengte (die gedetermineerd wordt door de identiteit van het geëxciteerde atoom) en dus slechts 1 kleur. Bovendien heeft het licht dat uitgezonden wordt door een laser de eigenschap zowel temporeel als spatieel coherent te zijn. De golven zijn met andere woorden in fase in de tijd en qua plaats. Daarnaast heeft het licht niet-divergerende en energie bewarende kenmerken. De golven zijn parallel: de diameter van de lichtbundel ondergaat slechts minimale wijzigingen over de afstand, tenzij de straal gefocusseerd wordt door een lens. 2
1.2. Laser 1.2.1. Indeling Op basis van de samenstelling van het medium Lasers worden gewoonlijk genaamd naar de samenstelling van hun medium. Dit kan een gas zijn (bv. Argon-, CO2- en excimer-lasers), een vloeistof (bv. PDL) of een vaste stof (bv. Alexandrite). De samenstelling
wordt
geëxciteerd
door
een
externe
energiebron,
zoals
een
flashlamp.
Het lasermedium bevindt zich binnenin de optische caviteit en determineert de golflengte van het licht dat ontstaat bij gestimuleerde stralingsemissie. De fotonen bewegen parallel aan de as van de optische holte. Ze worden gereflecteerd tussen twee tegenoverstaande spiegels: de ene spiegel is volledig reflecterend, de andere deels. Zolang het licht uitgezonden wordt door de partieel reflecterende spiegel, wordt het versterkt. Nadien treedt het een systeem binnen dat instaat voor transmissie naar het handstuk van de operator. In het handstuk kan het licht worden gefocusseerd door een lens of doorgezonden worden als een parallelle bundel. Op basis van de pulskarakteristieken van de lichtstraal Een andere methode om lasers in te delen is gebaseerd op de pulskarakteristieken van de lichtstraal: continu, gepulseerd of „quality switched‟ (Q-switched). De continue golven vormen een ononderbroken bundel van relatief lage sterkte. De bundel kan mechanisch worden aangepast zodat hij individuele energiepulsen aflevert, maar deze zijn laag en bijgevolg klinisch niet bruikbaar. Superpulsing is een modificatie die in het leven werd geroepen opdat de laser een sneltrein krachtpulsen van hoge energie zou kunnen uitzenden. De zogenaamde quasi continue lasers vuren pulsen af die dicht op elkaar volgen, zodat er onvoldoende tijd tussen de pulsen is om af te koelen. Hun effect op de huid is zeer gelijkaardig aan dat van een laser die continue golven uitzendt. Pas met de ontwikkeling van krachtlasers met echte individuele pulsen, waarbij elke puls voldoende energie bevat, werden klinisch significante effecten op weefsels bereikt. De PDL is hiervan een voorbeeld.
1.2.2. Wat gebeurt er als de lichtbundel invalt op de huid? Reflectie Vier tot zes procent van de lichtstralen wordt gereflecteerd op niveau van het stratum corneum. Het overige licht wordt geabsorbeerd en mogelijks verstrooid of doorgezonden naar subcutaan weefsel. Absorptie Zonder de absorptie van licht kan geen effect op weefsel optreden. De wet van Beer beschrijft waarvan de lichtintensiteit van een bepaalde golflengte die doorheen weefsel wordt gezonden afhangt: enerzijds 3
van de oorspronkelijke intensiteit, anderzijds van de penetratiediepte en de extinctielengte. (De extinctielengte
is
de
afstand
waarover
90%
van
de
bundel
wordt
geabsorbeerd).
Wanneer een foton geabsorbeerd wordt door een doelwitmolecule of chromofoor wordt al zijn energie overgedragen naar die molecule. Verstrooiing Verstrooiing in de huid is grotendeels te wijten aan collageen in de dermis. Omdat de collageenmolecule een golflengte heeft die gelijkaardig is aan deze van zichtbaar en near-infrared licht, is de verstrooiing voornamelijk voorwaarts gericht. Er treedt echter voldoende verstrooiing in de tegenovergestelde richting op om de energiedensiteit in de bovenste dermis te doen toenemen, in bepaalde situaties zelfs tot boven die van het invallende licht. Daarnaast treden nog twee andere types van verstrooiing op in de huid. De Rayleigh scatter is een zwakke verstrooiing in alle richtingen, hij wordt veroorzaakt door molecules die kleiner zijn dan de golflengte van de invallende lichtbundel. Grotere objecten daarentegen zorgen voor verstrooiing die zich voorwaarts verplaatst. Het is van belang rekening te houden met lichtverstrooiing omdat deze leidt tot een snelle reductie van de energiedensiteit die beschikbaar is voor absorptie door het doelwit. Op die manier heeft lichtverstrooiing invloed op het klinisch effect van lasers op weefsel. De lichtverstrooiing vermindert naarmate de golflengte toeneemt. Transmissie Het residuele, niet-verstrooide licht wordt doorgezonden naar subcutaan weefsel. De graad van transmissie wordt in belangrijke mate beïnvloed door de golflengte: korte golflengten (300-400 nm) worden verstrooid en penetreren daardoor minder dan 0.1 mm diep. Golflengtes die zich in de range van 600-1200 nm situeren penetreren dieper omdat zij veel minder verstrooid worden.
1.2.3. Selectieve fotothermolyse In 1983 publiceerden Anderson en Parrish in Science hun nieuw ontwikkelde concept van selectieve fotothermolyse. Het begrip ontketende een revolutie in de lasergeneeskunde en dermatologie. Selectieve fotothermolyse kan omschreven worden als een methode om thermische schade te lokaliseren ter hoogte van het targetweefsel, waarbij een minimum aan schade optreedt van het omgevende weefsel dat geen behandeling vereist. Het succes van huidlasers is gebaseerd op het feit dat licht gemanipuleerd kan worden voor wat betreft golflengte, energiedensiteit en pulsduur. Aangezien de golflengte van licht de mate beïnvloedt waarin het licht door één of meer doelwitten wordt geabsorbeerd, opteert men voor een welbepaalde golflengte die door het gewenste chromofoor zal worden opgenomen. Naast die absorptie moet het licht ook voldoende energie bezitten om het doelwit te wijzigen. Energie wordt gemeten in Joule (J), hoewel men doorgaans gebruik maakt van energiedensiteit (J/cm2). Tenslotte moet ook de pulsduur, 4
beter bekend als thermische relaxatietijd (TRT), worden aangepast. De TRT is de tijd die het chromofoor nodig heeft om 63% van de invallende thermische energie te doen verdwijnen en is afhankelijk van de grootte van het target. De ontdekking van Anderson en Parrish leidde tot het ontwerp van een nieuwe laser, de pulsed dye laser, om wijnvlekken te behandelen. Het concept van selectieve fotothermolyse verklaart waarom kinderen met wijnvlekken op een veilige en doeltreffende manier kunnen behandeld worden met laserlicht. Naast (oxy)hemoglobine, het doelwit in de behandeling van wijnvlekken, zijn ook melanine, water en collageen vernoemenswaardige endogene chromoforen. Er bestaan eveneens een aantal exogene chromoforen, waarvan tatoeage inkt ongetwijfeld de voornaamste is. Hieruit volgt dat selectieve fotothermolyse aan de basis lag van de ontwikkeling van meer effectieve behandelingen voor verscheidene huidproblemen: de behandeling van goedaardige pigmentletsels, het verwijderen van tatoeages of ongewenste/overmatige haargroei… De hierboven beschreven basisconcepten van de laserfysica hebben in de korte periode van twee decades geleid tot een transformatie van de laserchirurgie.
1.2.4. De PDL De pulsed dye laser is in staat om gericht kleine oppervlakkige bloedvaatjes in de huid te vernietigen zonder dat hierdoor littekenvorming optreedt. De behandeling wordt doorgaans zeer goed verdragen. Nadien treden roodheid en zwelling van de huid op, die een aantal dagen aanwezig kunnen blijven. In sommige gevallen verschijnt een paarse verkleuring. Aangezien deze geleidelijk aan zal verdwijnen (over
het
verloop
van
dagen),
hoeft
men
zich
hierover
geen
zorgen
te
maken.
Wie? Verscheidene aandoeningen kunnen vanaf zeer jonge leeftijd met PDL therapie worden behandeld. De PDL heeft een spectaculair effect op patiënten met uitgesproken couperose, wijnvlekken of spider naevi. Ook verbrede rode littekens komen in aanmerking voor therapie. Instellingen? De oorspronkelijke PDL maakte gebruik van een 577 nm golflengte voor de selectieve thermolyse van oppervlakkige bloedvaten, omwille van de hoog selectieve absorptie van deze golflengte door oxyhemoglobine. Nadien schakelde men over op een golflengte gelegen tussen 585 en 600 nm. Hoewel een langere golflengte gepaard gaat met een vermindering van de absorptie door oxyhemoglobine, heeft zij als voordeel dat een diepere penetratie in de huid mogelijk is. De 585 nm PDL geniet de voorkeur in de behandeling van wijnvlekken bij kinderen omdat de diameter van hun bloedvaten relatief klein is. Bij een golflengte van 595 nm is de absorptiecoëfficiënt van oxyhemoglobine vijf maal lager dan bij 585 nm golflengte. De 595 nm PDL wordt geprefereerd
5
om grotere vaten in resistente wijnvlekken of wijnvlekken bij volwassenen te behandelen. Er moet rekening mee worden gehouden dat de 595 nm golflengte niet enkel door oxyhemoglobine, maar ook door melanine wordt geabsorbeerd. Vandaar dat de 595 nm PDL het best werkt bij patiënten met huidtype I tot IV. De behandeling van donkerdere huidtypes moet worden voorafgegaan door een proefsessie op een kleiner oppervlak om eventuele weefselschade na te gaan. De gebruikte pulsduur bij vaatlasers varieert tussen 0.45 en 10 ms. Een langere pulsduur (6-10 ms) gaat gepaard met een trage opwarming van het bloedvat, zodat er geen mechanische bloedvatruptuur en bijgevolg geen purpura optreden. Bij gebruik van een PDL met korte pulsduur (0.45- 3ms) zullen echter wel purpura verschijnen. De densiteit (in J/cm2) wordt aangepast aan het eindpunt van de behandeling.
1.3. Inflammatoire dermatosen Acne wordt beschouwd als de meest voorkomende huidziekte. Het is een multifactoriële aandoening van de talgklierfollikels. Bijgevolg worden voornamelijk de seborrheïsche regio‟s getroffen: het gezicht, de nek, de borst en de rug. Acne wordt gekarakteriseerd door de ontwikkeling van inflammatoire (papels, pustels en cysten) en/of niet-inflammatoire letsels (open en gesloten comedones) die kunnen evolueren tot atrofische of hypertrofische littekens. De therapie van acne wordt ingesteld op basis van de ernst van de letsels. Lokale retinoïden en benzoylperoxide vormen de basisbehandeling voor elke vorm van acne. Bij matige en ernstige vormen wordt systemische therapie geassocieerd: cyclines, een contraceptieve pil met anti-androgene eigenschappen of isotretinoïne bij zeer ernstige acne.
Psoriasis is een chronisch verlopende ziekte met een genetische basis. De aandoening treedt meestal voor het eerst op bij jongvolwassenen en blijft gedurende het hele leven aanwezig, waarbij opstoten en remissies elkaar afwisselen. Psoriasis heeft een typische kliniek: goed omschreven, schilferende rode vlekken die bij curettage specifieke kenmerken vertonen die afwezig zijn bij het curetteren van andere erythemato-squameuze plekken. Ook de lokalisatie van de letsels is kenmerkend: de laesies komen symmetrisch voor en situeren zich bij voorkeur ter hoogte van de extensiezijden van de ellebogen en knieën, de hoofdhuid en de sacrale streek. Naar schatting 80% van de psoriasis patiënten wordt op een bepaald ogenblik in het leven ook geconfronteerd met letsels ter hoogte van de nagels. Psoriasis is een immuungemedieerde inflammatoire aandoening. De turnover van de keratinocyten is versneld en bijgevolg kennen zij een onvolledige differentiatie. Er is eveneens een wijziging van de vascularisatie: vasodilatatie en neo-angiogenese treden op. Voor de behandeling van psoriasis is een brede waaier therapeutische opties voorhanden. De ingestelde therapie hangt onder andere af van de uitgebreidheid van de letsels, de psychische impact en de comorbiditeit. Ze varieert van lokale therapeutica tot de biologicals. Ook lichttherapie met UVB of UVA wordt gebruikt. 6
Atopische dermatitis is een jeukende inflammatoire huidaandoening met een chronisch recidiverend karakter. De klassieke behandeling van eczeem omvat verscheidene benaderingen afhankelijk van de ernst, uitgebreidheid en distributie van de huidletsels alsook van bepaalde patiënt-gebonden kenmerken zoals leeftijd en compliantie. Vochtige omslagen en topische corticoïden worden aangewend in de behandeling van atopisch eczeem. Ook emolliërende middelen spelen een belangrijke rol.
Lupus erythematosus (LE) is een auto-immuunziekte met diverse klinische vormen: chronische discoïde lupus erythematosus (CDLE) en systeem lupus erythematosus (SLE) komen het frequentst voor; subacute cutane lupus erythematosus is een derde verschijningsvorm maar aangezien deze buiten het bestek van de scriptie valt wordt hier niet dieper op ingegaan. CDLE treedt meestal voor het eerst op tussen de leeftijd van 30 en 40 jaar en dit dubbel zo frequent bij vrouwen als bij mannen. Bij deze meest voorkomende vorm van cutane LE verschijnen scherp begrensde erytheemplaques in de faciale regio. Folliculaire hoornkegeltjes en grijswitte, adherente schilfering typeren de aandoening. Voor de behandeling van CDLE maakt men gebruik van topische steroïden (eventueel onder occlusie) en steroïdinjecties in de letsels. Deze lokale therapeutische middelen hebben vaak geen significant effect. Zelfs systeemtherapie met antimalariamiddelen, glucocorticoïden of azathioprine kan falen in de genezing van diep geïnfiltreerde plaques. Bovendien staan patiënten met LE die zich beperkt tot de huid soms weigerachtig tegenover systeemtherapie omwille van de potentiële bijwerkingen ervan. Cryotherapie werd uitgeprobeerd, maar induceert weinig gepigmenteerde littekens waarin mogelijk persisterende telangiëctasieën verschijnen. SLE is een ernstige systeemziekte die verschillende organen kan aantasten. In 80% der gevallen wordt ook de huid getroffen. De interne afwijkingen, in het bijzonder aantasting van de nieren, bepalen de prognose. Wanneer SLE schade berokkent aan de huid, verschijnt bij de meeste van deze patiënten een vlindererytheem: een diffuse roodheid van neusbrug en wangen. Het spreekt voor zich dat SLE een multidisciplinaire aanpak vereist. De algemene richtlijnen voor de aandoening omvatten rust, acetylsalicylzuur, antimalariamiddelen, immunosuppressiva en steroïden.
Lichen sclerosus et atroficus (LSA) is een chronische inflammatoire aandoening die gekenmerkt wordt door ivoorkleurige atrofische plaques. De ziekte komt 10 maal meer voor bij vrouwen dan bij mannen en tast in de meeste gevallen de anogenitale regio van prépubertaire of postmenopauzale vrouwen aan. De extragenitale vorm van lichen sclerosus is zeldzaam en verloopt over het algemeen asymptomatisch. De letsels worden veel beter verdragen dan deze die aanwezig zijn bij de erosieve genitale vorm, maar ze leiden tot onesthetische plaques die moeilijk behandelbaar zijn. 7
De etiologie van lichen sclerosus is tot op heden niet gekend. Verscheidene therapeutische opties, waaronder krachtige topische steroïden en verschillende soorten fototherapie, werden reeds gerapporteerd om extragenitale lichen sclerosus te bestrijden. Het gebruik ervan is gebaseerd op beperkte studiepopulaties of geïsoleerde gevallen en de resultaten zijn zeer variabel.
Als gelokaliseerde sclerodermie, ook morphoea genoemd, lineair op de schedelhuid verloopt is er sprake van ‘en coup de sabre’ (ECDS). Het letsel is een harde vlek met een glinsterend, ivoorkleurig oppervlak die omgeven wordt door een rode zoom („lilac ring‟). Erytheem, hyper- of hypopigmentatie en cicatriciële alopecie gaan typisch vooraf
aan
de
letsels.
De
aangetaste
plek
is
bovendien
ontdaan
van
zweetsecretie.
Sclerose wordt omschreven als een verharding van de huid en het onderhuidse weefsel. De oorzaak hiervan is condensatie van het bindweefsel, dat een andere structuur krijgt en toeneemt ten koste van adnexen en hypodermis. Sclerodermie is een auto immuun ziekte. De sclerose is primair. Sommige
bronnen
vermelden
Borrelia
burgdorferi
infectie
als
mogelijke
etiologie.
Eens sclerose is ingesteld, is de behandeling teleurstellend. Topische steroïden worden aangewend. In sommige gevallen wordt een lage dosis orale CS voorgeschreven. Bij uitgebreide vormen kan PUVAtherapie een gunstige invloed hebben. Indien de Borrelia-serologie positief is, geeft men antibiotica (penicilline). In bepaalde gevallen worden ook tetracyclines of antimalariamiddelen uitgeprobeerd.
Necrobiosis lipoidica is een chronische huidaandoening die typisch, doch niet uitsluitend, voorkomt bij diabetici. De ziekte wordt gekenmerkt door goed begrensde, ovale, sclereuze plaques en atrofische plekken die bij voorkeur de voorzijde van het onderbeen aantasten. De letsels hebben een geelrode kleur en een nodulaire aflijning. Gewoonlijk bevinden zich telangiëctasieën in het centrum van de plek. Ulceratie treedt frequent op. Necrobiosis lipoidica is een aandoening die moeilijk te behandelen is. Hoewel er verscheidene therapeutische opties zijn, is de klinische respons hierop onvoorspelbaar. Doorgaans worden lokale steroïden aangewend onder een occlusief verband. De corticosteroïden kunnen ook geïnjecteerd worden in de huidafwijking. Lokale PUVA is een andere alternatief, dat voornamelijk bij letsels ter hoogte van handen en voeten wordt uitgeprobeerd. Behandeling van diabetes heeft geen invloed op het beloop van de huidaandoening.
Granuloma annulare is een chronische, asymptomatische dermatose die wordt gekenmerkt door annulaire papels. De laesies zijn huidkleurig of rozerood en kunnen zowel lokaal als veralgemeend voorkomen. Beide verschijningsvormen hebben een gelijkaardige prognose. Granuloma annulare duikt hoofdzakelijk op ter hoogte van de distale dorsale extremiteiten bij kinderen. Naast de hand- en voetrug worden ook de elleboog en knie dikwijls getroffen.
8
Verder wordt onderscheid gemaakt tussen de subcutane en de perforerende vorm; deze laatste invadeert zowel de bovenste als de middelste dermis. De annulaire papels kunnen spontaan verdwijnen (de gemiddelde duur van de onbehandelde laesies bedraagt 2.5 jaar), doch de kans op recidieven is hoog (40%). Tot op heden bestaat geen gouden standaard voor behandeling van granuloma annulare. Meerdere therapeutische modaliteiten (elk met hun specifieke bijwerkingen) werden aangewend, met variabele effecten: dapsone; topische, systemische en intralaesionele corticosteroïden; immunomodulatoren; topische chemotherapie; UV-licht… Ook chirurgische excisie werd uitgeprobeerd in een poging om granuloma annulare definitief te laten verdwijnen. Daarnaast kwamen combinaties van heelkunde met medische therapie aan bod, eveneens zonder consistente resultaten.
Granuloma faciale (granuloma eosinophilicum faciei) is een zeldzame, chronische, benigne huidaandoening met karakteristieke klinische kenmerken. Het betreft zachte, bruinrode plaques, papels of noduli die gewoonlijk opduiken ter hoogte van het gelaat. De voorkeurslokalisaties zijn de neusvleugels, de top van de neus, de peri-auriculaire regio, de helix van het oor, de kaken en het voorhoofd. In uitzonderlijke gevallen worden letsels aangetroffen op extrafaciale plaatsen. De laesies kunnen solitair zijn of multipel en superficiële telangiëctasieën zijn mogelijks aanwezig. De typische granuloma faciale patiënt is een blanke man van middelbare leeftijd. De meerderheid van de laesies is asymptomatisch, doch de aandoening wordt door de patiënt dikwijls als esthetisch onaanvaardbaar beschouwd. Granuloma faciale is berucht omwille van zijn therapieresistentie. Hoewel er rapporten zijn van spontaan herstel, is dit zeer ongewoon. Een dozijn behandelingsopties werd uitgeprobeerd, helaas met inconsistente resultaten. Medische behandelingen die getest werden zijn oa. dapsone; topische, systemische en intralaesionele steroïden; antimalaria middelen; isoniazide; colchicine; radiotherapie en PUVA-therapie. Daarnaast werden ook een aantal heelkundige ingrepen beoordeeld, waaronder chirurgische excisie met en zonder enting, huidafschaving, cryotherapie… Deze behandelingen verwijderen het letsel maar leiden tot littekenvorming. Wanneer de juiste diepte niet wordt bereikt in een poging het risico op littekenvorming te omzeilen, resulteert dit in een onvolledige excisie.
De ziekte van Hailey-Hailey, ook wel pemphigus benignus familiaris genoemd, is een autosomaal dominante aandoening die optreedt als gevolg van mutaties in het ATP 2C1 gen. Dit gen codeert voor het eiwit SPCA1 dat instaat voor de calciumhuishouding in de cel. In normale omstandigheden linken keratinocyten zich aan elkaar vast met behulp van desmosomen. Als gevolg van een intracellulair calciumtekort treedt echter een verstoring op van de hechting tussen de keratinocyten, waardoor de huid
moeiteloos
afschuift
met
het
optreden
van
erosies
en
vesikels
als
resultaat.
De ziekte is zeldzaam en treft bij voorkeur de leeftijdscategorie van de 20- tot 40-jarigen; mannen en vrouwen lijden in dezelfde mate aan de aandoening. Bevorderende factoren zijn warme temperaturen
9
en
fysieke
activiteit,
omdat
zij
gerelateerd
zijn
aan
frictie
in
de
intertrigo-zones.
De conventionele behandeling van de ziekte van Hailey-Hailey omvat topische steroïden, lokale antimicrobiële producten (ter preventie van superinfecties), orale retinoïden, topische Vit D analogen, topische immunomodulatoren en therapie met de ablatielaser.
Epidermale naevi waarin inflammatoire veranderingen een prominent klinisch kenmerk zijn, worden omschreven met de term ‘ILVEN’ (inflammatoire lineaire verruceuze epidermale naevus). Doorgaans zijn ze niet aanwezig bij de geboorte, maar verschijnen ze tijdens de eerste 5 levensjaren. Occasioneel komen de naevi later te voorschijn. De meerderheid duikt reeds op tijdens de eerste 6 levensmaanden en hoewel spontane verdwijning sporadisch voorkomt, persisteren de epidermale naevi gewoonlijk. De laesies jeuken en vormen dikwijls een esthetisch probleem. Verscheidene therapieën werden uitgeprobeerd, maar geen van allen bleek geheel bevredigend. Topische corticosteroïden of intralaesionele steroïdinjecties hebben de neiging om slechts een tijdelijke verbetering teweeg te brengen. Behandeling met dithranol en met calcipotriol werd gerapporteerd. Cryotherapie leverde tamelijk goede resultaten op. Afschaven van de huid, elektrocauterisatie en curettage kunnen worden aangewend. Daarbij moet rekening worden gehouden met het feit dat excisie tot op een bepaalde diepte vereist is om recidieven te verhinderen, wat een reëel risico op littekenvorming met zich meebrengt. Heelkundige excisie met enting werd eveneens uitgetest.
10
2. Methodologie Voor dit literatuuronderzoek werd getracht de klinische evidentie van het gebruik van pulsed dye laser therapie in de behandeling van inflammatoire dermatosen systematisch en zo volledig mogelijk te verzamelen en vervolgens op reproduceerbare wijze samen te voegen en te analyseren.
De basisinformatie die gebruikt werd om de inleiding op te stellen, werd bekomen uit handboeken (bibliotheek dienst dermatologie, UZ Gent). Voor de bespreking van lasertherapie werd in het bijzonder Goldberg‟s tekstboek „Lasers and lights: Volume 1‟ geraadpleegd (1). Behalve het boek „Dermatology, an illustrated colour text‟ (2) , werd ook de cursus „Problemen van de huid‟ (3) gehanteerd om de inflammatoire dermatosen (kliniek, conventionele therapie) te beschrijven.
Bronnen van de resultaten zijn hoofdzakelijk elektronische databases, in het bijzonder Pubmed (http://www.ncbi.nlm.nih.gov). De volgende termen werden initieel als „medical subject headings‟ gebruikt: „dermatology‟ en „ pulsed dye laser therapy‟. Aanvankelijk werden geen limieten ingesteld. Doel was een idee te krijgen over de studies en resultaten die omtrent dit onderwerp reeds voorhanden zijn en een kader te creëren waarbinnen de controverse rond de vraagstelling „is pulsed dye laser therapie zinvol bij inflammatoire dermatosen?‟ zich afspeelt. Zowel case-reports, observationele studies, gerandomiseerde gecontroleerde trials en reviews werden aangewend. De datum van publicatie werd evenmin begrensd, maar gezien lasertherapiemogelijkheden de laatste jaren sterk geëvolueerd zijn, werden logischerwijs de meest recente publicaties benut. Gezien het doel van deze literatuurstudie niet de globale evaluatie van PDL, maar eerder de evaluatie van de positie van PDL bij inflammatoire dermatosen is, werd voor het eigenlijke studieopzet de zoekstrategie verder gespecificeerd. Zoektermen waren nog steeds „dermatology‟ en „pulsed dye laser‟, maar ook „inflammation‟, „psoriasis‟, „acne‟, „atopic dermatitis‟, „lupus‟, „lichen sclerosus‟, „en coup de sabre‟, „necrobiosis lipoidica‟, „granuloma annulare‟, „granuloma faciale‟, „pemphigus‟ en „inflammatory linear verrucous epidermal naevus‟.
Voor de kritische evaluatie van de bekomen publicaties gaat speciale aandacht naar selectiecriteria, grootte van de studiepopulatie, consistentie van de studieresultaten¸ tekortkomingen van de studies en eventuele belangenvermenging. Deze literatuurstudie liep tot april 2011. Publicaties omtrent het gebruik van de PDL bij inflammatoire dermatosen die na die datum verschenen, zijn niet opgenomen in de scriptie.
11
3. Resultaten 3.1. Acne vulgaris In de literatuur worden tot op heden 22 publicaties teruggevonden die het effect van de PDL in de behandeling van acne nagaan. Daarvan werden er 15 geïncludeerd in deze scriptie (tabel 1). Twee RCT‟s en 1 observationele studie vergelijken PDL therapie met placebo bij acne vulgaris. In 3 trials wordt het effect van de PDL ten opzichte van medicatie in de behandeling van acne onderzocht. Vier publicaties (3 split-face RCT‟s en 1 case-report) handelen over het gebruik van de PDL als lichtbron bij acne behandeling door fotodynamische therapie (PDT). Er zijn 5 publicaties (3 RCT‟s, 1 observationele studie en 1 case-report) beschikbaar waarin het effect van PDL therapie ten opzichte van andere laser- of lichtbehandelingen voor acne wordt nagegaan.
3.1.1. PDL therapie versus placebo in de behandeling van acne vulgaris Seaton et al. onderzochten het effect van de PDL op faciale inflammatoire acne in een dubbelblinde RCT bij 41 patiënten. Tijdens een eenmalige behandelingssessie werden volgende laserparameters gebruikt: golflengte 585 nm, energiedensiteit 1.5 J/cm2 ter hoogte van de ene gezichtshelft en 3 J/cm2 ter hoogte van de contralaterale zijde, pulsduur 350 μs, spot size 5 mm. De controlegroep kreeg een nep laserbehandeling; er werd m.a.w. geen gebruik gemaakt van een intrafaciale vergelijking met een onbehandelde zone. Twaalf weken na behandeling werd een significante verbetering van de acne laesies vastgesteld ter hoogte van beide behandelde gezichtshelften in vergelijking met de controlegroep (53% reductie in de interventiegroep, 9% reductie in de controlegroep). De indrukwekkendste verbetering trad op tijdens de eerste maand na therapie. Er werd geen verschil vastgesteld tussen de 2 gebruikte energieniveaus (4).
Een jaar later publiceerden Orringer et al. eveneens een gerandomiseerde, gecontroleerde studie over het gebruik van de PDL in de behandeling van acne vulgaris. Aan de hand van een split-face, enkelblinde RCT werd een staal van 40 vrijwilligers met faciale acne bestudeerd. Iedere patiënt onderging 1 of 2 PDL behandelingssessies ter hoogte van één gelaatshelft. De laserparameters (585 nm, 3 J/cm2, 350 μs, 7 mm) waren gelijkaardig aan deze die gebruikt werden door Seaton et al. Na behandeling vonden er opeenvolgende blinde klinische beoordelingen plaats (tellingen van de laesies), alsook gradering van de acne ernst door een panel dermatologen aan de hand van gestandaardiseerde bilaterale seriële foto‟s. Hoewel er een tendens was tot verbetering van de inflammatoire acne, kon na 12 weken geen significant verschil waargenomen worden tussen behandelde en onbehandelde zones voor wat betreft het gemiddeld aantal papels, pustels of comedones. Gradering van de foto‟s bevestigde deze klinische bevinding. Daarnaast werd ook een kwantitatieve meting van de sebumproductie ter hoogte van voorhoofd en kaak van de behandelde en onbehandelde gelaatshelft 12
uitgevoerd, maar hieruit konden geen significante verschillen worden aangetoond. Bij het vergelijken van patiënten die 1 of 2 PDL sessies ondergingen, werd evenmin een significant verschil opgemerkt qua werkzaamheid op eender welk tijdstip of voor eender welk subtype van acne laesies. Zodoende werden de gegevens van beide groepen bijeengevoegd om samenvattende statistieken van de respons op de PDL in vergelijking met geen therapie op te stellen, zonder referentie naar een dosisrespons (5).
Tabel 1. Overzicht van de publicaties betreffende gebruik van de PDL in de behandeling van acne. Onderzoek
Studiedesign
N
LASER- EN LICHTTHERAPIE
Resultaat
Seaton et al.
PDL bij inflammatoire acne vulgaris
RCT
41
effect
Orringer et al.
PDL bij inflammatoire acne vulgaris
40
geen effect
Harto et al.
PDL bij acne
RCT (splitface) observationeel
36
effect
Tanghetti
PDL icm topische R/ vs. topische R/ alleen bij acne
RCT (splitface)
Leheta
PDL vs. andere topische behandelingen bij acne
RCT
45
beide effectief; combinatie is superieur effect
Karsai et al.
PDL als adjuvans bij C/PBO in de behandeling van acne vulgaris
RCT
89
geen effect
Haedersdal et al.
PDL vs. PDL-PDT bij acne vulgaris
RCT (splitface)
15
Morales et al.
PDL vs. PDL-PDT bij acne vulgaris
RCT (splitface)
50
Orringer et al.
PDL-PDT bij acne vulgaris
RCT (splitface)
44
PDL-PDT is superieur aan PDL beide effectief; PDL-PDT is superieur aan PDL effect
Passeron et al.
PDL-PDT bij acne inversa
case report
4
geen effect
Choi et al.
PDL vs. IPL bij acne vulgaris
RCT (splitface)
20
Alam et al.
PDL vs. 1450 nm diode laser bij acne vulgaris
RCT (splitface)
25
beide effectief; PDL is iets superieur aan IPL beide effectief; diode laser is iets superieur aan PDL
Glaich et al.
PDL icm 1450 nm diode laser bij acne vulgaris
observationeel
15
synergistisch effect
Jung et al.
PDL vs. PDL icm1064 nm Nd:YAG laser bij acne vulgaris
RCT (splitface)
16
beide effectief (combi significant beter bij niet inflammatoire laesies)
Cho et al.
PDL icm FPS bij inflammatoire acne vulgaris
-
PDT
MEDICATIE
PLACEBO
Auteur
case-report
1
effect
13
In een prospectieve studie door Harto et al. werden de werkzaamheid en het actiemechanisme van de PDL bij acne onderzocht. Daarvoor rekruteerde men 36 patiënten met milde tot matige acne vulgaris voor 3 behandelingen met de 585 nm PDL (2.5 J/ cm2, 350 μs). Na afloop van de therapie werd een verbetering van de acne, in het bijzonder van de inflammatoire letsels, vastgesteld met weinig bijwerkingen (6).
3.1.2. PDL therapie versus medicatie in de behandeling van acne vulgaris Het feit dat er verscheidene goed ontwikkelde farmaca beschikbaar zijn voor de behandeling van acne, vereist dat nieuwe behandelingsmodaliteiten (zoals de PDL) grondig moeten worden onderzocht vooraleer zij een plaats kunnen veroveren binnen de eerste lijn. Hun effecten moeten analoog gedocumenteerd worden aan bestaande standaardbehandelingen. Om die reden zette Tanghetti een split-face pilot studie op waarin de ene gelaatshelft enkel topische behandeling kreeg, terwijl de andere behandeld werd met een combinatie van de 595 nm PDL en topische middelen. Bij evaluatie 2 maanden na therapie was het aantal inflammatoire laesies gedaald met 52% ter hoogte van de gezichtshelft die PDL therapie in combinatie met topische behandeling kreeg; de reductie ter hoogte van de contralaterale helft bedroeg slechts 27% (7). Verder vergelijkend onderzoek werd verricht door Leheta aan de hand van een prospectieve, gerandomiseerde studie waarbij 45 patiënten met milde tot matige faciale acne vulgaris werden verdeeld in 3 groepen. Groep A kreeg PDL therapie om de 2 weken, groep B topische preparaten (benzoylperoxide en tretinoïne) en groep C werd onderworpen aan een chemische peeling met trichloorazijnzuur (TCA) 25%. De behandeling duurde 3 maanden; nadien vond maandelijks een follow-up consult plaats gedurende 9 maanden. Aangezien 3 verschillende interventies werden aangewend, was blindering van de deelnemers niet mogelijk. De evaluerende artsen werden wel geblindeerd
voor
het
type
behandeling
dat
de
patiënten
hadden
gekregen.
Groep A onderging in totaal 6 behandelingssessies met de PDL (585 nm, 3J/cm , 350 μs, 7 mm) 2
waarbij telkens een interval van 2 weken werd ingevoerd. Bij groep C vonden de eerste 6 sessies om de 2 weken plaats, tijdens de follow-up periode werd de chemische peeling maandelijks herhaald. Na 12 weken was de graad van ernst van acne en acne erytheem in iedere groep significant afgenomen in vergelijking met de basiswaarden. De beste resultaten werden waargenomen in groep A, doch er werd geen significant verschil gedetecteerd tussen de 3 protocollen na de behandelperiode. De remissieduur tijdens de follow-up periode was significant langer bij patiënten uit groep A. Topische applicatie van tretinoïne en benzoylperoxide was het meest kosteneffectieve regime; de PDL bleek het minst kosteneffectief in de behandeling van milde tot matige inflammatoire faciale acne. Groep C ondervond het minst bijwerkingen ten opzichte van de andere groepen, maar deze resultaten waren niet statistisch significant (8).
14
In een recente enkelblinde RCT van Karsai et al. wordt de werkzaamheid van een adjuvante PDL behandeling bij een bewezen effectieve topische therapie beoordeeld. Qua topische behandeling werd geopteerd voor de gefixeerde combinatie van clindamycine 1% - benzoylperoxide 5% hydraterende gel (C/BPO). Voor de studie werden 89 patiënten gerandomiseerd met een 1:2 ratio voor behandeling met C/BPO alleen of in combinatie met 2 PDL sessies. De laserparameters waren analoog aan deze die in de RCT‟s van Seaton et al. (4) en Orringer et al. (5) gehanteerd werden: 585 nm, 3J/cm2, 350 μs, 7 mm (tabel 2). Beide groepen vertoonden een significante verbetering gedurende de observaties en 4 weken na de initiële behandeling. De ISGA-score was gelijkaardig afgenomen in de C/BPO-groep en in de C/BPO + PDL-groep. Voor de tellingen van het aantal laesies werd een analoog resultaat bekomen: zowel het totaal aantal laesies als het aantal inflammatoire letsels nam significant af in allebei de groepen. De Dermatology Life Quality Index (DLQI), die dienst deed als secundair eindpunt, was (in overeenstemming met de voorgenoemde variabelen) significant gereduceerd in de controle- en de interventiegroep. Patiënten met ernstigere letsels bij aanvang ondervonden meer voordeel van beide therapeutische opties (9).
3.1.3. Gebruik van PDL als lichtbron bij PDT in de behandeling van acne De werkzaamheid van PDL wordt mogelijks versterkt door combinatie met exogeen methylaminolevulinezuur (MAL). P. Acnes, een majeure oorzakelijke factor in de pathogenese van inflammatoire acne, produceert kleine hoeveelheden endogene porfyrines. Als porfyrines geëxciteerd worden door lichtabsorptie, vormen zij zuurstofradicalen en andere reactieve molecules die leiden tot bacteriële destructie. Door exogeen gebruik van MAL wordt de intracellulaire porfyrinesynthese verhoogd, wat overeenkomt met een toename van het doelwit voor fotoëxcitatie. Vier publicaties (3 split-face RCT‟s en 1 case-report) evalueerden het gebruik van de PDL als lichtbron bij acne behandeling door fotodynamische therapie. Haedersdal et al. gingen na of de effectiviteit van de PDL beter wordt door voorafgaand aan de behandelingssessie MAL-incubatie toe te passen. De studiepopulatie bestond uit 15 patiënten die allen een 595 nm PDL behandeling (7.5 J/cm2, 10 ms, 10 mm) kregen van het hele gelaat. Eén helft (links of rechts, at random toegewezen) van hun gezicht werd 3 uur voorafgaand aan de therapiesessie geïncubeerd met MAL. De reductie van inflammatoire laesies was meer uitgesproken na MAL-PDL behandeling dan na solo PDL therapie (70%, respectievelijk 50%, na 4 weken en 80%, respectievelijk 67%, na 12 weken). Voor wat betreft de niet-inflammatoire laesies was de verbetering na beide therapeutische modaliteiten analoog. De patiëntentevredenheid was iets groter na MAL-PDL therapie. Bij geen van beide behandelingsopties werden pigmentveranderingen of littekenvorming gerapporteerd. Het dient vermeld dat oedeem, transiënt erytheem en pustulaire erupties intenser waren ter hoogte van die zones waar voorafgaand aan de laserbehandeling MAL-incubatie had plaatsgevonden (10). 15
Tabel 2. Vergelijkende tabel tussen de 3 belangrijkste RCT’s die het gebruik van PDL therapie in de behandeling van acne vulgaris nagaan. STUDIE
Seaton et al. (2003) (4)
Orringer et al. (2004) (5)
Karsai et al. (2010) (9)
METHODES studie design randomisatie methode blinde responsevaluatie follow-up (weken)
RCT met parallelle groepen computerprogramma nee 12
RCT met split-face design tabel met gerandomiseerde nummers ja 12
RCT met parallelle groepen1 computerprogramma ja 4
DEELNEMERS aantal dropouts leeftijd (j) acne ernst behandelde zone
41 5 18-45 milde-matige inflammatoire acne gezicht
40 14 13-31 klinisch evidente acne, behalve milde gezicht
89 9 13-44 milde-matige inflammatoire acne gezichtsregio (vnl voorhoofd en kaak)
PDL (n = 31) nep interventie (n = 10)
PDL thv 1 gezichtshelft, geen behandeling thv andere helft
C/BPO + PDL C/BPO
585 nm 1.5 J/cm2 en 3 J/cm2 350 μs 5 mm 1 2 500 pulsen/98.2 cm
585 nm 3 J/cm2 350 μs 7 mm 1 of 2 2 385 pulsen/148.2 cm
585 nm 3 J/cm2 350 μs 7 mm 2 2 300 pulsen/115.5 cm
veelbelovend: - inflammatoire letsels: ↓ 49% in IG ; ↓ 10% in CG - niet-inflammatoire letsels: ↓ 40% in IG ; ↓ 13% in CG -totaal # letsels: ↓ 53% in IG ; ↓ 9% in CG - ernst acne: ↓ 50% in IG ; ↓ 3% in CG
geen significante verschillen tussen IG en CG qua reductie van: - gemiddeld # papels, pustels en comedones - ernst acne
geen significante verschillen tussen IG en CG qua reductie van: -ISGA -# laesies -DLQI
INTERVENTIES interventiegroep (IG) controlegroep (CG) laserparameters PDL λ energiedensiteit pulsduur spot size # sessies gemidd. #pulsen/opp. RESULTATEN
1
: IG: CG = 2 :1
16
Aansluitend bij de trial van Haedersdal et al. (10) werd door Morales et al. een analoge studie gepubliceerd waarin het gebruik van MAL-PDL werd vergeleken met PDL alleen in de behandeling van acne. Hiervoor werden 50 patiënten met verschillende graden van acne (zowel milde, matige, ernstige als nodulocystische vormen) behandeld met de PDL (595 nm, 9 J/ cm2, 6 ms, 7 mm). Ze ondergingen 4 tot 6 behandelsessies met een interval van 4 weken. Ter hoogte van de gezichtshelft die PDT kreeg, werd voorafgaand aan de laserbehandeling MAL-incubatie (gedurende 1uur) toegepast. Er werd een statistisch significante afname bekomen van het totaal aantal laesies en van het aantal inflammatoire en niet-inflammatoire laesies, zowel na geïsoleerde PDL therapie als na MAL-PDL behandeling. De inflammatoire laesies ondervonden na beide behandelingen meer verbetering dan de non-inflammatoire. PDT bleek enkel met statistische significantie superieur aan de PDL indien het totaal aantal laesies in beschouwing werd genomen. Wanneer de inflammatoire letsels afzonderlijk werden bestudeerd, boekte MAL-PDL betere resultaten dan solo PDL therapie maar dit verschil was niet statistisch significant. Een analoog fenomeen deed zich voor bij de non-inflammatoire laesies (11). Orringer et al. onderzochten het effect van incubatie met 5-aminolevulinezuur (5-ALA) gevolgd door PDL therapie in de behandeling van acne vulgaris bij 44 patiënten. Er werd gebruik gemaakt van een split-face design waarbij één gelaatshelft dienst deed als controle en onbehandeld bleef. De studieresultaten wezen uit dat PDT volgens het gebruikte behandelschema een gunstig effect kan hebben bij een subgroep patiënten met inflammatoire acne (12). PDL-gemedieerde PDT (PDL-PDT) kan tevens worden uitgeprobeerd om andere vormen van acne, bijvoorbeeld acne inversa, te bestrijden. Acne inversa, ook wel hidradenitis suppurativa genoemd, is een chronische inflammatoire afwijking van de talgklieren in de lichaamsplooien. De oksels en liesplooien zijn de voorkeurslokalisaties. Passeron et al. rapporteerden de unilaterale behandeling van 4 acne inversa patiënten met PDL-PDT: 3 maanden na afloop van de therapie werd geen verbetering waargenomen in vergelijking met de contralaterale controle kant. Alle patiënten vermeldden een intense pijn tijdens de behandelingssessie (13).
3.1.4. De PDL versus andere lasers en lichttherapie in de behandeling van acne Choi et al. werkten een gerandomiseerde, vergelijkende studie met split-face design uit omtrent de therapeutische effecten van PDL en IPL bij acne. Daarvoor ondergingen 20 patiënten met faciale acne PDL therapie (585 nm, 8-10 J/cm2, 40 ms, 10 mm) ter hoogte van 1 gezichtshelft, terwijl de contralaterale kant met IPL (530-570 nm, 7.5-8.3 J/cm2, 2.5 ms) werd behandeld. In totaal vonden er 4 behandelingssessies plaats, met telkens een interval van 2 weken. Het totaal aantal acne letsels nam bilateraal af. De inflammatoire letsels die door IPL waren behandeld 17
vertoonden een vroegere en meer uitgesproken verbetering dan deze die gelegen waren op de gezichtshelft die PDL therapie kreeg (reductie tot 50% van het initiële aantal na 1 IPLbehandelingssessie en tot 34% bij evaluatie 4 weken na de 4 e sessie). Acht weken na de 4e, finale IPLbehandelsessie werd echter een terugval van de acne laesies (tot 45% van het oorspronkelijke aantal) waargenomen. De graduele verbeteringen (reductie tot 64% van het basis aantal na 1 behandelingssessie en tot 38% bij evaluatie 4 weken na de laatste sessie) die tijdens de PDL behandelingen waren opgetreden, bleven aanhouden tot 8 weken na de laatste sessie (14% van het oorspronkelijke aantal inflammatoire laesies). Ook de niet-inflammatoire laesies verbeterden dankzij beide behandelingsmodaliteiten (14).
In een gerandomiseerde observationele studie met split-face design werd de werkzaamheid van de 595 nm PDL bij faciale acne vulgaris vergeleken met die van de 1450 nm diode laser. In totaal ondergingen 25 patiënten elk 4 behandelsessies (met 1 maand interval): de ene gezichtshelft werd behandeld met de 1450 nm laser (12-14 J/cm2 , 6 mm), de andere met de 595 nm PDL (8-9 J/cm2, 7 mm). Beide lasertypes bleken doeltreffend, doch de remissieduur na behandeling met de 1450 nm diode laser was opmerkelijk langer (minimum 3 maanden na de laatste lasersessie) (15). Aangezien een gunstige invloed van beide lasers afzonderlijk op acne vulgaris was aangetoond, besloten Glaich et al. om aan de hand van een observationele studie (bij 15 patiënten met milde tot matige inflammatoire faciale acne) het effect na te gaan van behandeling met de combinatie van de 595 nm PDL en de 1450 nm diode laser. De patiënten werden eerst behandeld met de 595 nm PDL (6.5-7.5 J/cm2, 6-10 ms, 10 mm) en vervolgens met de 1450 nm diode laser (10-14 J/cm2, 30-40 ms, 6 mm). De auteurs evalueerden de acne laesies 4 tot 6 weken na iedere behandelingssessie en rapporteerden een reductie van het aantal acne letsels met gemiddeld 52%, 63% en 84% na 1, 2 en 3 behandelingssessies, respectievelijk. Alle patiënten, zelfs deze met drugsresistente acne, ondervonden verbetering van hun laesies. Naast de reductie van het aantal actieve acne letsels, werd ook een verbetering van de acne littekens gerapporteerd. Opwarming van de huid door de 1450 nm diode laser veroorzaakt immers remodellering van het dermale collageen. Daarenboven kan de lage energiedensiteit van de PDL procollageen stimuleren secundair aan niet-lethale opwarming van de dermale perivasculaire weefsels. Zoals verwacht was er ook een afname van het post-inflammatoire erytheem dankzij de therapie met beide lasers. Het was voor de patiënten toegestaan om hun anti-acne medicatie verder te gebruiken gedurende de behandelperiode. Alle patiënten die topische en/of orale medicatie gebruikten, ondervonden verbetering dankzij de combinatietherapie. Hoewel de patiënten meer ongemak vermeldden bij de behandeling met de 1450 nm diode laser, werden geen noemenswaardige nevenwerkingen gerapporteerd (16).
18
Een recente prospectieve gerandomiseerde split-face dubbelblinde studie vergeleek het effect van de PDL met de combinatie van 585 nm PDL en 1064 nm Nd:YAG laser bij de behandeling van acne. Daarvoor ondergingen 16 patiënten met milde tot matige acne 3 behandelsessies: ter hoogte van de ene gezichtshelft werd enkel de PDL gebruikt; ter hoogte van de andere helft een combinatie van de 585 nm PDL (7-9 J/cm2, 40ms, 7mm) met de 1064 nm (40-50 J/cm2, 40ms, 7mm) laser. Nd: YAG lasers zijn gekend omwille van hun gebruik bij de behandeling van acne littekens en rimpels, alsook voor hun huidverjongend effect. Hun invloed op inflammatoire en non-inflammatoire acne vulgaris letsels was tot de betreffende studie nooit eerder onderzocht. PDL- en gecombineerde 585/1064 nm lasertherapie bleken effectief in de behandeling van zowel inflammatoire als niet-inflammatoire acne laesies. Over het algemeen vertoonden de inflammatoire acne letsels meer en sneller verbetering dan de non-inflammatoire na beide behandelingswijzen. De graad van de inflammatoire letsels werd in dezelfde mate gereduceerd na PDL therapie als na behandeling met de gecombineerde 585/1064 nm laser. De 585/1064 nm laser bleek alleen bij het behandelen van niet-inflammatoire acne significant beter dan de PDL. Er werden bij geen van beide behandelingsmodaliteiten significante bijwerkingen gerapporteerd (17).
Er is een case report gepubliceerd van een 30-jarige Koreaanse vrouw met therapieresistente acne vulgaris en faciale acne littekens die behandeld werd met de combinatie van PDL en fractionele fotothermolyse (FPS). De patiënte onderging 3 behandelingssessies met de PDL (595 nm, 11 J/cm2, 7 mm) en FPS (1550 nm) met een interval van 4 weken. Reeds na afloop van de eerste sessie trad zowel subjectieve als objectieve verbetering op van de inflammatoire acne letsels, van de vergrote faciale poriën, van het postinflammatoir erytheem en van de acne littekens. Hoewel er na behandeling nog een aantal laesies aanwezig waren, werd geen acute opflakkering van acne vulgaris meer vastgesteld (18).
3.2. Psoriasis In de literatuur worden 20 publicaties teruggevonden over het gebruik van de PDL bij psoriasis. Daarvan werden er 17 geïncludeerd in deze scriptie; zij kunnen worden onderverdeeld in 4 categorieën (tabel 3 - 6). De eerste groep bestaat uit 7 artikels die het effect van de PDL als monotherapie in de behandeling van psoriasis nagaan. Daarnaast werden 7 studies teruggevonden waarin het gebruik van de PDL vergeleken wordt met andere behandelingsmodaliteiten voor psoriasis; zij behoren tot de tweede klasse. Een derde categorie wordt gevormd door een observationele studie die het effect van de PDL als adjuvante behandelingsmodaliteit bij psoriasis nagaat. Groep 4 bestaat uit 2 publicaties omtrent PDL therapie bij psoriasletsels ter hoogte van de nagels. 19
3.2.1. De PDL als monotherapie in de behandeling van psoriasis In de literatuur worden 7 publicaties teruggevonden die het effect van de PDL als monotherapie in de behandeling van psoriasis nagaan (tabel 3). Het gebruik van de PDL bij psoriasis werd voor het eerst gerapporteerd door Hacker en Rasmussen in 1992. Daarvoor werden 20 patiënten met psoriatische laesies onderzocht in een observationele studie. Na 1 PDL sessie werd een verbetering vastgesteld bij 57% van de patiënten, maar er trad geen genezing op van de letsels. Opmerkelijk was dat enkel die laesies verbeterden die behandeld werden met een energiedensiteit van 9 J/cm2; wanneer een energiedensiteit van 5 of 7 J/cm2 werd gehanteerd kon geen effect worden aangetoond (19). In de studie van Katugampola et al. kregen 8 psoriasis patiënten elk 3 behandelingen met de PDL, waarbij een interval van 2 weken werd ingelast. De energiedensiteit bedroeg 8.5 J/cm2. Slechts bij 1 patiënt trad volledige genezing op. Nochtans werd bij 5 van de 8 patiënten een reductie van de PASIscore van de behandelde plaques met 50% of meer vastgesteld (20). De resultaten van de studie van Ros et al. sloten aan bij die van de twee eerder verschenen publicaties. Bij 6 van de 10 bestudeerde patiënten was de PASI-score gereduceerd in vergelijking met de controle regio‟s na 1, 2 of 3 PDL sessies met een interval van 2 of 3 weken. De gebruikte energiedensiteit was gelegen tussen 6.5-8 J/cm2 (21). Tabel 3. Overzicht van de publicaties omtrent gebruik van de PDL als monotherapie in de behandeling van psoriasis.
Auteur
Onderzoek
Studiedesign
Hacker and Rasmussen (19)
PDL bij psoriasis
observationeel
20
Katugampola et al. (20)
laserbehandeling bij psoriasis
observationeel
8
Ros et al. (21)
PDL bij psoriasis
observationeel
10
*Hern et al. (22)
PDL bij psoriasis: immunohistochemische evaluatie bloedflow in psoriatische plaques vóór en na PDL beoordeling van structurele abnormaliteiten in psoriatische capillairen vóór en na PDL PDL bij psoriasis: klinische en immunobiologische evaluatie
observationeel
8
significante verbetering, geen volledige genezing
observationeel
8
observationeel
10
significante verbetering, geen volledige genezing effect; verbetering van abnormalecapillairen ging klinische verbetering vooraf
observationeel
11
effect
*Hern et al. (23) *Hern et al. (24)
Noborio et al. (25)
n
Resultaat effect indien voldoende hoge energiedensiteit, geen volledige genezing effect, slechts kleine minderheid volledige genezing effect
*: deze publicaties worden volledigheidshalve vermeld, maar zullen niet verder besproken worden aangezien histologische, biochemische en biomoleculaire effecten van PDL therapie op de huid niet het onderwerp van deze scriptie vormen.
20
Hern et al. publiceerden 3 observationele studies rond het gebruik van de PDL bij psoriasis waarin hoofdzakelijk histologische, biochemische en biomoleculaire effecten van pulsed dye laser therapie werden onderzocht. De 3 studies toonden een significante reductie aan van de ernst van psoriatische plaques na PDL therapie. De PDL slaagde er echter niet in een volledige remissie van de laesies teweeg te brengen (22, 23, 24). Noborio et al. bestudeerden 11 psoriasis patiënten die behandeld werden met de 585 nm PDL (8 J/cm 2, 450 μs, 10 mm). Na therapie was de PASI-score gereduceerd met gemiddeld 42%. Er kon een significante correlatie worden vastgesteld tussen het reductiepercentage van de PASI-score enerzijds en de remissieduur anderzijds (25).
3.2.2. De PDL in vergelijking met andere behandelingsmodaliteiten bij psoriasis Een tweede categorie studies betreffende het gebruik van de PDL bij psoriasis, omvat 7 publicaties waarin het gebruik van de PDL vergeleken wordt met andere behandelingsmodaliteiten voor psoriasis (tabel 4). De eerste vergelijkende studie werd uitgevoerd door Zelickson et al. Daarin werden psoriasis letsels van 36 patiënten onderworpen aan 5 PDL sessies met 2 weken interval, waarbij de energiedensiteit varieerde tussen 6.5-8.5 J/cm2. De studie toonde aan dat plaques behandeld door de PDL een grotere klinische verbetering ondervonden dan plaques die triamcinolone- of antibioticatherapie kregen. Bovendien kenden de plaques een langere remissieperiode na PDL therapie, dan na behandeling met triamcinolone of antibiotica. Niettegenstaande de remissie gewoonlijk transiënt is, zijn er gevallen gerapporteerd waarbij het herstel gedurende 2 jaar in stand bleef. Bij truncale plaques werd een grotere respons op de PDL genoteerd in vergelijking met plaques die gesitueerd waren op de extremiteiten. Daarnaast gingen de auteurs ook de invloed na van de pulsduur op de respons van plaques. Daarvoor werd gebruik gemaakt van een PDL met korte (450 μs) en een met lange (1500 μs) pulsduur. Na behandeling werd een significante klinische verbetering van de letsels vastgesteld, zonder significante verschillen tussen lange en korte pulsduur. De studie wees uit dat een tijdsinterval van 2 weken tussen de opeenvolgende behandelingen niet volstaat voor de behandelde zones om zich te herstellen. Dit was het meest opvallend na de eerste behandelingssessie waarbij een pulsduur van 450 μs werd gebruikt. De verklaring hiervoor is enerzijds de aanwezigheid van een groter oppervlakkig vasculair doelwit vóór de start van de therapie en anderzijds de vaststelling van een meer uitgesproken weefselrespons bij gebruik van PDL met korte pulsduur (26).
21
De meest frequent gebruikte laser in de behandeling van psoriasis is de excimer laser, die selectief licht uitzendt met een golflengte van 308 nm. Door de replicatie van epidermale cellen te verhinderen en een gelokaliseerde suppressie van de immuunfunctie te induceren, faciliteert de excimer laser de afname van de inflammatie waarmee psoriasis gepaard gaat (27). Taibjee et al. voerden een gecontroleerde prospectieve trial uit bij 22 patiënten om de excimer laser met de PDL te vergelijken in de behandeling van psoriasis. Bij iedere deelnemer werden 4 verschillende letsels geselecteerd. Een eerste plaque werd 2 maal per week behandeld met de excimer laser, gedurende 12 weken of tot genezing van het letsel optrad. Plaque 2 onderging maandelijks therapie met de PDL (4 sessies in totaal), voorafgegaan door de applicatie van salicylzuur. De laatste twee plekken deden dienst als controlegroep: de ene plaque kreeg gedurende 4 maanden monotherapie met salicylzuur, de andere bleef onbehandeld. De verbetering van de PASI-scores en de graad van klinische respons, beoordeeld op basis van foto‟s, was significant hoger in de excimer laser-groep dan in de PDL-groep. In vergelijking met beide controlegroepen was de klinische respons groter in de PDL-groep. Bij 9 patiënten trad volledige remissie op dankzij de excimer laser; de PDL zorgde voor genezing van het behandelde psoriasis letsel bij 6 patiënten. In beide groepen bleven 4 patiënten klachtenvrij gedurende 1 jaar follow-up (28).
Ilknur et al. zetten een studie op om het effect van de PDL te vergelijken met dat van PDL therapie na applicatie van salicylzuur op psoriatische plaques. Behandeling met salicylzuur leidt tot verweking van de squamae. Bijgevolg wilde men nagaan of gebruik van salicylzuur, voorafgaand aan lasertherapie, een grotere penetratie van de laserstralen tot gevolg kan hebben. Het tweede doel van de studie was vergelijking van de werkzaamheid van de PDL ten opzichte van behandeling met clobetasol propionaat zalf gecombineerd met salicylzuur. Clobetasol propionaat is een krachtig topisch corticosteroïd dat frequent wordt gebruikt in de behandeling van psoriasis. Bij elk van de 22 patiënten met chronische, stabiele psoriatische plaques werden 3 gelijkaardige plaques uitgekozen voor therapie: de eerste plaque kreeg enkel PDL therapie („PDL-plaque‟), de tweede plaque onderging PDL therapie nadat salicylzuur was aangebracht („sPDL-plaque‟) en de derde plaque werd behandeld met clobetasol propionaat en salicylzuur („sCLO-plaque‟). Er vonden drie 585 nm PDL sessies (7-8.5 J/cm2, 350 μs, 5 mm) plaats met een interval van 3 weken. De resultaten werden beoordeeld aan de hand van de gemodifieerde PASI (mPASI). De gemiddelde mPASI-scores namen gradueel af in elke groep bij iedere evaluatie. De mPASI-afname van de sCLOplaque was het grootst, de kleinste mPASI-reductie werd aangetroffen bij de PDL-plaque. Tijdens de vroege evaluaties (na 3 en 6 weken) was er een significant verschil tussen de sCLO plaques en de 2 plaques die PDL therapie kregen (PDL-plaque en sPDL-plaque). Bij latere evaluatie (na 9, 12 en 15 weken) was enkel nog een significant verschil aantoonbaar tussen de sCLO- en de PDL-plaques. Voor wat betreft het aantal laesies waarbij volledige genezing optrad, werd geen significant verschil 22
aangetroffen tussen de 3 behandelingsprotocollen. Het oppervlak van zowel PDL- als sPDL-plaque nam significant toe tijdens de follow-up periode (29).
Tabel 4. Overzicht van de publicaties die het gebruik van de PDL bij psoriasis vergelijken met andere behandelingsmodaliteiten.
Auteur
Onderzoek
Studiedesign
Zelickson et al. (26)
PDL versus triamcinoloneen antibiotica-therapie bij psoriasis (+ histologische evaluatie PDL bij psoriasis) PDL versus excimer laser bij psoriasis
observationeel
36
effect
intra-individuele RCT
22
Ilknur et al. (29)
PDL versus PDL + salicylzuur en PDL versus clobetasol propionaat + salicylzuur bij psoriasis
intra-individuele RCT
22
Erceg et al. (30)
PDL versus calcipotriol/betamethasone dipropionaat bij psoriasis PDL versus calcipotriol/betamethasone dipropionaat bij psoriasis: effect op T-cel-infiltratie, epidermale proliferatie en keratinisatie PDL versus/in combinatie met UVB-TL01 bij psoriasis PDL versus UVB bij psoriasis: cellulaire en moleculaire effecten
intra-individuele RCT
8
beide effectief, excimer laser superieur clobetasolpropionaat + salicylzuur heeft meer effect dan PDL of dan PDL + salicylzuur beide effectief, PDL superieur
intra-individuele RCT
8
intra-individuele RCT
27
Taibjee et al. (28)
*Bovenschen et al.(31)
de Leeuw et al. (32)
n
Resultaat
beide effectief, PDL superieur
beide effectief, geen synergistisch effect *Rácz et al. (33) observationeel 19 beide effectief (reductie van epidermale activatie merkers en dermale T-cel infiltraten na beide behandelingsopties) *: deze publicaties worden volledigheidshalve vermeld, maar zullen niet verder besproken worden aangezien histologische, biochemische en biomoleculaire effecten van pulsed dye lasertherapie op de huid niet het onderwerp van deze scriptie vormen.
Erceg et al. vergeleken de topische applicatie van calcipotriol in associatie met betamethasone dipropionaat met de PDL in een intra-individuele RCT bij 8 patiënten. Bij iedere patiënt werden 2 analoge, contralaterale psoriasisletsels geselecteerd. De ene plaque werd 1 maal daags behandeld met het lokaal therapeuticum gedurende 4 weken, de ander plaque onderging een behandeling met de PDL. Op basis van alle voorgaande studies die PDL therapie bij psoriasis beschreven, bepaalden de auteurs dat het meest succes wordt geboekt indien drie 585 nm PDL sessies plaatsvinden met een interval van 2 weken waarbij energiedensiteit 8.5 J/cm2 en spot size 5 mm worden gebruikt. Beide behandelingen werden goed verdragen. Hoewel pijn en hyperpigmentatie voorkwamen tijdens 23
en na PDL therapie, waren deze bijwerkingen aanvaardbaar voor de meeste patiënten. Toch dient vermeld dat 1 patiënt de studie verliet omwille van de pijn die de PDL teweegbracht. Er werd een significant verschil vastgesteld in de totaalscore die de ernst van de plaque evalueert: de PDL zorgde voor een reductie van 62% ; na topische applicatie van calcipotriol in associatie met betamethasone dipropionaat nam deze score slechts af met 19% (30).
De Leeuw et al. vergeleken de resultaten van PDL therapie met die van UVB lichttherapie bij psoriasis. Daarbij werd ook nagegaan of de combinatie van beide behandelingsmodaliteiten een synergistisch effect tot gevolg kan hebben. De studiepopulatie bestond uit 27 patiënten, waarbij 4 gelijkaardige psoriasis plaques werden geselecteerd die in 2 helften werden verdeeld. Er waren 4 verschillende behandelingsopties: de 585 nm PDL (5.5-6.5 J/cm2, 0.450 ms, 7 mm), UVB licht (311 nm), combinatie van PDL therapie met UVB of geen behandeling. Men bekwam 2 plaques waarbij allebei de helften behandeld werden (A en D) en 2 plaques waarvan slechts 1 helft werd behandeld (B en C) (fig. 1).
UVB
PDL
A
PDL
B
GT
UVB
GT
C
PDL + UVB
D
Fig. 1 Behandelingsschema van de 4 geselecteerde plaques bij iedere patiënt (de Leeuw et al., 2009). GT = geen therapie
Er vonden 4 behandelingssessies met de PDL plaats met een interval van 3 weken; de UVB lichttherapie werd driemaal per week toegepast gedurende 11 weken. Er werd een significante verbetering van de psoriasis letsels vastgesteld dankzij ieder behandelingsprotocol. Ook ter hoogte van die helften van de plaques die onbehandeld bleven, werd een reductie van de ernst waargenomen. Er kon geen synergistisch effect van de PDL en UVB worden aangetoond (32).
24
3.2.3. De PDL als adjuvans bij andere behandelingsmodaliteiten voor psoriasis Tabel 5. Publicatie betreffende het adjuvant gebruik van de PDL in de behandeling van psoriasis.
Auteur
Onderzoek
Studiedesign
n
Resultaat
de Leeuw et al. (34)
PDL in combinatie met calcipotriol, salicylzuur, of beide als behandeling van psoriasis thv handen en voeten
observationeel
41
goede tot zeer goede verbetering
In een prospectieve open studie werd het concomitant gebruik van de PDL en calcipotriol, salicylzuur, of beide onderzocht. De studiepopulatie bestond uit 41 patiënten met therapieresistente psoriasis manuum et pedis. Zij ondergingen iedere 4 tot 6 weken een behandelingssessie met de 585 nm PDL (5-6.5 J/cm2, 450 μs, 7 mm). Calcipotriol zalf en salicylzuur (5-10%) zalf werden aangewend als keratolytische
agentia
om
de
penetratie
van
laserlicht
in
de
huid
te
promoten.
Na behandeling werd bij 76% van de patiënten een goede tot zeer goede verbetering van de laesies geobserveerd. De gemiddelde remissieduur bedroeg 11 maanden. Er werd een subjectieve verbetering van de symptomen en van de levenskwaliteit gemeld door de patiënten. Qua bijwerkingen werden transiënte purpura, matig ongemak tijdens de behandeling, transiënte hyperpigmentatie of hypopigmentatie en uitzonderlijk transiënte crustae gerapporteerd (34).
3.2.4.De PDL in de behandeling van psoriasisletsels ter hoogte van de nagels In de literatuur worden 2 observationele studies aangetroffen omtrent PDL therapie bij psoriasisletsels ter hoogte van de nagels (tabel 6).
Fernández-Guarino et al. vergeleken de invloed van PDL-PDT met die van de PDL alleen op nagelpsoriasis bij 14 patiënten. Gedurende 6 maanden werd de ene hand maandelijks behandeld met PDL-PDT, de andere met de 595 nm PDL (9 J/cm 2, 6 ms, 7 mm) alleen. Voor de evaluaties maakte men gebruik van de NAPSI-score. Deze score was significant afgenomen dankzij beide behandelingsmodaliteiten op het einde van de studie, zonder statistisch significant verschil tussen PDL-PDT en PDL alleen. Na afloop van beide therapeutische opties bleek de verbeteringsgraad van de nagelmatrix-letsels (vingerhoedfenomeen, leukonychia…) analoog aan die van de nagelbed-letsels (olievlekfenomeen, onycholyse, nagelbedhyperkeratose, splinterhemorragieën) (35).
25
Kort nadien onderzochten Oram et al. het effect van de PDL op nagelpsoriasis in een observationele studie bij 5 patiënten. Er vonden 3 behandelingssessies plaats met de 595 nm PDL (8-10 J/cm2, 1.5 ms, 7 mm), met een interval van 4 weken. Nadien werden de patiënten verder opgevolgd gedurende 3 maanden. Statistische analyse van de NAPSI-scores vóór en na therapie toonde significante verschillen aan. In tegenstelling tot de bevindingen van Fernández-Guarino et al. (waarbij de verbeteringsgraad analoog was), werd meer verbetering van de nagelbed-laesies vastgesteld, in het bijzonder van onycholyse en subunguale hyperkeratose. Behalve pijn (die gemiddeld 24 uur aanhield), werden geen noemenswaardige bijwerkingen gerapporteerd (36).
Tabel 6. Overzicht van de publicaties betreffende gebruik van de PDL bij de behandeling van psoriasisletsels van de nagels.
Auteur
Onderzoek
Studiedesign
n
Resultaat
Fernandez-Guarino et al. (35)
PDL vs. PDL-PDT bij nagelpsoriasis
observationeel
14
Oram et al. (36)
PDL bij nagelpsoriasis
observationeel
5
beide effectief , PDL-PDT biedt geen meerwaarde effect
3.3. Atopische dermatitis Tot op heden wordt in de literatuur slechts 1 gecontroleerde studie aangetroffen die het gebruik van de PDL bij atopische dermatitis evalueert (37). De auteurs van deze publicatie én andere auteurs hadden voordien al een goede respons vastgesteld van eczemateuze huidletsels gelegen bovenop wijnvlekken die een behandeling met de PDL kregen. Tay et al. publiceerden 2 casussen waarin een wijnvlek bedekt werd door eczeem. In beide gevallen leidde het gebruik van de PDL tot een permanente resolutie van het eczeem (38). In 2001 onderzochten Sidwell et al. 16 kinderen met eczeem dat gelegen was boven een wijnvlek. Na therapie met de PDL trad bij 13 onder hen een volledige resolutie van het eczeem op, 2 kinderen ondervonden een significante verbetering van hun eczemateuze letsels en bij 1 kind bleef het eczeem onveranderd (39). Op basis van de ervaringen met de PDL bij kinderen met eczeem bovenop hun wijnvlek werd een nieuw concept voorgesteld: de behandeling van eczeem door een directe aanval op de huidvasculatuur door middel van de PDL. In een intra-patiënt gecontroleerde studie werden de werkzaamheid en de veiligheid van een eenmalige PDL sessie bij patiënten met gelokaliseerde zones eczeem geëvalueerd. Er werden 12 kinderen met chronisch refractair discoïd of nummulair eczeem in de studie opgenomen. De aanwezigheid van wijnvlekken elders op het lichaam behoorde niet tot de exclusiecriteria. Tijdens het initiële consult werden bij iedere patiënt 1 tot 3 gelokaliseerde eczeemregio‟s (diameter 20-30 mm) geselecteerd voor de PDL therapie. Bij wijze van controle werd op de contralaterale zijde gezocht naar 26
eczeemzones met een gelijkaardige grootte en klinische ernst. Indien geen analoge letsels aanwezig waren, werden de geselecteerde eczeemregio‟s in twee verdeeld: de ene helft werd met de PDL behandeld, de andere deed dienst als controle. De gehanteerde golflengte (595 nm) en spot size (7 mm) waren voor de hele studiepopulatie identiek. Energiedensiteit en pulsduur werden aangepast naargelang de individuele huidrespons die optrad na een proefsessie (de waarden varieerden tussen 513 J/cm2 en 1.5-6 ms, respectievelijk). Er werd gebruik gemaakt van DCD-koeling en lokale anesthesie. Om bias te vermijden werden de koeling en de lokale anesthesie ook ter hoogte van de controlezones aangewend. Indien de laserbehandeling plaatsvond onder algemene anesthesie (wat bijvoorbeeld het geval was bij kinderen die kampten met wijnvlekken elders op het lichaam, die ook behandeld werden met de PDL) werd het topisch anestheticum noch ter hoogte van de te behandelen regio, noch ter hoogte van de controleregio aangebracht. Follow-up vond plaats 2 en 6 weken na de behandelingssessie. Voor de klinische beoordeling van eczeem werd gebruik gemaakt van de “eczema severity score” (ESS) en de “visuele analoge schaal” (VAS). Met uitzondering van de laesies bij 1 patiënt, ondervonden alle behandelde letsels substantieel meer verbetering dan de controlezones. De gemiddelde ESS ter hoogte van de behandelde eczeemregio‟s was significant afgenomen in vergelijking met de controlezones. Na 6 weken was zelfs volledige genezing opgetreden van 9 (van de 17) letsels. Het dient vermeld dat ook een volledige resolutie was opgetreden van 2 corresponderende controleplaatsen tijdens de 6 weken na de PDL behandeling. Hoewel een mild ongemak tijdens de procedure werd gerapporteerd, werden geen grote bijwerkingen vastgesteld. Bij de patiënt die een verslechtering had ondervonden van zijn eczeem, werd een superinfectie met Candida Albicans vastgesteld ter hoogte van de behandelde huidregio. De infectie reageerde onmiddellijk op topische therapie (37).
3.4. Lupus erythematosus Nunez et al. publiceerden 2 case-reports over het gebruik van de PDL bij lupus erythematosus (40, 41). Een derde case-report werd gerapporteerd door Maushagen-Schnaas en Raulin (42). Daarnaast verschenen 2 retrospectieve studies (43, 44) en 1 prospectieve studie (45) over het gebruik van de PDL bij LE. In de literatuur wordt ook 1 case-report teruggevonden omtrent PDL therapie van wijnvlekken bij patiënten met SLE (46).
27
3.4.1. Gebruik van PDL therapie in de behandeling van cutane LE In de case-reports van Nunez et al. werd telangiëctisch chronisch erytheem bij 4 lupus patiënten succesvol behandeld in 3 tot 6 PDL sessies. Onmiddellijk na therapie ontwikkelden zich purpura, erythemateuze maculae en occasioneel oedeem in de behandelde zones. Deze door de laser geïnduceerde
huidveranderingen
waren
transiënt.
Er
trad
geen
littekenvorming,
noch
pigmentatieverandering op (40, 41). Maushagen-Schnaas en Raulin publiceerden eveneens een case-report. Daarin beschreven ze de volledige remissie van een CDLE letsel, alsook van een cutane SLE laesie, na PDL therapie (42). Op grond van deze case-reports besloten Raulin et al. het effect van de 585 nm PDL op LE verder te onderzoeken aan de hand van een retrospectieve studie bij 12 patiënten. Tien van hen leden aan CDLE, de overige 2 patiënten presenteerden zich met discoïde laesies ten gevolge van SLE. Tijdens de behandelperiode
namen
alle
deelnemers
hun
perorale
medicatie
verder
in.
Na gemiddeld 5 PDL sessies werd bij 9 deelnemers een mediane verbetering van 70% bereikt. Bij 3 patiënten faalde de lasertherapie op gebied van zichtbare opklaring van de letsels, doch 2 van hen rapporteerden een significante afname van de pijn en jeuk. In het derde geval (een CDLE -patiënt met heel wat littekens) bracht therapie met de PDL geen enkel gunstig effect teweeg. De diepte van de discoïde letsels vormt een mogelijke verklaring voor het falen van de PDL behandeling, vermits de PDL een gelimiteerde penetratiediepte van gemiddeld 0.7 mm heeft. Daarenboven is het aantal huidbloedvaten, die het doelwit zijn van de PDL, significant gereduceerd in littekenweefsel. Onderzoek toonde aan dat noch de respectievelijke ziekteduur, noch de grootte van de huidletsels enig effect
had
op
de
graad
van
verbetering
die
dankzij
lasertherapie
werd
bereikt.
De behandeling werd in de meerderheid der gevallen goed verdragen en er werden weinig bijwerkingen gerapporteerd: PDL therapie induceerde geen littekenvorming maar bij 2 patiënten werd wel een transiënte hyperpigmentatie vastgesteld. Tijdens de follow-up periode (met een mediane duur van 7 maanden) vertoonde 1 patiënt een beperkt recidief. De 12 patiënten werden behandeld met de 585 nm PDL met volgende laserparameters: pulsduur 0.300.45 ms; spot size 5, 7 of 10 mm; variabele energiedensiteit naargelang de gebruikte spot size (hoe groter de spot size, hoe lager de energiedensiteit). Het dient vermeld dat er significant minder genezing optrad na gebruik van het 10 mm handstuk, in vergelijking met het 7 mm handstuk. Om die reden werd bij 2 patiënten overgeschakeld van spot size 10 mm naar 7 mm. Gebruik van het 5 mm en het 7 mm handstuk leverde analoge resultaten op. Daar het 7 mm handstuk een grotere impulsdiameter bezit en bijgevolg in staat is een uitgebreidere zone te behandelen met minder impulsen, geniet dit handstuk de voorkeur (43).
28
Aansluitend bij voorgaande studie is de gelijkaardige retrospectieve studie van 14 LE-patiënten (8 met CDLE; 6 met SLE) door Baniandres et al. Drie patiënten werden behandeld met de 585 nm PDL (450μs; 5-7.75 J/cm2), de overige 11 met de 595 nm PDL (1.5-10 ms; 6-13 J/cm2). Gedurende de follow-up periode (met een mediane duur van 10 maanden) werd een gemiddelde verbeteringsgraad van 60% vastgesteld (44). Hoewel de resultaten van bovenstaande studies veelbelovend waren, waren de effecten niet gevalideerd en de laserparameters niet consequent. Daarom werd door Erceg et al. een prospectieve studie opgezet om de doeltreffendheid en de veiligheid van de PDL in de behandeling van therapieresistente CDLE na te gaan. Hierbij werd gebruik gemaakt van een gevalideerde scoringsmethode en een gefixeerde therapieplanning. In totaal werden 12 patiënten met actieve CDLE driemaal behandeld met de 585 nm PDL (5.5 J/cm2, 7 mm, 0.45 ms, koeling) met een interval van 6 weken. Deze parameters werden bepaald na vergelijking van de parameters waarbij de beste resultaten werden geboekt in voorgaande studies. Bij iedere patiënt werd 1 prominente laesie geselecteerd als doelletsel voor PDL therapie. Twee weken vooraleer de behandeling van start ging, kregen alle patiënten petroleum gelei voorgeschreven om de uitgangssituatie te standaardiseren en te optimaliseren. De resultaten werden geëvalueerd door 3 onafhankelijke artsen aan de hand van de gevalideerde CLASI. Er werd rekening gehouden met de cosmetische resultaten („actieve CLASI‟: graad van erytheem, schilfering en hypertrofie) en met nevenwerkingen („schade CLASI‟: dyspigmentatie, littekenvorming, atrofie, panniculitis). Bij de meerderheid van de patiënten werd een significante afname van actieve CLASI waargenomen op 6 en 12 weken na aanvang van de behandeling en tijdens de follow-up periode (6 weken). In tegenstelling tot de „actieve CLASI‟, vertoonde de „schade CLASI‟ geen enkele significante verandering gedurende of na de behandeling. Dit kan verklaard worden door het voorgestelde werkingsmechanisme van de PDL: selectieve fotothermolyse resulteert in een selectieve destructie van de cutane microvasculatuur, waardoor het inflammatoir netwerk gemoduleerd wordt. Dit heeft regressie van de betreffende CDLE letsels tot gevolg. Vandaar dat behandeling met de PDL het actieve CDLE letsel kan beïnvloeden, maar geen (of toch veel minder) effect heeft op de schadecomponenten. Vermits de totale gelimiteerde CLASI wordt opgebouwd uit de combinatie van de actieve CLASI met de schade CLASI, maakte deze toch een significante verbetering door. Twee bijkomende dermatologen bevestigden de vastgestelde klinische verbetering aan de hand van beoordeling van foto‟s die vóór en na PDL therapie werden genomen. De behandeling werd goed verdragen: er werd slechts een minimum aan pijn gerapporteerd en het cosmetisch resultaat (door de patiënten zelf beoordeeld) was behoorlijk. Eén patiënte had last van een milde hyperpigmentatie na PDL behandeling. Tijdens de follow-up periode werden geen littekens, noch recidieven vastgesteld bij de patiënten (45). 29
3.4.2. PDL behandeling van wijnvlekken bij patiënten met SLE Izikson et al. evalueerden het gebruik van de PDL als behandelingsoptie voor wijnvlekken bij lupuspatiënten. SLE wordt gekenmerkt door een toegenomen huidfragiliteit en de mogelijkheid tot pigmentatiewijzigingen. De medicatie die aangewend wordt om SLE te behandelen kan veranderingen teweegbrengen in de respons van de patiënten op lasertherapie. Er zijn 2 lupuspatiënten beschreven die, bovenop hun onderhoudsbehandeling met hydroxychloroquine omwille van SLE, een PDL therapie van hun wijnvlekken kregen. De eerste patiënte kreeg een onderhoudsbehandeling met hydroxychloroquine en methotrexaat (MTX). Initieel ondervond zij dankzij de 595 nm PDL een spectaculaire verbetering van de wijnvlek ter hoogte van haar voorhoofd. Na meerdere behandelingssessies (19 in totaal) met de PDL bleek verdere verbetering een illusie. Dit kan te wijten zijn aan het anti-trombotisch effect van hydroxychloroquine, vermits de vorming van een intravasculair coagulaat hypothetisch een belangrijk histologisch eindpunt voor remissie van wijnvlekken is. Er werden purpura, erytheem en oedeem gerapporteerd, maar geen lupus opflakkeringen, noch pigmentwijzigingen. De tweede SLE-patiënte werd uitsluitend met hydroxychloroquine behandeld. Met het oog op verbetering van de wijnvlekken ter hoogte van haar rechtse onderarm en hand, alsook op de rechtse schouder posterieur, onderging zij 3 PDL sessies. Eén maand na de eerste behandeling werd reeds een verbetering van 70 à 80% vastgesteld. Het dient vermeld dat de patiënte verlengde pijn en zwelling van de behandelde arm en hand ondervond, waarbij aanzienlijke blaarvorming optrad (1 à 2 dagen na therapie) ter hoogte van de distale onderarm en vingers. Ze werd hiervoor behandeld en 5 weken later trad genezing op met milde desquamatie, zonder residuele littekenvorming. Daarnaast ontwikkelden zich zones met milde hypopigmentatie op de posterieure schouder die qua grootte correspondeerden met de gebruikte spot size van 7 mm. Tijdens de tweede en de derde lasersessie werden de regio‟s waar residuele desquamatie of hypopigmentatie aanwezig was veiligheidshalve niet behandeld. Na deze sessies werden geen nevenwerkingen gerapporteerd. Het eindresultaat van de PDL therapie was een significante verbetering van de wijnvlekken, zonder residuele littekens. De hypopigmentatie kende een milde verbetering, doch persisteerde. Purpura en erytheem traden op. Er waren geen lupus opflakkeringen. De hypopigmentatie die optrad na PDL therapie kan deels resulteren uit het feit dat de hydroxychloroquine pigmentatie, die over de behandelde wijnvlekken lag, het doelwit van de vaatlaser was. Hydroxychloroquine kan immers een reversibele of permanente toename van de epidermale pigmentatie veroorzaken. Mogelijks was er een milde, klinisch onzichtbare toename van de epidermale pigmentatie van de aan zonlicht blootgestelde posterieure schouder. Het is denkbaar dat die het risico op tijdelijke of permanente hypopigmentatie ten gevolge van targeting van melanine door de PDL in de hand heeft gewerkt. De duidelijke huidfragiliteit die zich manifesteerde onder de vorm van blaarvorming, is waarschijnlijk 30
een consequentie van de bindweefselziekte van de patiënte. De variabiliteit qua bijwerkingen tussen de 2 besproken patiënten is potentieel te wijten aan het feit dat bij het eerste geval MTX was geassocieerd aan de behandeling. (Izikson et al. vermoeden dat de antiinflammatoire werking van MTX geneigd is de uitgebreide veranderingen na PDL therapie te limiteren tot de epidermale en dermale structuren). Daarnaast kunnen de verschillen mogelijks toegeschreven worden aan de andere locatie van de wijnvlekken, alsook aan de uiteenlopende mate van blootstelling aan zonlicht tijdens de behandelingsperiode met hydroxychloroquine (46).
3.5. Extragenitale lichen sclerosus Aangezien extragenitale lichen sclerosus niet frequent voorkomt, verbaast het niet dat het aantal publicaties betreffende het gebruik van de PDL bij deze aandoening beperkt is. Concreet wordt in de literatuur 1 case-report omtrent PDL therapie bij extragenitale LSA teruggevonden (47). Een andere publicatie bespreekt het gebruik van PDL-gemedieerde PDT bij LSA (48). Daarnaast is er nog een case-report beschikbaar waarin PDL behandeling wordt vergeleken met PDL-PDT bij extragenitale LSA (49). Volledigheidshalve dient vermeld dat er tevens 1 case-report omtrent het succesvol gebruik van PDL bij genitale LSA gepubliceerd is (50). Over het gebruik van PDL-PDT bij genitale LSA zijn 3 publicaties beschikbaar (51, 52, 53). Daar genitale LSA buiten het bestek van deze scriptie valt, wordt hier niet dieper op ingegaan.
3.5.1. Gebruik van PDL therapie in de behandeling van extragenitale lichen sclerosus Greve et al. publiceerden de casus van een 17-jarig meisje met extragenitale LSA die behandeling met de 585 nm PDL onderging. Lokale en systemische therapie, voorafgaand aan de laserbehandeling, hadden geen vruchten afgeworpen. Na 4 PDL sessies waren de LSA-letsels volledig verdwenen. Er werd geen pigmentatieverandering vastgesteld, noch zichtbare littekenvorming. Tijdens de follow-up periode van 7 maanden traden geen recidieven op (47).
3.5.2. Gebruik van PDL-PDT in de behandeling van extragenitale lichen sclerosus Alexiades-Armenakas evalueerde de behandeling van lichen sclerosus aan de hand van lasergemedieerde fotodynamische therapie. Er vonden 3 PDL-PDT sessies plaats waarbij gebruik werd gemaakt van 5-ALA, met een gunstig resultaat (48). Daarom besloten Passeron et al. een vergelijking te maken tussen gebruik van PDL-PDT en PDL alleen bij de behandeling van extragenitale LSA. De proefpersoon was een 60-jarige vrouw die consulteerde met 2 sclerotische, atrofische, ivoren 31
plaques met erythemateuze randen die zich situeerden ter hoogte van de linkse borst en het abdomen. De letsels waren 2 jaar eerder verschenen en hadden zich gradueel uitgebreid, maar bleven al die tijd asymptomatisch. Topische behandelingen leverden weinig resultaat op, vandaar de beslissing om over te schakelen op een andere behandelingsmethode. Het abdominaal letsel werd behandeld met de 595 nm PDL (10J/cm 2, 10 ms, 10 mm). Op de plaque ter hoogte van de borst bracht men, 3 uur voordat de therapie met de PDL van start ging, MAL aan. In totaal vonden 2 behandelingssessies plaats met een interval van 1 maand. Er werd aan de patiënte gevraagd om de pijn te evalueren: PDL therapie kreeg een 3 toegekend op een visuele schaal van 10, PDL-PDT een 6. Er werden geen andere bijwerkingen gerapporteerd. Na afloop van de volledige behandeling toonde de objectieve beoordeling aan de hand van foto‟s een significant hogere verbetering aan na PDL-PDT dan na PDL therapie alleen. De patiënte zelf was tevreden over beide behandelingen, wellicht omdat ze het meest last ondervond van de ivoorkleur van de letsels en deze verkleuring in beide plaques sterk afnam (49).
3.6. Sclerodermie: en coup de sabre In de literatuur worden tot op heden geen studies teruggevonden die het effect van de PDL op ECDS nagaan. Er zijn 2 case-reports gepubliceerd van patiënten met een ECDS-letsel die initieel met de PDL werden behandeld omdat het letsel foutief gediagnosticeerd werd als verworven wijnvlek (54, 55). Kakimoto et al. beschreven het verhaal van een 6-jarig meisje dat zich voor het eerst presenteerde met een wegdrukbare erythemateuze vlek aan de rechter zijde van het voorhoofd, ooglid en neus. De roodheid was toen een drietal maanden aanwezig. Aangezien (contact)eczeem en een verworven wijnvlek in de differentiaaldiagnose werden weerhouden, werd gedurende 2 weken behandeling met een krachtig topisch corticosteroïd uitgeprobeerd. Deze therapie leverde geen verbetering op en het letsel bleef de 4 daaropvolgende maanden ongewijzigd. Er werd besloten over te gaan tot een behandelingssessie met de 595 nm PDL (8 J/cm2, 1.5 ms, 7 mm, DCD koeling) onder algemene anesthesie. Twee dagen na therapie verschenen purpura ter hoogte van het behandelde gebied, met wat ondiepe erosies en geringe korstvorming. Ondanks de conservatieve laserinstellingen trad onverwacht blaarvorming op. Zes weken later was er nog steeds een mild residueel erytheem aanwezig en een post-inflammatoire hypo- en hyperpigmentatie. Deze bijwerkingen werden goed opgevolgd totdat volledige resolutie was opgetreden. Na 2 jaar consulteerde de patiënte opnieuw omwille van een recidiverende wijnvlek. Klinisch onderzoek bracht lineaire atrofie aan het licht van het subcutaan weefsel ter hoogte van de rechterzijde van hoofdhuid, voorhoofd, bovenste orbitaboord, kaak, neus en bovenlip. Een kleine lineaire (1 x 3 32
cm) plek cicatriciële atrofie strekte zich uit over de rechtse frontale en pariëtale schedelhuid. Onderliggende fibrose werd vastgesteld. De diagnose van ECDS werd gesteld en onmiddellijk werd een behandeling met MTX en Prednisolone opgestart (54). Recent publiceerden Kim et al. een analoog case-report. Daarin werd de casus beschreven van een 24jarige vrouw met een asymptomatisch huidletsel ter hoogte van het gezicht. Het betrof een erythemateuze plaque centraal op het voorhoofd met een glad, zacht oppervlak dat geen tekenen van induratie vertoonde. Vermits men vermoedde dat het een verworven wijnvlek met unilaterale nevoïde telangiëctasieën betrof, kreeg de patiënte PDL therapie (595 nm, 10 J/cm2, 10 ms, 7 mm). Na 2 behandelingssessies was de verbetering minimaal. Er werd een huidbioptie verricht, die histopathologische kenmerken aan het licht bracht die zeer suggestief waren voor een vroeg stadium van morphea. De behandeling werd bijgevolg gewijzigd van PDL naar topische tacrolimus 0.1% crème (55).
3.7. Necrobiosis lipoidica Over het gebruik van de PDL bij necrobiosis lipoidica zijn 2 case-reports gepubliceerd: het eerste beschrijft PDL therapie bij een dame met necrobiosis lipoidica diabeticorum (56); in een tweede casereport wordt een niet-diabetische patiënte met idiopathische necrobiosis lipoidica behandeld met de PDL (57). In 1999 beschreven Currie en Monk de casus van een 23-jarige vrouw met insuline dependente diabetes mellitus die consulteerde met necrobiosis lipoidica. De patiënte stoorde zich voornamelijk aan de telangiëctasieën waarmee de ziekte gepaard gaat en onderging om die reden een behandeling met de PDL. Een minimaal effect werd vastgesteld na therapie waarbij men gebruik maakte van een lage energiedensiteit (4 J/cm2). Bij gebruik van hogere densiteiten (5-8 J/cm2) trad schade op ter hoogte van de huid (56). Twee jaar later onderzochten Moreno en Camps de bruikbaarheid van de PDL bij de eliminatie van telangiëctasieën en erytheem bij een niet-diabetische patiënte met idiopathische necrobiosis lipoidica. De 44-jarige dame consulteerde met een gelokaliseerde, niet-geülcereerde plaque ter hoogte van het rechtse scheenbeen die begon als een onschuldige rode vlek. Het afgelopen jaar was de grootte ervan progressief toegenomen (tot 4 x 4 cm), vergezeld van pigmentatieveranderingen en telangiëctasieën. De dame wilde het pijnloze prétibiale letsel om esthetische redenen laten behandelen. Daar therapie met topische steroïden geen vruchten afwierp en de patiënte de inname van orale corticosteroïden wilde
vermijden,
ging
ze
in
op
het
voorstel
om
PDL
therapie
uit
te
proberen.
De patiënte onderging 3 behandelsessies met de 585 nm PDL (6.5 J/cm , 450 μs, 5mm), met een 2
33
interval van 2 maanden. Tijdens de eerste behandelsessie werden 10 pulsen afgevuurd in de periferie van het letsel. Gedurende de 2 daaropvolgende sessies werd de volledige laesie behandeld met 51, respectievelijk 61 pulsen. Onmiddellijk na therapie trad een branderig gevoel op en verschenen purpura. Evaluatie (3 maanden na de laatste sessie) wees uit dat er een algemene cosmetische verbetering was opgetreden: er was een reductie van het erytheem en de telangiëctasieën. Daarnaast werd een stabilisatie vastgesteld van de progressie in de linkse helft van het letsel, zonder modificatie van de atrofie of pigmentatieveranderingen. Ter hoogte van het rechtse bovenste kwadrant van het letsel werd een erythemateuze perifere halo waargenomen, met een minimale afname van het erytheem en de telangiëctasieën. De grootte van de laesie nam discreet toe (1 mm). Men constateerde geen littekenvorming (57).
3.8. Granuloma annulare De behandeling van granuloma annulare aan de hand van de PDL is tot op heden niet onderzocht in een studie met een degelijk design. In de literatuur worden hierover wel 2 case-reports teruggevonden: het eerste beschrijft het gebruik van de PDL bij een volwassene met granuloma annulare (58) en het andere ging het effect na van behandeling met de PDL bij een pediatrische granuloma annulare patiënt (59). Sniezek et al. beschrijven de casus van een 55-jarige blanke vrouw met progressief toenemende granuloma annulare laesies over een verloop van 6 jaar. De initiële letsels werden met succes behandeld aan de hand van intralaesionele corticosteroïden, doch die behandeling bracht significante ongemakken met zich mee. Bovendien was huid van de patiënte onvoldoende aangetast om orale therapie te rechtvaardigen. Gezien haar voorgeschiedenis van diabetes mellitus en de toenemende graad van getroffen huidoppervlak, was een steroïdsparende therapie wenselijk. Daarom werd besloten om een behandeling met de PDL uit te proberen. De 4.5 cm grote, erythemateuze, annulaire, goed afgegrensde plaque ter hoogte van de dorsomediale linkse pols was het meest prominent. Deze (tot dusver onbehandelde) laesie werd omwille van haar rode kleur en opvallende lokalisatie als storend ervaren door de patiënte. Vandaar de keuze om de betreffende plaque te onderwerpen aan proeftherapie met de PDL. In totaal onderging de patiënte 3 behandelingssessies met de 585 nm PDL (6.75 J/cm2, 5 mm) over het verloop van 13 maanden. De laserbehandeling werd goed verdragen en bracht, naast reductie van het erytheem, een quasi volledige afvlakking van de dikte van de laesie tot stand. Bovendien was er een significante afname van de diameter van de plaque. De respons hield aan gedurende een follow-up periode van 3 jaar. Sniezek et al. slaagden er niet in het werkingsmechanisme van de PDL in deze 34
setting te ontrafelen (58). Zoals reeds vermeld, vormen kinderen de frequentst getroffen doelgroep van granuloma annulare. Opdat systemische toxiciteit bij deze populatie nog meer vermeden moet worden, krimpt het arsenaal aan therapeutische opties in. Sliger et al. besloten om de werkzaamheid van de PDL bij een 4-jarig meisje met granuloma annulare te beoordelen. De ringvormige configuratie van asymptomatische erythemateuze papels situeerde zich bilateraal ter hoogte van haar bovenste en onderste extremiteiten alsook ter hoogte van romp en achterwerk. Eerdere behandeling met topische steroïden en calcineurine-inhibitoren was ineffectief. De letsels waren progressief, zowel qua grootte als qua aantal. De eenmalige behandeling met de 595 nm PDL (8J/cm2, 1.5 ms, 7 mm) werd uitgevoerd op het letsel ter hoogte van de linkse dij. Er waren 9 pulsen nodig om de annulaire papel (met grootte 2 cm2) te behandelen. Na 8 weken werd er reeds een duidelijke verbetering vastgesteld. Dertien weken na de PDL sessie trad significante post-inflammatoire hypopigmentatie op, zonder recidivering van de primaire laesie. Na 3 jaar follow-up was het initiële letsel nog steeds vlak en erytheem bleef afwezig. De hypopigmentatie was quasi volledig verdwenen (met uitzondering van 2 maculaire hypopigmentatiezones) (59).
3.9. Granuloma faciale In de literatuur worden 5 case-reports (verschenen tussen 1999-2011) aangetroffen die een gunstig effect van de PDL in de behandeling van granuloma faciale aantonen (60-64). Bij wijze van overzicht worden de bevindingen van deze case-reports hieronder in tabelvorm weergegeven (tabel 7).
35
Tabel 7. Vergelijkende tabel van de case-reports omtrent het gebruik van PDL therapie in de behandeling van granuloma faciale. Case report
Ammirati et al. (60)
Welsh et al. (61)
Chatrath et al. (62)
Cheung et al. (63)
Fikrle et al. (64)
PATIENTEN (n)
1
1
1
4
4
Geslacht
M
M
M
M
2 M, 2F
Leeftijd (j)
41
11
55
52-62
55-76
Huidskleur
blank
-
blank
blank
-
Letsels (n)
1
3
1
4
8
topische + systemische AB
-
intralaesionele CS
cryotherapie
lokale CS; cryotherapie
585 450 5 8
585 450 7 6.5-7.5
595 3000 7 9.5-12
595 1000-3000 7 10-14
595 1500 7 9-10
Lasersessies (n) Interval (weken)
2 8
8 6
3 6
8 -16 -
3-8 6-8
Resultaat R/
-klinische remissie -geen littekens of pigmentatieverandering
-spectaculair effect: duidelijk minder pigmentatie en afvlakking van de plaques, volledige genezing plaque thv neustip
-significante verbetering na 2 sessies, volledige genezing na 3 sessies -geen littekenvorming
-2: geen effect -2 : significante cosmetische verbetering -alle: goed verdragen
72
4
9
-
-3: uitstekend -1:zeer goed -alle : pijn + transiënte bloeduitstortingen; 3: transiënte pigmentatieverandering 0-12
BEHANDELING Eerdere R/ Laserparameters λ (nm) pulsduur (μsec) spot size (mm) energiedensiteit (J/cm2)
Follow-up (maanden)
36
3.10. Ziekte van Hailey-Hailey Tot op heden zijn geen studies gepubliceerd omtrent het gebruik van de PDL in de behandeling van de ziekte van Hailey-Hailey. In de literatuur wordt hierover alleen een case-report teruggevonden (65). Fisher et al. beschrijven de casus van een 35-jarige dame die op 29-jarige leeftijd de diagnose van pemphigus benignus familiaris kreeg. Ze werd behandeld met krachtige topische steroïden om de quasi constante superficiële erosies infra-mammair, axillair en in de lies te controleren. De vrouw kampte frequent met superinfecties en ‟s zomers trad een ernstige exacerbatie op. De aandoening had een enorme impact op haar leven: ze was niet meer in staat om haar job, waarvoor ze geregeld naar tropische gebieden moest, uit te oefenen en ook sportieve activiteiten moesten noodgedwongen worden stopgezet. De dame consulteerde voor laserbehandeling van verscheidene grote erythemateuze striae-rubrae in de axilla en in de infra-mammaire huidplooien ten gevolge van gebruik van topische steroïden. Ze onderging daarvoor 17 behandelingssessies met de 595 nm PDL (7.5 J/cm 2, 1.5 ms, 10 mm) over het verloop van 20 maanden. Vier maanden na de initiële behandeling werd een verbetering van de ziekte van Hailey-Hailey vastgesteld ter hoogte van de axilla en infra-mammair. De liesregio, waar geen PDL therapie had plaatsgevonden, bleef onveranderd. Na 9 maanden waren de axilla en de inframammaire regio vrij van letsels, terwijl de erosies ter hoogte van de huidplooien van de lies waren toegenomen (omwille van de zomerse temperaturen). Om deze schijnbare remissie nader te onderzoeken werd aan de patiënte gevraagd opnieuw te beginnen sporten (in een warme zaal). Aangezien er enkel opflakkering van de ziekte optrad ter hoogte van de lies, die beschouwd werd als interne controlestreek, besloten de auteurs dat de verbetering van de letsels ter hoogte van de axilla en de infra-mammaire regio wel degelijk te wijten was aan de PDL therapie. Hoewel men er niet in slaagde het striae-geassocieerde erytheem volledig te doen verdwijnen met behulp van de PDL, werd toch een significante verbetering bekomen ter hoogte van de oksel en de infra-mammaire huidplooien (65).
3.11. Inflammatoire lineaire verruceuze epidermale naevus (ILVEN) In de literatuur worden tot op heden slechts 2 case-reports teruggevonden betreffende het gebruik van de PDL bij ILVEN (66, 67). In 1994 werd door Alster een case-report over het succesvol gebruik van de 585 nm PDL in de behandeling van ILVEN gepubliceerd (66). De publicatie van Sidwell et al. beschrijft 3 patiënten met ILVEN letsels (aanwezig sinds hun geboorte), waarbij PDL therapie succesvol was (tabel 8). 37
Tabel 8. Overzicht van PDL therapie bij 3 patiënten met ILVEN.
Patiënt 1
Patiënt 2
Patiënt 3
Geslacht
M
M
V
Leeftijd
8
7
2
Medische
eczeem, verder goede
cerebrale parese;
-
voorgeschiedenis
algemene gezondheid
GER
Eerdere R/
emollientia + matig
matig krachtige topische CS
potente topische CS (2 weken)
krachtige topische CS
→ onvolledige respons voet,
→ beperkte verbetering
→ enkel respons kaak
geen respons hand
re kaak;
li handpalm;
li been posterieur
re handpalm;
mediale zool li voet
(knie tot enkel)
Locatie letsels
re bil → onderbeen posterieur → binnenzijde grote teen
Laserparameters λ (nm)
585
585
585
pulsduur (ms)
0.45
-
-
spot size (mm)
7
6.5
7
energiedensiteit (J/cm2)
6.25-6.5
5
7
algemene
lokaal (owv problemen met
-
Anesthesie?
algemene anesthesie bij dit kind)
Resultaat
op lft 3j:
op lft 5j PDL thv testregio (li
op lft 2j PDL thv testregio (li
uitstekende respons thv
handpalm): goede respons
popliteaal): goede respons +
been (5 sessies); milde
→ verdere PDL R/ op oudere lft
hyperpigmentatie
respons thv gelaat
→ in aanmerking voor verdere PDL R/
Bij de patiënten die weergegeven worden in bovenstaande tabel (tabel 8), bleek de PDL een doeltreffende behandelingsoptie voor ILVEN. Sidwell et al. verklaren dit op basis van de histologie van de aandoening, die ondermeer gekenmerkt wordt door dermale invasie, met een lymfohistiocytische inflammatoire infiltratie van de bovenste dermis. Het succes van de 585 nm PDL is volgens de auteurs te danken aan de vernietiging van de dermale capillairen, waardoor een reductie optreedt van het aantal inflammatoire mediatoren die tot aan de epidermis reiken. De epidermis zelf blijft bij behandeling met de PDL gespaard (67).
38
4. Discussie 4.1. Acne vulgaris Omwille van het feit dat de studies omtrent PDL therapie bij acne vulgaris tegenstrijdige resultaten opleverden, is de behandeling van inflammatoire acne met deze laser is nog steeds controversieel. Tot op heden bevelen nationale en internationale guidelines de PDL niet aan als eerstelijnsbehandeling voor inflammatoire acne vulgaris. Analyse van de tegenstrijdige resultaten omtrent PDL therapie bij acne vulgaris Uit de besproken literatuur over PDL therapie in de behandeling van acne vulgaris, worden voornamelijk de publicaties van Seaton et al. (4), Orringer et al. (5) en Karsai et al. (9) als belangrijk bevonden (tabel 2). Hierin wordt immers gebruik gemaakt van een degelijk studiedesign (RCT), waarbij de PDL vergeleken wordt met een nepinterventie, geen therapie of topische therapeutica bij een relatief grote studiepopulatie. Deze 3 RCT‟s leverden tegenstrijdige resultaten op. Uit de studie van Seaton et al. bleek de PDL een goed verdragen en effectieve behandelingsoptie voor inflammatoire faciale acne. Orringer et al. slaagden er niet in om de veelbelovende resultaten van Seaton et al. te reproduceren; uit hun bevindingen kan besloten worden dat de PDL geen gunstig effect heeft op acne vulgaris. Ook de derde gerandomiseerde, gecontroleerde studie ondersteunt geenszins het concept van een substantiële gunstige invloed van PDL therapie in de behandeling van acne vulgaris. Deze discrepantie heeft vermoedelijk verscheidene oorzaken. Acne vulgaris is een multifactoriële aandoening met een tendens tot intrinsieke exacerbaties. Ook extrinsieke factoren zoals blootstelling aan zonlicht, topische hydraterende producten en reiniging, kunnen de ernst van de dermatose beïnvloeden. Andere verstorende elementen kunnen gerelateerd zijn aan het ontbreken van optimale laserinstellingen (golflengte, energiedensiteit, pulsduur). Tevens kunnen individuele eigenschappen (endocriene dysfunctie, type en ernst van de acne, getroffen anatomische regio) een impact hebben op de therapieresultaten. Hieronder worden de voornaamste ongelijkheden tussen de 3 RCT‟s besproken. Vooreerst is er een verschil qua grootte van de studiepopulatie: Karsai et al. bestudeerden dubbel zoveel patiënten als de 2 andere RCT‟s (die 41, respectievelijk 40 patiënten telden), wat een meerwaarde betekent voor de eerstgenoemde studie. De hoge dropout rate in de studie van Orringer et al. - slechts 26/40 deelnemers maakten de studie af - heeft mogelijks een type II fout geïntroduceerd die de resultaten negatief beïnvloedt. Een gelimiteerde studiepopulatie leidt immers tot een verhoogd risico op onderschatting van de behandelingsresultaten, waardoor een bestaand verschil tussen interventies kan worden gemist.
Daartegenover staat dat het hoge percentage afvallers een
weerspiegeling kan zijn van de ontevredenheid van de patiënten over het resultaat van de therapie. 39
Een tweede verschil betreft de beoordelingswijze die in de RCT‟s werd gehanteerd. Terwijl de laesies in de 2 andere RCT‟s reeds geëvalueerd werden tijdens de behandelingsperiode, maakten Orringer et al. gebruik van een intention to treat setting. Hierbij worden het aantal laesies en de ernst van de letsels bij het laatste consult gebruikt om het eindresultaat te evalueren. Daaruit volgt dat het significant percentage patiënten dat verhinderd was dit opvolgconsult bij te wonen, in de categorie „gefaald´werd ondergebracht. De intention to treat basis voor data-analyse kan de resultaten dus negatief beïnvloeden. De auteurs voegden wel een additionele analyse bij van data van alleen die deelnemers die de trial vervolledigden. Deze analyse, die de resultaten in een positieve richting zou kunnen sturen, toonde evenmin enig gunstig effect van de therapie aan. Het design van de trials vormt een derde verschil: Orringer et al. hanteerden een split-face design; Seaton et al. en Karsai et al. werkten met parallelle groepen. Het split-face intra-individueel design is een onderzoeksmethode waarbij de twee gezichtshelften van eenzelfde patiënt met elkaar worden vergeleken. Patiënten doen derhalve dienst als hun eigen controle. De onderzoeksmethode wordt voornamelijk geprezen omdat ze rekening houdt met veranderingen in de acne laesies van de patiënt die te wijten zijn aan het natuurlijk verloop van de aandoening. Bij het gebruik van parallelle groepen bestaat het gevaar dat veranderingen qua ernst van letsels die geen gevolg zijn van de therapie, foutief worden geïnterpreteerd als succesvol resultaat van de behandeling. Dit kan bijvoorbeeld het geval zijn in de RCT van Seaton et al. Hoewel in de split-face RCT van Orringer et al. een vermindering van de acne ernst werd vastgesteld, was deze verbetering bilateraal. Die bevinding maakt het zeer onwaarschijnlijk dat de verandering een gevolg is van PDL therapie. PDL energie werkt lokaal in de huid, er zijn geen argumenten om aan te nemen dat de positieve of nadelige effecten zich zouden uitbreiden naar de contralaterale zijde van het aangezicht. Hoewel er een aantal verschillen zijn in kleine details, kan het sterke contrast tussen de resultaten niet worden verklaard door de laserparameters. De gebruikte golflengte, energiedensiteit en pulsduur waren identiek in de 3 RCT‟s. Seaton et al. hanteerden een iets kleinere spot size (5 mm versus 7 mm bij de 2 andere RCT‟s). Orringer et al. vuurden 385 pulsen af ter hoogte van 1 gezichtshelft. Seaton et al. gebruikten 500 pulsen om het hele gezicht te behandelen, van wenkbrauw tot kaaklijn. (Hierbij dient opgemerkt dat het frequent aangetaste voorhoofd niet werd behandeld!) In de RCT van Karsai et al. werden enkel de getroffen regio‟s (voornamelijk voorhoofd en kaak) behandeld met 300 pulsen. Na berekening bleek de gebruikte hoeveelheid pulsen per oppervlakte-eenheid substantieel groter in de trial van Seaton et al. in vergelijking met de andere 2 RCT‟s (tabel 2). Dit kan mede verklaren waarom de PDL gunstige resultaten opleverde in de behandeling van acne vulgaris in de studie van Seaton et al. 40
Een beperking van de RCT van Karsai et al. is het feit dat de patiënten uit de C/PBO + PDL- groep een ernstigere vorm van acne hadden dan zij in de C/PBO-groep. (Dit is toeval aangezien de groepsindeling at random plaatsvond met behulp van een computerprogramma). Toch kan deze tekortkoming het uitblijven van gunstige resultaten na PDL therapie bij acne maar moeilijk verklaren. Integendeel: vermits de auteurs besloten dat de uitgebreidheid van de verbetering positief gecorreleerd is aan de initiële ernst van de aandoening, zou het effect in de C/PBO + PDL-groep meer uitgesproken moeten zijn. Het ontbreken van enig effect van de PDL in deze studie kan eventueel wel te wijten zijn aan de gelijkaardige werkingsmechanismen van PDL en BPO. (Het voornaamste actiemechanisme van de PDL is anti-inflammatoir, net zoals dat van PBO).
De PDL versus/in combinatie met andere behandelingsmodaliteiten Uit de vergelijkende studie tussen IPL- en PDL therapie bij acne, kan geconcludeerd worden dat beide effectief zijn in de behandeling van acne. De PDL werd licht superieur bevonden aan IPL qua patiëntentevredenheid en reductie van het aantal inflammatoire laesies. Bovendien bracht de PDL, in tegenstelling tot IPL, een aanhoudende klinische verbetering tot stand (14). Hoewel sommigen beweren dat lasers an sich snel een significant resultaat kunnen geven, zijn ze zelden in staat een complete acne resolutie te bewerkstelligen. Een sterkere klinische verbetering kan mogelijks
worden
vastgesteld
indien
de
PDL
gecombineerd
wordt
met
een
andere
behandelingsmodaliteit. De besproken studies wezen uit dat behandeling met MAL-PDL betere resultaten oplevert dan monotherapie met de PDL in de behandeling van acne vulgaris (10, 11). Er is daarentegen geen plaats voor PDL-PDT in de behandeling van acne inversa (13). De combinatie van de 595 nm PDL met FPS kan een veilige, effectieve en snelle behandelingsoptie zijn voor patiënten met zowel inflammatoire acne vulgaris als acne littekens (18). Ook de combinatie van de 595 nm PDL met de 1450 nm diode laser zou een synergistisch effect kunnen hebben op acne letsels doordat verschillende huidcomponenten worden getroffen. (De PDL zorgt voor een vermindering van de kolonisatie van P. Acnes en een afname van post-inflammatoir erytheem; de 1450 nm diode laser treft bij voorkeur sebumklieren en reduceert op die manier het vetgehalte van de huid) (16).
41
Tekortkomingen van de besproken publicaties Veel studies omtrent het gebruik van lasertherapie bij acne kampen met een gebrek aan objectieve kwantitatieve beoordeling van de laesies. Eén van de voornaamste problemen waarmee de studies te maken hebben is het gebrek aan langdurige opvolging. Lange termijndata zijn nochtans een vereiste om de veiligheid van lasertherapie te kunnen garanderen. Een tweede probleem is dat slechts zeer weinig trials het effect van de PDL op ernstige vormen van acne bestudeerden, hierover mag bijgevolg geen uitspraak worden gedaan. Een derde minpunt is dat er weinig studies beschikbaar zijn waarin de vergelijking wordt gemaakt tussen PDL therapie en conventionele behandelingen van acne vulgaris. Andere beperkingen waarmee studies dikwijls gepaard gaan zijn het ontbreken van een controle groep, het feit dat men de patiënten toeliet hun anti-acne therapie verder te zetten tijdens het verloop van het onderzoek en de beperkte studiepopulatie, die statistische analyse bemoeilijkt.
Voordelen van PDL therapie in de behandeling van acne vulgaris Lasers kunnen een aantrekkelijke behandelingsoptie vormen voor patiënten met acne waarbij andere behandelingen falen of tegenaangewezen zijn. Ze vormen daarnaast ook een voordeel voor acne patiënten die bijwerkingen ondervinden van andere behandelingen of die een slechte therapietrouw vertonen. Daar er een toenemende resistentie is voor systemische en topische antibiotica, zijn lasers bruikbare alternatieven om het antibioticagebruik bij acne patiënten in te perken. De snelheid van respons op lasertherapie staat bovendien in scherp contrast met deze van conventionele behandelingen zoals orale antibiotica, waarbij vaak pas effect optreedt na 6 à 8 weken inname. PDL therapie zou verder kunnen worden ontwikkeld tot een therapeutische benadering die tezelfdertijd behandeling van zowel actieve acne als aan acne geassocieerde littekens zou toelaten. Gebaseerd op deze bevindingen, moet therapie met de PDL zeker en vast verder worden onderzocht als adjuvans of alternatief voor de dagelijkse conventionele farmacologische behandelingen van acne.
Besluit Uit de beschreven literatuurstudie kan geconcludeerd worden dat de PDL efficiënt is bij bepaalde patiënten met milde tot matige acne. Zijn relatieve werkzaamheid in vergelijking met andere behandelingen is niet bevestigd. Op basis van de tot op heden gepubliceerde informatie blijft evidence based beoordeling van de effectiviteit van pulsed dye lasertherapie bij acne quasi onmogelijk. De huidige bevindingen wachten op bevestiging in grotere, gerandomiseerde, gecontroleerde studies die gebruik maken van objectieve analytische beoordelingsmethodes. 42
Hierbij moet de bewezen werkzaamheid van topische behandeling in de meeste gevallen van milde tot matige acne vulgaris steeds in gedachten worden gehouden. Dit betekent dat zelfs de positieve resultaten van PDL therapie die in de literatuur gepubliceerd worden, niet meer zijn dan een equivalent van de traditionele behandelingsmodaliteiten. Adequate beoordeling van de kosteneffectiviteit van PDL behandeling bij acne vulgaris is dan ook een must.
Tabel 9. Situaties waarin PDL therapie bij acne vulgaris kan worden overwogen. Situaties waarin PDL therapie bij acne vulgaris kan worden overwogen: in combinatie met topische behandeling wanneer een patiënt inname van systemische medicatie weigert bij contraïndicaties voor het gebruik van isotretinoïne of orale antibiotica bij een patiënt met matige acne vulgaris
4.2. Psoriasis Alle besproken publicaties zijn het erover eens dat het gebruik van de PDL in de behandeling van psoriasis een gunstig effect teweegbrengt op de letsels. Afgaande op de bevindingen van Ilknur et al. (29) en de Leeuw et al. (34) kan worden gesuggereerd dat de resultaten van PDL therapie bij psoriasis kunnen worden bevorderd door salicylzuur toe te voegen aan het behandelingsschema. Concomitante behandeling van psoriatische plaques met de PDL en calcipotriol wordt afgeraden, vermits hierbij een duidelijke toename van hyperpigmentatie werd vastgesteld. De belangrijkste conclusie uit de studie van Ilknur et al. is echter dat het gebruik van sCLO meer effectief is dan de PDL en sPDL in de behandeling van psoriasis. Erceg et al. toonden daarentegen aan dat PDL therapie bij psoriasis duidelijk meer verbetering oplevert dan een conventionele behandeling met de associatie van calcipotriol en betamethasone dipropionaat (30). Er moet echter rekening worden gehouden met een potentieel gebrekkige therapietrouw van de topische behandeling met deze associatie, die de resultaten van de studie (met kleine studiepopulatie!) kan hebben beïnvloed. Grote klinische studies met een goed design zijn wenselijk vooraleer hierover definitieve besluiten kunnen worden getrokken. Op basis van de bevindingen uit de vergelijkende studie van Taibjee et al., kan geconcludeerd worden dat zowel de excimer laser als de PDL bruikbaar zijn in de behandeling van plaque psoriasis. Niettegenstaande de excimer laser in de meerderheid van de gevallen superieur is, reageert een subgroep patiënten beter op PDL therapie. Beide methodes kunnen leiden tot een remissie op lange 43
termijn (28). Het is zinloos om een combinatie van de PDL met UVB lichttherapie uit te proberen op psoriatische plaques in de hoop dat daardoor een synergistisch effect zal optreden (32).
Als eindconclusie van de literatuur die voorhanden is omtrent het gebruik van PDL therapie in de behandeling van psoriasis, kan gesteld worden dat deze laser een klinisch significante verbetering van psoriatische plaques teweeg kan brengen. Toch is het nut van de PDL als standaardtherapie voor psoriasis gelimiteerd. De kleine spot size heeft als gevolg dat PDL therapie zeer tijdrovend is. Bovendien rapporteert de meerderheid van de patiënten pijn na behandeling en is de remissie gewoonlijk transiënt. Tot slot moet ook de kostprijs van PDL therapie in rekening worden gebracht. Om deze redenen maakt PDL therapie geen deel uit van de eerstelijnsbehandeling van psoriasis. Bij chronische, gelokaliseerde, therapieresistente psoriatische plaques kan de PDL daarentegen wel een adequate oplossing bieden. Andere omstandigheden waarin het gebruik van PDL bij psoriasis kan worden overwogen, zijn: plaque psoriasis die gecompliceerd wordt door nevenwerkingen van medicatie, indien de patiënt topische CS of systeemtherapie weigert, bij psoriasis palmoplantaris of psoriasis inversa (tabel 10). Wat betreft deze laatste vorm, verdienen de plaques in de gluteale plooien een aparte vermelding. Zij zijn immers vatbaar zijn voor huiddefecten: conventionele therapie kan de ontwikkeling van intergluteale fissuren en infecties tot gevolg hebben.
Tabel 10. Situaties waarin PDL therapie bij psoriasis kan worden overwogen. Situaties waarin PDL therapie bij psoriasis kan worden overwogen: letsels resistent aan conventionele therapieën uitsluitend gelokaliseerde ziekte (in het bijzonder indien truncale plaques) adjuvante therapie ter hoogte van problematische regio‟s die vatbaar zijn voor huiddefecten (vb. gluteale plooi) adjuvante therapie in zones gevoelig voor cosmetica (vb. hoofdhuidletsels die zich uitbreiden naar de faciale huid)
Op grond van de bevindingen van Fernández-Guarino et al. en Oram et al. is men geneigd te besluiten dat de PDL een doeltreffende therapeutische optie voor nagelpsoriasis zou kunnen zijn. Deze laser is immers in staat om zowel de nagelmatrix- als nagelbedletsels te verbeteren bij voldoende lang gebruik. Bovendien wordt de behandeling goed verdragen en is de patiëntentevredenheid, vooral op gebied van pijnvermindering, groot (35 en 36). Toch dienen een aantal beperkingen in beschouwing te worden genomen vooraleer definitieve conclusies kunnen worden getrokken. Eerst en vooral moet er rekening mee worden gehouden dat in 44
geen van beide studies een placebo groep opgenomen werd en dat nagelpsoriasis an sich een fluctuerend en onvoorspelbaar verloop kent. Daar in de literatuur geen andere studies aangetroffen werden waarin de NAPSI-score wordt gebruikt om de werkzaamheid van topische therapie bij nagelpsoriasis te evalueren, was een objectieve vergelijking van de PDL en PDL-PDT met conventionele therapie niet mogelijk. Hoewel de resultaten van beide publicaties omtrent het gebruik van de PDL bij psoriasisnagels vrij analoog waren, werd in de studie van Oram et al. een meer uitgesproken verbetering van de nagelbedletsels aangetroffen in vergelijking met de nagelmatrix-laesies. De vroegtijdige evaluatie van de behandelde nagels in de studie van Oram et al. kan hiervoor een verklaring vormen. Matrix-letsels zoals het vingerhoedfenomeen resulteren immers uit een defect van de bovenste lagen van de nagelplaat; het zou niet realistisch zijn een verbetering te verwachten van de putjes die reeds aanwezig zijn op de nagelplaat. Vermits de volledige groei van de nagelplaat (van matrix tot hyponychium) 6 maanden duurt, is het mogelijk dat een behandelingsduur van minimum 6 maanden vereist is om een significante verbetering van de matrix-letsels te kunnen waarnemen. In afwachting van verder degelijk onderzoek, kan uit de 2 beschikbare publicaties omtrent PDL therapie bij nagelpsoriasis de volgende eindconclusie worden getrokken: langdurige behandeling met de 595 nm PDL kan worden overwogen als alternatieve behandelingsoptie voor nagelpsoriasis indien andere therapieën falen of gecontraïndiceerd zijn. PDL-PDT is niet superieur aan het gebruik van de PDL alleen in de behandeling van psoriasisnagels.
4.3. Atopische dermatitis Over het gebruik van de PDL in de behandeling van AD is slechts 1 studie (37) gepubliceerd, die bovendien heel wat beperkingen omvat (een geringe studiepopulatie, geen randomisatie, noch blindering en gebruik van verschillende energiedensiteiten). Bij sommige patiënten werd de geselecteerde eczeemregio in 2 delen werd opgesplitst, waardoor een therapeutisch carry-over effect kan worden verwacht van de behandelde zone naar de controleregio. (Ondanks deze potentiële bias bleef het verschil tussen de helft die PDL behandeling kreeg en de controle kant zeer significant). Hoewel PDL therapie bij AD geen praktische optie is, zou deze methode aangewend kunnen worden als alternatief voor krachtige topische corticosteroïden of topische calcineurine inhibitoren in de behandeling van hardnekkige kleine zones eczeem.
4.4. Lupus erythematosus De relatief geringe studiepopulaties en korte follow-up periodes vormen gewichtige beperkingen van de beschreven studies omtrent het gebruik van PDL therapie in de behandeling van LE. Desalniettemin werden significante klinische verbeteringen vastgesteld. Daarom kan de PDL 45
beschouwd worden als een belangrijke aanvulling aan het therapeutische arsenaal in de behandeling van CDLE. Hoewel de grootte van de letsels en de ziekteduur geen duidelijk effect hadden op de graad van verbetering bij de bestudeerde patiënten, wordt aangeraden de laserbehandeling zo snel mogelijk op te starten. Het progressieve verloop van de aandoening kan immers resulteren in uitbreiding van de littekenvorming, wat op zijn beurt de werkzaamheid van de PDL doet afnemen. Qua laserinstellingen kunnen de gestandaardiseerde PDL-parameters uit de studie van Erceg et al. worden aanbevolen (tabel 11) (45). Vermits zij uitstekende klinische resultaten induceerden, lijken individuele parameters niet obligatoir om goede klinische effecten te bekomen. Tabel 11. Gestandaardiseerde PDL-parameters voor de behandeling van een stabiel CDLE letsel. Gestandaardiseerde PDL-parameters voor de behandeling van een stabiel CDLE letsel λ
585 nm
pulsduur
0.45 ms
spot size
7 mm
energiedensiteit
5.5 J/cm2
interval
6 weken
Er kan geconcludeerd worden dat de 585 nm PDL kan worden overwogen als doeltreffende en veilige behandelingsoptie voor oppervlakkige, solitaire, actieve CDLE waarbij topische en/of systemische therapie faalt of gecontraïndiceerd is. Lupuspatiënten die behandeld worden met hydroxychloroquine én een PDL therapie van hun wijnvlekken wensen, vormen een aparte patiëntencategorie. Niettegenstaande PDL therapie van wijnvlekken bij deze patiënten over het algemeen veilig is, kan zij geassocieerd zijn aan een toegenomen huidfragiliteit en hypopigmentatie (46).
4.5. Extragenitale lichen sclerosus Uit het case-report van Greve et al. zou men kunnen afleiden dat behandeling met de PDL een aantrekkelijke manier is om extragenitale vormen van lichen sclerosus aan te pakken (47). Jammer genoeg werden geen recentere data omtrent het gebruik van de 585 nm PDL voor deze indicatie teruggevonden. Het ontbreken van nieuwere studies is intrigerend en suggereert mogelijks een gebrek aan werkzaamheid. Op grond van de resultaten van Alexiades-Armenakas zou PDL-PDT gesuggereerd kunnen worden als effectieve manier om lichen sclerosus te lijf te gaan (48). Bovendien volgt uit de bevindingen van Passeron et al. dat PDL-PDT meer effectief is dan de PDL alleen bij de behandeling van extragenitale 46
LSA (49). Toch moet in beschouwing worden genomen dat PDL-PDT een pijnlijkere en duurdere behandelingsmethode is dan de PDL alleen. Als eindconclusie kan worden gesteld dat PDL therapie en PDL-PDT interessante opties zijn in de aanpak van gelokaliseerde LSA- letsels, aangezien ze een selectieve behandeling verschaffen die reeds effectief kan zijn na een beperkt aantal sessies. De resultaten zijn veelbelovend omdat een gunstig effect teweeg kon worden gebracht bij laesies resistent aan topische behandelingsmodaliteiten. Toch is het onmogelijk een definitief besluit te trekken betreffende de werkzaamheid van de PDL of PDL-PDT op basis van geïsoleerde gevallen. Grote, gecontroleerde studies zijn vereist, maar zijn in de praktijk moeilijk realiseerbaar voor een zeldzame aandoening als extragenitale lichen sclerosus. Daarom kunnen verdere vergelijkende intra-individuele behandelingen helpen om de effectiviteit van iedere aanpak nog beter te evalueren.
4.6. Sclerodermie: en coup de sabre Beide case-reports illustreren dat vroege stadia van lineaire sclerodermie zich mogelijks presenteren als intense roodheid en daardoor foutief als vasculaire letsels kunnen worden beschouwd (54, 55). Hoewel de PDL in de publicatie van Kakimoto et al. heeft bijgedragen tot verzachting van het initiële erytheem, kwamen achteraf toch klinische aanwijzingen naar voor dat het geen echte vasculaire malformatie betrof. De overdreven respons op PDL therapie is een potentiële klinische indicatie van een vroegtijdige hyperemische respons van ECDS (54). De bevindingen van Kim et al. bevestigen dat slechts een minimale verlichting van het erytheem kan worden verwacht na PDL therapie bij ECDS (55). Als eindbesluit kan worden gesteld dat er geen plaats is voor de PDL in de behandeling van ECDS.
4.7. Necrobiosis lipoidica Op basis van de resultaten van Moreno en Camps (57) is men geneigd te besluiten dat de 585 nm PDL een bruikbare therapeutische optie is om de telangiëctasieën en de erythemateuze component van necrobiosis lipoidica te bestrijden. Rekening houdende met de bevindingen van Currie en Monk (56) moet echter geconcludeerd worden dat voorzichtigheid een must is wanneer men necrobiosis lipoidica tracht te behandelen met de PDL. Vandaar wordt aangeraden om, wanneer het gebruik van PDL therapie in de behandeling van necrobiosis lipoidica wordt overwogen, vooraf een kleine testzone te behandelen. Op die manier kunnen effectieve maar veilige laserparameters geselecteerd worden, wat zal resulteren in een significante cosmetische verbetering. Verder degelijk onderzoek is vereist vooraleer PDL-protocollen voor de behandeling van necrobiosis lipoidica kunnen worden ontwikkeld. 47
4.8. Granuloma annulare Op basis van de 2 besproken case-reports (58, 59) kan geconcludeerd worden dat PDL therapie een doeltreffende en relatief veilige behandeloptie kan zijn voor granuloma annulare, zowel bij volwassen als pediatrische patiënten, in het bijzonder wanneer het een letsel met significant erytheem betreft. Deze steroïdsparende behandeling gaat immers gepaard met lage systemische toxiciteit en geassocieerde morbiditeit, wat zeker voor kinderen een groot voordeel betekent. Indien nodig kan een anesthetische crème worden geassocieerd met het oog op minimalisatie van ongemakken en verbetering van de tolerantie. Bij het informed consent moet aan de patiënt worden meegedeeld dat transiënte hypopigmentatie mogelijks kan optreden. Prospectieve studies bij een grotere cohorte zijn evenwel wenselijk: genezing van de aandoening bij 1 volwassen patiënt impliceert immers niet dat deze therapie bij andere volwassenen ook tot verbetering leidt. Een variabiliteit qua respons is meer waarschijnlijk. Hetzelfde geldt voor de pediatrische patiëntenpopulatie: veralgemeningen qua respons bij andere kinderen die lijden aan granuloma annulare, gebaseerd op één enkele casus, zouden speculatief zijn.
4.9. Granuloma faciale Zoals uit tabel 7 blijkt, wezen de gepubliceerde case-reports (60-64) erop dat de PDL een waardevolle behandelingsoptie kan zijn voor granuloma faciale. Het feit dat therapie met dit type laser veilig en snel is en bovendien goed verdragen wordt, kan doorslaggevend zijn bij de keuze van een interventie. Grotere studies zijn vereist om de werkzaamheid van de PDL bij de behandeling van granuloma faciale verder te exploreren. Daar de aandoening relatief zeldzaam is en goedaardig, is het weinig waarschijnlijk dat in de toekomst grootschalige, gerandomiseerde, gecontroleerde studies zullen verschijnen. Op basis van de beschikbare gelimiteerde klinische evidentie kan de niet-invasieve PDL in tussentijd verder aanbevolen worden als behandelingoptie voor therapieresistente granuloma faciale.
4.10. Ziekte van Hailey-Hailey Het besproken case-report (65) toont aan dat de PDL een nieuwe behandelingsoptie kan betekenen voor patiënten met de ziekte van Hailey-Hailey. De PDL is in staat potentiële bijwerkingen van de frequent gebruikte behandelingen voor deze aandoening te omzeilen. Het is (nog) niet duidelijk hoeveel behandelingssessies vereist zijn om de remissie te behouden en evenmin of niet-purpurische parameters tot hetzelfde niveau van verbetering zullen leiden. Er is geen eensgezindheid over het mechanisme waarmee de PDL de remissie van de laesies induceert. Nieuwe RCT‟s zijn een must om meer zekerheid te krijgen omtrent bovenstaande beschouwingen. Een interessante invalshoek bij verder onderzoek kan zijn om de expressieniveaus van ATP 2C1 vóór en na behandeling met de PDL te bestuderen. 48
4.11. ILVEN In de literatuur worden slechts 2 case-reports teruggevonden die het gebruik van PDL therapie in de behandeling voor ILVEN onderzochten (66, 67). Hoewel de 585 nm PDL bij al deze gevallen (4 patiënten in totaal) succesvol bleek, zijn grootschalige RCT‟s vereist vooraleer conclusies kunnen worden getrokken omtrent de werkzaamheid van de PDL bij ILVEN.
4.12. Conclusie Reeds sinds de jaren‟90 wordt onderzoek gedaan naar het gebruik van PDL therapie bij inflammatoire dermatosen. In de laatste decade is de belangstelling hiervoor enorm toegenomen. De PDL is een niet-invasieve behandeloptie die geen dagelijkse dosering vereist. Dit vormt een majeur voordeel ten opzichte van chronische topische en orale behandelingen die vaak geassocieerd zijn aan een gebrekkige therapietrouw. Daarenboven is de behandelingsduur relatief kort en gaat PDL therapie zelden gepaard met ernstige complicaties. Toch kunnen nevenwerkingen niet worden uitgesloten: de PDL leidt mogelijks tot ongemak tijdens gebruik en nadien kunnen significante purpura of zelfs pigmentveranderingen optreden. Hoewel deze effecten doorgaans transiënt zijn, persisteren zij soms. Patiënten met een donkerder huidtype hebben een hoger risico op dyspigmentatie (in het bijzonder hyperpigmentatie) na laserbehandeling. Om die reden is het van primordiaal belang dat artsen extra alert zijn bij het gebruik van PDL therapie bij deze patiëntenpopulatie. De kostprijs is een belangrijke limiterende factor voor het gebruik van de PDL, alsook het soms hoge aantal behandelsessies. Bovendien is PDL therapie zeer tijdrovend. Het design van de studies waarin het gebruik van de PDL wordt onderzocht, laat dikwijls te wensen over. De meeste onderzoeken kampen met kleine studiepopulaties en een gebrek aan randomisatie en adequate controlegroepen. Studies met een analoog doel, leveren niet zelden tegenstrijdige resultaten op. Dit kan te wijten zijn aan een verschillend aantal behandelsessies of een variatie qua laserparameters (energiedensiteit, pulsduur, spot size). De follow-up periode is vaak (te) kort. Daarenboven zijn veel publicaties afkomstig van dezelfde onderzoeker of hetzelfde team. Grotere trials met een goed design zijn een must om de korte- en lange termijn effectiviteit en veiligheid te bewijzen van PDL therapie bij inflammatoire dermatosen, zodat optimale laser-specifieke protocollen kunnen worden ontwikkeld en geschikte selectiecriteria voor patiënten gedefinieerd. Het mechanisme van PDL bij inflammatoire dermatosen is tot op heden niet volledig opgehelderd. Het effect lijkt beter wanneer er een vasculaire component betrokken is bij de ziekte. Bij de meeste indicaties speelt de PDL tot op heden eerder een kleine of complementaire rol. In de literatuur worden tegenstrijdige resultaten aangetroffen omtrent het gebruik van PDL therapie bij 49
acne. Hoewel de PDL efficiënt is bij bepaalde patiënten met milde tot matige acne vulgaris, blijft een evidence based beoordeling van de werkzaamheid van PDL therapie bij acne quasi onmogelijk. Alle besproken publicaties zijn het erover eens dat het gebruik van de PDL een gunstig effect teweegbrengt op psoriatische plaques, maar de PDL maakt geen deel uit van de eerstelijnsbehandeling van psoriasis. De bevindingen uit de publicaties omtrent PDL therapie bij atopische dermatitis, lupus erythematosus, extragenitale lichen sclerosus, necrobiosis lipoidica, granuloma annulare en –faciale, de ziekte van Hailey-Hailey en ILVEN zijn veelbelovend. Er wordt slechts een beperkt aantal studies (of casereports) betreffende het gebruik van de PDL bij deze aandoeningen teruggevonden. Bijgevolg wachten de huidige bevindingen op bevestiging in grotere, gerandomiseerde, gecontroleerde studies die gebruik maken van objectieve analytische beoordelingsmethodes. Er is geen plaats voor PDL therapie in de behandeling van en coup de sabre.
50
5. Referenties (1) Barlow JB, Hruza GJ. Lasers and light tissue interactions. In: Lasers and lights: Volume 1, Goldberg DJ, Elsevier, Philadelphia, 2005; 1-9. (2) Gawkrodger DJ Dermatology, fourth edition. Churchill Livingstone, Edinburgh, 2008. (3) De Weert J. Dermatologie: uit CURSUS PROBLEMEN VAN NEUS, KEEL, OOR, HALS EN HUID. Universiteit Gent, 2007; 2-117. (4) Seaton ED, Charakida A, Mouser PE, Grace I, Clement RM, Chu AC. Pulsed-dye laser treatment for inflammatory acne vulgaris: randomised controlled trial. Lancet. 2003 Oct 25;362(9393):1347-52. (5) Orringer JS, Kang S, Hamilton T, Schumacher W, Cho S, Hammerberg C, et al. Treatment of acne vulgaris with a pulsed dye laser: a randomized controlled trial. JAMA. 2004 Jun 16;291(23):2834-9. (6) Harto A, Garcia-Morales I, Belmar P, Jaen P. [Pulsed dye laser treatment of acne. Study of clinical efficacy and mechanism of action]. Actas Dermosifiliogr. 2007 Jul-Aug;98(6):415-9. (7) Karsai S, Roos S, Hammes S, Raulin C. Pulsed dye laser: what's new in non-vascular lesions? J Eur Acad Dermatol Venereol. 2007 Aug;21(7):877-90. (8) Leheta TM. Role of the 585-nm pulsed dye laser in the treatment of acne in comparison with other topical therapeutic modalities. J Cosmet Laser Ther. 2009 Jun;11(2):118-24. (9) Karsai S, Schmitt L, Raulin C. The pulsed-dye laser as an adjuvant treatment modality in acne vulgaris: a randomized controlled single-blinded trial. Br J Dermatol. 2010 Aug;163(2):395-401. (10) Haedersdal M, Togsverd-Bo K, Wiegell SR, Wulf HC. Long-pulsed dye laser versus long-pulsed dye laser-assisted photodynamic therapy for acne vulgaris: A randomized controlled trial. J Am Acad Dermatol. 2008 Mar;58(3):387-94. (11) Garcia-Morales I, Harto A, Fernandez-Guarino M, Jaen P. [Photodynamic therapy for acne: use of the pulsed dye laser and methylaminolevulinate]. Actas Dermosifiliogr. 2010 Nov;101(9):758-70. (12) Orringer JS, Sachs DL, Bailey E, Kang S, Hamilton T, Voorhees JJ. Photodynamic therapy for acne vulgaris: a randomized, controlled, split-face clinical trial of topical aminolevulinic acid and pulsed dye laser therapy. J Cosmet Dermatol. 2010 Mar;9(1):28-34. (13) Passeron T, Khemis A, Ortonne JP. Pulsed dye laser-mediated photodynamic therapy for acne inversa is not successful: a pilot study on four cases. J Dermatolog Treat. 2009;20(5):297-8. (14) Choi YS, Suh HS, Yoon MY, Min SU, Lee DH, Suh DH. Intense pulsed light vs. pulsed-dye laser in the treatment of facial acne: a randomized split-face trial. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2010 Jul;24(7):773-80. (15) Alam M, Peterson SR, Silapunt S. Comparison of 1450 nm diode laser and 595 nm pulsed-dye laser for treatment of facial acne: a left-right randomized trial of efficacy and adverse effects. Lasers Surg Med 2004;34:S30. (16) Glaich AS, Friedman PM, Jih MH, Goldberg LH. Treatment of inflammatory facial acne vulgaris with combination 595-nm pulsed-dye laser with dynamic-cooling-device and 1,450-nm diode laser. Lasers Surg Med. 2006 Mar;38(3):177-80. 51
(17) Jung JY, Choi YS, Yoon MY, Min SU, Suh DH. Comparison of a pulsed dye laser and a combined 585/1,064-nm laser in the treatment of acne vulgaris. Dermatol Surg. 2009 Aug;35(8):11817. (18) Cho SB, Kim JS, Kim MJ. Treatment of inflammatory acne vulgaris with combination 595-nm pulsed-dye laser and fractional photothermolysis system. J Cosmet Laser Ther. 2009 Sep;11(3):176-7. (19) Hacker SM, Rasmussen JE. The effect of flash lamp-pulsed dye laser on psoriasis. Arch Dermatol. 1992 Jun;128(6):853-5. (20) Katugampola GA, Rees AM, Lanigan SW. Laser treatment of psoriasis. Br J Dermatol. 1995 Dec;133(6):909-13. (21) Ros AM, Garden JM, Bakus AD, Hedblad MA. Psoriasis response to the pulsed dye laser. Lasers Surg Med. 1996;19(3):331-5. (22) Hern S, Allen MH, Sousa AR, Harland CC, Barker JN, Levick JR, et al. Immunohistochemical evaluation of psoriatic plaques following selective photothermolysis of the superficial capillaries. Br J Dermatol. 2001 Jul;145(1):45-53. (23) Hern S, Stanton AW, Mellor RH, Harland CC, Levick JR, Mortimer PS. Blood flow in psoriatic plaques before and after selective treatment of the superficial capillaries. Br J Dermatol. 2005 Jan;152(1):60-5. (24) Hern S, Stanton AW, Mellor RH, Harland CC, Levick JR, Mortimer PS. In vivo quantification of the structural abnormalities in psoriatic microvessels before and after pulsed dye laser treatment. Br J Dermatol. 2005 Mar;152(3):505-11. (25) Noborio R, Kurokawa M, Kobayashi K, Morita A. Evaluation of the clinical and immunohistological efficacy of the 585-nm pulsed dye laser in the treatment of psoriasis. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2009 Apr;23(4):420-4. (26) Zelickson BD, Mehregan DA, Wendelschfer-Crabb G, Ruppman D, Cook A, O'Connell P, et al. Clinical and histologic evaluation of psoriatic plaques treated with a flashlamp pulsed dye laser. J Am Acad Dermatol. 1996 Jul;35(1):64-8. (27) Railan D, Alster TS. Laser treatment of acne, psoriasis, leukoderma, and scars. Semin Cutan Med Surg. 2008 Dec;27(4):285-91. (28) Taibjee SM, Cheung ST, Laube S, Lanigan SW. Controlled study of excimer and pulsed dye lasers in the treatment of psoriasis. Br J Dermatol. 2005 Nov;153(5):960-6. (29) Ilknur T, Akarsu S, Aktan S, Ozkan S. Comparison of the effects of pulsed dye laser, pulsed dye laser + salicylic acid, and clobetasole propionate + salicylic acid on psoriatic plaques. Dermatol Surg. 2006 Jan;32(1):49-55. (30) Erceg A, Bovenschen HJ, van de Kerkhof PC, Seyger MM. Efficacy of the pulsed dye laser in the treatment of localized recalcitrant plaque psoriasis: a comparative study. Br J Dermatol. 2006 Jul;155(1):110-4. (31) Bovenschen HJ, Erceg A, Van Vlijmen-Willems I, Van De Kerkhof PC, Seyger MM. Pulsed dye laser versus treatment with calcipotriol/betamethasone dipropionate for localized refractory plaque psoriasis: effects on T-cell infiltration, epidermal proliferation and keratinization. J Dermatolog Treat. 52
2007;18(1):32-9. (32) de Leeuw J, Van Lingen RG, Both H, Tank B, Nijsten T, Martino Neumann HA. A comparative study on the efficacy of treatment with 585 nm pulsed dye laser and ultraviolet B-TL01 in plaque type psoriasis. Dermatol Surg. 2009 Jan;35(1):80-91. (33) Racz E, de Leeuw J, Baerveldt EM, Kant M, Neumann HA, van der Fits L, et al. Cellular and molecular effects of pulsed dye laser and local narrow-band UVB therapy in psoriasis. Lasers Surg Med. 2010 Mar;42(3):201-10. (34) de Leeuw J, Tank B, Bjerring PJ, Koetsveld S, Neumann M. Concomitant treatment of psoriasis of the hands and feet with pulsed dye laser and topical calcipotriol, salicylic acid, or both: a prospective open study in 41 patients. J Am Acad Dermatol. 2006 Feb;54(2):266-71. (35) Fernandez-Guarino M, Harto A, Sanchez-Ronco M, Garcia-Morales I, Jaen P. Pulsed dye laser vs. photodynamic therapy in the treatment of refractory nail psoriasis: a comparative pilot study. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2009 Aug;23(8):891-5. (36) Oram Y, Karincaoglu Y, Koyuncu E, Kaharaman F. Pulsed dye laser in the treatment of nail psoriasis. Dermatol Surg. 2010 Mar;36(3):377-81. (37) Syed S, Weibel L, Kennedy H, Harper JI. A pilot study showing pulsed-dye laser treatment improves localized areas of chronic atopic dermatitis. Clin Exp Dermatol. 2008 May;33(3):243-8. (38) Tay YK, Morelli J, Weston WL. Inflammatory nuchal-occipital port-wine stains. J Am Acad Dermatol. 1996 Nov;35(5 Pt 2):811-3. (39) Sidwell RU, Syed S, Harper JI. Port-wine stains and eczema. Br J Dermatol. 2001 Jun;144(6):1269-70. (40) Nunez M, Boixeda P, Miralles ES, de Misa RF, Ledo A. Pulsed dye laser treatment in lupus erythematosus telangiectoides. Br J Dermatol. 1995 Dec;133(6):1010-1. (41) Nunez M, Boixeda P, Miralles ES, de Misa RF, Ledo A. Pulsed dye laser treatment of telangiectatic chronic erythema of cutaneous lupus erythematosus. Arch Dermatol. 1996 Mar;132(3):354-5. (42) Maushagen-Schnaas E, Raulin C. Lupus erythematodes-Therapie von kutanen Läsionen mit dem gepulsten Farbstofflaser. Akt Dermatol. 1997;23:173-6. (43) Raulin C, Schmidt C, Hellwig S. Cutaneous lupus erythematosus-treatment with pulsed dye laser. Br J Dermatol. 1999 Dec;141(6):1046-50. (44) Baniandres O, Boixeda P, Belmar P, Perez A. Treatment of lupus erythematosus with pulsed dye laser. Lasers Surg Med. 2003;32(4):327-30. (45) Erceg A, Bovenschen HJ, van de Kerkhof PC, de Jong EM, Seyger MM. Efficacy and safety of pulsed dye laser treatment for cutaneous discoid lupus erythematosus. J Am Acad Dermatol. 2009 Apr;60(4):626-32. (46) Izikson L, Avram M, Tannous Z. Treatment of port wine stains with pulsed dye laser in patients with systemic lupus erythematosus: practical considerations and complications. J Cosmet Laser Ther. 2008 Dec;10(4):223-5. 53
(47) Greve B, Hartschuh W, Raulin C. [Extragenital lichen sclerosus et atrophicus - treatment with pulsed dye laser]. Hautarzt. 1999 Nov;50(11):805-8. (48) Alexiades-Armenakas M. Laser-mediated photodynamic therapy of lichen sclerosus. J Drugs Dermatol. 2004 Nov-Dec;3(6 Suppl):S25-7. (49) Passeron T, Lacour JP, Ortonne JP. Comparative treatment of extragenital lichen sclerosus with methylaminolevulinic Acid pulsed dye laser-mediated photodynamic therapy or pulsed dye laser alone. Dermatol Surg. 2009 May;35(5):878-80. (50) Rabinowitz LG. Lichen sclerosus et atrophicus treatment with the 585-nm flashlamp-pumped pulsed dye laser. Arch Dermatol. 1993 Mar;129(3):381-2. (51) Romero A, Hernandez-Nunez A, Cordoba-Guijarro S, Arias-Palomo D, Borbujo-Martinez J. Treatment of recalcitrant erosive vulvar lichen sclerosus with photodynamic therapy. J Am Acad Dermatol. 2007 Aug;57(2 Suppl):S46-7. (52) Sotiriou E, Panagiotidou D, Ioannidis D. An open trial of 5-aminolevulinic acid photodynamic therapy for vulvar lichen sclerosus. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2008 Dec;141(2):187-8. (53) Vano-Galvan S, Fernandez-Guarino M, Bea-Ardebol S, Perez B, Harto A, Jaen P. Successful treatment of erosive vulvar lichen sclerosus with methylaminolaevulinic acid and laser-mediated photodynamic therapy. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2009 Jan;23(1):71-2. (54) Kakimoto CV, Victor Ross E, Uebelhoer NS. En coup de sabre presenting as a port-wine stain previously treated with pulsed dye laser. Dermatol Surg. 2009 Jan;35(1):165-7. (55) Kim HS, Lee JY, Kim HO, Park YM. En coup de sabre presenting as a port-wine stain initially treated with a pulsed dye laser. J Dermatol. 2011 Feb;38(2):209-10. (56) Currie CL, Monk BE. Pulsed dye laser treatment of necrobiosis lipoidica: report of a case. J Cutan Laser Ther. 1999 Dec;1(4):239-41. (57) Moreno-Arias GA, Camps-Fresneda A. Necrobiosis lipoidica diabeticorum treated with the pulsed dye laser. J Cosmet Laser Ther. 2001 Sep;3(3):143-6. (58) Sniezek PJ, DeBloom JR, 2nd, Arpey CJ. Treatment of granuloma annulare with the 585 nm pulsed dye laser. Dermatol Surg. 2005 Oct;31(10):1370-3. (59) Sliger BN, Burk CJ, Alvarez-Connelly E. Treatment of granuloma annulare with the 595 nm pulsed dye laser in a pediatric patient. Pediatr Dermatol. 2008 Mar-Apr;25(2):196-7. (60) Ammirati CT, Hruza GJ. Treatment of granuloma faciale with the 585-nm pulsed dye laser. Arch Dermatol. 1999 Aug;135(8):903-5. (61) Welsh JH, Schroeder TL, Levy ML. Granuloma faciale in a child successfully treated with the pulsed dye laser. J Am Acad Dermatol. 1999 Aug;41(2 Pt 2):351-3. (62) Chatrath V, Rohrer TE. Granuloma faciale successfully treated with long-pulsed tunable dye laser. Dermatol Surg. 2002 Jun;28(6):527-9. (63) Cheung ST, Lanigan SW. Granuloma faciale treated with the pulsed-dye laser: a case series. Clin Exp Dermatol. 2005 Jul;30(4):373-5. 54
(64) Fikrle T, Pizinger K. Granuloma Faciale treated with 595-nm pulsed dye laser. Dermatol Surg. 2011 Jan;37(1):102-4. (65) Fisher GH, Geronemus RG. Improvement of familial benign pemphigus after treatment with pulsed-dye laser: a case report. Dermatol Surg. 2006 Jul;32(7):966-8. (66) Alster TS. Inflammatory linear verrucous epidermal nevus: successful treatment with the 585 nm flashlamp-pumped pulsed dye laser. J Am Acad Dermatol. 1994 Sep;31(3 Pt 1):513-4. (67) Sidwell RU, Syed S, Harper JI. Pulsed dye laser treatment for inflammatory linear verrucous epidermal naevus. Br J Dermatol. 2001 Jun;144(6):1267-9.
55
