28
29
30
31
32
33 34 35
Black SB, Lewis E, Shinefield HR, Fireman B, Ray P, DeStefano F, et al. Lack of association between receipt of conjugate Haemophilus influenzae type B vaccine (HbOC) in infancy and risk of type 1 (juvenile onset) diabetes: long term follow-up of the HbOC efficacy trial cohort. Pediatr Infect Dis J 2002;21:568-9. Hummel M, Fuchtenbusch M, Schenker M, Ziegler AG. No major association of breast-feeding, vaccinations, and childhood viral diseases with early islet autoimmunity in the German BABYDIAB Study. Diabetes Care 2000;23:969-74. DeStefano F, Mullooly JP, Okoro CA, Chen RT, Marcy SM, Ward JI, et al. Childhood vaccinations, vaccination timing, and risk of type 1 diabetes mellitus. Pediatrics 2001;108:E112. Ascherio A, Zhang SM, Hernan MA, Olek MJ, Coplan PM, Brodovicz K, et al. Hepatitis B vaccination and the risk of multiple sclerosis. N Engl J Med 2001;344:327-32. Confavreux C, Suissa S, Saddier P, Bourdès V, Vukusic S. Vaccinations and the risk of relapse in multiple sclerosis. Vaccines in Multiple Sclerosis Study Group. N Engl J Med 2001;344:319-26. Wraith DC, Goldman M, Lambert PH. Vaccination and autoimmune disease: what is the evidence? Lancet 2003;362:1659-66. Roberts SC. Vaccination and cot deaths in perspective. Arch Dis Child 1987;62:754-9. Scheibner V. Vaccination. 100 years of orthodox research shows that vaccines represent a medical assault on the immune system. Blackheath: Scheibner; 1993.
36
37 38 39
40 41
42 43
Fleming PJ, Blair PS, Platt MW, Tripp J, Smith IJ, Golding J. The UK accelerated immunisation programme and sudden unexpected death in infancy: case-control study. BMJ 2001;322:822-5. Smits T. Het post-vaccinaal syndroom. Waalre: Smits-Vanhove; 1996. Smits T, Pernet Y. De behandeling en preventie van post-vaccinale ziekteverschijnselen. Similia Similibus Curentur 1994;24/3:2-7. Poland GA, Jacobson RM. Understanding those who do not understand: a brief review of the anti-vaccine movement. Vaccine 2001; 19:2440-5. Ball LK, Evans G, Bostrom A. Risky business: challenges in vaccine risk communication. Pediatrics 1998;101(3 Pt 1):453-8. Paulussen TGW, Lanting CI, Hirasing RA. Ouders over het Rijksvaccinatieprogramma: tevredenheid en vaccinatiebereidheid van ouders van jonge kinderen in Nederland. Rapport TNO Preventie en Gezondheid (TNO-PG). Leiden: TNO-PG; 2000. Leask JA, McIntyre P. Public opponents of vaccination: a case study. Vaccine 2003;21:4700-3. Offit PA, Coffin SE. Communicating science to the public: MMR vaccine and autism. Vaccine 2003;22:1-6.
Aanvaard op 26 januari 2004
Capita selecta
Het auto-immuun lymfoproliferatief syndroom: een stoornis in de geprogrammeerde celdood d.seegers, a.s.peña en g.bouma In 1967 beschreven Canale en Smith een syndroom bij kinderen dat klinisch wordt gekenmerkt door lymfadenopathie, hepatosplenomegalie, hemolytische anemie, en trombocytopenie.1 Bij lymfeklierbiopsie wordt bij dit syndroom een aspecifieke hyperplasie met toegenomen aantallen lymfocyten, plasmacellen, en histiocyten gevonden. De combinatie van deze verschijnselen deed hun vermoeden dat het hierbij ging om een primaire (auto-)immuunziekte.1 Vijfentwintig jaar later vonden Sneller et al. dat in het perifere bloed en de lymfeklieren van patiënten met dit syndroom zeer grote aantallen zogenaamde dubbelnegatieve T-cellen vóórkomen: 20% versus 1% bij gezonden (dubbelnegatieve T-cellen zijn T-cellen die noch CD4, noch CD8 op hun celmembraan tot expressie brengen).2 Zij legden hierbij een verband met vergelijkbare klinische verschijnselen die eerder waren beschreven bij bepaalde muizenstammen. De klinische verschijnselen bij deze muizen bleken veroorzaakt te worden door mutaties in genen die betrokken zijn bij de geprogrammeerde celdood of apoptose. Naar analogie hiermee vonden Rieux-Laucat et al. enige tijd later bij één van hun patiënten een grote deletie in één van deze genen, het Fas-gen op chromosoom VU Medisch Centrum, Laboratorium voor Immunogenetica, huispost J395, Van der Boechorststraat 7, 1081 BT Amsterdam. Mw.D.Seegers, arts; hr.prof.dr.A.S.Peña, gastro-enteroloog; hr.dr.G. Bouma, arts-medisch bioloog. Correspondentieadres: hr.dr.G.Bouma (
[email protected]).
samenvatting – Het auto-immuun lymfoproliferatief syndroom (ALPS) is een chronische, nonmaligne lymfoproliferatieve aandoening welke wordt veroorzaakt door mutaties in genen die betrokken zijn bij geprogrammeerde celdood (apoptose). – De gestoorde apoptose veroorzaakt accumulatie van lymfocyten, met als gevolg lymfadenopathie, auto-immuniteit en een sterk verhoogd risico op het ontstaan van maligne lymfomen. – De afgelopen decennia is de etiologie van dit syndroom grotendeels opgehelderd. – Diverse mutaties zijn gevonden in de genen die coderen voor eiwitten die betrokken zijn bij de apoptosecascade die begint met de binding van het Fas-ligand aan het transmembraneuze Fas-eiwit en die verder intracellulair verloopt. ALPS is een autosomaal dominant erfelijke ziekte met wisselende penetrantie. – Het ophelderen van de genetische afwijkingen van ALPS heeft veel inzicht gegeven in de klinische consequenties van een gestoorde apoptose.
10q24, die gepaard ging met het ontbreken van expressie van het Fas-eiwit op de celmembraan.3 Dit zeldzame ziektebeeld, dat thans bekendstaat als het auto-immuun lymfoproliferatief syndroom (ALPS), is een chronische, non-maligne lymfoproliferatieve aandoening die wordt gekenmerkt door: (a) een verhoogd percentage dubbelnegatieve T-cellen en (b) gestoorde apoptose van lymfocyten, hetgeen (c) een karakteristiek histologisch beeld oplevert van lymfeklier en milt.4 De Ned Tijdschr Geneeskd 2004 21 februari;148(8)
371
klinische en immunopathologische verschijnselen, die zijn samengevat in de tabel, bestaan voornamelijk uit lymfeklierzwellingen, hepatosplenomegalie en/of klachten als gevolg van auto-immuniteit, in het bijzonder anemie of trombocytopenie. Recent is grote vooruitgang geboekt in het ontrafelen van de etiologie van ALPS. De pathogenetische mechanismen die ten grondslag liggen aan dit ziektebeeld zijn grotendeels te verklaren door mutaties die deze patiënten hebben in de genen die betrokken zijn bij apoptose. apoptose Teneinde de immuunrespons evenwichtig te laten verlopen dient deze niet alleen snel en efficiënt in werking te treden, maar ook op tijd te worden beëindigd. Wanneer dit laatste niet gebeurt, kan lymfoproliferatie het gevolg zijn of kunnen cellen persisteren die gericht zijn tegen autoantigenen.6 Een van de mechanismen om de immuunrespons te beëindigen loopt via het afsterven van bij de immuunrespons betrokken cellen op het moment dat deze niet langer meer nodig zijn. Twee verschillende vormen van celdood zijn thans bekend: necrose en apoptose. Necrose van cellen wordt beschouwd als een Klinische en immunopathologische verschijnselen van het auto-immuun lymfoproliferatief syndroom (ontleend aan eerdere gegegvens)5 klinische verschijnselen lymfoproliferatie lymfadenopathie splenomegalie hepatomegalie exantheem autoantilichamen positieve antiglobulinetest (Coombs-test) anticardiolipineantilichamen antinucleaire antilichamen* reumafactoren* verschijnselen van auto-immuniteit auto-immuunhemolytische anemie idiopathische trombocytopenische purpura auto-immuunneutropenie Guillain-Barré-syndroom* auto-immuunhepatitis* glomerulonefritis* urticaria* uveïtis, iridocyclitis* immunologische afwijkingen toegenomen aantal dubbelnegatieve T-cellen gestoorde in-vitroapoptose van lymfocyten verhoogde concentraties van IgG, IgA of IgM, of combinaties daarvan verhoogde plasma-interleukine-10-concentratie neoplasmata, malige en benigne lymfoom (hodgkin- en non-hodgkinlymfoom) carcinoom (van thyroïd, mamma, huid, tong en lever)* multipele neoplastische afwijkingen (van thyroïd of mamma, adenomen en gliomen)* *Minder frequent voorkomend ( 10% van de patiënten).
372
Ned Tijdschr Geneeskd 2004 21 februari;148(8)
willekeurige vorm van celdood en treedt bijvoorbeeld op tijdens traumatische beschadiging of blootstelling aan hoge concentraties van schadelijke stoffen. Necrose resulteert over het algemeen in het afsterven van groepen van cellen. Apoptose is, in tegenstelling tot necrose, een vorm van geprogrammeerde celdood die leidt tot het afsterven van individuele cellen. In 1885 beschreef Flemming voor het eerst het principe van apoptose, dat door hem chromatolyse werd genoemd.7 De term ‘apoptose’ werd in 1972 door Kerr et al. geïntroduceerd, en betekent ‘afvallen van bladeren’.8 Eliminatie van cellen door apoptose treedt in werking wanneer de aanwezigheid van een bepaalde cel niet langer ‘wenselijk’ is, en is de meest voorkomende fysiologische vorm van celdood. Apoptose treedt op tijdens zowel embryogenese, weefselherstel en immuunregulatie als tumorregressie.9 10 In tegenstelling tot necrose volgt apoptotische celdood een vast patroon van morfologische en biochemische veranderingen. Deze cascade leidt uiteindelijk tot verschrompeling van de cel en condensatie van het chromatine in de celkern. De celfragmenten worden vervolgens door nabijgelegen cellen en macrofagen opgeruimd. Het proces van apoptose verloopt, in tegenstelling tot necrose, snel en zeer efficiënt en leidt niet tot weefselschade of ontsteking.11 Er bestaan verschillende receptoren die in staat zijn apoptose te initiëren wanneer een specifiek ligand aan die receptor bindt.12 Een van deze receptoren is het Faseiwit,13 14 dat behoort tot een familie van structureel verwante moleculen, de tumornecrosisfactor(TNF)-receptorsuperfamilie.15 Andere namen voor Fas zijn: CD95, Apo-1, apoptosisantigeen 1 (APT1) en TNF-receptorgen-superfamilie lid 6 (TNFRSF6). De Fas-gemedieerde apoptose speelt een sleutelrol in de eliminatie van lymfocyten en daarmee in de immuunhomeostase. Hoewel er, zoals gezegd, diverse apoptoseroutes bekend zijn, beperken wij ons hier tot de Fas-gemedieerde apoptose. structuur en functie van fas Het Fas-gen codeert voor de Fas-receptor, welke tot expressie komt op zowel B- en T-lymfocyten als in hart en lever. De Fas-receptor komt op de celmembraan tot expressie in groepjes van 3 Fas-moleculen (een trimeer). Ieder Fas-molecuul bestaat uit een extracellulair domein dat het Fas-ligand bindt (gecodeerd door exon 2-5), een transmembraandomein (gecodeerd door exon 6), en een intracellulair domein (gecodeerd door exon 7-9). Exon 9 van het gen codeert voor een gedeelte van het intracellulaire domein dat bekend staat als het ‘death’-domein, een ongeveer 80 aminozuren lang eiwitmotief aan het einde van het Fas-molecuul.16 17 Wanneer de Fas-receptor door het Fas-ligand wordt geactiveerd, bindt het death-domein via een adaptermolecuul de moleculen pro-caspase 8 en 10. De binding van pro-caspase 8 en 10 aan dit complex resulteert in de omzetting naar actief caspase 8 en 10. Geactiveerd caspase 8 en 10 activeren op hun beurt weer andere intracellulaire caspasen, die vervolgens reageren met specifieke intracellulaire sub-
ALPS type Ib
Fas-ligand
Fas-ligand
Fas
Fas
celmembraan van lymfocyt
celmembraan van lymfocyt
‘death’domein
ALPS type Ia
FADD
ALPS type II
DED DED ALPS type III
pro-caspase 8/10
gestoorde apoptose
DISC
actief caspase 8/10
cascade van geactiveerde caspasen
proteolyse
accumulatie van lymfocyten
lymfadenopathie
auto-antilichamen/auto-immuniteit
DNA-degradatie en celdood
a
lymfoom
b
(a) Schematische weergave van het mechanisme van Fas-gemedieerde celdood (apoptose). Na binding van het Fas-ligand aan het Fas-eiwitmolecuul (een trimeer) kan een intracytoplasmatisch adaptermolecuul, genaamd ‘Fas-associated death’domein-proteïne (FADD) aan het zogenaamde ‘death’-domein’ van het Fas-molecuul binden. Het FADD-eiwit bevat een sequentie, genaamd ‘death’-effectordomein (DED). Het DED bindt aan identieke structuren welke vóórkomen in procaspase 8 en 10. Tezamen vormen Fas, FADD, DED en de caspasemoleculen het ‘death inducing signaling complex’ (DISC). De vorming van het DISC induceert een verdere intracellulaire cascade, welke uiteindelijk celdood tot gevolg heeft; (b) de 3 locaties van de mutaties welke leiden tot de verschillende typen van het auto-immuun lymfoproliferatief syndroom: typen Ia, Ib, II en III (van dit laatste type is de plaats van de mutatie onbekend).
straten, wat uiteindelijk resulteert in celdood door apoptose (figuur a).18 Het belang van Fas in de regulatie van celdood werd duidelijk door de identificatie van muizen met mutaties in de genen voor Fas of het Fas-ligand.19 Bij muizen met mutaties in deze genen ontwikkelt zich een syndroom dat wordt gekenmerkt door lymfadenopathie, splenomegalie, hypergammaglobulinemie en verschijnselen van auto-immuniteit, waaronder serumautoantilichamen, artritis, vasculitis en glomerulonefritis. Dit gaat, net als bij patiënten met ALPS, gepaard met massieve
expansie van het aantal dubbelnegatieve T-cellen.20 Een belangrijke bevinding bij deze muizen was dat het ontstaan van klinische verschijnselen en immunologische afwijkingen afhankelijk is van de muizenstam waarbij de mutatie vóórkomt. Dat wil zeggen: sommige muizenstammen krijgen ernstige klinische verschijnselen, terwijl dezelfde mutatie bij een andere stam geen of slechts geringe ziekteverschijnselen veroorzaakt. Dit betekent dat de fenotypische expressie van de ziekte niet alleen afhankelijk is van de mutaties in het Fas-gen zelf, maar ook van die in andere, vooralsnog onbekende genen. pathogenese van alps Genetische factoren. Sinds de identificatie van een mutatie in het Fas-gen werden bij patiënten met ALPS een groot aantal verschillende mutaties in dit gen gevonden. Tot 2002 waren meer dan 60 mutaties geïdentificeerd en het blijkt dat in vrijwel alle tot op heden geïdentificeerde families met ALPS verschillende mutaties worden gevonden. Deze mutaties worden bijgehouden in een database en gepubliceerd op het internet (http://research. nhgri.nih.gov/alps). Ongeveer 70% van de mutaties wordt gevonden in het deel van het gen dat codeert voor het intracellulaire domein van het Fas-eiwit, waarbij de meeste van deze mutaties in exon 9 (coderend voor het death-domein) vóórkomen. Het betreft hier voornamelijk wijzigingen van een enkel basenpaar, welke leiden tot verstoring van de driedimensionale structuur van het death-domein. Daarnaast zijn enkele grotere mutaties beschreven, waaronder de eerder beschreven deletie.3 21 Naast mutaties in het Fas-gen zelf, zijn families beschreven die geen mutaties hebben in het gen voor de Fas-receptor, maar juist in het gen voor het Fas-ligand.22 Het fenotype van de meerderheid van de patiënten met ALPS kan worden verklaard vanuit mutaties in deze genen; daarnaast zijn er echter patiënten geïdentificeerd met vergelijkbare klinische verschijnselen en gestoorde in-vitroapoptose, echter zonder dat er mutaties zijn in het Fas-gen of het gen voor het Fas-ligand. De afwezigheid van mutaties in deze genen heeft geleid tot een zoektocht naar mutaties in andere genen die betrokken zijn bij de apoptotische cascade en inderdaad zijn er recent patiënten geïdentificeerd met mutaties in de genen voor caspase 8 en caspase 10.23 24 Subtypen van ALPS. Op basis van de geïdentificeerde mutaties worden momenteel 3 verschillende subtypen van ALPS onderscheiden. Patiënten met ALPS type Ia hebben mutaties in het gen voor Fas, patiënten met ALPS type Ib in het gen voor het Fas-ligand en patiënten met ALPS type II in caspase 8 of 10, terwijl ALPStype-III-patiënten tenslotte apoptotische defecten hebben op basis van onbekende mutaties (zie figuur b). Autosomaal dominante ziekte. Vrijwel alle patiënten met ALPS zijn heterozygoot voor de mutatie. Dit impliceert dat een mutatie op één van beide chromosomen voldoende is voor het ontstaan van de ziekte, die dus wordt overgeërfd als een autosomaal dominante aandoening. Het dominante karakter van deze mutaties kan Ned Tijdschr Geneeskd 2004 21 februari;148(8)
373
worden begrepen vanuit het feit dat het Fas-molecuul een trimeer is. Een normaal gevormde trimeer is noodzakelijk om intracellulaire transmissie van het signaal voor celdood mogelijk te maken.25 26 Bij een heterozygote patiënt is de kans dat alle 3 de Fas-eiwitten in een trimeer normaal zijn echter slechts 1/8 (1/2 × 1/2 × 1/2), terwijl 7/8 van de trimeren minstens één abnormaal Fas-molecuul zullen bevatten. Dit betekent dat bij een heterozygote patiënt de overgrote meerderheid van de Fas-trimeren abnormaal zal zijn. Hoewel een mutatie op een van beide chromosomen voldoende is voor het ontstaan van de ziekte is het wel of niet tot ontwikkeling komen van klinische verschijnselen in aanwezigheid van de mutatie (de penetrantie) van ALPS wisselend. Mutaties in het intracellulaire death-domein lijken hierbij een hogere ziektepenetrantie te hebben dan mutaties in het extracellulaire domein.27 Het type mutatie lijkt hierbij ook van belang: mutaties die kleine afwijkingen in het eiwit veroorzaken, lijken juist een hogere penetrantie te hebben dan mutaties die leiden tot grotere afwijkingen.27-29 Dit zou kunnen worden verklaard doordat mutaties die leiden tot minimale veranderingen in de structuur normaal ingebouwd kunnen worden in de Fas-trimeer, terwijl grotere afwijkingen in de structuur minder goed geïncorporeerd worden, waardoor in het laatste geval toch nog voornamelijk normale trimeren zouden worden gevormd. Familieleden van ALPS-patiënten die eveneens de mutatie hebben, krijgen opmerkelijk genoeg lang niet altijd dezelfde klinische verschijnselen en zijn vaak zelfs geheel symptoomvrij. Dit suggereert dat, net als bij de muis, additionele genetische factoren of omgevingsfactoren het ontstaan van klinische verschijnselen beinvloeden. Welke factoren dit zijn, is echter vooralsnog onbekend. Immunologie en pathologie. Patiënten met ALPS hebben een B- en T-cellymfocytose. Daarnaast komen frequent autoantilichamen voor tegen onder meer erytrocyten, trombocyten en neutrofiele granulocyten. Een karakteristiek kenmerk van ALPS is, zoals gezegd, de aanwezigheid van een toegenomen aantal en percentage dubbelnegatieve T-lymfocyten, die zowel in het perifere bloed als in de milt en lymfeklieren voorkomen.28 30 31 Het is tot op heden onbekend welke factoren leiden tot de expansie van dubbelnegatieve T-lymfocyten. Waarschijnlijk is dit zowel het gevolg van te lang persisteren (als gevolg van de apoptotische defecten), alsmede van een abnormaal sterke proliferatie van deze cellen. Een intrigerende en klinisch mogelijk relevante bevinding is dat personen met Fas-mutaties verschillen in serumwaarden van interleukine 10 (IL-10) al naargelang de aan- of de afwezigheid van klinische verschijnselen. Patiënten met klinische symptomen hebben een sterk verhoogde serum IL-10-concentratie, terwijl de hoeveelheid van dit cytokine bij familieleden mét de mutatie, maar zónder klinische verschijnselen vrijwel gelijk is aan die bij gezonde controlepersonen en meestal niet detecteerbaar is.32 Tevens is de geïnduceerde IL-10374
Ned Tijdschr Geneeskd 2004 21 februari;148(8)
secretie door monocyten/macrofagen sterk verhoogd, en wordt een toegenomen hoeveelheid IL-10-mRNA en IL-10-eiwit gevonden in de lymfoïde weefsels. De dubbelnegatieve T-lymfocyten lijken een belangrijke bron van IL-10.33 Of de verhoogde IL-10-secretie een normale respons is op abnormale apoptose, of een tweede, losstaande stoornis, is vooralsnog onbekend. Bovendien is het onduidelijk óf en op welke wijze IL-10 een rol speelt in de pathogenese. Naast een gestoorde IL-10-respons bij ALPS-patiënten met klinische verschijnselen zijn er recent nog andere immunofenotypische afwijkingen beschreven, die mogelijk diagnostische relevantie hebben.34 Klinische verschijnselen. De klinische verschijnselen van ALPS kunnen grotendeels worden begrepen uit de pathogenese. Hierbij dient te worden opgemerkt dat het klinische beeld zeer divers kan zijn, zelfs binnen een familie waarin verschillende familieleden dezelfde mutatie hebben.5 De gestoorde apoptose leidt tot accumulatie van cellen in de lymfoïde weefsels, met als gevolg lymfadenopathie en/of hepatosplenomegalie bij de meeste patiënten (zie de tabel). Zowel de lymfadenopathie als de hepatosplenomegalie kan tot een zeer grote orgaanomvang leiden, maar beide verschillen in ernst van patiënt tot patiënt. Lymfomen kunnen groter zijn dan 10 cm diameter en de splenomegalie kan zich uitbreiden tot in de fossa iliaca. De lymfadenopathie ontwikkelt zich meestal gedurende de eerste 5 levensjaren en meestal zijn de axillaire en de cervicale lymfeklieren aangedaan. De lymfadenopathie gaat vaak in regressie tijdens de adolescentie, de splenomegalie persisteert echter meestal en kan splenectomie noodzakelijk maken. Het persisteren van autoreactieve cellen ligt waarschijnlijk ten grondslag aan het ontstaan van autoimmuniteit. De meest voorkomende auto-immuunverschijnselen zijn hemolytische anemie, idiopathische trombocytopenische purpura, en auto-immuun-neutropenie. Behalve neutropenie kan bij hematologisch onderzoek echter ook leukocytose worden gevonden. De aanwezigheid van auto-antilichamen en hypergammaglobulinemie gaat niet altijd gepaard met klinische verschijnselen en manifesteert zich bij sommige patiënten pas jaren na het ontstaan van de lymfadenopathie. Patiënten met ALPS hebben een normale immuunrespons tegen opportunistische pathogenen en bovendien lijken ongebruikelijke of ernstige bacteriële infecties bij hen niet vaker voor te komen.35 Een belangrijke complicatie van ALPS is het sterk verhoogde risico op lymfomen. Het ontstaan van deze lymfomen wordt toegeschreven aan het abnormaal lang overleven van lymfocyten. Zowel hodgkin- als nonhodgkinlymfomen zijn beschreven. Verschillende histologische vormen van het hodgkin- en het non-hodgkinlymfoom komen bij ALPS-patiënten voor. Onder de non-hodgkinlymfomen lijken B-cellymfomen iets vaker voor te komen dan T-cellymfomen.36 Hoewel het Fasgen tevens tot expressie komt in hart en lever, zijn tot op heden geen extralymfocytaire manifestaties van de ziekte bekend.37
behandeling, complicaties en prognose Behandeling. Therapeutische mogelijkheden voor ALPS-patiënten zijn symptomatisch en met name gericht op de verschijnselen van auto-immuniteit en maligniteiten.38 Voor de behandeling van auto-immuniteit worden kortdurende behandelingen met hoge doses corticosteroïden, alsmede chemotherapeutica toegepast. De lymfoproliferatie dient behandeld te worden indien deze leidt tot obstructie of hypersplenisme. Vooralsnog beperkte, maar bemoedigende resultaten zijn bereikt met allogene beenmergtransplantatie bij patiënten met een ernstige vorm van ALPS als gevolg van homozygote mutaties.39 Recent zijn positieve klinische resultaten verkregen met het anti-malariamiddel pyrimethamine, waarbij de klinische respons bij een aantal patiënten gepaard ging met een opmerkelijke daling van de concentratie IL-10.40 De rationale voor het gebruik van pyrimethamine is dat dit geneesmiddel apoptose kan induceren. Dit proces verloopt echter niet via de Fas-route, maar via de hier niet besproken mitochondriale apoptoseroute, die intact is bij ALPS-patiënten. Complicaties. Het reeds genoemde sterk verhoogde risico op lymfomen is een belangrijke complicatie van ALPS. Op basis van langdurige follow-up in een groep van 130 patiënten met heterozygote mutaties in het Fasgen werd het relatieve risico voor non-hodgkin- en hodgkinlymfomen berekend op respectievelijk 14 (95%BI: 5-33) en 51 (95%-BI: 17-119).36 Prognose. De prognose op korte termijn is goed. De prognose op lange termijn is sterk afhankelijk van het wel of niet tot ontwikkeling komen van maligniteiten. Langere follow-upstudies zijn noodzakelijk om de prognose en de levensverwachting beter te kunnen definieren.
protein and which is followed by intracellular processes. ALPS is an autosomal dominant hereditary disease with variable penetrance. – Unravelling the genetic abnormalities that cause ALPS has provided key insights into the clinical consequences of defective apoptosis.
1 2
3
4
5 6 7
8
9
10
11 12
Hr.dr. Warren Strober, National Institutes of Health, Bethesda, VS, gaf commentaar op een Engelse versie van het manuscript. Hr.dr.G.Bouma is fellow in het kader van het programma Akademieonderzoekers van de Koninklijke Nederlandse Akademie van Wetenschappen. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.
abstract The autoimmune lymphoproliferative syndrome: a disorder of programmed cell death – The autoimmune lymphoproliferative syndrome (ALPS) is a chronic, nonmalignant lymphoproliferative disorder caused by mutations in the genes that are involved in programmed cell death (apoptosis). – The impaired apoptosis causes accumulation of lymphocytes, which underlies the clinical manifestations of lymphadenopathy, autoimmune phenomena and a markedly increased risk of malignant lymphomas. – During the last few decades, great progress has been achieved in elucidating the aetiology of this syndrome. – Several mutations have been found in the genes encoding proteins that are involved in the apoptotic cascade, which starts with the binding of the Fas ligand to the transmembranous Fas
13
14
15
16
17
18 19 20
21
literatuur Canale VC, Smith CH. Chronic lymphadenopathy simulating malignant lymphoma. J Pediatr 1967;70:891-9. Sneller MC, Straus SE, Jaffe ES, Jaffe JS, Fleisher TA, StetlerStevenson M, et al. A novel lymphoproliferative/autoimmune syndrome resembling murine lpr/gld disease. J Clin Invest 1992;90: 334-41. Rieux-Laucat F, le Deist F, Hivroz C, Roberts IA, Debatin KM, Fischer A, et al. Mutations in Fas associated with human lymphoproliferative syndrome and autoimmunity. Science 1995;268: 1347-9. Lim MS, Straus SE, Dale JK, Fleisher TA, Stetler-Stevenson M, Strober W, et al. Pathological findings in human autoimmune lymphoproliferative syndrome. Am J Pathol 1998;153:1541-50. Jackson CE, Puck JM. Autoimmune lymphoproliferative syndrome, a disorder of apoptosis. Curr Opin Pediatr 1999;11:521-7. Lenardo MJ. Fas and the art of lymphocyte maintenance. J Exp Med 1996;183:721-4. Flemming W. Ueber die Bildung von Richtungsfiguren in Säugethier-eiern beim Untergang Graaf’scher Follikel. Arch Anat Ent Gesch 1885;2:221-4. Kerr JF, Wyllie AH, Currie AR. Apoptosis: a basic biological phenomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics. Br J Cancer 1972;26:239-57. Lenardo M, Chan KM, Hornung F, McFarland H, Siegel R, Wang J, et al. Mature T lymphocyte apoptosis-immune regulation in a dynamic and unpredictable antigenic environment. Annu Rev Immunol 1999;17:221-53. Marsden VS, Strasser A. Control of apoptosis in the immune system: Bcl-2, BH3-only proteins and more. Annu Rev Immunol 2003; 21:71-105. Savill J, Fadok V. Corpse clearance defines the meaning of cell death. Nature 2000;407:784-8. Cruchten S van, Broeck W van den. Morphological and biochemical aspects of apoptosis, oncosis and necrosis. Anat Histol Embryol 2002;31:214-23. Itoh N, Yonehara S, Ishii A, Yonehara M, Mizushima S, Sameshima M, et al. The polypeptide encoded by the cDNA for human cell surface antigen Fas can mediate apoptosis. Cell 1991;66:233-43. Oehm A, Behrmann I, Falk W, Pawlita M, Maier G, Klas C, et al. Purification and molecular cloning of the APO-1 cell surface antigen, a member of the tumor necrosis factor/nerve growth factor receptor superfamily. Sequence identity with the Fas antigen. J Biol Chem 1992;267:10709-15. Zhou T, Mountz JD, Kimberly RP. Immunobiology of tumor necrosis factor receptor superfamily. Immunol Res 2002;26: 323-36. Tartaglia LA, Ayres TM, Wong GH, Goeddel DV. A novel domain within the 55 kd TNF receptor signals cell death. Cell 1993;74: 845-53. Itoh N, Nagata S. A novel protein domain required for apoptosis. Mutational analysis of human Fas antigen. J Biol Chem 1993;268: 10932-7. Sartorius U, Schmitz I, Krammer PH. Molecular mechanisms of death-receptor-mediated apoptosis. Chembiochem 2001;2:20-9. Nagata S, Suda T. Fas and Fas ligand: lpr and gld mutations. Immunol Today 1995;16:39-43. Singer PA, Theofilopoulos AN. Novel origin of lpr and gld cells and possible implications in autoimmunity. J Autoimmun 1990;3: 123-35. Tighe PJ, Stevens SE, Dempsey S, le Deist F, Rieux-Laucat F, Edgar JD. Inactivation of the Fas gene by Alu insertion: retrotransposition in an intron causing splicing variation and autoimmune lymphoproliferative syndrome. Genes Immun 2002;3 Suppl 1: S66-70.
Ned Tijdschr Geneeskd 2004 21 februari;148(8)
375
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
Wu J, Wilson J, He J, Xiang L, Schur PH, Mountz JD. Fas ligand mutation in a patient with systemic lupus erythematosus and lymphoproliferative disease. J Clin Invest 1996;98:1107-13. Wang J, Zheng L, Lobito A, Chan FK, Dale J, Sneller M, et al. Inherited human caspase 10 mutations underlie defective lymphocyte and dendritic cell apoptosis in autoimmune lymphoproliferative syndrome type II. Cell 1999;98:47-58. Chun HJ, Zheng L, Ahmad M, Wang J, Speirs CK, Siegel RM, et al. Pleiotropic defects in lymphocyte activation caused by caspase-8 mutations lead to human immunodeficiency. Nature 2002;419: 395-9. Kischkel FC, Hellbardt S, Behrmann I, Germer M, Pawlita M, Krammer PH, et al. Cytotoxicity-dependent APO-1 (Fas/CD95)associated proteins form a death-inducing signaling complex (DISC) with the receptor. EMBO J 1995;14:5579-88. Dhein J, Walczak H, Baumler C, Debatin KM, Krammer PH. Autocrine T-cell suicide mediated by APO-1/(Fas/CD95). Nature 1995;373:438-41. Jackson CE, Fischer RE, Hsu AP, Anderson SM, Choi Y, Wang J, et al. Autoimmune lymphoproliferative syndrome with defective Fas: genotype influences penetrance. Am J Hum Genet 1999;64: 1002-14. Rieux-Laucat F, Blachere S, Danielan S, de Villartay JP, Oleastro M, Solary E, et al. Lymphoproliferative syndrome with autoimmunity. A possible genetic basis for dominant expression of the clinical manifestations. Blood 1999;94:2575-82. Vaishnaw AK, Orlinick JR, Chu JL, Krammer PH, Chao MV, Elkon KB. The molecular basis for apoptotic defects in patients with CD95 (Fas/Apo-1) mutations. J Clin Invest 1999;103:355-63. Sneller MC, Wang J, Dale JK, Strober W, Middelton LA, Choi Y, et al. Clinical, immunologic, and genetic features of an autoimmune lymphoproliferative syndrome associated with abnormal lymphocyte apoptosis. Blood 1997;89:1341-8. Bleesing JJ, Brown MR, Dale JK, Straus SE, Lenardo MJ, Puck JM, et al. TcR-alpha/beta(+) CD4(-)CD8(-) T cells in humans with the autoimmune lymphoproliferative syndrome express a novel CD45 isoform that is analogous to murine B220 and represents a marker of altered O-glycan biosynthesis. Clin Immunol 2001;100: 314-24.
32
33
34
35
36
37
38
39
40
Fuss IJ, Strober W, Dale JK, Fritz S, Pearlstein GR, Puck JM, et al. Characteristic T helper 2 T cell cytokine abnormalities in autoimmune lymphoproliferative syndrome, a syndrome marked by defective apoptosis and humoral autoimmunity. J Immunol 1997;158: 1912-8. Lopatin U, Yao X, Williams RK, Bleesing JJ, Dale JK, Wong D, et al. Increases in circulating and lymphoid tissue interleukin-10 in autoimmune lymphoproliferative syndrome are associated with disease expression. Blood 2001;97:3161-70. Bleesing JJ, Brown MR, Straus SE, Dale JK, Siegel RM, Johnson M, et al. Immunophenotypic profiles in families with autoimmune lymphoproliferative syndrome. Blood 2001;98:2466-73. Puck JM, Straus SE, Rieux-Laucat F, le Deist F, Fischer A. Inherited disorders with autoimmunity and defective lymphocyte regulation. In: Ochs H, Smith CIE, Puck JM, editors. Primary immunodeficiency diseases, a molecular and genetic approach. New York: Oxford University Press; 1999. p. 339-52. Straus SE, Jaffe ES, Puck JM, Dale JK, Elkon KB, Rosen-Wolff A, et al. The development of lymphomas in families with autoimmune lymphoproliferative syndrome with germline Fas mutations and defective lymphocyte apoptosis. Blood 2001;98:194-200. Le Deist F, Emile JF, Rieux-Laucat F, Benkerrou M, Roberts I, Brousse N, et al. Clinical, immunological, and pathological consequences of Fas-deficient conditions. Lancet 1996;348:719-23. Straus SE, Sneller M, Lenardo MJ, Puck JM, Strober W. An inherited disorder of lymphocyte apoptosis: the autoimmune lymphoproliferative syndrome. Ann Intern Med 1999;130:591-601. Sleight BJ, Prasad VS, DeLaat C, Steele P, Ballard E, Arceci RJ, et al. Correction of autoimmune lymphoproliferative syndrome by bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant 1998;22: 375-80. Werff ten Bosch J van der, Schotte P, Ferster A, Azzi N, Boehler T, Laurey G, et al. Reversion of autoimmune lymphoproliferative syndrome with an antimalarial drug: preliminary results of a clinical cohort study and molecular observations. Br J Haematol 2002;117: 176-88. Aanvaard op 19 september 2003
100 jaar geleden Desinfectie van patiënten door middel van de spoeltafel Na de resultaten van mijn onderzoek te hebben meegedeeld heb ik nog één belangrijk punt te bespreken: de omstandigheden waaronder en de wijze waarop onze patiënten vóór de operaties gedesinfecteerd worden. Twee voorwaarden stelde Prof. rotgans zich hiervoor bij den bouw zijner operatie-kamer voor oogen: de desinfectie der patiënten had te geschieden op een behoorlijken afstand van het terrein waar daarna geopereerd zou worden. Daar toch behoort een volkomen asepsis te heerschen, slechts de in steriele jassen gekleede operateur met zijn assistenten en operatiezuster mogen zich hier bewegen; waar de uitgekookte instrumenten klaar staan en de operatietafel met een steriel laken is afgedekt mag niet gemorst en geplast worden met vuil waschwater, enz. Een tweede voorwaarde, van nog meer belang misschien, was, dat het wasschen, ook van de huid der patiënten en niet alleen van de handen van den chirurg, onder stroomend water zou geschieden. Voor dit doel was noodig een warmwater-reservoir met slang en kraan, en een apart daarvoor ingerichte wasch- of spoeltafel. Het warmwater-reservoir dat in onze kliniek wordt gebruikt bevindt zich eenige meters boven den beganen grond en krijgt het warme water, waarvan de temperatuur door een aparten water-thermometer wordt gecontroleerd, door een stel buizen toegevoerd. De inhoud bedraagt
376
Ned Tijdschr Geneeskd 2004 21 februari;148(8)
13 liter, de temperatuur van het water blijft gedurende eenige uren op de gewenschte hoogte. Door middel van een gummislang met kraan wordt de straal op den patiënt gericht. Zooals gezegd is, ligt deze daarbij op de naar plannen van Prof. rotgans ingerichte spoeltafel [. . .]. Het vlak waarop de patiënt ligt helt naar de beide zijkanten af, zooals dit bij een scheepsdek het geval is, het water stroomt dus onmiddellijk in de aan die zijkanten aangebrachte goten. Maar ook in de lengte helt het vlak, zooals bij een scheepsdek; hierdoor stroomt het water af naar het voeteneinde, in de daar aan de onderzijde aangebrachte bak. Ondanks de stroomen water die, bij onze wasschingen gebruikt worden, ligt de patiënt daardoor zoo goed als geheel droog. Ik kan niet nalaten hier onzen persoonlijken indruk over dit geheel met een enkel woord weer te geven: de inrichting is voor ons onmisbaar geworden. Een enkele maal hebben ook wij onze patiënten op de gebruikelijke manier uit een naast den patiënt staande kom water moeten wasschen. Dan gevoelden wij eerst recht het groote verschil der methoden. Op enkele kleinigheden wil ik hier nog den aandacht vestigen: de spoeltafel staat in de onmiddellijke nabijheid van een der stoomkachels, zoodat het bij ons zoo langdurige waschprocédé kan geschieden zonder afkoeling van den patiënt. (Ned Tijdschr Geneeskd 1904;48I:64-5.)
