Hepcidin dan Anemia Defisiensi Besi

TINJAUAN PUSTAKA

Hepcidin dan Anemia Defisiensi Besi Waldy Yudha Perdana,* Danny Jaya Jacobus** *Dokter Umum RSUD Sidoarjo, Jawa Timur, Indonesia **Dokter Umum RSUD Wamena, Papua, Indonesia

ABSTRAK Zat besi merupakan elemen penting di dalam tubuh. Zat besi berperan sebagai komponen enzim dan terlibat dalam berbagai proses metabolisme. Hepcidin adalah salah satu protein yang berperan meregulasi kadar zat besi di dalam darah. Kadar hepcidin dalam tubuh dapat dipengaruhi oleh beberapa kondisi, salah satunya adalah rendahnya kadar besi di dalam tubuh. Dalam artikel ini akan dibahas kegunaan hepcidin untuk mendeteksi anemia defisiensi besi. Kata kunci: Anemia, hepcidin, zat besi

ABSTRACT Iron is an essential element in our body. Iron acts as component in several enzyme and responsible in numerous molecular complex for metabolic processes. Hepcidin is a protein which can regulate the level of circulating iron. The expression of hepcidin can be affected by several conditions; one of these is iron deficiency state. This review will discuss the importance of hepcidin for detection of iron deficiency anemia. Waldy Yudha Perdana, Danny Jaya Jacobus. Hepcidin and Iron Deficiency Anemia. Keywords: Anemia, hepcidin, iron

LATAR BELAKANG Anemia defisiensi besi adalah masalah nutrisi global. Anemia jenis ini diderita oleh lebih dari seperempat populasi dunia, mayoritas anak dan wanita usia produktif.1,2 Data WHO (World Health Organization) menunjukkan bahwa anemia defisiensi besi merupakan masalah serius di seluruh dunia, dengan prevalensi mulai dari 1% (ratarata 14%) di negara-negara maju sampai dengan 56% (rata-rata 35-75%) di negara berkembang.3 Pada anak, anemia defisiensi besi dapat menimbulkan berbagai masalah serius seperti perlambatan pertumbuhan dan perkembangan, penurunan prestasi sekolah, dan melemahnya imunitas tubuh.3-6 Sedangkan pada wanita hamil, anemia defisiensi besi akan meningkatkan morbiditas dan mortalitas ibu dan anaknya.7,8 Zat besi adalah mikronutrien esensial yang diperlukan untuk proses eritropoiesis, metabolisme oksidatif dan respons imun seluler.9 Zat besi hanya diperlukan tubuh dalam jumlah sedikit. Oleh sebab itu, dibutuhkan mekanisme regulasi yang baik Alamat korespondensi

untuk mengatur absorpsi, distribusi, dan sekresi zat besi guna mempertahankan homeostasis zat besi.10 Kekurangan zat besi akan menyebabkan gangguan hematopoiesis dan metabolisme seluler, sedangkan kelebihan zat besi dapat mengakibatkan kematian sel karena pembentukan radikal bebas.11-13 Salah satu zat yang berperan menjaga kadar zat besi di dalam tubuh adalah hepcidin. Selain sebagai regulator kadar zat besi dalam darah, hepcidin juga diketahui berperan sebagai mediator anemia pada penyakit kronis.14-18 Artikel ini membahas peranan hepcidin pada anemia defisiensi besi. METABOLISME BESI Dalam tubuh manusia dewasa dengan berat badan 70 kg, jumlah total zat besinya mencapai 3,5 g (50 mg/kgBB). Sebanyak 65% besi (2300 mg) disimpan di dalam eritrosit. Diperkirakan 10% besi (350 mg) terdapat di dalam mioglobin dan jaringan lain (enzim dan sitokrom), 200 mg lainnya

disimpan di dalam hepar, 500 mg di sistem retikuloendotelial (RES), dan 150 mg sisanya disimpan di sumsum tulang. Pada wanita pre-menopause, jumlah total zat besinya lebih rendah dibandingkan pria. Normalnya, manusia setiap harinya mengonsumsi 1520 mg besi, dan tubuh menyerap 1-2 mg/ hari dari diet. Untuk memenuhi kebutuhan eritropoiesis, diperlukan zat besi sebanyak 20-30 mg/hari.19-21 Absorpsi Besi Absorpsi besi kebanyakan terjadi di duodenum dan jejunum proksimal. Uptake besi ini bergantung pada beberapa faktor seperti bentuk kimia besi, asam organik, dan sekresi asam lambung.22 Sumber zat besi tubuh didapatkan melalui bentuk heme (10%) dan non-heme (90%). Heme biasanya didapatkan dari daging, sedangkan sumber zat besi non-heme bisa didapatkan dari sumber makanan nabati seperti sayuran.22-24 Absorpsi besi dari sumber non-heme memerlukan proses metabolisme tersendiri karena sumber besi non-heme kebanyakan tersedia dalam bentuk teroksidasi (Fe3+),

email: [email protected]

CDK-235/ vol. 42 no. 12, th. 2015

919

TINJAUAN PUSTAKA didapatkan pada darah yang meninggalkan sumsum tulang.31,32

Gambar 1. Absorpsi zat besi di usus. Zat besi non-heme adalah Fe2+ dan Fe3+. Fe3+ direduksi menjadi Fe2+ oleh asam askorbat dan apical membrane ferrireductase yang termasuk ke dalam duodenal cytochrome B (DcytB). Keadaan asam pada brush border memungkinkan perbedaan potensial elektrokimia H+ untuk mentranspor Fe2+melalui divalent metal-ion transporter DMT1 ke dalam enterosit. DMT-1 juga terlibat dalam absorpsi bahan metal lain (misal Mn2+). Heme dapat diabsorpsi melalui endositosis, dan dapat diubah menjadi Fe2+, namun protein yang terlibat dalam proses ini masih belum diidentifikasi. Transpor basolateral Fe2+ dapat terjadi akibat peran dari iron-regulated protein-1 (IREG-1) yang terdiri dari ferroportin 1 atau MTP-1 yang berikatan dengan hephaestin yang diperlukan untuk transpor besi di membran basilateral. HO, heme oxygenase; Fe2Tf, diferric transferrin.22,25-28

sehingga harus direduksi menjadi bentuk Fe2+ menggunakan enzim ferrireductase dengan koenzim vitamin C sebelum ditranspor melewati epitel usus.9 Proses ini dibantu oleh protein pembawa (carrier) divalent metal transporter 1 (DMT-1), yang juga bertugas untuk mentranspor ion metal lain seperti seng (Zn), tembaga (Cu), dan kobalt (Co) melalui proton-coupled mechanism.12,13 Berbeda dengan sumber besi non-heme, sumber besi berasal dari heme akan langsung mengalami endositosis dan masuk ke dalam lisosom yang selanjutnya akan dimetabolisme oleh heme oxygenase menjadi bilirubin dan Fe2+, namun mekanisme transpor Fe2+ dari dalam lisosom ke sitosol masih belum diketahui.22 Setelah diinternalisasi di dalam enterosit, besi dapat disimpan di dalam molekul penyimpanan besi di dalam sitosol, yaitu ferritin, atau bisa juga ditranspor ke dalam plasma melalui protein transporter basolateral. Ada tiga kelompok protein tranporter yang diidentifikasi, yaitu iron regulated protein 1 (IREG-1), ferroprotein 1/MTP1 dan hephaestin. Sebagai tambahan, hephaestin diperlukan untuk transpor besi melalui transpor basolateral karena peranannya sebagai ferrooxidase.25-28

920

Distribusi Zat Besi Sebelum ditranspor ke dalam plasma, besi dalam bentuk Fe2+ akan dioksidasi terlebih dahulu menjadi Fe3+ yang selanjutnya akan berikatan dengan transferin dan ditranspor ke jaringan untuk digunakan dan disimpan.29 Transferrin memiliki dua tempat ikatan, masing-masing tempat akan mengikat satu atom besi (oleh karenanya, akan ditemukan tiga bentuk di dalam plasma: apo-transferrin yang tidak mengandung besi, monoferrictransferrin, dan diferric-transferrin). Total besi yang terikat transferin berjumlah sekitar 4 mg, namun ini merupakan penampungan besi yang dinamis.30 Besi dengan jumlah sangat sedikit terikat dengan albumin atau dengan substrat lain yang memiliki berat molekul rendah seperti sitrat, disebut sebagai besi yang tidak terikat transferin. Transferin plasma memiliki beberapa fungsi antara lain berperan dalam transpor besi ke sel yang mempresentasikan reseptor transferin (TfR) dan mengikat besi, sehingga mengurangi jumlah besi yang bisa menghasilkan radikal bebas dan juga menjaga organ-organ tubuh lain dari efek toksik besi. Saturasi transferin bervariasi tergantung siklus diurnal dan lokasi, saturasi transferin tinggi bisa didapatkan di sirkulasi portal, sebaliknya saturasi transferin rendah

Besi yang terikat transferin ini selanjutnya akan memasuki sel target (terutama sel eritroid, sel imun, dan hepatosit) melalui proses endositosis melalui reseptor transferin (TfR). Di dalam sel target, Fe3+ yang terikat dengan ferritin direduksi menjadi Fe2+ oleh ferrireductase dan dibawa masuk ke dalam sitosol oleh DMT-1, dan TfR selanjutnya akan kembali ke membran sel dan transferin kembali ke dalam sirkulasi.19,33 Produksi hemoglobin oleh erythron menjadi pengguna besi terbanyak. Adanya ekspresi TfR1 di prekursor eritroid berguna untuk menyuplai besi ke dalam sel tersebut. Untuk membentuk heme, besi harus melalui membran ion-impermeabel untuk masuk ke dalam mitokondria. Transporter besi ke dalam mitokondria disebut sebagai mitoferrin (disebut juga SLC25A37), sebuah protein transmembran yang memainkan peranan penting sebagai penyuplai besi dalam membentuk heme.33 Penyimpanan Zat Besi Semua proses yang terlibat dalam metabolisme besi, seperti ambilan, transpor, dan penyimpanan besi, ditentukan oleh kondisi fisiologisnya. Tidak semua besi digunakan dalam proses metabolisme tubuh, beberapa disimpan sebagai cadangan apabila kadar besi dalam tubuh rendah dan juga berguna untuk mencegah efek toksik besi.29 Salah satu tempat penyimpanan besi di dalam tubuh adalah makrofag. Makrofag memperoleh besi dari berbagai sumber. Sumber besi makrofag yang paling banyak adalah dari degradasi eritrosit. Eritrosit yang sudah tua selanjutnya akan difagositosis oleh makrofag RES, dan hemenya akan dimetabolisme oleh haem oxygenase menghasilkan Fe2+ yang selanjutnya akan dibawa ke dalam sitosol oleh NRAMP-1 (natural resistance-associated macrophage protein-1), sebuah protein transpor yang serupa dengan DMT-1. Sumber besi lain adalah dari hasil fagositosis bakteri dan sel apoptosis. Di dalam sel, besi dapat disimpan menjadi dua bentuk, yaitu sebagai ferritin di sitosol, dan sebagai hemosiderin yang merupakan hasil metabolisme ferritin.9 Hemosiderin dapat merepresentasikan jumlah besi yang ada di dalam tubuh walaupun jumlahnya sangat kecil. Jumlah

CDK-235/ vol. 42 no. 12, th. 2015

TINJAUAN PUSTAKA hemosiderin dapat meningkat drastis pada kondisi kelebihan besi.34 Tempat lain yang berfungsi sebagai penyimpanan besi adalah hepatosit. Hepatosit berperan sebagai tempat penyimpanan besi terbesar di dalam tubuh. Kapasitas penyimpanan besi di dalam hepatosit bisa mencapai 20-30% total besi tubuh.29 Besi disimpan di dalam hepatosit dalam bentuk ferritin atau hemosiderin. Pengambilan besi yang terikat dengan ferritin dari plasma diatur oleh TfR1 dan TfR2. Pada

kondisi kelebihan besi, ekspresi TfR1 di hepatosit menurun. TfR2 diekspresikan paling banyak di hepar manusia dan lebih cenderung memiliki peranan dalam menyimpan besi di saat kelebihan besi. Ekspresi TfR2 diregulasi oleh kadar saturasi transferin (TSAT), dan ekspresinya meningkat pada kondisi kelebihan besi.21 PERAN HEPCIDIN DALAM REGULASI BESI SISTEMIK Homeostasis besi di dalam tubuh dapat tercapai apabila terdapat pengaturan

absorpsi, distribusi, penyimpanan, dan daur ulang besi.29 Salah satu zat terpenting dalam regulasi kadar besi di dalam tubuh adalah hepcidin. Hepcidin adalah protein 25-amino-acid dengan delapan residu sistein dan 4 ikatan disulfida, yang terdapat pada banyak spesies.35 Ekspresi hepcidin ini dikode oleh gen HAMP, yang dapat memproduksi 84-amino-acid preprohormon yang akan menjadi hormon matur hepcidin-25.36 Hepcidin memiliki mekanisme kerja berlawanan dengan ferroportin yang bertugas sebagai eksportir besi di membran sel makrofag, hepatosit, dan enterosit. Hepcidin dapat merangsang internalisasi dan degradasi ferroportin,37-40 yang menyebabkan peningkatan penyimpanan besi intraseluler, penurunan absorpsi besi, dan penurunan kadar besi di sirkulasi. Karena peranannya ini, hepcidin juga dianggap sebagai zat yang secara tidak langsung dapat berperan dalam pertahanan tubuh. Hal ini karena hepcidin dapat mengurangi jumlah besi yang beredar di dalam plasma, sedangkan besi merupakan bahan penting untuk pertumbuhan bakteri. Dengan demikian, hepcidin dapat bersifat bakteriostatik.41

Gambar 2. Skema dari uptake dan penyimpanan besi di dalam makrofag mamalia: 1. NRAMP-1; 2. TfR1; 3. DMT-1; 4. lainnya: bakteri, laktoferin, hemoglobin-haptoglobin; 5. ferroportin; 6. hephaestin.9

Gambar 3. Proses uptake dan penyimpanan besi di dalam hepatosit: 1. TfR1; 2. TfR2; 3. DMT1; 4. lainnya: hemoglobin, heme, ferritin; 5. ferroportin (IREG-1); 6. Seruloplasmin.9

CDK-235/ vol. 42 no. 12, th. 2015

Beberapa kondisi fisiologis dan patologis dapat mempengaruhi sintesis hepcidin. Situasi yang memerlukan jumlah besi yang besar (misalnya aktivitas eritropoiesis) akan menurunkan sintesis hepcidin. Sedangkan pada kondisi-kondisi seperti kurangnya cadangan besi, peningkatan asupan besi, inflamasi, dan infeksi, akan meningkatkan sintesis hepcidin.42 Pemberian suplemen besi secara oral akan meningkatkan kadar mRNA hepcidin hepatik dan hepcidin plasma secara cepat.43,44 Peningkatan kadar hepcidin secara cepat ini selanjutnya akan menurunkan absorpsi besi di usus untuk mencegah kelebihan besi.45 Secara garis besar, dapat disimpulkan bahwa regulator utama hepcidin adalah kadar besi, proses eritropoiesis, hipoksia, dan inflamasi. Regulasi Hepcidin oleh Kadar Besi Besi yang tersimpan di dalam hepar dan besi yang terikat dengan transferin masingmasing dapat memberikan pengaruh terhadap ekspresi hepcidin.42,47,48 Jalur

921

TINJAUAN PUSTAKA Namun, pada hewan coba dengan ekspresi TfR1 berlebihan tidak menunjukkan adanya perubahan metabolisme besi.58 Tanno, et al, menunjukkan bahwa transforming growth factor β (TGFβ) anggota superfamili growth and differentiating factor 15 (GDF15) meningkat dalam serum thalassemia dan dapat menekan ekspresi hepcidin invitro.59 Penelitian lain menunjukkan bahwa eritropoietin in-vitro dapat menurunkan ekspresi hepcidin melalui mekanisme yang melibatkan faktor transkripsi core element binding protein α (C/EBPα) yang memiliki tempat kata DNA yang sama dengan promotor hepcidin.54,60

Gambar 4. Mekanisme sintesis hepcidin. Protein ini terutama diproduksi di hepar, dan memberi respons terhadap berbagai mekanisme. Pada kondisi inflamasi, terjadi peningkatan kadar hepcidin. Sebaliknya, pada saat kebutuhan besi meningkat, seperti pada peningkatan eritropoiesis, akan menurunkan kadar hepcidin. Hepcidin menghambat ekspor besi dari hepatosit, makrofag, dan enterosit melalui ikatannya dengan ferroportin (FPN1), sehingga akan terjadi internalisasi dan degradasi FPN146

sinyal yang berperan adalah jalur bone morphogenic protein-6 (BMP-6)/SMAD, termasuk di dalamnya hemojuvelin (HJV), protein hemokromatosis (HFE), dan TfR2, akan menginduksi transkripsi gen hepcidin.36 Transferrin yang berada di sirkulasi cenderung lebih berinteraksi dengan hepatosit melalui kompleks hepatoseluler, yang melibatkan TfR1, TfR2, dan HFE.49 Beberapa penelitian menunjukkan bahwa transferrin dapat mempengaruhi sintesis hepcidin melalui jalur sinyal BMP/SMAD. Penelitian juga menunjukkan keterlibatan ERK/MAPK hepatik dalam sintesis hepcidin melalui TfR2 atau HFE.42 Besi yang tersimpan di dalam hepatosit dapat mempengaruhi sintesis hepcidin melalui BMP-6 yang bekerja secara parakrin atau otokrin. Molekul ekstraseluler ini akan berikatan dengan reseptor BMP (BMPR), mengaktivasi SMAD intraseluler dan akan meningkatkan transkripsi hepcidin.50 Hemojuvelin (HJV) yang merupakan koreseptor BMP juga penting bagi ekspresi hepcidin karena beberapa jalur sintesis hepcidin melibatkan protein yang berada di membran ini. Dalam keadaan besi yang

922

rendah, HJV didegradasi oleh matriptase-2, sebuah transmembrane protease serine 6.51,52 Regulasi Hepcidin oleh Proses Eritropoiesis Pemberian agen stimulasi eritropoiesis (erythropoiesis-stimulating agents/ESA) diketahui dapat menurunkan kadar hepcidin di hepatosit.53-56 Eritropoiesis memerlukan besi dalam jumlah besar, sehingga penekanan sintesis hepcidin oleh sinyal eritropoiesis memiliki pengaruh fisiologis yang besar.49 Namun, mekanisme pengaturan sintesis hepcidin oleh proses eritropoiesis masih belum dapat dijelaskan dengan pasti. Hipotesis yang menyatakan bahwa eritropoietin (EPO) bekerja langsung pada reseptor hepatosit secara in-vitro masih kurang tepat bila dibandingkan dengan hasil penelitian in-vivo menggunakan hewan coba anemia yang menunjukkan bahwa penurunan kadar hepcidin bergantung pada eritropoiesis dan tidak dimediasi langsung oleh EPO.54,56,57 Proses komunikasi antara eritropoiesis dan hepatosit untuk mensupresi sintesis hepcidin terus dilakukan. Awalnya, sTfR1 diduga kuat sebagai mediator antara kedua proses ini.

Regulasi Hepcidin oleh Hipoksia Adanya penurunan kadar hepcidin pada kondisi hipoksia telah dilaporkan pada penelitian in-vivo.43,61 Hal ini mungkin merupakan efek langsung hipoksia terhadap ekspresi EPO yang juga mempengaruhi eritropoiesis dan/atau dapat juga merupakan interaksi langsung dengan reseptor hepatosit.54 Sebagai tambahan, rendahnya konsentrasi hepcidin akibat hipoksia juga disinyalir merupakan mekanisme stabilisasi oleh hepar melalui hypoxia-inducible factor (HIF)-1,62 yang selanjutnya akan mengurangi efek jalur sinyal BMP/SMAD.63,64 Mekanisme terikatnya HIF dengan promotor hepcidin masih belum jelas diketahui. Namun, ada beberapa mekanisme tidak langsung oleh HIF yang dapat mempengaruhi ekspresi hepcidin. Peningkatan aktivitas HIF berkaitan dengan peningkatan aktivitas pemecahan hemojuvelin oleh matriptase, dan ini akan menurunkan ekspresi hepcidin.64 Peranan lain HIF dapat dilihat pada tikus dengan defisiensi intestinal HIF2α memiliki ekspresi ferroportin dan DMT1 yang rendah, dan tidak bisa mengabsorpsi besi dengan baik, walaupun dengan kadar hepcidin rendah.65 Karena itu, HIF diduga juga ikut berperan dalam regulasi gen hepcidin baik akibat hipoksia maupun rendahnya kadar besi.17 Regulasi Hepcidin oleh Inflamasi Pada kondisi inflamasi, ekspresi hepcidin cenderung meningkat. Salah satu mediator yang berperan dalam peningkatan ekspresi hepcidin ini adalah mediator inflamasi interleukin-6 (IL-6).49 Dalam aksinya, ikatan IL-6 dengan reseptornya akan menstimulasi jalur sinyal yang akan mengaktifkan kelompok transduksi sinyal dan aktivator

CDK-235/ vol. 42 no. 12, th. 2015

TINJAUAN PUSTAKA transkripsi (signal transduction and activtor of transcription/STAT).17 Beberapa penelitian menunjukkan bahwa STAT 3 – STAT yang terlibat pada transduksi sinyal IL-6 – akan mengaktivasi transkripsi gen hepcidin dengan berikatan pada elemen DNA di bagian proksimal dari promoter gen hepcidin.66-68 Kejadian ini bisa ditemukan pada anemia akibat inflamasi (anemia on inflammation/ OI), atau biasa disebut anemia pada penyakit kronik. Anemia on inflammation (AOI) biasanya ditandai dengan anemia normokromik-normositik dengan penggunaan besi abnormal, penurunan respons eritropoietin, dan penurunan usia eritrosit. Bisa juga ditemukan peningkatan kadar ferritin yang menunjukkan banyaknya penyimpanan besi di makrofag, dan penurunan kadar besi serum/transferrin yang menunjukkan penurunan penggunaan besi. Keadaan ini meningkatkan kadar hepcidin.69-71 Pada beberapa eksperimen in vivo, mediator inflamasi seperti IL-6 atau lipopolisakarida bakteri (LPS) yang menginduksi abses steril, akan menginduksi ekspresi hepcidin berlebihan dan akan menyebabkan hipoferremia serum, baik pada tikus maupun pada manusia.43,61,72,73 Penelitian lain menyatakan bahwa mediator-mediator inflamasi lain seperti LPS, interleukin-1 (IL-1), atau tumor necrosis factor-α (TNF-α) dapat mempengaruhi ekspresi hepcidin melalui kemampuannya menginduksi ekspresi IL6.43,74,75 HEPCIDIN PADA ANEMIA DEFISIENSI BESI Anemia defisiensi besi merupakan penyebab terbanyak anemia dengan gambaran hipokromik mikrositik.76 Penyebab utamanya adalah keterbatasan eritropoiesis, yang dapat berupa penekanan proses eritropoiesis dan rendahya respons terhadap eritropoietin.77 Pada pemeriksaan, penting dibedakan antara anemia defisiensi besi didapat atau turunan.78 Anemia defisiensi besi didapat bisa disebabkan beberapa faktor eksternal seperti perdarahan, serta penurunan kadar zat besi (nutrisional).79 Sedangkan anemia defisiensi besi turunan biasanya disebabkan mutasi gen-gen tertentu. Beberapa bentuk anemia defisiensi besi turunan adalah anemia sideroblastik, thalassemia, dan anemia defisiensi besi refrakter (iron refractory iron deficiency anemia – IRIDA).78,80

CDK-235/ vol. 42 no. 12, th. 2015

Tabel 1. Kadar hepcidin pada beberapa kondisi4

Anemia turunan yang memiliki tampilan klinis mirip anemia defisiensi besi nutrisional adalah IRIDA.78 IRIDA dapat muncul akibat mutasi gen TMPRSS6 yang berfungsi mengkode serine protese transmembran matriptase-2 (MT-2).81,82 Mutasi ini menyebabkan ekspresi hepcidin berlebihan dan dapat mengakibatkan penurunan kadar besi,83,84 diduga merupakan kelainan bersifat resesif.85 IRIDA memiliki gambaran klinis anemia hipokrommikrositik, dengan kadar besi serum dan saturasi transferrin sangat rendah. Namun, kadar ferritin serum biasanya dalam batas normal. Pada IRIDA, derajat anemia bervariasi, kebanyakan ringan, dan biasanya muncul pada masa kanak-kanak.78 IRIDA harus dibedakan dari anemia defisiensi besi nutrisional. Ada beberapa pendekatan yang bisa digunakan, seperti saudara kandung yang menderita anemia, terutama pada keluarga dengan riwayat diet baik.85-91 Pada pemeriksaan laboratorium bisa didapatkan gambaran anemia hipokrom mikrositik berat,87,88,91 dapat disertai dengan eritropoiesis di sumsum tulang yang normal85 atau hiposeluler87; analisis besi menunjuk kan kadar serum besi rendah, dengan transferin yang tinggi.92 Parameter lain yang dapat digunakan untuk mendiagnosis IRIDA adalah respons terapi pasien terhadap suplementasi besi oral yang buruk dibandingkan dengan suplementasi besi parenteral,90,91 namun

penelitian lain menunjukkan bahwa pemberian suplementasi oral dapat berhasil baik.92 Penatalaksanaan IRIDA pada kebanyakan laporan kasus hanya menggunakan suplementasi besi eksternal,85-92 karena gambaran klinis yang mirip anemia defisiensi besi nutrisional biasa.92 Oleh karena itu, diperlukan adanya sebuah metode diagnosis dan tatalaksana IRIDA yang mudah dan cepat. Salah satu pendekatan untuk diagnosis dan terapi IRIDA adalah menggunakan hepcidin. Sebagai sarana diagnostik, hepcidin pada IRIDA dapat meningkat,93-95 berbeda dengan anemia defisiensi besi nutrisional yang kadar hepcidin-nya menurun.96 Salah satu bentuk modalitas terapi IRIDA adalah menggunakan antagonis hepcidin.78 Antagonis hepcidin ini selain dapat mengatasi IRIDA, juga dapat mengatasi masalah anemia lain seperti anemia pada penyakit kronis atau pada anemia akibat inflamasi.97 Beberapa substansi yang diduga dapat digunakan sebagai antagonis hepcidin antara lain dorsomorphin (inhibitor BMP),98 heparin (menghambat ekspresi hepcidin)99 ataupun anti-IL-6 antibodi (tocilizumab).100-103 SIMPULAN Zat besi merupakan elemen yang penting bagi tubuh. Walaupun hanya dibutuhkan dalam jumlah sedikit, zat besi berperan penting dalam banyak proses metabolisme

923

TINJAUAN PUSTAKA tubuh, salah satunya adalah proses hematopoiesis. Zat besi yang berlebih di dalam tubuh akan membawa sejumlah kerugian, antara lain adalah terbentuknya radikal bebas. Oleh karena itu, diperlukan mekanisme regulasi yang dapat mengatur jumlah zat besi yang beredar. Salah satu protein yang bertanggung jawab untuk meregulasi kadar zat besi adalah hepcidin.

Hepcidin dapat mengontrol jumlah zat besi yang beredar melalui peningkatan jumlah besi yang disimpan di dalam sel. Ekspresi hepcidin dipengaruhi oleh beberapa kondisi, seperti kadar zat besi di dalam sirkulasi, proses eritropoiesis, inflamasi, dan hipoksia. Apabila ekspresi hepcidin tinggi, jumlah besi yang beredar sistemik akan berkurang, begitu pula sebaliknya.

Ekspresi hepcidin yang berlebihan akan menimbulkan manifestasi klinis berupa anemia defisiensi besi refrakter (IRIDA). Gejala klinis IRIDA ini menyerupai anemia defisiensi besi nutrisional. Hepcidin dapat digunakan sebagai pendekatan baru alat diagnosis dan dapat diteliti untuk dikembangkan menjadi modalitas terapi anemia defisiensi besi refrakter (IRIDA).

DAFTAR PUSTAKA 1.

Bernoist B, McLean E, Egli I, Cogswell M. Worldwide prevalence of anaemia 1993-2005: WHO global database on anaemia. Geneva: World Health Organization; 2008.

2.

Milman N. Anemia – still a major health problem in many parts of the world!. Ann Hematol. 2011; 90: 369-77.

3.

World Health Organization. Iron deficiency anaemia: Assessment, prevention and control-a guide for programme managers. Geneva: WHO; 2001.

4.

Brabin BJ, Premji Z, Verhoeff F. An analysis of anemia and child mortality. J Nutr. 2001; 131: 636-48.

5.

McCann JC, Ames BN. An overview of evidence for a causal relation between iron deficiency during development and deficits in cognitive or behavioral function. Am J Clin Nutr. 2007; 85: 931-45.

6.

Sachdev H, Gera T, Nestel P. Effect of iron supplementation on mental and motor development in children: Systematic review of randomised controlled trials. Public Health Nutr. 2005; 8: 117-32.

7.

INACG. Iron deficiency in women. Washington DC: International Nutritional Anemia Consultative Group (INACG); 1981. p.20-34.

8.

Williams MD, Wheby. Anemia in pregnancy. Med Clin North Am. 1992; 76: 631-47.

9.

Muñoz M, García-Erce JA, Remacha ÁF. Disorder of iron metabolism. Part 1: Molecular basis of iron homeostasis. J Clin Pathol. 2011; 64: 281-6.

10. Siah CW, Ombiga J, Adams LA, Trinder D, Olynyk JK. Normal iron metabolism and the physiopathology of iron overload disorders. Clin Biochem Rev. 2006; 27: 5-16. 11. Muñoz M, Villar I, García-Erce JA. An update on iron physiology. World J Gastroenterol. 2009; 15: 4617-26. 12. Andrews NC. Disorders of iron metabolism. N Engl J Med. 1999; 341: 1986-95. 13. Fleming RE, Bacon BR. Orchestration of iron homeostasis. N Engl J Med. 2005; 352: 1741-4. 14. Bayele HK, McArdle H, Srai SKS. Cis and trans regulation of hepcidin expression by upstream stimulatory factor. J Am Soc Haematol. 2006; 108: 4237-45. 15. Camaschella C, Silvestri L. New and old players in the hepcidin pathway. Br J Haematol. 2008; 93: 1441-4. 16. Hoppe M, Lönnerdal B, Hossain B, Olsson S, Nilssond F, Lundberge P, et al. Hepcidin, interleukin-6 and hematological iron markers in males before and after heart surgery. J Nutr Biochem. 2009; 20: 11-6. 17. Fleming MD. The regulation of hepcidin and its effects on systemic and cellular iron metabolism. Hematology American Society Hematology Education Program 2008; 1: 151-8. 18. Hugman A. Hepcidin: An important new regulator of iron homeostasis. Clin Lab Haematol. 2006; 28: 75-83. 19. Muñoz GM, Campos GA, García EJA, Ramírez RG. Fisiopathology of iron metabolism: Diagnostic and therapeutic implications. Nefrologia 2005; 25: 9-19. 20. Andrews NC. Disorders of iron metabolism. N Engl J Med. 1999; 341: 1986-95. 21. Siah CW, Ombiga J, Adams LA, Trinder D, Olynyk JK. Normal iron metabolism and the pathophysiology of iron overload disorders. Clin Biochem Rev. 2006; 27: 5-16. 22. Mackenzie B, Garrick MD. Iron imports.II. Iron uptake at the apical membrane in the intestine. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2005; 289: 981-6. 23. Gisbert JP, Gomolló F. An update on iron physiology. World J Gatroenterol. 2009; 15(37): 4617-26. 24. Aggett PJ. Iron. In: Erdman JW, Macdonald IA, Zeisel SH, editors. Present knowledge in nutrition. 10th ed. Washington DC: Willey-Blackwell; 2012. p.506-20. 25. Abboud S, Haile DJ. A novel mammalian iron-regulated protein involved in intracellular iron metabolism. J Biol Chem. 2000; 275: 19906-12. 26. Donavan A, Brownlie A, Zhou Y, Shepard J, Pratt SJ, Moynihan J, et al. Positional cloning of zebrafish ferroportin 1 identifies a conserved vertebrate iron exporter. Nature 2000; 403: 776-81. 27. McKie AT, Marciani P, Rolfs A, Brennan K, Wehr K, Barrow D, et al. A novel duodenal iron-regulated transporter, IREG1, implicated in the basolateral transfer of iron to the circulation. Mol Cell 2000; 5: 299-309. 28. Vulpe CD, Kuo YM, Murphy TL, Cowley L, Askwith C, Libina N, et al. Hepaestin, a ceruloplasmin homologue implicated in intestinal iron transport, is defective in the sla mouse. NatGenet. 1999; 21: 195-9. 29. Nadadur SS, Srirama K, Mudipalli A. Iron transport & homeostasis mechanisms: Their role in health & disease. Indian J Med Res. 2008; 128: 533-44. 30. Crichton RR, Danielsson BG, Geisser P. Iron metabolism: Biologic and molecular aspects. In: Crichton RR, Danielsson BG, Geisser P, editors. Iron therapy with special emphasis on intravenous administration. 4th ed. Bremen: UNI-Med Verlag AG; 2008. p.14-24. 31. Uchida T, Akitsuki T, Kimura H, Tanak T, Matsuda S, Kariyone S. Relationship among plasma iron, plasma iron turnover, and reticuloendothelial iron release. Blood 1983; 61: 799-802. 32. Andrews NC, Schmidt PJ. Iron homeostasis. Annu Rev Physiol. 2007; 69: 69-85. 33. Andrews NC. Forging a field: The golden age of iron biology. Blood 2008; 112: 219-30. 34. Hediger MA, Romero MF, Peng JB, Rolfs A, Takanaga H, Bruford EA. The ABCs of solute carriers: Physiological, pathological and therapeutic implications of human membrane transport proteins. Pflug Arch Eur J Phy. 2004; 447: 465-8. 35. Ganz T, Nemeth E. Iron Imports.IV. Hepcidin and regulation of body iron metabolism. Annu Rev Nutr. 2006; 26: 323-42. 36. Babitt Jl, Lin HY. Molecular mechanisms of hepcidin regulation: Implication for the anemia of CKD. Am J Kidney Dis. 2010; 55: 726-41. 37. Nemeth E, Tuttle MS, Powelson J, Vaughn MB, Donovan A, Ward DM, et al. Hepcidin regulates cellular iron efflux by binding to ferroportin and inducing its internalization. Science 2004; 306: 2090-3.

924

CDK-235/ vol. 42 no. 12, th. 2015

TINJAUAN PUSTAKA 38. De Domenico I, Ward DM, Nemeth E, Vaughn MB, Musci G, Ganz T, et al. The molecular basis of ferroportin-linked hemochromatosis. Proc Natl Acad Sci USA. 2005; 102: 8955-60. 39. Delaby C, Pilard N, Goncalves AS, Beaumont C, Canonne-Hergaux F. The presence of the iron exporter ferroportin at the plasma membrane of macrophages is enhanced by iron loading and downregulated by hepcidin. Blood 2005; 106: 3979-84. 40. Ramey G, Deschemin JC, Durel B, Canonne-Hergaux F, Nicolas G, Vaulont S. Hepcidin targets ferroportin for degradation in hepatocytes. Haematologica 2010; 95: 501-4. 41. De Dominico I, Zhang TY, Koening CL, Branch RW, London N, Lo E, et al. Hepcidin medates transcriptional changes that modulate acute cytokine-induced inflammatory response in mice. J CLin Invest. 2010; 120: 2395-405. 42. Hentze MW, Muckenthaler MU, Galy B, Camaschella C. Two to tango: Regulation of mammalian iron metabolism. Cell 2010; 142: 24-38. 43. Nemeth JL, Rivera S, Gabayan V, Keller C, Taudorf S, Pedersen BK, et al. IL-6 mediates hypoferremia of inflammation by inducing the synthesis of the iron regulatory hormone hepcidin. J Clin Invest. 2004; 113: 1271-6. 44. Pigeon C, Ilyin G, Courselaud B, Leroyer P, Turlin B, Brissot P, et al. A new mouse liver-specific gene, encoding a protein homologous to human antimicrobial peptide hepcidin, is overexpressed during iron overload. J Biol Chem. 2001; 276: 7811-9. 45. Coyne DW. Hepcidin: Clinical utility as a diagnostic tool and therapeutic target. Kidney International 2011; 80: 240-4. 46. Waldvogel-Abramowski S, Waeber G, Gassner C, Buser A, Frey BM, Favrat B, et al. Physiology on iron metabolism. Transfus Med Hemother. 2014; 41(3): 213-21. doi:  10.1159/000362888 47. Ramos E, Kautz L, Rodriguez R, Hansen M, Gabayan V, Ginzburg Y, et al. Evidence for distinct pathway of hepcidin regulation by acute and chronic iron loading in mice. Hepatology 2011; 53: 1333-41. 48. Corradini E, Meynard D, Wu Q, Chen S, Ventura P, Pietrangelo A, et al. Serum and liver iron differently regulate the bone morphogenetic protein 6 (BMP6)-SMAD signaling pathway in mice. Hepatology 2011; 54: 273-384. 49. Kroot JJC, Tjalsma H, Fleming RE, Swinkles DW. Hepcidin in human iron disorder: Diagnostic implications. Clinical Chemistry 2011; 57: 12. 50. Babitt JL, Huang FW, Wrighting DM, Xia Y, Sidis Y, Samad TA, et al. Bone morphogenetic protein signaling by hemojuvelin downregulates hepcidin expression. Nat Genet. 2006; 38: 531-9. 51. Finberg KE, Whittlesey RL, Fleming MD, Andrews NC. Down-regulation of BMP/SMAD signaling by TMPRSS6 is required for maintenance of systemic iron homeostasis. Blood 2010; 115: 3817-26. 52. Silvestri L, Pagani A, Nai A, De DI, Kaplan J, Camaschella C. The serine protease matriptase-2 (TMPRSS6) inhibits hepcidin activity by cleaving membrane hemojuvelin. Cell Metab. 2008; 8: 502-11. 53. Nicolas G, Viatte L, Bennoun M, Beaumont C, Kahn A, Vaulont S. Hepcidin, a new iron regulatory peptide. Blood Cell Mol Dis. 2002; 29: 327-35. 54. Pinto JP, Ribeiro S, Pontes H, Thowfeequ S, Tosh D, Carvalho F, et al. Erythropoietin mediates hepcidin expression in hepatocyte through EPOR signaling and regulation of C/EBPAlpha. Blood 2008; 111: 5727-33. 55. Ashby DR, Gale DP, Busbridge M, Murphy KG, Duncan ND, Cairns TD. Erythropoietin administration in human causes a marked and prolonged reduction in circulating hepcidin. Haematologica 2010; 95: 505-8. 56. Vokurka M, Krijt J, Sulc K, Necas M. Hepcidin mRNA levels in mouse liver respond to inhibition of erythropoiesis. Physiol Res. 2006; 55: 667-74. 57. Chou ST, Weiss MJ. Diseased red blood cells topple iron balance. Nat Med. 2007; 13: 1020-1. 58. Flanagan JM, Peng H, Wang L, Gelbart T, Lee P, Johnson Sasu B, et al. Soluble transferrin receptor-1 levels in mice do not affect iron absorption. Acta Haematol. 2006; 135: 129-38. 59. Tanno T, Bhanu NV, Oneal PA, Goh SH, Staker P, Lee YT, et al. High level of GDF15 in thalassemia suppress expression of the iron regulatory protein hepcidin. Nat Med. 2007; 13: 1096-101. 60. Courselaud B, Pigeon C, Inoue Y, Inoue J, Gonzalez FJ, Leroyer P, et al. C/EBPalpharegulates hepatic transcription of hepcidin, an antimicrobial peptide and regulator of iron metabolism. Cross-talk between C/EBP pathway and iron metabolism. J Biol Chem. 2002; 277: 41163-70. 61. Nicolas G, Chauvet C, Viatte L, Danan JL, Bigard X, Devaux I, et al. The gene encoding the iron regulatory peptide hepcidin is regulated by anemia, hypoxia, and inflammation. J Clin Invest. 2002; 110: 1037-44. 62. Peyssonnaux C, Zinkeragel AS, Schuepbach RA, Rankin E, Vaulont S, Haase VH, et al. Regulation of iron homeostasis by the hypoxia-inducible transcription factors (HIFs). J Clin Invest. 2007; 117: 1926-32. 63. Silvestri L, Pagani A, Camaschella C. Furin-mediated release of soluble hemojuvelin: A new link between hypoxia and iron homeostasis. Blood 2008; 111: 924-31. 64. Lakhal S, Schoedel J, Townsend AR, Pugh CW, Ratcliffe PJ, Mole DR. Regulation of type II transmembrane serine protease TMPRSS6 by hypoxia-inducible factors: New link between hypoxia signaling and iron homeostasis. J Biol Chem. 2011; 286: 4090-7. 65. Mastrogiannaki M, Matak P, Keith B, Simon MC, Vaulont S, Peyssonnaux C. HIF-2alpha but not HIF-1alpha, promotes iron absorption in mice. J Clin Invest. 2009; 119: 1159-66. 66. Wrighting DM, Andrews NC. Interleukin-6 induces hepcidin expression through STAT3. Blood 2006; 108: 3204-9. 67. Verga FMV, Vujic SM, Kessler R, Stolte J, Hentze MW, Muckenthaler MU. STAT3 mediates hepatic hepcidin expression and its inflammatory stimulation. Blood 2007; 109: 353-8. 68. Truksa J, Lee P, Beutler E. The role of STAT, AP-1, e-box, and TIEG motifs in the regulation of hepcidin by IL-6 and BMP-9: Lesson from human HAMP and murine hamp1 and hamp2 gene promoters. Blood Cells Mol Dis. 2002; 55: 667-74. 69. Nicolas G, Bennoun M, Porteu A, Mativet S, Beaumont C, Grandchamp B, et al. Severe iron deficiency anemia in transgenic mice expressing liver hepcidin. Proc Natl Acad Sci USA. 2002; 99: 4596-601. 70. Roy CN, Mak HH, Akpan I, Losyev G, Zurakowski D, Andrews NC. Hepcidin antimicrobial peptide transgenic mice exhibit features of the anemia of inflammation. Blood 2007; 109: 4038-44. 71. Viatte L, Nicolas G, Lou DQ, Bennoun M, Lesbordes-Brion JC, Canonne-Hergaux F, et al. Chronic hepcidin induction causes hyposideremia and alters the pattern of cellular iron accumulation in hemochromatotic mice. Blood 2006; 107: 2952-8. 72. Roy CN, Custodio, De Graaf J, Schneider S, Akpan I, Montross LK, et al. An Hfe-dependent pathway mediates hyposideremia in response to lipopolysaccharidae-induced inflammation in mice. Nat Genet. 2004; 36: 481-5. 73. Kemna E, Pickkers P, Nemeth E, van der Hoeven H, Swinkels D. Time-course analysis of hepcidin, serum iron, and plasma cytokine levels in humans injected by LPS. Blood 2005; 106: 1864-6. 74. Nemeth E, Valore EV, Territo M, Schiller G, Lichtenstein A, Ganz T. Hepcidin, a putative mediator for anemia of inflammation, is a type II acute-phase protein. Blood 2003; 101: 2461-2. 75. Lee P, Peng H, Gelbart T, Beutler E. The IL-6 and lipopolysaccharide-induced transcription of hepcidin in HFE-, transferrin receptor2-, and beta 2-microglobulin-deficient hepatocytes. Proc

CDK-235/ vol. 42 no. 12, th. 2015

925

TINJAUAN PUSTAKA Natl Acad Sci USA. 2008; 101: 9263-5. 76. Hershko C, Hoffbrand AV, Keret D, Souroujon M, Maschler I, Monselise Y, et al. Role of autoimmune gastritis, Helicobacter pylori and celiac disease in refractory or unexplained iron deficiency anemia. Haematologica 2005; 90(5): 585-95. 77. Finberg KE. Iron-refractory iron deficiency anemia. Semin Hematol. 2009; 46(4): 378-86. 78. De Falco L, Sanchez M, Silvetri L, Kannengiesser C, Muckenthaler MU, Iolascon A, et al. Iron refractory iron deficiency anemia. Haematologica 2013; 98(6): 854-3. doi: 10.3324/ haematol.2012.075515. 79. Halfdanarson TR, Litzow MR, Murray JA. Hematologic manifestation of celiac disease. Blood 2007; 109(2): 412-21. 80. Adamson JW. Iron deficiency and other hypoproliferative anemia: Introduction. In: Longo DL, Kasper DL, Jameson JL, editors. Harrison’s principles of internal medicine 18th ed. New York: McGraw-Hill; 2012. 81. Velasco G, Cal S, Quesada V, Sanchez LM, Lopez-Otin C. Matriptase-2, a membrane-bound mosaic serine proteinase predominantly expressed in human liver and showing degrading activity against extracellular matrix proteins. J Biol Chem. 2002; 277: 37637-46. 82. Huang YH, Huang CC, Chuang JH, Hsieh CS, Lee SY, Chen CL. Upstream stimulatory factor 2 is implicated in progression of billiary atresia by regulation of hepcidin expression. J Pediatr Surg. 2008; 43: 2016-23. 83. Du X, She E, Gelbart T, Truksa J, Lee P, Xia Y, et al. The serine protease TMPRSS6 is required to sense iron deficiency. Science 2008; 320: 1088-92. doi:  10.1126/science.1157121 84. Folgueras AR, de Lara FM, Pendas AM, Garabaya C, Rodríguez F, Astudillo A, et al. Membrane-bound serine protease matriptase-2 (TMPRSS6) is an essential regulator of iron homeostasis. Blood 2008; 112: 2539-45. doi: 10.1182/blood-2008-04-149773 85. Brown AC, Lutton JD, Pearson HA, Nelson JC, Levere RD, Abraham NG. Heme metabolism and in vitro erythropoiesis in anemia associated with hypochromic microcytosis. Am J Hematol. 1988; 27(1): 1-6. 86. Buchanan GR, Sheehan RG. Malabsorption and defective utilization of iron in three siblings. J Pediat. 1981; 98: 723-8. 87. Hartman KR, Baker JA. Microcytic anemia with iron malabsorption: An inherited disorder of iron metabolism. Am J Hemat. 1996; 51: 269-75. 88. Andrews NC. Iron deficiency: Lessons from anemic mice. Yale J Biol Med. 1997; 70: 219-26. 89. Pearson HA, Lukens JN. Ferrokinetics in the syndrome of familial hypoferremic microcytic anemia with iron malabsorption. J Pediat Hemat. 1999; 21: 412-7. 90. Mayo MM, Samuel SM. Iron deficiency anemia due to a defect in iron metabolism: A case report. Clin Lab Sci. 2001; 14: 135-8. 91. Finberg KE, Heeney MM, Campagna DR, Aydinok Y, Pearson HA, Hartman KR, et al. Mutations in TMPRSS6 cause iron-refractory iron deficiency anemia. Nature Genet. 2008; 40: 569-71. doi: 10.1038/ng.130 92. Khong-Quang D, Schwartzentruber J, Westerman M, Lepage P, Finberg KE, Majewski J, et al. Iron refractory iron deficiency anemia: Presentation with hyperferririnemia and response to oral iron therapy. Pediatrics 2013; 131: 620-5. doi:  10.1542/peds.2012-1303 93. Cherian S, Forbes DA, Cook AG, Sanfilippo FM, Kemna EH, Swinkels DW, et al. An insight into the relationships between hepcidin, anemia, infections and inflammatory cytokines in pediatric refugees: A cross-sectional study. Plos One 2008; 3: 4030. 94. Altamura S, D’Alessio F, Selle B, Muckenthaler MU. A novel TMPRSS6 mutation that prevents protease auto-activation causes IRIDA. Biochem J. 2010; 431: 363-71. 95. Tchou I, Diepold M, Pilotto PA, Swinkels D, Neerman-Arbez M, Beris P. Haematologic data, iron parameters and molecular findings in two new cases of iron-refractory iron deficiency anaemia. Eur J Haematol. 2009; 83: 595-602. 96. Theurl I, Aigner E, Theurl M, Nairz M, Seifert M, Schroll A, et al. Regulation of iron homeostasis in anemia of chronic disease and iron deficiency anemia: diagnostic and therapeutic implications. Blood 2009; 113: 5277-86. doi: 10.1182/blood-2008-12-195651. 97. Sasu BJ, Cooke KS, Arvedson TL, Plewa C, Ellison AR, Sheng J, et al. Antihepcidin antibody treatment modulates iron metabolism and is effective in a mouse model of inflammationinduced anemia. Blood 2010; 115(17): 3616-24. 98. Yu PB, Hong CC, Sachidanandan C, Babitt JL, Deng DY, Hoyng SA, et al. Dorsomorphin inhibits BMP signals required for embryogenesis and iron metabolism. Nat Chem Biol. 2008; 4: 33-41. 99. Poli M, Girelli D, Campostrini N, Maccarinelli F, Finazzi D, Luscieti S, et al. Heparin: A potent inhibitor of hepcidin expression in vitro and in vivo. Blood 2011; 117: 997-1004. 100. Song SN, Tomosugi N, Kawabata H, Ishikawa T,Nishikawa T, Yoshizaki K. Down-regulation of hepcidin resulting from long-term treatment with an anti-IL-6 receptor antibody (tocilizumab) improves anemia of inflammation in multicentric castleman disease. Blood 2010; 116: 3627-34. 101. Hashizume M, Uchiyama Y, Horai N, Tomosugi N, Mihara M. Tocilizumab, a humanized antiinterleukin-6 receptor antibody, improved anemia in monkey arthritis by suppressing IL-6induced hepcidin production. Rheumatol Int. 2010; 30: 917-23. 102. Nishimoto N, Kanakura Y, Aozasa K, Johkoh T, Nakamura M, Nakano S, et al. Humanized antiinterleukin-6 receptor antibody treatment of multicentric Castleman disease. Blood 2005; 106: 2627-32. 103. Kawabata H, Tomosugi N, Kanda J, Tanaka Y, Yoshizaki K, Uchiyama T. Anti-interleukin 6 receptor antibody tocilizumab reduces the level of serum hepcidin in patients with multicentric Castleman’s disease. Haematologica 2007; 92: 857-8.

926

CDK-235/ vol. 42 no. 12, th. 2015