hematologie ZAOSTŘENO NA Hemofilie

hematologie

ZAOSTŘENO NA Hemofilie

Farmakokinetika jako účinný nástroj pro personalizaci léčby hemofilie podle přednášky MUDr. Jana Blatného, Ph.D. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1

Život s profylaxí šitou na míru podle farmakokinetiky podle přednášky Dr. med. Michaely Stemberger . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

KOMERČNÍ SDĚLENÍ

Online aplikace pro hodnocení farmakokinetiky u pacientů s hemofilií typu A podle přednášky Mgr. Lindy Bystrické . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 Zpracované podle přednášek ze satelitního symposia společnosti BAXTER CZECH spol. s r.o., které se uskutečnilo dne 22. 5. 2015 v rámci XXII. česko‑slovenské konference o trombóze a hemostáze v Hradci Králové

Vydavatel: M EDICAL TRIBUNE CZ, s. r. o. | www.tribune.cz Třebohostická 9, 100 00 Praha 10 E‑mail: [email protected] Šéfredaktorka redakce: Bc. Jitka Štěrbová Odborná redakce: PharmDr. Kateřina Tuhá Jazyková redakce: Mgr. Dagmar Fousková Obálka: Ivan Hořejší Grafická úprava a zlom: David Weil, Zdeněk Staňka Reklama a marketing: Martin Tomsa, Hana Štěpanovská Registrováno u Ministerstva kultury ČR pod číslem MK ČR E 5372 ISSN 0862‑8947

© 2015 MEDICAL TRIBUNE CZ, s. r. o. | www.tribune.cz Žádná část z obsahu této publikace nesmí být kopírována a rozmnožována za účelem dalšího rozšiřování v jakékoliv formě či jakýmkoliv způsobem, ať již mechanickým nebo elektronickým, včetně pořizování fotokopií, nahrávek, informačních databází na magnetických nosičích, bez písemného souhlasu vlastníka autorských práv. Ke zhotovování a zasílání kopií stránek či jednotlivých článků je oprávněna pouze redakce časopisu. Vydavatel nenese zodpovědnost za údaje a názory autorů jednotlivých článků nebo inzercí. Současně si vyhrazuje právo na drobné stylistické úpravy článků.

2015088

1. vydání, Praha 2015

zaostřeno na hemofilie

Farmakokinetika jako účinný nástroj pro personalizaci léčby hemofilie podle přednášky MUDr. Jana Blatného, Ph.D. Oddělení dětské hematologie FN Brno

zpracovala PharmDr. Kateřina Tuhá MEDICAL TRIBUNE CZ

Podstatou hemofilie, onemocnění, které se projevuje poruchou srážlivosti krve, je žád‑ ná nebo nedostatečná tvorba koagulačních faktorů (VIII – hemofilie typu A, IX – hemofilie typu B). Základem léčby je injekční podání koncentrátu koagulačního faktoru, který u ne‑ mocných s daným typem hemofilie chybí. Léčba by měla být individualizována po‑ dle závažnosti onemocnění, podle potřeb pacienta a s tím související aktuální plazma‑ tické koncentrace koagulačního faktoru. U dětí s těžkou formou hemofilie je indi‑ kována profylaktická léčba – tedy pravidelná aplikace určité dávky koagulačního faktoru (obvykle 2–3krát týdně). Tato forma léčby by měla i v období, kdy nejsou patrné známky krvácení, zabránit trvalým následkům – spon‑ tánnímu krvácení do kloubů, svalů a jejich trvalému poškození. V současné době se zvyšuje i počet dospělých pacientů, kteří využívají profylaktickou léčbu. Pro nemocné, kteří nedostávají kon‑ centrát koagulačního faktoru profylakticky, je určena tzv. léčba on demand – podání koncentrátu srážecího faktoru při krvácivé epizodě. Mezi akutní příznaky patří napří‑ klad silná bolest postiženého kloubu. Podání koagulačního faktoru by mělo předejít trva‑ lému poškození kloubu.

Rychlost eliminace je ve vztahu s plo‑ chou pod křivkou plazmatické koncentrace (AUC), graf 1. Křivka plazmatické koncentrace léčiva v čase se může významně lišit, mění se i s věkem – u dětí je vyšší clearance koagulač‑

ního faktoru, tedy kratší biologický poločas eliminace, nižší in vivo recovery (IVR) [2]. Hodnota IVR odpovídá vrcholové plazma‑ tické koncentraci faktoru po distribuci podané dávky; v rizikových situacích je důležitá napří‑

MTC

Doba působení Koncentrace FVIII (%)

Standardní léčba hemofilie

Biologický poločas

Terapeutické rozmezí

Cmax

„Trough“ koncentrace MEC

AUC Počátek působení

tmax

Čas (h)

Graf 1 Farmakokinetické parametry a jejich vliv na účinnost léčby. AUC – plocha pod křivkou; MEC – minimální účinná koncentrace; MTC – maximální tolerovaná koncentrace

Vývoj léčby MOŽNÁ VARIABILITA

Adolescenti/Dospělí 10–65 let; např. 70 kg, 30 IU/kg stejného přípravku s FVIII

51 hodin do FVIII = 1 % Biologický poločas = 8,8 h Koncentrace FVIII (%)

V uplynulých dekádách se v klinické praxi používalo uniformní dávkování podle hmot‑ nosti pacienta. Tento přístup „one size fits all“ pomohl zásadně zlepšit péči o pacienty s hemofilií, ale podle nejnovějších poznatků se ukazuje, že je třeba brát v potaz interindivi‑ duální rozdíly ve farmakokinetice a v souladu se současným trendem přizpůsobit léčbu jednotlivci. Účinnost profylaktické léčby přímo sou‑ visí s udržením dostatečné plazmatické kon‑ centrace (IU/dl, resp. aktivity uváděné v %) koagulačního faktoru v průběhu dávkovací‑ ho intervalu; doba, po kterou se plazmatická koncentrace koagulačního faktoru nachází nad určitou hranicí, nad níž chceme pacienta udržet („trough“ plazmatické koncentrace), je závislá na biologickém poločasu eliminace (clearance) koagulačního faktoru [1].

110 hodin do FVIII = 1 % Biologický poločas = 15,4 h

Rozdíl 59 hodin

~2,5 dne

Čas (h)

FVIII < 1 % Riziko krvácení!

Graf 2 Možná variabilita biologického poločasu eliminace; podle [1] – Collins, et al., 2011. FVIII – koagulační faktor VIII

Farmakokinetika jako účinný nástroj pro personalizaci léčby hemofilie

1


klad pro zástavu možného mikrokrvácení, kte‑ ré se i při profylaktické léčbě může vyskytnout. Předpoklad vzrůstu plazmatické koncentrace podle charakteristik pacienta vypoví spíše, zda indikovaná dávka zastaví krvácení, ale pro zjiš‑ tění účinnosti profylaktické léčby je nutné zjiš‑ tění biologického poločasu eliminace.

Tab. 1 Optimalizace léčby u konkrétního dětského pacienta Charakteristika pacienta: QQ chlapec, 5 let, 17 kg QQ těžká hemofilie typu A (FVIII < 1 %), bez inhibitoru QQ podávána profylaxe rekombinantním FVIII 500 (29 IU/kg) 2× týdně (středa, sobota) QQ zájem o fotbal, aktivně hlavně v úterý odpoledne QQ letos v zimě v plánu lyžování v Alpách Zhodnocení: QQ Při daném dávkování lze předpokládat, že hladina koagulačního faktoru je v úterý (v době fyzické aktivity) evidentně pod 1 %. QQ Je třeba změnit dávkování – nevíme, jak nízká je hladina koagulačního faktoru. Opatření: QQ Navrženo upravit dávkovací režim na úterý a pátek nebo úterý a sobotu (podle víkendových aktivit). QQ Hodnota koagulačního faktoru při intenzivní fyzické aktivitě by měla být optimální v průběhu 36 hodin po dávce (> 12 %). QQ Aplikovat lék před začátkem školního vyučování (v 8 hodin), takto bude zajištěna minimálně 30% aktivita koagulačního faktoru v době pravidelného tréninku (v 16 hodin). QQ Lyžování – přechodně zintenzivnit léčbu – dávka podaná každých 48 hodin zajistí hladiny > 5 %, během dne (tedy v průběhu lyžování) nedojde k poklesu pod 12 %. Farmakokinetická analýza: Čas (h) 0 0,5 1 3 5 24 48 72

Dávka Tělesná hmotnost Vypočtený nárůst hodnot Skutečný nárůst hodnot IVR

FVIII (%) 0,5 77 60 45 38 18 5 1,6

500 IU 17 kg 58,8 % 0,5–77 % (o 76,5 %) 130,1 %

90 80 70

FVIII (%)

60 50 40 30

10 0

10

20

30

40 Čas (h)

50

60

70

80

Tab. 2 Doporučené postupy pro farmakokinetické profilování Vyšetření farmakokinetiky by mělo být nabídnuto všem dětem s hemofilií typu A/B, které jsou profylakticky léčeny – první vyšetření probíhá až po 100 dnech expozice (ED), konečné rozhodnutí učiní rodina. Analýza se obvykle opakuje po 2–3 letech (s věkem se mění clearance koagulačního faktoru) nebo při výměně léčivého přípravku (mezi přípravky mohou být rozdíly – např. pdFVIII vs. rFVIII, nebo FL‑rFVIII vs. BDD‑rFVIII, cílem je prokázat non‑inferioritu nového přípravku, případně upravit dávky). Obecně je doporučeno neměnit přípravky. Když k tomu dojde, většinou je to z následujících důvodů: QQ nedostatečná léčebná odpověď při současné medikaci QQ snaha o lepší bezpečnostní profil (přechod od pdF na léčbu rekombinantním přípravkem) QQ konec registrace/konec klinické studie Pokud je to možné, je snaha vyhovět i žádosti o PK vyšetření u ostatních pacientů. BDD-rFVIII – B-domain deleted recombinant factor VIII, rekombinantní faktor VIII s odstraněnou B-doménou; FL-rFVIII – full-length recombinant factor VIII, plná délka molekuly rekombinatního faktoru VIII; pdFVIII – plasma derived factor VIII, koagulační faktor VIII derivovaný z lidské plazmy; rFVIII – recombinant factor VIII, rekombinantní faktor VIII Zpracováno podle doporučení Oddělení dětské hematologie, FN Brno

2

Biologický poločas eliminace představuje dobu, po kterou jsou u pacienta přítomny dostatečné hladiny koagulačního fakto‑ ru. Biologický poločas eliminace se může u jednotlivců poměrně zásadně lišit (7–20 h, 6–28,8 h [3,4]), graf 2. Rozdíl může představo‑ vat i dva dny, tedy jedno dávkovací období. V důsledku toho mohou být někteří pacienti při „standardní“ profylaktické léčbě (dávce určované na základě hmotnosti) tzv. poddávkovaní, s vyšším výskytem krvácení, a jiní naopak předávkovaní, kdy je dávka léku zbytečně vysoká a léčba nákladná (nedosta‑ tečná nákladová efektivita). Pro udržení plazmatické koncentrace koagulačního faktoru v optimálním tera‑ peutickém rozmezí – tedy nad kritickou hodnotou, ale ne zbytečně vysokou – je nezbytná individualizace léčby. Aplikace koagulačního faktoru by měla sledovat vý‑ voj plazmatických koncentrací koagulačního faktoru v čase. Jako minimální hodnota, pod kterou by se pacient neměl dostat, se doposud nejčas‑ těji udávalo 1 %, v poslední době stále častěji 3 %. Pokud by se podařilo udržet hladinu faktoru nad hranicí 12 %, pak pacient nebude krvácet téměř vůbec.

Farmakokinetické profilování

20

0

Biologický poločas eliminace


Účinným nástrojem personalizace léčby je tzv. farmakokinetické profilování, které umož‑ ní odhadnout křivku plazmatické koncen‑ trace koagulačního faktoru (%) a na základě toho určit intervaly dávkování, případně dobu podání podle způsobu života pacienta. Profilování pacienta na základě odběru několika vzorků krve v určitých časech je možné pomocí populačního farmakokine‑ tického modelu. Populační farmakokinetický model Účelem populačního farmakokinetického modelu pro pacienty všech věkových sku‑ pin je poskytnout data, která by zjednodu‑ šila farmakokinetická měření v klinické praxi a umožnila z několika vzorků krve, tedy ze zjiš‑ těných hodnot koagulačního faktoru, odhad‑ nout vývoj hladin koagulačního faktoru a tak i potřebnou individuální dávku. Snahou je i minimalizovat odchylky v odběrech vzorků krve – čím více lidí je v populačním modelu zahrnuto, tím přesnější je odhad výsledku. Při dostatečném souboru a analýze farmakoki‑ netiky pak stačí doplnit jednu až dvě namě‑ řené hodnoty (informace) ke zjištění indivi‑ duálních parametrů (bayesiánská analýza).


Bayesiánská analýza Bayesiánská analýza je založena na datech populace pacientů (zmíněném populačním farmakokinetickém modelu); farmakokinetic‑ ké parametry jednotlivce jsou odhadnuty na základě znalosti farmakokinetických para‑ metrů populace. Dávky a časy podání koagulačního fak‑ toru musejí být známé, ale pro odhad farma‑ kokinetiky založený na bayesiánské analýze není nutná tzv. wash-out perioda.

Jak může farmakokinetické profilování pomoci Na základě analýzy hodnot je možné zjistit, jak lze léčbu nastavit – maximální interval, který si můžeme dovolit, aby léčba byla účinná; aby hodnota koagulačního faktoru byla u aktivního sportovce vyšší než 12 % a nebylo třeba omezovat jeho aktivity. Far‑ makokinetická analýza umožní lékařům zjis‑ tit vhodnost indikované léčby (přijatelnost léčby pro pacienta při dostatečném účinku

léčby), pacientům umožní přizpůsobit životní styl dávce nebo přizpůsobit dávku životní‑ mu stylu. Toto vše je možné ovlivnit pomocí léčby založené na farmakokinetice, jak lze demonstrovat na virtuálním případu (tab. 1). Farmakokinetické profilování je součástí aktuálních doporučení hemofilických center (tab. 2), poskytuje informaci lékaři a také pa‑ cientovi umožňuje lépe pochopit zákonitosti; výstupem užití této metody jsou farmakoki‑ netická data („trough“ hladiny, maximální koncentrace, výpočet IVR, čas, kdy jsou hod‑ noty koagulačního faktoru < 12 %, resp. 3 %, 1 %) a jejich korelace s klinickým obrazem (ri‑ zikem krvácením); cílem je objasnit pacientovi postup, jakým případně upravit denní aktivi‑ ty. Zautomatizovaná metoda poskytuje vyšší bezpečnost například v akutních situacích – při úrazu lze na základě času a předpokládané hladiny koagulačního faktoru stanovit, jak je třeba postupovat (ve které fázi dávkovacího intervalu, jaká je tedy předpokládaná hladina koagulačního faktoru).

Závěr Profylaktická léčba u pacientů s hemofilií typu A je účinná, i když nákladná. Možným způsobem její optimalizace a personalizace je přístup založený na farmakokinetické ana‑ lýze. Cílem je umožnit pacientovi, aby ze své léčby vytěžil maximum, přizpůsobil aktivity své léčbě/léčbu svým aktivitám. Znalost farmakokinetického „chování“ pacienta jako odpovědi na podání koagu‑ lačního faktoru je účinným nástrojem efek‑ tivního využití léčby. Farmakokinetické cha‑ rakteristiky pacienta není možné vyvodit na základě tělesné hmotnosti nebo věku, ale mohou být určeny empiricky na základě zjištěných aktuálních hodnot koagulačního faktoru a bayesiánské analýzy [2]. Odběry vzorků krve, jejich analýza a zjiš‑ tění farmakokinetických parametrů umožňují určit dávkovací schéma koagulačního faktoru tzv. šité na míru pacientovi. Používání této metody rovněž umožňuje efektivně využít prostředky na léčbu (nákladová efektivita).

Literatura [1] Collins PW, Fischer K, Morfini M, et al. Implications of coagulation factor VIII and IX pharmacokinetics in the prophylactic treatment of haemophilia. Hae mophilia 2011; 17: 2–10. [2] Björkman S, Collins P. Measurement of factor VIII pharmacokinetics in routine clinical practice. J Thromb Haemost 2013; 11: 180–182.

[3] van den Berg HM, De Groot PH, Fischer K. Phenoty‑ pic heterogeneity in severe hemophilia. J Thromb Haemost 2007; 5 (Suppl. 1): 151–156. [4] Fijnvandraat K, Peters M, Ten Cate JW. Inter‑individual variation in half‑life of infused recombinant factor VIII is related to pre‑infusion von Willebrand factor antigen levels. Br J Haematol 1995; 91: 474–476.


3


Život s profylaxí šitou na míru podle farmakokinetiky podle přednášky Dr. med. Michaely Stemberger Haemophilia Treatment Centre, University of Munich


Život pacientů s hemofilií je zatížen řadou omezení, s vývojem moderní léčby však jeho kvalita významně stoupá. Jedním z přístupů, který přináší nové možnosti pro nemocné s hemofilií, je profylaktic‑ ká léčba rekombinantními koagulačními faktory nastavená pomocí farmakokineti‑ ky individuálně pro daného nemocného (pharmacokinetic‑tailored, PK‑tailored). Díky ní dosahují pacienti takové kontroly nad pa‑ rametry koagulace, že jsou schopni i takřka normálně sportovat.

< 5 % aktivity koagulačního faktoru bez fyzické aktivity, případně nutno podat přídatnou infuzi

> 5 % aktivity koagulačního faktoru málo náročné aktivity

Hemofilie a sport Sportovní aktivity, obzvláště pravidelné, posilují svalstvo, zlepšují koordinaci pohy‑ bů a zvyšují pružnost a celkovou fyzickou zdatnost. Přínos pohybu je platný obecně pro všechny jedince. Existují četné doklady o tom, že zapojení se do sportovních aktivit prospívá fyzickému i psychickému zdraví lidí s hemofilií [1]. Rovněž u hemofiliků platí, že fyzicky aktivní jedinci jsou zdravější než ti, jejichž životní styl je spíše sedavý; i hemofi‑ likům cvičení zvyšuje kvalitu života, sebevě‑ domí a míru sociálních interakcí. Dokazuje to německý projekt, v jehož rámci bylo hemofilikům umožněno lézt jak na umělé horolezecké stěně, tak na skalách ve volné přírodě [2].

> 15 % aktivity koagulačního faktoru (ihned po infuzi) možné náročné fyzické aktivity

Obr. 1 Vizualizace možnosti fyzické aktivity jednotlivce podle předpokládané/naměřené aktivity koagulačního faktoru.

Lezectví (obzvláště „indoor“) je pova‑ žováno za málo rizikový druh sportu [3,4], při dodržení bezpečnostních postupů zde hrozí pouze mírné riziko zranění. Lezectví je dokonce již etablováno jako druh léčby; spojuje prvky fyzioterapie, psychoterapie [2], roky funguje například pro pacienty s roz‑ troušenou sklerózou nebo s poruchami hyb‑ nosti. Zároveň se tato aktivita stává atraktivní

Profylaktická léčba a její individualizace

01 HA

Pacienti zapojení do projektu

02 HA 03 HB 04 HA 05 HA 06 HA 07 HB 08 HA 09 HA 0

5

2012: krvácení do kloubu

2013: krvácení do kloubu

2012: mimokloubní krvácení

2013: mimokloubní krvácení

Graf 1 Výstupy z první fáze projektu – roční míra krvácení. HA – hemofilie typu A; HB – hemofilie typu B

4

(„trendy“) mezi mladými lidmi. Překonání osobních limitů a sociální zapojení (nutná důvěra mezi lezeckými partnery) jsou pro jedince s tímto zdravotním „handicapem“ významné. Pro výběr sportovní aktivity je zásadní míra rizika zranění a krvácení a možnost zajištění ochrany. Důležitým předpokladem pro možnost aktivního životního stylu u ne‑ mocných s hemofilií je pravidelná profylaxe.

Život s profylaxí šitou na míru podle farmakokinetiky

10

12

Personalizovaný přístup využívá konceptu vzájemného uzpůsobení fyzických činnos‑ tí (dle jejich náročnosti) a režimu podávání léku – léčba je tak „ušita na míru“ aktivitám a časovému rozvrhu konkrétního pacienta. Pro vizualizaci je používána ilustrace semafo‑ ru – červená odpovídá nízké hladině koagu‑ lačního faktoru, žlutá střední a zelená době nedlouho po infuzi, kdy je hladina koagu‑ lačního faktoru dostatečně bezpečná i pro fyzicky náročné činnosti; vývoji hladin koagu‑ lačního faktoru (dle dávkovacího intervalu a hodnot biologického poločasu eliminace) by měly být přizpůsobeny denní/týdenní fy‑ zické aktivity jednotlivce (obr. 1). Nemocný má možnost výběru z více režimů – může si zvolit podávání infuze vždy ve stejné dny v týdnu nebo v pravidelných intervalech – a obecně přistupuje ke své léčbě zodpověd‑


01 HA

Pacienti zapojení do projektu

02 HA 03 HB 04 HA 05 HA 06 HA 07 HB 08 HA 09 HA 0 Při vstupu

5

10

15

20

25

Na konci sledování

Graf 2 Výstupy z první fáze projektu – celkové skóre kloubního zdraví (HJHS). HA – hemofilie typu A; HB – hemofilie typu B; HJHS – Hemophilia Joint Health Score

ně, aktivně a s možností konzultací, je-li to třeba [5].

Horolezecký projekt Horolezecký projekt byl na klinice v Mnicho‑ vě zahájen v roce 2013. První etapy se zúčast‑ nilo sedm osob s těžkou hemofilií typu A a dva pacienti s těžkou hemofilií typu B, všichni ve věkové kategorii 16–35 let. V ob‑ dobí od ledna do srpna chodili pravidelně, jednou týdně, lézt na umělou horolezeckou stěnu. Pak následoval třídenní venkovní le‑ zecký tábor. Fyzická náročnost a zdatnost byla měřena podle spotřeby kyslíku účast‑ níků, následovala korelace s farmakokine‑ tickými daty. Na základě získaných údajů byl navržen profylaktický režim. Výsledek implementace konceptu individualizované profylaxe byl sledován na základě porovnání vstupních a výstupních dat týkajících se far‑ makokinetiky a účinnosti. Protokol vyšetření nutný k nastavení tzv. PK‑tailored profylaxe byl založen na doporučeních International Society on Thrombosis and Haemostasis

(ISTH). Jeho výhodou je, že nepožaduje hos‑ pitalizaci ani úvodní wash‑out fázi; nemocní tak naváží na svou dosavadní léčbu. Farmakokinetika konkrétního pacienta byla analyzována na základě aktivity koagu‑ lačních faktorů před podáním infuze a dále po 6, 24 a 32 hodinách po aplikaci. Protokol přitom toleroval relativně benevolentní ad‑ herenci k postupu, na druhé straně umožnil v případě potřeby u rizikových pacientů (při problematickém nastavení léčby) odběr více vzorků. Personalizovaný přístup a pravidelné sportování zlepšily klinické ukazatele účin‑ nosti léčby a zvýšily také adherenci k léčbě. Projekt poskytl vedle přímého pozitivního vlivu na pacienty, kteří se jej účastnili, také cenná medicínská data [2] (graf 1, 2).

Pokračování projektu Vzhledem k obecně příznivé odezvě jak u nemocných, tak u ošetřujícího personálu byl v roce 2014 projekt rozšířen na 19 osob ve věku 16–50 let. Lezecké aktivity byly do‑

plněny o workshop zaměřený na adherenci k léčbě, kde se probíraly vhodné sportov‑ ní disciplíny, domácí podávání infuzí nebo jejich ideální dávkování. Pacienti měli navíc možnost sami si v laboratoři stanovit aktivitu koagulačních faktorů před jejich podáním a po něm. Také v této druhé fázi byla sledo‑ vána celá řada ukazatelů včetně dotazníků kloubního zdraví (Hemophilia Joint Health Score, HJHS), kvality života (Haemo‑QoL‑A) nebo osobních deníků sportovních aktivit a krvácivých komplikací. Dle získaných dat bylo zjištěno, že inter‑ individuální variabilita biologického poločasu eliminace léku (koagulačního faktoru) byla 9,99–17,36 hodiny. Jakkoli se tento rozptyl může jevit jako výrazný, ve skutečnosti je dokonce nižší, než jaký popisuje literatura [5,6]. Nemocní mají z individualizace léčby prokazatelný prospěch, snížila se frekvence a tíže jak celkových krvácivých komplikací, tak hemoragií do kloubů. Ty byly po ukončení programu pohyblivější, redukoval se edém. Zaznamenané epizody krvácení byly navíc v naprosté většině případů zaviněny vyne‑ cháním infuze, nikoliv zvýšenou fyzickou aktivitou. Spotřeba koagulačních faktorů se významně nezvýšila. Lezení nemocné sku‑ tečně bavilo, jejich adherence k programu byla vysoká a jejich výkon se zvýšil o 0,5–1 stupeň HJHS. Kvalita života účastníků stoupla a rovněž se potvrdilo, že jde při dodržení re‑ žimu profylaxe o bezpečnou aktivitu.

Závěr Lezecké programy se ukázaly jako účinné, a to při poměrně nízkých nákladech. Jejich zavedení posílilo celkovou adherenci ne‑ mocných k léčbě a tím nejen zlepšilo jejich zdraví, ale také dále zvýšilo nákladovou efek‑ tivitu léčby. Představa, že bychom se měli sportu u hemofiliků bát, je tak zcela mylná. Samozřejmě je třeba dodržet jistý racionální přístup, obecně však lze říct, že pohybová ak‑ tivita je pro tyto nemocné minimálně stejně prospěšná jako pro kohokoli jiného.

Literatura [1] Uijl IE, Mauser Bunschoten EP, Roosendaal G, et al. Clinical severity of haemophilia A: does the classi‑ fication of the 1950s still stand? Haemophilia 2011; 17: 849–853.

[3] Negrier C, Seuser A, Forsyth A, et al. The benefits of exercise for patients with haemophilia and re‑ commendations for safe and effective physical activity. Haemophilia 2013; 19: 487–498.

[2] Stemberger M, Schmit E, Czepa D, et al. Climbing therapy under PK‑tailored prophylaxis. Haemosta seologie 2014; 34 (Suppl 1): S13–16.

[4] Kurme A, Seuser A. Fit durch Bewegung [Fit for Life]. 2nd ed. Hamburg: OmniMed Verlagsgesellschaft mbH; 2007.

[5] Björkman S, Collins P. Measurement of factor VIII pharmacokinetics in routine clinical practice. J Thromb Haemost 2013; 11: 180–182. [6] Collins PW, Fischer K, Morfini M, et al. Implications of coagulation factor VIII and IX pharmacokinetics in the prophylactic treatment of haemophilia. Hae‑ mophilia 2011; 17: 2–10.

Život s profylaxí šitou na míru podle farmakokinetiky

5

zaostřeno na hemofilie KOMERČNÍ SDĚLENÍ

Online aplikace pro hodnocení farmakokinetiky u pacientů s hemofilií typu A podle přednášky Mgr. Lindy Bystrické společnost Baxter


Vizí společnosti Baxter je „svět bez krvácení“. Společnost se zabývá mimo jiné vývojem prostředku, který umožní individualizovat léčbu hemofilie a zvýšit dostupnost profy‑ laktické léčby pro všechny pacienty.

Možnosti úpravy dávkování Dosavadní úpravy dávkování koagulačního faktoru byly prováděny na základě empirie – „pokud pacient krvácí, je třeba dávku zvýšit, pokud nekrvácí, dávka je správná“. Mezi možné překážky aplikace dávková‑ ní podle individuálních farmakokinetických parametrů doposud patřil požadovaný počet odběrů krevních vzorků, doporučený Interna‑ tional Society on Thrombosis and Haemosta‑ sis (5 vzorků u dětí, 10 vzorků u dospělých) [1], a dále absence softwaru, který by jednoduše spočítal farmakokinetické parametry a vyvo‑ dil závěry pro následnou úpravu dávkování.

Personalized prophylaxis tailored for each patient:

Individual PK Profile Activity Level Adherence

Target Trough Level Peaks and Time spent at Higher factor levels Frequency of Infusion

Target Joints and Joint status

Timing of Infusion

Obr. 2 Personalizace léčby pacienta s hemofilií typu A prostřednictvím aplikace myPKFiT.

Populační farmakokinetický model + bayesiánská analýza

Farmakokinetické parametry daného pacienta  Úprava dávkovacího režimu

6

Measure PK with two blood draws

Bleeding Phenotype

Charakteristika pacienta QQ věk – rok narození QQ tělesná hmotnost QQ závažnost onemocnění QQ datum a čas podání FVIII QQ 2 naměřené plazmatické koncentrace FVIII daného pacienta

Obr. 1 Optimalizace léčby pomocí farmakokinetického vyšetření. FVIII – koagulační faktor VIII

Personalized prophylaxis tailored for each patient:

Obr. 3 a 4 Ukázky práce s aplikací myPKFiT.

Online aplikace pro hodnocení farmakokinetiky u pacientů s hemofilií typu A


Webový nástroj k optimalizaci léčby Nyní byl představen nástroj vyvinutý společ‑ ností Baxter, který umožní hodnocení farma‑ kokinetiky pacienta s hemofilií typu A pouze na základě dvou odběrů krevních vzorků. Jedná se o online aplikaci (zdravotnic‑ ký prostředek) myPKFiT, která na základě vložených charakteristik pacienta a hodnot naměřených ze dvou odebraných vzorků vy‑ počte pomocí populačního farmakokinetic‑ kého modelu a bayesiánské analýzy základní farmakokinetické parametry pacienta a na‑ vrhne optimální dávkovací schéma koagu‑ lačního faktoru (obr. 1). Použitý populační model vznikl na zákla‑ dě tří klinických studií s přípravkem Advate® u pacientů se závažnou hemofilií typu A [2]. Je založen na více než 2 000 odběrech od pa‑ cientů ve věku 1–65 let (184 kompletních odběrů od 100 dospělých/dospívajících pa‑ cientů ve věkovém rozmezí 10–65 let a 52 redukovaných odběrů od 52 dětí ve věku 1–6 let). Umožňuje na základě statistických dat poměrně přesně určit farmakokinetický profil pacienta. Aplikace při minimalizaci počtu odběrů navíc umožní pracovat s farmakokinetickými parametry s cílem „ušít“ profylaktickou léčbu pacientovi na míru (obr. 2). Optimalizace léčby prostřednictvím far‑ makokinetického vyšetření přispívá ke zvýše‑ ní účinnosti léčby, k omezení počtu krváce‑ ní, a tím ke zlepšení kvality života pacientů s hemofilií. Tento nástroj, který umožňuje pracovat s farmakokinetickými parametry, je přínosem pro pacienty i zdravotníky a před‑ stavuje další zlepšení v léčbě hemofilie. Práci s aplikací myPKFiT ukazují obráz ky 3–7.

Literatura [1] Lee M, Morfini M, Schulman S, Ingerslev J and the Factor VIII/Factor IX Scientific and Stan‑ dardization Committee of the International Society for Thrombosis and Haemostasis. Scientific and Standardization Committee Com‑ munication. The Design and Analysis of Pharma‑ cokinetic Studies of Coagulation Factors. dostupné na: http://c.ymcdn.com/sites/www.isth.org/resour‑ ce/group/d4a6f49a‑f4ec‑450f‑9e0f‑7be9f0c2a‑ b2e/official_communications/fviiipharmaco.pdf [2] Björkman S, MyungShin O, Spotts G, et al. Population pharmacokinetics of recombinant factor VIII: the relationships of pharmacokinetics to age and body weight. Blood 2012; 119: 612–618.

Obr. 5–7 Ukázky práce s aplikací myPKFiT.

Online aplikace pro hodnocení farmakokinetiky u pacientů s hemofilií typu A

7

poznámky

Převzato z Registru ČNHP a upraveno

inzerce

hematologie ZAOSTŘENO NA Hemofilie

Recommend Documents