Global Lungs Initiative Pulmonaria officinalis (Longkruid)
Global Lungs Initiative Wat ik zal aantonen
Global Lungs Initiative 2005, ATS/ERS “ …this committee does not recommend any specific set of equations for use in Europe …..” 1995, Quanjer Ped Pulmonol 19: 135-142 ‘…… much to be gained by starting an international data base to this end, to which researchers who have performed studies which comply with international standards could submit their cross-sectional and longitudinal data …….’ 2006 Privé begonnen wereldwijd gegevensbestanden te verzamelen. 2008 Stanojevic AJRCCM 177: 253-260. Oprichting werkgroep. 2010 ERS Task Force. 2012 Eindrapport spirometrie.
Global Lungs Initiative
The Analytical Team
Global Lungs Initiative Vergelijking referentiewaarden Situatie in 2006 30 voorspellingsformules
Voorspelde waarde afhankelijk van • • • •
Leeftijd Lengte Geslacht Etnische groep
Global Lungs Initiative Vergelijking referentiewaarden 53 publicaties referentiewaarden voor gezonde volwassenen. 40 gebruikten een simpel lineair model: FEV1 = a + b·Lengte + c·Leeftijd
Soms Leeftijd2 (3x) of gewicht (5x) in de regressievergelijking opgenomen.
Global Lungs Initiative Tekortkomingen conventionele modellen Conventioneel: Y = a + b·Lengte + c·Leeftijd + fout (volwassenen) log(Y) = a + b·log(Lengte) + fout (kinderen) etcetera Hmm ….. · Geen rechte lijnen
· Fout niet constant · Fout niet proportioneel met voorspelde waarde · Niet-normale verdeling
Global Lungs Initiative Vergelijking referentiewaarden EGKS FEV1 (L) = -2.60 + 3.95·Lengte - 0.025·Leeftijd + fout FEV1 - voorspeld = fout SD voorspeld: 0.38 L GLI gegevens Bij 28.690 blanke vrouwen van > 18 yr: Gemiddelde fout = 0.180 L SD = 0.372
Voorspelde waarden EGKS voor FEV1 vrouwen gemiddeld 180 mL te laag
Global Lungs Initiative Eerste conclusies • Kunstmatige scheiding tussen volwassenen en kinderen/adolescenten • Leidt tot problemen bij overgang van jeugd naar volwassenheid • Modellen passen slecht bij meetgegevens, vooral op de kinderleeftijd • Grote verschillen tussen voorspellingsformules
• Onbevredigende “ondergrenzen van normaal” (LLN)
Global Lungs Initiative “Ondergrens van normaal” = 80% voorspeld 'Nowhere else in medicine is such a naive view taken of the limit of normal' (Sobol) M: 25.827 F: 31.568
Conventie: 5% metingen onder “ondergrens van normaal” in gezonde populatie. Duidelijke leeftijdsbias.
Sobol BJ. Thorax 1979; 34: 1-3.
Global Lungs Initiative “Ondergrens van normaal” = 80% voorspeld Gezonden: • 80% regel overdiagnostiek ouderen, • onderdiagnostiek jongeren
M: 25.827 F: 31.568
Global Lungs Initiative Global Lungs Initiative aanpak: wat is nieuw? log(Y) = -9.6987 + 2.1211·log(Lengte) - 0.0270·log(Leeftijd) + spline + fout
Spline: leeftijds-specifieke correctie op lineair model.
28,690
Global Lungs Initiative Global Lungs Initiative aanpak: wat is nieuw? log(Y) = -9.6987 + 2.1211·log(Lengte) - 0.0270·log(Leeftijd) + spline + fout Hoe de spline lineaire vergelijking verandert
Global Lungs Initiative Global Lungs Initiative aanpak: wat is nieuw? FEV1/FVC Predicted values in 22,999 white males 0.95
Geen lineair verval !! 0.90
‘Gebroken hockeystick’ artefact door bijeenvoegen van datasets met sterk verschillend niveau van FEV1/FVC??
0.85
0.80
0.75
0
20
40
60
Age (yr)
80
Global Lungs Initiative FEV1/FVC
FEV1/FVC other
other
Boys
Girls
Caucasian
Caucasian
Age (yr)
Age (yr)
Patroon géén artefact: jongens en meisjes, verschillende etniciteit, 15 centra wereldwijd Quanjer et al. Eur Respir J 2010; 36: 1391–1399.
Global Lungs Initiative Ondergrens van normaal (LLN) • 5de percentiel veelal als LLN aanvaard
• Gemeten – voorspeld = deviatie • Bij normaal verdeelde data is LLN voorspelde waarde - 1.64*SD van de deviatie Komt overeen met z-score -1.64 • De SD (variatiecoëfficiënt: CoV) varieert met de leeftijd • Dus ook de CoV goed modelleren • log(CoV) = a + b·log(Leeftijd) + spline
Global Lungs Initiative Variatiecoëfficiënt (CoV) log(CoV) = a + b·log(Leeftijd) + spline
De leeftijds-specifieke variabiliteit, op logarithmische schaal, is hier onder te zien.
Variatiecoëfficiënt: 3 jr ~16% 20 jr ~12% 80 jr ~20%
LLN%voorspeld 3 jr 74% 20 jr 80% 80 jr 67%
Global Lungs Initiative Ondergrens van normaal (LLN) en procent voorspeld Groene lijn = LLN (z-score van -1.64) 80%pred schuift steeds hoger op in het “normale” bereik, leidt tot fout-positieve beoordelingen.
Global Lungs Initiative Normale verdeling
68% binnen 1 SD z-score +1
95% binnen 2 SD z-score +2
99.7% binnen 3 SD z-score +3
Global Lungs Initiative Normale verdeling
Global Lungs Initiative Hoe gemeten met voorspelde waarden vergelijken? Z-score = aantal SD meting t.o.v. voorspeld = (gemeten – voorspeld)/SD
Bij normale verdeling (gemeten – voorspeld) gemiddeld 0, SD = 1. Nieuwe voorspellingstechniek zorgt voor een normale verdeling.
Global Lungs Initiative Verschillen tussen etnische groepen log(FEV1/FVC) = a+ b·log(Lengte) + c·log(Leeftijd) + d·Etn + spline + fout Afgezien van Zuid Oost Azië géén etnische verschillen in FEV1/FVC ratio. Etnische verschillen in FEV1 en FVC zijn proportioneel.
Global Lungs Initiative Verschillen tussen etnische groepen log(FEV1) = a+ b·log(Lengte) + c·log(Leeftijd) + d·Etn + spline + fout Etnische verschillen vrouwen t.o.v blanken Zwart Noord China Zuid China
-13.8% - 1.5% -11.4%
FEV1 in 3 etnische groepen verschilt 1.5-13.8% ten opzichte van blanke vrouwen
Global Lungs Initiative Verschillen tussen etnische groepen Etnische bias in prevalentie obstructie door GOLD doctrine
LLN
Global Lungs Initiative Gemeten vergelijken met voorspelde waarden Z-score = aantal SDs dat meting van het gemiddelde verschilt = (gemeten – voorspeld)/SD
Sommeren van alle individuen (links) levert cumulatieve frequentie op (rechts). Gemiddelde = mediaan = z-score = 0 (50%), LLN = 5de percentiel bij z = -1.6445.
Global Lungs Initiative Gemeten vergelijken met voorspelde waarde Bij adequaat model Z-scores onafhankelijk van leeftijd, lengte, geslacht en etnische groep
Global Lungs Initiative Gemeten vergelijken met voorspelde waarde
Global Lungs Initiative Gemeten vergelijken met voorspelde waarde
Global Lungs Initiative Vergelijking referentiewaarden meisjes
Global Lungs Initiative Vergelijking referentiewaarden jongens
Global Lungs Initiative
Blanke kinderen (patiënten) uit Children's Hospital of Pittsburgh JONGENS FEV1/FVC < LLN (n=2492) (%) GLI-2012 15.0 Wang 21.6 Knudson 21.0 Hankinson 17.8 Zapletal 23.1
MEISJES FEV1/FVC < LLN (n=2072) (%) GLI-2012 14.0 Wang 16.8 Knudson 10.5 Hankinson 14.3 Zapletal 10.9
Global Lungs Initiative Vergelijking voorspellingsformules volwassenen Voorspelde waarden FEV1/FVC NHANES en EGKS te laag Ratio daalt met toenemende leeftijd en lengte. NHANES en EGKS verdisconteren lengte niet. Man 85 jaar 11 cm kleiner dan man 20 jaar.
Global Lungs Initiative
Voorspelde waarden EGKS voor FEV1 & FVC te laag
Global Lungs Initiative GLI-2012 en volwassen patiënten • Gegevens van 2 tertiaire ziekenhuizen in Australië, 1 in Polen • Verwijzing wegens astma, COPD, carcinoom, etc.
Global Lungs Initiative Invloed GLI-2012 op klinische beslissingen Luchtwegobstructie = FEV1/FVC < LLN EGKS voorspelde waarden: onderschatting prevalentie luchtwegobstructie bij mannen
Global Lungs Initiative Longitudinaal onderzoek
GOLD stadium 1, FEV1/VC > LLN & FEV1 > 80% • Géén voortijdig overlijden [1-4, 10] • Géén versnelde daling FEV1, respiratoire symptomen, beroep op zorg, quality of life [5-9] FEV1/VC < LLN • Wèl voortijdig overlijden [2,6] • Ontwikkeling respiratoire symptomen [7] 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10.
Ekberg-Aronsson - Respir Res 2005; 6: 98 Vaz Fragoso - Respir Med 2010; 104: 1189-1196 Pedone - BMC Pulm Med 2010; 10: 35 Mannino - Respir Med 2006; 100: 115-122 Bridevaux - Thorax 2008; 63: 768-774 Mannino - Thorax 2007; 62: 237-241 Vaz Fragoso - Am J Respir Crit Care Med 2010; 181: 446-451 Akkermans - BMC Pulmonary Medicine 2012; 12:12 Akkermans - Eur Respir J published ahead of press on April 5, 2013 Leivseth L - Thorax Online First, published on April 23, 2013
Global Lungs Initiative GOLD stadium 2+: FEV1/FVC < 0,70 & FEV1 < 80%voorspeld
Global Lungs Initiative Conclusies 1. Global Lung Function Initiative: grote, representatieve steekproef uit de bevolking 2. Aanbevelingen aanvaard door ERS, ATS, ANZRS, APSR, TSANZ, ACCP 3. Vergelijkingen voor 3-95 jaar voor verschillende etnische groepen 4. Leeftijdsafhankelijkheid van LLN verdisconteerd
5. Z-scores onafhankelijk van leeftijd, lengte, geslacht, etniciteit 6. Procent voorspeld leidt tot belangrijke bias, dient te worden verlaten voor gebruik van z-scores
7. GOLD doctrine respecteert niet de klinisch valide LLN, daardoor aanzienlijke onder- en overdiagnostiek luchtwegobstructie 8. Toename in ‘restrictief patroon’ behandel de patiënt, niet de getallen
Global Lungs Initiative Interpretatie meetgegevens
behandel de patiënt, niet de getallen
Einde
Global Lungs Initiative “Restrictief patroon” “Restrictief patroon” = FEV1/FVC > LLN & FVC < LLN
GLI-2012: hogere prevalentie “restrictief patroon”
Aaron – Glady - Swanney
Global Lungs Initiative Waar gaat het over • Korte voorgeschiedenis referentiewaarden • Vergelijking beschikbare referentiewaarden • Uitdrukken van meetresultaten • Wat is er nieuw in aanpak Global Lungs Initiative • Verschillen tussen etnische groepen • Effect GLI-2012 op klinische interpretatie
Do not use percent of predicted • Sobol BJ. Assessment of ventilatory abnormality in the asymptomatic subject: an exercise in futility. Thorax 1966; 2: 445-449. • Sobol BJ, Sobol PG. Percent of predicted as the limit of normal in pulmonary function testing: a statistically valid approach. Thorax 1979; 34: 1-3. • Miller MR, Pincock AC. Predicted values: how should we use them? Thorax 1988; 43: 265-267. • ATS Statement. Lung function testing: selection of reference values and interpretative strategies. Am Rev Resp Dis 1991; 144: 1202-1218. • Quanjer PH, Tammeling GJ, Cotes JE, et al. Lung volumes and forced ventilatory flows. Report Working Party Standardization of Lung Function Tests, European Community for Steel and Coal. Official Statement of the European Respiratory Society. Eur Respir J 1993; 6 (Suppl. 16): 5-40. • Stanojevic S, Wade A, Stocks J, et al. Reference ranges for spirometry across all ages. A new approach. Am J Respir Crit Care Med 2008; 177: 253–260. • Miller MR, Quanjer PH, Swanney MP, Ruppel G, Enright PL. Interpreting lung function data using 80% predicted and fixed thresholds misclassifies more than 20% of patients. Chest 2011; 139; 52-59. • Quanjer PH, Stanojevic S, Cole TJ et al. and the ERS Global Lung Function Initiative. Multi-ethnic reference values for spirometry for the 3-95 years age range: the Global Lung Function 2012 equations. Eur Respir J 2012 Jun 27. [Epub ahead of print] PMID: 22743675.
GOLD stage 1 unrelated to disease • Ekberg-Aronsson M, Pehrsson K, Nilsson JA, Nilsson PM, Löfdahl CG. Mortality in GOLD stages of COPD and its dependence on symptoms of chronic bronchitis. Respir Res 2005; 6: 98. • Bridevaux P-O, Gerbase MW, Probst-Hensch NM, Schindler C, Gaspoz JM, Rochat T. Long-term decline in lung function, utilisation of care and quality of life in modified GOLD stage 1 COPD. Thorax 2008; 63: 768 - 774. • Vaz Fragoso CA, Concato J, McAvay G, et al. Chronic obstructive pulmonary disease in older persons: a comparison of two spirometric definitions. Respir Med 2010; 104: 1189 - 1196. • Vaz Fragoso CA, Concato J, McAvay G, et al. The ratio of FEV1 to FVC as a basis for establishing chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2010; 181: 446 - 451. • Pedone C, Scarlata S, Sorino C, Forastiere F, Bellia V, Antonelli Incalzi R. Does mild COPD affect prognosis in the elderly? BMC Pulm Med 2010; 10: 35. • Vaz Fragoso C, Gill T, McAvay G, et al. Use of lambda-mu-sigma-derived Z score for evaluating respiratory impairment in middle-aged persons. Respir Care 2011; 56: 1771-1777.
Global Lungs Initiative Korte voorgeschiedenis referentiewaarden EGKS 1971 (Cara & Hentz) • Aanbeveling voor spirometrie & longvolumes • Selecte populatie: mannelijke werkers in kolen- en staalindustrie • Vrouwen: “educated guess”: 80% waarden voor mannen 1983 - EGKS, en 1993 - EGKS/ERS • Update aanbevelingen 1971, plus flows, longelasticiteit, luchtwegweerstand, gas transfer (CO) • Veldstudie voor verkrijgen representatieve waarden te duur • Géén toestemming om over vrouwen te publiceren • Géén oorspronkelijke databestanden beschikbaar • Dan maar de aanpak van Polgar • Wetenschappelijk zeer aanvechtbare aanpak
Global Lungs Initiative Dank aan hen die gegevens bijdroegen De resultaten van het GLI waren onmogelijk zonder de genereuze bijdragen van zoveel personen en instituten !!! Heel hartelijk dank voor de hulp, het vertrouwen en de openheid
GOLD staging post bronchodilator ??? Johannessen A, Omenaas ER, Bakke PS et al. Implications of reversibility testing on prevalence and risk factors for chronic obstructive pulmonary disease: a community study. Thorax 2005: 842-847. Johannessen A, Lehmann S, Omenaas ER, Eide GE, Bakke PS, Gulsvik A. Postbronchodilator spirometry reference values in adults and implications for disease management. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173: 1316–1325.
Bronchodilator effects in healthy subjects Males
27-39 yr
40-59 yr
60-82 yr
FEV1 (mL)
145
78
34
FVC (mL)
10
-22
-26
FEV1/FVC (%)
2.5
1.9
1.3
FEV1 (mL)
115
56
46
FVC (mL)
-9
-21
-1
FEV1/FVC (%)
2.9
2.1
1.7
Females
Global Lungs Initiative Vergelijking referentiewaarden De hemoglobine concentratie is het resultaat van een controle systeem met kleine bandbreedte, zoals ook pH, Ca++, etc. Spirometrische indices zijn geen uitkomst van een controle systeem.
Beutler & Waalen, Blood 2006; 107: 1747-1750
Global Lungs Initiative Vergelijking referentiewaarden meisjes
Global Lungs Initiative Vergelijking referentiewaarden jongens
Global Lungs Initiative Invloed GLI-2012 op klinische beslissingen Luchtwegobstructie = FEV1/FVC < LLN NHANES iets hogere prevalentie luchtwegobstructie bij vrouwen dan GLI-2012
