Gepersonaliseerde verslavingszorg is mogelijk en moet gepraktiseerd worden

Gepersonaliseerde verslavingszorg is mogelijk en moet gepraktiseerd worden

Wim van den Brink Academic Medical Center University of Amsterdam Amsterdam Institute for Addiction Research Amsterdamse School Amsterdam,31 januari 2014

Mogelijke Belangenverstrengeling

Belang

Naam van de organisatie

Subsidie

Neurosearch, Alkermes

Honorarium

Eli Lilly, Lundbeck, Schering-Plough, Pfizer, Merck Serono

Adviesraad/Consulent

Merck Serono, Lundbeck, Schering-Plough, Teva

Inhoudsopgave • Behandelkloof: omvang en oorzaken • Beperkte effectiviteit • Oorzaak: heterogeniteit • Oplossing: Stagering en profilering • Conclusies

Behandelkloof

Gebruik van zorg in Europa: ESEMeD studie Proportion of individuals consulting any type of formal health services in the previous 12 months, according to 12-month mental disorder status

Mental health state Overall sample No 12 month mental disorders Any disorder Any mood Any anxiety Any alcohol disorder Only one 12 month mental disorder More than one

Unweighted, n 21,425 19,349 2,076 972 1,325 209 1,435 641

Weighted, % 6.4 4.3 25.7 36.5 26.1 8.3 19.6 40.0

95% CI 5.9–6.8 3.9–4.7 23.3–28.1 32.5–40.5 23.1–29.1 3.8–12.8 17.1–22.2 35.0–45.0

In 2004 maakte in Europe 37% van de mensen met een stemmingsstoornis en 26% van de mensen met een angststoornis gebruik van de Gezodheidszorg in het afgelopen jaar, terwijl dat voor mensen met een stoornis in het gebruik van alcohol slechts bij 8% van de mensen het geval was!! CI=confidence interval 5

Alonso et al. Acta Psychiatr Scand Suppl 004;420:47–54

Behandelkloof alcoholstoornissen

Alcohol abuse and dependence have the widest treatment gap among all mental disorders – less than 10% of patients with alcohol abuse and dependence are treated aTreatment

6

gap=difference between number needing MH Tx and number receiving MH Tx

Kohn et al. Bull World Health Organ 2004;82:858–866

Behandelkloof Oorzaken • Geringe herkenning door patiënt en HA • Stigmatisering • Slecht imago • Slechte aansluiting of voorkeur patient • Beperkte effectiviteit

Behandelkloof Oorzaken • Geringe herkenning door patiënt en HA • Stigmatisering  • Slecht imago • Slechte aansluiting of voorkeur patient • Beperkte effectiviteit

Verslaving: Behandelbare Hersenziekte

Nora Volkow

Science, 1997

Charles O’Brien

NRC Next 29 augustus 2013

Stigma of alcohol dependence vs. other mental disorders: a review Results: “Compared with people suffering from other, substance-unrelated mental disorders, alcohol-dependent persons are less frequently regarded as mentally ill, and held much more responsible for their condition, provoke more social rejection and more negative emotions, and they are at particular risk for structural discrimination. Only with regard to being a danger, they are perceived to be at a similar negative level to that of people suffering from schizophrenia.”

Schomerus et al. Alcohol Alcohol 2011;46(2):105–112 11

Stigma in de VS: gaat het beter? Participants’ ratings of mental illness and dangerousness Mental illness Presenting problems

1996

Participants’ desire for social distance

Dangerousness

2006

1996

2006

Mean

SD

Mean

SD

Mean

SD

Mean

SD

Presenting problems

Minor problems

1.07

1.1 4

1.37

1.1 5

1.04

1.1 1

1.15

1.0 4

Depression

2.50

1.2 0

2.67

1.1 6

1.60

1.2 6

1.59

Schizophrenia

3.24

1.0 3

3.24

0.9 2

2.23

1.2 0

Alcoholism

1.93

1.2 8

2.08

1.3 0

2.51

1.1 2

Slightly improved

1996

2006

Mean

SD

Mean

SD

Minor problems

1.15

0.8 4

1.20

0.8 7

1.1 5

Depression

1.72

0.9 7

1.60

0.9 4

2.38

1.2 2

Schizophrenia

2.12

1.0 2

2.24

1.0 0

2.51

1.1 7

Alcoholism

2.38

0.9 2

2.27

0.9 3

Remained as bad

As bad as schizophrenia

In 2006 wordt alcoholisme door de meeste Amerikanen nog steeds niet gezien als een pyschiatrische aandoening en alcoholisten worden nog steeds gezine als gevaarlijk en men probeert duidelijk afstand van hen te houden. Since 1996 is er niet veel verbeterd SD=standard deviation 12

Silton et al. J Nerv Ment Dis 2011;199:361–366)

Ervaren stigmatisering en hulpzoekgedrag Association between alcohol stigma and any lifetime utilisation among individuals with a lifetime alcohol disorder, US, 2004–2005 (n=6,309)

Utilised alcohol services, lifetime (n=1,401) % (SE)

Unadjuste d OR

95% CI

Adjusted ORa

95% CI

High stigma (n=1,911)

21.25 (1.32)

0.88

0.71, 1.08

0.37

0.18, 0.76

Middle high (n=1,692)

17.69 (1.06)

0.70

0.58, 0.84

0.47

0.23, 0.95

Middle low (n=1,533)

17.17 (1.05)

0.67

0.57, 0.81

0.61

0.32, 1.16

Low stigma (n=1,172)

23.51 (1.06)

1.00

1.00

Ervaren stigmatisering verkleind de kans aanzienlijk dat mensen hulp zoeken voor hun alcoholproblemen  Vergroting behandelkloof aAdjusted

for sex, age, race/ethnicity, income, education, marital status, and number of lifetime alcohol dependence criteria met; OR=odds ratio; SE=standard error

13

Keyes et al. Am J Epidemiol 2010;172:1364–1372

Behandelkloof Oorzaken • Geringe herkenning door patiënt en HA • Stigmatisering • Slecht imago • Slechte aansluiting voorkeur patient  • Beperkte effectiviteit

Patientvoorkeur Behandeldoel UK survey of patients with alcohol problems (n=742)

Canadian study of patients with chronic alcoholism (n=106)

50%

152010;45(2):128–135; Hodgins et al. Addict Behav 1997;22(2):247–255 Heather et al. Alcohol Alcohol

Nalmefeen zo-nodig

Mann et al. Biological Psychiatry, 2012

Gual et al. Eur Neuropsychopharmacol, 2013

Van den Brink et al. Alcohol and Alcoholism, 2013

Nalmefeen zo-nodig leidt tot vermindering van het alcoholgebruik bij patienten met alcoholafhankelijkheid

Behandelkloof Oorzaken • Geringe herkenning door patiënt en HA • Stigmatisering • Slecht imago • Slechte aansluiting of voorkeur patient • Beperkte effectiviteit 

2011

Negen maanden na intake is 30% van de alcoholisten die geen opname nodig heeft abstinent, drinkt 15% gecontroleerd, maar gaat het met 55% nog steeds niet goed. Dat is een bescheiden effect. Ook een bewezen-effectieve cognitieve-gedragstherapeutische behandeling is dus maar effectief bij de helft van de patienten.

Inhoudsopgave

2012

* Geen bewezen effectieve medicatie voor cocaine- en cannabisafhankelijkheid

* Effect van effectieve interventies is beperkt met veel patienten die niet of geregistreerd voor deze indicatie

onvoldoende reageren

Effect van Behandeling 60 50 40 30

Actieve medicatie Placebo

20 10 0

Acamprosate

Antidepressants

Actieve medicatie

36

56

Placebo

23

41

Sass, 1995; Mason, 2002, Morgan, 2003

NNT = 7-8

Storosum et al. 2001; Khan et al. 2000

Acamprosaat is bewezen effectieve interventie met een beperkte effectgrootte: Ongeveer 35% abstinent na 6-12 maanden en een NNT van 7-8

Effectiviteit van psychiatrische en somatische medicijnen: meta-analyse

Acamprosaat, Naltrexon, Nalmefeen

Leucht et al., Br J Psychiatry (2012) 200, 97–106. 21

Probleem en mogelijke oplossingen • Probleem • Effectieve behandelingen beschikbaar, maar effecten beperkt van omvang • Reden: heterogeniteit binnen de populatie • Mogelijke oplossingen: polyfarmacie of gepersonaliseerde behandeling stagering en profilering

Polyfarmacie

Polyfarmacie Alcoholafhankelijkheid

Kiefer et al., 2003

Feeney et al., 2006

Polyfarmacie Cocaineverslaving

Significant effect van combinatiebehandeling en significante interactie met ernst van verslaving

Polyfarmacie Tabaksverslaving

Conclusie Polyfarmacie • Betere effecten • Meer bijwerkingen • Hogere kosten • Kosten-effectiviteit twijfelachtig • (weinig charmant)

Gepersonaliseerde behandeling Stagering

Stagering • Neurobiologische stagering  model, aanbevelingen en effecten • Psychosociale stagering  model, aanbevelingen en effecten

Neurobiologische Stagering

Verslaving: Behandelbare Hersenziekte

Nora Volkow

Science, 1997

Charles O’Brien

Verslaving ook een hersenziekte • Genetische Kwetsbaarheid, bijv. 40-80% erfelijk • Biologische risicofactoren, bijv. anhedonia • Hersenafwijkingen, bijv. weinig DA receptoren NcA • Effectieve neurobiologische interventies • Effectieve neurobiologische preventie


Erfelijkheidsschattingen Agrawal & Linskey, 2008

Genetische bijdrage

alcohol afhankelijkheid nicotine afhankelijkheid cannabis afhankelijkheid cocaine afhankelijkheid heroine afhankelijkheid

50-70% 50-75% 35-75% 35-80% 40-60%


Liability Alcoholism

Fenotype

Alcoholism

Sociale Steun

Alcoholism Spectrum

Inzichtgevende Psychotherapie

Conditioning

Endofenotype Reward

CGT

Attentional bias

Low alcohol response

Medicatie Neuromodulatie

Disinhibition

Deficiency Conflict Monitoring

etc.

candidate genes

FarmacoGenetica

OPRM1 DRD1 COMT

Genotype

GRIN2B GABRA6 DRD2 SERT MAOA

Ooteman et al (2006) adapted from Gottesman & Gould (2003)

CNR1 HTR1B GABRB2 GABRG2

Gentherapie


Neurobiologische Stagering van Verslaving Functie

Hersenstructuren

Neurotransmitters

Naief

Beloning Anhedonie

Ventral Tegmental Area (VTA) Nucleus Accumbens (NcAcc)

Endorphines (-receptors) Dopamine

Experimenteren Matig Gebruik

Disinhibitie Impulsiviteit

DLPFC ACC

Norepinephrine, 5HT GABA, Glutamate

Bingen (impulsief gebruik)

Conditionering Craving

NcAcc (Ventral Striatum) Amygdala Thalamus Prefrontal Cortex (OFC, ACC)

Dynorphines (-receptors) Dopamine CRH Glutamate

Importantie/ Salience

OFC VMPFC

Dopamine

Gewoontevorming

Putamen, NcCaudatus (Dorsal Striatum)

Dopamine

Onthouding

Locus Ceruleus

Norepinephrine, CRH Glutamate

Misbruik Schadelijk Gebruik

Afhankelijkheid (craving)

Verslaving (compulsief gebruik)

Van Ree, 2002; de Vries and Schippenberg, 2002; Kreek et al, 2002; Van den Brink, 2006; Volkow, 2004; Koob and Volkow, 2010

Van beloning naar verlichting en van impulsivitiet naar compulsiviteit

impulsive

Heilig et al., 2010

compulsive


Neurobiologische stagering en farmacotherapie • Regulering hedonische procesen • Verbetering impulscontrole • Regulering geheugenprocessen • Verbetering stressregulatie

Naief Experimenteren Matig Gebruik

Bingen Misbruik Schadelijk Gebruik



Neurobiologische stagering en farmacotherapie • Regulering hedonische procesen •

•

Agonisten * Opiaatverslaving: methadon, buprenorfine * Tabaksverslaving: NRT, varenicline * Cocaïneverslaving:modafinil, desxamfetamine Antagonisten * Alcoholverslaving: naltrexon, nalmefeen, disulfiram * Opiaatverslaving: naltrexon

• Verbetering impulscontrole • Regulering geheugenprocessen • Verbetering stressregulatie





Neurobiologische stagering en farmacotherapie • Regulering hedonische procesen


• Verbetering impulscontrole * Alcoholverslaving: modafinil, NAC * Cannabisverslaving: NAC

• Regulering geheugenprocessen * Cocaineverslaving: propanolol, DCS(?)

• Verbetering stressregulatie * Tabaksverslaving/Cocaineverslaving: guanfacine, prazosine * Alcoholverslaving: nalmefeen (kappareceptor)?




Psychosociale Stagering

Psychosociale Stagering

TNM Systeem Oncologie (solide tumoren) • T = Tumor size • N = Nodes (regional) • M = Metastasis

(0=in situ; 1-4) (1-4) (0 vs.1)

• G = Grade (differentiation) • R = Resection

(1-4) (0-2)

• c = staging based on clinical information • p = staging based on pathologist information ~ profiling • y = staging after adjuvant therapy

TNM Systeem Verslaving ONCOLOGIE • T = Tumor size • N = Nodes • M = Metastasis

VERSLAVING • Stadium stoornis • Psychische/somatische comorbiditeit • Sociaal dysfunctioneren

• •

G = Grade R = Resection

• •

• • •

c = clinical inform p = pathologist inform y = adjuvant therapy

• Klinische (fenotypische) informatie • Endofenotypische/genetisch informatie • Gecombineerde behandeling

Verslavend middel Reactie op (eerdere) behandeling

TNM Verslaving T0 = asymptomatisch met risicofactoren, bijv. begin gebruik op jonge leeftijd T1 = frequent bingen maar voldoet niet aan diagnose misbruik T2 = misbruik met patroon van overmatig en/of ongepast gebruik van middelen T3 = afhankelijkheid met hunkering en vaak tolerantie/onthouding T4 = verslaving met compulsief gebruik en verlies van positieve belevingen N0 = geen bijkomende psychiatrische of somatische pathologie N1 = lichte psychiatrische (angst/depressie) of somatische (SOA) problemen N2 = matig ernstige psychiatrische (ADHD) of somatische (HIV) problemen N3 = ernstige psychiatrische (psychose) of somatische (cirrhose) problemen N4 = zeer ernstige psychiatrische (dementie) of terminale somatische ziekte M0 = geen of milde sociale beperkingen M1 = matige of ernstige sociale problemen G1 = XTC, GHB, Ketamine, Khat / G2 = Cannabis, Benzodiazepine, Nicotine G3 = Alcohol, Cocaine, Heroine / G4 = Polydrugverslaving

Detoxification

2009

= Risk of Alcohol Relapse Scale

AUC=0.74

Voorspellers behandeluitkomst: * ernst (alcoholconsumptie) * sociale problemen (geld, conflicten) * psychiatrische comorbiditeit * somatische problemen * motivatie voor behandeling * eerdere alcoholbehandelingen

Stageringsinstrument

* Middelengebruik: diagnose, gebruik, craving * Psychiatrische comorbiditeit (incl. PDs) * Somatische comorbiditeit (MAP-HSS) * Persoonlijk en sociaal functioneren (ICF) Van groot belang omdat de multi-axiale diagnostiek in DSM-V wellicht verdwijnt!!

Stagering en Zorgtoewijzing

T0-2N0-1M0 R0 T3-4N2M0 R1 T3-4N3M1 R2 T3-4N3-4M1 R2

2011

Ook een bewezen-effectieve cognitieve-gedragstherapeutische behandeling is

NIEUW ALGORITME NODIG! dus maar effectief bij de helft van de patienten. Maar niet genoeg …

Toewijzing aand zorgniveau op basis van klinische kenmerken niet effectiever

ook Profilering nodig

dan zorgtoewijzing op andere gronden.

Profilering

TNM Systeem Oncologie (solide tumoren) • T = Tumor size

(0=in situ; 1-4)

• N = Nodes (regional)

(1-4)

• M = Metastasis

(0 vs.1)

• G = Grade (differentiation)

(1-4)

• R = Resection

(0-2)

• c = staging based on clinical information • p = staging based on pathologist information ~ profiling • y = staging after adjuvant therapy

Liability Alcoholism

Fenotype

Alcoholism

Sociale Steun

Alcoholism Spectrum

Inzichtgevende Psychotherapie

Conditioning

Endofenotype Reward

CGT

Attentional bias

Low alcohol response

Medicatie Neuromodulatie

Disinhibition

Deficiency Conflict Monitoring

etc.

candidate genes

FarmacoGenetica

OPRM1 DRD1 COMT

Genotype

GRIN2B GABRA6 DRD2 SERT MAOA

Ooteman et al (2006) adapted from Gottesman & Gould (2003)

CNR1 HTR1B GABRB2 GABRG2

Gentherapie

Fenotypische Profilering

Diagnose  Diagnostische Formulering

Slechts 3 van de 30 klinische variabelen waren voorpellend voor uitkomst

2005 Predictor (P)

Interaction P x Tx

Severity Physical Dependence

P=0.155

P=0.975

Severity Craving

P<0.000

P=0.626

Positive Family History of Alcoholism

P=0.301

P=0.294

Age of Onset Alcohol Problems

P=0.519

P=0.599

Anxiety at Baseline

P<0.000

P=0.705

Fenotypische kenmerken (craving, anxiety) voorspellen wel het beloop maar niet het effect van behandeling

2009

Bij PG en lage zelfgerapporteerde impulsiviteit leidt modafinil tot: verslechterde besluitvorming en meer impulsiviteit, craving en saillantie

Bij PG en hoge zelfgerapporteerde impulsiviteit leidt modafinil tot: verbeterde besluitvorming en minder impulsiviteit, craving en saillantie

Matching op fenotype

Overall is CBT even effect als MDFT bij behandeling adolescenten met een diagnose cannabisafhankelijkheid

Bij jonge adolescenten (13-16) met CD/ODD/depressie werkt MDFT beter dan CBT, maar bij oudere adolescenten (17-18) zonder CD/ODD/depressie werkt CBT beter dan MDFT

2012

verslechtering

Vermindering aantal dagen cannabisgebruik/3 maanden 50 40

CBT

MDFT

30 20 10 0 -10 -20 -30 -40

CBT

co m

m co

17

-1 8

ge en

w el 17

13

MDFT

-1 8

ge en -1 6

-1 6

w el

co

co m

m

-50

13

verbetering

CBT

CBT

Endofenotypische Profilering

Diagnose  Diagnostische Formulering Duur PG verklaart 24% van variantie in de uitkomst Zelf-rapportge over impulsiviteit en gevoeligheid voor beloning hebben geen toegevoegde waarde MAAR Neurocognitieve maat impulsiviteit (SSRT) en besluitvorming (CPT) voegen 31% verklaarde variantie toe, waardoor totale verklaarde variantie 55% wordt.

Effect Modafinil in AD Dependent on Baseline Motor Impulsivity 2012

Modafinil improves outcome

Modafinil worsens outcome

mPFC

Alcohol consumption and risk of relapse are predicted by cue-induced activation of mPFC, but not by clinical variables such as craving.

Genotypische Profilering

Genotype: Familegeschiedenis

NS

2008

Familiegeschiedenis met alcoholproblemen voorspelt een positief effect van een behandeling met naltrexon/nalmefeen bij pathologische gokkers.

Genotype: Kandidaatgenen

Pharmacogenomics

Δ = 30%  NNT = 3-4 Δ = 15%  NNT = 7-8

A/G, G/G =32% AA = 68%

Oslin et al. 2003

+

McGeary et al. 2006

+

Anton et al. 2008

+

Kim et al. 2008

+

Ooteman et al. 2009

+

Gerlernter et al. 2007 Tidey et al. 2008

-

Health Canada reimburses OPRM1 assessment in the treatment of alcohol dependent patients with NTX

In meta-analyse van 6 studies is NTX twee keer zo effectief in het voorkomen van terugval in patiënten met het AG/GG allel dsn in patiënten met het AA allel.

AA-Group

AG/GG Group

(less intense “high” and no interaction with NTX)

(intense “high” and interaction with NTX)

2010

[11C]-raclopride PET People with the AG variant of the mu-opioid receptor gene show more dopamine release In the ventral striatum after alcohol intake in than people With the AA variant.

11% 14% 19% No effect on any drug (11%)

No effect of any drug (74%)

Good effect of active medication (15%)

Farmacogenetica Tabaksverslaving

Genotype: GWASs

Diagnose  Diagnostische Formulering 2010

133 SNPs voorspellend voor stoppen met roken bij 550 behandelde rokers 41 SNPs specifiek voor NRT 66 SNPs non-specifiek 26 SNPs specifiek bupropion

2009

GATA4 GATA binding Protein 4 = transcription factor regulating the transciption of Atrial Natriuretic Peptide (ANP) and involved in neuroendocrine stress response

2010

Pharmacogenomics

PREDICT Study

Ook: Karpyak et al., 2012

Gene expression

Mechanisme GATA4

Stagering, Profilering en Zorgtoewijzing

Alcoholist: Naltrexon? (FH of OPRM1) Acamprosaat? (GATA4) Topiramaat? (PTSD/insult) Baclofen? (angst/wens)

T3-4N2M0 R1

T3-4N3-4M1 R2 Heroineverslaafde: Stagering Profilering

HAT? (chronisch, instabiel, wens) NTX-XR? (chronisch, instabiel, wens) DBS? (chronisch, stabiel, wens)

Conclusies

Conclusies en Discussie • Verslaving is ook een hersenziekte, .. maar toch stigmatisering • Stigmatisering en matige effectiviteit  grote behandelkloof • Behandelkloof oplossen door betere herkenning en e-health • Behandelkloof oplossen door effectievere behandeling • Stagering en profilering nodig, waaronder farmacogenetica • Daarnaast nieuwe medicijnen/neuromodulatie veelbelovend • Er liggen heel veel kansen!

[email protected]

Gepersonaliseerde verslavingszorg is mogelijk en moet gepraktiseerd worden

Recommend Documents