74. Carcinogenesis (kémiai, biológiai, fizikai genotoxicus hatások)
Oncogenesis/Carcinogenesis - Többlépcsıs (nem rapid) folyamat, melynek alapvetı, cardinalis pontja a normalis sejtek örökítıanyagában kialakult nem letalis genetikai károsodás(ok) /neoplasticus transzformáció/ és ezek átadása az utódsejteknek. - A genetikai hipotézis szerint a tumor egyetlen daganatosan átalakult sejtbıl, annak clonalis expansiójából fejlıdik ki, azaz a tumorok monoclonalisak. - (Valószínő, hogy a génhibák a kiinduló szövetek ıssejtjeiben (stem cell) alakulnak ki, vagy azok leszármazottai válnak „halhatatlanná” (immortalizáció).
Carcinogenesis A szervezet bonyolult mőkédésének alapját az auto-, para-, ill. endokrin jelek által szabályozott (aktivált, inaktivált) gének programja biztosítja. -Gén: funkcionális polipeptidet (strukturalis, receptor, hormon, trnszkripciós faktor) v. mRNS-t kódoló, kb. 10001600 nukleotidot tartalmazó DNS-szakasz, bázisszekvencia; funkcionális-szerkezeti egység a kromoszómában. Az emberi sejtmag DNS-e kb. 30-40 ezer gént tartalmaz.
Carcinogenesis
Genotoxikus hatások: Kémiai Biológiai (vírusok) Fizikai / irradiatio
Carcinogenesis -A genetikai állomány károsodása, a mutáció: az örökítıanyagban, a DNS-ben ugrásszerően bekövetkezı, öröklıdı változás. Szomatikus: egy adott testi sejtben alakul ki. Germinális (csíravonal): ivarsejtekben a gametogenezis során. Spontán: a hibás DNS replikáció során létrejövı. Indukált: különbözı környezeti hatások által kiváltott. Milyen mértékő változást okoznak: -Génmutáció v. pontmutáció (egy gén érintett), kromoszóma mutáció (több gént érintı), genom mutáció (az örökítı anyag egésze érintett).
1
Carcinogenesis -Nem minden génkárosodás vezet onkogenezishez, mert a génhibássá vált sejt (1) apoptotizálhat, (2) kijavítja a hibát (DNS reparáció v. repair folyamatok) , (3) funkcionális inaktív helyen alakul ki a hiba ( a kódoló szekvenciák, gének az emberi genomnak csak kevesebb, mint 10%-át teszik ki, a zöme tehát nem kódoló /pszeudogén, gén fragmentum, intron, le nem fordítódó, ill. extragénikus, intergénikus/ szekvencia ) , (4) onkogenezis szempontjából neutrális gének.
Protoonkogének, tumorszuppresszor gének, stabilitás gének A normális szabályozó gének három csoportja jelenti a carcinogenezis folyamata során a genetikai károsodás fı célpontját: 1. Protoonkogének: a sejtproliferációt elısegítı géncsalád tagjai (növekedési faktorok, növekedési faktor receptorok, jelátvivık, magitranszkripciós faktorok)-- onkogén. 2. Szuppresszorgének: legfontosabb funkciójuk a sejtproliferáció szabályozott fékezése, gátlása. 3. Stabilitás gének
Carcinogenesis
Carcinogenesis -Oncogenesis
során a hibák az alapvetı sejtfunkciókat szabályozó génekben/fehérjékben keletkeznek:
1. sejtproliferáció (sejtciklus), 2. apoptózis, 3. génexpresszió, 4. repair mechanizmusok, 5. sejt-sejt kapcsolat és 6. sejt-ECM (mikrokörnyezet) kapcsolat 7. sejt transzportot/metabolizmust szabályozó gének. -Következmény: funkciónyerés, funkcióvesztés. A daganatsejt, a daganat egyre inkább kikerül a mikrokörnyezet, majd a szervezet szabályozása alól. INICIÁLT SEJTEK!!!
Carcinogenesis 1. Iniciáló fázis / iniciatio (elindító) 2. Promóciós fázis / promotio (fenntartó) 3. Progressziós fázis
Initiatio - target sejtek - tumor
-Iniciációs / determinációs fázis: iniciáló/oncogen/carcinogen anyagok hatására a sejtekben kialakulnak az irreverzibilis genetikai károsodás(ok)/ génhibák (iniciált sejtek: ıssejtek?). - genominális elváltozások sorozata: onkogének aktivációja, szuppresszor gének és stabilitás gén károsodása, inaktivációja
2
DNS-sérülések javítása, repairmechanizmusok - az emberi szervezet sejtjeiben (6 billió bp) naponta kb. 1000-1000000 DNS-bázispár sérül (sejt/nap)! - a bázisok kémiai módosulása: oxidáció, alkilezıdés, deléció, - DNS-javító enzimek: glikoziláz, endonukleáz, polimeráz, ligáz.
DNS-sérülések javítása, repairmechanizmusok - Carcinogenesis kritikus génjei: protooncogének – suppressor génekstabilitás gének – ki nem javított génhiba – carcinogenesis!
Carcinogenesis Promóciós -/ realizációs fázis: - feltételek az egyes iniciált sejtek növekedéséhez, szaporodásához (génhiba átadása az utódsejteknek) a mutáns kolóniák továbbszaporodása; - tumor-promoterek (co-carcinogenek): azok a vegyületek, melyek önmagukban kevéssé vagy egyáltalán nem carcinogenek, de más kémiai anyag carcinogenitását jelentısen növelhetik ( sejtosztódást serkentik (NF); sejtanyagcserére hatnak pl. forbolészter, oestrogen, gyógyszerek, fenolok).
3
Carcinogenesis
-Progressziós fázis: az életet veszélyeztetı tumoros állapot.
Kémiai carcinogenesis Sir Percival Pott londoni sebészorvos 1775-ben felismerte, h a kéményseprık scrotumrákja a chronicus koromexpozíció eredménye. Néhány évvel késıbb a kéményseprı céh törvényt hozott, h tagjainak naponta fürödnie kell: azóta sem hoztak ilyen mértékben hatásos közegészségügyi intézkedést!
Kémiai carcinogenesis A nemzetközileg regisztrált vegyi anyagok száma kb. 10 millió, melyek közül 50 - 75 ezer kerül be a bioszférába. A környezetszennyezés egészségkárosító hatását e vegyi anyagok minıségi és mennyiségi megoszlása határozza meg, mely az adott terület ipari termelésének fejlettségétıl és az itt élık környezetkultúrájától függ. Magyarország jelenleg a közepesen szennyezett területek közé tartozik. A fejlett iparral és mezıgazdasággal rendelkezı országokban, az élı szervezetbe számos initiator és promoter hatású vegyület juthat be az élet folyamán.
Carcinogenesis
-Kémiai
-Biológiai -Fizikai/irradiatio
Kémiai carcinogenesis Környezetszennyezés, a környezet aggasztó állapota (Ökológiai válság):
Az emberi tevékenység során keletkezı oncogen anyagok nem csak a keletkezésük helyén fejtik ki károsító hatásukat, hiszen a szél, a csapadék, a folyóvizek szállítótevékenysége kapcsán távoli helyekre is eljutnak.
Kémiai carcinogenesis -Kémiai carcinogenek: -természetes -szintetikus -direkt: a carcinogen effektus kifejtéséhez nincs szükség kémiai transzformációra -indirekt (procarcinogenek): csak metabolicus átalakulás után válnak rákkeltıvé (definitív v. „ultimate”=végsı carcinogen)
4
Kémiai carcinogenesis - Kémiai carcinogenek (direkt hatásúak és „ultimate” carcinogenek): elektronhiányos (elektrondeficiens karakterő) atomokban gazdag, erısen reaktív, elektrofil anyagok, melyek fizikokémiai agresszivitásuk révén kölcsönhatásba lépnek a DNS, az RNS és a fehérjék elektronban gazdag (nucleophil) atomjaival (N, S, O nucleophil centrum). ADDUKT –KÉPZÉS.
Addukt-képzıdés Ahhoz, hogy valamely kémiai anyag adduktként viselkedjen, hidrofilnek kell lennie; ha nem az, akkor valamilyen kémiai reakció révén vízoldékonnyá kell válnia, pl. a hidrofób karakterő policiklikus aromás szénhidrogének a hidroxiláz enzim által katalizált hidroxiláció révén epoxidokká alakulnak a szervezetben.
Kémiai carcinogenesis A máj, a tüdı, a pancreas hidroxiláló enzimei alakítják át a hidrofób rákkeltıket, hidrofil karakterővé. E folyamatok sebessége határozza meg a szerv carcinogen metabolizáló aktivitását. A legintenzívebb átalakítás színhelye lesz a carcinogén célpontja.
Addukt-képzıdés A genotoxikus hidrofil kémiai carcinogenek a DNS-hez vagy más makromolekulákhoz kovalensen kapcsolódva ún. DNS-adduktokat képeznek. A molekuláris epidemiológiai vizsgálatok során a DNS-addukt, mint biomarker kimutatása alkalmas a rákkeltı anyagok azonosítására, hatásmechanizmusának tanulmányozására. Ha egy carcinogent a sejtben DNSaddukt formájában detektálunk, akkor adottak a feltételek a tumorképzıdés iníciációs fázisának a megkezdéséhez.
Hidrofób molekula
Hidrofil molekula
Addukt
A carcinogenesis summatios teóriája A carcinogenesis dózis és expozíciós idıtıl függı folyamat. Valamely carcinogenbıl egy adott daganatféleség létrehozásához szükséges összdózis lényegében azonos , függetlenül attól, hogy azt mennyi idı alatt, milyen részdózisokra osztva juttatják be a szervezetbe. A carcinogen különbözı idıpontokban alkalmazott kis dózisainak hatása összegzıdik.
5
Vegyi carcinogenek
Indirekt carcinogenek - Többgyőrős aromás szénhidrogének: A külsı-, és belsı környezetünkbe szerves anyagok tökéletlen égése során kerülnek: kémény-, dohányfüst, kipufogógáz, aszfaltpor, korom, kátrány, sült húsok elszenesedett régiói, városi levegı: 50% gépjármő, 20-25% ipari-, háztartási energiafelhasználás, főtés, 2530% ipari objektum, mezıgazdasági vegyianyag emisszió.
- Többgyőrős, policiklikus aromás szénhidrogének - Aromás aminok és azovegyületek - N-nitrózovegyületek - Alkilezıszerek - Hormonok, hormonhatású vegyületek - Egyéb szerves carcinogenek (formalin) - Szervetlen carcinogenek (fémek)
Dezoxiguanozin addukt
3,4-benzpirén: p.o. gyomor-, tüdıtumorok, leukaemiák.
Hormonok, hormonhatású vegyületek Dietil-stilboestrol: hím egerekben emlırák!, kutya, macska emlıtumorok, ho: endometriumrák, utódok: hüvelyrák (1520év), mellékherecysták (25%).
Dohányfüst, kátrány: kb. 5000 különbözı kémiai anyag: ebbıl kb. 40 carcinogen: PASZ, nitrózaminok, acetaldehidek, benzpirén…stb Kátrányban: magas koncentrációban stabil gyökök: hidrokinon, szemikinon, melyek a molekuláris oxigénnel szuperoxidot, majd hidrogen-peroxidot, hidroxilgyököt képez, melyek a DNS szerkezetében törést, mutációt okoznak: iniciáció!
Hormonális carcinogenesis -Endogén oestrogen és a progesteron emlı daganat indukáló képessége! -Megelızés: OHE!
6
Hormonális carcinogenesis
A reaktív oxigén eredető szabadgyökök szerepe a carcinogenesisben
-OHE: az elsı ivarzás elıtt— emlıtumor incidencia: 1:100 kutya (0,05%). –OHE: az elsı ivarzás után— emlıtumor incidencia: 1:12 kutya (8%). -OHE: a 2. ivarzás után— emlıtumor incidencia: 1:4 kutya (26%).
A reaktív oxigén eredető szabadgyökök szerepe a carcinogenesisben
Biológiai genotoxicus hatások
Mikrobialis eredető carcinogenek (gombák) -Penészgombák mycotoxinjai: hepatotoxicus, hepatocarcinogen. (Aspergillus flavus: aflatoxin).
Mikrobiális eredető carcinogenek (gombák) - Penicillum fajok: patulin, ochratoxin, trichotecentoxinok
7
Növényi eredető carcinogenek
Vírusok szerepe a daganatképzıdésben
Saspáfrány (Pteridium aquilinum): - Oncogen / Tumorvírusok - DNS / RNS - Az elsı Rous (1911. tyúksarcoma). - Shope (1933. nyúl-fibroma). - Bittner (egér emlırák, tejfaktor). - Gross (1950. egér leukaemia).
Szarvasmarha idült hólyagvérzése (Haematuria vesicalis chronica bovis/enzootias haematuria): Európában kiskérıdzıkben is elıfordul: Idült esetben: húgyhólyag papilloma, -carcinoma, -haemangioma, -sarcoma.
Retrovírusok -A retrovírus genom, provírus formájában az esetek 90 %-ában a cellularis oncogén (conc) elé épül be!! -A c-onc élettani körülmények között a sérülések, sejtvesztések esetén gondoskodik a sejtszaporodásról (regeneráció) – erıs szupresszor fehérjék tartják kontroll alatt.
Retroviridae
gag: core proteinek pol: reverz transzkriptáz env: vírusburok proteinek (V-onc: a vírus daganatos sejttranszformáló génje) LTR (Long Treminal Repeat): promóterei az utánuk következı géneknek (erıs génkifejezıdés)
1-2. RNS-tumorvírusok Retrovírusok: (sRNS, reverz transzkriptáz = RNS- dependens DNS polimeráz, provírus):
In vitro transzformáló képességük alapján két csoportra oszthatók: 1. Oncogeneket (v-onc) v. transzformáló géneket tartalmazók; 2. A v-onc-t nem tartalmazók.
Retrovírusok Long Terminal Repeat
Provírus
c-onc
-Az LTR-szakaszok segítik az utánuk következı gén aktiválódását: 1. aktiválja a vírusgenomot; 2. aktiválja a c-onc-ot. -A c-onc kifejezıdik az elıtte álló LTR miatt (ami a provírus mögött van), de azért a c-onc így is többékevésbé szuppresszor hatás alatt van: látencia idı – lassan alakul ki a daganat (ALV, FeLV).
8
Retroviruses (RNA tumor-viruses)
Retrovírusok -DE!! Van olyan vírus is, ami az env helyén c-onc-ot tartalmaz, mert az evolúció során „ellopta” a sejttıl (transductio = befogás): szubsztitúciós mutáció – v-onc-nak hívjuk (nincsenek benne intronok). -Acut transzformáló retrovírusok – gyors tumorindukció, gyors elhullás (mesenchymalis malignus: sarcomavírusok: ASV, FSV)
Retrovírusok -Ha a provírus nem c-onc mellé integrálódik, akkor nem lesz daganatképzıdés: endogén vírusfertızés: pl. látszólag leukosis fertızött az állat (sok csirke vonalban jelen van), de sosem alakul ki a bántalom. Diagnosztikai nehézségeket okoz!
Sarcomavírusok -Feline-sarcomavírus: nincs benne burok protein (mert lecserélıdött az env-gén c-onc-génre)- defektív, non-produktív vírus (ezzel szemben a feline leukemia vírus produktív). -Szimultán fertızés: a FSV envelop (burok) fehérjét lop a leukaemia vírustól (burok nélkül nem tud kötıdni a sejthez): a sarcoma fenotípusosan leukosis lesz: fenotípusos keveredés (genominalisan sarcoma – fenotípusosan leukosis).
Retrovírusok -A különbözı virulenciaváltozatok azért alakultak ki, mert különbözı a génexpresszió mértéke (mennyire hat a c-onc-ra): -kis génexpresszió: alacsony virulencia -magas génexpresszió: nagyon virulens (gyorsan okoz tumort)
9
Retrovírusok -2. Cellularis oncogen aktiváció: leukaemia/lymhoma vírusok (FeLV, ALV): nincs v-onc; integráció a c-onc mellé (a retrovírus LTR régiója erıs promóter); c-onc aktiváció; oncoproteinek; lassan kialakuló daganatok (lymphoma).
Papillomavírusok - Papilloma vírus genus: - kiskérıdzık - sertés - ló - kutya - házinyúl - vadon élı állatok (zerge, szarvas, róka).
Paraziták indukálta carcinogenesis -Spirocerca lupi okozta féregcsomók – nyelıcsı sarcoma kutyákban.
3. Másodlagos oncogen hatás -Oncogen DNS-vírusok: -Direkt: primer módon aktiválják a c-onc-ot. -Indirekt: megszünteti a sejt apoptosis képességét; a viralis modulátor fehérjék a sejt suppresszor (antioncogen) fehérjéit inaktiválják (szuppresszor inaktiváció)!pl. Marek-betegség, herpes, papilloma, poxvírusok.
Oncogen DNS-vírusok Adenoviridae, Polyomaviridae: experimentlis Herpesviridae (Marek betegség, Epstein-Barr virus) Poxviridae: myxomatosis, Shope-fibroma Papillomavírus
Paraziták indukálta carcinogenesis -Clonorchis sinensis -biliaris carcinoma macskában, kutyában. -Emberben and egérben Helicobacter spp.okozta chronicus gastritis – prealymphomatosus elváltozások – gastricus lymphoma.
10
Genotoxicus fizikai hatások / sugárzás Irradiáció Irradiáció (sugárenergia): Bármilyen eredető (UV, röntgen, gamma, foton, radionuklidok) bizonyítottan carcinogen hatású. Hadászati cél: Hirosima, Nagasaki: 6év, leukaemia, késıbb pajzsmirigy-, emlı-, tüdıcarcinoma; Radioktív anyagot bányászók: tüdırák incidenciája 10x-ese a normálisnak.
Irradiatio
Irradiáció A DNS delokalizált pelektronrendszere és szerkezete egy elektromos inhomogén félvezetıként viselkedik. A helix tengelyében történı elektronvándorlást az egymás felett elhelyezkedı purin és pirimidin bázis-párok pelektronpálya átfedései teszik lehetıvé.
Ionizáló sugárzás: mindazokat energiafajták, amelyek képesek héjelektron reakció révén az elnyelı anyag atomjait gerjeszteni, ionpárokká alakítani. Elektromágneses: RTG, gamma. Részecskesugárzás: proton, neutron.
Irradiáció Sugárhatás után az intramolekuláris elektronszerkezet megváltozik: gerjesztés (excitatio) és pelektron kiszakadás (pozitív lyukképzés) lép fel. A következmémy: anomalis bázispárok megjelenése (pl. timindimer-képzıdés), melyek nem férnek bele térbelileg a helixbe, így a molekula sérül, instabillá válik, megszőnik az optimális despiralizáció lehetısége, ami anomális mRNS, -fehérje (struktúra, funkció) kialakulásához vezet.
Irradiatio - elektromágneses (röntgen, gamma): 1895. röntgencsı; bıratrófia-elastosisfibrosis-rák; - kromoszómatörések, transzlokációk, pontmutációk: ras oncogen aktiváció, Rb tumorsuppressor inaktiváció - krónikus myeloid leukaemia (radiologus 10x)
11
FOTOCARCINOGENESIS
Ultraibolya sugárzás
1.UV-A: carcinogenitás – labor állatok. 2. UV-B: cutan neoplasia. 3. UV-C: potenciális mutagen, carcinogen.
FOTOCARCINOGENESIS
FOTOCARCINOGENESIS
A Földet védı ózonpajzs elvékonyodása következtében egyre nı a Föld felszínét elérı UV-B sugárzás, és a human epidemiológiai adatok szerint ezzel együtt emelkedik fıként a laphámrákok, a carcinoma basocellulare és a malignus melanoma gyakorisága is. Az UV-sugárzások genotoxikus hatása függ a hullámhossztól, a besugárzás idıtartamától, a bır pigmenttartalmától és a DNS-t ért károsodásoktól.
DNS-sérülések javítása, repair-mechanizmusok - az emberi szervezet sejtjeiben naponta kb. 1000-100000 DNS-bázispár sérül ! - a bázisok kémiai módosulása: oxidáció, alkilezıdés, deléció, dimerizáció…köv.: pl. timindimerek: ugyanazon szálon lévı szomszédos timinek közötti patológiás kapcsolat– a DNS-lánc meghajlik – statikus geometriája módosul - gyengül a két szál közötti kapcsolat – zavart/gátolt a DNS-rıl történı másolás! - DNS-javító enzimek: glikoziláz, endonukleáz, polimeráz, ligáz.
A legfontosabb természetes nemionizáló sugárforrásunk a Nap, melynek ultraibolya (UV) komponense veszélyes rákkeltı. A human tumorepidemiológiai adatok szerint több mint 2 millió (nem-melanoma) bırrák és kb. 200 ezer malignus melanoma keletkezik a Földön minden évben. Az UV-fény áthatoló képessége kicsi, így dagantkeltı hatását leginkább a bır felszínén fejti ki. Az UV-sugárzásnak a hullámhossz alapján 3 tartományát különböztetjük meg, melyek közül az UV-C és az UV-B a leginkább rákkeltı, de az UV-A krónikus expozíciója is okozhat bırrákot
Az UV hatására a DNS molekulában pirimidindimerek keletkeznek, amelyek további mutációkat indukálhatnak, amennyiben az excíziós repair nem lép közbe és nem állítja helyre az eredeti DNSmolekula épségét. A DNS pirimidin gazdag (C;T) régiói gyakran célpontjai az UVexpozíciónak, ahol a rasoncogen aktivációját, ill. az Rb-tumorsuppressor gén inaktivációját követıen elıbb benignus, majd további mutációk során malignus bırelváltozások jönnek létre.
Irradiatio UV- sugárzás: DNS timidimerek képzıdése; + prediszpozíció (kromoszómális instabilitási szindrómák: congenitális repair hibák) pl. xeroderma pigmentosum; trichoblastomák, cc. planocellulare, melanoma; protektív pigmentáltság;
12
Fizikai tényezık: Azbeszt
Mesothelioma
- Az ásványi eredetû, különbözõ magnézium-szilikát összetételû, 100-200 nm vastagságú tûszerû kristályokból felépülõ hosszú, vékony azbeszt kristályok (rostok formájában) belélegezve a légutak legszûkebb szakaszaiban elakadnak, de lejutnak a tüdõ alveolusaiba is. Háromféle megbetegedést okozhatnak: asbestosist, mesotheliomát és tüdõrákot. Az azbeszt okozta megbetegedések túlnyomó többsége halálos kimenetelû. Pontos gyakoriságukat nem ismerjük.
Fizikai tényezık: Azbeszt
Hazai vizsgálatok szerint a tüdırákok 4,6 %-át azbeszt okozza. Tekintettel arra, hogy évente hatezren halnak meg tüdõrákban, az azbeszt okozta tüdõrákos halálozás – Magyarországon 200-300 eset; ez – már népegészségügyi szempontból is jelentõs szám. Ehhez kell hozzáadni az évenkénti mintegy 100 mesotheliomás beteget, akiknek csaknem kivétel nélkül azbeszt okozza a halálukat.
Fizikai tényezık: Azbeszt - Magyarországon az azbeszttartalmú termékek gyártása és felhasználása még a közelmúltban is gyakori volt; azbeszt-textil, azbeszt-cement, azbeszt-tartalmú tömítések, eternit-palák, szigetelõ anyagok gyártása és felhasználása folyt a legkülönbözõbb iparágakban; noha a legagresszívebb kékazbeszt felhasználása 1992tõl Magyarországon tilos.
Fizikai tényezık: „Egyre több áldozatot szed az azbeszt!”
„Az azbeszt káros hatásai következtében 60-100 ezer ember halhat meg Franciaországban ......a következı 25 évben - áll abban a jelentésben, amelyet a párizsi szenátus elé terjesztettek... A vizsgálat komor összefoglalása rámutat: az azbeszt alkalmazását 1996-ban ugyan megtiltották, de a rákkeltı építıanyag hamarosan "elkerülhetetlen, tömeges megbetegedést" okoz majd. Az azbesztproblémát a jelentés szerint sokáig nem súlyosságának megfelelıen kezelték, és óhatatlanul fel kell tenni a kérdést, hogy ezért mennyiben felelıs az állam. Az illetékes bizottság becslése szerint az elkövetkezı húsz évben Franciaországban 2737 milliárd eurót - 6858-9398 milliárd forintnak megfelelı összeget - emészt majd fel az azbeszttıl megbetegedett emberek kezelése. Mint ismert nálunk Magyarországon is elıszeretettel alkalmazták az azbesztet, fıleg a panelházak építési technológiája részeként. Egy magát megnevezni nem kivánó szakember szerint egy átlagos hazai panelház egy "azbeszt bomba". Mint megtudtuk, a hazai panelházak többsége 50 évre épült, az idı tehát lassan amúgy is eljár felettük. Bontásukról és helyettük új lakóépületekrıl azonban sem szakmai, sem politikai berkekben nem esik szó manapság. Közben az idı múlik, az azbesztbomba pedig ketyeg...”
13
