Gengigel __________________________________________________________________
GENGIGEL zdravotnický prostředek Účinná látka: hyaluronová kyselina (hyaluronát, HA)
Hyaluronová kyselina představuje přirozený mukopolysacharid složený z glukuronové kyseliny a N-acetylglukosaminu v poměru 1:1 a řadí se tak mezi glykosaminoglykany.
Přirozeně se vyskytuje v mezibuněčné hmotě (matrix) pojivové tkáně. V lidském těle se nachází především v: •
sklivec
•
synoviální tekutina
•
pupečník
•
chrupavka
•
kůže
•
sliznice
Historicky první získaný a posléze terapeuticky využívaný hyaluronát pochází z hřebínků kohoutů, avšak v současnosti je vyráběn pomocí speciálně upravených biotechnologických postupů.
Preklinické studie s hyaluronátem Především díky své schopnosti na sebe vázat molekuly vody, hyaluronát výrazně zvyšuje hydratovanost extracelulární matrix. Vedle schopnosti vázat vodu ve sliznici, je rovněž zmiňována schopnost vázat ji i v místech ran a urychlovat tak proces hojení (usnadnění migrace epiteliálních buněk) [1].
1/11
Gengigel __________________________________________________________________ Hyaluronová kyselina hraje důležitou roli i v procesech morfogeneze a diferenciace během nitroděložního vývoje. Kromě již zmíněné buněčné migrace usnadňuje i vzájemnou separaci mesenchymálních buněk a ve formě oligosacharidů nepřímo stimuluje angiogenesu. Ve své podstatě jsou tyto procesy velmi podobné procesu hojení či reparativním pochodům v dospělém organismu [2-4].
Důležité je i ovlivnění funkce polymorfonukleárů či makrofágů. Nízká koncentrace hyaluronátu tak do jisté míry stimuluje fagocytózu, lokomoci a metabolismus, a to in vivo i in vitro. Na straně druhé, mimořádně vysoké koncentrace HA mají účinek opačný [5]. Mimoto HA působí jako chemoatraktant cirkulujících leukocytů – je přítomen na povrchu endoteliálních buněk a slouží tak jako vazné místo pro CD 44 pozitivní leukocyty [6]. Atrahované buňky uvolňují celou paletu trofických faktorů, vedoucích ke stimulaci fibroblastů (vazivových buněk) a novotvorbě kolagenu, což jednak urychluje hojení, jednak do jisté míry i snižuje intenzitu jizvení [7;8]. U myší je v důsledku kontaktu s hyaluronátem zmiňována zesílená proliferace B lymfocytů [9]. HA působí stimulačně i na CD 34+ buňky, z nichž se diferencují buňky aktivní v alergických reakcích, zejména eosinofily [10].
Klinické zkušenosti s HA V literatuře je celá řada studií popisujících terapeutické využití hyaluronátu v nejrůznějších indikacích. Doménou využití však přesto zůstává její aplikace pacientům s osteoporózou. Dle organizace EULAR (The European League Against Rheumatism) je řazen mezi tzv. chondroprotektiva (též SYSADOA – Symptomatic Slow Acting Drugs in Osteoarthritis), přičemž právě v této indikaci je k dispozici snad nejvíce klinických studií. Zmiňována je např. oddálená degradace chrupavky, zvýšení syntézy proteoglykanů či zvýšení viskozity synoviální tekutiny nebo třebas i mírnění zánětu díky snížené permeabilitě synoviální membrány – tato indikace není předmětem tohoto sdělení.
Rány a jejich hojení V poslední době se však vynořuje stále více studií zaměřených na využití hyaluronátu u porušení slizniční integrity. Obvykle vycházejí z dřívějšího pozorování u zvířat, kdy HA
2/11
Gengigel __________________________________________________________________ výrazně usnadňoval hojení a snižoval jizvení [11]. V randomizované klinické studii s pacienty podstoupivšími chirurgický zákrok na nose vedl krém obsahující HA k menší formaci krust a rychlejšímu zhojení než-li H.E.C (účinné látky: tanninum, pectinum, balsamum peruvianum a extractum hamamelidis; vehikulem bylo ovčí sádlo) ; n = 56. Po 6týdenní aplikaci bylo zlepšení ve prospěch HA patrné jak pacienty (p = 0,0041), tak i lékaři (p = 0,0023). Pacienti navíc oceňovali nepřítomnost zápachu a příjemný chladivý pocit; kromě toho 3 pacienti s H.E.C. museli léčbu přerušit z důvodu bolesti či pálení v krku [8]. Hyaluronová kyselina rovněž napomáhala epitelizaci v jiné studii u pacientů po chirurgickém zákroku v oblasti paranasálních dutin – zlepšení ve 3. měsíci: 93,75 % vs. 87,5 % u placeba; průměrná doba ke kompletní reepitelizaci: 3,4 vs. 8,3 týdnů [12]. V jiné, avšak podobně designované studii je navíc kladen důraz na zabránění vzniku synechií [13]. HA aplikovaný ve formě krému výrazně urychloval hojení u ran, popálenin či odřenin (n = 43). Zajímavým zjištěním byla nízká tvorba fibrinových náletů a minimalizace exudátu [14]. Významné je i zjištění mezinárodní studie, ve které byl HA aplikovaný pacientům podstupujícím abdominální chirurgický zákrok s cílem omezit vznik srůstů výrazně účinnější než roztok Ringer laktátu (n = 281) [15].
Stomatologie Při nemocech dásní (zánětech, dásňových chobotech, poraněních apod.) potřeba kyseliny hyaluronové významně narůstá (až o 200 % v porovnání s normálním stavem), což pouze dokládá její nepostradatelnost při regeneračních pochodech v dásni přítomných buněk.
Z recentních epidemiologických studií vyplývají následující údaje: • 90 % Evropanů ve věku 35–54 let trpí nějakou formou onemocnění dásní/závěsného zubního aparátu • ve věku nad 40 let je více zubů vytrženo v důsledku periodontopatie (patologie závěsného zubního aparátu) než v důsledku zubního kazu
Aplikace hyaluronové kyseliny obnovuje narušenou rovnováhu tekutin přítomných v
3/11
Gengigel __________________________________________________________________ periodontální tkáni, čímž zároveň urychluje probíhající hojivé procesy. De facto tak doplňuje přirozenou kyselinu hyaluronovou, která je však tvořena v nedostatečném množství. Hyaluronová kyselina přitom sliznici dutiny ústní nikterak jinak neovlivňuje, a to ani prostřednictvím systémového účinku. Shrňme si základní úlohu HA v periodontální tkáni: •
regenerace tkáně
•
antiinflamační účinek (proti zánětu)
•
antiedematózní účinek (proti otoku)
•
hemostatický účinek (tlumí krvácení)
V otevřené klinické studii sledující účinek pravidelně aplikovaného hyaluronátu u pacientů se zánětem závěsného zubního aparátu (ozubice) bylo zjištěno zlepšení u 90 % nemocných, a to za velmi dobré snášenlivosti – viz. následující obrázek [16].
Následující obrázek zachycuje účinnost Gengigelu v porovnání s placebem (n = 60) při hodnocení krvácivosti dásní (a) či otoku interdentálních papil (b) [17]. a)
4/11
Gengigel __________________________________________________________________
b)
Suchá sliznice Z výše zmíněného se nabízí výhoda podávání hyaluronátu u atrofických či dystrofických poruch sliznice, zejména pak sliznice vaginální. Zde napomáhá hojení po porodu, chirurgických zákrocích či při dystrofiích např. v důsledku chemoterapie či nedostatku estrogenů. Účinnost v této indikaci byla potvrzena např. v otevřené post-marketingové studii (n = 100) s ženami s vaginální atrofií indukovanou hormonální léčbou či chemoterapií – hodnocena byla např. dyspareunie, hydratace, fisury, pocit napětí apod. – viz. následující tabulka [18].
5/11
Gengigel __________________________________________________________________
... dyspareunie ... bolesti ... pocit tepla ... sucho ... pocit napětí ... pálení ... svědění ... fisury ... zarudnutí ... zánět
Lékové interakce Především díky vysokému stupni bioadhesivity, je ve studiích in vitro zmiňována schopnost hyaluronátu zvyšovat uvolnění gentamicinu z lokálně aplikovaných lékových forem, přičemž např. chitosan působí v tomto ohledu synergicky [19]. I přes zvýšení biologické dostupnosti nedosahuje výsledná koncentrace gentamicinu terapeutických hodnot jako při podání intravenózním či intramuskulárním [20]. Podobný účinek je u potkanů zmiňován i v souvislosti s vasopresinem i jeho analogem, 1deamino-8-D-arginin vasopresinem, jejichž plazmatické koncentrace se zvýšily 2 a 1,6krát oproti situaci bez hyaluronátu, přičemž nebyla nikterak ovlivněna aktivita řasinkového epitelu [21]. Nežádoucí účinky a Toxikologie Přestože je hyaluronát prezentovaný jako velmi bezpečná látka, databáze Micromedex upozorňuje na možnou zkříženou alergickou reakci s proteiny pocházejícími od ptáků, tzn. zejména alergie na peří a výtrusy. V dosud provedených toxikologických studiích (Zdroj: Chemical Carcinogenesis Research Information System) byl hyaluronát bez mutagenní aktivity. V preklinických studiích nebyly zjištěny žádné škodlivé vlivy na plod (potkani a králíci) při dávkách HA do 1,43 mg/kg, tj. při dávkách odpovídajících přibližně 11násobku maximální doporučené dávky pro člověka. Rovněž nebyla prokázána jeho sekrece do mateřského mléka.
6/11
Gengigel __________________________________________________________________ Literatura 1. Ortonne JP. [Comparative study of the activity of hyaluronic acid and dextranomer in the treatment of leg ulcers of venous origin]. Ann.Dermatol.Venereol. 2001; Suppl:1316. 2. Knudson CB, Toole BP. Hyaluronate-cell interactions during differentiation of chick embryo limb mesoderm. Dev.Biol. 1987; 124:82-90. 3. Knudson CB, Toole BP. Epithelial-mesenchymal interaction in the regulation of hyaluronate production during limb development. Biochem.Int. 1988; 17:735-745. 4. Gentric A, Herve JP, Laurent C, Cledes J. [Atypical Horton's disease]. Presse Med. 1987; 16:1976-1977. 5. Gentric A, Herve JP, Laurent C, Cledes J. [Atypical Horton's disease]. Presse Med. 1987; 16:1976-1977. 6. Mohamadzadeh
M,
DeGrendele
H,
Arizpe
H,
Estess
P,
Siegelman
M.
Proinflammatory stimuli regulate endothelial hyaluronan expression and CD44/HAdependent primary adhesion. J Clin Invest 1998; 101:97-108. 7. Ortonne JP. [Comparative study of the activity of hyaluronic acid and dextranomer in the treatment of leg ulcers of venous origin]. Ann.Dermatol.Venereol. 2001; Suppl:1316. 8. Soldati D, Rahm F, Pasche P. Mucosal wound healing after nasal surgery. A controlled clinical trial on the efficacy of hyaluronic acid containing cream. Drugs Exp.Clin Res 1999; 25:253-261. 9. Rafi A, Nagarkatti M, Nagarkatti PS. Hyaluronate-CD44 interactions can induce murine B-cell activation. Blood 1997; 89:2901-2908. 10. Menzel EJ, Farr C. Hyaluronidase and its substrate hyaluronan: biochemistry, biological activities and therapeutic uses. Cancer Lett. 1998; 131:3-11.
7/11
Gengigel __________________________________________________________________ 11. Goldstein NA, Hebda PA, Klein EC, Dohar JE. Wound management of the airway mucosa: comparison with skin in a rabbit model. Int.J Pediatr Otorhinolaryngol. 1998; 45:223-235. 12. Xu G, Chen HX, Wen WP, Shi JB, Li Y. [Clinical evaluation of local application of Merogel after endoscopic sinus surgery]. Zhonghua Er.Bi Yan.Hou Ke.Za Zhi. 2003; 38:95-97. 13. Miller RS, Steward DL, Tami TA et al. The clinical effects of hyaluronic acid ester nasal dressing (Merogel) on intranasal wound healing after functional endoscopic sinus surgery. Otolaryngol Head Neck Surg. 2003; 128:862-869. 14. Voinchet V, Vasseur P, Kern J. Efficacy and safety of hyaluronic acid in the management of acute wounds. Am J Clin Dermatol. 2006; 7:353-357. 15. Johns DB, Keyport GM, Hoehler F, diZerega GS. Reduction of postsurgical adhesions with Intergel adhesion prevention solution: a multicenter study of safety and efficacy after conservative gynecologic surgery. Fertil.Steril. 2001; 76:595-604. 16. Vangelisti R, Pagnacco O, Ristagno G et al. [Prevention of hemorrhage and dental treatment of patients with congenital or acquired coagulopathies]. Minerva Stomatol. 1997; 46:621-626. 17. Pagnacco A, Vangelisti R, Erra C. Studio clinico in doppio ciego verso placebo di un nuovo gel gingivale a base di sodio ialuroneto. Attualitá Terapeutica Internazionale 1997; 15:1-7. 18. Tea M, Priemer V, Kubista E. Aktuelles: Wirksamkeit und Sicherheit von HyaluronSäure-Zäpfchen
(Cikatridina(R))
bei
der
Behandlung
hormon-
oder
chemotherapieinduzierter vaginaler Atrophie bei Mammakarzinompatientinnen. Journal für Fertilität und Reproduktion 2006; 16:17-19. 19. Lim ST, Martin GP, Berry DJ, Brown MB. Preparation and evaluation of the in vitro drug release properties and mucoadhesion of novel microspheres of hyaluronic acid and chitosan. J Control Release 2000; 66:281-292.
8/11
Gengigel __________________________________________________________________ 20. Lim ST, Forbes B, Berry DJ, Martin GP, Brown MB. In vivo evaluation of novel hyaluronan/chitosan microparticulate delivery systems for the nasal delivery of gentamicin in rabbits. Int.J Pharm. 2002; 231:73-82. 21. Morimoto K, Yamaguchi H, Iwakura Y, Morisaka K, Ohashi Y, Nakai Y. Effects of viscous hyaluronate-sodium solutions on the nasal absorption of vasopressin and an analogue. Pharm.Res 1991; 8:471-474.
9/11
Gengigel __________________________________________________________________ Přípravky řady GENGIGEL – pro DOMÁCI LÉČBA •
přípravky vhodné i pro diabetiky (obsahují xylitol)
•
vhodné pro všechny osoby s problémy závěsného zubního aparátu, zejména pak ve stáří, u těhotných či u kuřáků
•
výborná snášenlivost
•
koncentrát HA vhodný především pro akutní intenzivní léčbu
•
rychlý nástup účinku
•
aplikace 3–5x/d po ústní hygieně po 3–4 týdny, doporučuje se min hodinu po
GEL
aplikaci nejíst a nepít
LIQUID •
roztok HA pro každodenní péči
•
optimální prevence zánětu ozubice
•
netřeba ředění/ připraven k okamžitému použití – po 1–2 min vyplachovat 10 ml
SPRAY •
1–2 aplikace/den
•
jednoduché zacházení, pohodlný, bezpečný
BABY •
vhodný při prořezávání zubů (prořezávání 1. i 2. dentice) i pro preventivní péči
•
bez konzervačních látek
•
bez barviv
•
aplikace 3–5x/d do odeznění příznaků
10/11
Gengigel __________________________________________________________________ Přípravek GENGIGEL PROF – pro stomatologa / dentálního hygienistu •
přesná & cílená aplikace pomocí speciálně upraveného aplikátoru i do špatně dostupných míst
•
možnost sterilizace aplikátoru autoklávem (121 °C po 30 min)
•
přípravek je bez chuti a zápachu
11/11
