KYSELINA ACETYLSALICYLOVÁ

Vyšší odborná škola, střední odborná škola a základní škola MILLS, s.r.o.

KYSELINA ACETYLSALICYLOVÁ

Diplomovaný farmaceutický asistent Vedoucí práce: PharmDr. et Mgr. Helena Kutilová

Vypracovala: Veronika Nováková DiS.

Čelákovice 2011 1

Prohlašuji, že jsem absolventskou práci vypracovala samostatně a všechny použité písemné i jiné informační zdroje jsem řádně ocitovala. Jsem si vědoma, že doslovné kopírování cizích textů v rozsahu větším než je krátká doslovná citace je hrubým porušením autorských práv ve smyslu zákona 121/2000 Sb., je v přímém rozporu s interním předpisem školy a je důvodem pro nepřipuštění absolventské práce k obhajobě. V Čelákovicích, 10. 11. 2011

___________________ Veronika Nováková DiS.

2

Obr. č. 1: Vrba bílá (Salix alba).

3

Obsah Úvod .............................................................................................................................................. 6 1 Cíl ................................................................................................................................................ 7 2 Teoretická část ........................................................................................................................... 8 2.1 Kyselina acetylsalicylová – základní charakteristika ........................................................... 8 2.2 Prehistorie a historie ASA.................................................................................................... 9 2.2.1 Patentové krytí ASA, resp. značky Aspirin®................................................................ 12 2.2.2 Objev mechanismu účinku ASA.................................................................................. 13 2.3 Výroba kyseliny acetylsalicylové ....................................................................................... 15 2.4 Fyzikální vlastnosti látky .................................................................................................... 16 2.5 Zkoušky totožnosti ............................................................................................................ 16 2.6 Stanovení obsahu .............................................................................................................. 17 2.7 Mechanismus účinku......................................................................................................... 17 2.7.1 Prostaglandiny (PG) .................................................................................................... 18 2.7.1.2 Funkce prostaglandinu ............................................................................................ 20 2.7.2 Prostacyklin ................................................................................................................ 20 2.7.3 Tromboxan A2............................................................................................................. 20 2.7.4 Leukotrieny ................................................................................................................ 21 2.8 Metabolismus kyseliny acetylsalicylové ............................................................................ 21 2.9 Indikace a dávkování ......................................................................................................... 22 2.10 Nežádoucí účinky ............................................................................................................ 23 2.11 Klinická praxe při podávání ............................................................................................. 25 kyseliny acetylsalicylové.......................................................................................................... 25 2.12 Lékové interakce ............................................................................................................. 26 2.13 Kontraindikace ................................................................................................................ 28 2.14 Předávkování ................................................................................................................... 28 3 Praktická část ........................................................................................................................... 30 3.1 Aspirin® a generika ........................................................................................................... 30 3.2 Produkce a distribuce léčiv obsahujících ASA v ČR a ve vybraných zemích EU (informační sonda)...................................................................................................................................... 33 3.3 Stručný komentář k dále uvedeným tabulkám ................................................................. 36 3.4 Tabulky s dostupnými lékovými formami s obsahem ASA ve vybraných zemích – porovnání preskripce a cen ..................................................................................................... 38 4 Diskuse ..................................................................................................................................... 49 4

Závěr............................................................................................................................................ 51 Zusammenfassung ...................................................................................................................... 52 Bibliografie .................................................................................................................................. 54 Příloha ......................................................................................................................................... 56

5

Úvod Pro absolventskou práci jsem si zvolila téma kyselina acetylsalicylová. Toto

téma

mě

velice

zaujalo,

protože

kyselina

acetylsalicylová je historicky významná léčivá látka s širokým spektrem účinku na lidský organizmus, užívaná v řadě zemí celého světa. Byla předmětem mnohaletých výzkumů. Zajímá mě historie, farmakologický účinek, indikace, výroba, způsob aplikace,

nežádoucí

účinky,

interakce

s jinými

léčivy

a

kontraindikace. V praktické části absolventské práce porovnám možnosti výdeje léčivých přípravků s obsahem kyseliny acetylsalicylové a jejich užívání v ČR a v jiných zemích EU. Informace k tématu budu čerpat z odborné literatury, z vědeckých

odborných

časopisů,

internetových

z tuzemských a zahraničních lékáren.

6

stránek

a

1 Cíl Porovnat možnosti výdeje léčivých přípravků s obsahem kyseliny acetylsalicylové a jejich užití v ČR a v jiných zemích EU.

7

2 Teoretická část 2.1 Kyselina charakteristika Kyselina

acetylsalicylová

(Acidum

acetylsalicylová

–

základní

acetylsalicylicum

–

ASA) je jednoduchá chemická sloučenina se sumárním vzorcem C9H8O4.

Obr. č. 2: Vzorec kyseliny acetylsalicylové a prostorový model. [ZDROJ: www.wikipedia.org]

Skládá se z 60 % uhlíku, 35,5 % kyslíku a 4,5 % vodíku. Při běžné teplotě se ASA jeví jako bílý krystalický prášek, jehož bod tání je 136 °C a bod varu 140 °C, o hustotě 1,40 g/cm3.

Z

hlediska

synteticky terapeutický

farmacie

připravené i

a

léčivo.

ekonomický

medicíny Jeho

význam

jde

kulturně je

o

nejstarší historický,

nesmírný.

ASA

je

základem velmi důležité skupiny celosvětově rozšířených léků, z nichž je více než 100 let nejznámější Aspirin®. V současné době jeho výroba (včetně generických analogů) představuje v celosvětovém měřítku okolo 45 tisíc tun ročně. [MYERS, 2007]

8

2.2 Prehistorie a historie ASA

ASA

je

salicylová léčiva,

(jejímž

která

Analgetické podle

produktem

a

všeho

je

moderní

ASA

lidstvo

derivátem)

užívá

již

antipyretické znali

již

vědy,

od

účinky

Keltové,

avšak

patří dob

mezi

přírodní

prehistorických.

rostlinných

Germáni,

kyselina

salicylátů

Indiáni

v Severní

Americe a podobně i Číňané a starověké civilizace Středního východu. První písemná zpráva o jejich medicínském užití je zmíněna již v tzv. Ebersově papyru (1550 př. n. l.), kde je popsána

aplikace

listů

myrty,

která

salicyláty

obsahuje.

Hipokratés před 2500 lety zmiňuje užití odvaru z topolové a vrbové kůry, hlavního zdroje salicylátů. Účinky rostlinných salicylátů při léčbě různých chorob znali i významní lékaři v dobách rozkvětu Říše římské. Aulus Cornelius Celsus v r. 30 n.l. ve své encyklopedické práci De Medicina doporučoval aplikaci octového odvaru vrbových listů při „horkosti, bolesti a pocení“. Plínius starší v Naturalis Historia konstatoval léčivý účinek odvaru z topolové kůry na bolesti způsobené ischiasem, dnou a podobnými chorobami. Asi nejslavnější lékař starověku - Galén – v 2. st. n. l. popsal protizánětlivé účinky salicylátů z vrbového listí při zraněních či

kožních

starověku

chorobách. v zásadě

Stručně správně

řečeno, postřehli

již

lékaři

indikační

v období rozsah

salicylátů v praktické medicíně.

Tradiční

poznatky

o

léčivých

vlastnostech

rozmanitých

přírodních salicylátů, rozvíjené pozorováním i praxí, se ve 9

středověku nepodařilo zásadním způsobem rozšířit. Teprve v roce

1767

lékařské

akademii

(z dnešního prokázal (Salix

předložil

výsledky

hlediska)

léčebné

alba).

již

účinky

První

Edward

reverend

svých

poměrně látek,

úspěšné

Stone

Královské

pozorování, přijatelným

získaných

pokusy

o

způsobem

z kůry

izolaci

v nichž vrby

účinné

bílé látky

z rostlinných zdrojů – tedy ASA, jsou pak zaznamenány až po více

než

podařilo

půl

století.

extrahovat

V roce

1828

z vrbové

kůry

se

Johannu

žlutě

Buchnerovi

zbarvenou

látku,

kterou nazval salicin podle latinského rodového názvu vrby Salix.

Obrázek č. 3: Vzorec salicinu, glykosidu izolovaného z vrby bílé. [MYERS, 2007]

Roku

1829

se

francouzskému

farmaceutovi

Henrimu

Lerouxovi podařilo získat glykosid salicin v čisté krystalické formě.

V roce 1838 pak

italský

chemik

Raffaele

Piria,

působící na Sorbonně v Paříži, připravil vlastní účinnou látku, kyselinu

salicylovou,

aglykonu salicylalkoholu,

která

je

přírodního

produktem

oxidace

glykosidu

salicinu.

Salicylalkohol se při podávání odvaru z vrbové kůry uvolňoval 10

hydrolýzou

glykosidu

působením

kyseliny

chlorovodíkové

v lidském žaludku a oxidací se postupně z části přeměňoval na kyselinu salicylovou. Salicin, který se získával také z natě tužebníku jilmového (Filipendula ulmaria), měl ale vedlejší účinky: byl velmi hořký, dráždil žaludek a způsoboval průjmy, někdy

dokonce

smrt.

Ani

přeměna

kyseliny

salicylové

na

kyselinu acetylsalicylovou, kterou ze salicylanu sodného a acetylchloridu

připravil

v

roce 1853 francouzský

chemik

Charles Frederic Gerhardt, nevedla k podstatnému zlepšení vlastností,

protože

materiálu,

nebyla

výchozí příliš

látka,

připravená

čistá.

Jeho

z rostlinného

objev

pak

upadl

v zapomnění. Teprve v roce 1874 došlo k objevu levné výroby kyseliny salicylové Kolbe,

z fenolu,

čímž

nastartoval

antirevmatika chemik Felix

který

a

firmu Bayer,

německý

použití

kyseliny

antipyretika.

Hoffmann, vyrobil

chemik Hermann

učinil

Až

který

salicylové

v roce 1897

pracoval

znovu

německý

pro

německou

derivát

salicylové esterifikací fenolické skupiny.

Jím

jako

kyseliny připravená,

tentokrát čistá kyselina acetylsalicylová měla mnohem méně vedlejších účinků. Kyselina acetylsalicylová se tak stala první syntetickou léčivou látkou. Dne 6.

března 1899 byla

patentována

pod

obchodním

názvem Aspirin®. První

klinické

experimenty

s novým

léčivem

provedl

J.

Wohlgemut v Leydenské univerzitní klinice v Berlíně již v roce 1899. Celkem 10 pacientům byla podávána průměrná dávka od 1 až do 3 gramů ASA denně. Předmětem léčby byly akutní revmatické

choroby,

ev.

juvenilní

revmatoidní

artritida.

Některým pacientům byla ASA podávána v roztoku etanolu (vzhledem

k

její obtížné

rozpustnosti 11

ve

vodě).

Výsledky

ukázaly vysokou účinnost nového léku. Z dnešního hlediska je zajímavé, že experiment nezaznamenal zvýšenou dráždivost žaludeční sliznice alkoholovým roztokem ASA. [RAINFORD, 1984]

2.2.1 Patentové krytí ASA, resp. značky Aspirin® Díky

pečlivé

ochraně

svých

patentových

práv

dosáhla

společnost Bayer® s Aspirinem® již před I. světovou válkou mimořádné

obchodní

úspěchy.

Pokusy

o

narušení

tohoto

specifického monopolu však začaly neprodleně (což se ovšem týkalo všech odvětví aplikované chemie, v níž drželo tehdejší Německo celosvětový primát). Zde mimořádné vynikla i právě tehdy nově založená americká firma Monsanto (zal. v r. 1901 jako producent sacharinu). Tato firma v dnešní době světově proslulá

jako

lídr

v oboru

genetických

modifikací

se

od

počátku svého vzniku snažila prolomit tajemství výroby ASA. V roce

1912

G.

Dubois

z této

firmy

údajně

koupil

od

nejmenovaného chemika (za pouhé 2 000 švýcarských franků) podrobné informaci o výrobě ASA. Díky tomu mělo Monsanto velký náskok v tomto oboru zejména po roce 1917, kdy Bayer ztratil monopol pro americký trh v důsledku I. světové války. Tuto ztrátu monopolu i pro další země pak dále potvrdila Versailleská mocnostem

smlouva, v rámci

kdy

válečných

Německo

muselo

vítězným

reparací

postoupit

ochranné

známky řady svých výrobků, mj. i Aspirinu®.

[VOLMER, 1998]

Navzdory tomu se právě ve 20. letech minulého století stal Aspirin®, pojmenovaný podle latinského rodového názvu vrby jedním

z nejvíce

padělaných

léků

ve

světovém

měřítku.

Problém se zdál být do té míry vážným, že např. Norský 12

parlament projednával návrh, aby padělatelé byli trestáni doživotním vězením. [ČELKOVSKÝ,2011] Teprve objevy nových účinných a také podstatně dražších léčiv

v dalších

technologických

desetiletích pirátů

20.

do

století

odlákaly

pozornost

oblastí

farmacie.

výnosnějších

V současné době by padělání léků na bázi ASA mohlo být považováno za skutečnou kuriozitu. Finálním

stavem

výše

uvedených

známkoprávních

turbulencí na téma Aspirin® ve 20. století je situace, kdy firma Bayer má svou značku Aspirin® chráněnou ve více než 80 zemích

světa.

Stovky

dalších

farmaceutických

firem

však

vyrábějí víceméně identický lék s použitím velkého množství různých obchodních názvů (viz příloha č. 1). Aspirin® neměl přímou konkurenci až do roku 1953, kdy Johnson et. Johnson uvedl na trh Tylenol®, lék na bázi účinné látky acetaminofen (= paracetamol). Léčivo se pod nyní asi nejznámějším názvem Panadol® prosadilo od roku 1956 také v Evropě a ve zbytku světa. Zajímavé je, že tato látka – jak uvádí Wikipedie – byla poprvé použita již v roce 1894.

2.2.2 Objev mechanismu účinku ASA Zhruba ve stejné době, tedy zhruba až po více než půl století od udělení patentu a masového rozšíření Aspirinu® jako

léku

se

mechanizmem

podařilo v lidském

vysvětlit,

jakým

organizmu

biochemickým

působí.

Anglický

farmakolog John R. Vane a spolu s ním i další prokázali, že ASA nevratně blokuje enzym cyklooxygenázu (COX), který řídí syntézu

mediátorů

zánětů

(tromboxanů 13

a

prostaglandinů).

Kromě

toho

potvrzena

ASA

rozpouští

správnost

krevní

dřívějších

sraženiny,

empirických

čímž

byla

pozorování,

že

Aspirin® je účinným profylaktikem infarktu myokardu a cévní mozkové příhody. V roce 1982 získal J. R Vane a spolu s ním J. Bergström a B. Samuelsson Nobelovu cenu. Představa

účinné

profylaxe

podnítila

další

podrobné

výzkumy, což vedlo k tomu, že se zdánlivě jednoduchý objev značně

zkomplikoval.

Našlo

se

více

prostaglandinů – a ještě více tromboxanů. Naděje

na

nedoceněných

další účinků

objevy ASA

však

dosud nadále

druhů

COX

i

[LULLMAN, 2004]

neznámých

nebo

trvá.

výše

Mimo

uvedené účinky (analgetické, antirevmatické, antipyretické, antiagregační) je zkoumáno též preventivní působení ASA při karcinomech různé etiologie, hlavně tlustého

střeva, plic,

prsu, jater a horní části trávicího traktu. [ČELKOVSKÝ, 2011; LULLMAN, 2004]

14

2.3 Výroba kyseliny acetylsalicylové Kyselina

acetylsalicylová

je

derivátem

kyseliny

salicylové, která je ve formě glykosidu salicinu obsažena ve vrbové kůře (Salicis cortex). Použití kyseliny

kyseliny

salicylové

acetylsalicylové,

a

jejích

umožnila

až

derivátů,

tedy

i

Kolbeho-Schmittova

syntéza (r. 1874). V prvním stupni této syntézy se pomocí běžně dostupného fenolu a oxidu uhličitého za vysokého tlaku a

za

přítomnosti

nadbytku

hydroxidu

sodného

připraví

disodná sůl kyseliny salicylové, z níž se volná kyselina uvolní pomocí kyseliny sírové.

Schéma č. 1: Kolbeho-Schmittova syntéza. [ZDROJ:www.wikipedia.org] Zahříváním přítomnosti

kyseliny

kyseliny

salicylové

fosforečné

s acetanhydridem

dochází

k

za

esterifikaci

fenolické skupiny, čímž vzniká kyselina acetylsalicylová.

Schéma

č.

2:

Vznik

kyseliny

acetylsalicylové

salicylové. [ZDROJ: www.wikipedia.org] 15

z kyseliny

2.4 Fyzikální vlastnosti látky

Kyselina

acetylsalicylová

je

téměř

bílý

nebo

bílý

krystalický prášek, nebo má charakter bezbarvých krystalů. Je těžce rozpustná v H2O a snadno rozpustná v etanolu 96%. [LÉKOPIS, 2009]

2.5 Zkoušky totožnosti A. Infračervená absorpční spektrofotometrie. Porovnání s kyselinou acetylsalicylovou CRL. B. Ke 0,2 g se přidají 4,0 ml hydroxidu sodného zředěného RS a roztok se 3 minuty vaří, poté se ochladí a přidá se 5,0 ml kyseliny sírové zředěné RS. Vyloučená krystalická sraženina se odfiltruje, promyje a vysuší při 100 °C až 105 °C. Teplota tání je 156 °C až 161 °C. C. 0,1

g

se

promíchá

ve

zkumavce

s 0,5

g

hydroxidu

vápenatého R. Směs se poté zahřeje, vznikající dýmy obarví

filtrační

papír

navlhčený

0,05

ml

nitrobenzenaldehydu RS zelenomodře nebo zelenožlutě. Papír

se

po

zvlhčení

kyselinou

chlorovodíkovou

RS

zabarví modře. D. Asi 20 mg sraženiny získané ve zkoušce B se zahřátím rozpustí v 10,0 ml vody R a ochladí se. Vzniklý roztok vyhovuje zkoušce na salicyláty.

16

[LÉKOPIS, 2009]

2.6 Stanovení obsahu

1,000 v 10,0

g

ml

se

rozpustí

ethanolu

96%

v baňce R

a

se

přidá

zabroušenou

se

50,0

ml

zátkou

hydroxidu

sodného o koncentraci 0,5 mol/l VS. Baňka se uzavře a nechá se stát 1 hodinu. Poté se přidá 0,2 ml fenolftaleinu RS jako indikátoru a titruje se kyselinou chlorovodíkovou 0,5 mol/l VS. Provede se slepá zkouška. [LÉKOPIS, 2009]

2.7 Mechanismus účinku Acetylace cyklooxygenázu

ireverzibilně

(nevratně)

(COX),

je

který

inaktivuje

v organismu

odpovědný

syntézu prostaglandinů a tromboxanů arachidonové. acetylové enzym.

Nevratnost

skupiny

Jiná

inhibice

z molekuly

nesteroidní

enzym za

z kyseliny je

kyseliny

antiflogistika

způsobena

přenosem

acetylsalicylové tento

druh

na

enzymů

inhibují reverzibilně (vratně). Za objev mechanismu účinku kyseliny acetylsalicylové dostal Vane v roce 1982 Nobelovu cenu.

[www.wikipedia.org]

Kyselina

arachidonová

se

vyskytuje

v organismu

jako

složka fosfolipidů, které tvoří základní strukturu biologických membrán.

Působením

fosfolipázy

A2

se

může

kyselina

arachidonová uvolnit z vazby. Dalšími enzymatickými reakcemi se mění na mimořádně účinné lokální hormony eikosanoidy. Eikosanoidy prostacyklin,

se

rozdělují

tromboxany

do a

skupin:

prostaglandiny,

leukotrieny.

Prostaglandiny,

4

prostacyklin a tromboxany se tvoří ze společného prekurzoru, z cyklických endoperoxidů.

[LULLMAN, 2004]

17

Schéma č. 3: Nejdůležitější eikosanoidy. [LULLMAN, 2004]

2.7.1 Prostaglandiny (PG) Prostaglandiny

jsou

endoperoxidy

ze

skupiny

eikosaniodů, které vznikají za spotřeby dvou molekul kyslíku a katalýzy prostaglandinendoperoxidsyntázy. Tento enzym má dvě

odlišné

peroxidázovou.

enzymové

aktivity

Cyklooxygenáza

–

cyklooxygenázovou

působí

jako

a

endoperoxid.

Existují dvě izolované formy cyklooxygenázy: COX-1, která je konstitutivně přítomna v mnoha buňkách lidského těla a je 18

trvale aktivní; dále COX-2, kterou mediátory zánětu (např. cytokiny)

indukují

v leukocytech

a

makrofázích.

Tyto

dvě

formy se chovají rozdílně vůči inhibitorům používaným jako léčiva.

[LULLMAN, 2004; MURRAY A KOL:, 1998]

Schéma č. 4: Regulace metabolizmu kyseliny arachidonové a účinky eikosanoidů.

[LULLMANN, 2004]

19

2.7.1.2 Funkce prostaglandinu N e j d ů l e ž i t ě j š í p r o s t a g l a n d i n y j s o u P G E 2 a P G F 2 α. P G E 2 m á velký

význam

pro

patofyziologické

mechanizmy,

které

se

uplatňují při zánětlivých procesech, aktivují receptory bolesti a mohou vyvolat hypertermii účinkem pyrogenů. Patologicky aktivní látky indukují vznik COX-2 a tím uvolní PGE2. Tento prostaglandin

vyvolá

vazodilataci,

zvýší

prokrvení

tkání

a

výstup tekutiny z cév a senzibilizuje receptory pro bolest. Dochází

k rozvoji

známých

příznaků

zánětu:

tumor,

calor,

rubor a dolor. PGF2α a PGE2 stimulují produkci žaludečního hlenu,

snižují

tvorbu

kyseliny

chlorovodíkové

a

stimulují

motoriku trávicího ústrojí.

2.7.2 Prostacyklin

Prostacyklin vzniká z cyklických endoperoxidů působením prostacyklinsyntázy.

Tvoří

se

zejména

v cévním

endotelu.

Inhibuje agregaci trombocytů a vyvolává vazodilataci, tím je významný pro fyziologickou regulaci periferního prokrvení.

2.7.3 Tromboxan A2 Tromboxan

vzniká

v trombocytech

a

jeho

hlavním

účinkem je podpora agregace trombocytů a vazokonstrikce. To je významné pro uzavírání malých cév při poškození tkání.

20

2.7.4 Leukotrieny

Leukotrieny vznikají především v leukocytech a v žírných buňkách. Jejich hlavní funkce je zvýšení chemokinetické a chemotaktické

aktivity

leukocytů.

Leukotrieny

podporují

imigraci leukocytů do zánětem poškozené tkáně. [LULLMANN, 2004]

2.8 Metabolismus kyseliny acetylsalicylové

Hydrolýza

na

kyselinu

salicylovou

probíhá

v krvi

s poločasem cca 15 minut, další přeměny probíhají mnohem pomaleji

a

jsou

acetylsalicylové.

plně

závislé

Číselné

údaje

na v

podané %

dávce

informují

kyseliny o

podílu

příslušného metabolitu v moči, percentuální podíl kyseliny salicylové se však při zvyšujícím pH moči zvyšuje (alkalizace moči způsobí snížení zpětné tubulární resorpce kyseliny). [LULLMANN, 2004]

21

Schéma

č.

5:

Metabolismus

kyseliny

acetylsalicylové.

[LULMANN, 2004]

2.9 Indikace a dávkování Kyselina acetylsalicylová nevratně inhibuje enzymy COX-1 a COX-2. Její účinky antiagregační, antipyretické, analgetické a antiflogistické se dostavují v závislosti na použité dávce.

22

Antiagegační

účinek

se

dostavuje

při

dávce

cca

100

mg/den, kdy v portálním oběhu se dlouhodobě vyřadí syntéza tromboxanu A2 v trombocytech. Antipyretický

účinek

nastupuje

cca

za

30

minut

po

podání a přetrvává 3 - 4 hodiny. Paradoxem je, že toxické dávky mohou vyvolat hyperpyrexii (nadměrnou teplotu nad 40 °C)

s kolapsem

a

dehydratací.

Jednotlivá

dávka

pro

antipyretický účinek je 400 mg. Analgetický

účinek

je

vhodný

k tlumení

mírných

až

středních bolestí, netlumí však viscerální bolest. Při zánětu může ale být účinnější než analgetika-anodyna. Dospělým se podává jednorázově perorálně v dávce 500 mg, tuto dávku lze opakovat v intervalu 4 - 6 hodin. Antiflogistický

účinek

se

dostavuje

až

po

dávkách

převyšujících 3,6 - 4 g/den. Při tomto dávkování se již často vyskytují závažné nežádoucí účinky. Někdy je z tohoto důvodu nutné

přejít

na

terapii

jinými

protizánětlivými

léčivy.

V nízkých dávkách naopak může snižovat eliminaci kyseliny močové, a proto se nesmí používat při léčbě akutní dny. [LULLMANN, 2004]

2.10 Nežádoucí účinky K nejčastějším

nežádoucím

účinkům

patří

gastrointestinální obtíže, jako je nauzea až zvracení, okultní (skryté)

krvácení

do

trávicího

traktu,

eroze

žaludeční

či

duodenální sliznice, tvorba gastroduodenálních vředů, ale i

23

postižení

jícnu.

Dále

může

dojít

k aplastické

anémii

a

agranulocytóze. Při

chronickém

ojediněle

podávání

vyšších

salicylismus,

vyskytnout

poruchou sluchu, tinitem

dávek

který

se

se

může

projevuje

(hučením v uších), hluchotou nebo

závratěmi. Vzácně se mohou vyskytnout poruchy funkce ledvin a asymptomatická hepatitis. [MARTÍNKOVÁ, 2007] Toxická

epidermální

kůže (dermatitis

nekrolýza

exfoliativa

či

syndrom

neonatorum),

někdy

opařené též

zvaný

Lyellův syndrom, je závažné kožní onemocnění, které většinou vzniká

jako

reakce

na

některé

léky.

Je

charakterizované

vznikem puchýřů a výrazným cárovitým olupováním velkých ploch kůže.

Postiženy

mohou

být

i sliznice.

Je

to

toxická

poléková reakce, jejímž původcem je Staphylococcus aureus, který

produkuje exotoxin.

Toto

onemocnění

vzácně, ale úmrtnost je vysoká.

se

vyskytuje

[www.wikiskripta.eu]

Při snižování horečky u dětí při virovém onemocnění existuje

riziko

projevuje v podobě

vzniku

náhlou

Reyova

tzv.

hyperpyrexií,

acidózy,

syndromu,

který

se

metabolickým

rozvratem

zvracením,

křečemi,

hyperpnoe,

neuropsychickými poruchami, edémem mozku a hepatopatií, při

které

játra

ztrácí

schopnost

odbourávat

dusíkaté

metabolity z těla a dochází k hromadění amoniaku v těle. Diagnostika

tohoto

onemocnění

se

předešlých

anamnéze,

která

týká

přípravky

obsahujícími

kyselinu

spočívá

v podrobné

onemocnění

léčených

acetylsalicylovou.

Dítě

s Reyovým syndromem musí být hospitalizováno na dětské JIP nebo

ARO.

poškození

Je

potřeba

mozku.

zajistit

Někdy

se

provádí

očišťuje krev od dusíkatých látek. 24

vitální

funkce

a

zabránit

hemodialýza,

která

Tento syndrom končí ve 20 - 40 % letálně. I když se jedná

o

vzácnou

komplikaci,

přesto

se

kyselina

acetylsalicylová nepodává při virovém onemocnění dětem do 12

let.

Raději

se

jako

analgetikum

či

antipyretikum

volí

přípravky obsahující paracetamol nebo ibuprofen. [www.stefajir.cz]

Dlouhodobé podávání vede k toleranci na terapeutické účinky, které se projevuje potřebou zvyšovat dávky. Časté a dlouhodobé podávání vede k analgetické nefropatii, která

zprvu

byla

popsána

u

osob

pracujících

v horkých

provozech, kdy v důsledku pocení a nízkého vylučování vody močí

se

(zejména

kyselina fenacetin)

acetylsalicylová v moči

i

ostatní

koncentrují,

a

antipyretika

patrně

přímým

vlivem na odvodné cesty močové vedou k jejich poškozování (jejich důsledkem bývá nekróza ledvinových papil). Pozdními komplikacemi jsou močové infekce, hypertenze. [LÜLLMANN, 2004]

2.11 Klinická praxe při podávání kyseliny acetylsalicylové •

Podávat uvážlivě a zjistit od nemocného informace o možném výskytu rizikových faktorů včetně nežádoucích interakcí.

•

Podávat co nejmenší, ale účinnou dávku léčiva.

•

Z důvodu

prevence

gastrointesticiálního

vzniku traktu

možných podávat

komplikací

v kombinaci

s blokátory protonové pumpy (např. omeprazol). 25

u

•

Pokud je nezbytná antiagregační terapie (např. nemocní po náhradě srdeční chlopně, při léčbě akutního infarktu myokardu),

je

vhodné

podávat

v kombinaci

s léčivy,

které mají protektivní slizniční efekt, především opět inhibitory protonové pumpy. •

V terapii

je

nutné

se

vyvarovat

kombinaci

více

nesteroidních antiflogistik. Jestliže je to nutné, pak vždy kyselinu

acetylsalicylovou

kombinovat

s

inhibitory

protonové pumpy. •

Užívat po jídle, nepodávat dětem do dvanácti let věku, upozornit na dávkování v závislosti na diagnóze.

2.12 Lékové interakce Kyselina

acetylsalicylová

zvyšuje

účinek

léčiv,

která

snižují srážlivost krve (např. warfarin). Dále zvyšuje účinek i nežádoucí

účinky

jiných

revmatických

onemocnění.

používaných

při

účinky metotrexátu a

léčiv

používaných

Dále

léčbě diabetu a sulfonamidů.

zesiluje

účinek

zesiluje Naopak

při

léčbě léčiv

nežádoucí

snižuje

účinek

antagonistů aldosteronu, diuretik a antihypertenziv. [ZIEGELMEYER, 2006]

26

Postižený

Nežádoucí účinky

Lékové interakce –

systém Gastrointestinální trakt

Hepatobiliární systém Kardiovaskulární systém

Urogenitální trakt

nežádoucí účinky Nauzea, zvracení, zácpa nebo průjem, bolesti v epigastriu, meteorismus, gastritida, ulcerace žaludku, střev, jícnu, s rizikem krvácení nebo perforace vředu Zvýšení jaterních enzymů, hepatitidy, hepatotoxicita Palpitace, zvýšení TK, poruchy srdečního rytmu, exacerbace srdeční nedostatečnosti, infarkt myokardu + Retence Na a tekutin s otoky, intersticiální nefritida, nekróza papil, renální nedostatečnost, akutní vazomotorické selhání ledvin

Krev a krevní srážení

Snížení agregace krevních destiček – zvýšená krvácivost, koxiby – tromboembolické příhody

CNS a smysly

Bolesti hlavy, únava, ospalost, poruchy spánku, závratě, zmatenost, halucinace, epileptické paroxyzmy, periferní neuropatie, poruchy vidění, tinitus, poruchy sluchu, hluchota Provokace astmatického záchvatu (pseudoalergická reakce), Reyův syndrom (ASA), kopřivka, edémy, svědění, exantémy, exfoliativní dermatitid, anémie včetně hemolytické, anafylaktická reakce Oslabení kontrakcí uteru, prodloužení porodu, předčasné uzavření ductus arteriosus Botali plodu

Imunitní systém

Těhotenství – účinky na matku a plod

Kortikosteroidy, podání dalších NSAID, SSRI – zvýšení gastrotoxicity a krvácení do GIT

Alkohol (chronicky) zvyšuje riziko hepatotoxicity NSAID snižují účinky antihypertenziv, hlavně β-blokátorů, a ACEI NSAID snižují účinky kličkových thiazidových diuretik, zvyšují hyperkalemii kalium šetřících diuretik, zvyšují riziko selhání ledvin u ACEI a nefrotoxicitu cyklosporinu Antiagregancia, perorální antikoagulancia, fibrinolytika – zvýšení krvácivých komplikací NSAID snižují eliminaci a zvyšují toxicitu lithia (slabost, třes, zmatenost)

Bronchospasmus. Provokace astmatického záchvatu – zkřížená reakce mezi NSPZL

Tab.č. 1: Nežádoucí účinky a interakce nesteroidních protizánětlivých léčiv. [ZIEGELMEYER, 2006]

27

2.13 Kontraindikace Kyselina acetylsalicylová je kontraindikována při zvýšené krvácivosti

a

při

léčbě

antikoagulancii.

Před

chirurgickým

zákrokem se musí terapie salicyláty přerušit. Dále se nesmí užívat při gastritidě nebo při gastroduodenálních vředech. V těhotenství se nesmí použít v posledním trimestru, jelikož může zvýšit poporodní krvácení a u novorozenců způsobit intrakraniální trimestrech

krvácení

a

(viz

v období

tabulka

kojení

lze

č.

1).

užívat

V prvních jen

dvou

krátkodobě.

Kyselina acetylsalicylová se nesmí podávat dětem do 12 let díky možnému vzniku Reyova syndromu. Nesmí se podávat také při bronchiálním astmatu a při poškození ledvin. [AISLP]

2.14 Předávkování Předávkování

kyselinou

acetylsalicylovou

je

dvojího

typu, akutní a chronické. Akutní předávkování vzniká při dávce, která je v celkové denní dávce vyšší než 10 g a způsobuje smrt ve 2 % případů, chronické předávkování vede k úmrtí u 25 % případů. Při akutním předávkování se nejčastěji vyskytuje nauzea a zvracení, poruchy acidobazické rovnováhy, delirium, křeče, kóma

až

následkem

smrt.

Křeče

respiračního

a

kóma

jsou

selhání.

při

Častým

těžké

intoxikaci

příznakem

akutní

otravy bývá i hypertermie, která vzniká zabráněním oxidativní fosforylace z energie, která je jinak využita k tvorbě ATP. Chronická

intoxikace

se

projevuje

hučením

v uších

(tinitus), bolestmi hlavy, závratí, zmateností, halucinacemi, 28

bolestmi

břicha,

hypokalemií

a

hypoglykémií,

zrychleným

dýcháním a nepravidelným tepem. [LULLMANN, 2004]

Terapie

v obou

případech

spočívá

v

co

nejrychlejším

odstranění poruch acidobazické a iontové rovnováhy. Nutné je také urychlit vylučování salicylátů ledvinami a monitoring fyziologických funkcí. Podává se intravenozně NaHCO3, jelikož pak se salicylát vyskytuje v tubulární moči v ionizované formě a

tím

se

snižuje

zpětná

resorpce

v tubulech.

Mimoto

se

podává roztok mannitolu pro zvýšení renální eliminace. Při velmi těžkých

otravách může pacienta zachránit transfuze

krve a peritoneální dialýza. [LULLMANN, 2004]

DÁVKA

MNOŽSTVÍ ASA V GRAMECH

jednotlivá dávka

0,5 – 1,0

denní dávka

až 4,0

maximální dávka jednotlivá

1,0

maximální dávka denní

6,0

Tab. č. 2: Dávkování v gramech dle lékopisu 2009. [ČL 2009]

29

3 Praktická část 3.1 Aspirin® a generika Originál farmacii

versus

jedním

stejné

z často

nebo

příbuzné

diskutovaných

léčivo

témat.

–

I

je

ve

když

je

pravděpodobné, že více než producenty či přímé uživatele léků zajímá tento aspekt marketingové experty, kteří při jeho řešení nalézají zejména nové možnosti své obživy. Pokud jde o

vlastní

farmaceutickou

technologii

výroby

ASA,

pak

je

zřejmé, že o kvalitě účinné látky, byť by byla produkována v jakékoli části světa, není nutné pochybovat. Technologie výroby

a

standardy

pro

její

zvládnutí

jsou

poměrně

jednoduché, známé a stabilizované. Aspirin® firmy Bayer je lék dlouhodobě „ konzervativní“, jeho složení je již po desetiletí neměnné. Produkty dalších firem se neliší v kvalitě účinné látky, liší se v podstatě jen složením

pomocných

látek

v podobě

plniv,

pojiv

či

rozvolňovadel, které dotvářejí ten či onen finální produkt. Skutečnost, že Bayer po desetiletí používá mikrokrystalickou celulózu a kukuřičný škrob, kdežto ostatní preferují škrob bramborový (Acylpyrin®), či používají i laktózu (Alnagon®), patrně zajímá jen vysoce specializované odborníky. Z hlediska praktické

farmakologie,

resp.

medicíny

nejde

o

záležitost

nijak zásadní. V lékárenské klientovi

praxi

zdůvodnit,

že

je

o

něco

originální

podstatně více, než generikum.

zajímavější lék

stojí

otázka, zřetelně

jak či

Čas od času jde dokonce o

předmět veřejné diskuse. Na internetu se například vyskytla sarkastická kritika pod názvem „Acylpyrin® versus Aspirin® 30

vybírejte

léky

s rozumem“.

Neznámý

autor

v ní

ironicky

poukazuje na skutečnost, že originální léky oproti generikům nepřinášejí žádnou „přidanou hodnotu“, pokud bychom za ni nepovažovali výrazně vyšší cenu. A dělá si legraci z pošetilé veřejnosti, která věří od socialistických časů dodnes, že léky ze Západu jsou kvalitnější a účinnější. Z dále

uvedených

tabulek

přehledu

originálních

a

generických léčiv na bázi ASA vyplývá, že ceny originálních produktů firmy Bayer jsou skutečně vesměs vyšší než obdobné přípravky jejich konkurentů. Jde, zhruba řečeno, o rozdíly v řádu 10 - 50 %. Otázka, zda tento rozdíl obecně levné skupiny léčiv (a to na každém z dále uvedených trhů) má nějaký významnější vliv na konkurenční postavení výrobců v tomto oboru, je určitě zajímavá sama o sobě, nicméně jde spíše o námět pro samostatnou marketingovou studii. Sama firma

Bayer

stránkách:

tuto

otázku

„Značkové

zodpovídá

na

přípravky obecně

svých

stojí

webových

víc vzhledem

k nákladům na podporu a vývoj přípravku. Originální léčivo vzniklo jako první – to znamená, že firma, která jej uvedla na trh,

platila

roky

práce

vědeckých

týmů

a

jejich

drahých

přístrojů a také nákladné studie ověřující účinky a bezpečnost léku. Hradila rovněž vzdělávání lékařů, lékárníků a dalších odborníků, kteří byli důkladně školeni v tom, jak a k čemu se nový

výrobek

účinnou

látku

vyrobenou

po

používá. jako

Generické

originální

uplynutí

léčivo

lék,

patentové

obsahuje

ale

lhůty

je a

stejnou

pouze jejich

kopií

výrobce

nemusel zmíněné náklady platit. Neinvestuje ani do výzkumu, který

dále

kyseliny

zvyšuje

účinky

acetylsalicylové

a

stojí

bezpečnost tvůrci

léku

léků.

V případě

Aspirin®

v čele

výzkumu a vývoje této účinné látky již déle než 100 let. Výrobci značkových přípravků navíc často veřejnosti nabízejí 31

také

vzdělávací

informace

na

a

komunikační

internetu).

materiály

Financování

(jako

těchto

jsou

projektů

i je

součástí ceny, která se do přípravků promítá. Vedle investice do výzkumu a vývoje účinné látky reflektuje cena přípravku Aspirin®

i

vysokou

úroveň

výroby

a

podrobnou

kontrolu

výroby, která probíhá v továrnách jedné z nejvýznamnějších farmaceutických společností na světě – koncernu Bayer®“. [www.aspirin.cz]

Na

tomto

firemním

chvalozpěvu

je

samozřejmě

nejzajímavější skutečnost, že v něm nejsou vůbec zmíněny náklady na reklamu, které jsou určitě u této firmy „více než malé“.

Naproti

tomu

firma

Herbacos®

se

podobným

teoretizováním nezdržuje, ale celou tuto otázku řeší prakticky a velmi účinně. Čas od času zvyšuje ceny svých generických produktů o desítky procent, takže dnes stojí jedna tableta Acylpyrinu® 2,10 Kč, kdežto tableta Aspirinu® 3 Kč. Můžeme se

tedy

těšit

na

konečný

výsledek

tohoto

souboje

již

v dohledné době. Jeho výsledkem bude mj. vymazání výše uvedeného

propagačního

textu

stránek.

32

firmy

z jeho

internetových

3.2 Produkce a distribuce léčiv obsahujících ASA v ČR a ve vybraných zemích EU (informační sonda) Mohlo by se zdát, že údaje o takových záležitostech, jako je např. objem produkce sledovaných léků na daném teritoriu či u jednotlivých firem, lze v naší informační době získat

snadno, rychle

a bez námahy. Ukázalo

se, že tyto

optimistické představy jsou v případě produktů na bázi ASA zcela mylné. Domněnka, že díky Google se externí zájemce může dnes dovědět „všechno o všem“ a to prakticky okamžitě, v našem případě neplatí. Pokud jde o sledovanou tématiku, byla situace následující:

1. Národní lékařská knihovna (NLK) v Praze Rešeršní služba NLK poskytla následující přehled zdrojů k dané tématice a) The

100

most

important

chemical

compounds,

Greenwood Press 2007, b) K.D.Rainsford: Aspirin and the Salicylates Butterworths 1984 c) H.Vollmer: Aspirin – lék století, Fontana Praha 1998 d) Asi 200 knižních titulů týkajících se ASA vydaných před r. 1984 e) Asi 9 300 odkazů k nejrůznějším specifickým aspektům ASA ve vědeckých časopisech, sympoziálních referátech a v dalších odborných publikacích

33

f) Soupis asi 1 100 firemních názvů a odpovídající počet producentů léků obsahujících ASA Využitelné pro účely této práce byly zejména položky a) – c) a kupodivu i nepřehledný soupis názvů a firem v bodě f). Na

jeho

základě

se

podařilo

dohledat

alespoň

některé

z národních výrobců generik na bázi ASA (tento soupis- spíše pro zajímavost – je uveden v příloze 1). 2. Firemní informační materiály (Bayer SRN, Bayer CZ, Zentiva CZ, Herbacos CZ, Polpharma PL) Internetové

relace

těchto

firem

informují

poměrně

konkrétně a podrobně o jednotlivých firemních produktech, souhrnné

údaje

jednotlivých

–

např.

o

segmentech

objemech produkce

výroby, a

na

tržbách

v

konkrétních

teritoriích apod. – chybějí zcela. Jedině polská Polpharma se zmiňuje o roční výrobě jednotlivých balení, miliardách kusů léků apod., což je však v podstatě jen zbytečná kuriozita

3. Informace AISLP Tento

informační

systém

přináší

rozsáhlý

soubor

užitečných a podrobných údajů pro zainteresovanou veřejnost o vlastnostech jednotlivých léků registrovaných v ČR a SR.

4. Heslo kyselina acetylsalicylová – Wikipedie Podrobné

a

zajímavé

informace

z tohoto

rozsáhlého

odkazu byly využity zejména v teoretické části této práce.

34

5. Informace z tzv. internetových lékáren ve vybraných zemích EU Původní informační

předpoklad,

zdroj,

který

že

půjde

poslouží

k

o

nejužitečnější

alespoň

rámcovému

porovnání produkce a distribuce ASA ve vybraných zemích byl naplněn

pouze

částečně.

Systematické

posouzení

tak

důležitých parametrů, jako by např. bylo srovnání cenové úrovně léků, šíře nabízeného sortimentu, podíl originálních a generických léků, rozdíl v regulaci léků na předpis a volně prodejných

apod.,

nabídka

zde

se

neumožňuje

nekryje

skutečnost,

s nabídkou

v celé

že

internetová

šíři

lékárenské,

případně jiné distribuční sítě daných zemí. Pro ilustraci zde uvádím přehled sledovaného sortimentu v alespoň v těchto zemích: Česká republika, Německo, Polsko, Velká Británie, Rumunsko a Nizozemí.

35

3.3 Stručný komentář k dále uvedeným tabulkám Pokud bych měla porovnat složení účinné látky – ASA v daných

zemích,

v generikách kukuřičný

je

mohou

škrob

bramborový

takřka

stejné

používat

jiné

v originálním

škrob

v případě

jako

průkaz

jako

léčivu

českého

OTC

ČR.

pomocné

Pouze

látky

firmy

se

(např.

Bayer®

Acylpyrinu®).

specifické je, že v ČR Aspirin® Complex občanský

v

a

Zcela

je vydáván pouze na

s omezením,

z důvodu

obsahu

účinné látky pseudoephedrinum 30 mg, která se může zneužít pro výrobu drog – metamfetamin. V ostatních sledovaných zemích

je

Aspirin®

výdej

tbl. 1 0 0

možný

bez

mg

volně

je

preskripčního prodejný,

i

omezení. když

Dále

obsažené

množství ASA 100 mg odpovídá antiagregačním účinkům, ale výrobce

zde

antiflogistický

deklaruje účinek.

analgetický,

Naproti

antipyretický

tomu

česká

a

alternativa

A n o p y r i n ® tbl. 1 0 0 m g s e s t e j n ý m o b s a h e m ú č i n n é l á t k y j e pouze na předpis a je výhradně určen k antiagregační terapii. V Německu

navíc

existuje

možnost

podání

Aspirinu

injekční formou pro nemocniční péči. U nás je tento lék pro injekční aplikaci dostupný pod obchodním názvem Kardegic® (obsahuje

500

mg

ASA),

který

se

používá

v intenzivní

medicíně. Prakticky na území každého státu působí alespoň jedna firma, která produkuje léky s obsahem ASA. Srovnání cen sledovaných léčiv ukazuje fakt, že v případě Aspirinu® a jeho generik jsou ceny mezi jednotlivými zeměmi odlišné jen nevýznamně. Originální léky firmy Bayer® jsou samozřejmě na vyšší

cenové

úrovni

než

generika.

Rozdíl

není

však

dramatický. Zajímavým Slovensku

se

zjištěním v sortimentu

v této tzv. 36

souvislosti

je,

„internetových

že

na

lékáren“

nesmějí vyskytovat ani volně prodejná léčiva, což znemožňuje tamní zákonná úprava. Jednotlivé země jsou voleny tak, aby provedený výběr alespoň rámcově ilustroval situaci na jejich trhu v porovnání: tři členské státy EU v členství před rokem 2000 a tři „nové“ členské státy. V tabulkách

je

uvedena

orientační

cena

za

obchodní

balení, přepočet na cenu jedné tablety v měně konkrétní země a v eurech, měny byly přepočteny podle aktuálního kurzu České národní banky ke dni 4. 11. 2011.

37

3.4 Tabulky s dostupnými lékovými porovnání preskripce a cen Česká republika Název léku/léková forma ACIFEIN® tbl.

ACYLCOFFIN® tbl.

Vp./Rp./

indikační

OTC s omezením Vp.

skupina/indikace

Vp.

analgetikum antipyretikum analgetikum

ACYLPYRIN® tbl.

Vp.

ACYLPYRIN® + C EFF.

Vp.

ACYLPYRIN® EFF.

Vp.

AGGRENOX CPS.

Rp.

antipyretikum analgetikum antipyretikum analgetikum antipyretikum antiflogistikum analgetikum antipyretikum antiagregans

ALKA–SELTZER® EFF.

Vp.

analgetikum antipyretikum

ALNAGON® tbl.

Rp.

analgetikum

formami

s obsahem

účinné látky (mg)

ASA

výrobce

ve počet tablet v balení

vybraných

zemích

orientační

orientační

cena v Kč

cena v €

30,00 Kč

1,20 €

0,12 €

41,00 Kč

1,64 €

0,16 €

orientační cena v € za tabletu

250 ASA, 200 paracetamolum, 50 coffeinum

Herbacos SR

10

450 ASA, 50 coffeinum

Zentiva Hlohovec SR

10

500 ASA

Herbacos ČR

10

20,00 Kč

0,80 €

0,08 €

320 ASA, 200 acidum ascorbicum

Herbacos ČR

12

63,00 Kč

2,53 €

0,21 €

500 ASA

Herbacos ČR

12

59,00 Kč

2,36 €

0,20 €

25 ASA, 200 dipyridamolum

Boehring – chemie SRN Bayer SRN

30, 60 81,00 Kč

3,25 €

0,32 €

Zentiva Hlohovec SR

10

324 ASA, 965 acidum citricum, 1625 NaHCO3

380 ASA, 80 coffeinum, 20 phenobarbitalum, 19,2 codeinum

38

10

–

Česká republika Název léku/léková forma ANOPYRIN® 30 mg tbl.

Vp./Rp./ OTC s omezením Rp.

počet tablet v balení

orientační cena v Kč

orientační cena v €

Bayer SRN

10

30,00 Kč

1,20 €

0,12 €

100 ASA

Bayer SRN

10

36,00 Kč

1,44 €

0,14 €


Bayer SRN

20

158,00 Kč

6,33 €

0,32 €


400 ASA, 30 pseudoephedrinum

Bayer SRN

20

149,00 Kč

5,96 €

0,30 €

Rp.

antiagregans

100 ASA

Bayer SRN

20, 28, 50, 98

Rp. Rp.

antiagregans antiagregans

300 ASA 75 ASA

Bayer SRN IBSA SR

20, 50, 100 30

Rp.

antiagregans

75 clopidogrelum, 100 ASA

Sanofi FR

14, 28, 30

Vp.

ASPIRIN® C EFF.

Vp.

OTC. s omezením

antirevmatikum analgetikum antipyretikum antiflogistikum analgetikum antipyretikum antiflogistikum analgetikum antipyretikum antiflogistikum

39

20, 50


500 ASA

ASPIRIN® 100 mg tbl.

ASPIRIN® PROTECT 100 tbl. ASPIRIN® PROTECT 300 tbl. CARDIORAL® 75 mg tbl. DUOCOVER® 75 mg/100 mg tbl.

výrobce

Zentiva Hlohovec SR

Vp.

Antiagregans


30 ASA

ASPIRIN® tbl.

ASPIRIN COMPLEX® gra.

indikační skupina/indikace

Česká republika

Vp./Rp./

Název léku/léková forma

OTC s omezením

GODASAL® 100 tbl. GODASAL® 500 tbl.

Rp. Vp.

KARDEGIC 0,5 inj.

Rp.

NEO-CEPHYL tbl.

Vp.

TOMAPYRIN tbl.

Vp.


antimigrenikum antiagregans analgetikum antipyretikum antiflogistikum antiagregans antitrombotikum analgetikum antipyretikum analgetikum antipyretikum


výrobce


orientační cena v Kč

20, 50, 100 20

49,00 Kč

1,96 €

0,10 €

49,00 Kč

1,96 €

0,10 €

89,00 Kč

3,57 €

0,18 €

100 ASA, 50 glycinum 500 ASA, 250 glycinum

Pro.Med.CS ČR Pro.Med.CS ČR

500 ASA

Sanofi FR

6, 20

330 ASA, 36,6 coffeinum

Boiron FR

20


Boehring – chemie SRN

20

Tabulka č. 3: Česká republika. [ZDROJ: vlastní]

40



Německo


Vp./Rp./ OTC s omezením



výrobce


ASPIRIN® 0,5

Vp.

Analgetikum Antipyretikum

ASPIRIN® COMPLEX

Vp.

proti nachlazení Antipyretikum

Bayer SRN

20

Bayer 500 ASA, 30 pseudoephedrinum SRN

20


40

500 ASA

Bayer SRN

ASPIRIN® PLUS C

Vp.

ASPIRIN® PROTECT 100 mg

proti nachlazení Antipyretikum

Vp.

Antiagregans

100 ASA

ASPIRIN® DIRECT

Vp.

Analgetikum Antipyretikum Antiflogistikum

500 ASA, acidum ascorbicum

Bayer SRN Bayer SRN

ASPIRIN® EFFECT

Vp.

Analgetikum Antipyretikum

500 ASA, D-mannitolum

Bayer SRN

ASPIRIN® MIGRÄNE

Vp.

Antimigrenotikum

500 ASA, acidum citricum

ASPIRIN® COFFEIN

Vp.

Analgetikum Antipyretikum Antiflogistikum


41

Bayer SRN Bayer SRN

98 20

10

24 20

orientační Orientační

Orientační cena

cena v €

cena v Kč

za tabletu v €

3,43 €

85,58 Kč

0,17 €

8,63 €

215,32 Kč

0,43 €

8,73 €

217,81 Kč

0,22 €

8,02 €

200,10 Kč

0,08 €

5,73 €

142,96 Kč

0,29 €

3,65 €

91,07 Kč

0,37 €

9,34 €

233,03 Kč

0,39 €

5,19 €

129,49 Kč

0,26 €

Německo


ASPIRIN® 500 inj.

Vp./Rp./ OTC s omezením Rp.


analgetikum antiflogistikum

THOMAPYRIN®

Vp.


TITRALGAN®

Vp.

ASS+ C RATIOPHARM®

Vp.

ASS-RATIOPHARM® 500mg

analgetikum antipyretikum analgetikum antipyretikum antiflogistikum

Vp.

ASS 500 mg HEXAL

Vp.

ASS+ C HEXAL

Vp.

analgetikum antipyretikum antiflogistikum analgetikum antipyretikum antiflogistikum analgetikum antipyretikum analgetikum


výrobce

počet tablet

orientační Orientační

Orientační cena

v balení

cena v €

cena v Kč

za tabletu v €

500 ASA

Bayer SRN


Boehringer SRN

20

3,29 €

82,09 Kč

0,16 €


BerlinChemie SRN

20

3,59 €

89,57 Kč

0,18 €


Ratiopharm

20

3,95 €

98,55 Kč

0,20 €

500 ASA

Ratiopharm

100

3,23 €

80,59 Kč

0,03 €

500 ASA

Hexal

100

3,14 €

78,34 Kč

0,03 €


Hexal

20

4,98 €

124,25 Kč

0,25 €

42

Německo

Název léku/léková forma DUOCOVER® 75/100 mg ALKA-SELTZER® EFF.

Vp./Rp./ OTC s omezením Rp. Vp.


antiagregans


100 ASA, 75 clopidogrelum 324 ASA, 965 acidum citricum

výrobce Bristol-Myers Francie

počet tablet

orientační

Orientační

Orientační cena

v balení

cena v €

cena v Kč

za tabletu v €

9,88 €

246,51 Kč

0,41 €

24 Bayer SRN Tabulka č. 4: Spolková republika Německo. [ZDROJ: vlastní] analgetikum

43

Nizozemí Název léku/léková forma


APIRINE® C

Vp.

ASPIRENE® PROTECT 100 ASPIRINE® 100 ASPIRINE® 500

Rp. Vp. Vp.

ALKA-SELTZER®

Vp.

APC® APOTEX tbl.

Vp.


proti nachlazení antipyretikum antiagregans antiagregans analgetikum antipyretikum antiflogistikum proti nevolnosti po požití alkoholu analgetikum analgetikum antipyretikum

ROTER® APC TABLET

Vp.

ASASANTIN® 25/200 MG RETARD C ASPRO® 500


Rp. Vp.

antiagregans analgetikum


výrobce


Bayer SRN

100 ASA 100 ASA 500 ASA

Bayer SRN Bayer SRN Bayer SRN

324 ASA, 965 acidum citricum

Bayer SRN

250 ASA, 200 paracetamolum, 50 coffeinum 250 ASA, 250 paracetamolum, 50 coffeinum

10

3,64

1,60 €

0,16 €

20 20

2,84 3,29

1,25 € 1,45 €

0,06 € 0,07 €

20

4,45

1,96 €

0,10 €

APOTEX NL

20

0,86

0,38 €

0,02 €

APOTEX NL

20

1,26

0,56 €

0,03 €

20

4,01

1,77 €

0,09 €

Boehringer 25 ASA, 200 dipyridamolum SRN 500 ASA Bayer SRN Tabulka č. 5: Nizozemí. [ZDROJ: vlastní]

44

počet tablet orientační cena v v balení guldenech

orientační orientační cena za tabletu v cena v € €

Polsko





výrobce


orientační cena ve zlotých


orientační cena za tabletu v €

ASPIRIN® 500 mg

Vp.

analgetikum antipyretikum antiflogistikum

500 ASA

Bayer SRN

10

6,89 1,58 €

0,16 €

ASPIRIN® ACTIV

Vp.



Bayer SRN

10

8,83 2,03 €

0,20 €


Bayer SRN

10

14,81 3,40 €

0,34 €

500 ASA, 30 pseudoefedrinum

Bayer SRN

10

18,82 4,32 €

0,43 €

ASPIRIN® C

Vp.


ASPIRIN® COMPLEX

Vp.

terapie nachlazení analgetikum antipyretikum antiflogistikum dekongescens nosní sliznice

ASPIRIN® MIGRENA

Vp.

500 ASA

Bayer SRN

12

10,31 2,36 €

0,20 €

ASPIRIN® PROTECT 100

antimigrenotikum analgetikum

Vp.

antiagregans

100 ASA

28

9,71 2,23 €

0,08 €

ALKA-PRIM® EFF.

Vp.


330 ASA

Bayer SRN Polpharma PL

10

9,42 2,16 €

0,22 €

45

Polsko

Název léku/léková forma ACESAN® 30/50/75 mg




výrobce


orientační cena ve zlotých



Vp.

antiagregans

30/50/75 ASA

Sun-Farm PL

60

6,4 1,47 €

0,02 €

ACARD® 75 mg

Vp.

antiagregans

75 ASA

30

4,54 1,04 €

0,03 €

ASPIMAG®

Vp.

antiagregans

150 ASA

Polfa PL výrobce neuveden

50

5,91 1,36 €

0,03 €

ASPROCOL®

Vp.


500 ASA

ICN

10

5,31 1,22 €

0,12 €

POLOPIRYNA®

Vp.


500 ASA

Polpharma PL

10

5,41 1,24 €

0,12 €

POLOPIRYNA® C

Vp.



Polpharma PL

10

8,57 1,97 €

0,20 €

POLOPIRYNA® S

Vp.


300 ASA, 100 NaHCO3

Polpharma PL

20

5,49 1,26 €

0,06 €


VMS

10

10,56 2,42 €

0,24 €

UPSARIN® C

Vp.

antipyretikum proti nachlazeni antiflogistikum

Tabulka č. 6: Polsko. [ZDROJ: vlastní]

46

Rumunsko Název léku/léková forma

ASPIRIN® PROTECT 100 ASPENTER ASPIRIN® PROTECT 300 UPSARIN® C




výrobce

Vp. Vp.

antiagregans antiagregans

100 ASA 75 ASA

Bayer SRN Terapia RO

Vp.

antiagregans

Vp.


300 ASA 330 ASA, 200 acidum ascorbicum

Bayer SRN BristolMyers FR

FASCONAL®

Vp.

ANTINEURALGIC®

Vp.

ASPIRIN® PLUS C

Vp.

ASPIRIN® TBL.

Vp.

ALKA-SELTZER®

Vp.

analgetikum antipyretikum analgetikum antipyretikum antiflogistikum analgetikum antipyretikum antiflogistikum analgetikum antipyretikum antiflogistikum analgetikum

200 ASA, 200 phenacetinum, 20 coffeinum 10 codeinum 250 ASA, 20 coffeinum 150 paracetamolum

Terapia RO Zentiva


Bayer SRN

500 ASA

Bayer SRN

324 ASA, 965 acidum citricum Bayer SRN Tabulka č. 7: Rumunsko. [ZDROJ: vlastní]

47

počet orientační tablet orientační orientační cena v balení cena v lei cena v € za tabletu v € 30

9,9

2,27 €

0,08 €

30

9,8

2,25 €

0,08 €

30

13,4

3,07 €

0,10 €

10

8,5

1,95 €

0,19 €

20

5,2

1,19 €

0,06 €

20

6,4

1,47 €

0,07 €

40

38,1

8,73 €

0,22 €

100

33,2

7,61 €

0,08 €

20

11,65

2,67 €

0,13 €

Velká Británie



DISPERSIBLE ASPIRIN

Vp.

antiagregans

75 ASA

DISPERSIBLE ASPIRIN

Vp.

analgetikum

300 ASA

Teva Reckitt Benckiser UK


Reckitt Benckiser UK

32


Whittehall IRL

32

300 ASA

Bayer



Výrobce


orientační cena v £



£

0,38

0,44 €

0,02 €

£

0,59

0,69 €

0,02 €

£

4,25

4,94 €

0,15 €

£

2,95

3,43 €

0,11 €

30

£

2,55

2,97 €

0,10 €

32

£

2,55

2,97 €

0,09 €

28 32

antipyretikum antiflogistikum CODIS® 500

Vp.


ANADIN EXTRA

Vp.


ASPRO® CLEAR

Vp.


DISPRIN

Vp.

analgetikum

300 ASA

antipyretikum antiflogistikum ALKA–SELTZER® ASASANTIN® retard cps.

Vp.

analgetikum

324 ASA, 477 acidum citricum, 1744 NaHCO3

Bayer SRN

25 ASA, 200 dipyridamolum

Boehring – chemie SRN

antipyretikum Rp.

antiagregans

Tabulka č. 8: Velká Británie. [ZDROJ: vlastní]

48

20

60

£ 4,09

4,76 €

0,24 €

4 Diskuse

Do novodobé historie, kterou z praktických důvodů lze počítat od udělení patentu na Aspirin® firmě Bayer v roce 1899, vstoupila tato třída léčiv bezmála jako všelék. Široká indikační oblast, léčivé či alespoň pozitivní účinky Aspirinu® na celou řadu chorob a jejich projevů vedly k celosvětovému rozšíření léků s obsahem ASA již před II. světovou válkou. Toto výsadní postavení poněkud zmenšil objev a pak masové nasazení antibiotik ve 40. letech 20. století a dále ještě, i když v menší míře, nástup léků obsahujících paracetamol po roce 1953. V současné době již představují léčiva s obsahem ASA dlouhodobě a celosvětově stabilizovanou skupinu léků. Týká se

to

jak

složení

léků

výhradně

na

bázi

ASA,

tak

léků

kombinovaných, kdy finální lék obsahuje i jiné účinné látky především kofein, vitamin C nebo fenobarbital.

O mnoho

zajímavější je historický vývoj užití léčiv ASA v terapeutické praxi. Po desetiletí, kdy se mohlo zdát, že indikace těchto léků jsou již definitivně známé, se novým podnětem pro jejich rozvoj

stal

objev

biochemických

účinků

ASA

v lidském

organismu. Ukázalo se, že tyto léky jsou a mohou být velmi užitečné

v prevenci

kardiovaskulárních

a

onkologických

chorob. Opravdu souvislosti

zajímavým mohlo

být,

předmětem proč

diskuse

by

farmaceutický

v této průmysl

v propagaci svých výrobků na bázi ASA tyto preventivní účinky nijak

zvlášť

neakcentuje.

O

dohadovat. Je snad dosavadní nedostatečný?

Jde

o

záležitost 49

důvodech

se

stav poznání neatraktivní

můžeme

jen

v této oblasti z obchodního

hlediska?

Jde

o

téma,

které

je

pro

současné,

vysoce

kvalifikované farmaceutické výrobce příliš triviální? Je pravděpodobné, že se hledání odpovědí na tyto otázky – anebo i formulováním přesnějších otázek na dané téma – budou

věnovat

alespoň

některé

práce,

které

se

tématice

kyseliny acetylsalicylové budou věnovat v budoucnosti. V praktické části jsou v tabulkách uspořádány údaje o dostupnosti a terapeutickém vyžití jednotlivých přípravkem s obsahem ASA ve vybraných zemích EU. Z tabulek patentově

vyplývá,

chráněný

sledovaných

že

léčivý

zemích,

dále

firma

Bayer®

přípravek že

distribuuje

Aspirin®

přípravky

do

svůj všech

s obsahem

ASA

vydávané jako analgetikum jsou volně prodejné, zatímco výdej přípravků určených k antiagregační léčbě je vázán na lékařský předpis. V některých zemích (Polsko, Rumunsko) jsou však i tyto přípravky volně prodejné. Preskripční omezení se v České republice také týká přípravků, kde je ASA v kombinaci s např. pseudoefedrinem,

ale

v ostatních

zemích

EU

jsou

takové

přípravky volně prodejné. Při porovnání cen se ukazuje, že patentově chráněné přípravky

jsou

výrazně

dražší,

než

generická

léčiva,

což

samozřejmě snižuje jejich prodejnost a oblibu. Cílem práce bylo porovnat možnosti výdeje přípravků s obsahem

ASA

a

jejich

užití

mezi

Českou

republikou

a

ostatními zeměmi EU. Jak je zřejmé z uvedených tabulkových přehledů, analgetická

přípravky léčiva,

s obsahem dostupná

a

ASA hojně

patří

používaná

sledovaných zemích. Cíl práce, vytýčený v úvodu, byl splněn. 50

mezi

oblíbená ve

všech

Závěr Léčivé účinky salicylátů znalo lidstvo v podobě různých rostlinných extraktů již od dob prehistorických. Teprve díky rozvoji poznání v oblasti organické chemie se na přelomu 19. a 20. století podařilo objevit první skutečně účinný a dobře definovaný lék – Aspirin®. Po

dalších

desetiletích,

kdy

si

farmaceutická

a

medicínská praxe celosvětově osvojila tuto novou třídu léků, byl objeven biochemický mechanismus účinků ASA v lidském organismu (Nobelova cena za tento objev byla udělena v roce 1982). Toto poznání podnítilo zájem o další výzkum, zejména preventivních

účinků

těchto

léků

a

to

právě

u

nejvýznamnějších civilizačních chorob. Tento výzkum a ani jeho

praktická

doposud

ani

aplikace

zdaleka

v medicíně

ukončen.

a

Můžeme

farmakologii tedy

není

očekávat,

že

v budoucnosti budou nalezeny a využity další nové typy léčiv na bázi ASA. V praktické

části

práce

jsou

formou

tabulkových

přehledů uvedeny dostupné přípravky s obsahem ASA v České republice

a

jednotlivých

zemích

EU

s vyjádřením

cenové

relace nákladů na jednu tabletu v eurech. Z tabulek vyplývá, že

není

příliš

s obsahem jednotlivých

ASA

velkého

rozdílu

a

že

také

přípravků

se

v dostupnosti

přípravků

farmakoterapeutické

příliš

neliší,

převažuje

využití účinek

analgetický. Cíl práce, uvedený v úvodu, byl splněn v celém rozsahu a práce přináší ucelený pohled na zkoumanou problematiku.

51

Zusammenfassung Die vorliegende Arbeit fokussiert die Acetylsalicylsäure. Ich interessiere mich für diesen Stoff, weil er historisch sehr bedeutend

ist,

ein

breites

Auswirkungsspektrum

auf

den

menschlichen Organismus hat und in vielen Ländern der Welt verwendet wird. Das

Ziel

dieser

Arbeit

Ausgabemöglichkeiten Acetylsalicylsäure

war

von

enthalten,

ein

Vergleich

der

Medikamenten, und

deren

die

Einnahme

in

der

Geschichte,

die

Tschechischen Republik und anderen Ländern der EU. Im

theoretischen

Teil

Herstellung,

den

unerwünschten

Wirkungen,

Indikation,

die

habe

ich

die

Auswirkungsmechanismus, die

Dosierung,

die

die

Kontraindikation,

die

Überdosierung

der

Medikamente und deren Heilung beschrieben. Im praktischen Teil habe ich mich auf die Medikamente mit einem Acetylsalicylsäuregehalt konzentriert, die in der Tschechischen Republik und in den ausgewählten EU-Ländern genommen

werden.

(Automatisiertes

Das

habe

ich

mittels

AISLP

Medikamente-Informationssystem)

und

verschiedener Internetapotheken ermittelt. In Kürze habe ich das Originalmedikament – Aspirin von der Firma Bayer und dessen generische Medikamente beschrieben, die fast in der ganzen Welt hergestellt werden. Zurzeit

stellen

Acetylsalicylsäuregehalt

die eine

Medikamente langfristig

und

mit

einem weltweit

stabilisierte Medikamentengruppe. Das betrifft sowohl solche Medikamente, deren Bestandteile ausschließlich auf der ASA-

52

Basis

sind,

als

auch

kombinierte

Medikamente,

deren

Zielmedikament auch andere Wirkungsmittel enthält. Schlüsselworte: Acetylsalicylsäure, Arzneimittel, EU-Länder

53

Bibliografie 1. MYERS L. R. The most important chemical compouns. Greenwood Press, 2007. ISBN 978-0-313-33758-1. 2. RAINSFORD

K.

D.

Aspirin

and

the

Salicylates,

vyd.

Butterworths London, 1984. ISBN 0-407-00316-9. 3. VOLLMER, H. Aspirin - lék století dělá kariéru. Praha : Fontana, 1998. ISBN 978-80-7205-586-9. 4. CELKOVSKY Z. 112 let Aspirinu. Historie [online], [cit. 2011-17-05]. Dostupné z www: . 5. Lékopis 2009. Praha : Grada Publishing, 2010. 6. LULLMAN

H.,

MOHR

K.,

WEHLING

M.

Farmakologie

a

toxikologie. Praha : Grada, 2004. ISBN 80-247-0836-1. 7. WIKIPEDIE, historie [online], [cit. 2011-17-05]. Dostupné z w w w : http://cs.wikipedia.org/wiki/Kyselina_acetylsalicylov%C3%A1. 8. WIKIPEDIE, schéma č. 1, 2, obrázek č.1 [online], [cit. 2011-17-05].Dostupné z www: < http://cs.wikipedia.org/wiki/Kyselina_acetylsalicylov%C3%A1>. 9. REYUV SYNDROM. [online]. [cit. 2011-24-07]. Dostupné z www: www.stefajir.cz 10.

AISLP (automatizovaný informační systém léčivých

přípravků) 11.

MARTÍNKOVÁ

A

KOL.

Farmakologie

pro

studenty

zdravotnických oborů. Praha : Grada, 2007. ISBN 978-80247-13-1. 54

12.

CENA ASPIRINU A GENERIK, [online], [cit. 2011-30-

0 7 ] . D o s t u p n é z w w w : < http://www.aspirin.cz/aspirin/faq/index.asp> . 13.

M.,

ZIEGELMEYER

Lékové

interakce

–

Farmakoterapie v klinické praxi. Praha : TRITON, s.r.o. 2006. ISBN 80-7254-755-0. 14.

LYELLŮV

SYNDROM.

[online],

[cit.

2011-30-07].

Dostupné z www: www.wikiskripta.eu

Internetové lékárny 1. NĚMECKO, [online], [cit. 2011-24-07]. Dostupné z www: www.apotheke.de 2. RUMUNSKO,

[online],

[cit.

2011-24-07].

Dostupné

z w w w : http://www.efarma.ro 3. NIZOZEMÍ, [online], [cit. 2011-20-07]. Dostupné z www: www.efarma.nl 4. POLSKO,

[online], [cit. 2011-10-07]. Dostupné z www:

www.i-apteka.pl 5. VELKÁ BRITÁNIE, [online], [cit. 2011-10-07]. Dostupné z w w w : http://www.pharmacy2u.co.uk

Prezentace vybraných farmaceutických firem na internetu 1. POLPHARMA,

[online],

[cit.

2011-15-07].

Dostupné

z w w w : http://www.polpharma.pl 2. BAYER,

[online],

[cit.

2011-15-07].

Dostupné

z www:

http://www.bayer-cz.cz

3. ZENTIVA, [online], [cit. 2011-15-07]. Dostupné z www: www.zentiva.cz 4. HERBACOS, [online], [cit. 2011-15-07]. Dostupné z www: http://www.recordati.cz/cs/ 55

Příloha

Příloha č. 1: Příklady názvů různých léčivých přípravků s obsahem kyseliny acetylsalicylové. [Zdroj: databáze Národní lékařské knihovny Praha 2]

56

57

58

59

60

61

KYSELINA ACETYLSALICYLOVÁ

Recommend Documents