Grada Publishing, a.s., U Průhonu 22, 170 00 Praha 7 tel.: +420 234 264 401, fax: +420 234 264 400 e-mail:
[email protected], www.grada.cz
Richard Rokyta a kolektiv
Fyziologie a patologická fyziologie pro klinickou praxi
pro klinickou praxi
Je určena zejména pro studenty všech lékařských fakult v České i Slovenské republice. Dále ji ocení i studenti medicíny na Univerzitě Karlově, zejména oborových rad Fyziologie a patologická fyziologie člověka, Neurovědy a Experimentální chirurgie. Samozřejmě ji mohou využívat též postgraduální studenti na jiných lékařských fakultách. Je vhodná i pro lékaře všech medicínských oborů k pochopení podstaty dějů probíhajících v lidském těle za normálních i patologických okolností.
Fyziologie a patologická fyziologie
První domácí učebnice a monografie, která propojuje jedny ze základních předmětů studia medicíny, tzn. fyziologii a patologickou fyziologii. Kniha vychází z osnov výuky obou předmětů na lékařských fakultách, ale poukazuje i na jejich praktické využití v klinice.
Richard Rokyta a kolektiv
Richard Rokyta a kolektiv
Fyziologie a patologická fyziologie pro klinickou praxi
GRADA Publishing
Upozornění pro čtenáře a uživatele této knihy Všechna práva vyhrazena. Žádná část této tištěné či elektronické knihy nesmí být reprodukována a šířena v papírové, elektronické či jiné podobě bez předchozího písemného souhlasu nakladatele. Neoprávněné užití této knihy bude trestně stíháno.
prof. MUDr. Richard Rokyta, DrSc., FCMA – pořadatel knihy MUDr. Klára Bernášková, CSc., prof. MUDr. Richard Rokyta, DrSc., FCMA – editoři
FYZIOLOGIE A PATOLOGICKÁ FYZIOLOGIE
pro klinickou praxi
Kolektiv autorů: MUDr. Klára Bernášková, CSc., doc. MUDr. Miloslav Franěk, PhD., doc. Ing. Jana Jurčovičová, CSc., prof. MUDr. Tomáš Kozák, PhD., Ing. Norbert Kříž, CSc., doc. MUDr. Jan Mareš, CSc., MUDr. Iveta Matějovská, CSc., MUDr. Kateryna Nohejlová, PhD., MUDr. Ivana Pekárková, PhD., MUDr. Marie Pometlová, CSc., MUDr. Pavel Rokyta, prof. MUDr. Richard Rokyta, DrSc., FCMA, doc. MUDr. Věra Rokytová, CSc., prof. MUDr. Romana Šlamberová, PhD., PharmDr. Andrea Štofková, PhD., doc. RNDr. Anna Yamamotová, CSc. Recenze: Prof. MUDr., PhDr. Jana Mačáková, CSc. Prof. MUDr. Jarmila Siegelová, DrSc. Vydání odborné knihy schválila Vědecká redakce nakladatelství Grada Publishing, a.s. © Grada Publishing, a.s., 2015 Cover Design © Grada Publishing, a.s., 2015 Obrázek na obálce akademický malíř Josef Velčovský Vydala Grada Publishing, a.s. U Průhonu 22, Praha 7 jako svou 5954. publikaci Odpovědná redaktorka Mgr. Jitka Straková Sazba a zlom Jana Řeháková, Jan Šístek © Mgr. Jan Fiala a Irena Trefilová – obrázky 4.1 až 4.4, 5.1, 5.2, 5.4 až 5.6, 6.1 až 6.3, 8.5 až 8.9, 9.1, 10.1, 10.2, 12.1, 14.1 a ž 14.3, 14.5, 15.2 až 15.6, 17.1, 19.3, 19.6, 19.7, 19.9, 20.1, 20.4, 21.1 až 21.3, 22.1 až 22.3, 22.7 až 22.9, 22.12 až 22.18, 22.20 až 22.27, 22.32, 23.1, 23.7 až 23.10, 24.1 až 24.3, 25.3 až 25.6, 26.1, 27.1 až 27.6, 29.1, 30.1, 31.1 a 31.2. Obrázky 3.1, 3.2, 8.1 až 8.4, 8.10, 8.11, 9.2 až 9.11, 10.3 až 10.7, 12.2 až 12.4, 14.4, 16.1 až 16.3, 18.2 až 18.7, 18.9–18.12, 19.1, 19.2, 19.4, 19.5, 19.10, 20.2, 20.3, 22.4 až 22.6, 22.10, 22.11, 22.19, 22.28 až 22.31, 22.33, 23.2 až 23.6, 25.1, 25.2, 28.1, 28.2, 29.2, 29.3, 30.2 a 30.3 dle podkladů autorů překreslila Jana Řeháková, DiS. Počet stran 712 1. vydání, Praha 2015 Vytiskla tiskárna FINIDR s.r.o., Český Těšín Kniha byla podpořena projektem PRVOUK P34 Univerzity Karlovy. Názvy produktů, firem apod. použité v této knize mohou být ochrannými známkami nebo registrovanými ochrannými známkami příslušných vlastníků, což není zvláštním způsobem vyznačeno. Postupy a příklady v knize, rovněž tak informace o lécích, jejich formách, dávkování a aplikaci jsou sestaveny s nejlepším vědomím autorů. Z jejich praktického uplatnění ale nevyplývají pro autory ani pro nakladatelství žádné právní důsledky.
ISBN 978-80-247-9902-5 (pdf) ISBN 978-80-247-4867-2 (print)
Pořadatel díla: Prof. MUDR. Richard Rokyta, DrSc., FCMA – Univerzita Karlova v Praze, 3. lékařská fakulta, Ústav normální, patologické a klinické fyziologie, Praha Editoři: MUDr. Klára Bernášková, CSc. – Univerzita Karlova v Praze, 3. lékařská fakulta, Ústav normální, patologické a klinické fyziologie, Praha Prof. MUDr. Richard Rokyta, DrSc., FCMA – Univerzita Karlova v Praze, 3. lékařská fakulta, Ústav normální, patologické a klinické fyziologie, Praha Autoři: MUDr. Klára Bernášková, CSc. – Univerzita Karlova v Praze, 3. lékařská fakulta, Ústav normální, patologické a klinické fyziologie, Praha Doc. MUDr. Miloslav Franěk, PhD. – Univerzita Karlova v Praze, 3. lékařská fakulta, Ústav normální, patologické a klinické fyziologie, Praha MUDr. Jitka Fricová, PhD. – Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice, Klinika anesteziologie, resuscitace a intenzivní medicíny, Centrum bolesti, Praha Doc. Ing. Jana Jurčovičová, CSc. – Univerzita Karlova v Praze, 3. lékařská fakulta, Ústav normální, patologické a klinické fyziologie, Praha Prof. MUDr. Tomáš Kozák, PhD. – Univerzita Karlova v Praze, 3. lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Královské Vinohrady, Interní hematologická klinika, Praha Ing. Norbert Kříž, CSc. – Univerzita Karlova v Praze, 3. lékařská fakulta, Ústav normální, patologické a klinické fyziologie, Praha Doc. MUDr. Jan Mareš, CSc. – Univerzita Karlova v Praze, 3. lékařská fakulta, Ústav normální, patologické a klinické fyziologie, Praha MUDr. Iveta Matějovská, CSc. – Univerzita Karlova v Praze, 3. lékařská fakulta, Ústav normální, patologické a klinické fyziologie, Praha MUDr. Kateryna Nohejlová, PhD. – Univerzita Karlova v Praze, 3. lékařská fakulta, Ústav normální, patologické a klinické fyziologie, Praha MUDr. Ivana Pekárková, PhD. – Neurologická ambulance, Benešov MUDr. Marie Pometlová, CSc. – Univerzita Karlova v Praze, 3. lékařská fakulta, Ústav normální, patologické a klinické fyziologie, Praha MUDr. Pavel Rokyta – Natalart z. s., Plzeň Prof. MUDr. Richard Rokyta, DrSc., FCMA – Univerzita Karlova v Praze, 3. lékařská fakulta, Ústav normální, patologické a klinické fyziologie, Praha Doc. MUDr. Věra Rokytová, CSc. – Univerzita Karlova v Praze, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Plzeň, Gynekologicko-porodnická klinika, Plzeň Prof. MUDr. Romana Šlamberová, PhD. – Univerzita Karlova v Praze, 3. lékařská fakulta, Ústav normální, patologické a klinické fyziologie, Praha PharmDr. Andrea Štofková, PhD. – Univerzita Karlova v Praze, 3. lékařská fakulta, Ústav normální, patologické a klinické fyziologie, Praha Doc. RNDr. Anna Yamamotová, CSc. – Univerzita Karlova v Praze, 3. lékařská fakulta, Ústav normální, patologické a klinické fyziologie, Praha
V
Obsah
Obsah Přehled použitých zkratek ............................................................................... XIX Předmluva ...................................................................................................... XXXI 1 Fyziologie a patologická fyziologie a jejich historie (Richard Rokyta) ............. 1 1.1 Náplň oboru ....................................................................................................... 1 1.2 Stručná historie oboru ...................................................................................... 2 2 Zevní faktory vzniku nemocí (Richard Rokyta) ................................................ 7 2.1 Fyzikální faktory ............................................................................................... 7 2.2 Chemické faktory ............................................................................................. 11 2.3 Biologické faktory ............................................................................................ 11 2.4 Psychosociální faktory .................................................................................... 11 3 Fyziologie a patofyziologie buňky (Jan Mareš) .............................................. 13 3.1 Obecná stavba buněk ...................................................................................... 13 3.2 Extracelulární hmota ....................................................................................... 14 3.3 Buněčné organely ............................................................................................ 15 3.3.1 Membranózní organely ................................................................... 15 3.3.2 Non-membranózní organely ........................................................... 17 3.4 Buněčné membrány ......................................................................................... 18 3.4.1 Proteiny plazmatické membrány .................................................... 18 3.4.2 Senzitizace a desenzitizace receptorů ........................................... 19 3.4.3 Transport látek přes membránu a jeho význam .......................... 20 3.4.4 Membránové kanály ........................................................................ 20 3.4.5 Membránový potenciál .................................................................... 21 3.5 Patofyziologie buňky ...................................................................................... 22 3.5.1 Buněčná smrt .................................................................................... 22 3.5.2 Příčiny a mechanismy poškození buněk ..................................... 24 3.5.3 Nádory ............................................................................................... 26 4 Obecná fyziologie a patofyziologie dráždivých systémů (Richard Rokyta, Norbert Kříž) .................................................................................................... 29 4.1 Neuron ............................................................................................................. 29 4.2 Iontové kanály .................................................................................................. 30 4.2.1 Otevřené iontové kanály ................................................................ 30 4.2.2 Iontové kanály řízené napětím ...................................................... 31 4.2.3 Iontové kanály řízené chemicky ................................................... 34 4.2.4 Iontové kanály řízené napětím i chemicky .................................. 37 4.2.5 Iontové kanály řízené fyzikálními impulzy ................................ 38 4.3 Zpracování a vedení informace ..................................................................... 38 4.4 Typy nervových vláken ................................................................................... 39 4.5 Děje v synaptické oblasti ................................................................................ 39 4.6 Základní funkční charakteristiky neuronálních okruhů ......................... 40 4.7 Chronaxie a reobáze ....................................................................................... 40 4.8 Funkce neuroglií a extracelulárního prostoru ............................................ 41 4.8.1 Neuroglie .......................................................................................... 41 4.8.2 Extracelulární prostor .................................................................... 41 VII
Fyziologie a patologická fyziologie pro klinickou praxi
5
6
7
8
VIII
4.8.3 Anoxie a ischemie ............................................................................ 41 4.8.4 Akutní poškození mozkové tkáně ................................................. 42 4.8.5 Degenerativní onemocnění CNS ................................................... 42 4.9 Systém mozkových bariér .............................................................................. 42 4.10 Mozkomíšní mok ............................................................................................ 43 4.11 Energetický metabolismus nervstva ............................................................. 43 Fyziologie a patofyziologie imunity (Klára Bernášková)................................ 45 5.1 Hlavní histokompatibilní systém člověka .................................................. 46 5.2 Nespecifická imunita ...................................................................................... 46 5.2.1 Fyzikální a chemické bariéry ......................................................... 46 5.2.2 Fagocytóza ........................................................................................ 47 5.2.3 Komplement ..................................................................................... 49 5.2.4 NK-buňky ......................................................................................... 50 5.2.5 Interferon ......................................................................................... 50 5.2.6 Zánět ................................................................................................. 50 5.3 Specifická imunita ........................................................................................... 55 5.3.1 Humorální imunita ........................................................................ 56 5.3.2 Protilátky .......................................................................................... 57 5.3.3 Buněčná imunita ............................................................................. 58 5.4 Orgány imunitního systému .......................................................................... 59 5.5 Řízení imunity ................................................................................................. 60 5.6 Využití imunity – imunizace .......................................................................... 61 5.7 Ontogeneze imunity ........................................................................................ 61 5.8 Poruchy imunity .............................................................................................. 63 5.8.1 Reakce hypersenzitivity – imunopatologické reakce ................. 63 5.8.2 Snížení imunitní odpovědi – imunodeficity ............................... 67 5.8.3 Autoimunitní onemocnění ............................................................ 68 5.8.4 Chronický zánět ............................................................................... 68 5.8.5 SIRS, CARS, MARS, MODS .......................................................... 70 Fyziologie a patofyziologie tělesných tekutin (Richard Rokyta)..................... 71 6.1 Rozdělení tělesných tekutin ........................................................................... 72 6.2 Přesun vody a regulace příjmu a výdeje tekutin ......................................... 73 6.3 Fyziologické a patofyziologické situace vodního hospodářství ............... 75 6.4 Edémy ............................................................................................................... 76 Acidobazická rovnováha (Richard Rokyta) ..................................................... 79 7.1 Acidobazická rovnováha roztoků ................................................................. 79 7.2 Acidobazická rovnováha tělesných tekutin ................................................. 80 7.3 Vylučování iontů H+ do okolního prostředí ................................................. 81 7.4 Klinický obraz poruch acidobazické rovnováhy ........................................ 82 Fyziologie a patofyziologie krve (Tomáš Kozák) ............................................ 83 8.1 Funkce krve ...................................................................................................... 83 8.2 Složení krve ...................................................................................................... 84 8.2.1 Krevní plazma .................................................................................. 84 8.2.2 Buněčná složka krve a onemocnění krevních elementů ............ 85 8.3 Hematologické malignity ............................................................................. 106 8.3.1 Maligní klon ................................................................................... 106 8.3.2 Rozdělení hematologických maligních onemocnění ............... 108
Obsah 8.4
Hemostáza a patofyziologie krvácivých onemocnění a trombotických stavů ................................................................................................................. 114 8.4.1 Cévní stěna ...................................................................................... 114 8.4.2 Trombocyty ..................................................................................... 114 8.4.3 Koagulační systém krevní plazmy ............................................... 115 8.4.4 Poruchy hemostázy spojené se zvýšenou krvácivostí – hemoragická diatéza .......................................................................... 117 9 Fyziologie a patofyziologie oběhového systému (Marie Pometlová, Kateryna Nohejlová, Klára Bernášková) ......................................................... 123 9.1 Fyziologie a patofyziologie srdce ................................................................ 123 9.1.1 Vlastnosti srdce .............................................................................. 124 9.1.2 Elektrokardiografie ........................................................................ 129 9.1.3 Ovlivnění srdečních potenciálů změnami plazmatických iontů ................................................................................................. 132 9.1.4 Poruchy srdečního rytmu – arytmie, dysrytmie ...................... 137 9.1.5 Mechanická srdeční práce – srdeční cyklus a jeho poruchy ............................................................................................ 139 9.1.6 Mechanismy regulující funkci srdce .......................................... 144 9.1.7 Patofyziologie srdce ........................................................................ 151 9.2 Fyziologie a patofyziologie krevního oběhu ............................................. 158 9.2.1 Složky cévní stěny a jejich funkce .............................................. 158 9.2.2 Tlak krve, centrální žilní tlak, tlak v zaklínění ......................... 160 9.2.3 Tep, tepová frekvence ................................................................... 160 9.2.4 Systémové krevní řečiště ................................................................ 161 9.2.5 Plicní řečiště .................................................................................... 168 9.3 Regulace oběhového systému ...................................................................... 168 9.3.1 Lokální regulace oběhu – perfuze tkání .................................... 168 9.3.2 Lokální regulace perfuze speciálních orgánů ............................ 169 9.3.3 Nervová regulace krevního oběhu ............................................... 171 9.3.4 Humorální regulace krevního oběhu .......................................... 171 9.3.5 Systémová úroveň regulace – mozková centra řídící činnost srdce a krevního oběhu ................................................................. 172 9.3.6 Regulace tlaku krve systémového oběhu .................................. 172 9.4 Poruchy krevního oběhu ............................................................................. 173 9.4.1 Lokální poruchy prokrvení .......................................................... 173 9.4.2 Celkové akutní selhání krevního oběhu – šok ........................... 174 9.4.3 Celkové chronické selhání krevního oběhu ............................... 183 10 Fyziologie a patofyziologie respirace (Marie Pometlová, Kateryna Nohejlová) ....................................................................................... 185 10.1 Řízení dýchání ............................................................................................... 186 10.1.1 Respirační centra ........................................................................... 186 10.1.2 Řízení dýchání chemoreceptory .................................................. 187 10.1.3 Řízení ventilace mechanoreceptory a dalšími receptory ........ 189 10.1.4 Další faktory ovlivňující dýchání ................................................. 191 10.1.5 Obranné dýchací reflexy ................................................................ 191 10.2 Dýchací cesty, distribuční prostor .............................................................. 193 10.2.1 Horní dýchací cesty ....................................................................... 193 IX
Fyziologie a patologická fyziologie pro klinickou praxi 10.2.2 Dolní dýchací cesty ........................................................................ 194 10.3 Ventilace plic .................................................................................................. 195 10.3.1 Dýchací svaly .................................................................................. 195 10.3.2 Odpor dýchacích cest .................................................................... 196 10.3.3 Poddajnost plic a hrudníku (compliance) .................................. 196 10.3.4 Distribuce vzduchu do plic .......................................................... 197 10.3.5 Plicní objemy a kapacity .............................................................. 198 10.3.6 Vyšetření ventilačních funkcí ...................................................... 198 10.3.7 Poruchy ventilace .......................................................................... 200 10.4 Perfuze plic ..................................................................................................... 204 10.4.1 Poruchy perfuze ............................................................................ 204 10.5 Poměr ventilace/perfuze ............................................................................... 206 10.5.1 Poruchy poměru ventilace/perfuze ............................................. 206 10.6 Difuze na alveolokapilární membráně ...................................................... 207 10.6.1 Poruchy difuze ............................................................................... 208 10.6.2 Alveolokapilární gradient; rovnice alveolárních plynů .......... 208 10.7 Transport dýchacích plynů krví .................................................................. 209 10.7.1 Transport kyslíku .......................................................................... 209 10.7.2 Transport oxidu uhličitého ........................................................... 210 10.8 Tkáňová hypoxie ............................................................................................ 210 10.8.1 Hypoxická hypoxie ......................................................................... 211 10.8.2 Transportní hypoxie ....................................................................... 211 10.8.3 Cirkulační hypoxie ........................................................................ 212 10.8.4 Histotoxická hypoxie ..................................................................... 212 10.8.5 Kompenzační reakce na tkáňovou hypoxii ............................... 212 10.9 Cyanóza .......................................................................................................... 213 10.10 Methemoglobinemie ..................................................................................... 213 10.11 Plicní edém ..................................................................................................... 213 10.12 Respirační selhávání ...................................................................................... 214 10.12.1 Hypoxické selhání .......................................................................... 214 10.12.2 Hyperkapnické selhání .................................................................. 214 11 Fyziologie a patofyziologie mimořádných situací (Richard Rokyta) ............ 217 11.1 Hyperbarická oxygenoterapie ...................................................................... 217 11.2 Kosmické lety .................................................................................................. 217 12 Fyziologie a patofyziologie trávení a vstřebávání (Jan Mareš) .................... 221 12.1 Imunitní systém gastrointestinálního traktu ........................................... 223 12.2 Krevní zásobení gastrointestinálního traktu ............................................ 224 12.3 Pohyby a trávení v gastrointestinálním traktu ......................................... 225 12.3.1 Nervové řízení pohybů gastrointestinálního traktu ................. 226 12.3.2 Zpracování potravy v ústní dutině a hltanu .............................. 226 12.3.3 Pohyby a zpracování potravy v dalších částech trávicího traktu ............................................................................................... 229 12.4 Vstřebávání jednotlivých živin .................................................................... 237 12.5 Patofyziologie gastrointestinálního systému ............................................ 240 12.5.1 Poruchy příjmu potravy ................................................................ 240 12.5.2 Poruchy jícnu .................................................................................. 241 12.5.3 Onemocnění žaludku .................................................................... 244 X
Obsah 12.5.4 Poruchy a onemocnění střev ........................................................ 247 12.5.5 Onemocnění slinivky břišní ......................................................... 252 12.5.6 Onemocnění jater a žlučových cest ............................................. 253 13 Fyziologie a patofyziologie metabolismu a výživy (Andrea Štofková) ......... 255 13.1 Energetický metabolismus ........................................................................... 255 13.1.1 Energetická rovnováha .................................................................. 257 13.2 Metabolismus sacharidů ............................................................................. 259 13.2.1 Transport glukózy buněčnou membránou ................................ 260 13.2.2 Udržování glykemie – „jaterní glukostat“ .................................. 261 13.2.3 Poruchy metabolismu sacharidů spojené s hypoglykemií ...... 263 13.2.4 Poruchy metabolismu sacharidů spojené s hyperglykemií ...... 265 13.3 Metabolismus lipidů ..................................................................................... 266 13.3.1 Regulace lipogeneze a lipolýzy .................................................... 269 13.3.2 Poruchy metabolismu lipidů ........................................................ 270 13.4 Metabolismus proteinů ................................................................................. 271 13.4.1 Dusíková bilance ............................................................................ 273 13.4.2 Hormonální regulace metabolismu proteinů ............................ 273 13.4.3 Poruchy metabolismu proteinů ................................................... 274 13.5 Regulace příjmu potravy a tělesné hmotnosti ........................................... 275 13.5.1 Homeostatická regulace příjmu potravy .................................... 275 13.5.2 Zapojení hypotalamických jader do regulačních okruhů energetické homeostázy ................................................................ 276 13.5.3 Hédonická kontrola příjmu potravy ........................................... 280 13.6 Obezita ............................................................................................................ 280 13.6.1 Určení tělesné kompozice ............................................................ 283 13.6.2 Komplikace obezity ....................................................................... 284 13.6.3 Metabolický syndrom ................................................................... 286 13.7 Stavy podvýživy ............................................................................................ 287 13.7.1 Prosté hladovění ............................................................................. 288 13.7.2 Kachexie .......................................................................................... 290 13.8 Poruchy příjmu potravy ............................................................................... 293 13.8.1 Mentální anorexie ......................................................................... 294 13.8.2 Mentální bulimie ........................................................................... 294 13.8.3 Poruchy příjmu potravy spojené s rozvojem obezity ................ 295 13.9 Refeeding syndrom ....................................................................................... 295 14 Fyziologie a patofyziologie vylučovacího systému (Klára Bernášková) ....... 297 14.1 Základní funkce ledvin ................................................................................ 297 14.1.1 Vylučovací funkce .......................................................................... 297 14.1.2 Homeostatické funkce .................................................................. 297 14.1.3 Endokrinní funkce ........................................................................ 298 14.1.4 Metabolické funkce ....................................................................... 299 14.2 Průtok krve ledvinami .................................................................................. 299 14.3 Struktura a funkce ledvin ........................................................................... 299 14.4 Přehled vstřebávání a vylučování jednotlivých látek ............................... 304 14.5 Řízení činnosti ledvin ................................................................................... 305 14.5.1 Řízení průtoku krve ledvinami ................................................... 305 14.5.2 Řízení tubulárních procesů .......................................................... 306 XI
Fyziologie a patologická fyziologie pro klinickou praxi 14.6 Vývodné cesty močové ................................................................................ 306 14.7 Definitivní moč ............................................................................................ 307 14.8 Močení ............................................................................................................ 308 14.9 Vyšetřování funkce ledvin – funkční zkoušky ledvin ............................. 309 14.10 Patofyziologie ledvin ..................................................................................... 310 14.10.1 Příznaky poškození ledvin ............................................................ 310 14.10.2 Poruchy průtoku krve ledvinami ................................................ 313 14.10.3 Poruchy glomerulární filtrace ....................................................... 313 14.10.4 Poruchy funkce glomerulů ........................................................... 315 14.10.5 Tubulointersticiální onemocnění ................................................. 317 14.10.6 Akutní renální insuficience ......................................................... 320 14.10.7 Chronická renální insuficience ................................................... 325 14.10.8 Onemocnění sdružená s onemocněním ledvin ......................... 327 14.10.9 Onemocnění vývodných cest močových .................................... 328 15 Fyziologie a patofyziologie endokrinního systému (Klára Bernášková, Jan Mareš, Jana Jurčovičová) .......................................................................... 333 15.1 Hormony ........................................................................................................ 334 15.1.1 Klasické hormony .......................................................................... 334 15.1.2 Další látky s významným signalizačním účinkem ................... 336 15.2 Mechanismy signálního účinku hormonů (Jana Jurčovičová) .............. 338 15.2.1 Membránové receptory ................................................................ 338 15.2.2 Jaderné receptory ........................................................................... 339 15.3 Mechanismy vzniku poruch v endokrinním systému ............................. 340 15.3.1 Regulace syntézy a sekrece hormonů ......................................... 340 15.3.2 Transport hormonů k cílové buňce ............................................. 342 15.3.3 Vazba na specifické receptory a buněčná a orgánová odpověď ........................................................................................... 343 15.3.4 Endokrinní poruchy ...................................................................... 345 15.4 Žlázy s vnitřní sekrecí .................................................................................. 346 15.4.1 Epifýza ............................................................................................ 347 15.4.2 Hypotalamus .................................................................................. 348 15.4.3 Hypofýza ......................................................................................... 349 15.4.4 Štítná žláza ..................................................................................... 354 15.4.5 Metabolismus vápníku a kalcitropní hormony ........................ 358 15.4.6 Slinivka břišní ................................................................................ 363 15.4.7 Nadledviny ..................................................................................... 367 15.5 Další orgány s endokrinní funkcí ................................................................ 374 15.5.1 Ledviny ............................................................................................. 374 15.5.2 Tuková tkáň .................................................................................... 374 15.5.3 Trávicí trakt .................................................................................... 376 15.5.4 Srdce ................................................................................................ 377 15.5.5 Centrální nervový systém ............................................................ 377 15.5.6 Kostní tkáň ..................................................................................... 378 15.5.7 Endotel ............................................................................................. 378 15.5.8 Neuroendokrinní tkáň .................................................................. 379 15.6 Hormony a stárnutí ...................................................................................... 380 15.7 Poruchy způsobené exogenními vlivy ....................................................... 380 XII
Obsah 15.8 Diagnostika endokrinních poruch ............................................................. 380 15.9 Endokrinní disruptory – rozvraceče endokrinních funkcí (Jana Jurčovičová)........................................................................................... 381 15.9.1 Historický přehled, definice a kategorie endokrinních disruptorů ...................................................................................... 381 15.9.2 Zdroje některých vybraných endokrinních disruptorů ........... 382 15.9.3 Mechanismy účinků endokrinních disruptorů a jejich metabolismus v organismu .......................................................... 382 15.9.4 Endokrinní disruptory a reprodukční zdraví ........................... 383 15.9.5 Endokrinní disruptory a štítná žláza ......................................... 383 15.9.6 Endokrinní disruptory a obezita ................................................. 384 15.9.7 Endokrinní disruptory a karcinogeneze .................................... 384 16 Fyziologie a patofyziologie stresové reakce (Jana Jurčovičová) .................... 385 16.1 Koncepce a definice stresu – specifická versus nespecifická stresová reakce .............................................................................................................. 385 16.2 Fyziologie stresové reakce ............................................................................ 386 16.3 Klasifikace stresových podnětů ................................................................. 387 16.3.1 Akutní stres .................................................................................... 387 16.3.2 Chronický stres a adaptace ........................................................... 388 16.3.3 Chronický stres a limbický systém .............................................. 389 16.4 Posttraumatická stresová porucha ............................................................. 391 16.5 Stres a imunitní systém ................................................................................ 391 16.6 Prevence a léčba dlouhodobého stresu ...................................................... 392 17 Fyziologie a patofyziologie reprodukce, těhotenství a porodu (Richard Rokyta, Věra Rokytová, Pavel Rokyta) .............................................. 395 17.1 Mužský pohlavní systém .............................................................................. 395 17.1.1 Spermatogeneze ............................................................................. 395 17.1.2 Ejakulát ............................................................................................ 395 17.1.3 Mužské pohlavní hormony .......................................................... 396 17.1.4 Mechanismus erekce a ejakulace ................................................. 397 17.2 Ženský pohlavní systém ............................................................................... 397 17.2.1 Ženské pohlavní hormony ............................................................ 397 17.2.2 Menstruační cyklus ....................................................................... 399 17.2.3 Období v životě ženy ..................................................................... 399 17.3 Fyziologie těhotenství a porodu .................................................................. 400 17.3.1 Oplození ......................................................................................... 400 17.3.2 Placenta ............................................................................................ 401 17.3.3 Vývoj embrya a fétu ....................................................................... 402 17.3.4 Porod ................................................................................................ 402 17.4 Poruchy průběhu těhotenství a porodu ..................................................... 403 17.4.1 Těhotenství, potrat a porod .......................................................... 403 17.4.2 Poruchy děložní činnosti za porodu ........................................... 404 17.4.3 Celkové choroby v souvislosti s těhotenstvím ........................... 404 17.4.4 Ohrožení plodu v průběhu těhotenství a porodu ..................... 407 17.4.5 Drogy a kouření v těhotenství ..................................................... 408 17.5 Chromozomální vady ................................................................................... 408 17.6 Kojení .............................................................................................................. 409 XIII
Fyziologie a patologická fyziologie pro klinickou praxi
18
19
20
21
XIV
17.6.1 Poruchy laktace .............................................................................. 409 17.7 Asistovaná reprodukce (Pavel Rokyta) ...................................................... 410 17.7.1 Metody asistované reprodukce ..................................................... 411 17.7.2 Metoda in vitro fertilizace ............................................................ 411 17.8 Antikoncepce (Pavel Rokyta) ...................................................................... 412 Fyziologie a patofyziologie svalů (Jan Mareš) .............................................. 415 18.1 Ontogeneze svalových buněk ...................................................................... 415 18.2 Funkce svalových buněk ............................................................................... 416 18.3 Typy svalových buněk a svaloviny ............................................................... 416 18.3.1 Příčně pruhovaný sval .................................................................... 416 18.3.2 Srdeční sval ..................................................................................... 426 18.3.3 Hladké svaly ................................................................................... 429 18.4 Patofyziologie svalů ...................................................................................... 433 18.4.1 Základní poruchy příčně pruhovaných svalů a jejich příznaky .......................................................................................... 434 18.4.2 Onemocnění srdeční svaloviny ................................................... 442 18.4.3 Poruchy funkce hladké svaloviny ............................................... 443 Fyziologie a patofyziologie pohybu (Marie Pometlová, Kateryna Nohejlová) ...................................................................................... 445 19.1 Motorika, aktivní pohybový aparát .......................................................... 445 19.1.1 Motorická jednotka ....................................................................... 446 19.1.2 Poruchy motorické jednotky ....................................................... 447 19.1.3 Vývoj motoriky .............................................................................. 448 19.2 Volní motorika ............................................................................................... 449 19.2.1 Řízení volní motoriky .................................................................. 449 19.2.2 Poruchy řídicích sestupných systémů ........................................ 454 19.2.3 Motorické oblasti mozkové kůry ................................................ 455 19.2.4 Modulační motorické okruhy ...................................................... 456 19.3 Mimovolní motorika ................................................................................... 456 19.3.1 Rytmické pohyby ........................................................................... 456 19.3.2 Reflexní motorika .......................................................................... 457 19.3.3 Posturální motorika ...................................................................... 464 19.4 Emoční motorika .......................................................................................... 468 Fyziologie a patofyziologie periferního nervového systému (Romana Šlamberová) .................................................................................... 469 20.1 Vedení vzruchu periferním nervem ........................................................... 470 20.2 Klasifikace nervových vláken ...................................................................... 473 20.2.1 Hlavové nervy ................................................................................. 474 20.2.2 Míšní nervy .................................................................................... 476 20.3 Poruchy periferního nervového systému ................................................... 477 20.3.1 Poruchy aferentních nervových vláken ..................................... 477 20.3.2 Poruchy eferentních nervových vláken ...................................... 478 20.3.3 Choroby postihující složku senzitivní i motorickou ................. 479 Fyziologie a patofyziologie autonomního nervového systému (Romana Šlamberová) .................................................................................... 481 21.1 Centrální část autonomního nervstva ....................................................... 482 21.2 Periferní část autonomního nervstva ......................................................... 483
Obsah 21.3 Mediátory autonomního nervového systému ........................................... 484 21.3.1 Acetylcholin .................................................................................... 484 21.3.2 Noradrenalin .................................................................................. 484 21.4 Funkce autonomního nervového systému ................................................ 487 21.5 Poruchy autonomního nervového systému ............................................... 487 22 Fyziologie a patofyziologie centrálního nervového systému (Richard Rokyta, Ivana Pekárková, Marie Pometlová, Iveta Matějovská) ....... 491 22.1 Páteřní mícha (Richard Rokyta) .................................................................. 491 22.1.1 Míšní reflexy .................................................................................. 492 22.1.2 Patofyziologie páteřní míchy ........................................................ 493 22.2 Mozkový kmen (Ivana Pekárková, Richard Rokyta) ................................ 494 22.2.1 Prodloužená mícha ....................................................................... 494 22.2.2 Varolův most .................................................................................. 495 22.2.3 Střední mozek ................................................................................ 495 22.2.4 Retikulární formace ..................................................................... 496 22.3 Mozeček (Marie Pometlová, Ivana Pekárková) ........................................ 498 22.3.1 Funkční histologie mozečku ........................................................ 499 22.3.2 Zapojení mozečku ......................................................................... 501 22.3.3 Poruchy mozečku – cerebelární poruchy .................................. 503 22.4 Bazální ganglia (Ivana Pekárková, Marie Pometlová) ............................ 503 22.4.1 Hlavní mediátory bazálních ganglií ........................................... 506 22.4.2 Vnitřní okruhy bazálních ganglií – přímá a nepřímá dráha ................................................................................................ 507 22.4.3 Funkce bazálních ganglií .............................................................. 509 22.4.4 Poruchy bazálních ganglií ............................................................. 510 22.5 Mezimozek (Richard Rokyta, Ivana Pekárková) ........................................ 510 22.5.1 Hypotalamus .................................................................................. 511 22.5.2 Talamus ............................................................................................ 515 22.6 Limbický systém (Richard Rokyta) ............................................................. 517 22.6.1 Amygdala ........................................................................................ 520 22.6.2 Inzula ............................................................................................... 520 22.6.3 Centrální systém odměny ............................................................. 521 22.6.4 Syndromy limbického systému ..................................................... 521 22.7 Fyziologie a patofyziologie mozkových hemisfér (Ivana Pekárková) .... 521 22.7.1 Mozková kůra ................................................................................. 522 22.7.2 Dominance hemisfér ..................................................................... 528 22.7.3 Corpus callosum ........................................................................... 529 22.7.4 Integrační funkce mozkové kůry ............................................... 530 22.7.5 Syndromy mozkových hemisfér ................................................. 540 22.8 Cévní mozkové příhody (Ivana Pekárková) ............................................. 541 22.8.1 Ischemické cévní mozkové příhody ............................................ 543 22.8.2 Hemoragické cévní mozkové příhody ........................................ 545 22.9 Epilepsie (Iveta Matějovská) ........................................................................ 546 22.9.1 Fokální záchvaty ............................................................................ 548 22.9.2 Primárně generalizované záchvaty ............................................. 549 22.10 Elektrofyziologické metody používané v neurovědách (Richard Rokyta) ............................................................................................ 550 XV
Fyziologie a patologická fyziologie pro klinickou praxi 22.10.1 Elektroencefalografie .................................................................... 550 22.10.2 Evokované potenciály ................................................................... 552 22.10.3 Jednotková aktivita ........................................................................ 554 22.10.4 Snímání stejnosměrných potenciálů mozkové kůry ................. 554 23 Fyziologie a patofyziologie somatosenzorického systému a bolesti (Richard Rokyta, Jitka Fricová) ....................................................................... 557 23.1 Receptory somatosenzorického systému ................................................... 557 23.1.1 Exteroreceptory .............................................................................. 557 23.1.2 Proprioreceptory ............................................................................ 559 23.1.3 Interoreceptory .............................................................................. 559 23.2 Vedení somatosenzorických informací do mozkové kůry ...................... 559 23.2.1 Lemniskální systém ....................................................................... 560 23.2.2 Anterolaterální systém .................................................................. 560 23.2.3 Trigeminální systém ...................................................................... 562 23.3 Patofyziologie somatosenzorického čití .................................................... 562 23.4 Bolest ............................................................................................................... 564 23.4.1 Receptory bolesti ............................................................................ 564 23.4.2 Mechanismy přenosu bolesti ....................................................... 565 23.4.3 Vedení bolesti ................................................................................ 569 23.4.4 Typy bolesti ..................................................................................... 570 23.4.5 Poruchy vnímání bolesti ............................................................... 571 23.4.6 Neuropatická bolest ....................................................................... 572 23.4.7 Farmakologie bolesti .................................................................... 572 23.4.8 Psychofyziologie bolesti ................................................................ 573 23.4.9 Placebo .............................................................................................. 574 23.4.10 Neurostimulační (neuromodulační) metody v léčbě bolesti ................................................................................................ 574 24 Fyziologie a patofyziologie čichu a chuti (Miloslav Franěk) ......................... 581 24.1 Fyziologie a patofyziologie chuti ................................................................. 581 24.1.1 Chuťové receptory .......................................................................... 582 24.1.2 Chuťová dráha ................................................................................ 582 24.1.3 Poruchy vnímání chuti ................................................................. 583 24.2 Fyziologie a patofyziologie čichu ................................................................ 584 24.2.1 Čichové receptory .......................................................................... 584 24.2.2 Čichová dráha ................................................................................. 584 24.2.3 Adaptace čichu ............................................................................... 584 24.2.4 Poruchy čichu ................................................................................. 585 25 Fyziologie a patofyziologie sluchového systému (Ivana Pekárková, Richard Rokyta) .............................................................................................. 587 25.1 Akustika ......................................................................................................... 587 25.2 Vnímání zvuku .............................................................................................. 587 25.3 Percepce .......................................................................................................... 589 25.4 Mechanismus transformace zvukového signálu v elektrický ................. 590 25.5 Kódování frekvence a intenzity zvuku ...................................................... 592 25.6 Sluchová dráha .............................................................................................. 592 25.7 Sluchové vady a jejich patofyziologie .......................................................... 593 25.8 Vyšetření sluchu ............................................................................................ 594 XVI
Obsah 26 Fyziologie a patofyziologie vestibulárního systému (Romana Šlamberová) .................................................................................... 597 26.1 Aferentace do mozkové kůry ....................................................................... 598 26.2 Vestibulární (labyrintové) reflexy ............................................................... 598 26.3 Poruchy vestibulárního aparátu .................................................................. 599 27 Fyziologie a patofyziologie zrakového systému (Iveta Matějovská) ............. 601 27.1 Optický systém oka ....................................................................................... 601 27.1.1 Čočka ............................................................................................... 602 27.1.2 Zornice ........................................................................................... 602 27.1.3 Oční komory ................................................................................... 604 27.1.4 Světločivé buňky ............................................................................ 605 27.2 Detekce zrakového podnětu ........................................................................ 606 27.3 Vnímání tvarů a barev a jeho poruchy ...................................................... 608 27.4 Pohyby očí ...................................................................................................... 609 27.5 Zraková dráha a její poruchy ....................................................................... 609 28 Fyziologie a patofyziologie spánku (Anna Yamamotová) ............................. 613 28.1 Spánek jako homeostatický proces .............................................................. 613 28.1.1 Spánkové cykly ................................................................................ 613 28.1.2 Spánková stadia ............................................................................... 614 28.1.3 Vegetativní projevy ve spánku ...................................................... 615 28.1.4 Sekrece hormonů a spánek ............................................................ 615 28.1.5 Potřeba spánku ................................................................................ 615 28.2 Aktivní teorie spánku .................................................................................... 615 28.3 Neurobiologie spánku ................................................................................... 616 28.4 Poruchy spánku .............................................................................................. 618 29 Fyziologie a patofyziologie biologických rytmů (Anna Yamamotová) ........ 621 29.1 Cirkadiánní rytmy ........................................................................................ 621 29.1.1 Centrální oscilátor ......................................................................... 621 29.1.2 Periferní oscilátory ........................................................................ 622 29.2 Ovlivnění fáze cirkadiánního rytmu světlem ........................................... 622 29.3 Ovlivnění fáze cirkadiánního rytmu potravou ........................................ 624 29.4 Zpracování informací o čase ....................................................................... 624 29.5 Desynchronizace cirkadiánních rytmů ..................................................... 625 29.6 Stárnutí ........................................................................................................... 626 29.7 Střídání ročních období .............................................................................. 626 30 Fyziologie a patofyziologie kůže a termoregulace (Richard Rokyta) ........... 627 30.1 Fyziologie a patofyziologie kůže ................................................................. 627 30.1.1 Funkce kůže ................................................................................... 629 30.1.2 Kožní adnexa ................................................................................... 631 30.1.3 Patofyziologie kůže ......................................................................... 631 30.2 Termoregulace ............................................................................................... 632 30.2.1 Tělesná teplota ............................................................................... 633 30.2.2 Kolísání tělesné teploty ................................................................. 633 30.2.3 Tvorba a výdej tepla ....................................................................... 634 30.2.4 Regulace tělesné teploty ................................................................ 634 30.2.5 Termoregulace u novorozence ..................................................... 637 30.2.6 Stavy spojené se změnou tělesné teploty .................................... 637 XVII
Fyziologie a patologická fyziologie pro klinickou praxi *
31 Fyziologie a patofyziologie stárnutí (Richard Rokyta, Klára Bernášková)........................................................................................... 641 31.1 Stárnutí a stárnoucí buňka .......................................................................... 641 31.2 Evaluace procesu stárnutí ............................................................................ 643 31.3 Teorie stárnutí ................................................................................................ 643 31.3.1 Teorie volných radikálů ................................................................ 643 31.3.2 Teorie AGE (advanced glycation end products) ........................ 644 31.3.3 Neuroendokrinní teorie ............................................................... 644 31.4 Změny v jednotlivých orgánových systémech ve stáří ............................ 646 31.5 Syndromy předčasného stárnutí ................................................................. 647 31.6 Starý člověk jako pacient .............................................................................. 647 31.7 Jak správně stárnout ..................................................................................... 648 Literatura ............................................................................................................ 649 Rejstřík ................................................................................................................ 651 Souhrn ................................................................................................................. 679 Summary ............................................................................................................ 680
XVIII
Přehled použitých zkratek
Přehled použitých zkratek A A AA ABR ACD ACE ACTH ADH ADP AFP Ag AGE AgRP Ach AIDS aiha ALL ALT AML AMP AMPA ANF ANP AP Apaf APC APML APO APS APUD ARAS ARC ARDS AS AST ATGL ATP AV AVP B BALT BCR
– adrenalin – aplastická anemie – acidobazická rovnováha – anemie u chronických chorob – angiotenzin konvertující enzym – adrenokortikotropní hormon – antidiuretický hormon (vazopresin) – adenosindifosfát – alfa-fetoprotein – antigeny – advanced glycation end products – agouti-related protein – acetylcholin – syndrom získané imunodeficience (acquired immunodeficiency syndrome) – autoimunitní hemolytická anemie – akutní lymfoblastová leukemie – alaninaminotransferáza – akutní myeloidní leukemie – adenosinmonofosfát – kyselina aminopropionová – atriální natriuretický faktor – atriální natriuretický peptid – akční potenciál – apoptose protease activating factor – antigen prezentující buňky (antigen presenting cells) – akutní promyelocytární leukemie – apolipoprotein – antifosfolipidový syndrom – amine precursore uptake and decarboxylation – ascendentní retikulární aktivační systém – nucleus arcuatus – syndrom akutní dechové tísně (acute respiratory distress syndrome) – adrenogenitální syndrom – aspartátaminotransferáza – lipáza tukových triacylglycerolů (adipose triglyceride lipase) – adenosintrifosfát – atrioventrikulární uzel – arginin-vazopresin – lymfatická tkáň v respiračním systému (bronchus-associated lymphoid tissue) – break cluster region XIX
Fyziologie a patologická fyziologie pro klinickou praxi BDNF BDNP BEAR BED BER BG BIA BL BMI BMR BNF BNP BPA B-PLL BUN C C cAMP CaO2 CARS CART CBF CC CCK CEA CFTR CFU CFU-GM CGL CGM cGMP CGRP CL cll CM CML CMP CMV CNS CNV COH COMT COX CPP CREB XX
– brain-derived neurotrophic factor – brain-derived neurotrophic peptide – brain-stem evoked auditory responses – psychogenní přejídání (binge eating disorder) – bazální elektrický rytmus – bazální ganglia – bioelektrická impedance – Burkittův lymfom – index tělesné hmotnosti (body mass index) – bazální metabolický výdej (basal metabolic rate) – mozkový natriuretický faktor (brain natriuretic factor) – mozkový natriuretický peptid (brain natriuretic peptide) – bisfenol A – B-prolymfocytární leukemie – močovinový dusík v krvi (blood urea nitrogen) – clearance – cyklický adenosinmonofosfát – celkový obsah kyslíku v arteriální krvi (oxygen content) – syndrom kompenzační protizánětové odpovědi (compensatory anti-inflammatory response syndrome) – cocaine and amphetamine regulated transcript – průtok krve mozkem (cerebral blood flow) – corpus callosum – cholecystokinin – karcinoembryonální antigen – cystic fibrosis transmembrane regulator – colony forming unit – colony forming unit – granulocyte macrophage – corpus geniculatum laterale – corpus geniculatum mediale – cyklický guanosinmonofosfát – calcitonin gene related peptide – centrolaterální (jádro), (nucleus) centralis lateralis – chronická lymfocytární leukemie – centromediální (jádro), (nucleus) centralis medialis – chronická myeloidní leukemie – cévní mozková příhoda – cytomegalovirus – centrální nervový systém – contingent negative variation – řízená ovariální hyperstimulace (controled ovarian hyperstimulation) – katechol-O-metyltransferáza – cyklooxygenáza – cerebrální perfuzní tlak (cerebral perfusion pressure) – cAMP regulatory element binding protein
Přehled použitých zkratek CRH
CT CTP CVO2
– hormon uvolňující kortikotropin (corticotropin releasing hormone), kortikotropní hormon, kortikoliberin – C reaktivní protein – syndrom cerebrálně podmíněné ztráty solí (cerebral salt wasting syndrome) – počítačová tomografie – cytidintrifosfát – central venous oxygen
D DA DAG DBS DC DD DDT DES DEXA DF DHEA DHPR dic DIP2 DLBCL DM DMN DMO DNA DNES
– dopamin – diacylglycerol – hluboká mozková stimulace (deep brain stimulation) – stejnosměrné potenciály (direct current) – diastolická depolarizace – dichlor-difenyl-trichloretan – dolní jícnový svěrač – duální rentgenová absorpciometrie (dual energy X-ray absorptiometry) – dechová frekvence – dehydroepiandrosteron – dihydropyridinový receptor – diseminovaná intravaskulární koagulace (koagulopatie) – fosfatidylinozitoldifosfát – difuzní velkobuněčný B-lymfom (diffuse large B-cell lymphoma) – diabetes mellitus – dorzomediální jádro (nucleus dorsomedialis) – dětská mozková obrna – deoxyribonukleová kyselina (deoxyribonucleic acid) – difuzní neuroendokrinní systém
CRP CSWS
E EASD EB ebv ECM ECT ED EDHF EDV EEG EF EFSA EKG EMG EPO
– European Association for the Study of Diabetes – epidermolysis bullosa (nemoc motýlích křídel) – virus Epsteina-Baarové – extracelulární matrix – extracelulární tekutina – endokrinní disruptor – z endotelu derivovaný hyperpolarizační faktor (endotelial derived hyperpolarising factor) – enddiastolický objem – elektroencefalografie – ejekční frakce – European Food Safety Authority (Evropský úřad pro bezpečnost potravin) – elektrokardiografie – elektromyografie – erytropoetin XXI
Fyziologie a patologická fyziologie pro klinickou praxi EPSP ER ERA ERV ESRD ESV ET
– excitační postsynaptické potenciály – endoplazmatické retikulum – evokované sluchové potenciály (evoked response audiometry) – exspirační rezervní objem (expiratory reserve volume) – konečné stadium renálního selhání (end stage renal disease) – endsystolický objem – esenciální trombocytemie
F FAB (klasifikace) – French-American-British (klasifikační systém v hematologii) FAD – flavin-adenin-dinukleotid – redukovaný flavin-adenin-dinukleotid FADH2 FBSS – syndrom neúspěšné operace zad/syndrom přetrvávající bolesti zad (failed back surgery syndrome) FEC – celkový objem vydechnutého vzduchu, forsírovaná exspirační kapacita FEF – frontální oční pole (frontal eye field) FEO – potravou řízený oscilátor (food entrained oscillator) – objem vydechnutého vzduchu za jednu vteřinu FEV1 FFMI – index beztukové hmoty (fat-free mass index) FGF – růstový faktor pro fibroblasty (fibroblast growth factor) FL – folikulární lymfom FRAs – flexion reflex afferents FRC – funkční reziduální kapacita (functional residual capacity) FSH – folikuly stimulující hormon FW – sedimentace erytrocytů (podle autorů metody Fahraeuse a Westergrena) G G-6-PDH GABA GALT GCS G-CSF GDF GDP GERD GF1 GF2 GH GHRH GIP GIT GLP-1 GLUT GM-CSF XXII
– glukózo-6-fosfát-dehydrogenáza – kyselina gama-aminomáselná (gamma aminobutyric acid) – lymfoidní tkáň trávicího traktu (gut-associated lymphoid tissue) – Glasgow coma scale – růstový faktor pro granulocyty (granulocyte colony stimulating factor) – růstově diferenciační faktor – guanosindifosfát – gastroezofageální refluxní nemoc (gastroesofageal reflux disease) – glomerulární filtrace – růstový faktor (growth factor) – růstový hormon (growth hormone) – releasing hormon růstového hormonu (growth hormone releasing hormone), somatoliberin – gastrický inhibiční peptid (gastric inhibitory peptide) – gastrointestinální trakt – glukagon-like peptide 1 – glukózový transportér – růstový faktor pro granulocyty a makrofágy (granulocyte macrophage colony stimulating factor)
Přehled použitých zkratek GnRH
– hormon uvolňující gonadotropin (gonadotropin releasing hormone), gonadoliberin GPE – globus pallidus externum GPI – globus pallidus internum GPx, GSHPx – glutathionperoxidáza GSH – redukovaný glutathion GSSG – oxidovaný glutathion, glutathiondisulfid GTO – Golgiho šlachový orgán (Golgi tendon organ) GTP – guanosintrifosfát Gy – gray
H hCG HCL HDL HES HIF HIV HL HLA hMG HPA HRE HRS HRT HS hsp HSC HSL HSV HTK hus
– lidský (humánní) choriový gonadotropin – vlasatobuněčná leukemie (hairy cell leukemia) – lipoproteiny o vysoké hustotě (high-density lipoproteins) – horní jícnový svěrač – faktor indukovaný hypoxií (hypoxia induced factor) – virus lidské imunodeficience (human immunodeficiency virus) – Hodgkinův lymfom – lidský leukocytární antigen (human leucocyte antigen) – lidský menopauzální gonadotropin (human menopausal gonadotropin) – osa hypotalamus-hypofýza-nadledviny (hypothalamus-pituitary gland-aprenal gland) – hormon responzivní element – hepatorenální syndrom – hormonální substituční terapie (hormonal replacement therapy) – hereditární sférocytóza – heat shock protein – hematopoetické kmenové buňky (heamatopoietic stem cells) – hormon senzitivní lipáza – herpes simplex virus – hematokrit – hemolyticko-uremický syndrom
Ch CHOPN
– chronická obstrukční plicní nemoc
I IBS ICAM ICP ICSI ICT IDF IDL IF
– syndrom dráždivého tračníku (irritable bowel syndrome) – intercellular adhesion molecule – intrakraniální tlak – intracytoplazmatická injekce spermie (intracytoplasmic sperm injection) – intracelulární tekutina – International Diabetes Federation – lipoproteiny o střední hustotě (intermediate-density lipoproteins) – vnitřní faktor (intrinsic factor) XXIII
Fyziologie a patologická fyziologie pro klinickou praxi IFN-γ IFPO IgA IgE IgG IgM IGF IH ICHDK ICHS IL ILAE IMSI
IVF
– interferon gama – intrapartální fetální pulzní oxymetrie – imunoglobulin A – imunoglobulin E – imunoglobulin G – imunoglobulin M – inzulinu podobný růstový faktor (inzulin-like growth factor) – inhibiční hormony (inhibiting hormones) – ischemická choroba dolních končetin – ischemická choroba srdeční – interleukin – International League against epilepsy (Mezinárodní liga proti epilepsii) – intracytoplazmatická injekce morfologicky vyselektované spermie (intracytoplasmic morphologically selected sperm injection) – inozitoltrifosfát – inspirační rezervní objem (inspiratory reserve volume) – imunitní trombocytopenie – inozintrifosfát – nitroděložní tělísko (intrauterine device) – intrauterinní inseminace – zavedení spermatu dárce do děložní dutiny (intrauterine insemination – artificial insemination by donor) – zavedení spermatu partnera do děložní dutiny (intrauterine insemination – artificial insemination by husband) – in vitro fertilizace
K KMP1 KMP2 KRS
– kardiomyopatie – klidový membránový potenciál – kardiorenální syndrom
IP3 IRV ITP1 ITP2 IUD IUI IUI-AID IUI-AIH
L LADA LAMP2a LBL LCAT LDH LDL LDT LEO LH LHRH LPHL LPL1 LPL2 LS XXIV
– diabetes mellitus dospělých s přítomností autoprotilátek (late-onset autoimmune diabetes of adults) – lysosome-associated membrane protein type 2a – lymfoblastový lymfom – lecitin-cholesterol-acyltransferáza – laktát-dehydrogenáza – lipoproteiny o nízké hustotě (low-density lipoproteins) – laterodorzální tegmentální (jádro) – světlem řízený oscilátor (light entrained oscillator) – luteinizační hormon – releasing hormon luteinizačního hormonu – Hodgkinův lymfom s lymfocytární predominancí – lipoproteinová lipáza – lymfoplazmocytární lymfom – limbický systém
Přehled použitých zkratek LTD LTP
– dlouhodobá deprese (long term depression) – dlouhodobá potenciace (long term potentiation)
M MALT MAO MARS
– slizniční lymfatická tkáň (mucosa-associated lymphoid tissue) – monoaminooxidáza – syndrom smíšené antagonistické odpovědi (mixed antagonistic response syndrome) MBP – hlavní bazický protein MC3R – melanokortin 3 receptor MC4R – melanokortin 4 receptor MCL – lymfom z plášťových buněk (mantle cell lymphoma) MCS – stimulace motorické mozkové kůry (motor cortex stimulation) MCV – střední objem červené krvinky (mean corpuscular volume) MDF – faktor tlumící myokard (myocardial depresive factor) MDS – myelodysplastický syndrom MDS/MPD – myelodysplastický syndrom/myeloproliferativní neoplazie MEN – mnohočetná endokrinní neoplazie (multiple endocrine neoplasia) MHC – hlavní histokompatibilní komplex (major histocompatibility complex) MCH1 – melanine-concentrating hormone 2 – střední obsah hemoglobinu v krvince (mean cell haemoglobin) MCH MCHC – střední koncentrace hemoglobinu v krvince (mean corpuscular haemoglobin concentration) MM – mnohočetný myelom MMV – maximální minutová ventilace MODS – syndrom multiorgánového selhání/multiorgánové dysfunkce (multiple organ dysfunction syndrome) MODY – diabetes mladých jedinců (maturity-onset diabetes of the young) MOF – mnohočetné orgánové selhání (multiple organ failure) MPD – myeloproliferativní onemocnění (myeloproliferative diseases) MRI – magnetická rezonance (magnetic resonance imaging) MRD – minimální reziduální choroba mRNA – mediátorová ribonukleová kyselina (messenger ribonucleic acid) MSH – melanocyty stimulující hormon MSN – medium spiny neurons MVS – minutový srdeční výdej MZL – lymfom z marginální zóny N NA NAD NADH NADP NADPH NASCET NAT NES
– noradrenalin – nikotinamid-adenin-dinukleotid – redukovaný nikotinamid-adenin-dinukleotid – nikotin-adenosin-dinukleotid-fosfát – redukovaný nikotin-adenosin-dinukleotid-fosfát – North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial – nepřímý antiglobulinový test – syndrom nočního přejídání (night eating syndrome) XXV
Fyziologie a patologická fyziologie pro klinickou praxi NF-κB NGF NHL NK-buňky NMDA NMR NPY NREM NSA NTproBNP
– nukleární faktor kappa B – nervový růstový faktor (nerve growth factor) – nehodgkinský lymfom – přirození zabíječi (natural killer cells) – N-metyl-D-aspartáza, kyselina N-metyl-D-asparágová – nukleární magnetická rezonance – neuropeptid Y – non-REM (spánek) – nesteroidní antirevmatika – N-terminální fragment pro mozkový natriuretický peptid
O O2ER OAE OHSS OVLT
– oxygen extraction ratio – otoakustická emise – ovariální hyperstimulační syndrom – organum vasculorum laminae terminalis
P PACAP PACO2 PaCO2 PAF PAH PAI-1 PaO2 PAT PC PCB PCO2 PDE PDGF PDS PET pF PG PGAS
– pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide) – parciální tlak oxidu uhličitého v alveolech – parciální tlak oxidu uhličitého v arteriální krvi – destičky aktivující faktor (platelet activating factor) – kyselina paraaminohipurová – inhibitor aktivátoru plazminogenu 1 – parciální tlak kyslíku v arteriální krvi – přímý antiglobulinový test – protein C – polychlorované bifenyly – parciální tlak kysličníku uhličitého – fosfodiesteráza – destičkový růstový faktor (platelet-derived growth factor) – paroxyzmální depolarizační posun – pozitronová emisní tomografie – parafascikulární (jádro) – prostaglandin – autoimunitní polyglandulární syndrom (polyglandular autoimmune syndrome) PGD – preimplantační genetická diagnostika PGE2 – prostaglandin E2 PGO spikes – ponto-genikulo-okcipitální hroty PICSI – intracytoplazmatická injekce chemicky vyselektované spermie (preselected intracytoplasmic sperm injection) PIF/PIH – prolaktin inhibující faktor/hormon (prolaktin-inhibitory factor/ hormone), prolaktostatin PKA – proteinkináza A PKC – proteinkináza C PLC – fosfolipáza C XXVI
Přehled použitých zkratek PMCA PMF PNFS
– plasma membrane Ca2+ ATPase – primární myelofibróza – periferní nervová okrsková stimulace (peripheral nerve field stimulation) PNH – paroxyzmální noční hemoglobinurie – periferní nervová stimulace (peripheral nerve stimulation) PNS1 – periferní nervový systém PNS2 – parciální tlak kyslíku PO2 POMC – proopiomelanokortin PP – pankreatický polypeptid PPT – pedunkulopontinní tegmentální (jádro) PRH – prolaktin regulující hormon PRL – prolaktin PS – protein S PSA – prostatický specifický antigen PSNS – parasympatický nervový systém PTCL – periferní T-lymfom (peripheral T-cell lymphoma) PTCL-NOS – periferní T-lymfom blíže nespecifikovaný (peripheral T-cell lymphoma not otherwise specific) PTH – parathormon PTHrP – parathormon related protein PTSD – posttraumatická stresová porucha (posttraumatic stress disorder) PV – polycythaemia vera – parciální tlak oxidu uhličitého ve venózní krvi PvCO2 PVN – paraventrikulární jádro – parciální tlak kyslíku ve venózní krvi PvO2 PYY – peptid YY R RAAS RAEB RARS RARs RBC RCBF RCMD RCMV RCUD RDW REE REM RES RF rFSH RH RIND RNA
– systém renin-angiotenzin-aldosteron – refrakterní anemie s excesem blastů – refrakterní anemie s prstenčitými sideroblasty – rychle se adaptující receptory – počet erytrocytů (red blood cells) – regionální průtok krve mozkem (regional cerebral blood flow) – refrakterní cytopenie s mnohaliniovou dysplazií – objem erytrocytární masy (red cell mass volume) – refrakterní cytopenie s jednoliniovou dysplazií – šířka distribuce rozměru červené krvinky (red cell distribution width) – klidový energetický výdej (resting energy expenditure) – rychlé oční pohyby (rapid eye movement) – retikuloendotelový systém – retikulární formace – rekombinantní folikulostimulační hormon – uvolňující hormony (releasing hormones) – reverzibilní ischemický neuronální deficit – ribonukleová kyselina XXVII
Fyziologie a patologická fyziologie pro klinickou praxi ROS RPF RQ rT3 RTC rTMS RV RyR S SA SAK SAM SaO2 SARs SAS SCF SCID SCN SCS SCWD SER SERCA SGLT SGOT SGPT SHBG SIADH SIH SIRS SLE SM SN SNS SOD SPL SPMO SpO2 SR SRH SRS-A SSS XXVIII
– reactive oxygen species) – průtok plazmy ledvinami (renal plasma flow) – respirační kvocient – revertovaný trijodtyronin – retikulocyt – repetitivní transkraniální magnetická stimulace – reziduální objem (residual volume) – ryanodinový receptor – sinoatriální uzel – subarachnoidální krvácení – sympato-adrenomedulární systém – saturace krve kyslíkem – pomalu se adaptující receptory – sympatoadrenální systém – růstový faktor pro kmenové buňky (stem cell factor) – těžká kombinovaná imunodeficience (severe combined immunodeficiency) – suprachiazmatické jádro – stimulace míšních kořenů (spinal cord stimulation) – Society on Sarcopenia, Cachexia and Wasting Disorders (Společnost pro sarkopenii, kachexii a chřadnutí) – somatosenzory evokované odpovědi (somatosensory evoked responses) – sarcoplasmic reticulum calcium ATPase – sodíko-glukózový kotransportér (sodium-glucose linked transporter) – sérová glutamát-oxalát-transamináza – sérová glutamát-pyruvát-transamináza – pohlavní hormony vázající globulin (sexual hormones binding globulin) – syndrom nepřiměřené sekrece antidiuretického hormonu (syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion) – somatotropin inhibující hormon – syndrom systémové zánětové odpovědi (systemic inflammatory response syndrome) – systémový lupus erythematodes – systémová mastocytóza – substantia nigra – sympatický nervový systém – superoxiddismutáza – hladina akustického tlaku (sound pressure level) – suplementární motorická oblast – saturace kyslíku měřená pulzním oxymetrem – sarkoplazmatické retikulum – somatotropin releasing hormon – slow reacting substance of anaphylaxis – somatosenzorický (somatosenzitivní) systém
Přehled použitých zkratek STH STHIH STN SV SvO2 SWS T T3 T4 TAG TBG TBPA Tc tDCS TE OAE TEA TENS TF1 TF2 TFPI TGF-β Th TIA TK TKI TLC T-LGL TLR Tm TMP TMS Tn TnI TnT TNF-a TO TP TPA TPAI TPR1 TPR 2 TRH TRPA
– somatotropní hormon – somatostatin – subtalamické jádro – systolický objem (systolic volume) – saturace kyslíku ve smíšené venózní krvi (saturatio of venous oxygen) – spánek s pomalými vlnami (slow wave sleep) – trijodtyronin – tetrajodtyronin (tyroxin) – triacylglycerol – tyroxin vázající globulin (thyroxin binding globulin) – tyroxin vázající prealbumin (thyroxin binding prealbumin) – cytotoxické buňky (cytotoxic cells) – transkraniální stimulace stejnosměrným proudem (transcranial direct current stimulation) – tranzitorní evokovaná otoakustická emise – tetraetylamonium – transkutánní elektrická nervová stimulace – tepová frekvence – tkáňový faktor – inhibitor cesty tkáňového faktoru (tissue factor pathway inhibitor) – transformující růstový faktor beta (transforming growth factor beta) – pomocné buňky (helper cells) – tranzitorní ischemická ataka – krevní tlak – inhibitory tyrozinkináz – celková kapacita plic (total lung capacity) – leukemie z velkých granulárních lymfocytů (large granular lymphocyte) – toll-like receptor – paměťové buňky (memory cells) – tymidin-monofosfát – transkraniální magnetická stimulace – troponin – troponin I – troponin T – nádor nekrotizující faktor alfa (tumor necrosis factor alfa) – tepový objem – práh excitace (threshold potential) – tkáňový aktivátor plazminogenu – inhibitor tkáňového aktivátoru plazminogenu – celkový periferní odpor (total peripheral resistance) – celkový plicní odpor (total pulmonary resistance) – hormon uvolňující tyreotropin (thyreotropin releasing hormone), tyreoliberin – transient receptor potential activation XXIX
Fyziologie a patologická fyziologie pro klinickou praxi TRPM TRPV Ts TSH TSST-1 ttp TV
– transient receptor potential mentol – transient receptor potential vaniloid – supresorické buňky (suppressor cells) – tyreoideu stimulující hormon, tyreotropní hormon – toxin toxického šokového syndromu 1 – trombotická trombocytopenická purpura – dechový objem (tidal volume)
U UDPG UTP
– uridindifosfoglukóza – uridintrifosfát
V, W V/Q VA VC VD VEGF VER VIP VLDL VLPO VMN VNS VOR VPL VPM vWD vWF WHO WM
– poměr ventilace/perfuze – alveolární ventilace (alveolar ventilation) – vitální kapacita (vital capacity) – ventilace mrtvého prostoru (dead space ventilation) – vaskulární endoteliální růstový faktor (vascular endothelial growth factor) – vizuální evokované odpovědi (visual evoked responses) – vazoaktivní intestinální peptid – lipoproteiny o velmi nízké hustotě (very low density lipoproteins) – ventrolaterální preoptická (oblast hypotalamu) – ventromediální jádro – vegetativní nervový systém – vestibulookulární reflex – ventroposterolaterální (jádro) – ventroposteromediální (jádro) – von Willebrandova nemoc – von Willebrandův faktor – World Health Organization (Světová zdravotnická organizace) – Waldenströmova makroglobulinemie
Ostatní α-MSH 2,3-DPG 5-HT
– hormon stimulující alfa-melanocyty – 2,3-difosfoglycerát – 5-hydroxytryptamin, serotonin
XXX
Předmluva
Předmluva Dovolujeme si předložit naší lékařské veřejnosti a zejména studentům symbiózu fyziologie a patologické fyziologie na základě modelu, který se vyučuje na 3. lékařské fakultě UK v Praze. Domníváme se, že fyziologie a patofyziologie tvoří zákonitě plynulý přechod dvou základních oborů medicíny. Jsou to obory, které byly zpočátku společné a později se rozdělily. Jejich náplň je ale různá. Fyziologie seznamuje studenty se základními fyziologickými pochody a normami, je to vlastně klinika zdravého člověka. Úkolem patofyziologie je studovat a popisovat fyziologické pochody za patologických stavů. Je velmi těžké stanovit přechod mezi normou a patologií a tam je právě hraniční část mezi fyziologií a patofyziologií. Víme, že tento přechod je plynulý a oba obory se vzájemně inspirují. Snažíme se splnit zásadní motto: podat oba obory jako obory fyziologické, které mají společné metody a metodiky, společné výzkumné cíle a vzájemně se velmi úzce prolínají. Proto si myslíme, že by se tak měly prolínat i ve studiu a v praktickém použití v medicíně. Kniha je určena i pro postgraduální studium v oboru fyziologie a patofyziologie člověka a také studium na příslušné atestace v různých klinických oborech, zejména v oborech interních a neurologických (neurologie, psychiatrie), ale i oborech chirurgických a dalších a měla by tvořit základ chápání fyziologických a patofyziologických dějů. Každá kapitola je uvedena kazuistikou, která vyžaduje diskusi s přednášejícím či s učitelem. Kazuistiky se vztahují k jednotlivým patofyziologickým situacím, které jsou pak uvedeny v příslušné kapitole. Některá fakta se v různých kapitolách opakují, ale jsou uváděna z různých aspektů, proto je do textu takto zařazujeme; je to také zdůraznění jejich významu ve fyziologii a v patofyziologii. Na zpracování učebnice se podíleli především pracovníci Ústavu normální, patologické a klinické fyziologie 3. LF UK a Fakultní nemocnice Královské Vinohrady (prof. MUDr. Tomáš Kozák, PhD.), dalšími spolupracovníky byli MUDr. Ivana Pekárková, PhD., bývalá odborná asistentka našeho ústavu, která nyní pracuje jako neuroložka v Benešově, MUDr. Jitka Fricová, PhD., z Centra bolesti KARIM 1. LF UK a VFN v Praze, MUDr. Pavel Rokyta z Natalartu Plzeň a doc. MUDr. Věra Rokytová, CSc., z Gynekologicko-porodnické kliniky LF UK a FN Plzeň. Doufáme, že toto první vydání naší knihy přispěje k lepšímu pochopení fyziologických a patofyziologických funkcí a rozšíří obzor i těm, kteří studovali dříve a toto komplexní pojetí neměli možnost studovat společně. za autory prof. MUDr. Richard Rokyta, DrSc., FCMA, pořadatel knihy
XXXI
Fyziologie a patologická fyziologie a jejich historie
1
1
Fyziologie a patologická fyziologie a jejich historie Richard Rokyta
1.1 Náplň oboru Oba obory fyziologie a patologická fyziologie jsou historicky poměrně nové. Vznikly mnohem později než obory morfologické, které mají mnohasetletou tradici. To neznamená, že by se starověcí a středověcí lékaři neřídili fyziologickými principy, ovšem nenazývali je tak. Fyziologie se vyvinula až koncem 16. století a dále se rozvíjela v 17. a 18., ale zejména v 19. a 20. století. Patologická fyziologie se vyvíjela ruku v ruce s fyziologií, ale jako samostatný obor se objevila až ve druhé polovině 19. století. Fyziologie je nauka o základních funkcích živých organismů v normě. Jeden z nejtěžších úkolů medicíny je stanovit hranici mezi normou a patologií. Normy mají poměrně velkou šíři rozsahu, proto také všechny hodnoty, které v medicíně udáváme, ať již jsou to hodnoty biochemické nebo hodnoty fyziologické, vždy mají určité rozmezí od nejnižší do nejvyšší. Vždy se udává střed, průměrná hodnota nebo také medián (nejčastěji se vyskytující hodnoty souboru). Stanovení mezníku hodnot mezi fyziologií normy a patologie je velice obtížné. Jestliže fyziologii definujeme jako kliniku zdravého člověka, patologická fyziologie se zabývá klinikou člověka nemocného. Rozdíl je plynulý, proto také tyto dva obory k sobě zákonitě patří. Dlouho se rozvíjely společně, mají společné metodiky studia a mnohdy i společný výklad svých principů. Fyziologie člověka je nauka o funkcích a výkonech zdravého lidského těla včetně srovnávání s patofyziologickými stavy. Velmi úzce souvisí také s fyziologií zvířat, protože mnoho základních fyziologických dějů bylo studováno na laboratorních zvířatech, ale platí i obecněji. Zajímavé je, že mnoho funkcí, které byly objeveny na jiných živočišných druzích, mají platnost i u člověka. Fyziologie se snaží nejen popsat podstatu dějů, ale také stanovit příčiny, které působí změny, a odhalit vzájemné souvislosti mezi jednotlivými funkcemi organismu. Fyziologie se liší od ostatních biologických oborů (především molekulární biologie, obecné biologie, genetiky a dalších) tím, že vysvětluje funkce ve vzájemných souvislostech a především objasňuje regulace funkcí ve všech souvislostech. Dnes existuje samostatná disciplína – psycho-neuro-endokrino-imunologie, která řeší všechny regulační funkce v těle. Imunologické regulace existují již na úrovni jedné buňky. U jednobuněčných organismů fungují především imunologické projevy. Další regulací jsou projevy endokrinní. Existuje celý složitý systém endokrinní soustavy žláz s vnitřní sekrecí, které jsou řízeny i nervově. Nervový systém má nad sebou ještě nadstavbovou psychiku, která je jeho produktem, proto tedy psycho-neuro-endokrino-imunologie. Patologické změny jdou vždy ruku v ruce. Velmi důležitá je srovnávací fyziologie – tzn. fyziologie zvířat a nižších živočichů. K možnému uvádění obecných principů do fyzikálních věd velmi přispěla biokybernetika, která zobecňuje principy řízení funkcí. 1
1
Fyziologie a patologická fyziologie pro klinickou praxi
1.2
Stručná historie oboru
Z historického hlediska vznikla fyziologie v 16. století, kdy tento pojem poprvé užil v roce 1552 Francouz Fernel, který tak označil nauku o projevech živé přírody. Významně k rozvoji fyziologie přispěl britský anatom William Harvey, který žil v letech 1578–1657. Objevil krevní oběh: zjistil, že v krevním oběhu není vzduch v trubicích, ale je to skutečně krev, která proudí v oběhové soustavě. To mělo fenomenální význam. K rozvoji fyziologie přispěl také francouzský fyzik René Descartes, který v 17. století popsal reflex. Velmi důležitým pokrokem byl princip nervismu, který razil a popsal ruský fyziolog Ivan Michajlovič Sečenov, žijící v letech 1829–1905. Zdůraznil důležitost nervového systému. Velmi významným fyziologem byl i George Sherington (1857–1952), který objevil reflexní podstatu fyziologických dějů. K rozvoji oboru významně přispěla i česká fyziologie. Čech Jan Evangelista Purkyně (1787–1869; obr. 1.1) prvně koncipoval fyziologii do systému lékařských ústavů. V roce 1837 založil v dnešní Vratislavi (polsky Wroclav; tehdejší německá Breslau v Prusku) první fyziologický ústav na světě. Purkyně učinil významné objevy fyziologické, anatomické, histologické a farmakologické. Po příchodu do Prahy v padesátých letech 19. století pak založil v roce 1851 druhý fyziologický ústav na světě v Praze. Purkyně byl zcela výjimečnou osobností. Výrazně se zasloužil o rozvoj fyziologie, a kdyby byly v té době Nobelovy ceny, prof. Purkyně by ji určitě dostal. Jan Evangelista Purkyně položil i základy patologické fyziologie.
Obr. 1.1 Jan Evangelista Purkyně Další významnou osobností a zakladatelem experimentální medicíny byl vynikající francouzský vědec prof. Claude Bernard. Žil v letech 1813–1878 a byl profesorem na College de France, což je útvar mezi univerzitou a akademií věd. Prof. Bernard je objevitelem stálosti vnitřního prostředí (milieu interieur) neboli homeostázy. Pojem homeostáza razil mnohem později také americký vědec prof. Cannon. Nobelovy ceny jsou udělovány od roku 1901. První Nobelovu cenu za lékařství a fyziologii získal v roce 1904 Ivan Petrovič Pavlov (1848–1936) za objevy regulace trávení. Objevil také podmíněné reflexy, za něž však Nobelovu cenu nedostal, jeho 2
Fyziologie a patologická fyziologie a jejich historie
1
objev podmíněných reflexů je ale stále platný. Byl to fyziologický génius, některé jeho objevy však byly později příliš zobecněny a sovětská „věda“ a média je v nebývalém rozsahu zneužila. Pavlov se o tom už ale nedozvěděl. Byl to také vynikající metodik. V roce 1920 dostal Nobelovu cenu prof. August Krogh za objevy mikrocirkulace. Přišel na to, že výměna látek se děje na úrovni kapilár, a vymyslel také spirometr. V roce 1922 se stal laureátem Nobelovy ceny Angličan A.V. Hill za objev přeměny energie a tvorby tepla ve svalu. Zajímavé je, že A. V. Hill byl také britským olympionikem. V roce 1923 získali Nobelovu cenu Frederig Banting a John Macleod z Toronta za objev inzulinu, i když ji měl obdržet Charles Best. Best byl však tehdy ještě student, a tak ji bohužel nedostal. V roce 1924 obdržel Nobelovu cenu Holanďan Wiliam Einthoven (1869–1927) za objev mechanismu elektrokardiografie. Prvně popsal EKG již v roce 1903, u zvířat ji použil v roce 1905, ale u člověka až v roce 1913. Jeho jméno je navždy spojeno s pojmem Einthovenův trojúhelník. V roce 1932 dostal Nobelovu cenu Angličan Lord Adrian za popis funkce přenosu informace neurony spolu s Ch. S. Sherringtonem, který ji získal za objev principů reflexní činnosti. V roce 1936 Britové Henry Dale a Otto Loewi objasnili přenos vzruchů mediátory, což byl vynikající objev. V roce 1938 dostal Nobelovu cenu Belgičan prof. Heymans za popis regulace dýchání. V roce 1961 obdržel Nobelovu cenu maďarsko-americký badatel prof. G. Békésy za vysvětlení mechanismu slyšení. Pak již nastala éra objevitelů, které jsme osobně znali. V roce 1963 to byli Alan Hodgkin, Andrew Huxley a John Eccles za odhalení chemického přenosu vzruchů a vzniku svalové kontrakce. Eccles i Huxley jsou čestnými doktory Univerzity Karlovy. Eccles dostal čestný doktorát v roce 1969, Haxleymu jsme udělili čestný doktorát v roce 1998. Prof. Eccles se stal v roce 1993 též nositelem Zlaté medaile Univerzity Karlovy. V roce 1970 dostal Nobelovu cenu Bernad Katz za objev šíření vzruchu. Bylo velmi kritizováno, že ji nedostal již v roce 1963 s prof. Ecclesem, protože se rovněž zasloužil o teorii neurochemického přenosu vzruchu. Ve stejném roce (1970) dostal Nobelovu cenu také Julius Axelrod za nálezy serotoninu a dalších látek, které se podílejí na vzniku psychických chorob. V roce 1980 obdrželi Nobelovu cenu H. Hubel a N. Wiesel za popis neurofyziologických mechanismů vidění. S nimi získal Nobelovu cenu i R. W. Sperry za odhalení funkční specializace mozkových hemisfér. V roce 1981 pak obdrželi Nobelovu cenu Stanley Cohen a Italka Levi-Montalcini za objev nervového a epidermálního růstového faktoru. V roce 1991 získali Nobelovu cenu Erwin Neher a Bert Sakmann za objev metodiky patchclamp neboli terčíkového zámku, tedy objev objasňující existenci a funkci iontových buněčných kanálů. V roce 1998 se stali nositeli ceny Robert F. Furchgott, Louis J. Ignarro a Ferid Murad za objev glutamátergního přenosu. V dalších letech získali Nobelovy ceny za lékařství a fyziologii zejména molekulární biologové, ale fyziologové pořád hrají velkou roli. Mezi ceny, které se vztahují k fyziologii, patří i některé historické ceny. V roce 1906 byli oceněni Camillio Golgi a Ramón y Cajal za práce o struktuře nervového systému. V roce 1914 to byl maďarský fyziolog Robert Bárány, který popsal vestibulární aparát vnitřního ucha a vyvinul Bárányho křeslo, na kterém se dodnes vyšetřují funkce vestibulárního aparátu. Mezi fyziology se řadí i Karel Landsteiner, který obdržel Nobelovu cenu v roce 1930 za objev krevních skupin člověka. Při udělení této Nobelovy ceny byl bohužel zcela ignorován prof. psychiatrie Jan Jánský z Prahy. 3
1
Fyziologie a patologická fyziologie pro klinickou praxi Prof. Landsteiner byl Rakušan, který poté pracoval ve Spojených státech. Z dalších fyziologů to byl Szent Györgyi, maďarsko-americký biochemik, který objevil vitamin C. Ve vztahu k Praze jsou důležití profesoři, kteří pracovali na německé lékařské fakultě mezi světovými válkami – Carl Ferdinand Cori a Gerta Theresa Coriová, kteří se stali nositeli Nobelovy ceny v roce 1947 za objev katalytické přeměny glykogenu. Ze Švýcarů dostal Nobelovu cenu Walter Rudolf Hess v roce 1949 za odhalení funkcí mezimozku, v roce 1953 britský biochemik německého původu Hans-Adolf Krebs za Krebsův cyklus (cyklická přeměna kyseliny citronové). V roce 1967 získal Nobelovu cenu Ragnar Granit za objev v oblasti primárních fyziologických a chemických pochodů v oblasti vidění. Nemůžeme opomenout ani zakladatele etologie Karla von Frische, Konráda Lorenze a Nikolase Tinbergena, kteří dostali Nobelovu cenu v roce 1973 za vysvětlení vyvolání a organizace individuálního a sociálního vzorového chování. Založili zcela nový obor, který se v současnosti velice intenzivně rozvíjí. V roce 1977 obdržel Nobelovu cenu Francouz žijící v Americe Roger Guil lemin za objev tvorby peptidových hormonů v mozku. Za počítačovou tomografii dostali Nobelovu cenu americký fyzik Allan M. Cormack a britský elektroinženýr Godfrey N. Hounsfield. Z přehledu vidíme, že většina laureátů Nobelových cen byli světoví objevitelé, kteří bádali na hranici fyziologie a patofyziologie. Čeští vědci světového jména byli například Jan Evangelista Purkyně, který učinil mnoho objevů díky tomu, že měl Pleslův mikroskop, ale současně byl i vynikajícím experimentátorem. Další významný český vědec byl Jiří Procházka (obr. 1.2), pražský oční lékař, který postuloval princip nervismu na nervovou a reflexní činnost. Na toto místo patří i prof. Eduard Babák (obr. 1.3), jenž byl profesorem v Praze a prvním děkanem veterinární fakulty v Brně. Byl zakladatelem české srovnávací fyziologie a ekologické fyziologie. Dalším vynikajícím českým fyziologem byl akademik prof. Vilém Laufberger, který objevil ferritin. Byl navržen na Nobelovu cenu, ale nikdy ji nedostal. Existuje celá plejáda českých fyziologů a patofyziologů, kteří měli velký vliv na rozvoj tohoto oboru.
Obr. 1.2 Jiří Procházka 4
Obr. 1.3 Eduard Babák
Fyziologie a patologická fyziologie a jejich historie
1
Na každé lékařské fakultě u nás se učí fyziologie a patologická fyziologie. Ve Francii se na základě činnosti prof. Claude Bernarda vyvinul obor fyziopatologie. V Anglii je rozvinuta především klinická fyziologie, k níž mají také vynikající učebnice. Klinická fyziologie je sice podobná patologické fyziologii, ale vztahuje se pouze na člověka. V Rusku rozvíjeli patologickou fyziologii především I. P. Pavlov a poté jeho žáci, především Orbeli a Bogomolcev. Celosvětově měl obrovský vliv také Hans Selye, absolvent pražské německé lékařské a přírodovědecké fakulty pocházející z Komárna. Utekl před Hitlerem do Kanady, kde popsal svoji stresovou teorii, která je dodnes platná. Dalším významným patofyziologem byl Holanďan prof. Kolf, který začal implantovat umělé orgány. Dnes se fyziologie a patofyziologie vyučují jako zvláštní předměty na všech lékařských fakultách, ale pouze na 3. lékařské fakultě jsou fyziologie a patologická fyziologie spojeny v jeden společný obor.
5
Zevní faktory vzniku nemocí
2
2
Zevní faktory vzniku nemocí Richard Rokyta
Obecně můžeme zevní faktory vzniku a dalšího rozvoje nemocí rozdělit na čtyři skupiny: fyzikální faktory, chemické faktory, biologické faktory a psychosociální faktory.
2.1
Fyzikální faktory
Mezi faktory fyzikální povahy patří mnoho příčin, které se probírají obecně v biofyzice, jsou však i součástí fyziologie a patofyziologie. Nejčastější fyzikální faktory jsou mechanické, mezi něž patří především traumatický šok a crush syndrom. Crush syndrom se objevuje při úrazech velmi často. O šoku pojednáváme zvláště. Barotrauma je porucha, která vzniká při náhlé změně atmosférického tlaku vzduchu. Barotraumatem mohou být vyvolána některá onemocnění – například pneumotorax, což je nejčastější barotrauma. Při něm může vzniknout mediastinální emfyzém a nejzávažnější komplikace – systémová vzduchová embolie. Dalšími fyzikálními faktory jsou přetížení a beztíže. Přetížení je situace, při níž se mění působení zemské gravitace, které je za normálních okolností 1 G. Přetížení krátkodobě vzniká například při letecké akrobacii nebo při skocích do vody a třeba i při rozjezdu rychlovýtahů. Člověk snáší účinky gravitačního pole lépe v určité poloze – například vsedě s mírným předklonem snáší 4 G po dobu 60 minut, což je důležité pro start kosmických raket. Při náhlém přetížení klesá krevní tlak v oblasti hlavy a objevují se poruchy vidění až ztráta vědomí. Po 10 sekundách se vše navrací k normě. Jestliže působí zvýšená gravitační síla souběžně s dlouhou osou těla, může být porušen krevní oběh a může nastat i smrt. Při kolmém působení na tělesnou osu selhává respirace. Beztíže je stav, kdy zemská tíže dlouhodobě nepůsobí; je přítomna zejména při kosmických letech. U savců, tedy i u člověka, se v rovnovážně-polohovém orgánu začnou volně pohybovat otolity, které na Zemi tlačí na smyslové buňky, a tím udávají směr tíže. V beztížném stavu však začnou otolity dráždit smyslové buňky náhodně, což má za následek mořskou nemoc, pocity tupého tlaku v hlavě, případně žaludeční nevolnost. Po určité době (několika hodinách až dnech) se však rovnovážně-polohový aparát adaptuje na stav beztíže a nepříjemné příznaky vymizí. Při dlouhodobé beztíži jsou prvním příznakem především statokinetické poruchy. Kosmonauti se musejí velmi pečlivě vybírat; přesto zejména u prvních se po startu objevovalo krvácení do statokinetického ústrojí. I při dlouhotrvající beztíži je porušena aferentace do statokinetického ústrojí, a proto podněty, které jsou vyvolány pohybem hlavy, zůstávají. Dlouhodobý stav beztíže má i další následky. Mění se krevní tlak, takže po době delší než šest měsíců ve stavu beztíže je velmi malý rozdíl mezi systolickým a diastolickým krevním tlakem. To je dosud značná překážka dlouhodobých kosmických letů včetně letu na Mars. Při stavu beztíže vzniká také 7
2
Fyziologie a patologická fyziologie pro klinickou praxi další závažná porucha – dekalcifikace kostí. Po návratu na Zemi po dlouhotrvajících letech je třeba velké opatrnosti, aby si kosmonauti nezlomili nohu. Další fyzikální příčinou nemocí jsou hluk, vibrace a ultrazvuk. Hluk je moderní akutrauma, které vzniká při trvalém působení hluku. Při určité intenzitě zvuku jsou drážděna zakončení nejen nervus acusticus, ale i dalších senzorických nervů. Vzniká hlukový práh. Při akutraumatu se může objevovat i bolest, protože se snižuje její práh. Velmi významné jsou vibrace, jež jsou nepříjemně vnímány při frekvencích 20 000 až 25 000 Hz za minutu. Způsobuje je například práce s různými sbíječkami nebo pneumatickými kladivy. Při tom jsou drážděna nervová zakončení ve stěnách arteriol ruky a paže. Mohou vznikat cévní spazmy s hypoxií tkání a může být poškozena i chrupavka a kost. V moderní medicíně se velmi často používá ultrazvuk. Léčebně se aplikuje například při diatermii, kdy se působením ultrazvuku prohřívají hluboko uložené tkáně. Ultrazvukový pulz se používá i při litotripsii, kdy se pomocí ultrazvuku rozbíjejí ledvinové (častěji) nebo žlučníkové kameny (vzácně). V lékařské praxi se používají většinou frekvence 1 MHz, případně vyšší. Ultrazvuk není pro organismus příliš škodlivý, protože je dobře veden tekutinami a dokonce i pevnými látkami. I proto slouží k léčebnému využití. Další fyzikální faktor je nízký a vysoký atmosférický tlak. Při nízkém atmosférickém tlaku vzniká hypoxie, protože se snižuje parciální tlak kyslíku – hypoxická hypoxie. Ta podmiňuje další následky: když klesá tenze kyslíku, zhoršuje se cirkulace v plicích a aktivizuje se sympatikus, což zvýší srdeční aktivitu. Po pěti dnech se srdeční frekvence sníží na 80 % a srdeční výdej na 75 %. Jako následek dlouhodobého snížení parciálního tlaku ve tkáních se zvyšuje produkce erytropoetinu. To se kompenzuje hyperventilací, při nízkém respiračním tlaku vzniká respirační alkalóza, která se může změnit i na metabolickou alkalózu. Při pomalém výstupu do vysokých výšek vzniká horská nemoc, což je onemocnění, které se projevuje právě alkalózou. Při rychlém pasivním stoupání do výšky při letech může vzniknout výšková nemoc, která se však již dnes prakticky neobjevuje, protože jsou patřičně upravené kabiny v letadlech. Při vysokém atmosférickém tlaku vzniká naopak hyperoxie. Zvýší se parciální tlaky plynů, významný je zejména narkotický účinek dusíku a toxický účinek kyslíku. Při zvýšené hyperoxii se rychleji inaktivují enzymy, které obsahují SH skupiny a nejčastěji poškozují mozek. Kyslík poškozuje také plicní tkáň a kapiláry a vše končí plicním edémem. Jestliže se zvyšuje parciální tlak kyslíku a snižuje se parciální tlak oxidu uhličitého, vzniká vazokonstrikce v mozku. Krátké podání hyperbarického kyslíku se používá léčebně například při otravách oxidem uhelnatým (dnes již méně), při léčbě anaerobních plynatých snětí i jako součást léčby kardiovaskulárních onemocnění a některých kožních onemocnění. Tato léčba se označuje jako hyperbarická oxygenoterapie. Při zvýšeném tlaku vzniká dekompresní (kesonová) nemoc. Při práci v kesonech či při potápění v hloubkách se zvyšuje tlak, při výstupu je tedy nutná postupná dekomprese. Při dekompresi představují nebezpečí bublinky dusíku – může vzniknout dusíková embolie. Podstatou problému je to, že dusík je dobře rozpustný v tukové tkáni a při dekompresi se z tukové tkáně uvolňuje. Tuková tkáň je uložena okolo myelinových pochev axonů, a může proto vzniknout i porucha periferních nervů. 8
Zevní faktory vzniku nemocí
2
Bublinky dusíku se vytvářejí ve tkáních, které mají větší obsah tuku, jako například kůra nadledvin, kostní dřeň a podkožní tuk. Kesonová nemoc je závažná a následná dekomprese se musí provádět postupně, což je důležité především při potápění bez kyslíkových a kompresních přístrojů. Dalším fyzikálním faktorem jsou nízké a vysoké teploty. Člověk je homeoterm, má stálou teplotu. Při přehřátí vzniká porucha termoregulačního hypotalamického centra a nastává změna teploty tělesného jádra. Přehřátí může vzniknout účinkem některých hormonů, zvláště katecholaminů a hormonů štítné žlázy. Kontrakcemi kosterních svalů vzniká třesová termogeneze. U novorozenců existuje i netřesová termogeneze, která je v hnědé tukové tkáni. Teplo je ovlivňováno také relativní vlhkostí vzduchu. Tělesná teplota kolísá v průběhu dne, během menstruačního cyklu se mění bazální teplota. Chlad zvyšuje tonus sympatiku a vyvolává vazokonstrikci v kůži, výdej tepla se snižuje. Při vypití alkoholického nápoje nastává vazodilatace, tím se výdej tepla zvyšuje. Vliv chladu je opačný (viz kap. 30.1.1). Hypertermie vzniká při vystavení organismu zvýšené teplotě a především vlhkému vzduchu, kdy nefunguje regulace teploty těla pocením. U malých dětí se vyvíjí snáze, protože ještě nemají vyvinuty termoregulační mechanismy. Existuje maligní hypertermie (viz kap. 30.2.6). Při vysoké teplotě vznikají popáleniny, které jsou klasifikovány do čtyř stupňů. První stupeň je hypertermie se slabou zánětlivou reakcí, druhý stupeň exsudativní zánět se vznikem puchýřů, třetí stupeň nekrotické změny kůže a tvorba vředů a čtvrtý stupeň představuje zuhelnatění tkáně. Delším působením chladu klesá teplota tělesného jádra a vzniká hypotermie. Řízená hypotermie se používá při kardiochirurgických nebo neurochirurgických výkonech. Další fyzikální příčinou nemocí jsou účinky světla. Účinek světla je fotochemický, který je výrazný především v ultrafialové části spektra, a tepelný, který stoupá se zvyšující se vlnovou délkou, nejvýraznější je v infračervené oblasti. Vlnová délka viditelného spektra je 400–760 nanometrů. Fotochemický účinek je zprostředkován absorpcí ultrafialového světla různými látkami. Při reakci kůže na ultrafialové záření vzniká světelný erytém (erythema). Po expozici ultrafialového záření vzniká v bazální vrstvě epidermis pigment melanin. Objevuje se většinou 5–7 dní po expozici, když je pigment v kůži připraven (ve formě bezbarvé); pigmentace se může objevit téměř okamžitě po expozici. Mohou nastat i různé patologické změny, může vzniknout fotosenzibilace, což je excitace fotodynamicky aktivních látek, jako je porfyrin, chinin, metylenová modř a eozin. Kůže je světlem změněná, přebírá energii a aktivuje kyslík. Výsledkem může být erytém, místní edém, puchýře až nekrózy. Při fotoalergii se aktivuje alergen, který vyvolá hypersenzitivní imunitní reakci – např. ekzém nebo kopřivku (urticaria, od urtica – kopřiva). Světlo může mít též kancerogenní účinek. Může vzniknout i pigmentovaný zhoubný nádor – melanom, jehož výskyt stoupá zejména v souvislosti s tím, že se oslabuje ozonová vrstva atmosféry. Nejčastější výskyt melanomu byl zaznamenán na jižní polokouli v Austrálii. Laser je světelné záření, které může být v oblasti infračervené, ultrafialové či viditelné. Hlavní působení laserového paprsku je tepelné a může vyvolat ostře ohraničenou koagulaci tkáně. Využívá se v chirurgických oborech a také v očním lékařství. 9
2
Fyziologie a patologická fyziologie pro klinickou praxi Velmi významným fyzikálním faktorem je účinek elektrického proudu. Střídavý elektrický proud je nebezpečnější než stejnosměrný, protože snáze vyvolá podráždění nervové i svalové tkáně. Frekvence elektrického proudu 50–60 Hz je na hranici nebezpečných frekvencí, které se pohybují od 30–50 Hz. Důležitá je rovněž intenzita procházejícího proudu. Proudy kolem 25 miliampér způsobí vzestup krevního tlaku, dráždí dýchací svaly až ke křečím, ale život neohrožují. Při působení elektrického proudu v rozmezí 25–80 miliampér jsou vyvolány srdeční arytmie a proudy nad 80 miliampér mohou vyvolat fibrilaci komor. Proudy o intenzitě 3 ampéry a vyšší mohou způsobit přehřátí mozku. Nejčastější příčinou smrti při působení elektrického proudu je fibrilace srdečních komor. Smrt může způsobit i křeč dýchacích svalů a postižení cirkulačních center v prodloužené míše. Léčebný elektrický proud se používá v medicíně při galvanoterapii, iontoforéze, defibrilaci, diatermii, v elektrošokové terapii a při elektrokauterizaci. Dalším fyzikálním faktorem je účinek ionizujícího záření, který závisí na jeho intenzitě. Ionizující záření je součástí elektromagnetického spektra. Roentgenovo záření, gama záření a vyzařování neutronů pronikají kůží. Pronikání beta a alfa záření kůží je omezeno a je nebezpečné pouze tehdy, pokud se podávají radioizotopy do tkání. Hodnoty absorbované dávky záření jsou udávány v hodnotách Gray (1 Gy = 1 J . kg-1). Ionizující záření je nebezpečné především tím, že může vyvolat zlomy ve šroubovici DNA. Dalším efektem ionizujícího záření je tvorba volných kyslíkových a nitridoxidových radikálů – zejména tehdy, když se setká ionizované záření s tělesnou vodou. Odpověď organismu na záření závisí na místě a ploše ozáření, biologické účinnosti záření, kumulaci účinků a na citlivosti tkání. Ionizující záření má tři projevy: • Akutní postiradiační syndrom vzniká po celotělovém ozáření v dávce 1–10 Gy. Nejvíce je poškozen krvetvorný systém, vzniká lymfopenie (pokles lymfocytů), později klesají granulocyty (granulocytopenie) a krevní destičky (trombocytopenie). Postiradiační anemie se projevuje dva až tři týdny po ozáření. Jsou poškozeny rovněž trávicí a nervový systém a funkce plic. Lokálně záření vyvolává erytém – zčervenání, epilaci – ztrátu vlasů a zánět kůže – dermatitidu. • Pozdní následky záření mohou být poruchy epidermis, trvalá ztráta vlasů a postižení centrálního nervového systému. Jsou porušeny motorické, senzorické a kognitivní (poznávací) funkce. Postižení plic začíná zánětem a končí plicní fibrózou. Trávicí systém je porušen zejména vznikem malabsorpčního syndromu, při němž vznikají porucha resorpce živin a chronické průjmy následkem fibrotických změn střevní stěny. Ionizační záření může mít také kancerogenní účinky, vyskytují se zejména mutace a objevují se například leukemie. Leukemie vzniká 8–12 let po působení ionizačního záření. Může vzniknout i karcinom štítné žlázy, karcinom slinných žláz, karcinom plic, karcinom prsu a nádory kostí. Takto vznikaly některé nádory i v České republice ještě dlouho po ionizujícím účinku záření z jaderné elektrárny Černobyl v roce 1986. • Ionizující záření má také vliv na embryo a plod. Jestliže ozáříme plod v prvních dvou týdnech těhotenství, může nastat smrt plodu a jeho resorpce. Pokud zárodek není usmrcen, může žena porodit i normální plod. Při ozáření v 15.–90. dnu gravidity v dávce 1–3 Gy je sice menší množství mrtvých plodů, ale významně se zvyšuje procento malformací. Nejčastěji je porušen centrální nervový systém. 10
Zevní faktory vzniku nemocí
2.2
Chemické faktory
Druhou skupinou zevních faktorů jsou chemické patogenní podněty. Jejich působení je složité, protože záleží na množství chemické látky a také na odpovědi organismu. Do organismu se dostávají chemické látky několika způsoby: • Respirační systém – Respirační systém má velkou resorpční plochu. Resorpční plocha je asi 140 m2 a je srovnatelná s plochou trávicího systému. Zajímavé je, že oba systémy mají větší resorpční plochu, než je resorpční plocha kůže. • Kůže – Kůže představuje další možný vstup chemických látek, ale má bariéru – pH kůže je 4,5–6, a tím brání působení některých chemických látek; kůži však ochraňují i zrohovatělé buňky epidermis. Nepoškozenou epidermis neprostupují chemické látky, které nejsou rozpustné v tucích. Látky dobře rozpustné v tucích, jako např. anilin, fenoly, tetrachlormetan a další látky, bariérou dobře prostupují. • Gastrointestinální trakt – V žaludku se vstřebává pouze etylalkohol, ostatní alkoholy se vstřebávají ve dvanáctníku nebo případně v ileu, dostávají se do jater, kde mohou být detoxikovány a odbourány. Záleží na jejich čistotě, vazbě na bílkoviny a na tuky. Tuková tkáň je velmi důležitá, protože tuky jsou schopny tyto chemické jedy uchovávat.
2.3
Biologické faktory
Třetí skupinou zevních faktorů jsou biologické látky. Působením mikroorganismů – bakterií, virů a kvasinek – se zabývá infekční medicína, představující bakteriologii, virologii, mikrobiologii a imunologii. Další biologický faktor představuje působení živočichů – vznikají antropozoonózy, při nichž se přenáší zvířecí onemocnění na člověka (např. vzteklina, tularemie a parazitární choroby). Při kousnutí nebo uštknutí působí vždy nějaký toxin. Toxiny jsou nejčastěji vazoaktivní látky, které způsobí hemolýzu, nebo naopak hyperkoagulaci jako neurotoxiny. Někteří živočichové působením toxinů vyvolávají alergické reakce až anafylaktický šok (toxiny včel, vos, sršňů a hadů). Z rostlinných patogenních faktorů je třeba jmenovat zejména působení rostlinných jedů. Jsou to především alkaloidy, heteroglykosidy a silice. Následkem požití některých hub nebo rostlin vznikají otravy (např. Amanita phaloides – muchomůrka zelená, která poškozuje játra). Některé rostliny vyvolávají alergické reakce.
2.4
Psychosociální faktory
Čtvrtým zevním faktorem nemocí, který se vyskytuje zejména v poslední době, jsou psychosociální patogenní podněty. Tyto faktory působí psychosomaticky s tím, že některé sociální faktory představují silný stres, který ovlivňuje psychický stav jedince a může působit psychosomaticky. Jedná se nejen o stres, ale i o následnou adaptaci organismu, tzn. přizpůsobování se stresové situaci. Funkční změny se mohou fixovat a ani po odstranění stresového podnětu se již nemoc nedá ovlivnit. Takto vzniká například hypertenze, vředová choroba, ischemická choroba srdeční a další, u nichž je stres jedním z podstatných etiologických faktorů. 11
2
Fyziologie a patofyziologie buňky
3
Fyziologie a patofyziologie buňky Jan Mareš
Důležitou představou pro chápání života na zemi se v 19. století stala buněčná teorie (T. Schwann, J. E. Purkyně), která vychází z představy, že veškerý život je založen na existenci buněk a na jejich funkcích. Dnes můžeme diskutovat o nebuněčných formách života, ale některá část jejich životního cyklu (jako např. u virů) je nakonec vždy vztažena k buňkám. Mnohobuněčné organismy jsou tvořeny z vody, buněk a jejich produktů. Jsou ohraničeny proti okolí. Tato bariéra odděluje zevní a vnitřní prostředí buňky. Vnitřní prostředí je rozděleno na jednotlivé prostory (kompartmenty) bariérami. Bariéra je obecný pojem, který v této souvislosti může označovat jak cévní stěnu, tak i povrchovou membránu buňky nebo jejího jádra. Pojmy jako hematoencefalická nebo placentární bariéra jsou běžně známy a také označují kompartmenty, které jsou jak morfologicky, tak i funkčně odděleny od ostatních prostor těla. Ve většině prostorů se pravidelně objevují další prostory. Příkladem může být buňka, v níž jsou samostatnými oddělenými prostory např. endoplazmatické retikulum nebo mitochondrie. Z pohledu buněčné teorie je nejjednodušší dělit tělesný prostor na extracelulární a intracelulární kompartment. Oba jsou vyplněny vodnými roztoky anorganických a organických látek. Prostor mezi buňkami obsahuje specifické makromolekuly, které jsou označovány jako matrix. Termín matrix je však používán i pro jiné gelovité struktury, jako je např. mitochondriální matrix. Tato hmota je nesmírně významná pro funkci buněk i celých tkání. Mezi prostory jsou často elektrochemické gradienty (rozdíly koncentrací a nábojů látek). Uplatňují se i další rozdíly, jako např. v hydrostatických a osmotických tlacích, teplotě apod. Přesuny látek podél těchto gradientů jsou důležitými životními pochody, stejně jako děje, které gradienty udržují. Vnitřní prostředí je tedy i přes svou dynamiku stálé. Stálost vnitřního prostředí těla, a tím i zevního prostředí jeho buněk je historicky označována jako homeostáza. V buňkách probíhají chemické reakce a samozřejmě se v nich a v jimi tvořených tkáních uplatňují fyzikální zákony. Pro pochopení mnoha pochodů je tedy nutné umět aplikovat fyziku alespoň na úrovni průměrného studenta střední školy.
3.1
Obecná stavba buněk
Obecná stavba buněk různých tkání i funkce jejich součástí se navzájem podobají. Povrch buňky je kryt membránou ze dvou vrstev fosfolipidů. V ní jsou i další molekuly, jako je cholesterol a bílkoviny. Téměř synonymními označeními této membrány jsou: buněčná membrána, plazmatická membrána, plazmalema, povrchová membrána. Prostor, který takto vzniká, je označen jako nitrobuněčný prostor. V něm jsou v cytoplazmě (cytosol je tekutá složka cytoplazmy) tělíska, která zajišťují velkou část činností buňky. Ta byla označována jako orgány buňky a vzhledem k velikosti se historicky používá zdrobnělina buněčné organely. Většinou jsou kryty membránou 13
3
3
Fyziologie a patologická fyziologie pro klinickou praxi podobnou té, jaká je na povrchu buněk (membranózní a nonmembranózní organely). Povrchové i nitrobuněčné membrány jsou významné nejenom jako ohraničení různých struktur, ale zajišťují i mnohé buněčné funkce – to je založeno hlavně na vlastnostech bílkovin, které jsou v membránách. Mnoho vlastností buněčného povrchu, ale i vlastních buněčných funkcí závisí na proteinech zasahujících z povrchové membrány do zevního prostředí. Tyto bílkoviny jsou často spojeny s polysacharidy a jsou označovány jako glykokalyx (z řeckého glycos – sladký a latinského calyx – kalich). I tyto cukry se podílejí na připojení k dalším buňkám. Glykokalyx je součástí extracelulární hmoty (matrix), která je s povrchovou membránou propojena buněčnými adhezními molekulami. Tato spojení jsou důležitá pro funkce buněk jako součástí tkání. Integrita tkání je také závislá na propojení pomocí adhezních molekul, a to jak v podobě buňka : buňka, tak i buňka a extracelulární hmota (matrix).
3.2
Extracelulární hmota
Buňky v solidních tkáních jsou obklopeny extracelulární hmotou (ECM). U živočichů je převážná část matrix tvořena vlákny. Tato vlákna také tvoří bazální membrány, které jsou významné pro epitely a jejichž správná funkce zajišťuje difuzní a filtrační děje (výměna dýchacích plynů, glomerulární filtrace – poruchy u některých glomerulonefritid) i správnou regeneraci (např. tubuly nefronu). Extracelulární matrix je tvořena hlavně bílkovinami a polysacharidy, glykoproteiny (např. fibronektin, laminin a trombospodin) a vysoce viskózními proteoglykany. Uvnitř matrix jsou různé typy strukturních a nerozpustných vláken kolagenu a ohebná a pružná vlákna elastinu. Mezibuněčnou hmotu jsou schopny produkovat prakticky všechny buňky. Některé produkují zvláštní typy matrix. Fibroblasty tvoří pojivo, osteoblasty kostní hmotu (její nedostatek způsobuje osteoporózu), chondroblasty hmotu chrupavky a fibroblasty spolu s epiteliemi hmotu bazálních membrán. Extracelulární matrix je pro buňky mechanickou oporou a tvoří biochemickou bariéru proti vzdálenějšímu okolí. Je rovněž prostředím pro mezibuněčnou komunikaci a prostředkem udržení stálé pozice buňky adhezí k matrix. Slouží též jako vodič při přemísťování buněk během vývoje a při hojení ran. Zajišťuje pevnost v tahu (šlachy), v tlaku (chrupavky), hydraulickou ochranu mnoha typů buněk a elasticitu cévních stěn. Extracelulární hmota může být fyziologicky kalcifikována (kosti, zuby; existují však i patologické kalcifikace). K matrix patří sama organická mezibuněčná hmota, bazální membrány epitelií a do značné míry i glykokalyx. Pericelulární matrix – Pouze s několika výjimkami jsou buňky obklopeny extracelulární hmotou. Nejedná se o pouhou mechanickou oporu tvořenou vzájemným propojením buněk, ale společně s glykokalyxem vytváří i biochemickou bariéru okolo buňky. Je to jakési zásobní zařízení pro importy a exporty do buňky a z buňky a je také prostředím, jímž prochází chemická signalizace. Existují i informace, že molekuly sacharidů v ECM mohou mít významnou úlohu v biologii nádorů.
14
Fyziologie a patofyziologie buňky Příklady poruch extracelulární matrix a adhezních molekul: Duchennova svalová dystrofie, epidermolysis bullosa1 (nemoc motýlích křídel), HIV, malárie, lepra, nádor, rejekce transplantátu, astma, ateroskleróza, záněty, virové infekce.
3.3
Buněčné organely
3.3.1
Membranózní organely
Organely kryté membránou dělají prakticky ve všech typech buněk přibližně totéž. Je to jakýsi základ životních funkcí. Podle specializace konkrétních buněk jsou rozdíly v jejich počtu a také v určitých funkcích. Plazmatická membrána (buněčná membrána) – Základem je fosfolipidová dvojvrstva dotovaná proteiny (mnohdy jsou spojeny s cukry – glykoproteiny) a lipidickými látkami. Obvykle nebývá označena jako samostatný typ organely, přesto vykonává mnoho pro buňku významných funkcí, především transportních. Pomocí povrchových receptorů přijímá signály z okolí (antigeny, hormony, neurotransmitery…). Udržuje integritu vnitřního prostředí buňky. Některé glykoproteiny vnějšího povrchu membrány vytvářejí kolem buňky širší vrstvu – glykokalyx, který disociuje jako anionty, a povrch glykokalyxu je tedy nabit záporně. To nic nemění na tom, že sama membrána je polarizována tak, že na jejím povrchu je kladný náboj (obr. 3.1). Negativní náboj glykokalyxu umožňuje odpuzování buněk od sebe, což je významné např. pro suspenzní stabilitu krve, která zajišťuje normální sedimentaci erytrocytů. Pokud se tento náboj sníží (např. při vzestupu hladin imunoglobulinů v souvislosti s infekčním onemocněním), sedimentace se zrychluje. Endoplazmatické retikulum – Endoplazmatické retikulum (hladké a hrubé) je uzavřený nitrobuněčný prostor tvořený kanálky a cisternami. Je kryt membránou z fosfolipidové dvojvrstvy s proteiny a dalšími látkami. Tyto prostory jsou propojeny s jadernou membránou. Transportuje látky uvnitř buněk, slouží k uchycení ribozomů (pak je označováno jako hrubé endoplazmatické retikulum, ostatní části jako hladké endoplazmatické retikulum) a k syntéze bílkovin (hrubé endoplazmatické retikulum). Na konci syntézy se protein dostane buďto do cisterny endoplazmatického retikula, nebo u bílkovin membrány existuje systém, který umožňuje polypeptidem několikrát „prošít“ membránu endoplazmatického retikula. V hladkém retikulu probíhá syntéza lipidů, steroidů a některých cukrů sloužících k tvorbě glykoproteinů a glykopeptidů. Bílkoviny i další látky jsou pak ve váčcích přesunuty (za pomocí elementů cytoskeletu) ke Golgiho aparátu. Endoplazmatické retikulum je také významné jako úložiště i zdroj Ca2+ (sarkoplazmatické retikulum svalových buněk).
1
Epidermolysis bullosa (EB) nebo též bulózní epidermolýza (nemoc motýlích křídel) je jednou ze vzácných dědičných chorob pojivové tkáně. Onemocnění se projevuje puchýři na kůži a sliznicích. Jeho závažnost se pohybuje od mírné formy po smrtelnou. Podstatou je mutace některého z genů spojených se stavbou pokožky a napojení epiteliálních buněk na bazální laminu (např. pro laminin či integrit).
15
3
3
Fyziologie a patologická fyziologie pro klinickou praxi extracelulární prostor vnější část glykokalyxu – disociace na anionty –
–
–
–
–
–
–
–
K+
glykokalyx
+
–
+
– –
– –
+ +
–
+
– – –
+ +
+
– –– –
elektrogenní transmembránové bílkoviny (iontové kanály, pumpy...)
+
+ +
+ + +
–
–––
–
+ +
–––
+
–
– –
–
anionty bílkovin
intracelulární prostor
Obr. 3.1 Náboj glykokalyxu a povrchu membrány: Povrch fosfolipidové dvouvrstvy nese díky semipermeabilitě kladný náboj a vnější obal buňky je díky disociaci molekul glykokalyxu nabit záporně. To například umožňuje suspenzní stabilitu krve (krvinky se odpuzují). Golgiho aparát – Třídí a zpracovává produkty endoplazmatického retikula. Tvoří se v něm cukry (polysacharidy) a glykoproteiny. Vrcholí a dokončuje se zde posttranslační modifikace (např. glykosylace některých membránových bílkovin). Vznikají zde sekreční granula, umožňující exocytózu. Glykosylace bílkovin umožňuje vznik glykokalyxu. Lysozomy – Lysozomy jsou malé váčky (vezikuly) kryté membránou. Oddělují se od endoplazmatického retikula nebo Golgiho aparátu. Obsahují enzymy využívané k nitrobuněčné likvidaci (trávení) látek ze zevního prostředí buňky i vlastních bílkovin. Uvnitř je kyselé pH, které udržují bílkoviny jejich membrány. Spojují se s endocytotickými váčky ze zevního prostředí, které mohou obsahovat i bakterie. Vznikají pak endolysozomy (fagolysozomy nebo sekundární lysozomy), kde probíhá zmíněná likvidace. Choroby spojené s lysozomy se označují jako střádavé choroby (nemoci, u kterých není možno odbourávat obsah lysozomů): Fabryho choroba, Niemannova-Pickova choroba, Tayova-Sachsova choroba, Gaucherova choroba, Pompeho cho roba. Peroxizomy – Peroxizomy jsou malé váčky (vezikuly) kryté membránou. Obsahují odlišnou sadu enzymů než lysozomy (peroxidázové enzymy). Rozkládají některé toxiny a další organické látky. Tvoří se samoreplikací nebo oddělením od hladkého endoplazmatického retikula. Některé z enzymů obsažených v peroxizomech tvoří H2O2 a působí společně s katalázou (např. při likvidaci etylalkoholu). Velká část enzymů se do nich dostává z cytosolu. Defekt importu proteinů je u vrozeného 16
Fyziologie a patofyziologie buňky Zellwegerova syndromu spojeného s abnormalitami ledvin, mozku a jater. Peroxizomy, podobně jako mitochondrie, utilizují kyslík. Předpokládá se, že měly velký význam ve fylogenezi u primitivních předchůdců eukaryotických buněk, před tím, než většinu jejich funkcí převzaly mitochondrie. V peroxizomech, podobně jako v mitochondriích, probíhá beta-oxidace mastných kyselin a vznikající acetylkoenzym A je transportován do cytosolu. Peroxizomy katalyzují počáteční fázi tvorby jednoho ze základních fosfolipidů – myelinu. Ne ve všech peroxizomech buněk jednoho organismu je stejná enzymatická výbava. Mitochondrie – Mitochondrie jsou malé, dvojitou membránou kryté váčky (membrána je tvořena dvěma dvojvrstvami fosfolipidů). Vnitřní membrána vybíhá v kristy (výběžky ke zvětšení plochy). Membrána mitochondrií je polarizována, uplatňují se v ní protonové a vápníkové pumpy. Mitochondrie jsou považovány za produkt symbiózy s mikroorganismem schopným utilizovat kyslík (viz peroxizomy). Nové mitochondrie vznikají dělením původních. V mitochondriích je mitochondriální DNA, většinu bílkovin však získávají z cytosolu. Mitochondrie pocházejí z vajíček, takže se dědí po matce. V mitochondriích probíhá centrální metabolismus cukrů, Krebsův cyklus, je zde dýchací řetězec, tvoří se adenosintrifosfát (ATP) – hlavní zdroj energie pro buněčné pochody, a probíhá zde též metabolismus lipidů. V metabolicky vysoce aktivních buňkách je mitochondrií hodně. Vrozené i získané poruchy mitochondrií tvoří dnes velmi široké spektrum onemocnění. Mitochondrie za určitých okolností (reperfuze tkání) zvyšují tvorbu volných radikálů, které mohou poškozovat buňky. Z prostoru mezi jejich povrchovými membránami se po různých signálech může do cytosolu uvolnit cytochrom C (je součástí dýchacího řetězce uloženého mezi oběma membránami), který pak slouží jako iniciátor aktivace řetězce enzymů (kaspáz), které způsobí nástup programované buněčné smrti – apoptózy. Mitochondrie jsou v souvislosti s apoptózou i cílem pro granzym B, který se dostává přes povrchovou membránu buňky po připojení T-lymfocytu. Jádro – Jádro buňky obsahuje DNA, tedy komplexní genetickou informaci, a nukleoproteiny. Je odděleno od cytoplazmy jadernou membránou. Komunikace směrem do jádra a ven probíhá přes póry v jaderné membráně, které jsou ovládány sadou bílkovin označovaných jako nukleoporiny.
3.3.2 Non-membranózní organely Non-membranózní organely jsou organely bez zevního ohraničení membránou. Ribozomy – Ribozomy se skládají ze dvou podjednotek obsahujících protein a molekuly RNA. Spojením s endoplazmatickým retikulem (ER) vzniká granulární endoplazmatické retikulum. Jejich funkcí je tvorba bílkovin podle instrukcí mRNA. Existují vrozené (vzácné) a získané ribozomopatie. Zvýšená biogeneze ribozomů (včetně aktivace jadérka) má souvislost s nádorovou genezí (s inaktivací nádorového supresoru p53). Mutace genů souvisí s dalšími vzácnými vrozenými poruchami, jako jsou Schwachmanův-Diamondův syndrom, dyskeratosis congenita, Treacherův-Collinsův syndrom či Diamondova-Blackfanova anemie. Centrozomy – Centrozomy jsou tvořeny dvěma tyčinkovými centrioly (z vláken cytoskeletu), které jsou obdány amorfními látkami (pericentriolární matrix). Uplatňují se při distribuci chromozomů během dělení a při tvorbě řasinek (cilií). 17
3
3
Fyziologie a patologická fyziologie pro klinickou praxi Centrozom je někdy považován za produkt dávné symbiózy buněk s mikroorganismem. Cytoskelet – Cytoskelet je tvořen mikrofilamenty a mikrotubuly. Jeho hlavní funkcí je udržení tvaru buňky i jeho změny (např. svalové buňky). Podílí se na pohybech celé buňky, transportu uvnitř buňky (např. axonový tok) a funkci mikroklků. Vně buňky tvoří řasinky, pohybující okolím buňky, a bičík, který pohybuje buňkou (řasinky i bičík jsou někdy uváděny jako samostatné organely). Jadérko – Jadérko se skládá z proteinů a ribonukleové kyseliny a je nezbytné pro vznik podjednotek ribozomů.
3.4
Buněčné membrány
Zevní i vnitřní buněčné membrány vytvářejí rozhraní, na nichž probíhá velká část buněčných dějů; souvisí to i s existencí specifických buněčných prostor – kompartmentů (viz výše kap. 3.3.1). Vytvoření kompartmentu je možné i bez membrán. Tato rozhraní jsou tvořena specifickými proteiny. Malé molekuly však zde nemají specifický systém přenosu. Příkladem je nucleolus (jadérko). Základní stavební součástí membrán jsou fosfolipidy – molekuly, jejichž jeden konec je rozpustný ve vodě (hydrofilní – fosfátový) a druhý v lipidech (hydrofobní – zbytek mastné kyseliny). Vrstvy fosfolipidů jsou orientovány tak, že proti sobě leží v tucích rozpustné části molekul. Membrána je proto z obou vnějších stran hydrofilní. Je to výhodné, protože membrány oddělují dvě vodná prostředí – např. nitrobuněčnou a mimobuněčnou tekutinu (viz dále). V povrchové buněčné membráně se kromě fosfolipidů nacházejí glykolipidy, glykoproteiny, proteiny a cholesterol. Tyto látky určují fluiditu membrány (mění ji některé látky, např. inhalační anestetika, což ovlivňuje i činnost některých proteinů membrány). Molekuly uložené v povrchové a vnitřní vrstvě i transmembránově mohou v rovině membrány měnit své pozice. Přesuny molekul (hlavně fosfolipidů) mezi vnitřní a vnější vrstvou (flip-flop) jsou vzácné. Mluví se o fluidně-mozaikovém modelu membrány. To nahrává představě o náhodném rozmístění hlavně proteinových součástí povrchové membrány. Ty však bývají spojeny s proteiny, které je ukotvují do vnitřního prostředí na vláknité bílkovinné struktury cytoskeletu. Tyto proteiny se také mohou napojovat na zevní matrix nebo povrchové součásti sousedních buněk, což umožňuje funkční asymetrii různých míst povrchu buňky. Buňky jsou polární – charakteristické je to pro epitely, kde se liší funkce membrány obrácené do lumen od funkce membrány obrácené do tkáně (což je extrémně důležité pro jejich funkci: např. ledviny, trávicí trakt, játra, žlázy se zevní sekrecí apod.).
3.4.1
Proteiny plazmatické membrány
Proteiny obecně představují 55 % hmotnosti membrány a podobně je možné uvádět i zastoupení dalších komponent. Je však důležité si uvědomit, že poměry jednotlivých složek a molekul se liší podle funkcí a typu buněk. Dokonce jsou i rozdíly mezi fosfolipidy zastoupenými ve vnější a vnitřní vrstvě. Membrány jsou bariérami mezi prostředími. Jejich rozhodující vlastností je však prostupnost pro různé látky. Sama fosfolipidová dvojvrstva je neprostupná pro vodu 18
Fyziologie a patofyziologie buňky a prostupná pro látky rozpustné v tucích. Volně procházejí i kyslík a kysličník uhličitý, které jsou fyzikálně rozpuštěny ve vodě. Ostatní látky včetně vody potřebují pro přestup různé s membránou asociované bílkoviny nebo bílkoviny membrány jako pumpy, transportéry či kanály. S jejich pomocí se látky mohou pohybovat z jednoho prostředí do druhého, a to nejčastěji na základě elektrochemických gradientů, tedy rozdílu koncentrací látky na obou stranách membrány anebo rozdílu nábojů. Mnoho látek totiž nese elektrický náboj, a to buď kladný, nebo záporný. Některé látky jsou přenášeny aktivně, za přímé spotřeby energie (chemické) většinou uložené v makroergních (vysoce energetických) vazbách. Je to hlavně sloučenina adenosintrifosfát (ATP). Energie je často spotřebována na fosforylaci – navázání fosfátu na příslušnou molekulu proteinu (vzniká adenosindifosfát). Mění se tím charakteristiky bílkoviny, které jsou spojeny s přenesením iontů z jedné strany na druhou proti gradientům. Označení pro tyto proteiny je iontová pumpa. Složitější molekuly jsou přenášeny jinými typy integrálních proteinů (bílkovina procházející celou membránou; periferní proteiny jsou vždy na jedné straně membrány). Pumpy a transportéry jsou si blízké spíše nomenklaturně (H+ pumpy mohou katalyzovat i reverzní reakci ADP + Pi → ATP; závisí to na gradientu transportované látky). Procesy transportující elektrony jsou největšími producenty ATP (viz mitochondrie). Dalšími významnými proteiny povrchové membrány jsou receptory. Receptory se vyskytují i v cytoplazmě, jádře a v membránách organel. Povrchové receptory se z hlediska funkce dělí na dvě skupiny: • receptory ionotropní – receptory, které po připojení signální molekuly (ligandu) ze zevního prostředí přímo otevírají nějaký iontový kanál • receptory metabotropní – receptory, které po aktivaci spustí metabolické děje, jako např. přímou aktivaci nitrobuněčných enzymatických kaskád, nebo aktivují G-proteiny a tím z nich uvolní alfa-podjednotku, která spustí další membránové děje (ovládání iontových kanálů nebo aktivaci enzymů, např. adenylátcyklázy, a tvorbu druhých poslů, zde cAMP) Receptory se podílejí i na transportu větších molekul do buněk – receptorově aktivovaná endocytóza (např. inzulin a některé další hormony, lipoproteiny…). Mezi povrchové buněčné receptory patří ještě „toll like“ receptory (v imunitním systému rozeznávají cizorodé molekuly) a integriny, což jsou receptory, které umožňují vazbu na mezibuněčnou matrix a sousední buňky. Jsou významné v embryogenezi a v imunitních dějích a do nitra buněk přenášejí také významné signály pro jiné buněčné procesy, např. procesy spojené se zánětem.
3.4.2
Senzitizace a desenzitizace receptorů
Zevní prostředí buňky představuje stálý zdroj ligandů (specifických molekul) schopných aktivovat povrchové receptory. Pokud se z nějakých důvodů zvýší nebo sníží množství těchto signálů, pak buňka pro udržení stálosti signálu (homeostázy) reaguje snížením nebo zvýšením počtu receptorů, takže se zvýší (senzitizace) nebo sníží (desenzitizace) počet aktivovaných receptorů na předpokládanou úroveň. Podobně reaguje většina buněk. U neuronů se tyto změny denzity specifických receptorů mohou objevovat i za stavů spojených se vznikem závislosti na psychoaktivních látkách a abstinenčními příznaky (senzitizace sníží počet receptorů, při abstinenci je pak receptorový signál po nějakou dobu výrazně nižší). 19
3
3
Fyziologie a patologická fyziologie pro klinickou praxi
3.4.3
Transport látek přes membránu a jeho význam
Kromě informací, které se přes membránu dostávají pomocí receptorů, mohou být přes membránu (dovnitř i ven) transportovány i různé substance. Endocytóza – Endocytóza je další forma přenosu látek (vedle difuze a aktivního transportu) z extracelulárního do intracelulárního prostoru. Bývá dělena na dva typy: • Pinocytóza – Představuje vtahování nejdrobnějších částic spolu s extracelulární tekutinou a částí povrchové membrány do buňky, kde tak vznikají váčky kryté membránou. Pinocytóza je nesmírně častá téměř u všech buněk a je založena na receptorově indukované endocytóze. Aktivace receptoru mění funkce bílkovin spojených s proteiny na vnitřní straně membrány, které vtáhnou membránu s receptorem a ligandem s částí extracelulární tekutiny do buňky a navádějí je k dalšímu zpracování. Celý proces vyžaduje energii. • Fagocytóza – Při fagocytóze se do buněk dostávají velké částice, jako jsou bakterie, celé buňky či jejich části (např. zanikající erytrocyty), nebo části degradovaných tkání. Základní mechanismy jsou velmi podobné jako u pinocytózy, ale schopnost fagocytovat mají jen některé buňky. Exocytóza – Golgiho aparát vytváří z buněčných produktů (hlavně endoplazmatického retikula) váčky. U secernujících buněk jsou to hlavně sekretorické váčky. Po přijetí určitého signálu jsou posunuty k povrchové membráně. Membrána váčku (fosfolipidová dvojvrstva) se spojí s povrchovou membránou, která se v místě spojení rozdělí, obsah váčku se vylije do zevního prostředí a membrána váčku se stane částí povrchové membrány. Podobně se vkládají do povrchové membrány části váčků obsahující ve své membráně nově vytvořené receptory a další bílkoviny. Exocytózou se například uvolňují transmitery z presynaptických částí synapsí nervového systému a hormony z buněk mnoha endokrinních tkání. Zvětšení povrchu buňky exocytózou je kompenzováno endocytózou, kterou se mohou zpět do buňky dostávat také poškozené receptory i další membránové proteiny.
3.4.4
Membránové kanály
Membránové kanály jsou integrální bílkoviny, které jednou nebo vícekrát procházejí fosfolipidovou dvojvrstvou membrány a umožňují přestup hydrofilních látek (např. iontů nebo vody). Iontové kanály jsou tvořeny speciálními integrálními membránovými proteiny, které jsou schopny propouštět mezi zevním a vnitřním prostředím buněk určité ionty (jsou selektivně permeabilní, což je dáno rozměrem průchodu pro ionty nebo náboji vnitřního povrchu – iontové pasti). Vlastní přenos probíhá formou usnadněné difuze a přímo nespotřebovává energii. Kanály mohou být podle mechanismu uzavírání a otevírání (vrátkování) následující: • napěťově řízené (úrovní polarizace povrchové membrány) • chemicky (ligandy) řízené (jsou spojeny s receptory): –– extracelulárními ligady –– intracelulárními ligandy – buď nitrobuněčnými druhými posly, nebo nitrobuněčnými metabolity 20
Fyziologie a patofyziologie buňky • mechanicky, natažením membrány řízené (např. pasivní ohnutí vlásků vláskových buněk ve vnitřním uchu) • stále propustné kanály (leak) – zvláštní druh kanálů, které v menších množstvích propouštějí ionty; v membránách převažují draslíkové kanály tohoto typu, které umožňují polarizaci povrchových membrán všech buněk; ve skutečnosti však nejsou ani tyto kanály stále otevřeny – oscilují s určitou frekvencí mezi stavy otevřeno a uzavřeno Iontové kanály jsou tedy buďto otevřené, nebo uzavřené. Protože jimi procházejí nabité částice – ionty, jedná se o transmembránový iontový proud. Tyto přesuny iontů hyperpolarizují nebo depolarizují povrchovou membránu. Pokud je na jedné straně membrány změněn náboj, na opačné straně se změní na stejnou velikost, ale s opačným znaménkem. Membrána funguje jako kondenzátor, je elektricky nevodivá. Uvedené změny jsou označovány jako kapacitní proud. Kanály pro přestup vody jsou tvořeny několika typy specifických bílkovin – akvaporinů. Různé akvaporiny (označované čísly) vytvářejí v různých tkáních vodní kanály s odlišnými vlastnostmi. Nacházejí se jak na konci distálních tubulů v ledvinách, tak např. v mozku i jinde. Jejich poruchy jsou spojeny se specifickými onemocněními (např. periferní diabetes insipidus, některé typy epilepsie). Je nasnadě i jejich souvislost s osmotickými změnami.
3.4.5
Membránový potenciál
Buněčná membrána je selektivně permeabilní. Anorganické ionty jsou nerovnoměrně rozděleny mezi zevním a vnitřním prostředím buňky. Hlavním extracelulárním kationtem je sodík a intracelulárním kationtem draslík. Toto rozdělení vytváří a udržuje sodíková pumpa (Na+/K+ aktivovaná ATP-áza), která vynáší Na+ z nitrobuněčné tekutiny a současně přenáší K+ dovnitř (v poměru 3 : 2). Hlavním extracelulárním aniontem je chlor a intracelulárním aniontem jsou jako multivalentní anionty disociující bílkoviny. Ty neprocházejí membránou, a tak „vytlačí“ chloridové anionty ven (Gibbsova-Donnanova rovnováha). Pro zjednodušení nebudeme uvažovat o všech leak kanálech a budeme předpokládat, že povrchová membrána je prostupná pouze pro kationty draslíku a pro vápník a sodík je neprostupná. Vzhledem k tomu, že uvnitř buněk je vysoká koncentrace draslíku, tak tento kationt po svém koncentračním spádu teče zevnitř ven. Pokud by se nejednalo o nabitou částici, koncentrace by se postupně vyrovnaly. Ale vzhledem k tomu, že jsou nabité, jsou vynášeny kladné náboje zevnitř ven a intracelulární anionty nesené bílkovinami je nemohou následovat. Tím se na zevním povrchu membrány hromadí kladné náboje a na vnitřním povrchu membrány náboje negativní. Membrána se polarizuje. V okamžiku, kdy je síla tlačící kationty po koncentračním spádu ven rovna elektromotorické síle tlačící kladné náboje (K+) dovnitř, je potenciálový rozdíl mezi vnitřním a zevním povrchem (napětí) rovno rovnovážnému potenciálu pro draslík. Hodnota se vypočítá pomocí Nernstovy rovnice vycházející z poměru koncentrací draslíku vně a uvnitř. Reálný klidový membránový potenciál je velmi blízko rovnovážnému potenciálu pro draslík. Podobně lze vypočítat teoretický rovnovážný potenciál pro další ionty. Rovnice odvozená od Nernstovy (Goldmanova-Hodgkinova-Katzova) počítá se všemi ionty přecházejícími s konkrétní permea21
3
3
Fyziologie a patologická fyziologie pro klinickou praxi bilitou a pro každý z nich umožňuje vypočítat hodnotu klidového membránového potenciálu blízkou realitě. Na transportu různých substancí (ko-transport se sodíkem) se podílí polarizace membrány, jejíž kolísání souvisí se sekrecí některých látek (např. inzulinu), umožňuje vznik akčních potenciálů nervových buněk (viz dále) a excitaci nebo kontrakci svalových buněk. Polarizované membrány (uvnitř –, venku +) mají všechny buňky. Iontové rozdělení mezi vnitřním a vnějším prostředím udržují iontové pumpy, které mají enzymatickou aktivitu štěpící ATP. Aktivní transport iontů přes buněčné membrány (povrchovou, endoplazmatického retikula, mitochondrie…) spotřebovává zásadní část energie vytvořené v energetickém metabolismu těla.
3.5
Patofyziologie buňky
Patologickým signálem ze zevního prostředí může být omezení přísunu živin a kyslíku, změny důležitých podnětů (např. hormony) i poruchy odvádění produktů buněčného metabolismu. Pokud vnitřní prostředí přestává plnit životní potřeby buněk, jedná se o negativní podnět, na který buňka reaguje formou adaptivní odpovědi. Jedná se buďto o atrofii – zmenšení buněk nebo v jiných případech snížení jejich počtu, nebo hypertrofii – zvětšení buněk, či hyperplazii – zvýšení počtu buněk. Tyto dvě formy jsou většinou spojené s většími nároky na tkáň a je nutné je rozlišovat například proto, že hypertrofie prodlužuje difuzní dráhu pro kyslík a živiny do centrálních částí buněk. Na různé negativní podněty může buňka reagovat patologickou změnou morfologie a diferenciace buněk až na pomezí poškození. Do této skupiny reakcí patří metaplazie. Pro ni je charakteristická abnormální diferenciace – jeden typ zralých buněk je nahrazen jiným. Organizace tkáně je normální, nemění se. Metaplazie je reverzibilní. Další formou reakce je dysplazie. Ve tkáni probíhá abnormální diferenciace a maturace (zrání) buněk. Projevuje se částečná ztráta zevní kontroly, a to i nad organizací tkáně. Morfologicky lze pozorovat lehký vzestup počtu buněk a jejich abnormity. Tento stav je vratný pouze částečně. Nejtěžším stupněm patologické reakce je neoplazie (nádor). Pro buňky nádoru je charakteristická abnormální diferenciace a maturace. Buněk je výrazně více, než odpovídá příslušné tkáni. Z pohledu růstu, dělení a diferenciace proběhla úplná ztráta zevní kontroly. Ztráta buněčné organizace tkání je proměnlivá, objevují se buněčné abnormity. Tento stav je ireverzibilní.
3.5.1
Buněčná smrt
Závažnější poškození buňky (většinou ze zevních příčin) může být reverzibilní (vratné) nebo ireverzibilní (nevratné). Není-li poškození vratné, nastává buněčná smrt. K ní může buňka dospět: nekrózou, apoptózou nebo autofagií. Nekróza – Nekróza je vyvolána poškozením, které způsobí rychlý zánik buněk. Odumřelé buňky jsou většinou soustředěny do určité oblasti tkání – nekrotické buňky sousedí. Nejdůležitější příčinou nekrózy je náhlý nedostatek energetických zdrojů následovaný poruchou aktivních transportů (hlavně iontů) přes membrány (např. 22
Fyziologie a patofyziologie buňky nedostatečná tvorba ATP při ischemii). To způsobí edém buněk (osmoticky) a jejich organel (mitochondrie, endoplazmatické retikulum). Dále jsou nekoordinovaně aktivovány různé intracelulární enzymy (hydrolázy, fosfolipázy, proteázy, R Názy a DN ázy), jejichž aktivita poškozuje proteiny (včetně membránových proteinů a nukleoproteinů), RNA a DNA a také buněčné membrány. To urychlí dezintegraci buňky i jádra. Rozklad látek ve vnitřním prostředí a zmiňovaný intracelulární edém způsobí navíc i morfologické poškození membrán následované smísením obsahů jednotlivých kompartmentů. Buněčný obsah nakonec vytéká ven, kde vyvolá klasický zánět okolní tkáně se všemi průvodními jevy včetně oxidativních atak (NO) aktivovaných makrofágů. Apoptóza – Apoptóza je smrt sebezničením, programovaná smrt buněk. Nástup apoptózy je charakterizován smrštěním buněk spojeným se vznikem vakovitých výběžků povrchové membrány. Objevuje se i porucha mitochondrií (uvolňuje se z nich cytochrom C), degraduje chromatin a rozpadá se DNA. Nakonec se oddělují malé membránou kryté částice – apoptozomy (pozor – stejný termín se používá i pro mikroskopicky viditelnou strukturu a pro funkční komplex molekul, viz dále). V nich mohou být i některé funkčně intaktní organely. V povrchové vrstvě membrány těchto apoptozomů se ocitá fosfatidylserin, který je normálně ve vnitřní vrstvě. Zde má významnou úlohu při vazbě apoptozomů na povrchové receptory buněk, jako jsou makrofágy a dendritické buňky, které je fagocytují. Fagocyty přitom uvolňují protizánětlivé cytokiny, takže apoptóza není provázena zánětem. Apoptozom v molekulárně biologickém pojetí vzniká tak, že z mitochondrií uvolněný cytochrom C spolu s cytosolovým Apaf-1 (apoptose protease activating factor) a prokaspázou 9 (i některými dalšími látkami) vytvářejí iniciátorový komplex, který spolupůsobí při aktivaci skupiny efektorových kaspáz, které se přímo podílejí na likvidaci buňky. Poruchy apoptózy ve smyslu plus i minus jsou úzce spojeny s mnoha chorobami, jako jsou nádory, autoimunitní onemocnění apod. Autofagie – Autofagie vznikla ve fylogenezi jako mechanismus pro udržení buněčné homeostázy. Původně se jednalo o rozklad proteinů v lysozomech. Uváděny jsou tři základní typy autofagie: • Makroautofagie – Při makroautofagii jsou rozkládány nitrobuněčné bílkoviny v nově vytvořených organelách – autofagozomech. Část cytosolu je uzavřena do membrány, spojí se s lysozomem a bílkoviny jsou hydrolyzovány jeho enzymy. • Mikroautofagie – Degradace cytosolu, inkluzí a organel probíhá, aniž se předem překryjí membránou. Do lysozomů se dostávají invaginací lysozomální membrány. • Autofagie zprostředkovaná chaperony – V lysozomech jsou selektivně likvidovány cytoplazmatické bílkoviny obsahující určitou sekvenci aminokyselin, které se po spojení s chaperonem (např. heat shock protein 73 – hsp 73) napojí na specifickou molekulu glykoproteinu (lysosome-associated membrane protein type 2a – LAMP2a), který funguje jako receptor v povrchové membráně lysozomů. Pak jsou proteiny transportovány přes membránu dovnitř lysozomu (znovu za podpory hsp 73, který se tentokrát nachází v matrix lysozomu), kde jsou proteiny odbourány. Autofagie probíhá za fyziologických i patologických stavů. Fyziologicky se jedná o adaptační mechanismus významný pro přežití za zevních (hladovění, hypoxie, 23
3
3
Fyziologie a patologická fyziologie pro klinickou praxi vysoká teplota) i vnitřních nepříznivých stavů (poškození nebo nadbytek organel či bílkovin). Důležitá je i při regulaci embryonálního a dalšího ontogenetického vývoje. Z patologických stavů se autofagie uplatňuje při rozvoji kancerogeneze a při některých nervových, myodegenerativních a infekčních onemocněních.
3.5.2
Příčiny a mechanismy poškození buněk
Hlavními příčinami poškození buněk jsou (obr. 3.2): • hypoxie a ischemie • fyzikální příčiny • chemické látky a léky • mikroorganismy • imunitní reakce • genetické vady • nutriční nerovnováha zánět toxicita radiace chemikálie
O2 ischemie
reperfuzní stav aktivované kyslíkové radikály (O–2, H2O2, OH·)
O2
poškození jádra
Obr. 3.2 Příčiny poškození buňky Při poškození buněk působením uvedených nox se uplatňují některé společné a některé specifické mechanismy. Patří sem tvorba aktivních volných radikálů kyslíku (O2.–, H2O2, OH.). Ty se ve větších množstvích objevují při ozáření, zánětu, přímém toxickém působení kyslíku, působení chemických látek či obnově oběhu po ischemii (reperfuzi). Hypoxie a ischemie – Ischemické a hypoxické poškození buněk je jednou z častých příčin poškození tkání a orgánů. Toto poškození můžeme dělit na reverzibilní a ireverzibilní. 24
Fyziologie a patofyziologie buňky Reverzibilní poškození je vzhledem k nedostatku kyslíku a glukózy (při ischemii) ve tkáních spojeno se snížením oxidativní fosforylace. Při tom klesá množství ATP v buňce. Nedostatek energie je spojen s poklesem aktivity transmembránových pump. Snížení transportu kalcia z cytosolu a zvýšený transport kalciovými kanály do cytosolu je příčinou vzestupu jeho hladiny (normálně buněčné systémy převádějí Ca2+ do mitochondrií, endoplazmatického retikula a zevního prostředí buňky). Následkem je pak aktivace enzymů: ATPáz, fosfolipáz, endonukleáz a různých proteáz. Omezení aktivity Na+/K+ aktivované ATP-ázy (sodíko-draslíková pumpa) způsobí nahromadění sodíku a izoosmotické zmnožení vody v buňce (otok) a přesun kationtů draslíku z buňky ven. V souvislosti s nedostatkem kyslíku vzrůstá anaerobní glykolýza, klesá množství glykogenu, hromadí se kyselina mléčná a anorganické fosfáty a klesá nitrobuněčné pH. Oddělují se ribozomy z polyribozomů, což omezí syntézu proteinů. Zhoršuje se funkce mitochondrií a stoupá permeabilita membrán. V souvislosti s rozptýlením cytoskeletu se ztrácejí mikroklky a na povrchu buňky se tvoří „puchýřky“. Objevují se otoky mitochondrií, endoplazmatického retikula a celých buněk. Pro ireverzibilní poškození jsou charakteristické výrazné změny mitochondrií, v buňkách vznikají výrazné vakuoly a amorfní denzity bohaté na vápník. Plazmatické membrány jsou ve velkém rozsahu poškozeny. Lysozomy vykazují výrazný edém a jsou poškozeny i jejich membrány, což umožňuje vytékání degradačních enzymů. Při reperfuzi po ischemii masivně vtéká do buněk kalcium a v důsledku aktivace enzymů se kontinuálně degradují buněčné proteiny, koenzymy, ribonukleové kyseliny a jiné metabolity. Enzymy a další látky vytékají z buněk a jsou měřitelné v séru (využití např. pro diagnostiku u infarktu myokardu). Snížením nitrobuněčného pH se aktivují kyselé hydrolázy, které dále poškozují části buněk a zvýrazňují unikání buněčných enzymů. Spolu s poruchou membrán umožňují i vtékání makromolekul z okolí do buňky. Hromadí se i shluky fosfolipidů. Mezi fenomény charakterizující nevratnost změn patří nemožnost zvrátit dysfunkci mitochondrií. Centrálním jevem jsou těžké poruchy funkce membrán. Mezi jejich možné příčiny patří progredující ztráta membránových fosfolipidů aktivací fosfolipázy a jejich omezená syntéza. Díky svým detergentním účinkům se na ireverzibilních poruchách membrán podílejí také produkty rozpadu fosfolipidů, vznikající při jejich degradaci. Součástí jsou i abnormity cytoskeletu, také spojené s aktivací proteáz, buněčný edém a toxické kyslíkové radikály po obnovení oběhu. Poškození volnými radikály – Zvýšená hladina volných radikálů se uplatňuje i na základě působení jiných nox, než je hypoxie, ischemie a reperfuze. Poškození volnými radikály se podílí na: • chemickém a radiačním poškození • toxicitě kyslíku a dalších plynů • stárnutí buněk • zabíjení mikrobů fagocytujícími buňkami • poškození zánětem • ničení nádorů makrofágy Volné radikály jsou vysoce nestabilní, extrémně reaktivní chemické látky se samotným nepárovým elektronem na vnější orbitě. Příkladem volných radikálů jsou OH., H., O2.–. Zdroji volných radikálů jsou hydrolýza vody na OH. a H. ionizujícím 25
3
3
Fyziologie a patologická fyziologie pro klinickou praxi zářením, činnost nitrobuněčných oxidáz, oxidačně redukční reakce v normálních fyziologických procesech, reakce přechodných kovů, dýchání a metabolismus chemikálií ze zevního prostředí. Mechanismy vzniku poškození volnými radikály (postiženy jsou především membrány, DNA, proteiny) jsou: • peroxidace lipidů membrán • reakce s thyminem • působení na dvojné vazby polynenasycených lipidů • zkřížené vazby mezi proteiny • vznik lézí DNA • působení na sulfhydrylové můstky mezi bílkovinami Degradace volných radikálů probíhá spontánně, protože nejsou stabilní. Jejich odstraňování je urychlováno také enzymaticky – superoxid-dismutázou, glutathionem nebo katalázou. Působí na ně i antioxidanty (vitamin E, vitamin C, selen, ceruloplazmin či melatonin). Volné radikály se také nespecificky vážou na některé látky a deaktivují se – např. na cirkulující kyselinu močovou. Chemické poškození – Chemické poškození buněk je častou příčinou jejich poruch. Uplatňuje se při něm přímá vazba látek s částmi buněk, např. vazba na sulf hydrylové skupiny (rtuť). Chemikálie mohou být konvertovány na reaktivní toxické metabolity. Protože se tento děj často odehrává v játrech, mohou být poškozena. Konverze je obvykle spojena s činností oxidáz P-450, které mají různé funkce. Buňky mohou být poškozeny také fyzikálně (teplo, mechanické působení atp.), osmoticky i dalšími mechanismy. V textu jsou uvedeny pouze ty nejčastější příčiny.
3.5.3 Nádory Nádory jsou poruchy charakterizované nekontrolovaným růstem abnormálních buněk, které se mohou šířit z místa anatomického původu do jiných tkání. Pro léčení nádoru je důležité co nejpřesnější hodnocení nádoru se zřetelem na jeho závažnost. Závažnost nádoru úzce souvisí s chováním a morfologií jeho nádorově transformovaných buněk. Důležitým jevem souvisejícím se vznikem nádorů je ztráta kontroly dělení buněk spojená s poruchou jejich diferenciace. Zpočátku je poškozena buněčná regulace růstu a/nebo buňky neodpovídají na faktory regulující růst v důsledku přílišné exprese onkogenu/ů a/nebo mutace tumor supresorových genů. Nerovnováha mezi onkogeny a tumor supresorovými geny spouští vznik transformované buňky tvořící primární nádor.
■■ Vznik nádorů Široce přijímanou představou o vzniku nádorů je klonální teorie. Nádor má původ v jediné nádorově transformované buňce, ve které se změnila genetická výbava, a buňka se přesto nějak vyhnula likvidaci. Vznik specifické mutace DNA je označován jako nádorová iniciace. Noxa, která mutaci vyvolala, je označována jako iniciátor nádoru. Iniciace sama je reverzibilní děj působící nádorovou transformaci buňky. Obvykle nevyvolá její proliferaci. Nádorově transformované buňky mohou být odklizeny reparativními mechanismy, a jsou tedy jen potenciálními nádoro26
Fyziologie a patofyziologie buňky vými buňkami. Na některé z nich mohou působit látky označované jako nádorové promotory, které je mohou přeměnit na manifestní nádorovou buňku. To je označováno jako realizační fáze. Proti tomu působí reparační procesy DNA nebo imunitní systém. Na rozdíl od iniciátorů musí promotory působit dlouho. Některé noxy účinkují jako iniciátory i jako promotory – kompletní kancerogeny. Nádorové promotory tedy samy o sobě nevyvolávají vznik nádorů. U nádorů vyvolaných viry jsou za nádorovou transformaci zodpovědné jen určité oblasti genů odpovídající původní nukleové kyselině viru – v-onkogeny. Podobné geny jsou v DNA normálních netransformovaných buněk. Jsou to protoonkogeny, které nezpůsobují maligní transformaci. Protoonkogen je strukturní gen eukaryontní buňky, jehož produkt se podílí na regulaci dělení a diferenciace buněk. Fyziologicky jsou protoonkogeny vysoce konzervované geny řídící proliferaci a diferenciaci. Onkogen je protoonkogen změněný tak, že vyvolává nádorovou transformaci buňky. To nastává po integraci v-onkogenu (podle definice jde o mutaci), bodové mutaci (výměna sekvence kódující aminokyselinu ve strukturním genu, který kóduje určitý protein) translokací „crossingover“ fragmentem DNA na chromozomu, amplifikací genu i extrachromozomální kopií protoonkogenu. Produkty – onkoproteiny mohou vyvolat proliferaci vlastních (autokrinní stimulace) i jiných buněk (parakrinní stimulace). Pravděpodobnost vzniku nádorů zvyšují také somatické aberace chromozomů, které přibývají s věkem. Vyšší četnost strukturních aberací chromozomů ve stáří signalizuje genetickou nestabilitu buněk. Společně se zkracováním telomer je známkou stárnutí buněk, ale i zvýšené pravděpodobnosti vzniku nádorových buněk.
■■ Ochrana proti vzniku nádoru Buňky obsahují nádorové supresorové geny. Při jejich deleci nebo inaktivaci je větší pravděpodobnost vzniku nádorového bujení. Normálně jsou zařazeny jako protoonkogeny při řízení růstu (potlačení růstových signálů). Přirozené zabíječské buňky (NK-buňky) rozpoznávají „neznámý povrch“. Nechrání jen proti infekcím, ale i proti nádorovým buňkám. Na ochraně se podílejí i cytotoxické T-buňky (T-killers). Vznik nádoru může být také spojen s porušením ochranných mechanismů.
■■ Nádorové markery Nádorové markery jsou molekuly převážně proteinového charakteru, které jsou přítomny v organismu v důsledku vzniku a vývoje maligního procesu. Jsou secernovány buňkami určitých nádorů nebo se oddělí od jejich plazmatické membrány a mohou být prokázány v krevní plazmě. Jsou využívány pro kontrolu terapie a včasné stanovení nádorové recidivy. K nejdůležitějším nádorovým markerům patří: • alfa-fetoprotein (AFP) – zvýšená hladina AFP se nachází u primárního karcinomu jater a u dysontogenetických nádorů, ale i u projevů nenádorových, např. u hepatitidy a jaterní cirhózy; jeho vzestup v průběhu cirhózy může být známkou vzniku hepatocelulárního karcinomu • karcinoembryonální antigen (CEA) – zvýšená exprese tohoto antigenu bývá u adenokarcinomů, hlavně tlustého střeva; zvýšené hodnoty se však mohou nacházet i u zánětů, např. u bronchitidy 27
3
3
Fyziologie a patologická fyziologie pro klinickou praxi • prostatický specifický antigen (PSA) – vysoce specifický nádorový marker, jehož zvýšená hladina se využívá jak pro primární diagnózu karcinomu prostaty, tak pro jeho recidivy, popřípadě pro diagnostiku jeho metastáz do kostí Pro růst nádoru je velmi významné krevní zásobení jeho metabolicky vysoce aktivních buněk. Mnohé nádory jsou schopny stimulovat angiogenezi z okolí. Prorůstání nádorů do okolí bývá spojeno s produkcí tkáňových metaloproteináz, které usnadňují prostup buněk extracelulární matrix.
28
Obecná fyziologie a patofyziologie dráždivých systémů
4
Obecná fyziologie a patofyziologie dráždivých systémů Richard Rokyta, Norbert Kříž
Všechny děje v organismu jsou řízeny, postupně se vyvinuly tři řídicí systémy – imunitní, humorální (v užším slova smyslu endokrinní) a nervový. Nervový systém je endokrinnímu a imunitnímu nadřazen. Základem nervového systému je nervová buňka – neuron. Mezi neurony existují různé typy kontaktů, ale jeden neuron se druhého pouze dotýká – nepřechází v něj. Za neuronovou teorii dostal v roce 1904 španělský vědec Ramon y Cajal Nobelovu cenu. Místa, kde se neurony vzájemně dotýkají, se nazývají synapse. Synapse mají tři části – část presynaptickou, synaptickou membránu a část postsynaptickou. Člověk má v centrálním nervovém systému přibližně 100 miliard neuronů a 300 miliard kontaktních ploch – synapsí; z toho v mozku je kolem 20 miliard neuronů. Neurogeneze (tvorba nervových buněk) probíhá u altriciálních (nezrale se rodících) živočichů na rozdíl od živočichů prekociálních (zrale se rodících) i po narození. Nervová soustava je tvořena dvěma základními druhy buněk: neurony, které tvoří základní strukturální a funkční jednotku, a neurogliemi, které mají funkce podpůrné, metabolické a další.
4.1 Neuron Strukturálně je neuron (obr. 4.1) tvořen tělem a jeho výběžky – dendrity, které přivádějí impulz dovnitř buňky – těla neuronu, a neurity – axony, které převádějí informaci dál. a
buněčné jádro
výběžky axonu
Ranvierovy zářezy
tělo neuronu
axon
dendrity b axon Schwannova pochva
Ranvierův zářez myelinová pochva
Obr. 4.1 Neuron: a) schéma neuronu, b) obaly neuronu 29
4
4
Fyziologie a patologická fyziologie pro klinickou praxi Podle vzájemného uspořádání těchto tří struktur dělíme neurony na multipolární (většina neuronů; bohatě větvené dendrity a jeden axon), bipolární (bipolární buňky sítnice; jeden dendrit přecházející v tělo, z něhož vychází axon), pseudounipolární (neurony spinálních ganglií; rozvětvené dendrity přecházejí přímo v axon, k němuž je někde na stopce připojeno tělo), unipolární (tyčinky sítnice; tělo plní funkci dendritů i axonu) a neurony nemající axon (amakrinní buňky sítnice; jsou tvořeny jen dendrity a tělem). Funkčně rozdělujeme neuron na tyto úseky: • receptivní segment – tvoří jej zejména dendrity a tělo, ale také iniciální segment a axon; informace přicházející z jiného neuronu vyvolávají změnu napětí na post synaptické membráně, a tím ovlivňují chování tohoto neuronu (příjem infor mace) • tělo neuronu – většinou zpracovává informaci a současně je pro neuron i trofickým segmentem • iniciální segment – je místem vzniku elektricky kódované informace (akčního potenciálu) • vodivý segment (neurit – axon) – elektricky vede informaci (akční potenciál) do synapse • transmisivní segment (synapse) – na presynaptickém oddíle převádí elektrické kódování informace (akční potenciál) na chemické (uvolnění transmiteru), a tím ovlivní receptivní segment dalšího neuronu
4.2
Iontové kanály
Na konci sedmdesátých let 20. století byla vyvinuta elektrofyziologická metoda, která podala přímý důkaz existence dosud pouze předpokládaných iontových kanálů v buněčné membráně – metoda terčíkového zámku (patch clamp; Nobelova cena za fyziologii a medicínu v roce 1991, Bert Sakmann a Erwin Neher). Ta umožňuje studium funkčních vlastností iontových kanálů plazmatické membrány (viz též kap. 3.4.4). Iontové kanály, které spojují vnější a vnitřní prostředí buňky, patří mezi inte grální membránové bílkoviny a tvoří proteinové komplexy. Jejich otevírání a zavírání může být spouštěno různými mechanismy. Podle mechanismu řízení jejich funkce rozeznáváme pět základních skupin iontových kanálů: • iontové kanály otevřené • iontové kanály řízené napětím • iontové kanály řízené chemicky • iontové kanály řízené napětím i chemicky • iontové kanály řízené fyzikálními impulzy
4.2.1
Otevřené iontové kanály
Transportní proteiny vytvářejí v membráně vodou naplněné kanály. Touto cestou mohou procházet především ionty, aminokyseliny, nukleotidy a jiné malé molekuly podle svého koncentračního gradientu. Z mnoha důvodů nelze jejich pohyb považovat za prostou difuzi. Tyto kanály spontánně přecházejí mezi stavem otevřeným a zavřeným, a to s vysokou frekvencí. 30
Obecná fyziologie a patofyziologie dráždivých systémů Vodivost otevřených iontových kanálů určuje mimo vlastní strukturu kanálu i polarita iontů (náboj), jejich velikost, hydratace a koncentrace. Všechny iontové kanály rozlišují mezi kationty a anionty. Tato selektivita je dána nábojem uloženým v ústí a uvnitř iontového kanálu. Náboj vytvářejí volná zakončení aminokyselin zabudovaných v peptidovém komplexu kanálu. Iontové kanály lze dále rozlišovat podle druhu iontů, které kanálem přednostně procházejí. Přitom skutečná velikost iontů je pouze jedním z faktorů, které průchod kanály určují. Selektivitu propustnosti významně ovlivňuje i hydratace iontů. Na+ kanály – Jedná se o kanály, které mají velký negativní vnitřní náboj, přitahují kationty, a to nejvíce sodné. Pro malé ionty Na+ (0,095 nm, hydratované 0,18 nm) jsou elektrostatické síly největší – tím si lze vysvětlit selektivitu Na+ kanálu, jehož průměr se udává 0,3–0,5 nm. K+ kanály – Draslíkové kanály jsou poněkud užší než sodíkové, jejich průměr je 0,3 nm. Draslíkové kanály nenesou uvnitř tak silný negativní náboj. Draselný iont (0,133 nm) je v hydratované formě ve srovnání se sodným kationtem menší, a proto kanálem snadno proniká, zatímco hydratovaný Na+ kationt kanálem neprojde. Tím je zaručena selektivita K+ kanálu. Únikové kanály, kalium-natrium „leak“ kanály – Mezi otevřené kanály lze také zařadit únikové kanály, kalium-natrium „leak“ kanály. Tento typ kanálů umožňuje oběma iontům procházet přes membránu podle jejich elektrochemického a koncentračního gradientu. V literatuře se uvádí, že tyto kanály jsou téměř stokrát prostupnější pro draslík. H2O kanály – H2O kanály propouštějí selektivně pouze vodu, protože mají velmi malý průměr (0,2 nm). Transmembránový protein akvaporin (30 kDa) tvoří tetramery a molekuly H2O procházejí póry v každé z jeho podjednotek. Voda prochází kanálem nepřetržitým proudem rychlostí 2–4 × 109 molekul za sekundu. Některé z těchto kanálů jsou řízeny chemicky (ADH – antidiuretický hormon, vazopresin), u některých není regulační mechanismus dosud znám.
4.2.2
Iontové kanály řízené napětím
Napěťově řízené kanály nacházíme především v membránách dráždivých buněk (nervové a svalové buňky) a některých buněk sekrečních (beta-buňky Langerhansových ostrůvků). Na změnu elektrického pole reagují napěťově řízené kanály (Na+, K+, Ca2+ a Cl–) změnou propustnosti pro příslušné ionty. Ta je umožněna změnou konfigurace transportního proteinu tvořícího kanál jako odpověď na změnu membránového potenciálu. Na+ kanály řízené napětím – Při klidovém membránovém potenciálu jsou sodíkové kanály většinou uzavřené (90 % kanálů je v inaktivovaném stavu). Aktivují se v místě nadprahové depolarizace membrány, kdy je silný negativní náboj na vnitřní straně membrány snížen. Kanál změní svou konfiguraci, otevře se a sodné ionty mohou proudit do nitra buňky podle svého koncentračního gradientu. Velikost proudu Na+ je dána mírou depolarizace membrány. Hnací silou je rozdíl stávajícího potenciálu a hodnoty rovnovážného potenciálu. Rovnovážný potenciál pro ionty Na+ je +40 mV. Hustota sodíkových kanálů je velmi rozdílná, v místě Ranvierova zářezu na myelinizovaném nervovém vlákně dosahuje hodnoty 12 000/mm2. 31
4
4
Fyziologie a patologická fyziologie pro klinickou praxi K+ kanály řízené napětím – Rozeznáváme několik druhů napěťově řízených draslíkových kanálů. Jejich úkolem je stabilizovat membránový potenciál buňky blízko jejího rovnovážného potenciálu pro draslík (–97 mV). Otevřením K+ kanálu se snižuje dráždivost buňky (frekvence její vzruchové aktivity). Doba otevření kanálů pro draslík ovlivní délku trvání akčního potenciálu. Draslíkové kanály lze podle funkce rozdělit zhruba do dvou skupin – na kanály, které se neinaktivují, a na ty, jež se inaktivují: • Neinaktivující se K+ kanály citlivě reagují na změnu membránového potenciálu (obr. 4.2). Při klidovém potenciálu jsou většinou v uzavřeném stavu, nitrobuněčná záklopka je uzavřena, ionty K+ buňku neopouštějí. Během akčního potenciálu roste se zvětšující se depolarizací buňky také frekvence jejich otevírání. Při vysokých hodnotách depolarizace jsou prakticky stále otevřené a draslík uniká z buňky ven. V té době se už ale inaktivují sodíkové kanály, jejichž propustnost pro ionty Na+ klesá k nule. Unikající ionty K+ nesou s sebou velký kladný náboj, tím se buňka repolarizuje. Snižující se hodnota membránového potenciálu postupně uzavírá neinaktivující se draselné kanály. Tyto kanály se mezi sebou liší rozdílnou vodivostí a mohou být blokovány tetraetylamoniem (TEA). • Inaktivující se K+ kanály se účastní regulace zvýšené frekvence akčních potenciálů po dlouhodobé depolarizaci buňky. Do této skupiny kanálů se řadí K+ kanály typu A, které lze aktivovat po lehké hyperpolarizaci buňky. Mohou být blokovány 4-aminopyridinem. Speciální K+ kanály – Do této skupiny patří draslíkové kanály stimulované Ca . Aktivují se depolarizací a zvýšením nitrobuněčné koncentrace vápníku po opakované vzruchové aktivitě. Aktivace těchto kanálů hyperpolarizuje buňku, sníží její dráždivost, a tím ukončí její vzruchovou aktivitu. Uplatňují se především v srdečním svalu na ukončení fáze plató. ATP-řízené K+ kanály představují samostatný typ kanálů. Ca2+ kanály řízené napětím – Mezi koncentrací iontů Ca2+ vně (2,5 mmol/l) a uvnitř buňky (10–4 mmol/l) existuje vysoký koncentrační gradient. Buňka využívá několika mechanismů, kterými tak nízkou hladinu nitrobuněčného vápníku udržuje. Při aktivaci Ca2+ kanálů se naopak nitrobuněčná koncentrace iontů Ca 2+ zvyšuje. V neuronech byly prokázány tři typy kalciových kanálů řízených napětím. Tyto kanály se vyskytují i v ostatních dráždivých buňkách. Podle velikosti depolarizačního pulzu, jenž vyvolá změnu membránového potenciálu nutnou k aktivaci kanálu, rozlišujeme kalciové kanály na nízkoprahové a vysokoprahové. • T-kanály (transient, přechodné), označované také jako LT-kanály (low threshold), patří do skupiny nízkoprahových kalciových kanálů s nízkou vodivostí. Jsou aktivovány už malou depolarizací membránového potenciálu, rychle se inaktivují a pomalu se reaktivují. T-kanály nacházíme v některých oblastech mozku, v srdci jsou podkladem jeho pacemakerové (rytmus určující) aktivity. • L-kanály (long, dlouhé) patří do skupiny vysokoprahových kalciových kanálů. Tyto kanály se zdánlivě neinaktivují, mají vysokou vodivost. Aktivují se až při vysoké depolarizaci buňky. L-kanály nacházíme v membráně těl neuronů a na začátku jejich výběžků. V nervové tkáni se ale vyskytují daleko méně oproti tkáni srdeční, kde tok kalciových iontů L-kanály spoluvytváří fázi plató akčního potenciálu buněk. 2+
32
Obecná fyziologie a patofyziologie dráždivých systémů
a
Ach K+ kanál uzavřený
α γ
b
β GDP G-protein Ach K+ kanál uzavřený
β γ
c
α GTP aktivovaný G-protein ACh K+ kanál otevřený
β γ GTP navázaný G-protein
α
Obr. 4.2 Schéma akce G-proteinu u acetylcholinového receptoru muskarinového typu (myokard): a) volný receptor, G-protein bez interakce, uzavřený K+ kanál b) acetylcholin (Ach) obsadil receptor, aktivovaný receptor váže G-protein (s GTP) c) aktivovaná (GTP) alfa-podjednotka se váže na iontový kanál a ten se otevírá 33
4
4
Fyziologie a patologická fyziologie pro klinickou praxi • N-kanály (neuronové) patří také do skupiny kalciových kanálů vysokoprahových. Aktivují se při silné depolarizaci buňky a potom se pomalu inaktivují. Jejich vodivost je nízká, vyskytují se především na presynaptických zakončeních nervových výběžků, kde influx (vtok) iontů Ca 2+ zvyšuje uvolňování neurotrans miteru do synaptické štěrbiny. Podtyp P byl objeven v Purkyňových buňkách mozečku. Cl– kanály řízené napětím – Chloridy patří k nejrozšířenějším aniontům v tělních tekutinách. Plazmatické membrány vykazují nejvyšší klidovou vodivost právě pro ionty Cl–. Pro membránový potenciál představují ionty Cl– nejvlivnější stabilizační prvek. Jejich rozdělení mezi mimobuněčným a nitrobuněčným prostorem je určováno hodnotou membránového potenciálu. Jednotlivé chloridové kanály řízené napětím se liší svou vodivostí. Pravděpodobnost otevření chloridových kanálů se zvyšuje při depolarizaci buňky.
4.2.3
Iontové kanály řízené chemicky
Součástí proteinového komplexu iontového kanálu řízeného chemicky je receptor a specifické vazebné místo s vysokou afinitou k určité chemické látce (transmiteru, mediátoru). Rozeznáváme různé druhy receptorů, každý typ zpravidla reaguje na jiný transmiter (přenašeč). Vazbou specifického transmiteru na receptor se iontové kanály aktivují. Po jeho navázání změní sestava podjednotek kanálu klidový konformační stav v aktivovaný, a tím otevře kanály pro ionty. Ionty procházejí ve směru svého elektrochemického gradientu, což změní membránový potenciál. Při delší aktivaci se vyvíjí desenzitizace kanálu nebo je zablokován jinými ionty. Desenzitizace je stav, kdy se může kanál v otevřeném stavu zablokovat nadbytkem vlastního transmiteru. Doba otevření kanálu se zkracuje nebo proteinový komplex přejde do konformačního stavu, v němž je kanál nevodivý. Agonisté jsou látky schopné vázat se na stejná vazebná místa jako příslušný transmiter a vyvolat obdobnou reakci kanálu. Antagonisté jsou látky, které se vážou na stejný receptor a blokují jeho funkci. Kompetitivní antagonisté se vážou na stejná receptorová místa jako agonisté, ale jejich vazba nezmění konfiguraci kanálu ani pravděpodobnost jeho otevření. Nekompetitivní antagonisté se sice vážou na jiná místa proteinového komplexu, ale také snižují pravděpodobnost otevření kanálu po vazbě specifického agonisty. Informace o vazbě mediátoru přechází z receptoru na iontový kanál buď bezprostředně, anebo prostřednictvím G-proteinu.
■■ Receptory v přímé vazbě s iontovými kanály Acetylcholinový iontový kanál nikotinového typu (nAChR) – Tento typ kanálu nacházíme v postsynaptické membráně nervosvalového spojení obratlovců – nervosvalové ploténce a v nervových buňkách. Glykoproteinový komplex se skládá z pěti podjednotek: dvou α a po jedné β, γ, δ. Vnější část alfa-podjednotky tvoří vlastní vazebné místo pro acetylcholin (Ach). Na vazebné místo se kromě acetylcholinu může kompetitivně vázat také alfa-bungarotoxin (hadí jed), a to ireverzibilně. Nejznámějším antagonistou je d-tubo34
Obecná fyziologie a patofyziologie dráždivých systémů kurarin, součást šípových jedů (kurare). Lokální anestetika (prokain, lidokain) se vážou v jeho ústí a kanál blokují. Obrázek 4.3 ukazuje srovnání akčních potenciálů nervu kosterního a srdečního svalu.
20
I
II
III
0
-90 1 ms
10 ms
200 ms
Obr. 4.3 Srovnání akčních potenciálů nervu kosterního a srdečního svalu: I – akční potenciál nervu má velmi krátkou latenci (1 ms), má část vzestupnou (depolarizace) a sestupnou (repolarizace) s přestřelením (transpolarizace); II – akční potenciál příčně pruhovaného (kosterního) svalu s trváním 10–15 ms; III – akční potenciál srdečního svalu s typickým plató a trváním 200 ms. Rozdílná délka akčních potenciálů je způsobena především rozdíly v přesunech iontů.
■■ Iontové kanály řízené excitačními aminokyselinami – glutamátové receptory Vyplavení excitačních aminokyselin (L-glutamové, L-asparágové) vyvolá v centrálním nervovém systému (CNS) depolarizaci neuronů. Vazba těchto neurotransmiterů na receptory otevírá chemicky řízené iontové kanály pro ionty Na+, případně Ca2+. Rozeznáváme několik glutamátových receptorů. Podle agonistů je rozdělujeme na dvě základní skupiny: • NMDA receptory, které lze aktivovat kyselinou N-metyl-D-asparágovou • non-NMDA receptory, kam patří kainátové receptory, aktivovatelné kyselinou kainovou, a AMPA receptory, aktivované kyselinou aminopropionovou NMDA kanál propouští především ionty Na+ a Ca2+ (desetkrát více), ale také K+. Anionty kanálem neprocházejí. V klidu je blokovaný ionty Mg2+, jež se vážou na 35
4
4
Fyziologie a patologická fyziologie pro klinickou praxi negativní náboj uvnitř NMDA kanálu. Při opakované aktivaci a o to silnější depolarizaci postsynaptické membrány se odblokují z NMDA kanálu Mg2+ ionty a kanál se otevírá. Non-NMDA kanál propouští pouze jednomocné kationty Na+, K+. Dvojmocné kationty kanálem neprocházejí ani jej neblokují.
■■ Iontové kanály řízené inhibičními aminokyselinami Kyselina gama-aminomáselná (GABA) a glycin jsou endogenní mediátory, které aktivují chemicky řízené iontové kanály pro chloridové ionty. Otevření chloridových kanálů sníží depolarizaci buňky i její synaptickou aktivitu. Proto tyto neurotransmitery a jejich receptory nazýváme inhibičními mediátory. GABA a glycin aktivují rozdílné receptory v postsynaptických membránách různých struktur nervového systému. GABA receptory nacházíme na inhibičních neuronech v CNS (postsynapticky) a na zakončeních primárních aferentních vláken (presynapticky) axo-axonových synapsí; glycinové receptory jsou především na motoneuronech v míše. Kyselina gama-aminomáselná (GABA) – Proteinový komplex GABA receptoru tvoří tetramer dvou podjednotek alfa a dvou beta. Účinnost GABA zvyšují benzodiazepiny, které zvyšují frekvenci otevírání kanálů, barbituráty prodlužují dobu jejich otevření. Podle agonistů GABA rozeznáváme více typů receptorů. GABA A agonisty jsou muscimol a bikukulin (kompetitivní, vysoce afinitní agonista). GABA A kanál přímo blokuje pikrotoxin (antagonista). Typ GABAB je aktivován baklofenem a není blokovatelný bikukulinem. Existuje i typ GABAC , jehož vlastnosti jsou intenzivně studovány. Glycin – Glycinový receptor představuje složitý proteinový komplex (pentamer), který vytváří iontový kanál s aktivními místy. Propustnost pro anionty Cl– je obdobná jako u GABA kanálu. Vysoce afinitním agonistou glycinového kanálu je strychnin.
■■ Iontové kanály řízené G-proteinem Aktivace receptoru kanálu může být spojena také s G-proteiny. Iontové kanály mohou být řízeny G-proteinem dvěma základními způsoby, a to buď přímo, anebo nepřímo – prostřednictvím druhých poslů. Při přímém působení je otevření iontových kanálů rychlejší než prostřednictvím druhých poslů. Přímé řízení iontového kanálu – Membránový receptor je specifický pro určitý druh mediátoru – prvního posla. V klidovém stavu, když není receptor obsazen, je G-protein vůči němu indiferentní. Po navázání mediátoru na vazebné místo je receptor aktivován a v tomto stavu váže intracelulárně G-protein. Z G-proteinu se uvolní aktivovaná alfa-podjednotka a difunduje k iontovému kanálu, který otevírá. V krátké době se štěpí navázaný guanosintrifosfát (GTP) na guanosindifosfát (GDP), alfa-podjednotka se tím inaktivuje, spojí se s dimerem β-γ a vytvoří výchozí komplex G-proteinu. Také efektor-iontový kanál se vrací do původního stavu – inaktivuje se. Je známo mnoho K+, Ca2+ a Na+ kanálů přímo regulovaných G-proteiny. Příkladem může být draslíkový kanál svalových buněk myokardu citlivý na acetylcholin – muskarinový acetylcholinový receptor (obr. 4.4). Acetylcholinem vyvolaná aktivace (otevření) K+ kanálů hyperpolarizuje buňky, a tím zpomalí srdeční frekvenci. 36
Obecná fyziologie a patofyziologie dráždivých systémů
extracelulární
dlouhotrvající kaskáda acetylcholin výtok draslíku muskarinový receptor M1 aktivní G-protein
mV
0
K+
-20 -40
intracelulární
acetylcholin čas
-60
hyperpolarizace
Obr. 4.4 Muskarinový cholinergní receptor potní žlázy Ca2+ kanály, které řídí uvolňování neurotransmiterů v sympatických nervových zakončeních, pracují ve spojení s alfa-adrenergními receptory (noradrenalin). Nepřímé řízení iontového kanálu prostřednictvím druhých poslů – Efektorem aktivované alfa-podjednotky nemusí být přímo iontový kanál, ale buněčné enzymy nebo Ca2+ ionty (druzí poslové). Ti vyvolají následné reakce, jež ovlivní pravděpodobnost otevření kanálu. Pro ilustraci uvedeme některé z možných následných reakcí. • Aktivovaná alfa-podjednotka se váže na adenylátcyklázu, a tím ji aktivuje. Aktivovaná adenylátcykláza katalyzuje vznik cyklického adenosinmonofosfátu – cAMP (druhého posla) z ATP, což aktivuje proteinkinázy, především proteinkinázu A. Následně se fosforyluje transportní protein iontového kanálu a tím je signál z receptoru přenesen na kanál. • Aktivovaná alfa-podjednotka aktivuje fosfolipázu C, jež štěpí fosfolipid fosfatidylinozitoldifosfát (DIP2), a vznikají dva druzí poslové inozitoltrifosfát (IP3) a diacylglycerol (DAG). Inozitoltrifosfát reguluje intracelulární koncentraci iontů Ca2+ tím, že aktivuje receptor kalciových kanálů v membráně endoplazmatického retikula, a tím uvolní Ca2+ z nitrobuněčných zásobníků. Diacylglycerol aktivuje fosforylační enzymy (proteinkinázy C), jež kromě jiného fosforylují proteiny iontového kanálu buněčné membrány. Zvýšená plazmatická koncentrace vápenatých iontů otevírá některé K+ a Cl– kanály. Dosud bylo prokázáno asi sto receptorových systémů spřažených s G-proteiny. Mimo výše uvedené mezi ně patří i receptor pro melatonin v epifýze, regulující cirkadiánní rytmy.
4.2.4
Iontové kanály řízené napětím i chemicky
Zvláštní podskupinu iontových kanálů řízených napětím tvoří kanály spojené s receptory. Jejich stav (otevření, uzavření) určuje hodnota membránového potenciálu 37
4
4
Fyziologie a patologická fyziologie pro klinickou praxi a pravděpodobnost, že tento stav nastane, zvýší obsazení receptoru neurotransmiterem. Například v membráně buněk myokardu existují Na+ a Ca2+ kanály, které se otevírají až při značné depolarizaci a vytvářejí plató akčního potenciálu.
4.2.5
Iontové kanály řízené fyzikálními impulzy
Iontové kanály mohou být ovlivňovány také fyzikálními impulzy, tj. změnami jiných druhů energie, např. mechanické nebo světelné. Mechanicky řízené iontové kanály – Mechanicky řízené iontové kanály jsou v membránách buněk různých tkání (neurony, erytrocyty). Jejich spojení se složkami cytoskeletu naznačuje, že mohou regulovat objem buněčné cytoplazmy zvýšením koncentrace difuzibilních kationtů. Mechanické spojení s kanálem zajišťuje mikrofilamentum zakotvené v membráně. Kanál se otvírá napnutím membrány. Tento typ kanálů bývá součástí mechanoreceptorů. Tomu nasvědčuje i hustota mikrofilament v jejich blízkosti. Mechanicky řízené iontové kanály nacházíme například u receptoru vestibulárního aparátu. Při ohnutí vláskových buněk (stereocilií) se napne membrána a přímo se otevírají draselné kanály a ionty K+ proudí do buňky. Tím se zvýší jejich nitrobuněčná koncentrace a změní se membránový potenciál receptoru. Reakce iontových kanálů na světelnou energii – Jako příklad reakce iontových kanálů na světelnou energii uvádíme odpověď receptorů optického systému. Absorpce světelných kvant (fotonů) vyvolá konformační změny molekul rodopsinu ve vnější části receptoru, a způsobí tak uzavření Na+ kanálů v plazmatické membráně tohoto receptoru pro světlo – tyčinky sítnice. Buňka se hyperpolarizuje, uzavírají se Ca2+ kanály v presynaptické membráně, a tak se sníží uvolňování transmiteru v synaptické části receptoru. Tím je kódována informace o absorpci světelného kvanta receptorem a může být odvedena do centra. Studiem iontových kanálů a také receptorů s nimi spojených, jejich struktury a vlastností se zabývá molekulární biologie. Hlubší poznání komunikace a fyziologických regulací na buněčné úrovni je nesmírně důležité, neboť jejich poruchy mohou být příčinou mnoha dosud neobjasněných chorob. Příkladem závažné receptorové nemoci je diabetes mellitus 2. typu.
4.3
Zpracování a vedení informace
Sumací excitačních postsynaptických potenciálů (EPSP) může vzniknout natolik velká depolarizace membrány, že dosáhne až na iniciální segment, kde je koncen trováno velké množství napěťově ovládaných iontových kanálů, zejména pro sodík a draslík. Jejich otevřením vzniká akční potenciál (AP). Kanály se otevřou, pokud napětí na membráně překročí jejich prahovou hodnotu, která je přibližně o 20 mV méně negativní než klidový membránový potenciál. Od receptorů se změna napětí membrány šíří pasivně elektrotonicky lokálními proudy s poklesem intenzity (s dekrementem). Z toho plyne, že čím je synaptický receptor vzdálenější od iniciálního segmentu, tím musí být jím vyvolaná lokální změna napětí membrány větší, aby se impulz přenesl dále. Proto jsou silnější a významnější ty synapse, které se dotýkají těla neuronu nebo přímo iniciálního segmentu (viz obr. 4.3). 38
Obecná fyziologie a patofyziologie dráždivých systémů Pokud je díky sumaci EPSP překročena prahová hodnota napěťově ovládaných iontových kanálů iniciálního segmentu, otevřou se nejprve sodíkové kanály a okamžitě po nich kanály pro draslík. Malé zpoždění v otevření draslíkových kanálů dovolí obrovskou změnu napětí na membráně, protože sodík proudí dovnitř buňky a přináší sem pozitivní náboj. Vzniká depolarizace membrány a vnitřek buňky se stává pozitivním (transpolarizace membrány dosahuje hodnoty až + 30 mV). Vzápětí se však otevřou draslíkové kanály, draslík proudí ven z buňky a membránu repolarizuje, takže napětí velmi rychle klesá ke svému klidovému stavu. Akční potenciál má amplitudu přibližně 120 mV a dobu trvání 1–3 ms. Při průchodu vzruchu je nerv nedráždivý – absolutní refrakterní fáze – sodíkové kanály jsou blokovány a žádný nový vzruch nemůže vzniknout. Následuje období relativní refrakterní fáze, kdy je dráždivost snížena v důsledku přetrvávajícího proudu draslíkových iontů a hyperpolarizaci membrány. Rychlá změna polarity membrány iniciálního segmentu vyvolá lokální proudy, které jsou schopné snížit membránové napětí ve svém okolí natolik, že překročí prahovou hodnotu okolních napěťově ovládaných kanálů. Tím vyvolají jejich otevření, vtok sodíkových iontů, transpolarizaci membrány, vznik lokálních proudů a otevření sousedních napěťově řízených iontových kanálů – celý cyklus se opakuje a akční potenciál se posouvá po nervovém vlákně. Akční potenciál se šíří bez dekrementu, protože je neustále zesilován otevřením nových kanálů. Šíření akčního potenciálu je možné urychlit dvěma způsoby – zvětšením průměru vlákna (a tím snížením vnitřního odporu – kabelové vlastnosti nervu) nebo jeho myelinizací. Nervové vlákno (axon, neurit) je pravidelně obaleno Schwannovými buňkami bohatými na myelin (lipid s výbornými elektroizolačními vlastnostmi). Lokální proudy tak mohou procházet membránou jenom v místě, kde je myelinová pochva přerušena (Ranvierovy zářezy). Zářezy se vyskytují každé 1–3 mm a jsou v nich navršeny napěťově ovládané iontové kanály. Vyvolané lokální proudy proto otevřou iontové kanály nikoli ve svém bezprostředním sousedství, ale až v dalším Ranvierově zářezu o zmíněný 1 mm dál. Akční potenciál se tak šíří skokem – saltatorně, a proto výrazně rychleji.
4.4
Typy nervových vláken
Nervová vlákna rozlišujeme podle míry myelinizace a průměru (a tím rychlosti vedení vzruchu) a funkce do tří skupin – neurogram: A, B (3 μm, 3–15 m/s, sympatická I. a II. pregangliová vlákna) a C (1 μm, 0,5–3 m/s, pomalá bolest). Vlákna typu A se dále dělí na Aα (15 μm, 70–120 m/s, primární aferentace a axon motoneuronu), Aβ (8 μm, 30–70 m/s, senzorická vlákna pro dotyk a tlak), Aγ (5 μm, 15–30 m/s, motoneurony svalového vřeténka) a Aδ (3 μm, 5–15 m/s, pomalá bolest, teplo, chlad).
4.5
Děje v synaptické oblasti
Když akční potenciál dorazí do transmisivního segmentu, otevře napěťově ovládané kanály pro Ca2+ a do presynaptické části synapse vstoupí vápník, který vyvolá pohyb cytoplazmatických vezikul obsahujících neurotransmiter směrem k presynap39
4
4
Fyziologie a patologická fyziologie pro klinickou praxi tické membráně a jejich splynutí. Mediátor se uvolní do synaptické štěrbiny, kde se váže na postsynaptické receptory. Šířka štěrbiny je 10–20 nm a neurotransmiter v ní přetrvává do doby, než je zpětně vychytán pinocytózou do presynaptického oddílu nebo rozložen přítomnými enzymy (např. acetylcholinesterázou).
4.6
Základní funkční charakteristiky neuronálních okruhů
Vzruch probíhá jedním směrem. Přestože axon může vést akční potenciál oběma směry, synapse dovoluje přenos AP jenom z presynaptické na postsynaptickou membránu, a tím určuje směr vedení. Na synapsi je navíc přenos vzruchu výrazně zpomalen synaptickým zdržením (0,3–0,5 ms), což umožňuje zjistit počet synapsí, známe-li rychlost vedení vzruchu vláknem. (Jak jednosměrnost, tak synaptické zpoždění neplatí pro u savců velmi vzácné elektrické synapse, kdy EPSP vzniká elektrickým můstkem s nízkým odporem mezi neurony.) Zatímco nervové vlákno je téměř neunavitelné, chemická synapse je unavitelná hlavně proto, že po opakovaných podnětech nestačí vytvářet transmiter. Zotavení synapse závisí na jejím metabolismu. Nedostatek kyslíku nebo acidóza snižují dráždivost a zvyšují únavu. Alkalóza a hypokapnie dráždivost zvyšují. Přijdou-li na neuron dva podprahové podněty (samostatně by AP nevyvolaly) a vyvolají díky sumaci akční potenciál, jde o facilitaci. Přijdou-li naopak dva nadprahové podněty (schopné samostatně AP vybudit), na neuronu vznikne jenom jeden AP – to se nazývá okluze.
4.7
Chronaxie a reobáze
Při arteficiálním dráždění vzrušivé tkáně elektrickým impulzem vzniká vztah mezi jeho intenzitou a trváním. Obecně lze uvést, že čím kratší je doba trvání impulzu, tím větší musí být jeho intenzita a naopak. Rovněž nástup impulzu musí být dostatečně strmý; pokud je pozvolný, podnět se vplíží a nevyvolá vzruch, i když výsledná intenzita a doba trvání podnětu jsou dostatečné. O účinnosti podnětu tedy rozhoduje také rychlost změny (Du Bois-Reymondovo pravidlo). Uvedené platí pro teoretický příklad stimulace jednoho nervového nebo svalového vlákna, kdy se při prahovém nebo nadprahovém podnětu vybaví vzruch podle zákona „vše, nebo nic“ (zvyšování intenzity je v tomto případě zbytečné). Zvýšení intenzity je však účinné při působení na periferní nerv, který se skládá z mnoha nervových vláken, a intenzivnější podnět podráždí také sousední nervová vlákna a původní odpověď zvýší. Chronaxie umožňuje měřit a porovnávat dráždivost vzrušivých struktur (nervů, svalů, senzorických orgánů). Chronaxie se určuje tak, že se nejprve změří reobáze – prahová hodnota, tj. nejnižší intenzita podnětu působící po dobu užitečného času, která vyvolá akční potenciál. Nejkratší doba trvání podnětu, který má dvojnásobnou intenzitu než reobáze (2R) a je schopen vybavit vzruch, je chronaxie. Určení chronaxie je klinickým vyšetřením.
40
Obecná fyziologie a patofyziologie dráždivých systémů
4.8
Funkce neuroglií a extracelulárního prostoru
4.8.1 Neuroglie Gliové buňky, tj. astrocyty a oligodendrocyty, patří spolu s neurony k buněčným elementům centrálního nervového systému (CNS). Bylo vypočteno, že na jeden neuron v CNS připadá 10 gliových buněk, přičemž společný buněčný objem neuroglie zabírá 50 % z celkového objemu mozku. V gliových buňkách se nachází mnoho proteinů a enzymů téměř výlučně, proto se lze domnívat, že tyto buňky neplní v CNS pouze strukturální úlohu, ale zajišťují různé specializované funkce. Neuroglie, jak se gliové buňky také označují, tvoří intersticiální složku nervového systému. Zabezpečují metabolismus neuronu, podílejí se na homeostáze a v centrálním nervovém systému vytvářejí bariéru proti vstupu nežádoucích látek z krevního oběhu. U periferních neuronů je neuroglie tvořena zejména Schwannovými buňkami, které svou rotací kolem axonu vytvářejí myelinovou pochvu. V centrálním nervovém systému dělíme gliové buňky na makroglie a mikroglie. Makroglie tvoří: • astroglie (astrocyty) – zprostředkovávají styk mezi neurony a krevními vlásečnicemi, vytvářejí hematoencefalickou bariéru; kromě toho pro svou značnou regenerační kapacitu u lézí nervové tkáně, které jsou slučitelné se životem, proliferují a poškozené místo se vyhojí astrocytární gliovou jizvou • oligodendroglie (oligodendrocyty) – tvoří myelin pro pochvy axonů v mozku (obdoba Schwannových buněk na periferii) • ependymální buňky – vystýlají dutiny CNS a společně s cévami tvoří plexus chorioideus, v němž vzniká mozkomíšní mok Mikroglie pomáhají odstraňovat z extracelulárního prostoru K+ (a tím do jisté míry ovlivňují chování neuronů) a svou fagocytární schopností se uplatňují při některých chorobách. V současnosti se nejvíce studuje úloha gliových buněk v průběhu různých typů poškození CNS, především během akutních patologických stavů (např. mozkové mrtvice, anoxie, ischemie) a v průběhu degenerativních onemocnění CNS (např. u Alzheimerovy choroby), a u nádorů (mezi nádory vycházející z glií patří astrocytomy, oligodendrogliomy a glioblastomy).
4.8.2
Extracelulární prostor
Extracelulární prostor tvoří 15–25 % extraneuronového objemu centrálního nervového systému. Jeho hlavní funkcí je zajištění stálé koncentrace iontů. Nejvíce jsou na koncentraci jednotlivých iontů v extracelulárním prostoru závislé děje na synapsích (např. změny koncentrace K+ v extracelulárním prostoru mohou změnit polarizaci membrány neuronů).
4.8.3
Anoxie a ischemie
Anoxie a ischemie, tj. přerušení přívodu kyslíku nebo kyslíku a glukózy buněčným elementům v CNS, je doprovázena masivní depolarizací buněk zvýšenou extrace41
4
4
Fyziologie a patologická fyziologie pro klinickou praxi lulární koncentrací draselných iontů (nefunguje Na/K pumpa, která je závislá na dostatku ATP a která přenáší draslík do buněk) a narušením iontové homeostázy. Výsledkem je výrazné zvýšení koncentrace glutamátu v extracelulárním prostoru, jehož účinek může být v těchto podmínkách cytotoxický a může způsobit buněčnou smrt. Gliové buňky se výrazně angažují v ochraně neuronů – jednak dokážou účinně pufrovat nárůst draslíku, jednak mohou do určité míry snížit koncentraci glutamátu pomocí svých glutamátových transportérů.
4.8.4
Akutní poškození mozkové tkáně
Akutní poškození mozkové tkáně, např. mechanické, je doprovázeno výraznými změnami ve složení extracelulárního prostoru, buněčnou smrtí a funkčními i morfologickými změnami astrocytů, tj. astrogliózou. Aktivované astrocyty jsou schopny proliferovat v místě, kde je zasažena nervová tkáň, a jsou tak zodpovědné za vznik gliové jizvy, bariéry, která brání difuzi iontů, neuropřenašečů, trofických faktorů a dalších metabolitů z poškozené do zdravé nervové tkáně.
4.8.5
Degenerativní onemocnění CNS
Alzheimerova neurodegenerativní choroba má příčinu v hromadění depozitů proteinu beta-amyloidu v extracelulárním prostoru. Má za následek rychlý úbytek neuronů v CNS s následným poškozením paměťových a kognitivních funkcí jedince a vznikem senilní demence. Výzkumy prokázaly, že neurodegeneraci doprovází astroglióza a že astrocyty jsou svými výběžky schopny beta-amyloidová depozita obalit a pohltit je. O Alzheimerově chorobě se v poslední době mluví také jako o diabetes mellitus třetího typu – bylo totiž zjištěno, že vzniká u lidí, kteří mají sníženou citlivost inzulinových receptorů v mozku, takže se na ně inzulin nemůže vázat. V mozku nemá inzulin fyziologický význam pro přenos glukózy do buněk, ale má neuroprotektivní vlastnosti, které jsou u pacientů s Alzheimerovou chorobou ztraceny. Amyotrofickou laterální sklerózu doprovází degenerace motoneuronů v mozkové kůře, mozkovém kmeni a míše. Způsobuje progresivní paralýzu (obrnu) a atrofii svalů. Předpokládá se, že za vznikem této choroby stojí omezená schopnost astrocytů vychytávat glutamát z extracelulárního prostoru, následkem je buněčná smrt neuronů.
4.9
Systém mozkových bariér
Látky z krve nepřestupují do nervové tkáně přímo, ale systémem bariér. Rozeznáváme tři druhy mozkových bariér: • hematoencefalická bariéra – bariéra mezi krví a nervovou tkání • hematolikvorová bariéra – bariéra mezi krví a mozkomíšním mokem • likvoroencefalická bariéra – bariéra mezi likvorem a nervovou tkání (její existence je však sporná) Hematoencefalická bariéra – Strukturálním podkladem je systém céva – astrocyt – neuron. Endotelie mozkových kapilár jsou těsně spojeny, nemají fenestrace, 42
Obecná fyziologie a patofyziologie dráždivých systémů mají velice úzký kontakt s astrocyty. Z toho vyplývají i funkční důsledky: nemožný prostup látek s velkou molekulou z krve do mozku a aktivnější transport ve směru mozek – krev. Transport látek hematoencefalickou bariérou se uskutečňuje: • prostou difuzí – např. kyslík, oxid uhličitý, voda • aktivním transportem – např. D-glukóza, laktát, l-tyrozin Hematolikvorová bariéra – Morfologickým podkladem je plexus chorioideus. Jeho kapiláry jsou více prostupné než kapiláry hematoencefalické bariéry, a to i přesto, že mají těsné spojení (tight junctions); mají fenestrace a uvnitř endotelu jsou mikrovezikuly. Vyšší permeabilita je důležitá pro tvorbu likvoru.
4.10
Mozkomíšní mok
Mozkomíšní mok (cerebrospinální likvor) se tvoří z krevní plazmy v plexus chorioideus ve III. mozkové komoře a v postranních komorách. Vzniká nepřetržitě v množství 0,5 ml za minutu, tj. 720 ml za 24 hodin. Celkové množství likvoru je 150 ml. Mozkomíšní mok cirkuluje subarachnoidálním a komorovým prostorem. Resorpce likvoru do venózního systému je realizována subarachnoidálními klky a závisí na jeho tlaku. Rovnováha vstřebávání a tvorby je při tlaku 1 kPa. Porucha této rovnováhy (nejčastěji sníženou resorpcí) vede ke zvýšení intrakraniálního tlaku (hydrocefalus). Složení: Mozkomíšní mok je čirý, bezbarvý, pH dosahuje hodnoty 7,33 a specifická hmotnost je 1003–1008. Likvor obsahuje malé lymfocyty a monocyty. Ve srovnání s plazmou má méně bílkovin, glukózy, lipidů a Ca2+ a více Cl–, Na+ a Mg2+. Tlak: Vleže se pohybuje v rozmezí 0,7–1,4 kPa, v sedě je dvakrát vyšší. Funkce: Pro mozkovou tkáň tvoří ochranu, mozek v něm plave, vyrovnává změny jejího objemu, má nezastupitelnou úlohu trofickou a distribuční.
4.11
Energetický metabolismus nervstva
Hlavním energetickým substrátem pro činnost nervových i podpůrných buněk nervového systému je glukóza, která tvoří 20 % její celkové spotřeby v organismu. Energetický zisk se uskutečňuje převážně oxidací (97 %) a jen v nepatrném množství (3 %) anaerobní glykolýzou. Mozek nemá rezervní akumulující mechanismy pro kyslík. Dodávka kyslíku proto závisí na sycení arteriální i venózní krve a udržení jejich plynulého oběhu. Nejvyšší spotřebu kyslíku (i glukózy) mají oblasti vývojově nejmladší (mozková kůra) a oblasti funkčně zatížené. Nedostatečné zásobení mozku kyslíkem i glukózou se projeví ztrátou vědomí; při déletrvajícím nedostatečném zásobení krví ireverzibilními změnami na neuronech. Kritické období je při normální teplotě 5 minut, protože po době delší než 5 minut nastává smrt neuronů. Při poklesu glykemie vzniká nejprve zmatenost, bezvědomí, křeče a nakonec smrt.
43
4
Fyziologie a patofyziologie imunity
5
Fyziologie a patofyziologie imunity
Klára Bernášková
Kazuistika Do nemocnice byla přivezena 40letá žena. Až dodnes se cítila zdravá. Dnes ji píchla včela do hřbetu ruky. Během pěti minut se objevila kopřivka, pak pocítila slabost, tlak v hlavě a sevření na hrudi. Upadla do bezvědomí a podle informace manžela náhle ztratila barvu v obličeji a začala lapavě dýchat. O jakou poruchu imunity se jedná? Do které skupiny imunopatologických reakcí byste tuto rekci zařadili? Co pacientce hrozí? Lidský organismus je neustále v kontaktu s okolím, a proto je vystavován nejrůznějším „signálům nebezpečí“, na které musí v zájmu zachování stálého vnitřního prostředí (homeostázy) reagovat. Signály nebezpečí jsou všechny děje, které homeostázu narušují. Imunitní systém je součástí reakcí těla a patří spolu s nervovým a endokrinním systémem k základním řídicím systémům organismu. Všechny tři systémy spolupracují na různých úrovních a jejich úlohou je právě udržování homeostázy, protože nesou receptory, které jsou schopny signály nebezpečí identifikovat. Imunita má chránit organismus především před patogeny (mikroorganismy, cizími antigeny), odstraňovat mrtvé nebo poškozené buňky tkáně a rozeznávat a odstraňovat vlastní abnormální buňky (mutace). Proto musí mít schopnost rozeznávat vlastní antigeny od cizích nebo změněných a udržovat toleranci vůči vlastním tkáním (autotolerance). Všechny obranné mechanismy musejí být dokonale usměrňovány, protože jinak mohou poškozovat vlastní tkáně. Identifikace nebezpečných signálů (v tomto případě cizích antigenů) stimuluje nitrobuněčné signální dráhy, které nakonec vyvolávají zvýšenou tvorbu prozánětových působků. Jejich prostřednictvím je regulována časná fáze obranné reakce. Zároveň jsou v dendritických buňkách nebezpečné signály biochemicky rozštěpeny za vzniku antigenních fragmentů. Ty jsou po navázání na molekuly HLA I. a II. třídy vystaveny na povrchu antigen prezentujících buněk (APC buněk). Takovéto antigenní podněty jsou potom rozpoznány receptory na buňkách specifické imunity, která představuje druhou úroveň obrany. Specifická imunita vytvoří specifické protilátky a aktivuje specifické zabíječské buňky, ale umožňuje také vznik paměťových buněk, které při dalším setkání se stejným antigenem spouštějí cílenou odpověď velmi rychle. Imunitní systém je tvořen speciálními orgány, buňkami a molekulami, které při odpovědi úzce spolupracují. Imunitní odpověď má obecně tyto kroky: 1. rozeznání cizího (nevlastního) antigenu a jeho označení (vyvěšení na povrch antigen prezentujících buněk) 2. komunikace s ostatními buňkami vedoucí ke koordinované odpovědi 3. nábor spolupracujících buněk a koordinace jejich aktivit 4. destrukce a odstranění patogenu, zabránění šíření patogenu i jím způsobených škod 45
5
5
Fyziologie a patologická fyziologie pro klinickou praxi Částice schopné vyvolat imunitní odpověď jsou komplexní molekuly ukotvené na povrchu buněk označované jako antigeny (Ag). Antigeny mají všechny buňky v těle, vlastní antigeny však imunitní odpověď neaktivují. Jsou součástí hlavního histokompatibilního systému (major histocompatibility complex – MHC). Nejdůležitější vlastností imunity je rozeznávání cizorodého antigenu. Organismus se může proti mikroorganismu nesoucímu cizorodý antigen bránit a používá k tomu různé prostředky, které se dají obecně rozdělit do dvou skupin: prostředky nespecifické imunity a prostředky specifické imunity.
5.1
Hlavní histokompatibilní systém člověka
Molekuly hlavního histokompatibilního systému se nacházejí na povrchu všech jaderných buněk těla (nejsou jen na povrchu erytrocytů). Jsou to velmi různorodé a pro každého jedince charakteristické bílkovinné struktury. Vzhledem k tomu, že největší koncentrace proteinů MHC se nachází na leukocytech, začal se u lidí používat termín lidský leukocytární antigen (human leucocyte antigen – HLA). Výskyt HLA systému je velice významný pro transplantace, kde je transplantovaná tkáň v hostitelském organismu rozeznána jako cizí a reakcí imunitního systému zničena. Imunokompetentní buňky schopné prezentovat antigen – APC buňky (viz dále) mají na svém povrchu navíc speciální antigen systému HLA II, který je nutný pro aktivaci specifické imunity buněčného typu.
5.2 Nespecifická imunita Nespecifická imunita (také přirozená imunita) je vrozená. Slouží jako bezprostřední ochrana před cizorodým agens už při prvním setkání. Nespecifická imunita je účinná hned od narození a nemění se při dalším setkání s tímtéž antigenem. Antigen je sice vyhodnocen jako cizí, není ale blíže specifikován (určován) a je zničen nebo vyloučen z organismu bez účasti specifických mechanismů. Nespecifická imunita má několik složek. Patří k ní: fyziologické bariéry, fagocytóza, komplement, NK-buňky, interferon a zánět.
5.2.1
Fyzikální a chemické bariéry
První linií obrany jsou fyziologické bariéry. Těmi rozumíme především kůži a sliznice spolu s působením přirozené mikroflóry. Anatomická stavba nepoškozené kůže mechanicky zabrání prostupu cizorodých látek do tkání. Pot na kožním povrchu obsahuje mastné kyseliny a laktát, které ničí svým nízkým pH některé bakterie. Oční sliznice je chráněna enzymem lysozymem, který je baktericidní (je schopen usmrcovat některé bakterie) a vylučuje se v slzách. V ústní dutině je ve slinách také lysozym a navíc hlen, který zabrání bakteriím přilnout (adherovat) na stěnu ústní dutiny. Další bariéru tvoří žaludek: hlen zabraňuje přilnutí bakterií a velice nízké pH, udržované sekrecí vysoce koncentrované HCl v žaludeční šťávě, některé mikroorganismy zničí. Respirační systém je nespecificky 46
Fyziologie a patofyziologie imunity chráněn obalením cizorodého materiálu hlenem a jeho odsunutím (řasinkami) do míst, kde se spustí obranné reflexy a je vykašlán nebo vysmrkán.
5.2.2 Fagocytóza Fagocytóza je děj, při kterém je cizorodý materiál pohlcován specializovanými buňkami: granulocyty (hlavně neutrofilními) a makrofágy. Pro fagocytózu je důležitá funkce opsoninů – látek, které označují (ochucují) cizorodé antigeny a umožňují jejich snadnější rozpoznání a fagocytózu. Cizorodým materiálem jsou nejen bakterie, ale také poškozené vlastní buňky nebo z rány zanesená nečistota či steh. Zralé, fagocytózy schopné, neutrofily (mikrofágy) kolují v krvi. Jestliže někde v těle vznikne zánět, prolnou nad postiženým místem cévní stěnou (diapedeza – místo mají označené vyvěšením adhezivních molekul na endotelu) a améboidním pohybem pronikají tkání ve směru zánětu. Tomuto pohybu, který se řídí koncentračním gradientem látek, se říká chemotaxe (pohyb za chemicky definovaným cílem). Neutrofily mohou okamžitě po vstupu do tkáně intenzivně fagocytovat. Pohybují se poměrně rychle a antigen rozeznávají nespecificky (podle povrchových markerů – např. lipopolysacharidů; poznají cizorodé mikroorganismy, nepoznají však vlastní poškozené buňky). Vzhledem k intenzivnímu metabolismu mají velice krátkou dobu života, hynou během čtyř až šesti dní. Při rozpadu velkého množství neutrofilů vzniká hnis. Monocyto-makrofágový systém tvoří buňky mezenchymového původu, které se nacházejí v celém organismu. Monocyty v krvi jsou nezralé buňky mající jen omezenou schopnost „bojovat“ s infekčními agens. Jakmile se dostanou do tkáně, zvětší se jejich objem až pětkrát a v jejich cytoplazmě vznikne velké množství lysozomů (vakuol naplněných enzymy). Proces dozrávání trvá několik hodin, ale od této chvíle jsou makrofágy velice aktivními buňkami imunity. Jsou to buňky schopné fagocytovat kromě virů, bakterií, prvoků a nejrůznějších jiných buněk i relativně velké substance a také komplexy antigen-protilátka (Ag-Ab), a dokonce některé anorganické substráty (křemík, azbest aj.). Makrofágy mohou fagocytovat až stovky částic, protože je po přeměně (zneškodnění) ve fagozomech vyvrhují a pokračují ve fagocytování. Fagocytóza sama má několik fází: • migrace – fagocytující buňka se pohybuje směrem k cizorodému materiálu (ať už spontánně, nebo chemotakticky) • adheze – cytoplazmatická membrána fága přilne k cizorodému materiálu, to se děje buď spontánně, nebo na chemický podnět – opsonizací; opsonin se naváže na cizorodý materiál a označkuje jej, aby byl poznatelný pro fága; jako opsoniny mohou fungovat některé složky komplementu nebo některé protilátky (viz dále) • ingesce – pohlcení, membrána fága obklopí přilnutý materiál a nakonec se kolem něj uzavře, tak vznikne fagozom • degradace (destrukce) – usmrcení a (nebo) zničení pohlcené částice, fagozom se spojí s lysozomem a vznikne fagolysozom Po pohlcení dokážou mikrofágy i makrofágy bakterie (před rozložením na částice) usmrtit baktericidními látkami. Některé bakterie se však mohou díky svému obalu nebo dokonce svými produkty rozložení bránit, a v důsledku toho vznikají 47
5
5
Fyziologie a patologická fyziologie pro klinickou praxi různé choroby (specifické záněty). Baktericidně působícími látkami jsou většinou oxidační a peroxidační činidla (hydroxylové ionty, peroxid vodíku nebo myeloper oxidáza), vyráběné působením enzymů přítomných v membráně fagozomu nebo spojením se speciální organelou – peroxizomem (obr. 5.1).
1 2
3 4
5
6 7
Obr. 5.1 Fáze fagocytózy: 1 – přiblížení a přilnutí fága k fagocytovanému materiálu, 2 – pohlcení vpáčením povrchové membrány, 3 – vznik fagozomu, 4 – splynutí fagozomu s lysozomem, vznik fagolysozomu, 5 – trávení pohlceného materiálu, 6 – vznik reziduálního tělíska s nestravitelnými zbytky, 7 – vyvržení zbytků Speciální funkci mají dendritické buňky (původně označované jako fixní ma krofágy), které jsou stabilně usazené ve všech tkáních (kromě mozku, varlat a rohovky) – např. v játrech (Kupferovy buňky) či v kůži (Langerhansovy buňky). Fagocytovanou částici rozštěpí na peptidové fragmenty, které vynesou na svůj povrch, a takto zpracovaný cizorodý antigen předkládají dalším buňkám imunity. Volně cestují tkáněmi do lymfatických uzlin, kde antigen prezentují imunokompetentním T-buňkám, což je nezbytné pro vznik imunitní odpovědi. Navíc uvolňují několik regulačních faktorů, které modulují zánět a další (i specifické) imunitní reakce. Pro tyto schopnosti se řadí mezi regulační buňky imunitního systému. Funkci antigen prezentujících buněk (APC) mohou zastávat i makrofágy, monocyty a B-lymfocyty. Za určitých okolností může na svůj povrch vyvěšovat antigen většina buněk těla (např. endotel, enterocyty a další), pak se však nejedná o APC buňky, protože nemají antigeny HLA II systému (obr. 5.2).
48
Fyziologie a patofyziologie imunity
fagozom
bakterie
lysozomy ENDOCYTÓZA
jádro
VZNIK FAGOZOMU
fagolysozom
MAKROFÁG SPLYNUTÍ FAGOZOMU A LYSOZOMU
VYPUZENÍ NESTRAVITELNÝCH ZBYTKŮ A PREZENTACE ANTIGENU
ZABITÍ A STRÁVENÍ BAKTERIÍ
Obr. 5.2 Prezentace antigenu: Některé buňky (např. dendritické) nabízejí dalším buňkám imunity antigen získaný pohlcením a zpracováním cizorodého materiálu (podobně jako při fagocytóze).
5.2.3 Komplement Komplement je soubor 20 bílkovin syntetizovaných v různých buňkách (např. hepatocytech, makrofázích a enterocytech) a přítomných v inaktivní podobě (ve formě prekurzorů) v plazmě a v ostatních extracelulárních tekutinách. Některé z nich se vážou na imunoglobuliny nebo membránové proteiny, jiné jsou proenzymy, které pokud se dostanou do kontaktu s mikroorganismy nebo jinými cizorodými částicemi, spouštějí řetězovou enzymatickou reakci, jež je přemění na biologicky aktivní molekuly s cytolytickým účinkem. Aktivace může probíhat několika způsoby: buď přímým kontaktem různých složek komplementu s velkými polysacharidovými molekulami přítomnými v membráně mikroorganismu, nebo může kaskádu reakcí (podobnou hemokoagulaci) nastartovat komplex antigen-protilátka (klasická cesta). Některé aktivované složky komplementu mají individuální účinky. Jsou například schopné opsonizovat (označovat) cizorodý materiál, mají vliv na chemotaxi, jiné složky mohou neutralizovat viry, případně aktivovat mastocyty (žírné buňky) nebo bazofily. Patologicky může aktivace komplementu spustit anafylaktickou reakci.
49
5
5
Fyziologie a patologická fyziologie pro klinickou praxi
5.2.4 NK-buňky NK-buňky (natural killer cells) jsou česky nazývány přirození zabíječi. Jsou to velké granulární lymfocyty s azurofilními zrny (granuly). Od lymfocytů typu T a B se liší rozdílnými membránovými antigeny a také tím, že nedokážou rozeznávat specifické antigeny. Ničí antigenně odlišné buňky bez nutnosti předchozího setkání s daným antigenem: buňky infikované virem či buňky maligní mají potlačenou expresi HLA I antigenu. Přirození zabíječi tak najdou a zničí buňku napadenou jakýmkoli virem, jejich hlavní funkcí je však ochrana organismu před „zakázanými klony“ vlastních buněk. Je to vnitřní „pořádková stráž“ proti nádorovému bujení a dalším patologickým procesům. Při stresu či nadměrné zátěži, ať už akutní či chronické, se snižuje jejich množství, což negativně ovlivňuje imunitu především v aktivitě proti virům.
5.2.5 Interferon Interferon je protein, který vzniká v buňce jako reakce na napadení (většinou virem). Interferon může vznikat buď přímo v napadené buňce – klasický interferon, interferon alfa, nebo v aktivovaných buňkách retikuloendotelového systému (RES) – interferon gama. Interferon alfa se naváže na membránu napadené buňky a buněk v jejím okolí a stimuluje vznik proteinů, které buď enzymaticky štěpí virovou RNA, nebo obsadí ribozomy a nedovolí její replikaci. Takto chráněné buňky se stávají rezistentními k virové infekci. Interferon alfa také zvyšuje aktivitu NK-buněk. Interferon gama se účastní regulace specifické imunity.
5.2.6 Zánět Zánět je jedním z nejdůležitějších vrozených obranných mechanismů těla. Jedná se o komplexní nespecifickou fyziologickou reakci vaskularizované tkáně, které se účastní cévy, intersticium i různé složky nespecifické a později i specifické imunity. Vzniká po poškození traumatem, teplotou, zářením nebo chemickou látkou nebo po vniknutí cizorodého materiálu (infekčního i neinfekčního původu) do tkáně. Je to sled cévních, humorálních a buněčných změn, které mají za úkol ohraničit „škodlivinu“, odstranit ji z organismu a odstranit zbytky poškozené tkáně. Součástí zánětu je i proces hojení. Zánět, pokud je dobře regulován, je normální reakcí, která zapojí všechny potřebné orgány a funkční systémy těla tak, aby byly odstraněny příčiny, které zánět vyvolaly. V zánětu spolupracují různé buňky (endotel, dendritické buňky, neutrofily, mikrofágy, žírné buňky) a mediátory zánětu (histamin, serotonin, bradykinin). V každé obranné reakci je neoddělitelně přítomna také složka ve větší či menší míře poškozující vlastní tkáně. Na regulaci závisí, jestli převáží pozitivní nebo destrukční složky. Průběh zánětu je řízen cytokiny (interleukiny) produkovanými aktivovaným endotelem, dendritickými buňkami a makrofágy. Cytokiny (interleukiny) jsou substance uvolňované během imunitní odpovědi za účelem koordinace a regulace aktivity imunitních buněk. Bývají produkovány po imunologické stimulaci lokálně či systémově a modulují zánětlivé a imunitní 50
Fyziologie a patofyziologie imunity reakce: aktivují neutrofily a endoteliální buňky, indukují syntézu imunoglobulinů a proteinů akutní fáze a podporují koagulaci a angiogenezi. Kromě toho působí jako pyrogeny. 5.2.6.1 Složky zánětu Zánět má několik složek, které se postupně aktivují. Téměř bezprostředně reagují cévy (za několik sekund až minut), nastupuje složka plazmatická (vstup a aktivace plazmatických systémů) a zapojí se složka buněčná (aktivita přetrvává několik hodin až dnů). Reakce jednotlivých složek probíhá v čase téměř současně a je lokálně řízena cytokiny.
■■ Cévní složka zánětu Po poškození (ale i jen podráždění) tkáně vznikne rychlá a krátkodobá vazokonstrikce arteriol, která omezí hrozící krvácení. Vazokonstrikce prohloubí ischemii, což více aktivuje buňky produkující cytokiny (endotel kapilár a fixní makrofágy v intersticiu). Cytoskelet endotelu reaguje na mechanické i chemické podráždění také konstrikcí (smrštěním), čímž odhalí bazální membránu (a to i v případě, kdy nebyly poškozeny cévy), a plazma tak může přestupovat do intersticia. Pokud je endotel aktivován dostatečně, začne tvořit a vylučovat látky (např. NO), které podporují vazodilataci arteriol a další zvyšování permeability (propustnosti) kapilár. Zvýšená permeabilita kapilár způsobí místní edém, naředění lokálně působících škodlivin a zvýšení tlaku ve tkáni. To má zamezit šíření nežádoucích látek krevní a lymfatickou cestou. Cévní složka zánětu je tedy zprostředkována krátkou vazokonstrikcí, po níž následuje vazodilatace a zvýšení propustnosti stěny kapilár. Důsledkem je vznik otoku (tumor), zvýšeným prokrvením vyvolaným vazodilatací se lokálně zvyšuje teplota (calor) a místo zčervená (rubor).
■■ Plazmatická složka zánětu Při zvýšení permeability stěny kapilár se dostává plazma do extravazálního prostoru a aktivují se kaskády bílkovinných systémů v ní obsažených: systému prokoagulačního (kaskáda koagulačních bílkovin) a systému fibrinolytického (plazmin a další), komplementu a systému kalikrein-kinin. Všechny tyto kaskády se vyskytují v plazmě jako neaktivní proenzymy. Koagulační systém se aktivuje dotekem s poškozenou (smáčivou) stěnou cévy a kolagenem v její stěně a v intersticiu. Má za úkol ohraničit zánět a nedovolit mu šířit se do okolí. Současně je aktivován fibrinolytický systém, který brání vzniku trombů v cévách a umožňuje mírné šíření zánětu při výraznějším lokálním zvýšení tlaku. Oba systémy by měly být v rovnováze. Aktivovaný Hagemanův faktor (faktor XII, součást vnitřní srážecí kaskády) aktivuje systém komplementu, který je důležitou složkou nespecifické imunity (viz výše). Hagemanův faktor spouští také systém kalikrein-kinin. Aktivace těchto bílkovin dále posiluje vazodilataci a přispívá prostřednictvím bradykininu ke vzniku bolesti (dolor) – syntéza leukotrienů a prostaglandinů zvyšuje citlivost volných nervových zakončení. Bolest je podporo51
5
5
Fyziologie a patologická fyziologie pro klinickou praxi vána i dalšími mechanismy: zvýšeným tlakem v intersticiu, uvolňováním draslíku z poškozených buněk a zvýšením koncentrace vodíkových iontů, které působí na volná nervová zakončení. Bolest stejně jako otok může vědomě či podvědomě omezit činnost a porušit funkci (functio laesa) postiženého místa.
■■ Buněčná složka zánětu Akutního zánětu se účastní buňky zodpovědné za nespecifickou imunitu. Jako první jsou aktivovány buňky, které jsou ve tkáních „na stráži“, připravené k okamžité akci – dendritické buňky (fixní makrofágy) a mastocyty (žírné buňky, heparinocyty). Z neimunitních buněk jsou aktivovány také endotelie – sekrecí cytokinů dále zvýší permeabilitu kapilár a exprimují na svůj povrch adhezivní molekuly, které označují místo, kudy mají vcestovat do intersticia neutrofily a později monocyty z krevního řečiště. První linií obrany jsou v zánětu aktivované fixní makrofágy, dendritické buňky a mastocyty. Fixní makrofágy jsou během několika minut po poškození tkáně schopny se zvětšit (syntéza lysozomálních enzymů) a stávají se více mobilními. Mají výrazně vyšší schopnost produkovat řadu látek (cytokiny = interleukiny), kterými řídí děje v zánětlivém ložisku, aktivují endotelie a podněcují je k exprimaci adhezivních molekul na povrch buňky k označení místa vstupu pro neutrofily proudící v krvi. Ma krofágy i dendritické buňky svými produkty zprostředkují zapojení specifické imunity. Kromě toho fagocytují cizorodý materiál, intracelulárně ho zpracují (rozloží na peptidické sekvence) a vyvěsí na svůj povrch. Část z nich se uvolní do lymfatických cest, zakotví v lymfatických uzlinách a vyvěšený antigen nabízejí buňkám specifické imunity jako vzor pro tvorbu specifické odpovědi. Mastocyty (žírné buňky) obsahují řadu granulí, které po aktivaci vylijí svůj obsah do okolí a později syntetizují látky, které podporují činnost imunitních buněk, např. pohyb (chemotaxi) a fagocytární schopnosti. Každá z látek má svůj význam: například heparin má antikoagulační účinek, který současně přispívá k šíření zánětu stejně jako proteázy. Histamin pomáhá udržovat vazodilataci. Mastocyty po podráždění kromě degranulace syntetizují také další látky – leukotrieny a prostaglandiny, které dále udržují změny cévního řečiště navozené histaminem a aktivují volná nervová zakončení (zodpovídající za bolestivý vjem). Syntetizují i PAF (platelet activating factor), látku, která aktivuje trombocyty a zapojuje je do zánětu. Druhou linii obrany tvoří buňky, které se do místa zánětu dostávají z krve. Jsou to neutrofilní granulocyty (polymorfonukleáry, mikrofágy), které vycestovávají diapedezou z krevního řečiště. V místě, kde jsou na endotelu „vyvěšené“ adhezivní molekuly (ICAM-1), začínají neutrofily „rolovat“ po stěně kapiláry. Postupně zpomalují, vážou se na povrchové selektiny endoteliálních buněk a podle chemotaktického gradientu se přesunují do intersticia. Neutrofily fagocytují a po naplnění svých funkčních možností (fagocytóza kolem 5–7 částic) „umírají“ a rozpadají se. Z jejich granul (lysozomů) se do místa zánětu dostávají důležité aktivní substance. Azurofilní granula totiž obsahují defenziny, schopné zabíjet bakterie, proteolytické enzymy typu elastáz, lysozym, umožňující porušit bakteriální stěnu, a myeloperoxidázu, která se účastní tvorby baktericidních kyslíkových radikálů. Starší neutrofily obsahují (ve specifických granulech) také NADPH oxidázu a laktoferin, blokující využití železa k dělení bakterií. Aktivní substance pomáhají intracelulárně poškodit nebo zničit 52
Fyziologie a patofyziologie imunity pohlcené bakterie, extracelulárně blokují dělení přeživších patogenů a působením lytických enzymů a tvorbou volných kyslíkových radikálů poškozují okolní buňky, čímž udržují a případně i šíří zánět. Velké množství rozpadlých neutrofilů se manifestuje jako hnis. Enzymy se do místa zánětu dostávají také degranulací (vylučováním granul) z makrofágů (makrofágy fagocytují desítky částic a po naplnění lysozomů je „vyplivnou“ a fagocytují dál). Třetí linii obrany tvoří monocyty. Monocyty jsou neaktivované makrofágy, které cirkulují v krvi a vcestovávají do místa zánětu jako další buňky z krve. Během několika hodin (8–12) se aktivují a svými působky modulují průběh akutního zánětu. Kromě fagocytózy produkují asi stovku různých substancí, např. IL-1, IL-6, IL-8, TNF-a, prostaglandiny a hemokoagulační faktory. V aktivaci specifické imunity (T- a B-lymfocytů) hrají důležitou roli nejen produkcí cytokinů, ale i prezentováním antigenu. Makrofágy mohou zabíjet také extracelulární patogeny a podílejí se na úklidových reakcích (fagocytóza poškozených buněk). Výrazným zvýšením koncentrace cytokinů v krvi mohou vyvolat celkové příznaky zánětu. Čtvrtá linie obrany je aktivace kostní dřeně, která zvyšuje produkci imunokompetentních buněk. V kostní dřeni se během 3–4 dnů zvyšuje především tvorba granulocytů a monocytů. 5.2.6.2 Příznaky zánětu Zánět může probíhat buď lokálně ve tkáni, nebo v celém organismu.
■■ Lokální příznaky zánětu Lokálními projevy zánětu jsou zarudnutí (rubor) a lokální zvýšení teploty (calor), způsobené zvýšením prokrvení tkáně, otok (tumor) jako důsledek filtrace tekutiny do intersticia, bolest (dolor) a většinou i porucha funkce (functio laesa). I lokální zánět může (pokud produkuje dostatečné množství cytokinů – viz dále) způsobit celkové příznaky.
■■ Celkové příznaky zánětu Pokud se v zánětlivém ložisku vytvoří dostatek cytokinů (především IL-1, IL-6, TNF-a), přestoupí do krve a projeví se jejich systémové účinky: způsobují vývoj celkových příznaků zánětu a při dalším zvýšení spouštějí také stresovou odpověď organismu. Mezi celkové příznaky zánětu patří horečka, spavost, nechutenství, leukocytóza, zvýšení sedimentace a tvorba bílkovin akutní fáze (obr. 5.3). Horečka vzniká působením cytokinů uvolněných z aktivovaných buněk imunity, které účinkují také jako endogenní pyrogeny a nastavují v hypotalamu termoregulační centrum (set point) na vyšší teplotu. Rozdíl mezi nastavenou hodnotou a reálnou teplotou spouští termoregulační mechanismy. Tvorba tepla stoupá především svalovým třesem – zimnicí (fáze incrementi). Jakmile se obě teploty vyrovnají, třes skončí (fáze plateau). Snížením teploty set pointu (snížilo se nastavení termostatu poklesem koncentrace cytokinů) je teplota těla vyšší a organismus se zbavuje přebytečného tepla pocením (fáze decrementi). Postupně se teplota přiblíží k normě. 53
5
5
Fyziologie a patologická fyziologie pro klinickou praxi
ZÁNĚT
hypotalamus – teplota – snížení chuti k jídlu – ospalost
+
plazma Il-1, Il-6, TNF-α – FW ↑ – leukocytóza
+
játra produkce bílkovin aktuní fáze
produkce CRF –
+
ACTH => kortizol
stresová odpověď organismu
Obr. 5.3 Změny vyvolané působením interleukinů v krvi – vznik celkových příznaků zánětu CRF – corticotropin releasing hormone, FW – sedimentace, ACTH – adrenokortikotropní hormon
Spavost, únava, nezájem a pocit nemoci jsou způsobeny vlivem cytokinů na oblast amygdaly, která fyziologicky zprostředkovává emoce. Snížení chuti k jídlu je důsledkem účinku cytokinů na centra sytosti a hladu v hypotalamu. Leukocytóza vzniká aktivací sympatiku, která vyplaví marginující leukocyty – tj. leukocyty, které nejsou neseny proudem krve a zůstávají při okrajích kapilár a venul a také ve slezině a játrech, odkud jsou na některé podněty (adrenalin, kortikoidy) vyplaveny a zvyšují koncentraci leukocytů v proudící krvi. Později se leukocyty tvoří ve zvýšeném množství v kostní dřeni. Sedimentace (FW) erytrocytů se při zánětu zvyšuje, protože se v krvi vyskytuje větší množství bílkovin. Bílkoviny oslabují negativní náboj, kterým na sebe erytrocyty působí za fyziologických podmínek, a zvyšují tak rychlost sedimentace. Bílkoviny akutní fáze jsou bílkoviny, které především játra (ale také některé aktivované buňky imunity) při zánětu produkují de novo. Podnětem je zvýšená koncentrace interleukinů v plazmě. Většina z těchto bílkovin moduluje zánětlivou reakci a ovlivňuje množení bakterií: • C reaktivní protein (CRP) má mnoho účinků, obecně zvyšuje aktivitu nespecifické imunity a má opsonizační efekt • fibrinogen (součást koagulační kaskády) napomáhá ohraničení zánětu a hojení
54
Fyziologie a patofyziologie imunity • antiproteázy blokují proteázy uvolněné z rozpadlých neutrofilů a degranulovaných makrofágů • ceruloplazmin oxiduje dvojmocné železo na trojmocné, a omezuje tak rozmnožování bakterií • haptoglobin váže volné železo • hepcidin snižuje vstřebávání železa z enterocytů a uzavírá již vstřebané železo do makrofágů, snižuje také schopnost bakterií se množit; v chronickém zánětu tak hepcidin přispívá k rozvoji anemie chronických onemocnění
5.3
Specifická imunita
Specifická imunita je imunita získaná během života při neustálém setkávání s antigeny. Je extrémně účinná, protože používá specifické prostředky (např. protilátku vyvinutou proti konkrétnímu antigenu). Při prvním setkání s cizím antigenem se organismus imunizuje – vytváří si paměťové buňky proti danému antigenu, při novém setkání se stejným antigenem se velice rychle namnoží buňky imunity, které nesou daný antigen, a účinně zabrání novému vzniku onemocnění. Předpokladem existence specifické imunity je schopnost konkrétně rozeznávat antigeny. Specifická imunita má tak proti imunitě nespecifické tři charakteristiky: • není vrozená • specificky rozeznává cizí antigeny • vyznačuje se imunologickou pamětí Získaná imunita je funkcí lymfocytů. Lymfocyty jsou uloženy hlavně ve speciali zovaných tkáních, jako jsou lymfatické uzliny, slezina a submukóza respiračního, gastrointestinálního a urogenitálního traktu. Lidé, kteří se narodí bez lymfocytů nebo jejichž lymfocyty byly zničeny zářením, nemají specifickou imunitu a většinou záhy podlehnou infekci. Specifická imunita má dvě složky – humorální a buněčnou. Toto rozdělení je spíše didaktické, ve skutečnosti obě složky velice úzce spolupracují. Navíc je specifická imunita závislá také na funkci imunity nespecifické: některé buňky – například makrofágy, dendritické buňky a další – jsou antigen prezentující buňky (antigen presenting cells – APC), bez kterých se buňky specifické imunity (T-lymfocyty) neobejdou. Hlavní rozdíl mezi humorální a buněčnou imunitou je v tom, že humorální imunita se specializuje na rozeznávání volného nebo rozpustného antigenu a jeho eliminaci, zatímco buněčná imunita rozeznává a zpracovává pouze antigeny vázané na povrch buněk. Za humorální imunitu zodpovídají B-lymfocyty, které se po antigenní stimulaci přeměňují v plazmatické buňky tvořící protilátky (imunoglobuliny). Buněčnou imunitu obstarávají T-lymfocyty, které napadenou buňku zabíjejí, ale mají také zásadní úlohu v řízení celé obranné reakce. Prostřednictvím buněčného kontaktu a prostřednictvím různých cytokinů zasahují do fungování celého těla, včetně ovlivnění neuroendokrinních regulací. Tak je řízena komplexní obranná reakce těla (obr. 5.4).
55
5
Fyziologie a patologická fyziologie pro klinickou praxi
pluripotentní buňka
lymfoidní kmenová buňka
myeloidní kmenová buňka
lymfoblast myeloblast
bazofily B-lymfocyty
eozinofily granulocyty
5
neutrofily červené krvinky
T-lymfocyty
NK-buňky (přirození zabíječi)
bílé krvinky krevní destičky
Obr. 5.4 Vývoj buněk imunity
5.3.1
Humorální imunita
Humorální (látková) imunita je zprostředkována protilátkami, které jsou uvolňovány z aktivovaných B-lymfocytů. Je namířena proti extracelulárním antigenům, kterými může být jakýkoli typ biologické molekuly. B-lymfocyty mají původ v kostní dřeni. B-lymfocyty se označují proto, že u ptáků se diferencují v bursa Fabricii. U člověka nebyl orgán podobný Fabriciově burze objeven, ale předpokládá se, že B-lymfocyty dozrávají v kostní dřeni a lymfatických tkáních stěny střev (v Peyerových placích nebo v apendixu). Po stimulaci příslušného receptoru antigenem se začne B-lymfocyt dělit a vzniká skupina buněk se stejnými receptorovými typy – klon, která se specializuje do dvou skupin: plazmatických buněk (plazmocyt, přeměna se jmenuje blastická transformace) a paměťových buněk (B-memory cells). 56
Fyziologie a patofyziologie imunity Plazmocyt je imunokompetentní buňka schopná vytvářet specifické protilátky. Její životnost je pouze několik dní a uplatňuje se v akutní fázi infekce. Jedna plazmatická buňka tvoří jeden druh protilátek, výjimkou je tvorba IgM a IgG. Kromě plazmatických buněk se tvoří i B-paměťové buňky, kterých sice vznikne málo, ale přežívají dlouhou dobu a po opakovaném setkání s antigenem se začnou rychle množit a diferencovat v plazmocyty, takže humorální reakce (tvorba protilátek) je podstatně rychlejší a jejich koncentrace vyšší než během prvního setkání s antigenem (sekundární reakce).
5.3.2 Protilátky Protilátky jsou bílkoviny typu imunoglobulinů skládající se ze dvou těžkých a dvou lehkých řetězců. Protilátky působí dvěma rozličnými mechanismy: přímým účinkem na infekční agens způsobují aglutinaci – shlukování, precipitaci – vypadávání z roztoku, neutralizaci či vzácně lýzu nebo nepřímo opsonizaci a aktivaci komplementu. Jsou obranou především proti extracelulárním antigenům. Neutralizace je mechanismus, při kterém se protilátka naváže na cizí antigen a zablokuje jeho schopnost vázat se na cílové buňky (například protilátky proti bakteriálním toxinům – toxin se nemůže navázat na cílovou tkáň a stává se neúčinným). Opsonizace je posílení odpovědi fagocytujících buněk vazbou protilátky na antigen – fygocytující buňka lépe antigen najde a snáze jej pohltí. Kromě toho může komplex antigen-protilátka spustit celou kaskádu komplementu a zničit (lýzou) některé bakterie nebo viry. Protilátky se podle těžkých řetězců (například IgG mají těžké řetězce typu gama) rozlišují do pěti tříd (tab. 5.1): • IgG (protilátky typu G, imunoglobuliny G) – V krvi mají poměrně vysokou koncentraci (13 g/l – asi 80 % z celkových protilátek), po vzniku zánětu jejich množství roste a jsou mimo jiné příčinou zvyšující se sedimentace. IgG pronikají placentou z matky do plodu a vyskytují se v mateřském mléce. Odpovídají za specifické humorální reakce (aktivují komplement, inaktivují bakteriální toxiny, zabraňují vstupu virů do buněk) a mají schopnost opsonizovat. • IgM – Hladina IgM v krvi je 1,9 g/l. Jsou to přirozené protilátky proti mnoha mikroorganismům, které vznikají při primární imunitní odpovědi jako ještě ne zcela specifické. Tvoří se také jako první protilátky u novorozence přibližně v půl roce věku. Do této doby by měl být novorozenec chráněn protilátkami obsaženými v mateřském mléce. Aglutinují mikroorganismy, a usnadňují tak jejich zničení makrofágy. • IgA – Protilátkám typu IgA se také říká sekreční protilátky. Vyskytují se totiž ve slinách, slzách a na sliznicích, produkuje je i mléčná žláza. Zabraňují adhezi (přilnutí) bakterií na sliznici a neutralizují viry a bakteriální toxiny. • IgD – Tyto protilátky se vyskytují v těle v poměrně malém množství, o jejich antigenní aktivitě je zatím známo jen málo. Koncentrace se zvyšuje například u lepry. • IgE – Protilátky tohoto typu se v těle vyskytují jen v malé koncentraci, výjimku tvoří alergici, u nichž je po setkání s alergenem poměrně vysoká hladina. Zodpovídají za reakce přecitlivělosti (alergické reakce). 57
5
5
Fyziologie a patologická fyziologie pro klinickou praxi Měření relativní koncentrace protilátek má svůj klinický význam – jestliže má pacient relativní koncentraci specifických IgM protilátek větší než IgG, znamená to, že zánět je akutní. Jestliže převažují IgG protilátky, infekce trvá již déle nebo pacient tuto infekci už prodělal a je proti ní imunizovaný. Tab. 5.1 Typy protilátek Typ Obsah Lokalizace protilátky v séru (g/l)
Biologický Funkce poločas (dny)
IgG
8–18
sérum, intersticiální tekutina
21
IgA
0,9–3,5
sérum, slzy, sliny, 6 povrch sliznic, mléko
opsonizace, ochrana sliznic
IgM
0,9–2,5
sérum, povrch B-buněk
6
aktivace komplementu, nespecifická odpověď, receptor pro antigen
IgD
0,1
sérum, povrch B-buněk
3
receptor pro antigen
IgE
3 × 104
sérum, intersticiální tekutina
2
ochrana proti parazitům
5.3.3
opsonizace, neutralizace, přestupuje přes placentu; specifická odpověď
Buněčná imunita
Buněčná imunita je zprostředkována T-lymfocyty (na tymu závislými). T-lymfocyty vznikají podobně jako B-lymfocyty v kostní dřeni, ale pak vcestovávají do kůry a dřeně tymu, kde vyzrávají. V tymu se T-lymfocyty „školí“ k rozeznávání vlastních antigenů (podle HLA) a k destrukci antigenů, které jako vlastní nepoznají. Procházejí zde několika „přísnými testy“, ve kterých je většina z nich zničena jako nevyhovující. Vybrané funkčně zdatné a vlastní buňky tolerující T-lymfocyty jsou „propuštěny“ do krve. Tyto buňky, které v náročném testování uspěly, jsou na povrchu opatřeny detekčními znaky, podle nichž se rozlišují skupiny s různými funkčními vlastnostmi: buňky cytotoxické, pomocné a supresorické. Cytotoxické buňky (Tc) jsou útočné buňky schopné přilnout na buňku s cizími antigeny (na bakterii či na vlastní buňku, která má pozměněné antigeny v důsledku napadení virem nebo nádorové mutace), porušit její membránu a vpustit do ní cytolytické produkty, které ji zničí. Význam mají hlavně při destrukci virem napadených buněk a rakovinných buněk, ale uplatňují se i při odhojování transplantátů. Dalším vyzráváním cytotoxických buněk vznikají paměťové buňky (memory cells – Tm), které přežívají až několik desítek let a po napadení tímtéž patogenem velice energicky aktivují vznik specifických cytotoxických buněk. Pomocné buňky (helper cells – Th) se sice nazývají pomocné, ale dnes je už známo, že mediátory, které vylučují, regulují celou imunitu. Aktivují se pouze antigenem vyvěšeným na povrch speciálních antigen prezentujících buněk (APC). Jejich 58
Fyziologie a patofyziologie imunity funkcí je stimulace proliferace (množení) cytotoxických T-buněk, stimulace diferenciace a vyzrávání B-lymfocytů a aktivace makrofágů, zpětnou vazbou pak ovlivňují svoji vlastní činnost. Některé z jejich cytokinů mají chemotaktické účinky na neutrofily a makrofágy (obr. 5.5). antigen prezentující buňka antigeny B-lymfocyt Th-buňka protilátky
Tc-buňka
cytokiny
makrofág
NK-buňka
granulocyt cytokiny
K-buňka závislá na protilátkách
Obr. 5.5 Důsledky prezentace antigenu: Antigen prezentující buňka předvede T-pomocné buňce (Th-lymfocytu) zpracovaný antigen, Th se „probudí“ a aktivuje další imunokompetentní buňky – T-cytotoxické buňky a B-lymfocyty, které po přeměně tvoří protilátky. Th-buňky dále produkují cytokiny, které aktivují granulocyty, makrofágy a K-buňky. Aktivované makrofágy produkují další cytokiny, které imunitní děje podporují. Supresorické buňky (suppressor cells – Ts) ukončují imunitní odpověď po eliminaci patogenu. Produkují speciální cytokiny, které sníží až zastaví aktivitu všech ostatních složek imunity. Bez jejich přítomnosti by mohly aktivované imunokompetentní buňky poškodit vlastní tkáně.
5.4
Orgány imunitního systému
Buňky imunity vznikají v kostní dřeni z pluripotentní kmenové buňky, některé zůstávají nějakou dobu v krvi a pak se stěhují do intersticia tkání či do dalších orgánů imunitního systému, některé musejí v imunitní tkáni nejdříve dozrát a být „vyškoleny“. 59
5
5
Fyziologie a patologická fyziologie pro klinickou praxi Imunitní tkáně můžeme rozdělit do dvou základních typů: • primární lymfatické orgány – kostní dřeň a tymus • sekundární lymfatické orgány – lymfatické uzliny, slezina, GALT (gut-associated lymphoid tissue – lymfoidní tkáň trávicího traktu), BALT (bronchus-associated lymphoid tissue – lymfoidní tkáň v respiračním systému) a MALT (mucosa-associated lymphoid tissue – lymfoidní tkáň vyskytující se obecně ve sliznicích, termín sjednocuje všechny lymfoidní tkáně v těle – v gastrointestinálním, respiračním a vylučovacím systému, v mléčné žláze, slzných a slinných žlázách atd.) Imunitní tkáně jsou vzájemně propojeny krevními a lymfatickými cévami. V kostní dřeni vznikají všechny krevní buňky – pluripotentní kmenová buňka se může diferencovat jako lymfocyt, monocyt, granulocyt, NK-buňka, erytrocyt a megakaryocyt – a pravděpodobně je to i místo vyzrávání B-lymfocytů. Tymus je tkáň, ve které se diferencují T-lymfocyty. Přežívají tam však pouze lymfocyty schopné rozpoznat vlastní peptidy hlavního histokompatibilního komplexu (major histocompatibility complex – MHC), to znamená rozlišit vlastní a cizí antigeny. Buňky, které to nedokážou, jsou okamžitě zničeny. V tymu se navíc produkují hormony potřebné k diferenciaci T-lymfocytů (např. tymozin). Lymfatické uzliny jsou strategicky rozmístěny podél lymfatických cév. Jsou to hlavní orgány pro lokalizaci infekce a zabránění jejího šíření. Funkčně jsou rozděleny na oblasti s B- a T-lymfocyty. Slezina je funkčně rozdělena podobně jako lymfatické uzliny. Filtruje a zpracovává antigeny z krve a je to také místo zániku erytrocytů. GALT – lymfatická tkáň přidružená trávicí trubici (tonzily, Peyerovy plaky v tenkém střevě a apendixu) – funguje jako plošné lymfatické uzliny. Je také rozdělena na oblasti s B- a T-lymfocyty a zodpovídá za sekreci antigen specifických protilátek typu IgA.
5.5
Řízení imunity
Většina složek imunity spolupracuje s jinými složkami ať už nespecifické, či specifické humorální i buněčné imunity. Příkladů spolupráce bychom našli mnoho: komplex antigen-protilátka (specifická imunita) aktivuje komplement (nespecifická imunita); protilátky (specifická imunita) často působí jako opsoniny pro různé buňky – ma krofágy (nespecifická imunita) nebo cytotoxické buňky (specifická imunita) atd. Lze tedy konstatovat, že imunita působí jako jeden celek a rozdělení je důležité jenom pro didaktické účely. Důkazem toho je také to, že obranné mechanismy organismu jsou jako jeden celek řízeny: • genetickými vlivy • zpětnou vazbou mezi jednotlivými složkami • regulací na úrovni metabolických procesů (např. zvýšení teploty – horečka zvyšuje metabolismus a zrychluje proliferaci imunokompetentních buněk, tvorbu protilátek i pohyb leukocytů) • neurohumorálními vlivy – kortikoidy a chronický stres imunitu snižují, akutní stres imunitu zvyšuje (především aktivací sympatiku a prolaktinu)
60
Fyziologie a patofyziologie imunity
5.6
Využití imunity – imunizace
Organismus se po setkání s antigenem nebo proděláním nemoci stává proti danému patogenu odolnějším a příště se brání aktivněji a efektivněji. Toto zvyšování odolnosti organismu se může dít přirozenou cestou, tj. proděláním nemoci – přirozená imunizace, nebo uměle, tj. očkováním – umělá imunizace. U starých lidí s omezenými imunitními procesy je imunizace méně účinná. Očkování můžeme dále rozdělit podle typu látky, kterou podáváme, na pasivní a aktivní imunizaci: • Pasivní imunizace se navozuje podáním protilátek (specifických imunoglobulinů typu G). Výhodou je okamžitá reakce s antigenem, nevýhodou je omezená délka ochrany očkovaného. Neaktivuje se totiž vlastní imunitní systém, nevznikají paměťové buňky a po spotřebování imunoglobulinu je očkovaný nadále bez ochrany. Pasivní imunizace se využívá v inkubační době některých onemocnění u lidí, kteří jsou v kontaktu s pacientem (např. infekční žloutenka), nebo po uštknutí hadem. • Aktivní imunizace se provádí podáním antigenního materiálu (mrtvé nebo oslabené viry či bakterie), který stimuluje vlastní imunitu pacienta. Přeočkování dále aktivuje imunitní systém, vznikají paměťové buňky a dlouhodobá imunita. Výhodou aktivní imunizace je dlouhodobá odolnost organismu a okamžitá reakce celého systému na opakované setkání s antigenem. Nevýhodou je nutnost aktivně imunizovat dlouho před setkáním s daným antigenem. Aktivní imunizace se používá například při očkování proti neštovicím, zarděnkám, černému kašli, tuberkulóze atd. Imunizace většinou přetrvává celý život, v některých případech je třeba přeočkovávat (tetanus, klíšťová encefalitida). Ve vyšším věku by mělo být přeočkování častější.
5.7
Ontogeneze imunity
Novorozenec má při narození téměř kompletní nespecifickou („vrozenou“) imunitu. Specifická („adaptivní“) imunita dozrává až po narození – nejrychleji během prvního roku života, plně během prvních pěti let. Novorozenci a kojenci jsou před nežádoucími vlivy vnějšího prostředí (především infekcemi) chráněni protilátkami, které byly předány v průběhu těhotenství přes placentu a jsou přítomny v mateřském mléce. Mateřské mléko výrazně urychluje rozvoj imunity v gastrointestinálním systému (GALT), který velmi úzce souvisí s funkcí a rozvojem všech ostatních slizničních systémů (MALT). Už dlouho je známo, že kojení novorozenci mají menší riziko vzniku různých infekčních onemocnění. Zpočátku to bylo přisuzováno přítomnosti protilátek v mateřském mléce, dnes už víme, že mateřské mléko obsahuje kromě protilátek (nej účinnější jsou sekreční IgA) také specifické bílkoviny a cukry, které chrání sliznici střeva novorozence, a dokonce zralé buňky imunity. Sekreční IgA protilátky neutralizují patogeny, přičemž šetří nepatogenní bakterie typu Laktobacillus bifidus, a tím chrání nezralou a snadno zranitelnou stěnu střeva před zánětem. 61
5
5
Fyziologie a patologická fyziologie pro klinickou praxi Mezi ochranné molekuly mateřského mléka patří oligosacharidy, mající domény podobné vazebným místům, které používají patogeny k prostupu přes stěnu GIT, proto znemožňují bakteriím průnik stěnou. Mucin znemožňuje adhezi patogenů ke stěně traktu jiným způsobem – tvoří vysokou vrstvu hlenu na sliznici. Laktoferin vyvazuje atomy železa, tolik potřebného pro dělení bakterií; B12 binding protein znemožňuje bakteriím využít vitamin B12. Volné mastné kyseliny přímo poškozují membrány patogenů; bifidus faktor podporuje životaschopnost laktobacilů – bakterií, které chrání trávicí trakt před přemnožením patogenů. V kolos tru se navíc vyskytuje velké množství interferonu (má silnou antivirovou aktivitu) a fibronektin, který podporuje v přítomných makrofázích fagocytózu i bez podpory opsonizujícími molekulami. Zralé buňky imunity se nacházejí především v kolostru a kromě přímého boje proti infekci také aktivují obranné mechanismy sliznice trávicího systému dítěte. Neutrofily si ponechávají fagocytární schopnost, ale jsou méně agresivní než v mateřském organismu. Makrofágy (bohatě zastoupené především v kolostru), které si také zachovávají svoji schopnost fagocytovat, jsou daleko pohyblivější a aktivnější než v krvi. Mimo jiné produkují lysozym (enzym poškozující buněčné stěny bakterií) a aktivují lymfocyty. Lymfocyty mateřského mléka produkují interferon a další faktory, které zvyšují aktivitu vlastní imunity dítěte. Tím, jak se dětský organismus postupně setkává s různými viry a bakteriemi, začíná si tvořit protilátky proti jednotlivým patogenům z vnějšího prostředí. Optimální nastavení imunitní soustavy vyžaduje působení fyziologické mikroflóry, která postupně osídluje sliznice novorozence. Fyziologická mikroflóra ve střevě se rozvine pouze tehdy, je-li dítě kojeno. V současné době doporučuje WHO kojit děti minimálně půl roku, optimálně do jednoho až dvou let. Pokud není náchylnost k infekcím u dítěte zásadně zvýšena a pokud nejsou infekční nemoci časté nebo závažné, neměla by se nadužívat antibiotika. Ta totiž negativně ovlivňují především střevní mikroflóru dítěte. Ve svých důsledcích může podávání antibiotik narušit správný vývoj individuální imunitní reaktivity. Velkým zásahem do imunity dítěte je také vakcinace. Postupy vakcinace jsou však vědecky ověřeny a u zdravých dětí nejsou žádné důkazy o tom, že by aplikace vakcín měla negativní dopady na vývoj imunity. Pro stárnoucího člověka je typický zvýšený výskyt zánětů (i autoimunitních), porucha řízení imunitních dějů a snížená aktivita cytotoxických buněk. V průběhu stárnutí nastává mnoho chemických změn v těle, které jsou neoddělitelně spojeny s procesy způsobujícími změny funkce některých buněk. Příkladem může být glykosylace bílkovin tkání a všechny děje spojené s oxidativním stresem. Tímto a mnoha dalšími mechanismy vznikají poškozené struktury, které představují vnitřní signály nebezpečí, na které tělo reaguje rozvojem poškozující zánětové odpovědi. Řízení imunitního systému je ve stáří omezeno sníženou citlivostí receptorů, sníženou produkcí specifických protilátek a poruchou dělení a přežívání paměťových buněk (CD4+ lymfocytů). Vzhledem k zániku tymu se v těle vyskytují neúplně kompetentní T-lymfocyty a přibývá autoimunitních onemocnění. Menší aktivita imunitního systému je spojena s nižší aktivitou přirozených zabíječů a sníženou reakcí T-lymfocytů. Se zvyšujícím se věkem tak kromě autoimunitních onemocnění stoupá i riziko malignit. Regulace imunitních dějů je poškozena také prodlouženým výskytem stresové odpovědi (hlavně psychického stresu) – stres u starších osob snáze vzniká a je ob62
Fyziologie a patofyziologie imunity tížně a později potlačen. Dlouhý život a jeho kvalita jsou do velké míry určovány individuální imunitní reaktivitou, zvláště schopností organismu jedince regulovat zánětovou odpověď v těle. Tuto pozitivní schopnost je možné aktivně podporovat rozumným životním stylem a aktivním přístupem k životu.
5.8
Poruchy imunity
Poruchy imunity jsou většinou stavy, které způsobují neadekvátní (zvýšenou nebo sníženou) reakci organismu na antigenní podnět. Tyto poruchy mohou být humorální, buněčné nebo kombinované, vrozené nebo získané. Patří sem reakce hypersenzitivity (alergie), poruchy rozpoznávání vlastních antigenů (autoimunita) a imunodeficity.
5.8.1 Reakce hypersenzitivity – imunopatologické reakce Hypersenzitivita je porucha imunity, při níž organismus zvýšeně reaguje na antigeny. Pokud jsou to antigeny zevní, jedná se o alergie. Alergie je důsledkem neschopnosti rozlišit podněty nebezpečné od neškodných. Neadekvátně se zvyšuje reakce na antigen, který je u jiného jedince považován za nevýznamný. Pokud organismus reaguje zvýšenou imunitní reakcí na antigeny vlastního těla, jedná se o autoimunitní choroby. Všechny zde popisované reakce jsou vystupňované projevy zánětu.
■■ První typ alergické reakce Při prvním typu alergické reakce (časný, atopický, anafylaktický typ) se po setkání s antigenem, vůči němuž je organismus citlivý (v tomto případě se jedná spíše o alergen), okamžitě zvýší produkce imunoglobulinů typu E (IgE). Protilátky IgE mají vysokou afinitu k receptorům na mastocytech a bazofilech. Při dalším setkání s alergenem spustí reakce mezi alergenem a IgE navázanými na mastocyty celou řadu dějů. Z mastocytů se degranulací uvolní heparin a histamin (časný mediátor zánětu), chemotaktické faktory pro neutrofily a eozinofily a tryptáza, která aktivuje komplement. Po akutní degranulaci produkují mastocyty a tkáňové makrofágy další látky, které aktivují zánětlivou reakci – leukotrieny, prostaglandiny, destičky aktivující faktor (platelet activating factor – PAF) a bradykinin. Faktor aktivující destičky reakci podporuje agregací a degranulací destiček obsahujících také histamin, heparin a vazoaktivní peptidy. Celý řetěz těchto reakcí, zprostředkovaný imunitními buňkami, řídí cytokiny IL-4, IL-5, IL-6 a IL-13. Reakce přecitlivělosti prvního typu se vyvíjí u pacientů s dědičnými předpoklady a existují důkazy, že se jedná o změny v systému HLA II (obr. 5.6). Klinicky se tento typ hypersenzitivity projevuje jako alergie – lokalizovaná reakce na kůži nebo sliznici po kontaktu s alergenem (atopická rýma, astma, atopický ekzém) nebo jako anafylaktická reakce až anafylaktický šok. Anafylaktická reakce je závažný systémový život ohrožující stav vyvolávající rychlou vazodilataci, zvýšení permeability kapilár, otok tkání, bronchokonstrikci, poruchy kardiovaskulárního systému a funkcí trávicího traktu. V zásadě je anafylaktická reakce nepřiměřená imunitní odpověď na špatně identifikovanou látku 63
5
5
Fyziologie a patologická fyziologie pro klinickou praxi
alergen (antigen) opakované setkání s alergenem, aktivace žírné buňky v přítomnosti IgE protilátek a její degranulace
první setkání s alergenem
vně
uvnitř antigen prezentující buňka
mastocyt (žírná buňka)
IGE protilátky
degranulace Th-buňka
B-lymfocyt alergická reakce
Obr. 5.6 Reakce přecitlivělosti prvního typu: Při opakovaném setkávání s alergenem se zvýší koncentrace IgE protilátek, v jejichž přítomnosti se při dalším setkání s alergenem aktivují žírné buňky a degranulují (viz text).
– bronchospazmus – sekrece hlenu – plicní edém – plicní hypertenze – cyanóza
anafylaktická reakce ANTIGEN
tvorba protilátek IgE
degranulace mastocytů a bazofilů
LÉK
aktivace komplementu, koagulační kaskády a systému bradykinin-kinin
vyplavení histaminu, leukotrienů, kininů, SRS-A a prostaglandinů
– vazokonstrikce koronárních arterií, periferní vazodilatace, hypotenze – změna inotropie srdce, arytmie – zvýšená permeabilita cév – edém – kopřivka
anafylaktoidní reakce
Obr. 5.7 Anafylaktická a anafylaktoidní reakce, jejich mechanismy a důsledky 64
Fyziologie a patofyziologie imunity – označenou jako nebezpečnou (obr. 5.7). Anafylaktický šok mohou vyvolat různé potraviny (nejčastěji burské oříšky, mořské plody, pšenice, kravské mléko, ovoce), léky (např. antibiotika), pro někoho jsou spouštěčem anafylaktické reakce potravinová aditiva. Velmi častý je rozvoj reakce po bodnutí hmyzem (včela, vosa). Ve zdravotnickém zařízení je třeba počítat s možností anafylaktické reakce po podání kontrastní látky. K podobnému život ohrožujícímu stavu může vést aktivace mastocytů jinými stimuly (emoční stres, fyzická zátěž, některé léky). V tomto případě jde o anafylaktoidní reakci (není to reakce hypersenzitivity).
■■ Druhý typ alergické reakce Druhý typ alergické reakce (cytotoxický typ, protilátkami zprostředkovaná cytotoxicita) je reakcí protilátek typu IgM a IgG proti vlastním antigenům na povrchu buněk. Exogenní molekuly (například některé léky) mohou tento typ reakce spustit tehdy, jestliže se navážou na buněčné membrány; teprve pak se stávají antigenními (detekovatelnými imunitním systémem). Po vazbě protilátek na antigen se aktivují cytotoxické mechanismy imunity – jednak humorální (komplement), jednak buněčné (aktivace cytotoxických T-leukocytů). Buňky s antigenem jsou zničeny. Tento typ hypersenzitivity proto poškozuje různé orgány a tkáně. Typickým příkladem je inkompatibilita v AB0 systému a hemolytická nemoc novorozenců; patří sem i Goodpastuerův syndrom (postižení ledvin a plic cirkulujícími protilátkami, jež jsou zaměřeny proti glomerulární a alveolární bazální membráně). Navázáním antigenu na kožní mezibuněčný protein vzniká pemfigus. Některé léky mohou stejným mechanismem vyvolat hemolytickou anemii, neutropenii nebo trombocytopenii.
■■ Třetí typ alergické reakce Pro třetí typ alergické reakce (imunokomplexový typ) jsou typické v plazmě volně rozpustné cirkulující imunokomplexy. Jsou tvořeny antigenem a protilátkou – nejčastěji IgG, ale také IgM, na které se naváže komplement (C3a, C4a a C5a). Volně procházejí endotelem, mohou se zachytit v bazální membráně cév a způsobují zánět. Samy tyto komplexy neškodí, ale pokud se jejich množství zvýší, stimulují reakci neutrofilů a trombocytů, což pak poškozuje tkáně. Při hojení nacházíme i makrofágy. Vyvolávající antigen může být exogenní (bakteriální, virový nebo i parazitického původu), může to však být i antigen endogenní. Klinicky se tento typ přecitlivělosti vyskytuje buď jako celková reakce (sérová nemoc), nebo postihuje jednotlivé orgány, například kůži (systémový lupus erythematodes), krevní cévy (polyarteriitida) nebo klouby (revmatoidní artritida).
■■ Čtvrtý typ alergické reakce Čtvrtý typ alergické reakce (opožděný, buněčný typ), označovaný jako opožděná reakce, je zprostředkován přímo imunitními buňkami. Buňky prezentující antigen (APC) aktivují pomocné T-lymfocyty, které produkují cytokiny aktivující výkonné cytotoxické buňky (cytotoxické T-lymfocyty, monocyty a makrofágy), jež přímo po65
5
5
Fyziologie a patologická fyziologie pro klinickou praxi škozují tkáň. Hlavními zúčastněnými cytokiny jsou chemotaktický faktor pro monocyty, IL-2, IFN-γ a TNF-a. Klinicky jsou projevem granulomy ve tkáních a na kůži, ekzém nebo papuly. Tato hypersenzitivita je patogenezí mnoha autoimunitních a infekčních onemocnění, jako jsou například tuberkulóza, lepra, toxoplazmóza a další. Jiným příkladem tohoto typu hypersenzitivity jsou kontaktní dermatitidy.
■■ Pátý typ alergické reakce Podle některých odborníků se do reakcí přecitlivělosti řadí i pátý typ, který je zprostředkován protilátkami proti receptorům. Klasickým klinickým příkladem je Gravesova-Basedowova choroba, při níž vznikají protilátky proti receptorům pro tyreotropní hormon (TSH) a vazbou s nimi zvyšují produkci hormonů štítné žlázy. Tabulka 5.2 srovnává jednotlivé typy alergické reakce z hlediska mechanismu a rychlosti odpovědi. Tab. 5.2 Typy hypersenzitivity – srovnání Typ
Typ 1
Typ 2
Typ 3
Typ 4
Typ 5
reakce
okamžitá, IgE zprostředkovaná
cytotoxická, IgG, IgM protilátky
imunokomplexy Ag-Ig ve tkáních
oddálená; cytotoxická
antireceptorové protilátky (IgG)
mecha nismus
alergen způsobí zvýšení IgE, jejich vazbu na mastocyty a degranulaci
protilátky proti povrchovým antigenům buněk způsobují destrukci buněk komplementem, fagocyty nebo NK-buňkami
imunokomplexy ve tkáních aktivují komplement
senzibilizované T-lymfocyty uvolňují cytokiny aktivující destrukci pomocí ma krofágů nebo cytotoxickými T-lymfocyty
protilátky stimulující nebo blokující membránové receptory buněk
rychlost 15–30 minut odpovědi
minuty, hodiny
3–8 hodin
48–72 hodin
týdny, měsíce
příklady
potransfuzní reakce, fetální erytroblastóza, hemolytické anemie, jiné autoimunity
autoimunitní onemocnění (vaskulitidy, revmatoidní artritida, SLE, Goodpastuerův syndrom); chronické záněty (postreptokoková glomerulonefritida)
kontaktní dermatitida; granulomatózní léze (TBC, lepra, syfilis); sarkoidóza; transplantační reakce; některé autoimunity (DM 1. typu)
Gravesova-Basedowova choroba, myasthenia gravis, vzácné typy DM 2. typu (blok inzulinových receptorů)
66
alergie (rýma, konjunktivitida, ekzém, astma, potravinové alergie), anafylaxe
Fyziologie a patofyziologie imunity
5.8.2
Snížení imunitní odpovědi – imunodeficity
Imunodeficity jsou poruchy schopnosti imunitního systému ochraňovat organis mus. Primární imunodeficity mají příčinu v genetických nebo vývojových vadách imunitního systému. Poruchy bývají přítomné už po narození, ale projevit se mohou až během života. Bývají to chyby ve vývoji a dozrávání buněk, enzymové defekty, poruchy proliferace, diferenciace a regulace (abnormální odpověď na cytokiny). Sekundární imunodeficity (získané) jsou způsobeny ztrátou imunitních funkcí vlivem nemoci, imunosuprese, věku nebo vlivu životního prostředí (např. při mal absorpci nedostatkem substrátů pro dělení buněk, poškozením imunity virovou infekcí nebo zářením atd.). Výsledkem mohou být poruchy humorální nebo buněčné imunity, jejichž důsledkem je zvýšení rizika infekcí, malignit a autoimunitních chorob. Poruchy humorální imunity způsobují především hnisavé slizniční infekce (chybí opsonizace opouzdřených bakterií), zatímco poruchy buněčné imunity mívají za následek závažné oportunní infekce (infekce, které doprovázejí jiná primární onemocnění) viry, houbami a prvoky. Příkladem primárního buněčného imunodeficitu může být DiGeorgeův syndrom (delece 22. chromozomu), při kterém se nevyvíjí tymus, a proto nevyzrávají T-lymfocyty. Toto onemocnění bývá doprovázeno hypoparatyreózou a vrozenou poruchou aortálního oblouku. SCID (severe combined immunodeficiency) je poruchou vývoje buněk T- i B-řady. Často je tento syndrom vázaný na chromozom X a děti, které jím trpí, jsou neustále napadány pro jiné neškodnými infekcemi (bakteriálními, virovými, protozoárními i mykotickými). Příkladem vrozeného nedostatku protilátek je přechodná hypogamaglobulinemie v dětství (opoždění tvorby IgG – po porodu má dítě pouze transplacentárně získané IgG, poté následuje „okno“, než začne tvořit vlastní protilátky) nebo selektivní deficit IgA (nejčastější primární imunodeficit u dospělých). Tabulka 5.3 podává přehled primárních imunodeficitů. Mezi sekundární imunodeficity patří například poškození mechanických ba riér (polytraumata, popáleniny), poškození jednotlivých složek imunitního systému v důsledku podvýživy nebo virové infekce – AIDS. Tab. 5.3 Primární imunodeficity Složka
Primární patogen
Lokalizace reakce
Klinický příklad
T-buňky
intracelulární bakterie, viry, protozoa, houby
nespecifická
SCID, DiGeorgeův syndrom
B-buňky
pneumokoky, streptokoky, hemofily
plíce, kůže, CNS
deficit IgG, IgM
enterické bakterie, viry
GIT, nosní a oční sliznice
deficit IgA
stafylokoky, Klebsiela, Pseudomonas
plíce, kůže, regionální uzliny
chronická granulomatózní nemoc
fagocyty
komplement neisserie, hemofily, pneu- CNS, plíce, kůže mokoky, streptokoky 67
5
5
Fyziologie a patologická fyziologie pro klinickou praxi Syndrom získané imunodeficience (acquired immunodeficiency syndrome – AIDS) je infekční onemocnění imunitního systému. Je způsobeno retrovirem HIV (human immunodeficiency virus), který selektivně napadá a ničí buňky imunitního systému. První případ byl popsán v roce 1981 a od té doby se toto onemocnění rozšířilo po celém světě. Přenos je možný pohlavním stykem, krví nebo při porodu. HIV napadá v těle především CD4 lymfocyty (pomocné lymfocyty) a makrofágy. V krvi se naváže na vybrané specifické antigeny, poté vstoupí dovnitř buňky a pomocí reverzní transkriptázy přepíše svoji RNA do DNA buňky. Buňka pomocného lymfocytu je ústřední buňkou v řízení imunitních pochodů v těle. Rozpoznává cizí antigeny, pomáhá aktivovat tvorbu protilátek v plazmatických buňkách, cytotoxické lymfocyty a NK-buňky. Jejím vyřazením je poškozena celá imunita. Virus pak přechází do latentního stadia, ve kterém vytrvá až několik let. Během této doby může být pacient bez příznaků (asymptomatický) a infekce může být prokázána jen sérologicky důkazem protilátek proti virovým antigenům. Tyto protilátky jsou detekovatelné 1–3 měsíce po infikování, ale nejsou schopné organismus proti infekci ochránit. Onemocnění je infekční již před pozitivním průkazem protilátek. Po napadení HIV se u některých pacientů vyvine syndrom podobný mononukleóze, provázený horečkou, svalovými bolestmi, bolestmi kloubů, zvracením, bolestmi hlavy a bolestmi v krku. Akutní fáze je pak vystřídána fází latentní, při které je pacient několik let bez příznaků. Pak se začne rozvíjet fáze lymfadenopatie se zvětšenými uzlinami, teplotou a únavou. Poslední stadium začíná náhle prudkými horečnatými infekčními stavy, způsobenými oportunními (původně neškodnými) infekčními agens. Onemocnění končí zpravidla smrtí, léčba průběh pouze zpomaluje.
5.8.3
Autoimunitní onemocnění
Autoimunitní nemoci jsou onemocnění, při kterých je poškozena schopnost imunitního systému rozeznávat vlastní buňky od cizích, takže jsou poškozovány vlastní tkáně. Mezi předpokládané mechanismy vzniku těchto onemocnění patří genetická predispozice nebo interakce s chemickými, fyzikálními (záření) či biologickými (viry) jevy, které spouštějí imunitní odpověď i proti vlastním antigenům. Mohou být orgánově specifická (např. nespecifické střevní záněty, diabetes mellitus 1. typu) nebo systémová, kdy je imunitní reakce zaměřena na orgánově nespecifické struktury, takže postihuje více orgánů zároveň (systémový lupus erythematodes, revmatoidní artritida, Hashimotova tyreoiditida). Incidence těchto onemocnění je asi 5 %, častěji se vyskytují u žen a s věkem jich přibývá.
5.8.4
Chronický zánět
Zánět je přirozenou obranou lidského těla proti infekci. Zatímco akutní zánět je pro organismus prospěšný, protože má ochranný charakter, chronický zánět organismus zatěžuje, poškozuje a vyčerpává. Akutní zánět trvá do čtrnácti dnů, subakutní zánět do šesti týdnů a chronický zánět déle než šest týdnů (tab. 5.4). Chronický zánět může vzniknout jako důsledek nedohojeného akutního zánětu (virová hepatitida), opakovaného dráždění (například žaludečními šťávami při refluxní ezofagitidě) nebo působením speciálních patogenů (tuberkulóza). Je cha68
Fyziologie a patofyziologie imunity Tab. 5.4 Srovnání akutního a chronického zánětu Akutní zánět
Chronický zánět
příčiny
patogeny, poškození tkání
přetrvávající akutní zánět i hojení autoimunitní reakce
prostředky, aktivní buněčné elementy
převaha nespecifické imunity; neutrofily, monocyty, makrofágy
převaha specifické imunity; monocyty, makrofágy, lymfocyty, plazmatické buňky, fibrocyty
trvání
několik dní
měsíce až roky
následky
zhojení, absces, chronický zánět
destrukce tkání, fibrotizace, nádory, systémová amyloidóza
rakterizován aktivací specifické imunity, aktivací T- i B-lymfocytů a tvorbou protilátek v aktivovaných B-lymfocytech (plazmatických buňkách). Lokální známky chronického zánětu mohou být skryté, ale kolující interleukiny udržují pocit únavy, anorexii, vysokou sedimentaci, leukocytózu a zvýšený bazální metabolismus. Chronický zánět může poškodit cílový orgán například vznikem nádoru, může však způsobit i systémové změny (amyloidóza při chronickém zánětu kostní dřeně) a nakonec vyčerpání a smrt organismu (revmatoidní artritida). Chronický zánět se však podle nejnovějších výzkumů podílí i na rozvoji mnoha civilizačních onemocnění. Při hledání základních příčin nemocí, které v současné době ohrožují lidstvo (ateroskleróza, ischemická choroba srdce, diabetes mellitus 2. typu, Alzheimerova choroba), se čím dál častěji objevuje souvislost se zánětem. Jakmile se začne LDL-cholesterol ukládat ve stěnách krevních cév, začínají pracovat makrofágy, které se jej jako nežádoucí látku snaží odstranit. Vzniká ateroskleróza, jejímž podkladem je zánětlivý proces, který může v chronické fázi destabilizovat usazeniny a způsobit jejich odchlípení. Vzniká riziko infarktu myokardu nebo ischemického iktu. Ve viscerálním tuku obézních pacientů vzniká lokální zánět, protože některé hypertrofické tukové buňky zanikají a aktivují imunitní buňky (hlavně makrofágy a T-lymfocyty). Postupně se uvolňují prozánětlivé cytokiny, které zvyšují produkci C reaktivního proteinu (CRP), který přímo poškozuje endotelie, hepatocyty a beta buňky pankreatu. U pacientů, kteří mají genetické dispozice, se zpočátku zvyšuje produkce inzulinu v pankreatu a současně se snižuje citlivost inzulinových receptorů (diabetes mellitus 2. typu). Hyperglykemie dále poškozuje buňky glykací a podporuje zánětlivou reakci těla. Rozvíjí se začarovaný kruh, na jehož začátku i konci stojí zánět. Tento subklinický (ale chronický) zánět způsobuje dysfunkci zasažených buněk, v případě beta buněk i jejich zánik. Při porovnávání jednotlivých případů Alzheimerovy choroby se dospělo k překvapivému poznatku, že u pacientů, kteří užívali protizánětlivé léky na artritidu nebo srdeční onemocnění, se Alzheimerova choroba projevila mnohem později než u ostatních. Začala se proto hledat spojitost se zánětem a dospělo se k hypotéze, že plaky, které vznikají v mozku lidí postižených Alzheimerovou chorobou, považuje imunitní systém mylně za poškozenou tkáň, kterou je nutné odstranit. Hlavní roli zde hrají glie, buňky nervového systému, jejichž úkolem je výživa neuronů, jejich ochrana a komunikace s nimi. Glie vylučují cytokiny, které podporují zánětlivý pro69
5
5
Fyziologie a patologická fyziologie pro klinickou praxi ces a jejich působení má za následek likvidaci neuronů a rapidní úbytek kognitivních schopností nemocného. Podáváním protizánětlivých léků by se tento postup mohl výrazně zpomalit.
5.8.5
SIRS, CARS, MARS, MODS
U všech lidí je imunitní systém přesně a přísně regulován. Fyziologická reakce má udržet zánět lokalizovaný a v rozumných mezích, takže kromě aktivace zánětu se spouští také kompenzační protizánětová odezva. Obě reakce by měly být v rovnováze, mohou se však v různé míře aktivovat nadměrně nebo nedostatečně. Rovnováha obou složek se během onemocnění lehce mění. Pokud výrazně převáží aktivita systémového zánětu, může se rozvinout syndrom systémové zánětové odpovědi (systemic inflammatory response syndrome – SIRS). Jde o zánět, který vlivem delokalizace a dysregulace ztrácí obranný a reparační charakter, stává se maligním a poškozuje svého nositele. Bývá spouštěn různými inzulty infekční i neinfekční povahy (šok, pankreatitida, ischemie), které vyplaví nadměrné množství prozánětlivých cytokinů. (Pokud jsou přítomny známky infekce, jedná se o sepsi.) Důsledkem bývá šokový stav se selháním kardiovaskulárních funkcí, poškozením endotelu a rozvojem MODS. Pokud výrazně převáží protizánětová komponenta, rozvíjí se syndrom kompenzační protizánětové odpovědi (compensatory anti-inflammatory response syndrome – CARS). CARS vzniká v důsledku sekrece autoinhibičních prozánětlivých cytokinů nebo přímo zvýšené produkce protizánětlivých interleukinů (IL-4, 10, 11, 13 atd.). Suprese imunitní odpovědi organismu poškozuje pacienta rozvojem refrakterní infekce a může opět skončit poškozením endotelu, multiorgánovým selháním a smrtí. Při nadměrné aktivaci obou složek – prozánětové i protizánětové – se rozvíjí syndrom smíšené antagonistické odpovědi (mixed antagonistic response syndrome – MARS). Syndrom multiorgánové dysfunkce (multiple organ dysfunction syndrome – MODS) je situace, při které se u akutně nemocného pacienta vyvine porucha funkce orgánů takového stupně, že jeho tělo nedokáže bez lékařského zásahu udržet homeostázu. MODS je jedním z největších problémů současné resuscitační a intenzivní péče. Multiorgánová porucha může být primární, která vzniká jako přímý důsledek poškození některého orgánu (např. srdce) do takové míry, že organismus nemůže udržovat homeostázu a přežít, nebo sekundární, vznikající v důsledku aktivace odezvy organismu na inzult. Trauma, ischemie nebo jiná příčina destrukce tkáně aktivují a poškozují především endotel a aktivují kaskádové systémy (komplement, koagulační systém, produkty leukocytů a trombocytů a další), které dále ovlivňují reakci zánětlivých složek a jejich cílovou složkou je opět endotel, buňky vyskytující se ve všech orgánech. MODS se většinou vyvíjí jako důsledek neadekvátní reakce systémové zánětové odpovědi.
70
