Foszfonsav-, foszfinsav-észterek, valamint tercier foszfinoxidok előállítása észteresítéssel és P C kapcsolási reakcióval

Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem Vegyészmérnöki és Biomérnöki Kar Oláh György Doktori Iskola

DOKTORI ÉRTEKEZÉS Foszfonsav-, foszfinsav-észterek, valamint tercier foszfinoxidok előállítása észteresítéssel és P–C kapcsolási reakcióval

Jablonkai Erzsébet

Témavezető:

Dr. Keglevich György egyetemi tanár

Szerves Kémia és Technológia Tanszék Budapest 2015

TARTALOMJEGYZÉK

Jablonkai Erzsébet

KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS Mindenekelőtt szeretnék köszönetet mondani témavezetőmnek, Dr. Keglevich Györgynek a szakmai irányításért, az odaadó segítségért, és hogy kutatómunkámban mindvégig támogatott. Örök hálával tartozom Családomnak, hogy mindvégig támogattak, és lehetővé tették, hogy a diploma megszerzése után a doktori tanulmányaimat is elvégezhessem. Köszönöm Nekik, hogy vigaszt és lelki támaszt nyújtottak, amikor szükségem volt rá. Köszönettel tartozom Dr. Bálint Erikának a hallgatói tanulmányaim során adott hasznos tanácsokért. Továbbá köszönöm Dr. Kiss Nóra Zsuzsának és Dr. Bagi Péternek, hogy mindenben önzetlenül segítségemre voltak. Köszönet illeti Dr. Grün Alajost, akihez bármilyen problémámmal bátran fordulhattam. Köszönöm Dr. Pálovics Emesének, Frank Zsuzsának, Csuka Anitának és Török Ildikónak a mindennapi segítségért. Szeretném megköszönni hallgatóimnak, Balázs László Bertalannak és Henyecz Rékának, akik szorgalmas és precíz munkájukkal hozzájárultak a kísérleti munka elvégzéséhez. Köszönöm a laborunkban dolgozó összes kollégámnak, Dr. Kovács Ritának, Kovács Tamarának, Tajti Ádámnak és Nagy Dávid Illésnek, hogy kellemes hangulatban tölthettem mindennapjaimat. Köszönet illeti Dr. Hegedűs Lászlót a hidrogénezési reakciókban nyújtott segítségért. Az analitikai mérések elvégzéséért köszönetemet fejezem ki Kiss Erzsébetnek, Dr. Drahos Lászlónak, Kóti Jánosnak és Dr. Balogh Györgynek. Köszönettel tartozom továbbá a Bálint Analitika Kft.-nek a gázkromatográfiás és tömegspektrometriai vizsgálatokért. Végül, de nem utolsó sorban a kvantumkémiai számításokért köszönet illeti Dr. Ábrányi-Balogh Pétert.

TARTALOMJEGYZÉK

Jablonkai Erzsébet

TARTALOM 1. BEVEZETÉS ................................................................................................................................................ 1 2. IRODALMI ÁTTEKINTÉS ............................................................................................................................ 3 2.1. FOSZFINSAV -SZÁRMAZÉKOK ELŐÁLLÍTÁSA ...................................................................................... 3 2.1.1. Foszfinsav-észterek szintézise............................................................................................................. 3 2.1.1.1. Foszfinátok előállítása foszfinsav-kloridokból ................................................................................ 3 2.1.1.2. Foszfinátok előállítása foszfinsavak direkt észteresítésével............................................................. 4 2.1.1.3. Foszfinátok előállítása foszfinsavak alkilezésével ........................................................................... 5 2.1.1.4. Foszfinsavak észteresítési reakciói aktiváló ágens felhasználásával................................................ 6 2.1.1.5. Foszfinátok előállítása Arbuzov-reakcióval...................................................................................... 7 2.1.1.6. Speciális módszerek foszfinátok foszfinsavakból történő szintézisére ............................................ 8 2.1.1.7. Gyűrűs foszfinátok előállítása foszfónium-sók alkoholízisével ..................................................... 10 2.1.1.8. Gyűrűs foszfinátok előállítása ciklizálással ................................................................................... 10 2.1.2. Foszfinsav-amidok szintézise............................................................................................................ 11 2.1.2.1. Foszfinsav-amidok előállítása foszfinsav-kloridokból ................................................................... 11 2.1.2.2. Foszfinsav-amidok előállítása foszfinsavak direkt amidálásával ................................................... 12 2.1.2.3. Speciális módszerek foszfinsav-amidok szintézisére ..................................................................... 13 2.2. P–C KAPCSOLÁSI REAKCIÓK ............................................................................................................. 14 2.2.1. P–C kapcsolás tetrakisz(trifenilfoszfin)-palládium katalizátor jelenlétében ..................................... 15 2.2.2. P–C kapcsolási reakciók Pd-prekurzorok és különféle P-ligandumok alkalmazásával .................... 16 2.2.3. Réz- és nikkel-sók alkalmazása P–C kapcsolási reakciókban........................................................... 21 2.2.3.1. Réz-katalizált kapcsolási reakciók ................................................................................................. 21 2.2.3.2. Nikkel-katalizált kapcsolási reakciók............................................................................................. 23 2.2.4. Alternatív megoldások P–C kapcsolási reakciók megvalósítására ................................................... 25 2.3. A T3P® REAGENS ÉS ALKALMAZÁSÁNAK LEHETŐSÉGEI ................................................................ 27 2.3.1. A T3P® reagens hasznosítása észteresítési reakciókban ................................................................... 28 2.3.2. A T3P® reagens alkalmazása amidálási reakciókban ........................................................................ 28 2.4. A MIKROHULLÁMÚ T ECHNIKA ÉS ALKALMAZÁSA .......................................................................... 30 3. SAJÁT MUNKA ......................................................................................................................................... 31 3.1. FOSZFINSAV-ÉSZTEREK SZINTÉZISE FOSZFINSAVAKBÓL..................................................................... 32 3.1.1. Foszfinsavak alkilező észteresítése ................................................................................................... 32 3.1.1.1. Az 1-hidroxi-3-foszfolén-1-oxidok alkilező észteresítése170 .......................................................... 32 3.1.1.2. Telített P-heterociklusok alkilező észteresítése18 ........................................................................... 34 3.1.1.3. Hőre érzékeny P-heterociklusok alkilező észteresítése171 .............................................................. 36 3.1.1.4. Fenil-H-foszfinsav alkilező észteresítése172 ................................................................................... 38

TARTALOMJEGYZÉK

Jablonkai Erzsébet

3.1.2. Foszfinsavak átalakítása T3P® reagens alkalmazásával173,174 ............................................................ 39 3.1.2.1. Az 1-hidroxi-3-metil-3-foszfolén-1-oxid észteresítése alkoholokkal T3P® felhasználásával ........ 39 3.1.2.2. Az alkalmazott T3P® mennyiség hatásának vizsgálata a fenil-H-foszfinsav és az 1-hidroxi-3metil-3-foszfolén-1-oxid butanollal való észteresítésében .......................................................................... 40 3.1.2.3. A fenil-H-foszfinsav és a difenilfoszfinsav észteresítése T3P® felhasználásával .......................... 42 3.1.2.4. Az 1-hidroxi-3,4-dimetil-3-foszfolén-1-oxid észteresítése T3P® felhasználásával........................ 43 3.1.2.5. Az 1-hidroxi-3-metilfoszfolán-1-oxid észteresítése T3P® felhasználásával .................................. 44 3.1.2.6. Az 1-hidroxi-3,4-dimetilfoszfolán-1-oxid észteresítése T3P® felhasználásával ............................ 45 3.1.2.7. Az 1-hidroxi-3-metil-3-foszfolén-1-oxid amidálása T3P® felhasználásával .................................. 47 3.1.2.8. A T3P® reagens felhasználásával végzett átalakítások mechanizmusának vizsgálata ................... 48 3.1.3. Foszfinátok előállítási lehetőségeinek értékelése .............................................................................. 50 3.2. P–C KAPCSOLÁSI REAKCIÓK FOSZFONÁTOK, FOSZFINÁTOK, ILLETVE TERCIER FOSZFIN-OXIDOK SZINTÉZISÉRE .......................................................................................................................................... 51 3.2.1. Palládium-katalizált P-ligandummentes* P–C kapcsolási reakciók172,179 ......................................... 51 3.2.1.1. A brómbenzol és dialkil-foszfitok palládium-katalizált P–C kapcsolási reakciója ........................ 51 3.2.1.2. A brómbenzol és alkil-fenil-H-foszfinátok palládium-katalizált P–C kapcsolási reakciója........... 53 3.2.1.3. Az aril-bromidok és szekunder foszfin-oxidok palládium-katalizált P–C kapcsolási reakciója .... 54 3.2.1.4. A szubsztituált aril-bromidok palládium-katalizált P–C kapcsolási reakciója ............................... 55 3.2.2. Nikkel-katalizált P-ligandummentes P–C kapcsolási reakciók180 ..................................................... 58 3.2.2.1. A brómbenzol és dialkil-foszfitok nikkel-katalizált P–C kapcsolási reakciója .............................. 58 3.2.2.2. A brómbenzol és alkil-fenil-H-foszfinátok nikkel-katalizált P–C kapcsolási reakciója ................. 59 3.2.2.3. A brómbenzol és diarilfoszfin-oxidok nikkel-katalizált P–C kapcsolási reakciója ........................ 60 3.2.2.4. Az aril-bromidok és dietil-foszfit nikkel-katalizált P–C kapcsolási reakciója ............................... 60 3.2.3. Katalizátormentes P–C kapcsolási reakció vizes közegben181 .......................................................... 62 3.2.4. A >P(O)H-vegyületek reakcióképessége a ligandummentes P–C kapcsolási reakciókban .............. 64 3.2.5. Kapcsolási reakciók értékelése .......................................................................................................... 64 4. KÍSÉRLETEK RÉSZLETES LEÍRÁSA ........................................................................................................... 67 4.1. Alkalmazott készülékek, analitikai és szerkezetvizsgálati módszerek leírása...................................... 67 4.2. Kiindulási vegyületek előállítása.......................................................................................................... 68 4.2.1. Az 1-hidroxi-3-foszfolén-1-oxidok előállítása .................................................................................. 68 4.2.2. Az 1-hidroxi-foszfolán-1-oxidok előállítása ..................................................................................... 69 4.2.3. A hattagú P-heterociklusok előállítása .............................................................................................. 69 4.2.4. Kiindulási alkil-fenil-H-foszfinátok előállítása ................................................................................. 70 4.2.5. Kiindulási szekunder foszfin-oxidok előállítása ............................................................................... 71 4.3. Általános előírat a foszfinsavak alkilező észteresítésére ...................................................................... 72 4.4.1. Általános előírat a foszfinsavak T3P® reagenssel végzett észteresítésére ......................................... 73

TARTALOMJEGYZÉK

Jablonkai Erzsébet

4.4.2. Általános előírat az 1-hidroxi-3-metil-3-foszfolén-1-oxid T3P® reagenssel végzett amidálására .... 75 4.5. Általános előírat palládium-katalizált P-ligandummentes P–C kapcsolási reakciók megvalósítására…. .................................................................................................................................. 76 4.5.1. A brómbenzol és dialkil-foszfitok, alkil-fenil-H-foszfinátok és szekunder foszfin-oxidok reakciója ...................................................................................................................................................... 76 4.5.2. Az aril-bromidok és dietil-foszfit reakciója ...................................................................................... 77 4.6. Általános előírat nikkel-katalizált P-ligandummentes P–C kapcsolási reakciók megvalósítására ...... 78 4.6.1. A brómbenzol és dialkil-foszfitok, alkil-fenil-H-foszfinátok illetve diarilfoszfin-oxidok reakciója ...................................................................................................................................................... 78 4.6.2. Az aril-bromidok és dietil-foszfit reakciója ...................................................................................... 79 4.7. Általános előírat katalizátormentes P–C kapcsolási reakciók megvalósítására ................................... 79 5. ÖSSZEFOGLALÁS ..................................................................................................................................... 81 6. TÉZISPONTOK .......................................................................................................................................... 84 7. AZ ÉRTEKEZÉS ALAPJÁT KÉPEZŐ KÖZLEMÉNYEK ................................................................................. 85 8. Irodalomjegyzék ...................................................................................................................................... 88 9. Függelék .................................................................................................................................................. 95

Rövidítésjegyzék, Nevezéktan

RÖVIDÍTÉSJEGYZÉK B BINAP

2,2’-bisz(difenilfoszfino)-1,1’-binaftil

bipy

2,2’-bipiridin

bmim

1-butil-3-metilimidazólium

D DABCO

1,4-diazabiciklo[2.2.2]octán

dba

dibenzilidén-aceton

DBU

1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-én

DCC

diciklohexil-karbodiimid

DMA

N,N-dimetilacetamid

DMAP

4-dimetilamino-piridin

DME

1,2-dimetoxietán

DMEDA

N,N’-dimetil-etiléndiamin

dmphen

2,9-dimetil-1,10-fenantrolin

DPEphos

bisz[(2-difenilfoszfino)fenil]éter

dppb

1,4-bisz(difenilfoszfino)bután

dppe

1,2-bisz(difenilfoszfino)etán

dppf

1,1’-bisz(difenilfoszfino)ferrocén

dppp

1,3-bisz(difenilfoszfino)propán

J Josiphos

1-[2-difenilfoszfino)ferrocenil]-etil-diciklohexilfoszfin

L LHDMS

lítium-hexametil-diszilazid

N Nixantphos

4,6-bisz(difenilfoszfino)fenoxazin

NMP

N-metil-2-pirrolidon

MW

microwave (mikrohullám)

P PCM

Polarizable Continuum Model (oldószermodell)

phen

1,10-fenantrolin

PTC

phase transfer catalysis (fázistranszfer katalízis)

PyBroP

bróm-tripiridilfoszfónium-hexafluorofoszfát

T

Jablonkai Erzsébet

Rövidítésjegyzék, Nevezéktan

Jablonkai Erzsébet

TBAB

tetrabutilammónium-bromid

TBAI

tetrabutilammónium-jodid

TEBAC

trietilbenzilammónium-klorid

TMEDA

tetrametil-etiléndiamin

®

T3P

ciklikus propilfoszfonsav-anhidrid trimer

X Xantphos

4,5-bisz(difenilfoszfino)-9,9-dimetilxantén

XPhos

2-diciklohexilfoszfino-2’,4’,6’-triizopropilbifenil

NEVEZÉKTAN Aciklikus P-vegyületek elnevezése: Y1 Ph

Y2 OH

Y3 = H Fenil-H-foszfinsav

Y3 = Ar Diarilfoszfinsav

OR

OR

Dialkil-foszfit

Dialkil-arilfoszfonát

Ph

OR

Alkil-fenil-H-foszfinát

Alkil-difenilfoszfinát

R Ar

R Ar

Szekunder foszfin-oxid

Tercier foszfin-oxid

Legfontosabb P-heterociklusok nevezéktana:

1. BEVEZETÉS

Jablonkai Erzsébet

1. BEVEZETÉS Napjaink egyik fő feladata környezetünk és ezzel együtt egészségünk megóvása. Anastas és Warner a zöldkémia legfontosabb alapelveit 12 pontban foglalta össze1, melyeket 2003-ban további 12 gyakorlatorientáltabb törvénnyel egészítettek ki. Ezen alapelvek szerint a szerves kémiai szintéziseket úgy kell megterveznünk, hogy megújuló nyersanyagból induljanak ki, és a lehető legkisebb legyen az eljárások lépésszáma. Ezzel együtt minimalizálni kell az energiafelhasználást, az oldószerek alkalmazását és a melléktermék kibocsájtását is, mely magában foglalja az atomhatékonyságra való törekvést. Emellett természetesen szem előtt kell tartanunk gazdasági szempontokat is, melyek ideális esetben összhangba hozhatóak az említett zöldkémiai törvényekkel. Doktori munkámat a Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem Szerves Kémia és Technológia Tanszék foszfororganikus és zöldkémiai átalakításokkal foglalkozó kutatócsoportjában

végeztem

Keglevich

György

egyetemi

tanár

vezetésével.

Kutatómunkám során az előzőekben ismertetett szempontok figyelembevételével, olyan alternatív szintézisek kidolgozását tűztük ki célul, melyek a foszfonsav-, foszfinsavészterek, valamint tercier foszfin-oxidok gazdaságosabb és hatékonyabb előállítását teszik lehetővé. Kutatási témám két fő altéma köré csoportosítható: „Foszfinsav-észterek szintézise foszfinsavakból” és „P–C kapcsolási reakciók foszfonátok, foszfinátok, illetve tercier foszfin-oxidok szintézisére”. Mindkét altémát zöldkémiai szempontok motiválták. Kutatócsoportunkban már számos alkalommal bizonyították a mikrohullámú (MW) besugárzás jótékony hatását, miszerint sok esetben javítható a termelés és a szelektivitás, csökkenthető a reakcióidő, elhagyható az oldószer, valamint egyes reakciókban nélkülözhető a katalizátor.2 A MW technika előnyeit figyelembevéve, átalakításainkat elsősorban ilyen körülmények között vizsgáltuk. Bár az általunk előállítani kívánt foszfonsav-, foszfinsav-észterek, valamint foszfinoxidok gyakorlati szempontból is értékes foszfororganikus vegyületek, doktori munkám fő célkitűzésének inkább a könnyen megvalósítható és környezetbarát szintézisek kidolgozását tartom. Ezen kívül nagy hangsúlyt fektettünk az újszerű eljárásaink alkalmazhatósági körének vizsgálatára is, mely során következtetéseket vontunk le a foszforvegyületek reakcióképességére vonatkozóan.

1

1. BEVEZETÉS

Jablonkai Erzsébet

Doktori disszertációm felépítés tekintetében a hagyományos tagolást – Irodalmi áttekintés, Saját munka, Kísérletek részletes leírása, Összefoglalás – követi, melyet az értekezésem alapját képező 9 közleményt tartalmazó Függelékkel egészítettem ki. Az általunk előállított vegyületek spektroszkópiai jellemzése az Elektronikus mellékletben egy CD-n, továbbá a dolgozat Függelék fejezetében lévő közleményekben található.

2

2. IRODALMI ÁTTEKINTÉS

Jablonkai Erzsébet

2. IRODALMI ÁTTEKINTÉS 2.1. FOSZFINSAV-S ZÁRMAZÉKOK ELŐÁLLÍTÁSA 2.1.1. Foszfinsav-észterek szintézise Néhány eljárástól eltekintve az aciklikus és a gyűrűs foszfinátok előállítására alkalmazható módszerek alapjában véve hasonlóak, így ezeket együtt tárgyalom. A „speciális megoldásokat”, melyek csupán a gyűrűs foszfinsav-észterek szintézise esetén használhatóak, az alfejezet végén mutatom be.

2.1.1.1. Foszfinátok előállítása foszfinsav-kloridokból A foszfinsav-észterek (3), más néven foszfinátok általános előállítási módja a foszfinsavakból (1) savhalogenidekkel (pl.: tionil-kloriddal, foszfor-pentakloriddal, oxalilkloriddal) képezhető foszfinsav-kloridokból (2) kiinduló eljárás.3,4 A foszfinsav-kloridok (2) és alkoholok reakciójával bázis jelenlétében (pl.: trietil-amin, piridin) foszfinátokhoz (3) juthatunk.5-8

Egy másik lehetséges módszer foszfinátok (3) szintézisére a megfelelő foszfinsavklorid (2) nátrium-alkoholátokkal megvalósított reakciója.6

Az aciklikus foszfinsavakkal analóg módon, a gyűrűs foszfinsavakat szervetlensavkloridokkal reagáltatva foszfinsav-halogenidekhez (4) juthatunk, melyek alkoholokkal nukleofil szubsztitúciós reakcióba vihetők.9-13

3


Jablonkai Erzsébet

2.1.1.2. Foszfinátok előállítása foszfinsavak direkt észteresítésével Egy 1963-as közlemény a fenil-H-foszfinsav (6) etanollal végzett észteresítéséről számolt be, mely szerint 42 óra forralás után 12%-os termeléssel kapható a megfelelő észter (7).14 A H-foszfinsav (6) reakcióképességét azzal magyarázták, hogy a minimum egy P–H kötést tartalmazó foszfinsavak esetén levezethető trivalens tautomer forma (6b) reagálhat alkoholokkal.

Jóllehet a fenil-H-foszfinsav (6) valóban reakcióképesebb, mint alkil- vagy arilszubsztituált származékai, ez azonban nem értelmezhető a trivalens tautomer forma (6b) képződésével. A kutatócsoportunkban végzett kvantumkémiai számítások alapján elmondható, hogy bár nem zárható ki a trivalens tautomer formán (6b) keresztül történő reakció, a pentavalens tautomer (6a) észteresítése energetikailag kedvezőbb. Egy szabadalom alapján bizonyos foszfinsavak (8) katalizátorok jelenlétében 200 °C feletti hőmérsékleten direkt észteresíthetők.15 Ily módon több napos reakcióidő alkalmazásával változó termeléssel jutottak a megfelelő foszfinátokhoz (9).

A

kutatócsoportunkban

kidolgozott

eljárás

szerint

foszfinsavakból

(10)

mikrohullámú (MW) körülmények között direkt észteresítéssel foszfinátok (11) nyerhetők.16,17 Így a fenil-H-foszfinsav (10, Y = H) átalakításával jó, míg a difenilfoszfinsav (10, Y = Ph) esetén gyenge kihozatallal kapták a várt termékeket (11).

4


Jablonkai Erzsébet

A direkt észteresítést kiterjesztették 5-, illetve 6-tagú gyűrűs foszfinsav-észterek (13) szintézisére is.16,18-21 Megfigyelték, hogy az öttagú telítetlen P-heterociklusok (12A) reakcióképesebbek,

mint

a

megfelelő

telített

analógjaik

(12B).

Legkisebb

reakcióképességűnek az 1-hidroxi-3-metil-1,2,3,4,5,6-hexahidrofoszfinin-1-oxidot (12C) találták. Mivel a direkt észteresítés csak magas hőmérsékleten (160-200 °C) játszódik le, a kiterjeszthetőségnek korlátot szab az alkoholok forráspontja. Ennek megfelelően, míg a 100 °C körüli forrásponttal rendelkező propanollal, illetve izobutanollal végzett reakciók csak gyenge (20-30%-os) termeléssel szolgáltatták a foszfinátot (13, R2 = Pr, iBu), addig butanollal 220 °C-on 2 óra után már 45-65%-os kihozatallal kapták a butil-észtert (13, R2 = Bu). A legjobb eredményeket hosszabb szénláncú (C5, C8, C12) alkoholokkal érték el.

A MW besugárzás hatását a foszfinsavak (12) direkt tioészteresítése esetén is tanulmányozták, azonban csak gyenge hozammal jutottak a megfelelő tioészterekhez.22 Kvantumkémiai számításokkal vizsgálták az 1-hidroxi-3-metil-3-foszfolén-1-oxid (12) butanollal, illetve tiobutanollal való reakciójának energetikai hátterét, mely során megállapították, hogy az észteresítéshez tartozó aktiválási entalpia jóval kisebb, mint a tioészteresítésé (134,6 kJ/mol vs 230,5 kJ/mol). Továbbá míg az észteresítés közel termoneutrális, addig a tioészteresítés erősen endoterm. Ezen energetikai különbségekkel magyarázható, hogy a direkt észtesítéssel szemben, a tioészteresítés még erélyesebb körülmények között sem játszódott le teljesen.

2.1.1.3. Foszfinátok előállítása foszfinsavak alkilezésével Számos példát találhatunk a foszfinsavak (1) diazometánnal történő alkilezésére, azonban így természetesen csupán metil-észter (14) állítható elő.23-28

5


Jablonkai Erzsébet

Sokkal ígéretesebb a Golubski által kidolgozott eljárás, mely szerint a foszfinsavak kálium-sói (15) fázistranszfer katalitikus körülmények között alkil-halogenidekkel O-alkilezhetők, így változó termeléssel kaphatók a megfelelő foszfinátok (9).29

2.1.1.4. Foszfinsavak észteresítési reakciói aktiváló ágens felhasználásával Annak ellenére, hogy az észteresítési reakciók elősegítése céljából igen kézenfekvő megoldásnak tűnik a foszfinsavak hidroxicsoportjának jó távozó csoportra való cseréje, erre a megvalósítási módra kevés irodalmi példa található. A

foszfinsavak

N,N-dimetilaminopiridin vihetők.

30

(16)

alkoholokkal

(DMAP)

jelenlétében

diciklohexil-karbodiimid nukleofil

(DCC)

szubsztitúciós

és

reakcióba

Ez esetben a savat (16) a DCC reagenssel aktiválták, majd az így létrejött

reakcióképes intermedier könnyen reagált alkoholokkal. A foszfinátot (17) nem izolálták, oxidációs reakcióban tovább alakították.

A

klórhangyasav-észterek

is

szolgálhatnak

aktiváló

ágensként,

mivel

a

foszfinsavak, illetve foszforsav-dieszterek Na-sójával (18) vegyes anhidridet (19) képeznek, ami széndioxid eliminációja révén foszfinátokhoz (9) vezet.31

6


Jablonkai Erzsébet

Hasonló módon a fenil-H-foszfinsav (6) és klórhangyasav-észterek reakciója is megvalósítható piridin bázis mellett.32,33

2.1.1.5. Foszfinátok előállítása Arbuzov-reakcióval Széles körben alkalmazható foszfinátok (22) szintézisére a Michaelis–Arbuzovreakció, mely során foszfonossav-diésztereket (21) reagáltatnak alkil-halogenidekkel.3,34

Egy

speciális

példa

erre

a

(4-klórbutil)foszfonossav-dibutil-észter

intramolekuláris Arbuzov-reakciója, mellyel butoxi-foszfolán-oxidot (24) állítottak elő.

(23) 35

Az 1,5-dibrómpentán és a tributil-foszfit reakciójával nyerhető foszfonát (25) Grignard-reagens képzésen keresztül 1-butoxi-hexahidrofoszfinin-oxidhoz (26) vezetett.36

Érdemes megjegyeznünk, hogy hasonlóan a foszfinátokhoz, arilfoszfonátok is nyerhetők Arbuzov-reakcióval.37 Ez esetben a kiindulási vegyületként szolgáló P-reagens trialkil-foszfit, míg a reakciópartner egy csökkent reakcióképességű aril-halogenid. Az 7


Jablonkai Erzsébet

átalakítást általában Ni-só katalizátor jelenlétében végezték. Kutatócsoportunkban vizsgálták a MW technika alkalmazhatóságát a katalitikus Arbuzov-reakciókban.38 Azt tapasztalták, hogy MW besugárzás hatására az átalakulás rövidebb idő alatt végbement, továbbá nem volt szükség oldószerre.

2.1.1.6. Speciális módszerek foszfinátok foszfinsavakból történő szintézisére Mivel a foszfinsavak direkt észteresítése hagyományos körülmények között nem játszódik le, így számos alternatív eljárást dolgoztak ki, melyekkel a foszfinátok foszfinsavakból történő előállítása hatékonyabbá tehető. Érdekes példaként szolgálhat foszfinsav-észterek (28) szintézisére a difenilfoszfinsav (27) addíciója terminális alkinekre, melyet Ru-komplex jelenlétében valósítottak meg.39

A foszfinsavak (1) reakciója ortoészterekkel szintén a kívánt foszfinátokhoz (29) vezetett ionos oldószerek jelenlétében vagy oldószer nélkül.40 Ezt a módszert sikeresen alkalmazták számos benzoesav-származék észteresítése során is.

Egy orosz kutatók által kidolgozott eljárás szerint a foszfinsavakat (30) trialkilfoszfitokkal reagáltatva szintén foszfinsav-észterekhez (31) juthatunk.41

8


Jablonkai Erzsébet

Montchamp és munkatársai számos H-foszfinátot (17) állítottak elő H-foszfinsavak (16) és ortoszilikátok vagy aminoalkoxi-szilikátok hidroklorid sójának reakciójával.42

Ily módon a mono- és diszubsztituált foszfinsavak keverékében a monoszubsztituált származék (16) szelektíven észteresíthető volt. Következésképpen a diszubsztituált foszfinsavak ezen módszerrel nem észteresíthetők. Aromás szénhidrogének és difenilfoszfin-oxid (32) reakciója tetrabutilammóniumjodid (TBAI) fázistranszfer katalizátor és tercbutil-hidrogén-peroxid oxidálószer jelenlétében szintén foszfinátokhoz (33) vezetett.43 A szerzők által feltételezett mechanizmus szerint oxidatív reakcióban in situ jön létre a difenil-foszfinsav, mely könnyen reagál a TBAI és tercbutil-hidrogén-peroxid hatására képződő benzil-kationnal.

9


Jablonkai Erzsébet

2.1.1.7. Gyűrűs foszfinátok előállítása foszfónium-sók alkoholízisével A diének és foszfor-trihalogenidek McCormack cikloaddíciójával előállítható foszfónium-sók (34) alkoholokkal reagáltatva közvetlenül foszfinátokká (35 és 36) alakíthatóak.9,44,45

Fontos megjegyeznünk, hogy a butadién (R1, R2 = H) és az izoprén (R1 = H, R2 = Me) cikloaddíciója esetén attól függően, hogy milyen halogén-funkciót tartalmaz a foszfortrihalogenid, más-más helyzetben stabilizálódhat a kettőskötés. A foszfor-tribromid reakciója szelektíven 1-alkoxi-3-metil-3-foszfolén-1-oxidokhoz (35), míg a foszfortriklorid 1-alkoxi-3-metil-2-foszfolén-1-oxidokhoz (36) vezetett. Ezzel szemben a dimetilbutadiént (R1, R2 = Me) reagáltatva foszfor-trikloriddal 3-, illetve 2-foszfolén-1-oxidok (35 és 36) 65-35% arányú elegyéhez juthatunk. A foszfinátok előállíthatóak diének és foszforossav-észter-dihalogenidek, illetve foszforossav-diészter-halogenidek P-reagensként történő alkalmazásával is, azonban ezek magas áruk miatt jelentős többletköltséget jelenthetnek és nehezen hozzáférhetőek.46-48

2.1.1.8. Gyűrűs foszfinátok előállítása ciklizálással Olefinek Ru- vagy Mo-katalizált metatézisével 5-, 6-, illetve 7-tagú Pheterociklusokat (38) szintetizáltak.4,49 Y1 O

2 OR Y

P n

m

37

reflux, 0,5-4 óra Ru- vagy Mo kat. CH2Cl2 vagy C6H6

Y1 = O

P

OR

38 (50-97%)

R = Et, Bn Y1, Y2 = H, Me, Ph n, m = 1, 2

10

Y2 ,

,

P


Jablonkai Erzsébet

Az 1-alkoxi-3-foszfolén-1-oxidok a megfelelő diallil-foszfinátokból (39) kiindulva is előállítható Ru-katalizátor alkalmazásával.50,51

Speciális esetben a bisz-Grignard-vegyületek gyűrűzárási reakciója foszforsavészter-dikloriddal (41) szintén ciklikus foszfináthoz (42) vezetett.52

Montchamp és munkatársai H-foszfinát (43) intramolekuláris alkilezésével lítiumhexametil-diszilazid (LHMDS) jelenlétében butoxi-hexahidrofoszfinin-1-oxidhoz (26) jutottak.53

2.1.2. Foszfinsav-amidok szintézise 2.1.2.1. Foszfinsav-amidok előállítása foszfinsav-kloridokból A foszfinsav-amidok (44) szintézisének legalapvetőbb módja szintén a foszfinsavkloridokból (2) kiinduló eljárás.3,5,6,54-57 A nukleofil szubsztitúció során keletkező sósav megkötésére általában a reagensként alkalmazott amin feleslegét használják.

11


Jablonkai Erzsébet

Hasonlóképpen gyűrűs foszfinsav-kloridok (45) amidálása is megvalósítható bázis jelenlétében tipikusan apoláris oldószerben.58-60 R1

R1

Me 2 3 + R R NH

P O

Me

bázis oldószer

P O

Cl

bázis: Et3N, amin reagens feleslege oldószer: toluol, C6H6 N R2 R3

45 R1 = H, Me

46 (72-88%)

R2 Pr 3

R

H

Bu iBu Hex H

H

H

c

Hex Bn (CH2)2Ph Ph H

H

H

H

Et Et

Az eljárást kiterjesztették hattagú P-heterociklusok, úgymint 3-klór-foszfabiciklo[3.1.0]hexán-3-oxid és

1-klór-1,2,3,4,5,6-hexahidrofoszfinin-1-oxid aminokkal

való

reakciójára is.61,62

2.1.2.2. Foszfinsav-amidok előállítása foszfinsavak direkt amidálásával Csoportunkban a direkt észteresítésen kívül az öttagú gyűrűs foszfinsavak (12) direkt amidálásának lehetőségét is vizsgálták MW körülmények között.63 Az átalakítás primer aminokkal csupán 23-29%-os termeléssel szolgáltatta a várt foszfinsav-amidokat (47).

Kvantumkémiai számításokkal tanulmányozták az 1-hidroxi-3-metil-3-foszfolén-1oxid butil-aminnal való reakciójának energetikai hátterét. Megállapították, hogy az amidálás aktiválási entalpiája az észteresítéshez képest valamivel alacsonyabb (114,1 kJ/mol vs 134,6 kJ/mol).63 Azonban míg a direkt észteresítés termoneutrális, addig az amidálás erősen endoterm. Tehát a foszfinsavak és alkoholok reakciója esetén a MW besugárzás segít leküzdeni az aktiválási gátat, viszont az amidálás – endoterm jellege miatt – még MW körülmények között sem tehető teljessé.

12


Jablonkai Erzsébet

2.1.2.3. Speciális módszerek foszfinsav-amidok szintézisére A foszfinsavak foszfinátokká alakítása során bemutattuk, hogy megoldást jelenthet a foszfinsav hidroxicsoportjának jobb távozó csoporttá alakítása, ami nukleofilekkel könnyen reakcióba vihető. Quin és munkatársai foszfinsavakból (48) foszforossavamidokkal (49) anhidridet (50) képeztek, melyek dietil-aminnal való reakciója a megfelelő foszfinsav-amidokhoz (51) vezetett.64

Ugyancsak érdekes megoldásként szolgál savamidok (53) szintézisére a difenilfoszfinossav-amidok (52) hidrogén-peroxiddal történő oxidációja.65

Hasonló módon amino-foszfol-oxidok is előállíthatóak meta-klór-perbenzoesav oxidálószerrel diklórmetános közegben.66 A klór-difenilfoszfin (54) és fenilazid Staudinger-reakciójával, majd azt követő hidrolízissel difenilfoszfinsav-anilidhez (56) jutottak.67

13


Jablonkai Erzsébet

2.2. P–C KAPCSOLÁSI REAKCIÓK A C–C kapcsolási reakciók mellett a szintetikus kémia fontos területét képzik a P–C kötés létrehozására alkalmas módszerek is. A következő ábrán az átmenetifém-, úgymint Pd-, Cu- és Ni-katalizált P–C kapcsolási reakciók általános sémáját mutatom be.

Y X +

O P H

O P Y

MLn

Z1 Z2

Z1 Z2

bázis

57

58

Y = aril, vinil X = I, Br, Cl, OTf, OMs Z1, Z2 = alkoxi, ariloxi, alkil, aril M = Pd, Cu, Ni L = P- vagy N-tartalmú ligandum

A P–C kapcsolási reakciók mechanizmusa megegyezik a C–C kapcsolások mechanizmusával (1. ábra).68 Azaz az első lépés az oxidatív addíció, mely során megtörténik az aril- vagy vinil-származék Pd(0) komplexszel való oxidatív reakciója. A következő lépés a ligandumcsere, ekkor a >P(O)− anion beékelődik a Pd(II)-aril/vinil komplexbe, végül a reduktív elimináció révén képződik a megfelelő kapcsolt termék (58).

1. ábra Pd-katalizált P–C kapcsolási reakciók általános mechanizmusa

Doktori tanulmányaim során három összefoglaló közleményünk is megjelent, melyekben

bemutattuk

a

P–C

kötés

kialakításra

alkalmas

módszereket.69-71

Értekezésemben a munkámhoz szorosan kapcsolódó irodalmi előzményeket ismertetem.

14


Jablonkai Erzsébet

2.2.1. P–C kapcsolás tetrakisz(trifenilfoszfin)-palládium katalizátor jelenlétében Az első P–C kapcsolási reakciót 1980-ban Hirao valósította meg, mely során vinilhalogenidek és dialkil-foszfitok (59) reakcióját vizsgálta tetrakisz(trifenilfoszfin)palládium katalizátor és trietil-amin bázis jelenlétében toluolban vagy oldószermentes közegben.72

Ez az átalakítás széleskörűen alkalmazható arilfoszfonátok (62) előállítására is.73,74 A brómbenzol és dietil-foszfit (61, R = Et) reakciójában tesztelték a Pd(OAc)2 és a PdCl2 sók alkalmazhatóságát is, azonban ez esetben csak 58%-os, illetve 7%-os termeléssel kapták a megfelelő foszfonátot (62).

Az aril-bromidok és H-foszfinátok (63) kapcsolási reakciója is megvalósítható hasonló körülmények között, Pd(PPh3)4 katalizátor és trietil-amin bázis alkalmazásával.75,76

Az alkil-diarilfoszfinátok (64) előállításában a Pd(PPh3)4 katalizátor mellett propilén-oxid

vagy trietil-amin

savmegkötőt

15

használtak

acetonitril

vagy toluol


Jablonkai Erzsébet

oldószerben.77 Néhány esetben a kapcsolást Pd(OAc)2/dppf, illetve Pd2(dba)3 jelenlétében hajtották végre, így a kihozatal közel azonos (38-92%) volt.

Az eljárást sikeresen alkalmazták tercier foszfin-oxidok (66) szintézisében, mely során változó hozammal kapták a várt terméket (66).78

Összességében tehát elmondható, hogy a Pd(PPh3)4 katalizátor széles körben alkalmazható aril-halogenidek és >P(O)H-funkciót tartalmazó vegyületek kapcsolási reakciójában. Az átalakítás fő hátránya, hogy a katalizátor drága és levegőre érzékeny, illetve a jó termelés eléréséhez gyakran hosszú reakcióidő szükséges.

2.2.2. P–C kapcsolási reakciók Pd-prekurzorok és különféle P-ligandumok alkalmazásával Az

előző

alfejezetben

(2.2.1.)

bemutatott

Pd(PPh3)4

katalizátor

helyett

kézenfekvőbb a levegőn stabil palládium-prekurzorok (pl.: Pd-sók, Pd(dba)2 komplex) és ligandumok kombinációnak használta, mivel ez esetben az aktív Pd(0)-katalizátor a reakcióelegyben in situ képződik. Stawinski és kutatócsoportja brómbenzol és jódbenzol kapcsolási reakcióját tanulmányozta dietil-foszfittal (67) palládium-források (Pd(dba)2, Pd(OAc)2, PdCl2) és trifenilfoszfin ligandum jelenlétében.79 Az átalakítás Pd(OAc)2/PPh3 katalitikus rendszer 16


Jablonkai Erzsébet

használata esetén volt a leggyorsabb, majd reaktivitásban ezt követte a Pd(dba)2/PPh3 katalizátor. Palládium-klorid mellett nem tapasztaltak reakciót. Érdemes megjegyeznünk, hogy megfigyeléseik alapján a Pd(OAc)2/PPh3 katalizátor még az eredeti Hirao-reakcióban alkalmazott Pd(PPh3)4 katalizátornál is aktívabb. Ugyanezen kutatócsoport a kvaterner ammónium-sók kapcsolásra való hatását is vizsgálta.79 Megfigyelték, hogy acetátionok hozzáadásával növelhető a katalizátor rendszer reakcióképessége.

Az aril-jodidok és szekunder foszfin-oxidok (69) kapcsolási reakcióját Pd2(dba)3 és különböző kétfogú ligandumok jelenlétében hajtották végre.80 A ligandumok közül a Xantphos esetén érték el a legjobb eredményeket. Ez az eljárás volt az első, melyet enyhe körülmények között, szobahőmérsékleten valósítottak meg.

Aril-származékok Pd(OAc)2-sót

használtak

és

dialkil-foszfitok

prekurzorként,

alkalmazhatóságát (1. táblázat).81-94

17

(61)

bizonyítva

reakciójában ezzel

a

leggyakrabban só

széleskörű


Jablonkai Erzsébet

1. táblázat A Pd(OAc)2/ligandum által katalizált reakciók körülményei Ligandum

PPh3, dppp, dppb, dppf, BINAP

Bázis

Et3N, iPr2NEt

c

Oldószer

Körülmények

Termelés

Ref.

THF

60-68 °C, 0,5-32 óra (anion additív: NaOAc, KOAc, LiOAc, CsOAc, Bu4N(OAc))

63-98%

[81-83]

PPh3, P(p-MeOPh)3, P(4-ClPh)3, P(o-Tolil)3, P(cHex)3, P(tBu)2biPh

Hex2NMe, Et3N, iPr2NEt, K2CO3, KF, KOtBu , piridin, DBU

EtOH, toluol, dioxán, NMP, DMSO

78-90 °C, 16 óra

50-98%

[84]

PPh3

Et3N, iPr2NEt, c Hex2NMe, Cs2CO3

EtOH, toluol

78-110 °C, 18-60 óra

37-93%

[85-89]

acetonitril, DMF

82-110 °C, 21-24 óra

27-99%

[90-93]

DMSO

25-100 °C, 12-72 óra

35-87%

[94]

dppf

i

dppb

i

Pr2NEt

Pr2NEt

További alternatív megoldást jelenthet arilfoszfonátok (62) előlállítására az arilimidazolium-szulfonátok (71) és dialkil-foszfitok (61) reakciója Pd(OAc)2 katalizátor és különböző kétfogú P-ligandumok jelenlétében.95 A legjobb eredményeket dppp ligandum és iPr2NEt bázis használatával dioxán oldószerben érték el. Az eljárás fő hátránya, hogy az imidazólium-szulfonát távozó csoport rontja az atomhatékonyságot.

18


Jablonkai Erzsébet

Montchamp és munkatársai aril-származékok diizopropil-foszfittal (63, Y1, Y2 = OiPr), illetve H-foszfinátokkal (63, Y1 = alkoxi, Y2 = alkil, Ph) való reakcióját tanulmányozta koszolvens hozzáadásával.96,97 A koszolvens hatását azzal magyarázták, hogy a segéd oldószer elősegíti a H-foszfinát (63) tautomerizációját, és az így létrejött reakcióképesebb trivalens tautomer (63b) könnyebben reakcióba lép az aril-palládium komplexszel. Említésre méltó, hogy ezen módszer lehetővé tette a csökkent reakcióképességű aril-kloridok P–C kapcsolását is.

A Pd(OAc)2 prekurzor és kétfogú foszfin-ligandum katalitikus rendszert – funkciós csoportokkal szemben mutatott nagyfokú toleranciája miatt – széles körben alkalmazták számos bonyolultabb vegyület (70) szintézisében.98-105 Ezek közül csupán néhány reprezentatív példát emeltem ki.

19


Jablonkai Erzsébet

Az axiális kiralitással rendelkező foszfin-ligandumként is ismert 1,1-binaftil-triflátszármazékok

(72)

funkcionalizálásának

fontos

lépése

a

foszfinilezés,

melynek

megvalósítására jó alternatív megoldást jelenthet a Pd-katalizált P–C kapcsolási reakció.106116

Az aril-boronsavak oxidatív kapcsolását >P(O)H-vegyületekkel (63), úgymint dietil-foszfittal, H-foszfinátokkal és szekunder foszfin-oxidokkal

Pd(OAc)2 és

P-ligandumok jelenlétében hajtották végre.117 A legmagasabb kihozatalt dppb ligandum és

20


Jablonkai Erzsébet

K2CO3 bázis mellett dioxánban érték el. A feltételezett mechanizmus alapján a levegő mint oxidálószer biztosította az aktív Pd(II) jelenlétét.

2.2.3. Réz- és nikkel-sók alkalmazása P–C kapcsolási reakciókban Nagy előrelépést jelentett, amikor a drága Pd-katalizátorok helyett Cu-, illetve Nikatalizátorokat kezdtek alkalmazni. Ezen átmenetifém katalizátorok használata elsősorban olyan átalakítások esetén jöhet szóba, ahol vagy az aril-származék vagy a P-reagens – esetleg mindkettő – fokozott reakcióképességű. 2.2.3.1. Réz-katalizált kapcsolási reakciók Számos aril-halogenid reakcióját vizsgálták dialkil-foszfitokkal (63, Y1, Y2 = alkoxi), etil-fenil-H-foszfináttal (63, Y1 = OEt, Y2 = Ph), valamint diarilfoszfin-oxidokkal (63, Y1, Y2 = Ar) (2. táblázat).118-123 Szemben a Pd-katalizált reakciókkal, melyek során a P–C kapcsolást általában P-ligandum alkalmazásával szerves bázis jelenlétében valósították meg, a Cu-katalizált átalakításokban jellemzően valamilyen N-tartalmú ligandumot és szervetlen bázist alkalmaztak.

21


Jablonkai Erzsébet CuI/ L bázis

O ArX + Y1 P H Y2 63

oldószer

O Y1 P Ar Y2 64

Ar = Ph, 2-NH2C6H4, 4-MeC6H4, 4-MeOC6H4, 2-MeOC6H4, 2-CF3C(O)NHC6H4, 2-CF3C(O)NH-5-MeC 6H3, 2-CF3C(O)NH-5-BrC6H3, 2-CF3C(O)NH-4-NO2C6H3, 4-ClC6H4, 4-BrC6H4, 4-MeC(O)C6H4, 4-NO2C6H4 X = I, Br, Cl Y1 OEt OiPr OBu OEt Ph Y2 OEt OiPr OBu Ph Ph

4-CF3C6H4 3,5-diCF3C6H3 4-CF3C6H4 3,5-diCF3C6H3

2. táblázat CuI/Ligandum által katalizált reakciók körülményei Ligandum

Bázis

Oldószer

DMEDA

Cs2CO3

toluol

Körülmények

Ref

110 °C vagy 70 °C, [118,119] 38-42 óra

bipy, phen, metilimidazol, K2CO3, Cs2CO3, toluol, dioxán, TMEDA, benzoin-oxim, t BuONa, K3PO4 DMF szalicilaldehid-oxim, szalicilaldehid-fenilhidrazon

100-130 °C, 5-30 óra

[120]

N-metilpirrolidin-2karboxamid

Cs2CO3

dioxán

50 °C, 1,5-48 óra

[121]

(1-pirrodinil)-foszfonsavfenilmonoészter, prolin, pipekolin-sav

K2CO3, Cs2CO3, DMAP

toluol, DMF

110 °C, 20-48 óra

[122,123]

Az

aril-boronsavak

kapcsolási

reakciója

dialkil-foszfitokkal

(61)

már

szobahőmérsékleten lejátszódott.124 Optimális katalizátornak a Cu2O/1,10-fenantrolin rendszert találták trietil-amin mellett acetonitril oldószerben. Az eljárás számos szubsztituált aril-boronsav esetén alkalmazható volt. Hátrányt jelenthet azonban, hogy a boronsav-származékok az aril-bromidokhoz képest nehezebben hozzáférhetők.

Megállapítható tehát, hogy bár költséghatékonyság tekintetében előnyösebbek lehetnek a Cu-katalizált P–C kapcsolási reakciók, azonban – mivel csupán a Cu(I)vegyületek rendelkeznek katalitikus aktivitással – ezek levegőre való érzékenysége határt szab az alkalmazhatóságnak. 22


Jablonkai Erzsébet

2.2.3.2. Nikkel-katalizált kapcsolási reakciók Az arilfoszfonátok (64, Y1, Y2 = alkoxi), foszfinátok (64, Y1 = alkoxi, Y2 = Ph) és tercier foszfin-oxidok (64, Y1, Y2 = Ar) Ni-katalizátor jelenlétében is előállíthatóak (3. táblázat).125-133 Zhang és Zhao kutatócsoportja a Ni-prekurzor és ligandum katalitikus rendszer által katalizált P-arilezést fém cink mellett hajtotta végre.125-128 A szerzők által feltételezett mechanizmus szerint a hozzáadott Zn(0) elősegíti a Ni(II) redukcióját Ni(0)-vá. Aktív Ni-komplex alkalmazása esetén Zn hozzáadása nélkül is megvalósítható volt a kapcsolás.129-133

3. táblázat Ni-katalizált P–C kapcsolási reakciók körülményei Ni-katalizátor NiCl2/dppf

Bázis

Oldószer

Körülmények

Ref

Pr2NEt

DMF

Zn, 100-140 °C; 36 óra

[125]

H2O

Zn, 70 °C, 15-24 óra

[126]

i

NiCl2⋅6H2O/L (L = piridin, bipy, N,N’-dibenzil-etiléndiamin, K2CO3, Cs2CO3, di(4-aminofenil)-etán, TMEDA), Et3N Ni(OAc)2⋅6H2O/bipy, Ni(NO3)2⋅6H2O/bipy NiCl2⋅6H2O/bipy

–

DMA

NiCl2(dppe)

DABCO

DMF

Zn, 110-150 °C, [127,128] 24-48 óra 100 °C, 0,5-12 óra

[129-131]

NiCl2L2 L = PPh3, P(cHex)3, dppe, dppp, dppf, AsPh3

K2CO3, Na2CO3, dioxán, toluol, Cs2CO3, K3PO4, acetonitril, NaOAc, tBuOK DMF, THF i Pr2NEt

80-120 °C, 10-18 óra

[132]

NiCl2L2 L = PPh3, P(cHex)3, dppe, dppp, DME

K2CO3, Cs2CO3, K3PO4, NaH, t BuOK, tBuOLi

50-120 °C, 8-10 óra

[133]

23

dioxán, DMF, NMP,MeOH


Jablonkai Erzsébet

Figyelemre méltó, hogy a NiCl2(dppp), valamint NiCl2(DME) katalizátor alkalmazása lehetővé tette a csökkent reakcióképességű aril-kloridok dimetil-foszfittal (63, Y1, Y2 = OMe) és difenilfoszfin-oxiddal (63, Y1, Y2 = Ph) való reakcióját is.132,133 A fenolos hidroxicsoportot a peptidkémiából jól ismert bróm-tripiridilfoszfóniumhexafluorofoszfát (PyBroP) aktiváló ágens segítségével in situ jó távozó csoporttá alakították, majd az így keletkezett aril-származékot Ni-katalizátor mellett dialkil-foszfittal (69, Y = alkoxi), illetve difenilfoszfin-oxiddal (69, Y = Ph) reagáltatták.134

Sikeresen alkalmazták aril-boronsavak és különböző >P(O)H-vegyületek (63) P–C kapcsolási reakciója során a Ni-sók és N-tartalmú ligandumok kombinációit is.135 Legjobb eredményeket a NiBr2/piridin katalizátor esetén kapták K2CO3 bázissal diklóretán oldószerben.

24


Jablonkai Erzsébet

2.2.4. Alternatív megoldások P–C kapcsolási reakciók megvalósítására A napjainkban széles körben alkalmazott MW besugárzás és fázistranszfer katalízis hatását a P–C kapcsolási eljárásokban is vizsgálták. A dialkil-foszfitok (61) arilezési reakcióját Pd(PPh3)4 katalizátor jelenlétében MW körülmények között tanulmányozták.136 Legalkalmasabb bázisnak a Cs2CO3-ot találták THF os közegben. A MW technikának köszönhetően 120 °C-on már 3-10 perc után jó, 72% feletti termeléssel jutottak az arilfoszfonátokhoz (62).

Az aril-boronsavak és fluoroborátok dialkil-foszfitokkal (61) végzett kapcsolási reakcióját Pd(OAc)2/dmphen katalizátorral és p-benzokinon oxidálószerrel írták le MW körülmények között.137 A szerzők által feltételezett mechanizmus szerint az oxidálószer a Pd-katalizátor regenerálódásához és a foszfit (61) deprotonálásához szükséges.

Villemin

és

munkatársai

dietil-arilfoszfonátokat

(74)

állítottak

elő

bisz(trifenilfoszfin)-palládium-diklorid jelenlétében.138 A katalizátorban lévő +2-es oxidációs állapotú palládiumot trietil-szilánnal redukálták Pd(0)-vá.

25


Jablonkai Erzsébet

O ArX

+

(EtO)2P

H

MW 3-22 perc PdCl2(PPh3)2 Et3N, HSiEt3 toluol

67

O (EtO)2P

Ar

74 (13-96%)

Ar = 4-MeC6H4, 4-MeOC6H4, 4-BrC6H4, 4-ClC6H4, 4-HO2CC6H4, 4-MeO2CC6H4, 3-MeO2CC6H4, 2-MeO2CC6H4, 2-MeO2CCH2C6H4, 2-MeOCH2C6H4, 4-MeC(O)NHC6H4, 4-MeSO3C6H4 X = I, Br, Cl, OTf

Érdekes megoldásként szolgálhat a P–C kapcsolási reakciók megvalósítására a jód-, illetve bróm-benzoesavak vizes közegben történő foszfinilezése difenilfoszfin-oxiddal (32) csontszenes palládium mellett MW körülmények között.139 A reakciók során a tetrabutilammónium-bromid (TBAB) fázistranszfer katalizátor hatását is vizsgálták, de alkalmazása nem jelentett előnyt.

Beletskaya és munkatársai aril-származékok P–C kapcsolási reakcióját dialkilfoszfitokkal (63, Y1, Y2 = alkoxi), illetve etil-fenil-H-foszfináttal (63, Y1 = OEt, Y2 = Ph) tanulmányozták szilárd-folyadék kétfázisú rendszerben trietilbenzilammónium-klorid (TEBAC) hozzáadásával (4. táblázat).140-143

O ArX +

Y1 P H Y2 63

T,t Pd- vagy Ni-kat. TEBAC bázis oldószer

O Y1 P Ar Y2 64 (58-100%)

Ar = Ph, 4-MeOC6H4, 4-MeC6H4, 4-ClC6H4, 4-HO2CC6H4, 4-EtO2CC6H4, 4-CNC6H4, 9-Br-10-antracenil X = I, Br Y1 OMe OEt OiPr OEt Y2 OMe OEt OiPr Ph

26


Jablonkai Erzsébet

4. táblázat P–C kapcsolási reakciók fázistranszfer katalizátor jelenlétében Katalizátor

Bázis

Oldószer

Körülmények

Ref

Pd(OAc)2, PdCl2, K2PdCl4, Pd(OAc)2/PPh3, Pd(OAc)2/P(Furil)3

K2CO3

acetonitril

70-100 °C, 6-64 óra

[140,141]

PdCl2(PPh3)2

K2CO3, Et3N

dioxán

90-100 °C, 0,25-6 óra

[142]

Pd(PPh3)4, PdCl2(PPh3)2, NiCl2(PPh3)2

K2CO3, tBuOK

dioxán

100 °C, 4-6 óra

[143]

Megállapították, hogy míg a fokozott reakcióképességű jódbenzol foszforilezése Pd(OAc)2 mellett foszfin-ligandum nélkül 6 óra alatt lejátszódik , addig a kevésbé reakcióképes brómbenzol hasonló körülmények között történő átalakításához 64 órára van szükség.140,141

2.3. A T3P® REAGENS ÉS ALKALMAZÁSÁNAK LEHETŐSÉGEI A foszfinsavak észteresítése és amidálása kapcsán szót kell ejtenünk egy napjainkban széles körben alkalmazott kapcsoló reagensről a ciklikus propilfoszfonsavanhidridről (T3P®). A T3P® reagenst elsőként Wissmann és munkatársai 1980-ban állították elő peptidkémiai célokra, mely azóta számos reakcióban hatékonynak bizonyult.144 A T3P® reagens szintézisének kulcs intermedierje a trimer foszfonsavanhidrid (78), mely a propilfoszfonsav (76) és ecetsav-anhidrid reakciójával, vagy a propilfoszfonsav-diklorid (77) hidrolízisével állítható elő. Végül a foszfonsav oligomer (78) magas hőmérsékleten való desztillációjával nyerhető a ciklikus anhidrid.145,146

A foszfonsav egység alkil-oldalláncával finomhangolható a reagens lipofilitása. A propilhelyettesítő több szempontból is előnyös. Egyrészt a propilcsoportnak köszönhetően a 27


Jablonkai Erzsébet

reagens jól oldódik szerves oldószerekben, megkönnyítve ezzel a reakciók megvalósítását. Másrészt a reakciókban melléktermékként képződő T3P®–H2O addukt kellőképp hidrofil ahhoz, hogy a reakció végén a terméktől egy egyszerű vizes extrakcióval eltávolítható legyen. A T3P® reagenst többek között sikeresen használták karbonsavak észteresítésében, amidálásában és nitrilekké alakításában, C-acilezési reakciókban, hidroxiamidálási reakciókban, Weinreb-amidok szintézisében, Beckmann- és Curtius-átrendeződések során, valamint heterociklusok előállításában.145,147 Számos irodalmi példát találhatunk a kutatómunkám szempontjából fontosabb észteresítési és amidálási reakciókra, amelyek közül értekezésemben csak néhány átalakítást mutatok be. 2.3.1. A T3P® reagens hasznosítása észteresítési reakciókban Az N-védett α-aminosavak (79) észteresítése alkoholokkal T3P® reagens jelenlétében magas termeléssel szolgáltatta a megfelelő észtereket (80).148

Taylor

és

munkatársai

sikeresen

alkalmazták

a

T3P®

reagenst

a

dietilfoszfonoecetsav (81) észteresítésében.149

2.3.2. A T3P® reagens alkalmazása amidálási reakciókban Dunetz és kutatócsoportja optikailag aktív savamidokat (85) állított elő a racemizációra érzékeny 2-fenil-propionsav (84, Y1 = Me, Y2 = Ph), N-védett alanin (84,

28


Jablonkai Erzsébet

Y1 = Me, Y2 = NHCbz), valamint fenilglicin (84, Y1 = Ph, Y2 = NHCbz) aminnal való reakciójával T3P® reagens és piridin jelenlétében.150

Hughes és munkatársai N-védett α-aminosavakat (79) és aminosav-észtereket (86) reagáltattak T3P® reagens alkalmazásával, mely során elkerülhető volt a dipeptidek (87) racemizációja.151

A peptidkémiai szintéziseken túl, a T3P® reagenst benzoesav-származékok és aminok reakciójában is hasznosították, amikor is magas hozammal kapták a megfelelő savamidokat (88).152

A dietilfoszfono-acetamidok (89) előállítása során különböző aktiváló szerek [DCC, boronsav, fenilboronsav, (2-brómfenil)boronsav, T3P®] hatását vizsgálták, melyek közül a T3P® reagens jelenlétében érték el a legjobb eredményeket.153

29


Jablonkai Erzsébet

2.4. A MIKROHULLÁMÚ TECHNIKA ÉS ALKALMAZÁSA A MW készülékek első szerves kémiai területen való alkalmazásuk óta (1986) hatalmas fejlődésen mentek keresztül.154 A kifejezetten szintetikus célra kifejlesztett reaktorok biztonságosak, könnyen és jól szabályozhatóak, így a technika gondoskodik a jó reprodukálhatóságról is. A MW készülékhez csatlakoztatott számítógép segítségével pedig nyomon követhetjük a reakció hőmérséklet- és nyomáslefutását.155-157 Az elmúlt közel három évtizedben számos reakció megvalósítása esetén bizonyították a MW besugárzás jótékony hatását, így nem meglepő a technika kutatási területen való gyors térhódítása.158-160 A szintetikus célú felhasználáson kívül nem szabad megfeledkeznünk arról, hogy a MW technikát sikeresen alkalmazták az analitikai minták roncsolása161, az illóolajok extrakciója162 és számos szárítási folyamat163 során is. A MW alkalmazásának köszönhetően a reakciókat sok esetben nagyobb reakciósebesség – következésképpen kisebb reakcióidő – és nagyobb szelektivitás jellemzi. Továbbá a nyomás alatt történő reakciómegvalósítás lehetővé teszi, hogy jóval az oldószerek forráspontja felett hajtsuk végre átalakításainkat. Kutatásaink alátámasztották, hogy MW körülmények között gyakran nélkülözhetőek az oldószerek, illetve bizonyos katalizátorok.2 A MW hatásának értelmezése napjaink feladata, mely rengeteg kérdést vet fel számunkra.164 A hatást legtöbb esetben termikus effektussal magyarázzák,165,166 de találhatunk olyan tudományos megközelítéseket is, melyek speciális MW effektusokról számolnak be.167 A MW technika ipari alkalmazásának egyedül a méretnövelési nehézségek szabnak korlátot. Ezen problémára kézenfekvő megoldást jelenthetnek a folyamatos MW berendezések, melyek esetén szem előtt kell tartanunk a reakcióelegy viszkozitását és a homogenitását.168,169

30

3. SAJÁT MUNKA

Jablonkai Erzsébet

3. SAJÁT MUNKA* Kutatómunkám két fő téma köré csoportosítható, ennek megfelelően az Irodalmi áttekintéshez hasonlóan a Saját munka fejezetet is két főbb részre tagoltam, melyek a „Foszfinsav-észterek szintézise foszfinsavakból”, illetve „P–C kapcsolási reakciók foszfonátok, foszfinátok, illetve tercier foszfin-oxidok szintézisére” című alpontok. A foszfinátok előállításának lehetőségeit kutatócsoportunkban már korábban is tanulmányozták. A csoportunkban kidolgozott eljárás szerint a foszfinsavak MW körülmények között direkt észteresíthetők.16-19 Ily módon elkerülhetővé vált a foszfinsavkloridokból kiinduló szintézis, mely a direkt észteresítéshez képest gazdasági és környezetbarát szempontból kevésbé előnyös módszernek számít. A direkt észteresítés egyetlen hátránya, hogy a jó termelés eléréséhez gyakran magas hőmérséklet és hosszú reakcióidő szükséges. Ezen kutatási témához kapcsolódva olyan szintézisek kidolgozását tűztük ki célul, melyekkel a foszfinssavakból szintén közvetlenül nyerhetők a megfelelő észtereik, viszont az átalakítás enyhébb körülmények között hatékonnyá tehető. Erre két alternatív megvalósítási módot kívántuk vizsgálni: a foszfinsavak alkil-halogenidekkel végzett alkilező észteresítését, valamint a foszfinsavak aktiváló ágens felhasználásával történő észteresítését. Érdekes kutatási területnek találtuk a napjainkban egyre szélesebb körben alkalmazott P–C kapcsolási reakciók tanulmányozását is, mely egy igen korszerű módszer foszfonsav-, foszfinsav-észterek, illetve tercier foszfin-oxidok szintézisére. Ahogy azt az Irodalmi áttekintés fejezetben bemutattam, az aril-bromidok P–C kapcsolási reakcióját foszfitokkal, H-foszfinátokkal, valamint szekunder foszfin-oxidokkal – összefoglaló néven >P(O)H-funkciót tartalmazó vegyületekkel – általában tetrakisz-(trifenilfoszfin)-palládium (Pd(PPh3)4) katalizátor jelenlétében valósítják meg. Az eredeti eljárás72-74 által használt drága és levegőre érzékeny Pd(PPh3)4 katalizátor kiváltására számos alternatív megoldás született, melyek leginkább valamilyen P- vagy N-ligandumot tartalmazó átmeneti fém (Pd, Ni, Cu) komplexet alkalmaznak. Doktori munkám során a P–C kapcsolási reakciók katalizátorainak egyszerűsítési lehetőségeit vizsgáltuk. Emellett céljaink között szerepelt az irodalomban leírt eljárások reakciókörülményeinek (60-110 °C / 2-64 óra) kedvezőbbé tétele.

*A vegyületek számozását a Saját munka fejezetben újrakezdtem.

31

3. SAJÁT MUNKA

Jablonkai Erzsébet

Az átalakítások során vizsgálni kívántuk továbbá a MW technika alkalmazhatóságának lehetőségeit is. Értekezésemben az optimalizálás során kapott legjobb eredményeket mutatom be, melyek legtöbb esetben 2-3 párhuzamos kísérlet átlagai, melyeknél a szórás ≤ 2,5% volt. Egy altémán belül az egyes reakcióelegyek feldolgozását hasonló módon végeztük (ld. a 4. fejezetet). Az előállított termékelegy összetételét gázkromatográfiás (GC, illetve GC-MS) esetenként folyadékkromatográfiás módszerekkel (LC-MS) határoztuk meg. A termékek jellemzését

31

P,

13

C,

1

H

NMR

spektroszkópiás,

valamint

nagyfelbontású

tömegspektrometriás (HRMS) vizsgálatok alapján végeztük. A dolgozatomban megadott konverzióértékeket minden esetben GC analízis alapján határoztuk meg, míg a termeléseket izolált tömegek alapján számítottuk.

3.1. FOSZFINSAV-ÉSZTEREK SZINTÉZISE FOSZFINSAVAKBÓL 3.1.1. Foszfinsavak alkilező észteresítése A ciklikus és aciklikus foszfinsavak reakcióját alkil-halogenidekkel K2CO3 bázis jelenlétében MW és termikus körülmények között vizsgáltuk. A szilárd-folyadék kétfázisú átalakítások esetén a trietilbenzilammónium-klorid (TEBAC) fázistranszfer katalizátor hatását is tanulmányoztuk. 3.1.1.1. Az 1-hidroxi-3-foszfolén-1-oxidok alkilező észteresítése170 Modellreakciónak

az

1-hidroxi-3-foszfolén-1-oxidok

(1

és

3)

alkilezését

választottuk, mely során a foszfinsavakat (1 és 3) különböző reakcióképességű alkilhalogenidekkel reagáltattuk. A reakciókat 100 °C-on 1 órás reakcióidővel hajtottuk végre K2CO3 jelenlétében esetenként TEBAC alkalmazásával oldószermentes MW körülmények között. Néhány esetben termikus összehasonlító kísérleteket is végeztünk.

32

3. SAJÁT MUNKA

Jablonkai Erzsébet

5. táblázat Az 1-hidroxi-3-foszfolén-1-oxidok (1 és 3) 100 °C-on 1 óra alatt végzett alkilező észteresítése Termelés [%]a,b Hőközlés Sor R1 R2X Termék TEBAC módja TEBAC nélkül [5 mol%] 1 H EtI MW 80 90 2a 2 H PrBr MW 73 94 2b i 3 H PrBr MW 42c,d 65 2c 4 H BuBr MW 69 96 2d 5 H BuBr ∆ 64 89 2d 6 H BnBr MW 92 94 2e 7 H BnBr ∆ 85 87 2e 8 Me EtI MW 83 95 4a 9 Me PrBr MW 49 90 4b i 10 Me PrBr MW 18c,d 56 4c 11 Me BuBr MW 40 90 4d 12 Me BuBr ∆ 35 86 4d 13 Me BnBr MW 84 85 4e 14 Me BnBr ∆ 75 80 4e a

Szilikagél rétegen való szűrés után. b2 párhuzamos reakció eredményének átlaga. c1,5 órás reakcióidő után. További besugárzás hatására sem változott.

d

Az 1-hidroxi-3-metil-3-foszfolén-1-oxid (1) alkilezése a jó távozó csoportot tartalmazó etil-jodiddal 80%-os termeléssel szolgáltatta a kívánt foszfinátot (2a) (5. táblázat/ 1. sor). Az átalakítást végrehajtottuk fázistranszfer katalizátor jelenlétében is, így 10%-kal javult a kihozatal (5. táblázat/ 1. sor). A propil-, illetve butil-bromiddal végzett alikezések során a magas hozam eléréséhez óniumsó bemérésére volt szükség (5. táblázat/ 2. és 4. sor). A sztérikusan gátolt izopropil-bromid esetén még TEBAC jelenlétében is csupán 65%-os termeléssel jutottunk az izopropil-észterhez (2c), mely kihozatal hosszabb reakcióidő után sem változott (5. táblázat/ 3. sor). Végül benzilbromiddal vizsgáltuk az átalakítást, amikor is óniumsó nélkül is jó eredményt kaptunk (5. táblázat/ 6. sor). Az 1-hidroxi-3-metil-3-foszfolén-1-oxid (1) alkilezését butilbromiddal, illetve benzil-bromiddal termikus körülmények között is tanulmányoztuk. A MW kísérleteinkhez képest minden esetben gyengébb kihozatalt értünk el, mely tendencia fázistranszfer katalitikus körülmények között is megfigyelhető volt (5. táblázat/ 5. és 7. sor). Ezután az 1-hidroxi-3,4-dimetil-3-foszfolén-1-oxid (3) alkilezését vizsgáltuk. A foszfinsav (3) reakciója a reakcióképesebb etil-jodiddal és benzil-bromiddal jó eredményhez vezetett (5. táblázat/ 8. és 13. sor). Azonban míg az etil-jodiddal végzett alkilezés esetén a kihozatal óniumsó hatására 12%-kal javult, addig a benzil-bromiddal való reakció során TEBAC bemérésével a hozam nem változott (5. táblázat/ 8. és 13. sor). 33

3. SAJÁT MUNKA

Jablonkai Erzsébet

A propil- és butil-bromid reakciója csupán közepes (49%-os, illetve 40%-os) kihozatallal szolgáltatta a várt foszfinátokat (4b és 4d) (5. táblázat/ 9. és 11. sor). Ez esetben az óniumsóval

megvalósított

reakciók

jelentősen

magasabb

(90%-os)

termelést

eredményeztek (5. táblázat/ 9. és 11. sor). A monometil-foszfolén-oxidhoz (1) hasonlóan az 1-hidroxi-3,4-dimetil-3-foszfolén-1-oxid (3) izopropil-bromiddal történő alkilezése során is PTC körülményekre volt szükség az elfogadható hozam eléréséhez (5. táblázat/ 10. sor). A hagyományos melegítéssel végzett reakcióink alapján megállapítható, hogy a MW technika az 1-hidroxi-3,4-dimetil-3-foszfolén-1-oxid (3) alkilezése esetén is hatékonyabb átalakulást tett lehetővé (5. táblázat/ 12. és 14. sor vs. 11. és 13. sor). 3.1.1.2. Telített P-heterociklusok alkilező észteresítése18 Alkilező észteresítéseinkhez érdekes modellvegyületeknek találtuk a telített 5-, illetve 6-tagú P-heterociklusokat (5, 7 és 9), melyeket a megfelelő telítetlen analógjaik, vagyis a 3-foszfolén-1-oxidok (1 és 3), valamint 1,2-dihirofoszfinin-1-oxid katalitikus hidrogénezésével állítottunk elő. A reakciókat butil-bromiddal a fentebb említett (ld. a 3.1.1.1. fejezetet) körülmények között hajtottuk végre. Az optimális reakciókörülményeket a hőmérséklet és a reakcióidő változtatásával határoztuk meg.

6. táblázat Telített P-heterociklusok (5,7,9) alkilező észteresítése Termelés [%]a,b Kiindulási T t Hőközlés Sor TEBAC TEBAC [°C] [óra] foszfinsav módja [5 mol%] nélkül 1 100 2 MW 77 95c 2 3

1

100

2

MW ∆

6a

75

94

6a

d

80

6a

e

98

c

8a

22

4

100

2

MW

46

5

120

1

MW

62

94

8a

6

100

2

∆

16

75

8a

c

10

7

100

3

MW

64

73

8

120

1

MW

70

81

10

66

10

9 a

120

Termék

100

1

∆

b

41

d c

Szilikagél rétegen való szűrés után. 2 párhuzamos reakció eredményének átlaga. 1,5 órás reakcióidő után. További melegítés hatására sem változott. eTovábbi besugárzás hatására sem változott.

d

34

3. SAJÁT MUNKA

Jablonkai Erzsébet

Az 1-hidroxi-3-metilfoszfolán-1-oxid (5) alkilezése 100 °C-on 2 óra után 77%-os termeléssel szolgáltatta a kívánt butil-észtert (6a) (6. táblázat/ 1. sor). Az óniumsó bemérése elősegítette a hatékonyabb átalakulást, és már 1,5 óra után csaknem teljessé vált az alkilezés (6. táblázat/ 1. sor). A hőmérséklet növelésének hatására 1 óra elegendő volt a hasonló eredmények eléréséhez (6. táblázat/ 2. sor). Hagyományos melegítés mellett 100 °C-on óniumsóval 22%-ról 80%-ra nőtt a termelés (6. táblázat/ 3. sor). Az 1-butoxi-3metilfoszfolán-1-oxid (6a) két diasztereomer 1:1 arányú elegyeként képződött. Hasonlóképpen az 1-hidroxi-3,4-dimetilfoszfolán-1-oxid (7) alkilező észteresítését is vizsgáltuk. A butil-bromiddal 100 °C-on végzett reakció során a magas kihozatal elérése érdekében szükség volt TEBAC hozzáadására (6. táblázat/ 4. sor). Magasabb hőmérsékleten valamelyest jobb termelést értünk el, de az átalakulás ez esetben is csak PTC körülmények vált teljessé (6. táblázat/ 5. sor). Hagyományos hőközlés esetén az előzőekhez hasonlóan gyengébb kihozatallal kaptuk a butil-észtert (8a), és az óniumsó bemérése jelentős 59%-os termelésnövekedést eredményezett (6. táblázat/ 6. sor). Az 1-hidroxi-3,4-dimetilfoszfolán-1-oxid (7) ~2:1 arányú elegyéből kiindulva a megfelelő foszfinát (8a) három diasztereomer ~3:1:1 arányú elegyéhez jutottunk (2. ábra).

2. ábra Az 1-butoxi-3,4-dimetilfoszfolán-1-oxid diasztereomerei

Végül az 1-hidroxi-3-metil-1,2,3,4,5,6-hexahidrofoszfinin-1-oxid (9) alkilező észteresítését is tanulmányoztuk. Az alkilezést 100 °C-on végezve 64%-os termeléssel izoláltuk kívánt foszfinátot (10), és a termelés óniumsó hozzáadásával sem javult számottevően (6. táblázat/ 7. sor). A hőmérséklet növelésével javítható volt a kihozatal, mely főként TEBAC jelenlétében volt jelentős (17%) (6. táblázat/ 8. sor). Hagyományos melegítés mellett a butil-észtert még óniumsó bemérésével is csupán közepes termeléssel kaptuk (10) (6. táblázat/ 9. sor). Az 1-butoxi-3-metil-1,2,3,4,5,6-hexahidrofoszfinin-1-oxid (10) két diasztereomer 1:1 arányú elegyeként képződött. A ciklikus foszfinsavak (1, 3, 5, 7 és 9) alkilező észteresítésben mutatott reaktivitásával kapcsolatban megállapíthatjuk, hogy a telítetlen öttagú P-heterociklusok (1 és 3) reakcióképesebbek voltak a telített analógjaikhoz (5 és 7) képest. Legkisebb

reakcióképességűnek a telített 1-hidroxi-1,2,3,4,5,6-hexahidrofoszfinin-oxidot (9) találtuk. 35

3. SAJÁT MUNKA

Jablonkai Erzsébet

3.1.1.3. Hőre érzékeny P-heterociklusok alkilező észteresítése171 A gyűrűs foszfinsavak alkilező észteresítésének vizsgálatát a hőre érzékeny hattagú foszfinsavak (11 és 13) átalakításával kívántuk teljessé tenni. A hőre érzékeny foszfinsavak alkilezése különösen értékes modellreakció volt számunkra, mivel ezen származékok esetén a direkt észteresítés a magas hőmérséklet miatt nem alkalmazható. A hőre érzékeny 3-hidroxi-6,6-diklór-3-foszfabiciklo[3.1.0]hexán-3-oxidot (11) az 1-etoxi-3-metil-3-foszfolén-1-oxidból (2a) több lépésen keresztül (gyűrűbővítés, savklorid képzés, hidrolízis) állítottuk elő. A foszfinsav (11) áthidalt gyűrűt tartalmaz, mely 110 °C feletti hőmérsékleten felnyílik és dihidrofoszfinin-oxidot (13) eredményez. Cl

Cl Me

alkilezés

- HCl

P Cl

Cl

T, t BuBr K2CO3

Me P O OH 11

O

Cl

OBu

R1

12

R2

R1 2

R R1

O

R2

alkilezés

Me

Me

H

A

B

P

Cl

- HCl

H

OBu

14a

P O

OH 13

7. táblázat A 3-hidroxi-6,6-diklór-3-foszfabiciklo[3.1.0]hexán-3-oxid (11) alkilező észteresítése Sor 1 2 a 31

TEBAC [5 mol%]

Oldószer

+

–

–

aceton

T [°C]

t [óra]

100 56

3 2

b

Termelés (14a) [%]

Termékösszetétela 14a (55%)b 12 (75%)

13 (45%)c 14a (25%)b

– 41

c

P NMR alapján. Az A:B izomerarány ~73:27. Az A:B izomerarány 75:25%.

A butil-bromiddal végzett alkilezés 100 °C-on 3 óra után oldószer nélkül az 1-hidroxi- és az 1-butoxi-4-klór-1,2-dihidrofoszfinin-1-oxid (13 és 14a) termékelegyhez vezetett (7. táblázat/ 1. sor). Tehát ezen körülmények között először egy gyűrűfelnyílási reakció játszódott le, majd az így képződött 1-hidroxi-4-klór-1,2-dihidrofoszfinin-1-oxid (13) alkilezésével kaptuk a megfelelő butil-észtert (14a). Enyhébb körülmények között, 2 órás acetonban való forralással 75%-ban keletkezett a várt 3-butoxi-6,6-diklór-3foszfabiciklo[3.1.0]hexán-3-oxid

(12),

melyet

meglepő

módon

csupán

egyetlen

diasztereomerként 41%-os termeléssel izoláltunk (7. táblázat/ 2. sor). Melléktermékként ez esetben is keletkezett a gyűrűfelnyílt származék (14a). Ahogy

azt

már

említettem

a

diklórkarbén

addukt

(12)

termolízisével

1,2-dihidrofoszfinin-1-oxid (14) nyerhető, melyből savkloridon keresztül szintén előállítható a megfelelő hőre érzékeny foszfinsav (13). Vizsgálni kívántuk az alkilező 36

3. SAJÁT MUNKA

Jablonkai Erzsébet

észteresítés alkalmazhatósági körét ezen hőre érzékeny P-heterociklusra (13) nézve is. Az 1-alkoxi-4-klór-1,2-dihidrofoszfinin-1-oxidokat (14) minden esetben az A és B izomerek ~75:25% arányú elegyeként kaptuk.

8. táblázat Az 1-hidroxi-4-klór-1,2-dihidrofoszfinin-1-oxid (13) alkilező észteresítése TEBAC T t Hőközlés Termelés Sor R3X [5 mol%] [°C] [óra] [%] módja 26 4 25 1 BuBr – – 20 2 BuBr + 26 4 – 3 BuBr 56 3 ∆ 70 – 4 BuBr 75 2 MW 30 – 5 BuBr + 75 2 MW 20 6 EtI 56 3 ∆ 54 – 7 PrBr 56 3 ∆ 46 – i 8 PrBr 56 3 ∆ 44 –

Termék 14a 14a 14a 14a 14a 14b 14c 14d

Az 1-hidroxi-4-klór-1,2-dihidrofoszfinin-1-oxid (13) alkilezését különféle alkilhalogenidekkel, úgymint etil-joddial, propil-bromiddal, illetve izopropil-bromiddal acetonban valósítottuk meg. A foszfinsav (13) butil-bromiddal való alkilezése során 26 °C-on 4 óra után gyenge, 25%-os termeléssel jutottunk a megfelelő észterhez (14a) (8. táblázat/ 1. sor). Azonos körülmények között az óniumsó hozzáadása hasonló eredményhez vezetett (8. táblázat/ 2. sor). A reakciót az aceton forráspontján végezve jelentős javulást tapasztaltunk, már 3 óra után 70%-os kihozatallal kaptuk a foszfinátot (14a) (8. táblázat/ 3. sor). Vizsgáltuk az alkilezést MW besugárzás mellett is, azonban ekkor bomlástermékek rontották az átalakulás hatékonyságát, 75 °C-on 2 óra után csupán 30%-ban keletkezett a várt termék (14a) (8. táblázat/ 4. sor). Ez esetben a TEBAC hozzáadása sem volt eredményes (8. táblázat/ 5. sor). Tehát az 56 °C-on 3 órás forralást találtuk optimális reakciókörülménynek. Ezen körülmények között a propil-bromiddal, az izopropil-bromiddal, valamint az etil-jodiddal végzett alkilezések során közepes (44-54%-os) termeléssel jutottunk a megfelelő foszfinátokhoz (14b-d) (8. táblázat/ 6., 7. és 8. sor). Látható, hogy az 1-hidroxi-3-foszfolén-, az 1-hidroxi-foszfolán-1-oxidok (1, 3, 5 és 7), valamint az 1-hidroxi-hexahidrofoszfinin-1-oxid (9) szilárd-folyadék kétfázisú alkilező

észteresítésével ellentétben – mely során a PTC és az MW besugárzás együttes 37

3. SAJÁT MUNKA

Jablonkai Erzsébet

alkalmazása hatékonyabb átalakulást tett lehetővé – a hőre érzékeny foszfinsavak (11 és 13) esetén előnyösebb acetonban hagyományos melegítéssel végezni a reakciót.

3.1.1.4. Fenil-H-foszfinsav alkilező észteresítése172 A következőkben egy aciklikus foszfinsav, a fenil-H-foszfinsav (15) alkilezését mutatom be. Az ily módon előállítható fenil-H-foszfinátok (16a-f) szintetikus szempontból is értékesek számunkra, mivel P–C kapcsolási reakciókban is hasznosíthatók (ld. a 3.2. fejezetet).

9. táblázat A fenil-H-foszfinsav (15) alkilező észteresítése Termelésa,b t Hőközlés Sor RX [perc] [%] módja 1 EtI 5 MW 97 (16a) 2 PrBr 15 MW 94 (16b) i 3 PrBr 15 MW 76 (16c) i 4 PrBr 30 ∆ 53 (16c) 5 BuBr 15 MW 96 (16d) 6 BuBr 30 ∆ 94 (16d) i 7 BuBr 15 MW 79 (16e) i 8 PentBr 15 MW 91 (16f) a

Szilikagél rétegen való szűrés után. b2 párhuzamos reakció eredményének átlaga.

A fenil-H-foszfinsav (15) alkilezése esetén a trietil-amin bázis alkalmazását kedvezőbbnek találtuk, mint a K2CO3-ot, így a reakciókat homogén fázisban oldószer nélkül MW körülmények között valósítottuk meg. Az etil-jodiddal végzett alkilezés már 5 perc alatt csaknem teljessé vált (9. táblázat/ 1. sor). A propil-, valamint a butil-bromiddal való alkilezés esetén a hasonlóan jó eredmény eléréséhez 15 percre volt szükség (9. táblázat/ 2. és 5. sor). A sztérikusan gátolt izopropil-, illetve izobutil-bromiddal az alkilezés 15 perc után 76-79%-os termeléssel szolgáltatta a megfelelő alkil-fenil-H-foszfinátokat (16c és 16e) (9. táblázat/ 3. és 7. sor). Ezzel szemben az izopentil-bromiddal megvalósított alkilezés során magas, 91%-os kihozatallal kaptuk a várt terméket (16f) (9. táblázat/ 8. sor). Az izopropil-, illetve a butil-bromiddal végzett alkilezést vizsgáltuk hagyományos melegítés mellett is. Az izopropil-bromid esetén még hosszabb reakcióidő után is csupán közepes hozammal kaptuk a 16c foszfinátot, míg butil-bromiddal fél óra után az átalakulás csaknem teljes volt (9. táblázat/ 4. és 6. sor).

38

3. SAJÁT MUNKA

Jablonkai Erzsébet

Egy korábbi módszer továbbfejlesztéseként az aciklikus fenil-H-foszfinsav (15) alkilező észteresítését homogén fázisban oldószer alkalmazása nélkül valósítottuk meg, mely során a MW technikának köszönhetően gyorsabban ment végbe az átalakulás. 3.1.2. Foszfinsavak átalakítása T3P® reagens alkalmazásával173,174 Az alkilező észteresítés mellett a foszfinsavak észteresítését az irodalomból jól ismert aktiváló ágens, a T3P® reagens alkalmazásával is vizsgálni kívántuk. 3.1.2.1. Az 1-hidroxi-3-metil-3-foszfolén-1-oxid észteresítése alkoholokkal T3P® felhasználásával Modellreakciónak az 1-hidroxi-3-metil-3-foszfolén-1-oxid (1) primer és szekunder alkoholokkal való észteresítését választottuk 1,1 ekv. T3P® reagens jelenlétében.

10. táblázat Az 1-hidroxi-3-metil-3-foszfolén-1-oxid (1) észteresítése alkoholokkal T3P® alkalmazásával t Termelés* Sor R [óra] [%] 1 Me 0,5 70 (2f) 2 Et 0,5 77 (2a) 3 Pr 0,5 80 (2b) i 4 Pr 3 76 (2c) 5 Bu 0,5 82 (2d) i Bu 0,5 86 (2g) 6 s 7 Bu 3 88 (2h) 8 Pent 0,5 94 (2i) i 9 Pent 0,5 91 (2j) 10 3-Pent 3 79 (2k) c 11 Hex 2 89 (2l) 12 Bn 0,5 95 (2e) 13 2-feniletil 0,5 90 (2m) 14 2-(1-naftil)etil 0,5 93 (2n) 15 mentil 3 95 (2o) *2 párhuzamos reakció eredményének átlaga.

A foszfinsavat (1) metanollal reagáltatva 1,1 ekv. T3P® reagens jelenlétében 25 °C-on fél óra után 70%-os termeléssel jutottunk a foszfináthoz (2f) (10. táblázat/ 1. sor). Itt jegyezném meg, hogy a metil-észter előállítására sem a direkt, sem az alkilező észteresítés nem alkalmas. 39

3. SAJÁT MUNKA

Jablonkai Erzsébet

Hasonló körülmények között az 1-etoxi-, az 1-propoxi-, valamint az 1-butoxi-3-metil-3foszfolén-1-oxidot (2a, 2b és 2d) 77-82%-os kihozatallal állítottuk elő (10. táblázat/ 2., 3. és 5. sor). Vizsgáltuk a sztérikusan gátolt, szekunder alkoholok, úgymint izopropanol, szekbutanol, 3-pentanol, ciklohexanol és mentol reakcióját is, amikor is a jó termelés eléréséhez hosszabb, 2-3 órás reakcióidőre volt szükség (10. táblázat/ 4., 7., 10., 11. és 15. sor). Ez szintén figyelemre méltó, mivel a direkt észteresítés szekunder alkoholokkal csupán szerény termeléssel szolgáltatta a megfelelő foszfinátokat. Az ugyancsak elágazó alkilláncot tartalmazó izobutanollal, valamint izopentanollal végzett észteresítések már fél óra után 86%, illetve 91%-os hozammal szolgáltatták a megfelelő észtereket (2g és 2j) (10. táblázat/ 6. és 9. sor). Megemlítendő, hogy az alkoholok szénatomszámának növekedésével egyre jobb termeléssel sikerült előállítanunk a megfelelő foszfinátokat (2). Ezt a megfigyelésünket jól szemlélteti, hogy míg az metil-észtert (2f) csupán 70%-os addig a pentil-észtert (2i) 94%-os termeléssel izoláltuk (10. táblázat/ 1. és 8. sor). Ez feltehetően azzal is magyarázható, hogy a feldolgozás extrakciós lépése során valószínűleg a hosszabb szénatomszámú, lipofilebb alkillánccal szubsztituált foszfinsavak kinyerhetőség szempontjából előnyösebbek. Végül

aralkil-alkoholokkal

(benzil-,

2-feniletil-,

valamint

2-(1-naftil)etil-

alkoholokkal) vizsgáltuk az észteresítést, amikor is már fél óra után magas kihozatallal kaptuk a megfelelő foszfinátokat (2e, 2m és 2n) (10. táblázat/ 12., 13. és 14. sor). 3.1.2.2. Az alkalmazott T3P® mennyiség hatásának vizsgálata a fenil-H-foszfinsav és az 1-hidroxi-3-metil-3-foszfolén-1-oxid butanollal való észteresítésében A T3P® reagenst kisebb feleslegben, általában 1,1-1,5 ekvivalens mennyiségben alkalmazzák. Mivel a T3P® három foszfonsav egységet tartalmaz (3. ábra), felvetődött bennünk a kérdés, hogy esetleg 1 ekvivalensnél kevesebb T3P® reagens bemérése is elegendő lehet.

3. ábra T3P® reagens szerkezete

Ezen sejtésünk alátámasztása érdekében a fenil-H-foszfinsav (15) és az 1-hidroxi-3metil-3-foszfolén-1-oxid (1) butanollal végzett észteresítését különböző (0,44/ 0,66/ 1,1 ekv.) mennyiségű T3P® reagens jelenlétében valósítottuk meg. Az optimális reakciókörülményeket a hőmérséklet és a reakcióidő változtatásával határoztuk meg. 40

3. SAJÁT MUNKA

Jablonkai Erzsébet

11. táblázat A fenil-H-foszfinsav (15) és az 1-hidroxi-3-metil-3-foszfolén-1-oxid (1) butanollal való észteresítésének optimalizálása T3P® T t Hőközlés Termelésa,b Sor Y1 Y2 [ekv.] [°C] [perc] [%] módja 1 H Ph 1,1 25 30 – 95 (16d) 2 H Ph 0,66 25 30 – 91 (16d) 3 H Ph 0,44 25 30 – 79 (16d) 4 H Ph 0,44 85 15 ∆ 78c (16d) 5 H Ph 0,44 85 15 MW 89d (16d) – 6 1,1 25 30 82 (2d) – 7 0,66 25 30 42 (2d) 8 0,66 85 30 ∆ 56c (2d) 9 0,66 85 30 MW 79d (2d) a

Szilikagél rétegen való szűrés után. b2 párhuzamos reakció eredményének átlaga.cTovábbi melegítés hatására sem változott. dTovábbi besugárzás hatására sem változott.

Elsőként a fenil-H-foszfinsav (15) butanollal végzett észteresítését 1,1 ekv. T3P® reagens jelenlétben vizsgáltuk, amikor is 25 °C-on fél óra után magas termeléssel kaptuk a butil-fenil-H-foszfinátot (16d) (11. táblázat/ 1. sor). Az aktiváló ágens mennyiségének 0,66 ekvivalensre való csökkentése nem befolyásolta jelentősen az átalakulást, 91%-os termeléssel jutottunk a megfelelő foszfináthoz (16d) (11. táblázat/ 2. sor). A 0,44 ekv. T3P® reagenssel megvalósított reakció esetén magasabb hőmérsékletre és MW besugárzásra volt szükség a jó kihozatal elérése érdekében (11. táblázat/ 3., 4. és 5. sor). Hasonló módon tanulmányoztuk az 1-hidroxi-3-metil-3-foszfolén-1-oxid (1) észteresítését butanollal. A T3P® reagens mennyiségét 1,1 ekvivalensről 0,66 ekvivalensre csökkentve 40%-kal alacsonyabb termeléssel jutottunk a butil-észterhez (2d) (11. táblázat/ 6. és 7. sor). A MW technika és a magasabb hőmérséklet együttes alkalmazása ez esetben is elősegítette a hatékonyabb átalakulást, így 0,66 ekv. T3P® reagens bemérése is jó eredményhez vezetett (11. táblázat/ 8. és 9. sor). Megállapítható, hogy a T3P® reagens három ”PrP(O)O” fragmense közül egy könnyen hasznosítható, ám egy második ”PrP(O)O” egység csak a reakcióképesebb foszfinsavak, például a fenil-H-foszfinsav (15) esetén vihető reakcióba.

41

3. SAJÁT MUNKA

Jablonkai Erzsébet

3.1.2.3. A fenil-H-foszfinsav és a difenilfoszfinsav észteresítése T3P® felhasználásával Ezek után az optimalizálás során kapott eredmények általános érvényűségét kívántuk vizsgálni. Először két aciklikus foszfinsav, a fenil-H-foszfinsav (15), valamint a difenilfoszfinsav (17) C1-C4 alkoholokkal való reakcióját hajtottuk végre T3P® jelenlétében.

12. táblázat Fenil-H-foszfinsav (15) és difenilfoszfinsav (17) észteresítése T3P® felhasználásával Termelés [%]a,b T t Sor Y R Termék 0,66 ekv. [°C] [óra] 1,1 ekv. T3P® T3P® 1 H Me 25 0,5 82 80 16g 2 H Et 25 0,5 89 83 16a 3 H Pr 25 0,5 96 91 16b i 25 4 H Pr 1 81 78 16c 25 0,5 95 91 5 H Bu 16d i 6 H Bu 25 1 91 86 16e s 7 H Bu 25 1 83 81 16h t 25 8 H Bu 1 82 78 16i 9 Ph Me 85c 1 45 18g – 10 Ph Et 85c 1 45 18a – c 85 11 Ph Pr 1 47 18b – 85c 12 Ph Bu 1 49 18d – a

Szilikagél rétegen való szűrés után. b2 párhuzamos reakció eredményének átlaga. cMW besugárzás hatására.

A reakcióképesebb fenil-H-foszfinsav (15) rövid szénatomszámú alkoholokkal végzett észteresítése 1,1 ekv. feleslegben vett T3P® reagens jelenlétében 0,5-1 óra után jó, illetve kiváló termeléssel szolgáltatta a megfelelő alkil-fenil-H-foszfinátokat (16) (12. táblázat/ 1-8. sor). A T3P® mennyiségét 0,66 ekvivalensre csökkentve hasonlóan jó eredményekhez jutottunk (12. táblázat/ 1-8. sor). A difenilfoszfinsavat (17) metanollal, etanollal, propanollal, illetve butanollal 85 °C-on 1 órán át reagáltatva, MW besugárzás hatására közepes hozammal kaptuk a megfelelő észtereket (18) (12. táblázat/ 9-12. sor). Tehát a második nagy térkitöltésű fenilszubsztituens bevezetése a molekulába, jelentős mértékben csökkentette a foszfinsav reakcióképességét. Megjegyzendő, hogy a 45-49%-os kihozatal is meglepő volt számunkra, mivel korábban a direkt észteresítések során csak szerényebb, 20%-os termeléssel izolálták a butil-difenilfoszfinátot (18d).16

42

3. SAJÁT MUNKA

Jablonkai Erzsébet

A fenil-H-foszfinsav (15) reakciókészsége természetesen nem magyarázható csupán sztérikus okokkal. A fenil-H-foszfinsav (15) esetén a P–H funkció miatt egy trivalens tautomer forma is létrejöhet (4. ábra), mely szintén hozzájárulhat a foszfinsavak reaktivitása között tapasztalt különbséghez.

4. ábra A fenil-H-foszfinsav (15) tautomer formái

A továbbiakban néhány ciklikus foszfinsav észteresítését ismertetem. 3.1.2.4. Az 1-hidroxi-3,4-dimetil-3-foszfolén-1-oxid észteresítése T3P® felhasználásával Az előzőekhez hasonlóan az 1-hidroxi-3,4-dimetil-3-foszfolén-1-oxid

(3)

észteresítését először 1,1 ekv. feleslegben vett T3P® reagens alkalmazásával hajtottuk végre.

13. táblázat Az 1-hidroxi-3,4-dimetil-3-foszfolén-1-oxid (3) észteresítése T3P® felhasználásával Termelésa,b T3P® T t Hőközlés Sor R [ekv.] [°C] [óra] [%] módja 1 Me 1,1 25 1 – 84 (4f) 2 Me 0,66 85 1 MW 83 (4f) 3 Et 1,1 25 1 – 82 (4a) 4 Et 0,66 85 1 MW 80 (4a) 5 Pr 1,1 25 1 – 79 (4b) 6 Pr 0,66 85 1 MW 80 (4b) i 7 Pr 1,1 25 2 – 59c (4c) i 8 Pr 1,1 85 1 ∆ 79d (4c) i 9 Pr 0,66 85 1 MW 62 (4c) 10 Bu 1,1 25 1 – 85 (4d) 11 Bu 0,66 85 1 MW 79 (4d) i 12 Bu 1,1 25 1 – 72 (4g) i 13 Bu 1,1 85 1 ∆ 81d (4g) i 14 Bu 0,66 85 1 MW 75 (4g) s 15 Bu 1,1 25 2 – 61c (4h) s 16 Bu 1,1 85 1 ∆ 71d (4h) s 17 Bu 0,66 85 1 MW 57 (4h) a

Szilikagél rétegen való szűrés után. b2 párhuzamos reakció eredményének átlaga. bHosszabb reakcióidő után sem változott. cTovábbi melegítés hatására sem változott.

A foszfinsav (3) észteresítése normál alkilláncú alkoholokkal, úgymint metanollal, etanollal, propanollal és butanollal 25 °C-on 1 óra után jó termeléshez vezetett (13. táblázat/ 1., 3., 5. és 10. sor). 43

3. SAJÁT MUNKA

Jablonkai Erzsébet

Az elágazó alkilláncot tartalmazó primer alkohollal, úgymint izobutanollal végzett észteresítés esetén, 1,1 ekv. T3P® reagens mellett 85 °C-on 1 órás melegítésre volt szükség, így jó termeléssel kaptuk foszfinátot (4g) (13. táblázat/ 12. és 13. sor). Mikrohullámú körülmények között a primer alkoholokkal végrehajtott észteresítésekhez 85 °C-on 0,66 ekv. T3P® reagens is elegendő volt a jó kihozatal eléréséhez (13. táblázat/ 2., 4., 6., 11. és 14. sor). Az 1-hidroxi-3,4-dimetil-3-foszfolén-1-oxid (3) és a sztérikusan gátolt szekunder alkoholok (izopropanol és szekbutanol) reakciója 1,1 ekv. T3P® reagens jelenlétében 25 °C-on 2 óra után csupán 59%, illetve 61%-os hozammal szolgáltatta a megfelelő foszfinátot (4c és 4h) (13. táblázat/ 7. és 15. sor). A hőmérséklet növelésének hatására a termelés javult, és jó kihozatallal izoláltuk az észtereket (4c és 4h) (13. táblázat/ 8. és 16. sor). Ez esetben 0,66 ekv. T3P® reagens mellett még MW besugárzással is termeléscsökkenést tapasztaltunk (13. táblázat/ 9. és 17. sor). Tehát az 1-izopropoxi-, valamint az 1-(szekbutoxi)-3,4-dimetil-3-foszfolén-1-oxid (4c és 4h) előállítása során célszerűbb 1,1 ekv. T3P® reagenst alkalmazni. 3.1.2.5. Az 1-hidroxi-3-metilfoszfolán-1-oxid észteresítése T3P® felhasználásával Egy telített P-heterociklus, az 1-hidroxi-3-metilfoszfolán-oxid (5) észteresítését is vizsgáltuk T3P® reagens jelenlétében.

14. Táblázat Az 1-hidroxi-3-metilfoszfolán-1-oxid (5) észteresítése T3P® felhasználásával Termelésa,b T3P® T t Hőközlés Sor R [ekv.] [°C] [óra] [%] módja 1 Me 1,1 25 1 – 81 (6b) 2 Me 0,66 85 1 MW 67 (6b) 3 Et 1,1 25 1 – 71 (6c) 4 Et 0,66 85 1 MW 60 (6c) 5 Pr 1,1 25 1 – 67 (6d) 6 Pr 0,66 85 1 MW 57 (6d) i 7 Pr 1,1 25 2 – 55c (6e) i 8 Pr 1,1 85 1,5 ∆ 57d (6e) 9 Bu 1,1 25 1 – 75 (6a) 10 Bu 0,66 85 1 MW 61 (6a) i 11 Bu 1,1 25 2 – 66 (6f) s 12 Bu 1,1 25 2 – 54c (6g)e a

Szilikagél rétegen való szűrés után. bKét diasztereomer ~1:1arányú elegye. cHosszabb reakcióidő után sem változott. dTovábbi melegítés hatására sem változott. eNégy diasztereomer ~23-23-32-22% arányú elegye.

44

3. SAJÁT MUNKA

Jablonkai Erzsébet

A foszfinsav (5) reakciója primer alkoholokkal 1,1 ekv. feleslegben vett T3P® bemérésével 25 °C-on 1-2 óra után 66-81% termelést eredményezett (14. táblázat/ 1., 3., 5., 9. és 11. sor). Az izopropanollal és a szekbutanollal való észteresítés csupán közepes kihozatallal szolgáltatatta a kívánt foszfinátokat (6e és 6g), és az átalakulás a hőmérséklet növelésének hatására sem javult számottevően (14. táblázat/ 7., 8. és 12. sor). A normál szénláncú alkoholokkal végzett észteresítést 0,66 ekv. T3P® alkalmazásával is tanulmányoztuk, azonban így 85 °C-on 1 órás besugárzással átlagosan 10-14%-kal gyengébb termeléseket értünk el (14. táblázat/ 2., 4., 6. és 10. sor). A szekbutil-észter (6g) kivételével – mely esetén négy izomer keveréke keletkezett – minden foszfinát (6a-f) két diasztereomer ~1:1 arányú elegyeként képződött. 3.1.2.6. Az 1-hidroxi-3,4-dimetilfoszfolán-1-oxid észteresítése T3P® felhasználásával Végül az 1-hidroxi-3,4-dimetilfoszfolán-1-oxid (7) észteresítését hajtottuk végre, mely – az 1-hidroxi-3,4-dimetil-3-foszfolén-1-oxid újabb sarzsának hidrogénezési reakcióját követően – ~7:3 arányú izomerelegyként állt rendelkezésünkre.

.

15. táblázat Az 1-hidroxi-3,4-dimetilfoszfolán-1-oxid (5) észteresítése T3P® felhasználásával T3P® T t Hőközlés Termelésa Sor R Izomeraránye [ekv.] [°C] [óra] [%] módja 1 Me 1,1 25 1 – 69 (8b) 91:3:6 2 Me 0,66 85 1 MW 57 (8b) – 3 Et 1,1 25 1 – 72 (8c) 92:3:5 4 Et 0,66 85 1 MW 65 (8c) – 5 Pr 1,1 25 1 – 67 (8d) 94:3:3 6 Pr 0,66 85 1 MW 55 (8d) – i 7 Pr 1,1 25 2 – 35b (8e) – i 8 Pr 1,1 85 1,5 ∆ 45c (8e) 95:3:2 9 Bu 1,1 25 1 – 75 (8a) 92:5:3 10 Bu 0,66 85 1 MW 63 (8a) – i 11 Bu 1,1 25 2 – 54b (8f) 94:3:3 s 12 Bu 1,1 85 2 ∆ 45c (8g) 47:45:3:5 a

Szilikagél rétegen való szűrés után. bHosszabb reakcióidő után sem változott. cTovábbi melegítés hatására sem változott. e 31P NMR alapján számítva.

Az észteresítést először metanollal, etanollal, propanollal, illetve butanollal 1,1 ekv. T3P® felhasználásával 25 °C-on végeztük el, amikor is 1 óra után 67-75%-os termeléssel 45

3. SAJÁT MUNKA

Jablonkai Erzsébet

kaptuk a megfelelő észtert (8a-d) (15. táblázat/ 1., 3., 5. és 9. sor). Az izobutanol esetén hosszabb reakcióidőre volt szükség az elfogadható kihozatal eléréséhez (15. táblázat/ 11. sor). A szekunder alkoholokkal történő észteresítés során 85 °C-on 2 óra alatt csupán 45%-os hozammal jutottunk az izopropil- és a (szekbutil)-észterhez (8e és 8g) (15. táblázat/ 8. és 12. sor). A T3P® mennyiségének csökkentése a monometil-foszfolán-oxid (5) esetén tapasztaltakhoz hasonlóan szerényebb (55-65%-os) termelésekhez vezetett (15. táblázat/ 2., 4., 6. és 10. sor). Megjegyzendő, hogy míg a direkt észteresítés és az alkilező észteresítés esetén korábban a három diasztereomer ~6:2:2 arányú elegye képződött, addig T3P® reagens jelenlétében a termékelegyben főkomponensként az A izomer volt jelen (5. ábra). A T3P® reagenssel végzett észteresítés 31P NMR spektruma aesetén

A direkt és alkilező észteresítés 31 P NMR spektruma

5. ábra Az 1-butoxi-3,4-dimetilfoszfolán-1-oxid (8a) 31P NMR spektrum részletei

Látható, hogy a vizsgált reakciókörülmények között a kiindulási foszfinsav (7) két izomerje közül a transz térállású metilcsoportokat tartalmazó izomer volt a reakcióképesebb, a cisz izomer átalakulásában még magasabb hőmérsékleten sem tapasztaltunk javulást (6. ábra). Tehát az 1-hidroxi-3,4-dimetilfoszfolán-1-oxid (7) esetén a T3P® reagens egy diasztereomerszelektív észteresítést tett lehetővé. Me

Me

Me

P O

Me P

O

OH

7-transz (racé m)

OH

7-cisz (mezo)

6. ábra Az 1-hidroxi-3,4-dimetilfoszfolán-1-oxid (7) diasztereomerei 46

3. SAJÁT MUNKA

Jablonkai Erzsébet

3.1.2.7. Az 1-hidroxi-3-metil-3-foszfolén-1-oxid amidálása T3P® felhasználásával Szintetikus szempontból szintén érdekes volt számunkra a foszfinsavak amidálása, melyet eddig leginkább foszfinsav-klorid képzéssel valósítottak meg. Abban bíztunk, hogy T3P® reagens felhasználásával a foszfinsavak közvetlenül a megfelelő amidokká alakíthatók, elkerülve ezzel a foszfinsav-klorid intermedier előállítását. Me

25 °C, t 1. T3P® (1,1 ekv.)/ EtOAc 2. R1R2NH

Me P

P O

O

OH

N R1 R2

1

19

R1

Pr

R2

i

c

Pr

Bu iBu sBu Hex

H

H

H

H

H

H

H

a

b

c

d

e

f

g

Hex Bn Et

Pr

Bu

H

Et

Pr

Bu

h

i

j

k

16. táblázat Az 1-hidroxi-3-metil-3-foszfolén-1-oxid (1) amidálása T3P® felhasználásával Termelésa t Sor R1 R2 [óra] [%] 1 Pr H 0,5 61 (19a) i 2 Pr H 2 60 (19b) 3 Bu H 0,5 65 (19c) i 4 Bu H 0,5 68 (19d) s 5 Bu H 2 62b (19e) 6 Hex H 0,5 86 (19f) c 7 Hex H 2 82 (19g) 8 Bn H 0,5 87 (19h) 9 Et Et 2 65 (19i) 10 Pr Pr 2 61 (19j) 11 Bu Bu 2 70 (19k) a

2 párhuzamos reakció eredményének átlaga. bKét diasztereomer 1:1 arányú keveréke.

Az átalakításokat 1,1 ekvivalens T3P® jelenlétében 25 °C-on az aminok reakcióképességétől függően 0,5 vagy 2 órás reakcióidővel hajtottuk végre. A primer aminokkal képzett foszfinsav-amidokhoz (19a-h) 60-87%-os termeléssel jutottunk (16. táblázat/ 1-8. sor). A szekunder aminokkal, úgymint dietil-, dipropil-, illetve dibutilaminnal végzett reakciók során hasonlóan jó hozammal (61-70%-os) kaptuk a megfelelő amidokat (19i-k) (16. táblázat/ 9-11. sor). Tehát a szekunder aminok esetén a sztérikus gátlás nem csökkentette számottevően az amin reakcióképességét. Elmondható, hogy sikeresen kidolgoztunk egy új eljárást foszfinsav-amidok (19) szintézisére, mely már enyhe körülmények között pár óra után jó termeléssel szolgáltatta a kívánt amidokat. 47

3. SAJÁT MUNKA

Jablonkai Erzsébet

3.1.2.8. A T3P® reagens felhasználásával végzett átalakítások mechanizmusának vizsgálata A foszfinsavak T3P® reagens felhasználásával megvalósított észteresítésének és amidálásának energetikai hátterét kvantumkémiai számításokkal tanulmányoztuk. A számításokat Dr. Ábrányi-Balogh Péter végezte B3LYP/6-31G(d,p)175 módszerrel Gaussian09176 programcsomag használatával. Az etilacetátot mint oldószert PCM módszerrel177,178 vette figyelembe. Az 1-butoxi-, valamint az 1-butilamino-3-metil-3-foszfolén-1-oxid (2d és 19c) direkt észteresítéssel, illetve amidálással történő előállításának energiaviszonyait vizsgálva Keglevich és munkatársai azt találták, hogy egyik átalakítás sem igazán kedvező. A direkt észteresítés közel termoneutrális (∆H0 = 0,8 kJ/mol), az amidálás pedig erősen endoterm (∆H0 = 34,5 kJ/mol).63 A következőekben az 1-hidroxi-3-metil-3-foszfolén-1-oxid (1) butanollal, valamint butil-aminnal végezett átalakítását részletezem T3P® reagens jelenlétében. Az első lépés a T3P® addíciója a foszfinsav molekulára (1 → 21), mely energianyereséggel jár (∆H = –19,7 kJ/mol). Bár maga a reakció – az exoterm jellege miatt – kedvező, megemlítendő, hogy az aktiválási entalpia viszonylag magas (∆H# = 97,8 kJ/mol).

Ezt követően, attól függően, hogy az anhidrid típusú intermediert butanollal vagy butilaminnal reagáltatjuk, más-más úton juthatunk a kívánt foszfinsav-származékhoz (2d és 19c).

Az észteresítés során az alkohol vegyes anhidridre (21) való addíciója és a proton távozása egy lépésben, 22 átmeneti állapoton keresztül (∆H# = 67,9 kJ/mol) megy végbe, mely energetikailag kedvező (7. ábra).

48

3. SAJÁT MUNKA

Jablonkai Erzsébet Me # Me

Me

1 + T3P®

20

#

O P Pr O O O HO Pr P O O P O Pr P

Bu O BuOH

P O Pr

H

O

O P

HO P O O P O O Pr

OBu

2d + Pr O H O P O O P OH Pr O P Pr O

Pr

22

21

P O

23

20 80 22 97,8

40 1 + T3P® 0 - 40

67,9 19,7

21 21- nBuOH

18,9

64,9 2d + 23

- 80

Reakció koordináta

7. ábra A T3P® reagenssel végzett észteresítés energiadiagramja

Ezzel szemben az amidálási reakcióban először egy viszonylag stabil nitrogénen protonált intermedier (25) jön létre, majd a ”T3P–H2O” (23) leválása és az aminocsoport deprotonálódása egy következő lépésben valósul meg (8. ábra).

8. ábra A T3P® reagenssel végzett amidálás energiadiagramja

49

3. SAJÁT MUNKA

Jablonkai Erzsébet

A kvantumkémiai számítások szerint a T3P® reagens alkalmazásával mindkét reakció exoterm. Az entalpiaváltozás az észteresítés esetén –84,6 kJ/mol, míg az amidálás esetén –51,5 kJ/mol, tehát az észteresítés kedvezőbb, mint az amidálás. Ebből következően az észteresítés hajtóereje nagyobb, ami további magyarázatul szolgálhat arra, miért hatékonyabb az átalakítás alkoholokkal. Felvetődött bennünk a kérdés, hogy az 1-hidroxi-3,4-dimetilfoszfolán-1-oxid (7) észteresítése során tapasztalt diasztereomerszelektivitás hátterében energetikai ok áll-e. A kvantumkémiai számítások azonban azt mutatták, hogy a transz (racém) és a cisz (mezo) izomer

észteresítése

energetikailag

közel

azonos.

Következésképpen

a

diasztereomerszelektivitás inkább sztérikus okokra vezethető vissza.

3.1.3. Foszfinátok előállítási lehetőségeinek értékelése A foszfinsav-észterek szintézisére alkalmas módszereket, úgymint a hagyományos foszfinsav-kloridból kiinduló eljárást, a MW besugárzással segített direkt észteresítést, a T3P® reagens jelenlétében végzett észteresítést és az alkilező észteresítést néhány főbb szempont alapján hasonlítottam össze, melyeket a 17. táblázatban foglaltam össze. 17. táblázat Foszfinátok előállítási módjainak összehasonlítása Eljárás Szempont

Hagyományos eljárás

Direkt észteresítés

T3P® reagenssel végzett

Alkilező észteresítés

Kiindulási anyagok Reagens

Et3N

–

T3P

Et3N vagy K2CO3/ TEBAC

Atomhatékonyság

közepes

jó

alacsony

közepes

Gazdaságosság

költséges

olcsó

költséges

költséges

széles

széles

széles

széles

széles

széles

25 °C 0,5-1,5 óra

MW 85-120 °C, 0,25-2 óra

Alkalmazhatósági kör savra nézve Alkalmazhatósági kör ROH/RX reagensre nézve Reakciókörülmények

széles ≥ 25 °C pár óra

nagy szénatomszámú primer alkoholok MW 160-230 °C 0,5-4 óra

®

A kiindulási anyagokat tekintve a környezeti terhelést jelentő halogén-tartalmú vegyületekből kiinduló módszerekhez képest kedvezőbb a foszfinsavakat és alkoholokat 50

3. SAJÁT MUNKA

Jablonkai Erzsébet

alkalmazó direkt, valamint a T3P® reagens jelenlétében végzett észteresítés. Amennyiben a szükséges reagenseket is figyelembevesszük, egyértelműen a direkt észteresítés a legelőnyösebb, mivel ezen eljárás semmilyen plusz reagenst nem igényel. Tehát atomhatékonyság és költség szempontjából is ez a megoldás a megfelelőbb. Hátrány viszont, hogy csupán hosszabb szénláncú (leginkább primer) alkoholok esetén hatékony, és az átalakítás csak magas hőmérsékleten MW körülmények között megy végbe. A körülmények szempontjából a T3P® reagens használata a kedvezőbb, hiszen ez esetben 25 °C-on pár óra elegendő. Ráadásul az eljárás primer és szekunder alkoholok foszfinilezésére is alkalmas. Megemlítendő

továbbá,

hogy

a

foszfinsav-amidok

szintézise

csupán

a

hagyományos savkloridból kiinduló eljárással, valamint a T3P® reagens jelenlétében végzett átalakítással lehetséges.

3.2. P–C KAPCSOLÁSI REAKCIÓK FOSZFONÁTOK, FOSZFINÁTOK, FOSZFIN-OXIDOK SZINTÉZISÉRE

ILLETVE

TERCIER

Ezt követően másik fő kutatási területünket, a P–C kapcsolási reakciókat ismertetem foszfonátok, foszfinátok, valamint tercier foszfin-oxidok szintézisére. Mivel elsődleges célunk a katalizátor rendszer egyszerűsítése volt, ezért a reakciók során a P-ligandum elhagyásának lehetőségét vizsgáltuk. 3.2.1. Palládium-katalizált P-ligandummentes* P–C kapcsolási reakciók172,179 Először a Pd-katalizált P–C kapcsolási reakciókat tanulmányoztuk Pd(OAc)2 katalizátor és trietil-amin bázis jelenlétében, többnyire oldószermentes MW körülmények között. Az optimális reakciókörülményeket a katalizátormennyiség, a hőmérséklet és a reakcióidő változtatásával határoztuk meg. Néhány esetben termikus összehasonlító kísérleteket is végeztünk, hogy igazoljuk a MW besugárzás előnyeit. 3.2.1.1. A brómbenzol és dialkil-foszfitok palládium-katalizált P–C kapcsolási reakciója Modellreakciónak a brómbenzol és dialkil-foszfitok, úgymint dietil-foszfit, illetve dibutil-foszfit P–C kapcsolási reakcióját választottuk.

⃰A „ligandummentes” kifejezés alatt a hozzáadott ligandum nélkül végzett reakciómegvalósítást értjük.

51

3. SAJÁT MUNKA

Jablonkai Erzsébet

18. táblázat A brómbenzol P–C kapcsolási reakciója dialkil-foszfitokkal Pd(OAc)2 TrietilT Hőközlés Sor R t [mol%] [°C] amin módja 1 Et – + 120 6 óra MW 2 Et 5 – 120 6 óra MW 3 Et 5 + 120 0,5 óra MW 4 Et 5 + 120 0,5 óra ∆ 5 Et 5 + 120 1,5 óra ∆ 6 Et – + 150 6 óra MW 7 Et 5 – 150 6 óra MW 8 Et 5 + 150 5 perc MW 9 Et 5 + 150 5 perc ∆ 10 Et 5 + 150 15 perc ∆ 11 Et 3 + 150 5 perc MW 12 Et 3 + 150 45 perc ∆ + 13 Bu 5 150 5 perc MW 5 + 14 Bu 150 20 perc MW 5 + 15 Bu 150 20 perc ∆ a

Konverzióa,b [%] – – 97 52 95 – 16 99 47 97 93 71 77 91 76

Termelés [%] – – 90 (27a) 41 (27a) 85 (27a) – 10 (27a) 93 (27a) 27 (27a) 88 (27a) 84 (27a) 65 (27a) 69 (27b) 77 (27b) 68 (27b)

GC analízis alapján. b3 párhuzamos reakció eredményének átlaga.

A brómbenzol kapcsolási reakcióját dietil-foszfittal vizsgáltuk katalizátor, valamint bázis hozzáadása nélkül, ezen reakciókomponensek szükségességének igazolása céljából. A katalizátor nélkül végezett átalakítások mind 120 °C-on, mind 150 °C sikertelenek voltak (18. táblázat/ 1. és 6. sor). Bázis távollétében 5% Pd(OAc)2 alkalmazásával 120 °C-on nem keletkezett a kívánt termék (27a),

és 150 °C-on is csupán 16%-ban

képződött a megfelelő foszfonát (27a) (18. táblázat/ 2. és 7. sor). Ezzel szemben az 5% Pd(OAc)2 és 1,1 ekv. trietil-amin jelenlétében megvalósított kapcsolás során 120 °C-on fél óra után 97%-os konverzióval kaptuk a foszfonátot (27a) (18. táblázat/ 3. sor). A hőmérséklet növelésével a reakció 5 perc alatt teljessé vált (18. táblázat/ 8. sor). Azonos reakciókörülmények között, a hasonlóan jó eredmény eléréséhez 3% Pd(OAc)2 bemérését is elegendőnek találtuk (18. táblázat/ 11. sor). Hagyományos hőközlés mellett minden esetben hosszabb reakcióidőre volt szükség a MW besugárzással végzett reakciókhoz képest (18. táblázat/ 5., 10. és 12. sor). A brómbenzol és dibutil-foszfit reakciója 150 °C-on 5% Pd(OAc)2 jelenlétében 20 perc alatt 91%-os konverzióval szolgáltatta a kívánt terméket (27b) (18. táblázat/ 14. sor). A termikus összehasonlító kísérlet ez esetben is gyengébb eredményhez vezetett, csupán 76%-ban keletkezett a megfelelő foszfonát (27b) (18. táblázat/ 15. sor). 52

3. SAJÁT MUNKA

Jablonkai Erzsébet

3.2.1.2. A brómbenzol és alkil-fenil-H-foszfinátok palládium-katalizált P–C kapcsolási reakciója Ahogy azt már korábban említettem (ld. a 3.1.1.4. fejezetet), a fenil-H-foszfinsav (15) alkilező észteresítésével számos alkil-fenil-H-foszfinátot (16) tettünk hozzáférhetővé. Ezen >P(O)H-vegyületek

P–C kapcsolási reakciókban való hasznosíthatósága szintén

érdekes volt számunkra.

19. táblázat A brómbenzol P–C kapcsolási reakciója alkil-fenil-H-foszfinátokkal Termelésa,b Sor R [%] 1 Et 85 (18a) 2 Pr 91 (18b) i 3 Pr 68 (18c) 4 Bu 87 (18d) i 5 Bu 76 (18e) i 6 Pent 92 (18f) a

Szilikagél rétegen való szűrés után. b2 párhuzamos reakció eredményének átlaga.

A brómbenzol etil-, propil-, butil-, illetve izopentil-fenil-H-foszfináttal (16a, b, d, f) való kapcsolási reakciója 150 °C-on 5% Pd(OAc)2 jelenlétében 5 perc után 85-92% termeléssel szolgáltatta a megfelelő termékeket (18 a, b, d, f) (19. táblázat/ 1., 2., 4. és 6. sor). A sztérikus okok miatt a kevésbé reakcióképes izopropil-, valamint izobutil-fenilH-foszfinát (16c és 16e) reakciója során azonos körülmények között 68%, illetve 76%-os kihozatalhoz jutottunk (19. táblázat/ 3. és 5. sor). Egy ciklikus H-foszfinát, a dibezo[c,e][1,2]oxafoszforin-oxid és brómbenzol P–C kapcsolási reakcióját is vizsgáltuk.

A trietil-amin bázis jelenlétében végzett átalakításhoz 175 °C-on 10% Pd(OAc)2 hozzáadására volt szükség, amikor is 15 perc után 84%-os kihozatallal kaptuk a kívánt 53

3. SAJÁT MUNKA

Jablonkai Erzsébet

terméket (28). Ez esetben a K2CO3 használata jobb eredményhez vezetett, 150 °C-on 5 perc után 91%-os termeléssel izoláltuk a megfelelő arilezett származékot (28). A K2CO3-tal megvalósított reakció során a rendszer heterogenitása miatt acetonitril oldószert alkalmaztunk.

3.2.1.3. Az aril-bromidok és szekunder foszfin-oxidok palládium-katalizált P–C kapcsolási reakciója A P-ligandummentes P–C kapcsolási reakciók >P(O)H-vegyületek körében való alkalmazhatóságát vizsgálni kívántuk különböző szekunder foszfin-oxidok és arilbromidok reakciójában is.

A difenilfoszfin-oxid kapcsolási reakciója 5% Pd(OAc)2 jelenlétében 150 °C-on 5 perc után kiváló (88%-os) termeléssel szolgáltatta a trifenilfoszfin-oxidot (29a). Azonos körülmények között a 4-metil-, a 4-klór-, valamint a 4-fluor-brómbenzollal végzett P–C kapcsolási reakciók esetén is jó (83-89%-os) hozamot értünk el. A dietil-foszfit és a megfelelő alkilmagnézium-halogenid reakciójával néhány dialkilfoszfin-oxidot állítottuk elő, melyeket szintén teszteltünk a ligandummentes P–C kapcsolási reakcióban.

A dialkilfoszfin-oxidok reakciója esetén a mellékreakciók elkerülése érdekében előnyösebbnek találtuk az acetonitril alkalmazását. A dialkil-fenilfoszfin-oxidok (30) előállításához 175 °C-on 1,5 órás reakcióidőre volt szükség, így 80-95%-os kihozatallal kaptuk a kívánt termékeket (30). Látható, hogy a P-ligandummentes P–C kapcsolási reakció számos >P(O)Hvegyület átalakítására alkalmazható, és a legtöbb esetben 150 °C-on 5 perc után jó

54

3. SAJÁT MUNKA

Jablonkai Erzsébet

termeléssel juthatunk a megfelelő foszfonátokhoz (27), foszfinátokhoz (18 és 28), illetve tercier foszfin-oxidokhoz (29 és 30). 3.2.1.4. A szubsztituált aril-bromidok palládium-katalizált P–C kapcsolási reakciója A következőkben az aromás gyűrűn 4-es, illetve 3-as helyezben szubsztituált arilbromidok* reakcióit ismertetem. A reakciókat a helyettesítők elektronküldő, valamint elektronszívó hatása alapján csoportosítottam. A könnyebb összehasonlíthatóság érdekében a táblázat első sorában a dietil-foszfit és brómbenzol reakciója során elért legjobb eredményt tüntettem fel (20. táblázat/ 1. sor). Először az elektronküldő csoporttal szubsztituált aril-bromidok dietil-foszfittal történő kapcsolási reakcióját mutatom be.

20. táblázat Az aril-bromidok P–C kapcsolási reakciója dietil-foszfittal Konverzióa,b Pd(OAc)2 T t Sor Y [mol%] [°C] [perc] [%] 1 H 5 150 5 99 2 4-MeO 5 150 10 57c 3 4-MeO 10 150 5 67c 4 4-MeO 10 175 5 77d,c 5 4-MeO 10 200 2 80d t 6 4- Bu 10 200 2 68d 7 4-Pr 10 150 15 70c 8 4-Pr 10 175 5 77d,c 9 4-Pr 10 200 2 86d 10 4-Et 10 150 15 61c 11 4-Et 10 175 15 93c 12 4-Me 5 150 5 62c 10 13 4-Me 175 10 86c 5 14 3-Me 175 10 100

Termelés [%] 93 (27a)

69 (31a) 60 (31b)

71 (31c) 85 (31d) 73 (31e) 91 (31f)

a

GC analízis alapján. b3 párhuzamos reakció eredményének átlaga.cTovábbi besugárzás hatására sem változott. dHosszabb reakcióidő után melléktermékek keletkeztek.

A 4-brómanizol és dietil-foszfit reakciója során 150 °C-on 5% Pd(OAc)2 mellett csupán 57%-ban keletkezett a 31a foszfonát (20. táblázat/ 2. sor). A katalizátormennyiség és a hőmérséklet növelésének hatására 23%-kal javult a konverzió (20. táblázat/ 5. sor). A 4-es helyzetben tercbutil-, valamint propilcsoportot tartalmazó aril-bromidok kapcsolási reakciója 10% Pd(OAc)2 jelenlétében 200 °C-on 2 perc után 68%-os, illetve 86%-os konverzióval szolgáltatta a megfelelő foszfonátot (31b és 31c) (20. táblázat/ 6. és 9. sor). Ezzel szemben a 4-etil-brómbenzol reakciója már alacsonyabb hőmérsékleten, 175 °C-on ⃰A 2-es helyzetben szubsztituált aril-bromidok reakcióit nem vizsgáltuk részletesen, mivel ezen származékok esetén még az eredeti Hirao-reakció körülményei között is csupán gyenge termelésekről számoltak be.73

55

3. SAJÁT MUNKA

Jablonkai Erzsébet

15 perc alatt 93%-os konverzióhoz vezetett (20. táblázat/ 11. sor). A 4-brómtoluol átalakítása során szintén 10% katalizátor hozzáadásával 175 °C-on 10 perc után kaptuk a legjobb eredményt (20. táblázat/ 13. sor). A 3-brómtoluolt reakciója során 5% Pd(OAc)2 elegendő volt, amikor is 175 °C-on 10 perc alatt a kapcsolás teljessé vált (20. táblázat/ 13. sor). Tehát az elektronküldő csoporttal szubsztituált aril-bromidok közül – a brómbenzol után – a legreakcióképesebb a 3-brómtoluol volt. A relatív elektronküldő képesség növekedésével az aril-bromidok reaktivitása jelentősen csökkent. Ezek után néhány elektronszívó csoporttal helyettesített aril-bromid és dietil-foszfit reakcióját vizsgáltuk.

21. táblázat Az aril-bromidok P–C kapcsolási reakciója dietil-foszfittal Konverzióa,b Pd(OAc)2 T t Sor Y [mol%] [°C] [perc] [%] 1 H 5 150 5 99 2 4-Cl 10 150 5 74c 3 4-Cl 10 175 10 95 4 4-Cl 10 200 2 100 5 3-Cl 10 150 10 73d,c 6 3-Cl 10 175 10 95 7 3-Cl 10 200 2 92d 5 8 4-F 150 5 92 5 9 4-F 175 5 99 5 10 3-F 150 5 70c 5 11 3-F 175 10 100 12 4-CO2Et 5 150 15 63c 13 4-CO2Et 10 150 15 95 14 4-CO2Et 5 175 15 100 15 3-CO2Et 10 175 15 83d 16 3-CO2Et 10 200 2 93d 17 4-C(O)Me 5 150 5 61c 4-C(O)Me 18 10 150 5 90 4-C(O)Me 19 5 175 5 96e 3-C(O)Me 20 5 175 10 81c 3-C(O)Me 21 10 175 5 100 3-MeO 22 10 175 5 81c 3-MeO 23 10 200 2 93d a

b

c

Termelés [%] 93 (27a) 95 (31g) 87 (31h)

91 (31i) 88 (31j)

89 (31k) 81 (31l)

71 (31m) 92 (31n) 79 (31o)

GC analízis alapján. 3 párhuzamos reakció eredményének átlaga. További besugárzás hatására sem változott. dHosszabb reakcióidő után melléktermékek keletkeztek. eA kiindulási 4-brómacetofenon részben dehalogéneződött.

56

3. SAJÁT MUNKA

A

4-klór-brómbenzol

Jablonkai Erzsébet

dietil-foszfittal

való

kapcsolási

reakciója

esetén

10% Pd(OAc)2 alkalmazásával 150 °C-on 5 perc után jó konverzióval kaptuk a 31g foszfonátot (21. táblázat/ 2. sor). A 200 °C-on végzett átalakítás során már 2 perc alatt 100%-ban keletkezett a kívánt termék (31g) (21. táblázat/ 4. sor). Azonos körülmények között a 3-klór-brómbenzol reakciója 92%-os konverzióval szolgáltatta a megfelelő foszfonátot (31h) (21. táblázat/ 7. sor). A fluor helyettesítőt tartalmazó származékok esetén azt tapasztaltuk, hogy míg a 4-fluor-brómbenzol kapcsolási reakciója már 175 °C-on 5% Pd(OAc)2 mellett 5 perc után teljes volt, addig a 3-fluor-brómbenzol átalakításához 10 percre volt szükség (21. táblázat/ 9. és 11. sor). Tanulmányoztuk a 4-etil-brómbenzoát és dietil-foszfit reakcióját is, mely során 10% Pd(OAc)2 bemérésével 150 °C-on 15 perc után 95%-ban keletkezett a várt termék (31k) (21. táblázat/ 13. sor). Ez esetben a hőmérséklet növelése lehetővé tette, hogy az átalakulás 5% Pd(OAc)2 jelenlétében lejátszódjon (21. táblázat/ 14. sor). Ezzel szemben a 3-etil-brómbenzoát reakciója során 200 °C-ra és 10% katalizátorra volt szükség a 93%-os konverzió eléréséhez (21. táblázat/ 16. sor). A 4-, illetve 3-etil-brómbenzoát reakciója esetén tapasztalt tendencia megfigyelhető volt a 4- és 3-brómacetofenon kapcsolása során is. Tehát míg a 4-brómacetofenon reakciójában 5% Pd(OAc)2 mellett 175 °C-on 96%-os volt a konverzió, addig a 3-brómacetofenon kapcsolása 10% katalizátort igényelt (21. táblázat/ 19. és 21. sor). Vizsgálni kívántuk továbbá a 3-as helyezetben metoxicsoporttal szubsztituált arilbromid kapcsolási reakcióját is. A metoxi-helyettesítő érdekessége, hogy míg 4-es helyzetben elektronküldő addig 3-as helyzetben elektronszívó hatású. A 3-brómanizol reakciója 10% Pd(OAc)2 jelenlétében 200 °C-on 2 perc után 93%-os konverzióval szolgáltatta a megfelelő foszfonátot (31o) (21. táblázat/ 23 sor). Azonos körülmények között a 4-brómanizol reakciója során 80%-os konverziót értünk el, tehát a 4-es helyzetű metoxicsoport – a 3-as helyzetű szubsztituenshez képest – nagyobb mértékben csökkentette az aril-bromid reaktivitását (20. táblázat/ 5 sor). Az elektronszívó csoportot tartalmazó származékok közül legreakcióképesebbnek a 4-, illetve 3-fluor-brómbenzolt találtuk. Általánosságban elmondható, hogy mind az elektronküldő mind az elektronszívó csoport megjelenése az aril-gyűrűn jelentős mértékben csökkentette az aril-bromid reakcióképességét.* Ekkor legtöbbször nagyobb mennyiségű Pd(OAc)2 katalizátorra és magasabb (175-200 °C-os) hőmérsékletre volt szükség a jó eredmény eléréséhez. ⃰ Dr. Mucsi Zoltán kvantumkémiai számításai alapján végzett előtanulmányunk szerint az általunk végzett P–C kapcsolási reakciók is az oxidatív addíció, a ligandumcsere és a reduktív elmináció főbb lépéseken keresztül játszódnak le. Az aromás gyűrűn lévő szubsztituensek hatása az oxidatív addíció és a reduktív elimináció lépések részsebességek eredőjének változásával magyarázható.

57

3. SAJÁT MUNKA

Jablonkai Erzsébet

3.2.2. Nikkel-katalizált P-ligandummentes P–C kapcsolási reakciók180 Az irodalomban számos példát találhatunk Ni-katalizált P–C kapcsolási reakciókra, így a P-ligandummentes P–C kapcsolási reakciókban vizsgálni kívántuk a NiCl2 katalizátor alkalmazhatóságát is. 3.2.2.1. A brómbenzol és dialkil-foszfitok nikkel-katalizált P–C kapcsolási reakciója A P-ligandummentes Pd-katalizált reakciókhoz hasonlóan első modellreakciónak a brómbenzol és dialkil-foszfitok reakcióját választottuk.

22. táblázat A brómbenzol P–C kapcsolási reakciója dialkil-foszfitokkal 150 °C-on R bázis NiCl2 t Hőközlés Konverzióa,b Termelés Sor oldószer (ekv.) (ekv.) [mol%] [óra] módja [%] [%] 1 Et (1,2) Et3N (1,1) 10 – 0,5 MW 33 –

a e

2

Et (1,2)

Et3N (1,5)

10

–

1

MW

51

–

3

Et (1,2)

Et3N (1,5)

10

–

2

MW

100d

67 (27a)

4

Et (1,2)

K2CO3 (1,1)

10

+

1

MW

67

–

5

Et (3)

K2CO3 (1,1)

5

+

0,75

MW

100

92 (27a)

6

Et (3)

K2CO3 (1,1)

5

+

0,75

∆

100e

55 (27a)

7

Bu (1,2)

K2CO3 (1,1)

5

+

0,75

MW

100

94 (27b)

b

d

GC analízis alapján. 2 párhuzamos reakció eredményének átlaga. Melléktermékként bifenil keletkezett. Melléktermékként etil-difenilfoszfinát keletkezett.

A brómbenzol és 1,2 ekv. mennyiségben vett dietil-foszfit reakciója során 10% NiCl2 katalizátor és 1,1 ekv. trietil-amin jelenlétében 150°C-on fél óra után oldószermentes MW körülmények között csupán 33%-ban keletkezett a várt foszfonát (27a) (22. táblázat/ 1. sor). A bázis feleslegét 1,5 ekvivalensre növelve 2 óra után teljes átalakulást tapasztaltunk, azonban az önkapcsolt bifenil képződése rontotta a termelést (22. táblázat/ 3. sor). Vizsgáltuk az átalakítást 1,1 ekv. K2CO3 bemérésével is, mely során a rendszer heterogenitása miatt acetonitril oldószert alkalmaztunk. Ily módon 1 óra után 67%-os konverzióval képződött a kívánt foszfonát (27a) (22. táblázat/ 4. sor). A 3 ekv. mennyiségű dietil-foszfittal végzett kapcsolási reakció esetén 5% NiCl2 is elegendő volt,ekkor 45 perc után teljes átalakulást értünk el (22. táblázat/ 5. sor). Hasonló körülmények között vizsgáltuk a kapcsolást hagyományos melegítés mellett is, azonban 58

3. SAJÁT MUNKA

Jablonkai Erzsébet

ekkor 30%-ban etil-difenilfoszfinát (18a) melléktermék is keletkezett (22. táblázat/ 6. sor). Tehát ez esetben a MW besugárzás kémiailag szelektívebb reakciót tett lehetővé. Ezt követően a brómbenzol és 1,2 ekv. dibutil-foszfit P-ligandummentes Ni-katalizált kapcsolási reakcióját tanulmányoztuk, mely 5% NiCl2 jelenlétében 45 perc után teljessé vált (22. táblázat/ 7. sor). A Ni-katalizált P-ligandummentes P–C kapcsolási reakciók során előnyösebb volt a K2CO3 alkalmazása acetonitrilben MW körülmények között.

3.2.2.2. A brómbenzol és alkil-fenil-H-foszfinátok nikkel-katalizált P–C kapcsolási reakciója Tanulmányozni kívántuk az általunk előállított alkil-fenil-H-foszfinátok (16) brómbenzollal való P-ligandummentes Ni-katalizált P–C kapcsolási reakcióját is.

23. táblázat A brómbenzol P–C kapcsolási reakciója alkil-fenil-H-foszfinátokkal Konverzióa,b Termelés Sor R [%] [%] 1 Me 100 86 (18g) 2 Et 92 85 (18a) 3 Pr 92 87 (18b) i 4 Pr 93 89 (18c) 5 Bu 98 90 (18d) i 6 Bu 94 88 (18e) i 7 Pent 94 84 (18f) a

GC analízis alapján. b2 párhuzamos reakció eredményének átlaga.

Az alkil-fenil-H-foszfinátok (16) és brómbenzol Ni-katalizált kapcsolási reakciója során 150 °C-on 5% NiCl2 katalizátor alkalmazását találtuk megfelelőnek, amikor is fél óra után magas (84-90%-os) termeléssel jutottunk a kívánt alkil-difenilfoszfinátokhoz (18) (23. táblázat/ 1-7. sor). Az

alkil-fenil-H-foszfinátok

(16)

Pd-,

illetve

Ni-katalizált

reakcióját

összehasonlítva megállapíthatjuk, hogy ezen >P(O)H-vegyületek átalakítására kedvezőbb lehet a NiCl2 által katalizált kapcsolás. 59

3. SAJÁT MUNKA

Jablonkai Erzsébet

3.2.2.3. A brómbenzol és diarilfoszfin-oxidok nikkel-katalizált P–C kapcsolási reakciója A P-ligandummentes Ni-katalizált P–C kapcsolási reakció szekunder foszfinoxidok körében való alkalmazhatóságának vizsgálata céljából először – a dietil-foszfit és a megfelelő arilmagnézium-bromidok reakciójával – különböző diarilfoszfin-oxidokat állítottunk elő.

24. táblázat A brómbenzol P–C kapcsolási reakciója diarilfoszfin-oxidokkal t Termelés Sor Ar [perc] [%] 1 Ph 30 91 (30a) 2 4-MeOC6H4 45 86 (32a) t 4- BuC6H4 45 3 84 (32b) 4-MeC6H4 45 4 85 (32c) 3-MeC6H4 45 5 87 (32d) 4-ClC6H4 45 6 88 (32e) 4-FC H 45 7 87 (32f) 6 4

A difenilfoszfin-oxid és brómbenzol kapcsolási reakciója 150 °C-on 5% NiCl2 bemérése

mellett

91%-os

termeléssel

szolgáltatta

a

trifenilfoszfin-oxidot

(30a)

(24. táblázat/ 1. sor). Az aril-gyűrűn szubsztituenst tartalmazó diarilfoszfin-oxidok reakciójához kicsit hosszabb, 45 perces reakcióidőre volt szükség, így minden esetben magas kihozatallal kaptuk a kívánt triarilfoszfin-oxidokat (32a-f) (24. táblázat/ 2-7. sor).

3.2.2.4. Az aril-bromidok és dietil-foszfit nikkel-katalizált P–C kapcsolási reakciója A továbbiakban néhány aril-bromid és dietil-foszfit P-ligandummentes Nikatalizált kapcsolási reakcióját ismertetem. A könnyebb összehasonlíthatóság érdekében a táblázat első sorában a dietil-foszfit és brómbenzol reakciója során elért legjobb eredményt tüntettem fel (25. táblázat/ 1. sor).

60

3. SAJÁT MUNKA

Jablonkai Erzsébet

25. táblázat Az aril-bromidok P–C kapcsolási reakciója dietil-foszfittal 150 °C-on Konverzióa,b NiCl2 t Y Sor [mol%] [óra] [%] 1 H 5 0,75 100 2 4-MeO 10 2 63c 10 3 3-MeO 0,75 62c 10 4 4-tBu 1,5 49c 10 5 4-Pr 2 65c 10 6 4-Et 2 80c 10 7 4-Me 2,5 92c 10 8 3-Me 1 94 10 9 3-Cl 1 87c 10 10 4-F 0,75 99 10 11 3-F 0,75 99 a

Termelés [%] 92 (27a) 40 (31a) 42 (31o) 31 (31b) 45 (31c) 69 (31d) 81 (31e) 87 (31f) 75 (31h) 91 (31i) 92 (31j)

GC analízis alapján. b3 párhuzamos reakció eredményének átlaga. cTovábbi besugárzás hatására sem

változott.

A 4-brómanizol és dietil-foszfit reakciója során 10% NiCl2 katalizátor jelenlétében 2 óra alatt 63%-ban keletkezett a várt foszfonát (31a) (25. táblázat/ 2. sor). Hasonló körülmények között 45 perc után a 3-brómanizol kapcsolási reakciója 62%-os konverzióhoz vezetett (25. táblázat/ 3. sor). A 4-es helyzetben tercbutil-, valamint propilcsoportot tartalmazó aril-bromidokkal végzett reakciók esetén 1,5-2 óra után szintén közepes konverziót értünk el, mely eredmény hosszabb besugárzás hatására sem javult (25. táblázat/ 4. és 5. sor). A 4-etil-brómbenzol és dietil-foszfit kapcsolása 150 °C-on 2 óra besugárzással 80%-os konverzióval szolgáltatta a kívánt terméket (31d) (25. táblázat/ 6. sor). A 4-brómtoluol reakciójához hosszabb, 2,5 órás reakcióidőre volt szükség, ekkor 92%-ban képződött a megfelelő foszfonát (31e) (25. táblázat/ 7. sor). A halogénhelyettesítőt tartalmazó aril-bromidok közül legkisebb reakcióképességűnek a 3-klórbrómbenzolt találtuk, mely esetben 1 óra alatt 87%-os konverziót értünk el (25. táblázat/ 9. sor). A 3-metil-, 4-fluor-, illetve 3-fluor-brómbenzol átalakítása 0,75-1 óra után teljes

61

3. SAJÁT MUNKA

Jablonkai Erzsébet

volt, tehát a brómbenzol után ezen származékok reakcióképessége volt a legnagyobb (25. táblázat/ 8., 10. és 11. sor). Látható, hogy míg az elektronküldő csoportot tartalmazó aril-bromidok esetén jelentős, addig az elektronszívó szubsztituenssel helyettesített származékoknál csak kisebb mértékű

reakcióképesség

csökkenést

tapasztaltunk

a

brómbenzolhoz

képest.

Megállapítható továbbá, hogy az aril-bromidok átalakításában – a Pd-katalizált kapcsolásokhoz viszonyítva – a P-ligandummentes Ni-katalizált reakciók alkalmazhatósági köre szűkebb. 3.2.3. Katalizátormentes P–C kapcsolási reakció vizes közegben181 Egy irodalmi példa alapján különösen érdekesnek találtuk a vízoldható bróm-, illetve jód-benzoesav és szekunder foszfin-oxidok reakciójának vizsgálatát. Egy 2012-ben megjelent közlemény szerint a kapcsolási reakciót 1% Pd/C katalizátor jelenlétében vízben MW körülmények között valósították meg.139 Mivel a szerzők nem igazolták a Pd/C kapcsolásokban mutatott aktivitását, így elképzelhetőnek találtuk, hogy ezen modellreakció – azaz a jód-, illetve bróm-benzoesav difenilfoszfin-oxiddal való reakciója – katalizátor nélkül is megvalósítható. A termékek azonosításához etil-észter származékokat képeztünk.

26. táblázat A 4-jód- és 4-bróm-benzoesav reakciója diarilfoszfin-oxidokkal t Termelés* Sor X Ar [óra] [%] 1 I Ph 1 82 (34a) 2 I 4-MeC6H4 3 80 (34b) Ph 3 Br 1 78 (34a) Br 4-MeC H 4 3 73 (34b) 6 4 *Az észter-származékra számított.

Elsőként a 4-jód-benzoesav és difenilfoszfin-oxid reakcióját vizsgáltuk 180 °C-on K2CO3 jelenlétében vizes közegben, amikor is 1 órás besugárzást követően az észteresítés után jó termeléssel kaptuk a várt foszfinilezett származékot (34a) (26. táblázat/ 1. sor). Azonos

körülmények

között

a

4-jód-benzoesav 62

és

di(4-metilfenil)foszfin-oxid

3. SAJÁT MUNKA

Jablonkai Erzsébet

reakciójához 3 órára volt szükség (26. táblázat/ 2. sor). A 4-bróm-benzoesav és a szekunder

foszfin-oxidok

reakciója

során

hasonló

tendenciát

figyeltünk

meg.

Difenilfoszfin-oxiddal 1 óra után, míg di(4-metilfenil)foszfin-oxiddal végzett átalakítás esetén 3 óra után az észteresítést követően 78%, illetve 73%-os kihozatallal izoláltuk a megfelelő triarilfoszfin-oxidokat (34a és 34b) (26. táblázat/ 3. és 4. sor). A 3-bróm-benzoesav és szekunder foszfin-oxidok, úgymint difenilfoszfin-oxid, valamint di(4-metilfenil)foszfin-oxid reakciója 3 órás, illetve 6 órás besugárzást igényelt, így az észteresítés után közepes termeléssel jutottunk a kívánt észterekhez (36a és 36b) (27. táblázat/ 1. és 2. sor).

27. táblázat A 3-bróm-benzoesav reakciója diarilfoszfin-oxidokkal t Termelésa Sor Ar [óra] [%] 1 Ph 3 70b (36a) 2 4-MeC6H4 6 59b (36b) a

Az észter-származékra számított. bMelléktermékként benzoesav képződött.

Végül egy vegyes diarilfoszfin-oxid, a fenil-(4-metilfenil)foszfin-oxid reakcióját vizsgáltuk 4-jód-benzoesavval. Ily módon egy szintetikus szempontból értékes aszimmetikus triarilfoszfin-oxidot (38) tettünk hozzáférhetővé.

Bár a katalizátormentes P–C kapcsolási reakciók igen környezetbarát megoldásnak tekinthetők, a kiindulási aril-halogenid és szekunder foszfin-oxid vízben való oldhatósága korlátot szab a kiterjeszthetőségnek.

63

3. SAJÁT MUNKA

Jablonkai Erzsébet

3.2.4. A >P(O)H-vegyületek reakcióképessége a ligandummentes P–C kapcsolási reakciókban Eredményeink alapján egyértelmű következtetéseket vonhatunk le a >P(O)Hfunkciót tartalmazó reagensek reakcióképésségére vonatkozóan. A >P(O)H-vegyületek és brómbenzol reakciója során a ligandummentes Pd- és Ni-katalizált kapcsolások közel azonos termelésekhez vezettek. Mindkét eljárás széles körben alkalmazható volt a >P(O)H-vegyületek átalakításában. Legreakcióképesebbek a diarilfoszfin-oxidok voltak, őket az alkil-fenil-H-foszfinátok követték, míg a legkevésbé reakcióképesnek a dialkilfoszfitokat találtuk (9. ábra).

9. ábra >P(O)H-vegyületek reakcióképességi sorrendje

3.2.5. Kapcsolási reakciók értékelése Annak érdekében, hogy összehasonlíthassuk az általunk kidolgozott P–C kapcsolásokat az eredeti Hirao-reakcióval, az egyes eljárásokat néhány fontosabb szempont, úgymint az alkalmazhatósági kör, a reakciókörülmények, az ár és az élettani hatás alapján egy táblázatban értékeltük (28. táblázat). A katalizátormetes eljárást kihagytam az összehasonlításból, mivel az csak speciális esetben, a halogénezett benzoesavak és diarilfoszfin-oxidok reakciója során volt eredményes. 28. táblázat Kapcsolási reakciók összehasonlítása Katalizátor Pd(PPh3)4 Szempont

Pd(OAc)2

NiCl2

széles

széles

széles

széles

széles

korlátozott

60-110 °C, 2-64 óra acetonitril, toluol, THF

MW 150-200 °C, 2-15 perc –

MW 150 °C, 0,5-2,5 óra

Ár (Ft/mmol)*

10 364

3 542

53

Élettani hatás

–

–

karcinogén

Alkalmazhatósági kör >P(O)H-vegyületekre nézve Alkalmazhatósági kör aril-bromidokra nézve Reakció hőmérséklete, reakcióidő Oldószer

*

http://www.sigmaaldrich.com/catalog/product honlapon található ár. (2015. június 20-án)

64

acetonitril

3. SAJÁT MUNKA

Jablonkai Erzsébet

A Pd(OAc)2- és a NiCl2-katalizált reakciók egyaránt kiterjeszthetők voltak számos >P(O)H-vegyület átalakítására. Ezzel szemben az aril-bromidok kapcsolása során előnyösebbnek találtuk a Pd(OAc)2 katalizátor használatát. A NiCl2 aril-bromidok reakciójában mutatott szűkebb alkalmazhatósági köre azzal is magyarázható, hogy – az utóbbi esetben – a reakcióelegy heterogenitása miatt használt acetonitil korlátot szabott az alkalmazható reakcióhőmérsékletnek, így a kevésbé reakcióképes aril-bromidok esetén nem tudtuk teljessé tenni a P–C kapcsolást. Ezzel szemben a Pd-katalizált P-ligandummentes kapcsolások homogén fázisúak voltak, így a reakciók során nem volt szükség oldószerre. Fontos összehasonlítási szempont volt számunkra a reakció hőmérséklete, valamint a reakcióidő is, mivel az eredeti Hirao-reakciók során sok esetben 90-110 °C-on 2-64 órás reakcióidőt alkalmaztak. Reakcióidő tekintetében egyértelműen kedvezőbb a Pd(OAc)2 által katalizált kapcsolás, mivel ezen eljárás lehetővé tette, hogy pár perc alatt végbemenjen az átalakulás. Azonban, ez esetben érdemes figyelembevenni azt is, hogy az aril-bromidok reakciói során gyakran 175-200 °C-ra volt szükség a magasabb konverzió elérése érdekében, mely hőre érzékeny vegyületek esetén hátrányt jelenthet. Költség tekintetében egyértelműen a NiCl2 alkalmazása a legkedvezőbb. Azonban ha az élettani hatást is figyelembevesszük, akkor inkább a Pd(OAc)2-ra esik választásunk, mivel ára közel harmada a Pd(PPh3)4 árának, és az egészségre kevésbé káros, mint a NiCl2. Összességében tehát elmondható, hogy a ligandummentes Pd-katalizált eljárás mind alkalmazhatósági kör, mind költség szempontjából kedvező, mely során a MW technikának köszönhetően – a legtöbb esetben – már pár perc után jó termeléssel jutottunk a kívánt foszfonátokhoz, foszfinátokhoz, illetve tercier foszfin-oxidokhoz. Itt jegyzem meg, hogy az általunk vizsgált téma aktualitását bizonyítja, hogy a 2014-ben – a P-ligandummentes módszerünk publikálását179 követően – további három közlemény számolt be a P–C kapcsolás ligandummentes megvalósításáról.182-184

65

4. KÍSÉRLETEK RÉSZLETES LEÍRÁSA

Jablonkai Erzsébet

4. KÍSÉRLETEK RÉSZLETES LEÍRÁSA 4.1. Alkalmazott készülékek, analitikai és szerkezetvizsgálati módszerek leírása A mikrohullámú (MW) besugárzással megvalósított reakcióinkat egy 300 W maximális teljesítményű CEM Discover típusú nyomásfeltéttel ellátott MW reaktorban végeztük. A hőmérséklet mérése egy infravörös érzékelő segítségével történt. A reakciókat zárt rendszerben 5 ml hasznos térfogatú sztenderd nyomásálló reakcióedényben hajtottuk végre. A termikus összehasonlító kísérleteket hagyományos olajfürdővel a mikrohullámú reakcióedénnyel megegyező geometriájú nyomásálló bombacsőben valósítottuk meg. A termékelegy összetételét – a hőre érzékeny foszfinsav-észterek kivételével – gázkromatográfiás (GC) vizsgálatokkal ellenőriztük. A méréseket egy HP 5890 típusú 2-es szériájú, FID detektorral ellátott készülékkel végzetük. A gázkromatográf egy 15 m × 0,18 mm-es Restec, Rtx-5 típusú 0,20 µm filmvastagságú kolonnát tartalmazott. A hőmérséklet program szerint a kolonna hőmérséklete 1 percig 60 °C, majd a hőmérséklet 270 °C-ig 25 °C/ perc fűtési sebességgel emelkedett, majd ezt a hőmérsékletet 10 percen keresztül állandó értéken tartotta. Az injektor hőmérséklete 290 °C, a FID detektor 300 °C-os volt. Vivőgázként nitrogént alkalmaztunk. Néhány esetben a termékek, illetve melléktermékek pontosabb azonosítása érdekében GCMS vizsgálatokat is végeztettünk. A GC-MS felvételeket Agilent 6890 N-GC-5973 NMSD típusú készüléken vették fel. A készülék egy 30 m x 0,25 mm Restec, Rtx-5 SILMS típusú kolonnát tartalmazott, melyen 0,25 µm vastagságú filmréteg volt.

A kolonna

hőmérséklete 1 percig 45 °C volt, majd a hőmérsékletprogram percenként 10 °C-ot emelkedett, míg el nem érte a 310 °C-ot, ezt követően 17 percen keresztül tartotta ezt a hőmérsékletet. Az injektor 250 °C-os volt, az AUX hőmérséklete pedig 280 °C volt. Vivőgázként He szolgált. A mérések Splitness üzemmódban történtek. A

hőre

érzékeny

észterek

analízisét

LC-MS

vizsgálatokkal

Agilent

1200

folyadékkromatográfon végezték 98-as rendszer és 6120 MSD (Agilent Technologies, Palto Alto, CA, USA) kapcsolt módszer alkalmazásával. A mérést 40 °C-on Kinetex C18 oszlopon (5 cm × 2,1 mm, 2,6 µm; Phenomenex, Torrance, CA, USA) hajtották végre, a mozgó fázis áramlási sebessége 0,9 ml/ perc volt. Az eluens összetétele A: 0,1 v/v% vizes trifluorecetsav (TFA) (pH = 1,9) és B: acetonitril és víz 95:5 térfogatarányú elegye volt 0,1 67


Jablonkai Erzsébet

v/v% TFA-val. A gyors lineáris eluens gradiens 4 percig 0-100% B, majd 3 percig 100% B eluens volt. Az injektált mennyiség 1 µl volt a minta 1,0 mg/ml DMSO-os oldatából. A detektálás 240 nm-en történt. Az MSD működési paraméterei a következők voltak: a mérést pozitív ionizációs módban végezték, scan spektrum 100-800 m/z értékig történt, a száraz nitrogén hőmérséklete 350 °C, nitrogén áram 12 l/perc, porlasztó nyomása 4,1 bar, kvadrupól hőmérséklete 100 °C, kapilláris feszültség 3000 V és a fragmentor feszültég 50 V volt. A pontostömeg (HRMS) vizsgálatokat ZAB-2SEQ, Q-TOF, Thermo LTQ-FT Ultra tömegspektrométeren, valamint Waters GCT Premier készüléken ESI vagy EI módban végezték. Az előállított vegyületek szerkezetét

31

P,

13

C és 1H NMR spektroszkópiával igazoltuk,

oldószerként CDCl3-ot, illetve D2O-et alkalmaztunk. A

31

P NMR felvételek Burker

Advance-300 típusú készüléken 121,5 MHz-en készüléken történtek foszforsav belső sztenderddel. A 13C és 1H NMR spektrumok Bruker-300 típusú spektrométerrel 75,5 MHzen, valamint 300 MHz-en tetrametilszinlán referencianyaggal készültek. Az IR spektrumok felvételét Bruker Tensor 37 típusú FTIR spektrométeren KBr-os pasztilla illetve, NaCl ablakon folyadékfilm formájában végeztük. Az általános előíratok leírása után a vegyületek analitikai jellemzői az értekezésemhez csatolt CD-n találhatók. A közleményekben megtalálható származékokat a megfelelő 8. Irodalom jegyzék fejezetben található publikációra való hivatkozással jelölöm. A könnyebb azonosítás érdekében a közleményben található vegyületszámozást is megadtam, mely az értekezésemben használt vegyületszámozást szögletes zárójelben követi. 4.2. Kiindulási vegyületek előállítása 4.2.1. Az 1-hidroxi-3-foszfolén-1-oxidok előállítása 1,5 mol diént (146 ml izoprén, 170 ml 2,3-dimetil-1,3-butadiént) 300 ml n-hexánban feloldottunk, majd 141 ml (1,5 mol) foszfor-tribromidot és az izoprén kiindulási anyag esetén 1,1 g réz-sztearátot adtunk. A komponensek összekeverése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy hónapig lezárva állni hagytuk. Miután a reakcióelegy beszilárdult a foszfónium-sót N2-atmoszféra alatt n-hexánnal mostuk, és erőteljes keverés mellett 546 g NaHCO3 (6,5 mol) és jeges víz elegyéhez adagoltuk. A vizes fázis pH-ját tömény sósavval 2-esre állítottuk. A vizes elegy kloroformos extrakciója után az egyesített szerves fázist 68


Jablonkai Erzsébet

Na2SO4-on szárítottuk. Az oldatot szűrtük majd bepároltuk és 102 g (50%) 1-hidroxi-3metil-3-foszfolén-oxidot (1), illetve 92 g (42%) 1-hidroxi-3,4-dimetil-3-foszfolén-oxid (3) kaptunk. 1-hidroxi-3-metil-3-foszfolén-1-oxid (1): 31P NMR (CDCl3) δ 74,6 (bs) 1-hidroxi-3,4-dimetil-3-foszfolén-1-oxid (3): 31P NMR (CDCl3) δ 69,7 (bs) 4.2.2. Az 1-hidroxi-foszfolán-1-oxidok előállítása 10 g (76 mmol) 1-hidroxi-3-metil-3-foszfolén-1-oxidot (1), illetve 10 g (68 mmol) 1hidroxi-3,4-dimetil-3-foszfolén-1-oxidot (3) 60 ml absz. etanolban oldottunk, majd oldathoz 5,0 g 10% Pd/C katalizátort adtunk. Az így kapott reakcióelegyet 80 °C-on 20 bar nyomás alatt 7 órán át hidrogéneztük intenzív kevertetés mellett. A katalizátor kiszűrése után az alkoholt vákuumban bepárolva 9,7 g (95%) 1-hidroxi-3-metilfoszfolán-1-oxidot (5) illetve, 9,1 g (90%) 1-hidroxi-3,4-dimetilfoszfolán-1-oxidot (7) kaptunk halványsárga olajként. 1-hidroxi-3-metilfoszfolán-1-oxid (5) [9]18 1-hidroxi-3,4-dimetilfoszfolán-1-oxid (7) [10]18 4.2.3. A hattagú P-heterociklusok előállítása

8,0 g (60 mmol) 1-etoxi-3-metil-3-foszfolén-1-oxidhoz (1) 150 ml száraz kloroformot és 1,2 g (5,4 mmol) TEBAC-ot adtunk, majd keverékhez ~26 ekvivalens (~ 70 ml) 50%-os NaOH oldatot csepegtettünk, mely során az elegy magától felforrt. Ezt követően a reakcióelegyet 3 órán át intenzíven kevertettük. A kivált NaCl-ot kiszűrtük és kevés vizes kloroformmal mostuk. A fázisok elválasztása után az előző – diklórkarbénezési – lépést a szerves fázissal még egyszer megismételtük. A nyerstermék oszlopkromatográfiás (szilikagél állófázison 3% metanol tartalmú diklórmentán eluenssel) tisztítása után 6,8 g (55%) 3-etoxi-6,6-diklór-1-metil-3-foszfabiciklo[3.1.0]hexán-3-oxidot (12b) kaptunk.

69


Jablonkai Erzsébet

Az előállított 6,8 (33 mmol) diklórkarbén addukt (12b) termolízisét 50 ml száraz toluolban 5,0 ml (36 mmol) trietil-amin hozzáadásával hajtottuk végre. Az elegyet 10 órán át forraltuk, majd 10 ml vizet adtunk hozzá, és a fázisokat elválasztottuk. A szerves fázist bepárolva, a nyerstermék oszlopkromatográfiás (szilikagél állófázison 3% metanol tartalmú diklórmentán eluenssel) tisztítása után 2,6 g (45%) 1-etoxi-4-klór-1,2dihidrofoszfinin-1-oxidhoz (14b) jutottunk.

A telített hattagú P-heterociklus előállításához, a kapott 2,6 g 1-etoxi-4-klór-1,2dihidrofoszfinin-1-oxidot (14b) (15 mmol) 30 ml etanolban 60 °C-on 4,5 bar nyomás alatt, 10% Pd/C katalizátor jelenlétében hidrogéneztünk, így 2,4 g (90%) 1-etoxi-3-metil1,2,3,4,5,6-hexahidrofoszfinin-1-oxidot (10b) kaptunk. A foszfinsavak előállításához 14 mmol észtert (12b: 3,4 g; 14b: 2,9 g; 10b: 2,4 g) 30 ml száraz diklórmetánban oldottuk, és 1,1 ekv. foszfor-pentakloriddal (3,2 g) reagáltattuk. A 3 órás forralást követően a megfelelő savkloridokat izolálás nélkül, aceton-víz eleggyel hidrolizáltuk, majd 4 óra után 11: 2,3 g (75%), 13: 2,0 g (81%), illetve 9: 1,8 g (85%) terméket kaptunk. 3-hidroxi-6,6-diklór-1-metil-3-foszfabiciklo[3.1.0]hexán-3-oxid (11): 31P NMR (CDCl3) δ 86,4 3- és 5-metil-1-hidroxi-4-klór-1,2-dihidrofoszfinin-1-oxid (13):

31

P NMR (CDCl3) δ 32,8

(30%), 33,5 (70%) 1-hidroxi-1,2,3,4,5,6-hexahidrofoszfinin-oxid (9) [19]18 4.2.4. Kiindulási alkil-fenil-H-foszfinátok előállítása 0,28 g (2,0 mmol) fenil-H-foszfinsavhoz (15) 2,4 mmol alkil-halogenidet (0,19 ml etiljodid; 0,22 ml propil-bromid; 0,23 ml izopropil-bromid; 0,26 ml butil-bromid; 0,26 ml izobutil-bromid; 0,29 ml izopentil-bromid) és 0,31 ml (2,2 mmol) trietil-amint adtunk. A reakciókat az 9. táblázatban található reakciókörülmények között végeztük. A reakcióelegyet etil-acetáttal felszuszpendáltuk, és 2-3 cm-es szilikagél rétegen szűrtük. A szűrlet bepárlása után 99% feletti tisztasággal színtelen olajként kaptuk az alkil-fenil-Hfoszfinátokat (16a-f).

70


Jablonkai Erzsébet

Etil-fenil-H-foszfinát (16a) [2a]172 Propil-fenil-H-foszfinát (16b) [2b]172 Izopropil-fenil-H-foszfinát (16c) [2c]172 Butil-fenil-H-foszfinát (16d) [2d]172 Izobutil-fenil-H-foszfinát (16e) [2e]172 Izopentil-fenil-H-foszfinát (16f) [2f]172 A metil-fenil-H-foszfinátot (16g) a T3P® reagenssel végzett észteresítéssel állítottuk elő (ld. a 4.4.1. fejezetet). 4.2.5. Kiindulási szekunder foszfin-oxidok előállítása A Grigrand-reagens (~ 40,0 mmol) vízmentes absz. dietil-éteres (50 ml) oldatát 1,0 g (42,0 mmol) magnéziumból és 40,0 mmol alkil-, illetve aril-halogenidből (3,6 ml propil-bromid; 4,2 ml butil-klorid; 4,6 ml benzil-klorid; 5,0 ml 4-brómanizol; 6,9 ml 4-tercbutilbrómbenzol; 6,8 g 4-brómtoluol; 4,9 ml 3-brómtoluol; 4,4 ml 4-bróm-fluorbenzol; 7,7 g 4bróm-klórbenzol) állítottuk elő. A Grignard-reagens oldatát 0 °C-on 1,7 ml (13 mmol) dietil-foszfit –, illetve az aszimmetrikus szekunder foszfin-oxid előállítása esetén 4,1 ml (27 mmol) etil-fenil-H-foszfinát – vízmentes absz. dietil-éteres (10 ml) oldatához csepegtettük, majd szobahőmérsékleten 1,5 órán át kevertettük. Ezt követően a reakcióelegyhez jeges hűtés mellett 40 ml 10%-os sósavoldatot adtunk. A hidrolízis után a fázisokat szétválasztottuk, és a vizes fázis kétszer 50 ml dietil-éterrel extraháltuk. Az egyesített

szerves

fázisokat

szárítottuk

(Na2SO4).

Az

illékony

komponenseket

vákuumbepárlással eltávolítottuk, és a nyersterméket oszlopkromatográfiásan (szilikagél állófázison

1%

metanol

tartalmú

diklórmetán

eluenssel)

tisztítottuk.

A

di(3-

metilfenil)foszfin-oxid és a di(4-fluorfenil)foszfin-oxid kivételével – melyhez színtelen olajként jutottunk – a szekunder foszfin-oxidokat 65-78%-os termeléssel fehér kristályos formában 99% feletti tisztasággal kaptuk. Dipropilfoszfin-oxid [5a]172 Dibutilfoszfin-oxid [5b]172 Dibenzilfoszfin-oxid [5c]172 Di(4-metoxifenil)foszfin-oxid [7b]180 Di(4-tercbutil)foszfin-oxid [7c]180 Di(4-metilfenil)foszfin-oxid [7d]180 Di(3-metilfenil)foszfin-oxid [7e]180 71


Jablonkai Erzsébet

Di(4-klórfenil)foszfin-oxid [7f]180 Di(4-fluorfenil)foszfin-oxid [7g]180 Fenil-(4-metilfenil)foszfin-oxid [8]181 4.3. Általános előírat a foszfinsavak alkilező észteresítésére 0,76 mmol foszfinsavhoz (1: 0,10 g; 3: 0,11 g; 5: 0,10 g; 7: 0,11 g; 9: 0,11 g; 11: 0,16 g; 13: 0,14 g), 0,9 mmol alkil-halogenidet (0,07 ml etil-jodid; 0,08 ml propil-bromid; 0,09 ml izopropil-bromid; 0,10 ml butil-bromid; 0,11 ml benzil-bromid; 0,10 ml izobutil-bromid; 0,11 ml izopentil-bromid), 0,10 g (0,76 mmol) K2CO3-ot és a fázistranszfer katalizátor jelenlétében végzett reakciók esetén 9,1 mg (0,04 mmol) TEBAC-ot adtunk. Továbbá a hőre érzékeny P-heterociklusok (11, 13) esetén 1 ml száraz acetont alkalmaztunk oldószerként. A reakciókat az 5-8. táblázatokban található reakciókörülmények között hajtottuk végre. A reakcióelegyek feldolgozását a következőképpen végeztük: 50 ml etilacetát hozzáadásával az elegyet felszuszpendáltuk, 3-4 cm szilikagél rétegen 3% metanol tartalmú diklórmetánnal szűrtük, majd a szűrletet bepároltuk. A 2, 4, 6, 8, illetve 10 termékeket 99% feletti tisztasággal kaptuk. A hőre érzékeny foszfinsavak (11, 13) alkilező észteresítésével kapott reakcióelegy összetételét LC-MS analízissel határoztuk meg, a nyersterméket oszlopkromatográfiásan (szilikagél rétegen 3% metanol tartalmú diklórmetán eluenssel) tisztítottuk. 1-Etoxi-3-metil-3-foszfolén-1-oxid (2a) [6a]170 1-Propoxi-3-metil-3-foszfolén-1-oxid (2b) [6b]170 1-Izopropoxi-3-metil-3-foszfolén-1-oxid (2c) [6c]170 1-Butil-3-metil-3-foszfolén-1-oxid (2d) [6d]170 1-Benzil-3-metil-3-foszfolén-1-oxid (2e) [6e]170 1-Etoxi-3,4-dimetil-3-foszfolén-1-oxid (4a) [8a]170 1-Propoxi-3,4-dimetil-3-foszfolén-1-oxid (4b) [8b]170 1-Izopropoxi-3,4-dimetil-3-foszfolén-1-oxid (4c) [8c]170 1-Butil-3,4-dimetil-3-foszfolén-1-oxid (4d) [8d]170 1-Benzil-3,4-dimetil-3-foszfolén-1-oxid (4e) [8e]170 1-Butoxi-3-metilfoszfolán-1-oxid (6a) [23]18 1-Butoxi-3,4-dimetilfoszfolán-1-oxid (8a) [24]18 1-Butoxi-3-metil-1,2,3,4,5,6-hexahidrofoszfinin-1-oxid (10a) [25]18

72


Jablonkai Erzsébet

3-Butoxi-6,6-diklór-1-metil-3-foszfabiciklo[3.1.0]hexán-3-oxid (12a) [6]171 3- és 5-Metil-1-butoxi-4-klór-1,2-dihidrofoszfinin-1-oxid (14a) [4a]171 3- és 5-Metil-1-etoxi-4-klór-1,2-dihidrofoszfinin-1-oxid (14a) [4b]171 3- és 5-Metil-1-propoxi-4-klór-1,2-dihidrofoszfinin-1-oxid (14a) [4c]171 3- és 5-Metil-1-izopropoxi-4-klór-1,2-dihidrofoszfinin-1-oxid (14a) [4d]171 A fenil-H-foszfinsav (15) alkilező észteresítését a 4.2.3. alfejezetben ismertettem. 4.4.1. Általános előírat a foszfinsavak T3P® reagenssel végzett észteresítésére 0,76 mmol foszfinsavhoz (1: 0,10 g; 3: 0,11 g; 5: 0,10 g; 7: 0,11 g; 15: 0,11 g; 17: 0,17 g) és 0,55 ml (0,84 mmol) 50 wt.%-os etil-acetátos T3P® reagens oldatát 10 percig kevertettük, majd az elegyhez feleslegben vett alkoholt (2,3 mmol: 0,09 ml metanol; 0,13 ml etanol; 0,17 ml propanol; 0,17 ml izopropanol; 0,21 ml butanol; 0,21 ml izobutanol; 0,21 ml szekbutanol; 0,22 ml tercbutanol; 0,25 ml pentanol; 0,25 ml izopentanol; 0,25 ml 3-pentil-alkohol; 1,1 mmol: 0,12 ml ciklohexanol; 0,12 ml benzil-alkohol; 0,14 ml 2feniletanol; 0,20 g 2-(1-naftil)etanol; 0,18 g (1R,2S,5R)-(–)-mentol) adtunk. A reakciókat 10-15. táblázatban található körülmények között végeztük. A T3P® reagens feleslegét 7 ml 10%-os NaHCO3 oldattal hidrolizáltuk, és a vizes fázist háromszor 15 ml etil-acetáttal mostuk. Az egyesített szerves fázist (Na2SO4-tal) szárítottuk, majd a szárítószer kiszűrése és az illékony komponensek eltávolítása után a nyersterméket oszlopkromatográfiásan (szilikagél állófázison etilacetát:hexán 9:1 arányú elegyével) tisztítottuk. A 2, 4, 6, 8, 16 termékeket 99% feletti tisztaságú olajként, míg az alkil-difenilfoszfinátokat (18) kristályos formában kaptuk. Az optimalizálás során alkalmazott csökkentett 50 wt.%-os etil-acetátos T3P® reagens mennyiségek 0,50 mmol (0,33 ml) vagy 0,33 mmol (0,22 ml) voltak. 1-Metoxi-3-metil-3-foszfolén-1-oxid (2f) [2a]173 1-Etoxi-3-metil-3-foszfolén-1-oxid (2a) [2b]173 1-Propoxi-3-metil-3-foszfolén-1-oxid (2b) [2c]173 1-Izopropoxi-3-metil-3-foszfolén-1-oxid (2c) [2d]173 1-Butoxi-3-metil-3-foszfolén-1-oxid (2d) [2e]173 1-Izobutoxi-3-metil-3-foszfolén-1-oxid (2g) [2f]173 1-(1-Metilpropoxi)-3-metil-3-foszfolén-1-oxid (2h) [2g]173 1-Pentiloxi-3-metil-3-foszfolén-1-oxid (2i) [2h]173 1-Izopentiloxi-3-metil-3-foszfolén-1-oxid (2j) [2i]173 1-(1-Metilpropoxi)-3-metil-3-foszfolén-1-oxid (2k) [2j]173 73


Jablonkai Erzsébet

1-Ciklohexil-3-metil-3-foszfolén-1-oxid (2l) [2k]173 1-Benzil-3-metil-3-foszfolén-1-oxid (2e) [2l]173 1-(2-Feniletil)-3-metil-3-foszfolén-1-oxid (2m) [2m]173 2-[(1-Naftil)etil]-3-metil-3-foszfolén-1-oxid (2n) [2n]173 1-Mentiloxi-3-metil-3-foszfolén-1-oxid (2o) [2o]173 Metil-fenil-H-foszfinát (16g) [3a]174 Etil-fenil-H-foszfinát (16a) [3b]174 Propil-fenil-H-foszfinát (16b) [3c]174 Izopropil-fenil-H-foszfinát (16c) [3d]174 Butil-fenil-H-foszfinát (16d) [3e]174 Izobutil-fenil-H-foszfinát (16e) [3f]174 (1-Metilpropoxi)-fenil-H-foszfinát (16h) [3g]174 Tercbutil-fenil-H-foszfinát (16i) [3h]174 Metil-difenilfoszfinát (18g) [6a]174 Etil-difenilfoszfinát (18a) [6b]174 Propil-difenilfoszfinát (18b) [6c]174 Butil-difenilfoszfinát (18d) [6d]174 1-Metoxi-3,4-dimetil-3-foszfolén-1-oxid (4f) [8a]174 1-Etoxi-3-metil-3-foszfolén-1-oxid (4a) [8b]174 1-Propoxi-3-metil-3-foszfolén-1-oxid (4b) [8c]174 1-Izopropoxi-3-metil-3-foszfolén-1-oxid (4c) [8d]174 1-Butoxi-3-metil-3-foszfolén-1-oxid (4d) [8e]174 1-Izobutoxi-3,4-dimetil-3-foszfolén-1-oxid (4g) [8f]174 1-(1-Metilpropoxi)-3,4-dimetil-3-foszfolén-1-oxid (4h) [8g]174 1-Metoxi-3-metilfoszfolán-1-oxid (6b) [10a]174 1-Etoxi-3-metilfoszfolán-1-oxid (6c) [10b]174 1-Propoxi-3-metilfoszfolán-1-oxid (6d) [10c]174 1-Izopropoxi-3-metilfoszfolán-1-oxid (6e) [10d]174 1-Butoxi-3-metilfoszfolán-1-oxid (6a) [10e]174 1-Izobutoxi-3-metilfoszfolán-1-oxid (6f) [10f]174 1-(1-Metilpropoxi)-3-metilfoszfolán-1-oxid (6g) [10g]174 1-Metoxi-3,4-dimetilfoszfolán-1-oxid (8b) [12a]174 74


Jablonkai Erzsébet

1-Etoxi-3,4-dimetilfoszfolán-1-oxid (8c) [12b]174 1-Propoxi-3,4-dimetilfoszfolán-1-oxid (8d) [12c]174 1-Izopropoxi-3,4-dimetilfoszfolán-1-oxid (8e) [12d]174 1-Butoxi-3,4-dimetilfoszfolán-1-oxid (8a) [12e]174 1-Izobutoxi-3,4-dimetilfoszfolán-1-oxid (8f) [12f]174 1-(1-Metilpropoxi)-3,4-dimetilfoszfolán-1-oxid (8g) [12g]174 4.4.2. Általános előírat az 1-hidroxi-3-metil-3-foszfolén-1-oxid T3P® reagenssel végzett amidálására 0,10 g (0,76 mmol) 1-hidroxi-3-metil-3-foszfolén-1-oxidhoz (1) 0,55 ml (0,84 mmol) 50 wt.%-os etil-acetátos T3P® reagens oldatát 10 percig kevertettük, majd az elegyhez 1,52 mmol amint (0,12 ml propil-amin; 0,13 ml izopropil-amin; 0,15 ml butil-amin; 0,15 ml izobutil-amin; 0,15 ml szekbutil-amin; 0,20 ml hexil-amin; 0,17 ml ciklohexil-amin; 0,17 ml benzil-amin; 0,17 ml dietil-amin; 0,21 ml dipropil-amin; 0,26 ml dibutil-amin) adtunk. A reakciókat a 16. táblázatban található körülmények között végeztük. A T3P® reagens feleslegét 7 ml 10%-os NaHCO3 oldattal hidrolizáltuk, majd a vizes fázist háromszor 15 ml etil-acetáttal mostuk. Az egyesített szerves fázist szárítottuk (Na2SO4), majd a szárítószer kiszűrése

és

az

illékony

komponensek

eltávolítása

után

a

nyersterméket

oszlopkromatográfiásan (szilikagél állófázison etilacetát:hexán 9:1 arányú elegyével) tisztítottuk. A termékeket (19a-k) 99% feletti tisztaságú sűrű olajként kaptuk. 1-Propilamino-metil-3-foszfolén-1-oxid (19a) [13a]174 1-Izopropilamino-3-metil-3-foszfolén-1-oxid (19b) [13b]174 1-Butilamino-3-metil-3-foszfolén-1-oxid (19c) [13c]174 1-Izobutilamino-3-metil-3-foszfolén-1-oxid (19d) [13d]174 1-(1-Metilpropilamino)-3-metil-3-foszfolén-1-oxid (19e) [13e]174 1-Hexilamino-3-metil-3-foszfolén-1-oxid (19f) [13f]174 1-Ciklohexilamino-3-metil-3-foszfolén-1-oxid (19g) [13g]174 1-Benzilamino-3-metil-3-foszfolén-1-oxid (19h) [13h]174 1-Dietilamino-3-metil-3-foszfolén-1-oxid (19i) [13i]174 1-Dipropilamino-3-metil-3-foszfolén-1-oxid (19j) [13j]174 1-Dibutilamino-3-metil-3-foszfolén-1-oxid (19k) [13k]174

75


Jablonkai Erzsébet

4.5. Általános előírat palládium-katalizált P-ligandummentes P–C kapcsolási reakciók megvalósítására 4.5.1. A brómbenzol és dialkil-foszfitok, alkil-fenil-H-foszfinátok és szekunder foszfinoxidok reakciója 1,0 mmol aril-bromidhoz (0,11 ml brómbenzol; 0,17 g 4-brómtoluol; 0,19 g 4-brómklórbenzol; 0,11 ml 4-bróm-fluorbenzol) 1,0/1,5 mmol >P(O)H-vegyületet (dialkilfoszfitot, H-foszfinátot, illetve szekunder foszfin-oxidot) 11 mg (0,05 mmol) Pd(OAc)2 katalizátort, 0,16 ml (1,1 mmol) trietil-amint – a dibenzo[c,e][1,2]oxafoszforin-2-oxid esetén 0,15 g K2CO3-ot –, valamint néhány esetben 1 ml acetonitrilt adtunk. A N2 gázzal való inetrizálást követően a reakciókat a 150-175 °C-on 0,5-1,5 órás besugárzással végeztük (18. és 19. táblázat). A nyersterméket oszlopkromatográfiásan (szilikagél állófázison etilacetát:hexán 7:3 arányú elegyével) tisztítottuk, mely után a termékeket (27, 18, 28, 30, 31) 99% feletti tisztasággal izoláltuk. A foszfonátokat (27) olajként, míg a foszfinátokat (18) és tercier foszfin-oxidokat (28, 30, 31) kristályos formában kaptuk. Dialkil-foszfitok mennyisége (1,5 mmol): dietil-foszfit: 0,19 ml; dibutil-foszfit: 0,29 ml Dietil-fenilfoszfonát (27a) [2a]179 Dibutil-fenilfoszfonát (27b) [2b]179 Alkil-fenil-H-foszfinátok mennyisége (1,0 mmol): 16a: 0,15 ml; 16b: 0,17 ml; 16c: 0,17 ml; 16d: 0,18 ml; 16e: 0,19 ml; 16f: 0,21 ml; dibenzo[c,e][1,2]oxafoszforin-2-oxid: 0,22 g Etil-difenilfoszfinát (18a) [2c]179 Propil-difenilfoszfinát (18b) [3b]172 Izopropil-difenilfoszfinát (18c) [3c]172 Butil-difenilfoszfinát (18d) [3d]172 Izobutil-difenilfoszfinát (18e) [3e]172 Izopentil-difenilfoszfinát (18f) [3f]172 2-Fenil-dibenzo[c,e][1,2]oxafoszforin-2-oxid (28) [6]179 Szekunder foszfin-oxidok mennyisége (1,0

mmol): difenilfoszfin-oxid: 0,20 g;

dipropilfoszfin-oxid: 0,13 g; dibutilfoszfin-oxid: 0,16 g; dibenzilfoszfin-oxid: 0,23 g Trifenilfoszfin-oxid (30a) [2d]179 (4-Metilfenil)-difenilfoszfin-oxid (30b) [4b]172 (4-Klórfenil)-difenilfoszfin-oxid (30c) [4c]172 (4-Fluorfenil)-difenilfoszfin-oxid (30d) [4d]172 76


Jablonkai Erzsébet

Dipropil-fenilfoszfin-oxid (31a) [6a]172 Dibutil-fenilfoszfin-oxid (31b) [6b]172 Dibenzil-fenilfoszfin-oxid (31c) [6c]172 4.5.2. Az aril-bromidok és dietil-foszfit reakciója 2,0 mmol aril-bromidhoz (0,25 ml 4-brómanizol; 0,35 ml 4-tercbutil-brómbenzol; 0,31 ml 4-propil-brómbenzol; 0,28 ml 4-etil-brómbenzol; 0,34 g 4-brómtoluol; 0,24 ml 3brómtoluol; 0,38 g 4-bróm-klórbenzol; 0,24 ml 3-bróm-klórbenzol; 0,22 ml 4-fluorbrómbenzol; 0,22 ml 3-fluor-brómbenzol; 0,32 ml etil-4-brómbenzoát; 0,32 ml etil-3brómbenzoát; 0,40 g 4-bróm-acetofenon; 0,26 ml 3-bróm-acetofenon, 0,25 ml 3brómanizol;), 0,39 ml (3,0 mmol) – a 4-brómanizol esetén 0,77 ml (6,0 mmol) – dietilfoszfitot, 0,31 ml (2,2 mmol) trietil-amint és 22 mg vagy 44 mg (0,10 mmol vagy 0,20 mmol) Pd(OAc)2 katalizátort adtunk. A N2 gázzal történő inertizálás után a reakciókat 20., 21.

táblázatban

található

körülmények

között

végeztük.

A

nyersterméket

oszlopkromatográfiásan (szilikagél állófázison etilacetát:hexán 7:3 arányú elegyével) tisztítottuk. A foszfonátokat (31) 99% feletti tisztaságú olajként kaptuk. Dietil-(4-metoxifenil)foszfonát (31a) [1b]172 Dietil-(4-tercbutilfenil)foszfonát (31b) [10c]180 Dietil-(4-propilfenil)foszfonát (31c) [1d]172 Dietil-(4-etilfenil)foszfonát (31d) [1e]172 Dietil-(4-metilfenil)foszfonát (31e) [4a]179 Dietil-(3-metilfenil)foszfonát (31f) [10b]180 Dietil-(4-klórfenil)foszfonát (31g) [4b]179 Dietil-(3-klórfenil)foszfonát (31h) [1h]172 Dietil-(4-fluorfenil)foszfonát (31i) [4c]179 Dietil-(3-fluorfenil)foszfonát (31j) [1j]172 Dietil-(4-etoxikarbonilfenil)foszfonát (31k) [4d]179 Dietil-(3-etoxikarbonilfenil)foszfonát (31l) [1l]172 Dietil-(4-acetilfenil)foszfonát (31m) [4e]179 Dietil-(3-acetilfenil)foszfonát (31n) [1n]172 Dietil-(3-metoxifenil)foszfonát (31o) [1c]172

77


Jablonkai Erzsébet

4.6. Általános előírat nikkel-katalizált P-ligandummentes P–C kapcsolási reakciók megvalósítására 4.6.1. A brómbenzol és dialkil-foszfitok, alkil-fenil-H-foszfinátok illetve diarilfoszfinoxidok reakciója 1,0 mmol (0,11 ml) brómbenzolhoz 1,2/3,0 mmol >P(O)H-vegyületet (dialkil-foszfitot, alkil-fenil-H-foszfinátot, illetve diarilfoszfin-oxidot),

6,5 mg (0,05 mmol) NiCl2

katalizátort, 0,14 g (1,0 mmol) K2CO3-ot és 1 ml acetonitrilt adtunk. A N2 gázzal való inertizálást követően a reakciókat a 22-24. táblázatban található reakciókörülmények között végeztük. Az oszlopkromatográfiás (szilikagél állófázison etilacetát:hexán 7:3 arányú elegyével) tisztítás után a termékeket (27, 18, 30a, 33) 99% feletti tisztasággal izoláltuk. A foszfonátokat (27) olajként, míg a foszfinátokat (18) és triarilfoszfin-oxidokat (30a, 33) kristályos formában kaptuk. Dialkil-foszfitok mennyisége: 3,0 mmol dietil-foszfit: 0,39 ml; 1,2 ml dibutil-foszfit: 0,23 ml Dietil-fenilfoszfonát (27a) [3a]180 Dibutil-fenilfoszfonát (27b) [3b]180 Alkil-fenil-H-foszfinátok mennyisége (1,2 mmol): 16g: 0,17 ml; 16a: 0,18 ml; 16b: 0,20 ml; 16c: 0,20 ml; 16d: 0,21 ml; 16e: 0,21 ml; 16f: 0,23 ml Metil-difenifoszfinát (18g) [5a]180 Etil-difenilfoszfinát (18a) [5b]180 Propil-difenilfoszfinát (18b) [5c]180 Izopropil-difenilfoszfinát (18c) [5d]180 Butil-difenilfoszfinát (18d) [5e]180 Izobutil-difenilfoszfinát (18e) [5f]180 Izopentil-difenilfoszfinát (18f) [5g]180 Szekunder foszfin-oxidok mennyisége (1,2 mmol): difenilfoszfin-oxid: 0,24 g; di(4metoxifenil)foszfin-oxid:

0,31

g;

di(4-tercbutilfenil)foszfin-oxid:

0,38

g;

di(4-

metilfenil)foszfin-oxid: 0,28 g; di(3-metilfenil)foszfin-oxid: 0,28 g; di(4-klórfenil)foszfinoxid: 0,33 g; di(4-fluorfenil)foszfin-oxid: 0,29 g Trifenilfoszfin-oxid (30a) [8a]180 Bisz(4-metoxifenil)-fenilfoszfin-oxid (33a) [8b]180 Bisz(4-tercbutilfenil)-fenilfoszfin-oxid (33b) [8c]180 78


Jablonkai Erzsébet

Bisz(4-metilfenil)-fenilfoszfin-oxid (33c) [8d]180 Bisz(3-metilfenil)-fenilfoszfin-oxid (33d) [8e]180 Bisz(4-klórfenil)-fenilfoszfin-oxid (33e) [8f]180 Bisz(4-fluorfenil)-fenilfoszfin-oxid (33f) [8g]180 4.6.2. Az aril-bromidok és dietil-foszfit reakciója 1,0 mmol aril-bromidhoz (0,13 ml 4-brómanizol; 0,13 ml 3-brómanizol; 0,17 ml 4tercbutil-brómbenzol; 0,16 ml 4-propil-brómbenzol; 0,14 ml 4-etil-brómbenzol; 0,17 g 4brómtoluol; 0,12 ml 3-brómtoluol; 0,11 ml 4-fluor-brómbenzol; 0,11 ml 3-fluorbrómbenzol) 0,39 ml (3,0 mmol) dietil-foszfitot, 13 mg (0,1 mmol) NiCl2 katalizátort, 0,14 g (1,1 mmol) K2CO3 bázist és 1 ml acetonitrilt adtunk. A N2 gázzal való inertizálást követően a reakciókat a 25. táblázatban található reakciókörülmények között végeztük. A nyersterméket oszlopkromatográfiásan (szilikagél állófázison etilacetát:hexán 7:3 arányú elegyével) tisztítottuk. A foszfonátokat (31) 99% feletti tisztasággal olajként izoláltuk. Dietil-(4-metoxifenil)foszfonát (31a) [10a]180 Dietil-(3-metoxifenil)foszfonát (31o) [10b]180 Dietil-(4-tercbutilfenil)foszfonát (31b) [10c]180 Dietil-(4-propilfenil)foszfonát (31c) [10d]180 Dietil-(4-etilfenil)foszfonát (31d) [10e]180 Dietil-(4-metilfenil)foszfonát (31e) [10f]180 Dietil-(3-metilfenil)foszfonát (31f) [10g]180 Dietil-(3-klórfenil)foszfonát (31h) [10h]180 Dietil-(4-fluorfenil)foszfonát (31i) [10i]180 Dietil-(3-fluorfenil)foszfonát (31j) [10j]180 4.7. Általános előírat katalizátormentes P–C kapcsolási reakciók megvalósítására 0,50 mmol bróm-, illetve jód-benzoesavhoz (0,10 g 4-bróm-benzoesav; 0,10 g 3-brómbenzoesav; 0,12 g 4-jód-benzoesav) 0,50 mmol diarilfoszfin-oxidot (0,10 g difenilfoszfinoxid; 0,12 g di(4-metilfenil)foszfin-oxid; 0,11 g fenil-(4-metilfenil)foszfin-oxid), 0,21 g (1,5 mmol) K2CO3-ot és 1 ml desztillált vizet adtunk, melyen előzőleg N2 gázt buborékoltattunk át. A reakciókat a 26-27. táblázatban található reakciókörülmények között végeztük. Ezt követően a reakcióelegyhez 20 ml vizet adtunk, és oldat pH-ját ~1,9 ml 18% sósav oldattal 3-4-re állítottuk. A vizes oldatból kivált triarilfoszfin-oxidot szűrtük, majd infralámpa alatt tömegállandóságig szárítottuk. A nyersterméket (33, 35, 37) tisztítás 79


Jablonkai Erzsébet

nélkül észteresítettük. Az észteresítés során a nyerstermékhez (33, 35, 37) 10 ml etanol adtunk, majd az oldathoz 0,11 ml (1,5 mmol) tionil-kloridot csepegtettünk. A reakcióelegyet 6 órán át forraltuk, majd az illékony komponenseket vákuum desztillációval eltávolítottuk. A nyersterméket oszlopkromatográfiásan (szilikagél állófázison 1% metanol tartalmú diklórmetán eluenssel) tisztítottuk, így az észtereket (34, 36, 38) 99% feletti tisztasággal színtelen sűrű olajként kaptuk. 4-(Difenilfoszfinoil)benzoesav (33a) [3a]181 4-[Di(4-metilfenil)foszfinoil]benzoesav(33b) [3b]181 Etil-4-(difenilfoszfinoil)benzoát (34a) [4a]181 Etil-4-[di(4-metilfenil)foszfinoil]benzoát (34b) [4b]181 3-(Difenilfoszfinoil)benzoesav (35a) [6a]181 3-[Di(4-metilfenil)foszfinoil]benzoesav (35b) [6b]181 Etil-3-(difenilfoszfinoil)benzoát (36a) [7a]181 Etil-3-[di(4-metilfenil)foszfinoil]benzoát (36b) [7b]181 4-[Fenil-(4-metilfenil)foszfinoil]benzoesav (37) [9]181 Etil-4-[fenil-(4-metilfenil)foszfinoil]benzoát (38) [10]181

80

5. ÖSSZEFOGLALÁS

Jablonkai Erzsébet

5. ÖSSZEFOGLALÁS Doktori munkám során a zöldkémia alapelveit szem előtt tartava olyan új eljárásokat dolgoztunk ki, melyek széles körben alkalmazhatóak foszfonátok, foszfinátok, valamint tercier foszfin-oxidok szintézisére. A foszfinsavak észtesítése során elsődleges célunk volt, hogy a savakból közvetlenül – a foszfinsav-klorid intermediert elkerülve – állítsuk elő a megfelelő észtereket. A gyűrűs foszfinsavak szilárd-folyadék fázisú alkilező észteresítése K2CO3 bázis jelenlétében oldószermentes mikrohullámú (MW) körülmények között jó hozammal szolgáltatta a megfelelő foszfinátokat. Az 1-hidroxi-3-foszfolén-1-oxidok, az 1-hidroxifoszfolán-1-oxidok, valamint az 1-hidroxi-3-metil-1,2,3,4,5,6-hexahidrofoszfinin-1-oxid normál reakcióképességű butil-bromiddal végzett reakciója során a MW és a fázistranszfer katalizátor együttes alkalmazása lehetővé tette a hatékonyabb átalakulást. A hőre érzékeny foszfinsavak esetén előnyösebbnek találtuk az acetonban való forralást hagyományos melegítés mellett. Az aciklikus fenil-H-foszfinsav alkilező észteresítését trietil-amin bázis jelenlétében homogén fázisban hajtottuk végre. Az előállított alkil-fenil-H-foszfinátokat P–C kapcsolási reakciókban hasznosítottuk. Szintén jó megoldást jelenthet foszfinsavak észteresítésére a T3P® reagens használata. A T3P® reagenssel (1,1 ekv.) végzett átalakítás szobahőmérsékleten pár óra alatt végbement. Azt tapasztaltuk, hogy a reakcióképes fenil-H-foszfinsav, illetve 1-hidroxi-foszfolén-1-oxidok észteresítése esetén 0,44/0,66 ekvivalens T3P® reagens elegendő, de ekkor a reakciót 85 °C-on MW körülmények között kell végrehajtani. Megfigyeltük továbbá, hogy az 1-hidroxi-3,4-dimetilfoszfolán-1-oxid észteresítése során a T3P® reagens diasztereomerszelektív átalakítást tett lehetővé. MW R2X TEBAC bázis 24 modell

Y1 Y2 P O OH

Y1 Y2 P O Cl MW/ 1. T3P®/ EtOAc 2. R2OH

bázis: K2CO3 vagy Et3N

R2 = alkil X = I, Br Y1 Y2 P O OR2 Y1

H

Ph

Y2

Ph

Ph

Me

R1 Me

R1 = H, Me

48 modell

81

R1

Me Cl

Cl

Cl Me

Me

5. ÖSSZEFOGLALÁS

Jablonkai Erzsébet

A T3P® reagens alkalmazását kiterjesztettük foszfinsav-amidok szintézisére is, melyeket jó termeléssel korábban kizárólag foszfinsav-kloridból kiindulva tudtak előállítani. A T3P® felhasználásával végzett átalakításaink energetikai hátterét kvantumkémiai számításokkal derítettük fel, mely során megállapítottuk, hogy T3P® jelenlétében mind az észteresítés, mind az amidálás energianyereséggel járó folyamat, és az észter (2d) képződése energetikailag kedvezőbb. Továbbá míg a vegyes anhidrid (21) alkohollal való szubsztitúciója egy lépésben vezet az észterhez (2d), addig az amidálás esetén a reaktív intermedier (21) és az amin reakciója orán egy protonált formán (25) keresztül jutunk

H (kJ/mol)

végtermékhez (19c).

Kutatómunkám másik fő témája a P–C kapcsolási reakciók során alkalmazott katalizátorok egyszerűsítése volt. Azt tapasztaltuk, hogy a dialkil-foszfitok, alkil-fenil-Hfoszfinátok,

valamint

szekunder

foszfin-oxidok

aril-bromidokkal

való

reakciója

P-ligandum hozzáadása nélkül, Pd(OAc)2, illetve NiCl2 jelenlétében végbement. A ligandummentes Pd-, illetve Ni-katalizált kapcsolások egy környezetbarátabb eljárásnak tekinthetők, melyek széles körben alkalmazhatóak foszfonátok, foszfinátok, valamint foszfin-oxidok szintézisére.

82

5. ÖSSZEFOGLALÁS

Jablonkai Erzsébet

Azt tapasztaltuk, hogy a jód-, illetve bróm-benzoesavak diarilfoszfin-oxidokkal való reakciója katalizátor nélkül is megvalósítható. A katalizátormentes P–C kapcsolási reakciókat K2CO3 jelenlétében vizes közegben MW besugárzással hajtottuk végre, mely során változó termeléssel kaptuk a triarilfoszfin-oxidokat.

Zöldkémiai szempontból a katalizátormentes P–C kapcsolási reakció a legkedvezőbb, azonban ez az eljárás csak speciális esetekben alkalmazható. Összességében tehát elmondható, hogy doktori munkám során új könnyen megvalósítható eljárásokat dolgoztunk ki foszfonátok, foszfinátok, valamint tercier foszfinoxidok szintézisére. A foszfinsavak és alkil-halogenidek reakciójával közvetlenül foszfinátokhoz jutottunk. A foszfinsavak T3P® reagens felhasználásával végzett észteresítése során, a foszfinsavból először egy reakcióképes vegyes anhidrid képződött, mely enyhe körülmények között reagált az alkoholokkal. Ezen eljárásokkal elkerülhető a savklorid alkalmazása, illetve a foszfinsav savkloriddá alakítása, ugyanis a foszfinsavakból direkt módon előállíthatók a megfelelő észtereik. A P–C kapcsolási reakciók esetén bizonyítottuk, hogy MW körülmények között nincs szükség P-ligandum alkalmazására, ugyanis az aril-bromidok és >P(O)H-vegyületek kapcsolása Pd-, illetve Ni-só jelenlétében végbement. Megállapítottuk továbbá, hogy a reakcióképes jód-, illetve bróm-benzoesavak diarilfoszfin-oxidokkal való reakciója katalizátor nélkül is megvalósítható, ráadásul oldószerként víz alkalmazható. Az akilező észteresítéssel 24, a T3P® reagens jelenlétében végzett észteresítéssel 48 modellvegyületet állítottunk elő. A ligandummentes P–C kapcsolási reakciónkat 57 modellreakcióban találtuk eredményesnek. Eredményeink alátámasztják az átalakítások széleskörű alkalmazhatóságát. A fentiek értelmében megállapítható, hogy eljárásaink összhangban állnak a zöldkémia alapelveivel, következésképpen környezetbarátabb reakciómegvalósítást tesznek lehetővé.

83

6. TÉZISPONTOK

Jablonkai Erzsébet

6. TÉZISPONTOK 1.

Egy egyszerű és hatékony eljárást dolgoztunk ki öt-, illetve hattagú gyűrűs foszfinsavak

K2CO3

jelenlétében

végzett

szilárd-folyadék

fázisú

alkilező

észteresítésére. A normál reakcióképességű alkil-halogenidekkel végzett reakciók során a PTC és MW együttes alkalmazása hatékonyabb átalakulást tett lehetővé. Módszert dolgoztunk ki hőre érzékeny gyűrűs foszfinsavak alkilezésére. [I, II, III] 2.

Megvalósítottuk a fenil-H-foszfinsav homogén fázisú alkilezését, mely során trietilamint alkalmaztunk bázisként. [VII]

3.

Eljárást

fejlesztettünk

ki

aciklusos

és

gyűrűs

foszfinsavak

T3P®

reagens

felhasználásával megvalósított észteresítésére. Bizonyítottuk, hogy a reakcióképesebb foszfinsavak (pl. a fenil-H-foszfinsav, a hidroxi-3-foszfolén-1-oxidok) átalakítása során MW körülmények között a sztöchiometrikus mennyiségnél kevesebb T3P® reagens is elegendő. [IV, V] 4.

A T3P® reagens alkalmazásával végzett származékképzést foszfinsav-amidok előállítására is kiterjesztettük. [V]

5.

Kvantumkémiai számításokkal igazoltuk, hogy a foszfinsavak T3P® reagens felhasználásával végzett észteresítése és amidálása energianyereséggel jár, és hogy az észter képződése energetikailag kedvezőbb.

6.

Megállapítottuk, hogy az aril-bromidok és dialkil-foszfitok, alkil-fenil-H-foszfinátok, illetve szekunder foszfin-oxidok MW besugárzással segített foszfonátokhoz, foszfinátokhoz, valamint tercier foszfin-oxidokhoz vezető kapcsolási reakciója P-ligadummentes Pd(OAc)2 katalizátor jelenlétében is hatékonyan megvalósítható. [VI, VII]

7.

Kidolgoztunk egy NiCl2 által katalizált P-ligandummentes P–C kapcsolási reakciót foszfonátok, foszfinátok, illetve triarilfoszfin-oxidok szintézisére. Az átalakításokat K2CO3 bázis jelenlétében acetonitril oldószerben MW körülmények között végeztük. [VIII]

8.

Egy zöldkémiai módszert kifejlesztve a jód-, illetve bróm-benzoesavak és diarilfoszfin-oxidok kapcsolási reakcióját katalizátor nélkül K2CO3 bázis jelenlétében vizes közegben valósítottuk meg MW besugárzás hatására. [IX] 84

7. AZ ÉRTEKEZÉS ALAPJÁT KÉPEZŐ KÖZLEMÉNYEK

Jablonkai Erzsébet

7. AZ ÉRTEKEZÉS ALAPJÁT KÉPEZŐ KÖZLEMÉNYEK 1. Tudományos közlemények I.

Bálint E., Jablonkai E., Bálint M., Keglevich Gy.: Alkylating esterification of 1hydroxy-3-phospholene oxides under solventless MW conditions; Heteroatom Chem. 2010, 21, 211-214. [IF: 1,044, JE: 45%, I: 2]

II.

Keglevich G., Bálint E., Kiss N. Zs., Jablonkai E., Hegedűs L., Grün A., Greiner I.: Microwave-assisted esterification of phosphinic acids; Curr. Org. Chem. 2011, 15, 1802-1810. [IF: 3,064, JE: 33%, I: 1]

III.

Jablonkai E., Bálint E., Balogh Gy. T., Drahos L., Keglevich Gy.: Cyclic phosphinates by the alkylation of a thermally unstable 1-hydroxy-1,2dihydrophosphinine 1-oxide and a 3-hydroxy-3-phosphabicyclo[3.1.0]hexane 3oxide; Phosphorus, Sulfur, Silicon 2012, 187, 357-363. [IF: 0,601, JE: 70%]

IV.

Jablonkai E., Milen M.; Drahos L., Keglevich Gy.: Esterification of fivemembered cyclic phosphinic acids under mild conditions using propylphosphonic anhydride (T3P®); Tetrahedron Lett. 2013, 54, 5873-5875. [IF: 2,391, JE:100%, I: 2]

V.

Jablonkai E., Henyecz R., Milen M., Kóti J., Keglevich Gy.: T3P®-assisted esterification and amidation of phosphinic acids; Tetrahedron 2014, 70, 8280-8285. [IF: 2,817, JE: 60%]

VI.

Jablonkai E., Keglevich Gy.: P-ligand-free, microwave-assisted variation of the Hirao reaction under solvent-free conditions; the P-C coupling reaction of >P(O)H species and bromoarenes; Tetrahedron Lett. 2013, 54, 4185-4188. [IF: 2,391, JE: 100%, I: 4]

VII.

Keglevich Gy., Jablonkai E., Balázs L. B.: A „green” variation of the Hirao reaction: the P-C coupling of diethyl phosphite, alkyl phenyl-H-phosphinates and seconadry phosphine oxides with bromoarenes using a P-ligand-free Pd(OAc)2 catalyst under microwave and solvent-free conditions; RSC Adv. 2014, 4, 2280822816. [IF: 3,708, JE: 70%; I: 1]

VIII.

Jablonkai E., Balázs L. B., Keglevich Gy.: A P-ligand-free Ni-catalyzed variation of the Hirao reaction under MW condition; Curr. Org. Chem. 2015, 19, 197-202. [IF: 2,537, JE: 85%] 85


IX.

Jablonkai Erzsébet

Jablonkai E., Keglevich Gy.: Catalyst-free P-C coupling reactions of halobenzoic acids and secondary phosphine oxides under microwave irradiation in water; Tetrahedron Lett. 2015, 56, 1638-1640. [IF: 2,391, JE:100%]

2. Összefoglaló közlések 1.

Keglevich Gy., Kiss, N. Zs., Bálint E., Jablonkai E., Grün A., Milen M., Frigyes D., Greiner I.: Microwave-assiested esterification of phosphinic acids by alcohols, phenols, and alkyl halogenides; Phosphorus, Sulfur, Silicon 2011, 186, 802-803. [IF: 0,716, JE: 33%]

2.

Jablonkai E., Balázs L. B., Keglevich Gy.: MW-Assisted P-C coupling reaction using P-ligand-free Pd(OAc)2 catalyst; Phosphorus, Sulfur, Silicon 2015, 190, 660663. [IF: 0,827, JE: 70%]

3.

Keglevich Gy, Kiss N. Zs., Jablonkai E., Bálint E., Mucsi Z.: The potential of microwave in organophosphorus syntheses; Phosphorus, Sulfur, Silicon 2015, 190, 647-654. [IF: 0,827, JE: 50%]

4.

Keglevich Gy., Kiss N. Zs., Mucsi Z., Jablonkai E., Bálint E.: The synthesis of phosphinates – traditional versus green chemical approaches; Green Proc. Synth. 2014, 3, 103–110. [IF: 1,125, JE: 50%]

5.

Jablonkai E., Keglevich Gy.: P-C coupling reactions under environmentallyfriendly conditions, in Advances in Engineering Research (Eds. Victoria M. Petrova), Nova Science Publishers, 2015, vol. 10, ISBN: 978-1-63482-815-4. [IF: –, JE:100%]

6.

Keglevich Gy., Grün A., Bagi P., Bálint E., Kiss N. Zs., Kovács R., Jablonkai E., Kovács T., Fogassy E., Greiner I.: Environmentally friendly chemistry with organophosphorus syntheses on the focus; Period. Polytech. 2015, 59, 82-95. [IF: 0,130, JE: 20%]

3. „Review” cikkek 7.

Keglevich Gy., Grün A., Bálint E., Kiss N. Zs., Jablonkai E.: Microwave-assisted organophosphorus syntheses; Curr. Org. Chem. 2013, 17, 545-554. [IF: 2,537, JE: 50%, I: 2]

86


8.

Jablonkai Erzsébet

Jablonkai E., Keglevich Gy.: P-C formation by coupling reactions utilizing >P(O)H species as the reagents; Curr. Org. Synth. 2014, 11, 429-453. [IF: 2,439, JE: 100%]

9.

Jablonkai E., Keglevich Gy.: Advances and new variations of the Hirao reaction; Org. Prep. Proc. Int. 2014, 46, 281-316. [IF: 1,185, JE: 100%, I: 1]

10.

Jablonkai E., Keglevich Gy.: A survey of the palladium-catalyzed Hirao reaction with emphasis on green chemical aspects; Curr. Green Chem. 2015 (nyomdában). [IF: –, JE:100%]

87

8. IRODALOMJEGYZÉK

Jablonkai Erzsébet

8. Irodalomjegyzék [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10] [11] [12] [13] [14] [15] [16] [17] [18] [19] [20] [21] [22] [23] [24] [25] [26] [27] [28] [29] [30]

Anastas, P. T.; Warner, J. C., In Green Chemistry: Theory and Practice; Oxford University Press: Oxford, 1998. Keglevich, Gy., Magy. Kém. Foly., 2008, 114, 81. Barton, D.; Ollis, W.D. In Comprehensive organic chemistry, Phosphorus Compounds, Pergamon: Oxford, 1979, vol. 2. Bujard, M.; Gouverneur, V.; Mioskowski, C., J. Org. Chem., 1999, 64, 2119. Quin, L.D., In Guide to Organophosphorus Chemistry, Wiley, New York, 2000. Kosolapoff, G.M.; Maier, L., Organic phosphorus compounds, Wiley, New York, 1973, vol. 6. Fernández, I.; Khiar, N.; Roca, A.; Benabra, A.; Alcudia, A.; Espartero, J.; Alcudia, F., Tetrahedron Lett., 1999, 40, 2029. Marosi, Gy.; Toldy, A.; Parlagh, Gy.; Nagy, Zs.; Ludányi, K.; Anna, P.; Keglevich, Gy., Heteroatom Chem., 2002, 13, 126. Hasserodt, U.; Hunger, K.; Korte, F., Tetrahedron, 1963, 19, 1563. Vizel, A.O.; Shchukina, L.I.;Zyablikova, T.A.; Krupnov, V.K., J. Gen. Chem. USSR (Eng. Transl.), 1989, 59, 121. Keglevich, Gy.; Petneházy, I.; Miklós, P.; Almásy, A.; Tóth, G.; Tőke, L.; Quin, L.D., J. Org. Chem., 1987, 52, 3983. Quin, L.D.; Wu, X.-P.; Sadanani, N.D.; Lukes, I.; Ionkin, A.S.; Day, R.O., J. Org. Chem., 1994, 59, 120. Vizel, A.O.; Zvereva, M.A.; Ivanovskaya, K.M.; Studentsova, I.A.; Dunaev, V.G.; Berim, M.G., Dokl. Akad. Nauk. USSR, 1965, 160, 826. Cherbuliez, E.; Weber, G.; Rabonowitz, J., Helv. Chim. Acta, 1963, 46, 2464. Mais, A.; McBride, J.J., US3092650 A, 1963. Kiss, N.Zs.; Ludányi, K.; Drahos, L.; Keglevich, Gy., Synth. Commun., 2009, 39, 2392. Kiss, N.Zs.; Mucsi, Z.; Böttger, V.; Drahos, L.; Keglevich, Gy., Curr. Org. Synth., 2014, 11, 767. Keglevich, Gy.; Bálint, E.; Kiss, N.Zs.; Jablonkai, E.; Hegedűs, L.; Grün, A.; Greiner, I., Curr. Org. Chem., 2011, 15, 1802. Keglevich, Gy.; Kiss, N. Zs.; Mucsi, Z.; Körtvélyesi, T., Org. Biomol. Chem., 2012, 10, 2011. Keglevich, Gy.; Kiss, N. Zs.; Körtvélyesi, T.; Mucsi, Z., Phosphorus, Sulfur, Silicon, 2012, 188, 29. Kiss, N. Zs.; Böttger, E.; Drahos, L.; Keglevich, Gy., Heteroatom Chem., 2013, 24, 283. Mucsi, Z.; Kiss, N. Zs.; Keglevich, Gy., RSC Adv., 2014, 4, 11948. Tokutake, N.; Hiratake, J.; Katoh, M.; Irie, T.; Kato, H.; Oda, J., Bioorg. Med. Chem., 1998, 6, 1935. Loyd, J.; Schmidt, J.B.; Hunt, J.T.; Barrish, J.C.; Little, D.K.; Tymiak, A.A., 1996, 6, 1323. Martin, M.T.; Angeles, T.S.; Sugasawara, R.; Aman, N.I.; Napper, A.D.; Darsley, M.J.; Sanchez, R.I.; Booth, P.; Titmas, R.C., J. Am. Chem. Soc., 1994, 116, 6508. Baillie, A.C.; Cornell, C.L.; Wright, B.J.; Wright, K., Tetrahedron Lett., 1992, 33, 5133. Emmick, T.L.; Letsinger, R.L., J. Am. Chem. Soc., 1968, 90, 3459. Blicke, F. F.; Raines, S., J. Org. Chem., 1964, 29, 204. Golubski, Z.E., Synthesis, 1980, 632. Karanewsky, D.S.; Badia, M.C., Tetrahedron Lett., 1986, 27, 1751. 88

8. IRODALOMJEGYZÉK [31] [32] [33] [34] [35] [36] [37] [38] [39] [40] [41] [42] [43] [44] [45] [46] [47] [48] [49] [50] [51] [52] [53] [54] [55] [56] [57] [58] [59] [60] [61] [62] [63] [64]

Jablonkai Erzsébet

Aresta, M.; Dibenedetto, A., Chem. Eur. J., 2002, 8, 685. Hewitt, D. G., Aust. J. Chem., 1979, 32, 463. Afarinkia, K.; Yu, H., Tetrahedron Lett., 2003, 44, 781. Bhattacharya, A.K.; Thyagarajan, G., Chem. Rev., 1981, 81, 415. Helferich, B.; Aufderhaar, E., Liebigs Ann. Chem., 1962, 658, 100. Lambert, J.B.; Oliver Jr, W.L., Tetrahedron, 1971, 27, 4245. Tavs, P., Chem. Ber., 1970, 103, 2428. Keglevich, Gy.; Grün, A.; Bölcskei, A.; Drahos, L; Kraszni, M.; Balogh, Gy.T., Heteroatom Chem., 2012, 23, 574. Hua, R.; Tanaka, M., Chem. Lett., 1998, 27, 431. Yoshino, T.; Imori, S.; Togo, H., Tetrahedron, 2006, 62, 1309. Berezovskaya, I.V.; Eliseeva, L.A.; Kuznetsov, E.V.; Mukhametzyanova, E., Ser. Khim.,1968, 1369. Dumond, Y. R.; Baker, R. L.; Montchamp, J.-L., Org. Lett., 2000, 2, 3341. Xu, J.; Zhang, P.; Li, X.; Gao, Y.; Wu, J.; Tang, G.; Zhao, Y., Adv. Synth Catal., 2014, 356, 3331. Quin, L.D., The heterocyclic chemistry of phosphorus: system based on the phosphoruscarbon bond, Wiley: New York, 1981. Hunger, K.; Hasserodt, U.; Korte, F., Tetrahodron, 1964, 20, 1593. Bliznyuk, N.K.; Kvasha, Z.N.; Kolomiets, A.F., Zh. Obshch. Khim., 1967, 37, 1811. Razumova, N.A.; Evtikhov, L.Z.; Zubtsova, L.I.; Petrov, A.A., Zh. Obshch. Khim., 1968, 38, 2342. Arbuzov, B.A.; Shapshinskaya, L.A., Bull. Akad. Sci., USSR, Div. Chem. Sci., 1962, 57. Briot, A.; Bujard, M.; Gouverneur, V.; Nolan, S.P.; Mioskowski, C., Org. Lett., 2000, 2, 1517. Bravo-Altamirano, K.; Abrunhosa-Thomas, I.; Montchamp, J.-L., J. Org. Chem., 2008, 73, 2292. Coudray, L.; Bravo-Altamirano, K.; Montchamp, J.-L., Org. Lett., 2008, 10, 1123. Polniaszek, R.P.; Foster, A.L., J. Org Chem., 1991, 56, 3137. Abrunhosa-Thomas, I.; Sellers, C.E.; Montchamp, J.-L., J. Org. Chem., 2007, 72, 2851. Minami, T.; Okauchi, T., In Comprehensive Organic Functional Group Transformations II, Katritzky, A.R.; Taylor, R.J.K. Eds., Elsevier: Oxford, 2005, 853. Sasse, K., Methods in Organic Chemistry, Georg Thieme Verlag: Stuttgart, 1963, vol. 12, part. 1. Maier, L.; Diel, P.J., Phosphorus, Sulfur, Silicon, 1996, 115, 273. Regitz, M., , Methoden der Organischen Chemie, Hoeben-Weyl, Georg Thieme: Stuttgart, 1982, Band E2, 230. Quin, L.D.; Szewczyk, J., Phosphorus, Sulfur, Silicon, 1984, 21, 161. Kiss, N.Zs.; Simon, A.; Drahos, L.; Huben, K.; Jankowski, S.; Keglevich, Gy., Synthesis, 2013, 45, 199. Kiss, N.Zs.; Rádai, Z.; Mucsi, Z.; Drahos, L.; Keglevich, Gy., Heteroatom Chem., 2015, 26, 134. Keglevich, Gy.; Kovács, A.; Tőke, L.; Újszászy, K.; Argay, G.; Czugler, M.; Kálmán, A., Heteroatom Chem., 1993, 4, 329. Keglevich, Gy.; Kovács, A.; Újszászy, K., Tungler, A.; Tóth, G.; Tőke, L., Phosphorus, Sulfur, Silicon, 1992, 70, 219. Keglevich, Gy.; Kiss, N.Zs.; Körtvélyesi, T., Heteroatom Chem., 2013, 24, 91. Szewczyk, J.; Lloyd, J.R.; Quin, L.D., Phosphorus, Sulfur, Silicon, 1984, 21, 155. 89

8. IRODALOMJEGYZÉK [65] [66] [67] [68] [69] [70] [71]

[72] [73] [74] [75] [76] [77] [78] [79] [80] [81] [82] [83] [84] [85] [86] [87] [88] [89] [90] [91]

[92] [93] [94] [95] [96] [97] [98] [99] [100] [101]

Jablonkai Erzsébet

Fernández, I.; Ortiz, F.L.; Velázquez, A.M.; Granda, S.G., J. Org. Chem., 2002, 67, 3852. Hydrio, J.; Gouygou, M.; Dallemer, F.; Balavoine, G.G.A.; Daran, J.-C., Eur. J. Org. Chem., 2002, 675. Hoffmann, H.; Grünewald, R.; Horner, L., Chem. Ber., 1960, 93, 861. Kalek, M. In Synthesis of C(sp2)-P bonds by palladium-catalyzed reactions, Stockholm Unversity, Press: Stockholm, 2011. Jablonkai, E.; Keglevich, Gy. Curr. Org. Synth., 2014, 11, 429-453., Jablonkai, E.; Keglevich, Gy. Org. Prep. Proc. Int., 2014, 46, 281. Jablonkai, E.; Keglevich, Gy. Advances in Engineering Research: P–C Couplings Reactions Under Environmentally-Friendly Conditions. NOVA, 2015, vol. 10, ISBN: 9781-63482-815-4. Hirao, T.; Masunaga, T.; Ohshiro, Y.; Agawa, T. Tetrahedron Lett., 1980, 21, 3595. Hirao, T.; Masunaga, T.; Yamada, N.; Ohshiro, Y.; Agawa, T., Bull. Chem. Soc. Jpn., 1982, 55, 909. Hirao, T.; Masunaga, T.; Ohshiro, Y.; Agawa, T., Synthesis, 1981, 56. Xu, Y.; Li, Z.; Xia, J.; Guo, H.; Huang, Y., Synthesis, 1983, 377-378. Xu, Y.; Zhang, J., Synthesis, 1984, 778. Schuman, M.; Lopez, X.; Karplus, M.; Gouvemeur, V., Tetrahedron, 2001, 57, 10299. Xu, Y.; Li, Z.; Xia, J.; Guo, H.; Huang, Y., Synthesis, 1984, 781. Kalek, M.; Stawinski, J. Organometallics, 2007, 26, 5840. Bloomfield, A.J.; Herzon, S.B., Org. Lett., 2012, 14, 4370. Kalek, M.; Stawinski, J., Organometallics, 2007, 26, 5840. Kalek, M.; Jezowska, M.; Stawinski, J., Adv. Synth. Catal., 2009, 351, 3207. Lilley, M.; Mambwe, B.; Jackson, R.F.W.; Muimo, R., Chem. Commun., 2014, 50, 9343. Gooßen, L.J.; Dezfuli, M.K., Synlett, 2005, 445. Bessmertnykh, A.; Douaihy, C.M.; Guilard, R., Chem. Lett., 2009, 38, 738. Bonnaventure, I.; Charette, A.B. J. Org. Chem., 2008, 73, 6331. Cummings, S.P.; Savchenko, J.; Fanwick, P.E.; Kharlamova, A.; Ren, T., Organometallics, 2013, 32, 1129. Reisinger, B.; Kuzmanovic, N.; Löffler, P.; Merkl, R.; König, B.; Sterner, R., Angew. Chem. Int. Ed., 2014, 53, 595. Contrella, N.D.; Sampson, J.R.; Jordan, R.F., Organometallics, 2014, 33, 3546. Belabassi, Y.; Alzghari, S.; Montchamp, J.-L., J. Organomet. Chem., 2008, 693, 3171. Bazaga-García, M.; Colodrero, R.M.P.; Papadaki, M.; Garczarek, P.; Zoń, J.; OliveraPastor, P.; Losilla, E.R.; León-Reina, L.; Aranda, M.A.G.; Choquesillo-Lazarte, D.; Demadis, K.D.; Cabeza, A., J. Am. Chem. Soc., 2014, 136, 5731. Nandi, M.; Jin, J.; RajanBabu, T.V., J. Am. Chem. Soc., 1999, 121, 9899. Yan, Y.-Y.; RajanBabu, T.V., J. Org. Chem., 2000, 65, 900. Davies, L.H.; Stewart, B.; Harrington, R.W.; Clegg, W.; Higham, L.J., Angew. Chem. Int. Ed., 2012, 51, 4921. Luo, Y.; Wu, J., Organometallics, 2009, 28, 6823. Deal, E.L.; Petit, C.; Montchamp, J.-L., Org. Lett., 2011, 13, 3270. Berger, O.; Petit, C.; Deal, E.L.; Montchamp, J.-L., Adv. Synth. Catal., 2013, 355, 1361. Teplý, F.; Stará, I.G.; Starý, I.; Kollárovič, A.; Šaman, D.; Vyskočil, Š.; Fiedler, P., J. Org. Chem., 2003, 68, 5193. Ito, K.; Kashiwagi, R.; Iwasaki, K.; Katsuki, T., Synlett, 1999, 10, 1563. Wang, Y.; Li, X.; Ding, K., Tetrahedron: Asymmetry, 2002, 13, 1291. Zhang, T.-Z.; Dai, L.-X.; Hou, X.-L., Tetrahedron: Asymmetry, 2007, 18, 251. 90

8. IRODALOMJEGYZÉK [102] [103] [104] [105] [106] [107] [108] [109] [110] [111] [112] [113] [114] [115] [116] [117] [118] [119] [120] [121] [122] [123] [124] [125] [126] [127] [128] [129] [130] [131] [132] [133] [134]

Jablonkai Erzsébet

Maxwell, A.C.; Franc, C.; Pouchain, L.; Müller-Bunz, H.; Guiry, P.J., Org. Biomol. Chem., 2008, 6, 3848. Morohashi, N.; Akahira, Y.; Tanaka, S.; Nishiyama, K.; Kajiwara, T.; Hattori, T., Chem. Lett., 2008, 37, 418. Zhao, D.; Ding, K., Org. Lett., 2003, 5, 1349. Peng, H.-Y.; Lam, C.-K.; Mak, T.C.W.; Cai, Z.; Ma, W.-T.; Li, Y.-X.; Wong, H.N.C., J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 9603. Kurz, L.; Lee, G.; Morgans, Jr., D.; Waldyke, M.J.; Ward, T., Tetrahedron Lett., 1990, 31, 6321. Hamada, T.; Chieffi, A.; Ǻhman, J.; Buchwald, S.L., J. Am. Chem. Soc., 2002, 124, 1261. Cho, S.Y.; Shibasaki, M., Tetrahedron Lett., 1998, 39, 1773. Vyskočil, Š.; Smřcina, M.; Hanuš, V.; Polášek, M.; Kočovský, P., J. Org. Chem., 1998, 63, 7738. Uozumi, Y.; Suzuki, N.; Ogiwara, A.; Hayashi, T., Tetrahedron, 1994, 50, 4293. Uozumi, Y.; Tanahashi, A.; Lee, S.-Y.; Hayashi, T., J. Org. Chem., 1993, 58, 1945. Shi, M.; Li, C.-Q., Tetrahedron: Asymmetry, 2005, 16, 1385. Hayashi, T., Acc. Chem. Res., 2000, 33, 354. Chen, J.-X.; Daeuble, J.F.; Stryker, J.M., Tetrahedron, 2000, 56, 2789. Ding, K.; Wang, Y.; Yun, H.; Liu, J.; Wu, Y.; Terada, M.; Okubo, Y.; Mikami, K., Chem. Eur. J., 1999, 5, 1734. Anstiss, C.; Karuso, P.; Richardson, M.; Liu, L., Molecules, 2013, 18, 2788. Fu, T.; Qiao, H.; Peng, Z.; Hu, G.; Wu, X.;Gao, Y.; Zhao, Y., Org. Biomol. Chem., 2014, 12, 2895. McDougal, N.T.; Streuff, J.; Mukherjee, H.; Virgil, S.C.; Stoltz, B.M., Tetrahedron Lett., 2010, 51, 5550. Gelman, D.; Jiang, L.; Buchwald, S.L., Org. Lett., 2003, 5, 2315. Karlstedt, N.B.; Beletskaya, I.P., Russ. J. Org. Chem., 2011, 47, 1011. Jiang, D.; Jiang, Q.; Fu, H.; Jiang Y.; Zhao, Y., Synthesis, 2008, 3473. Rao, H.; Jin, Y.; Fu, H.; Jiang, Y.; Zhao, Y., Chem. Eur. J., 2006, 12, 3636. Huang, C.; Tang, X.; Fu, H.; Jiang, Y.; Zhao, Y., J. Org. Chem., 2006, 71, 5020. Zhuang, R.; Xu, J.; Cai, Z.; Tang, G.; Fang, M.; Zhao, Y., Org. Lett., 2011, 13, 2110. Shen, C.; Yang, G.; Zhang, W., Org. Biomol. Chem., 2012, 10, 3500. Zhang, X.; Liu, H.; Hu, X.; Tang, G.; Zhu, J.; Zhao, Y., Org. Lett., 2011, 13, 3478. Gong, S.; Chang, Y.-Lu; Wu, K.; White, R.; Lu, Z.-H.; Song, D.; Yang, C., Chem. Mater., 2014, 26, 1463. Pan, B.; Huang, H.; Yang, X.; Jin, J.; Zhuang, S.; Mu, G.; Wang, L., J. Mater. Chem. C., 2014, 2, 7428. Cai, D.; Payack, J.F.; Bender, D.R.; Hughes, D.L.; Verhoeven, T.R.; Reider, P.J., J. Org. Chem., 1994, 59, 7180. Gladiali, S.; Pulacchini, S.; Fabbri, D.; Manassero, M.; Sansoni, M., Tetrahedron: Asymmetry, 1998, 9, 391. Gladiali, S.; Taras, R.; Ceder, R.M.; Rocamora, M.; Muller, G.; Solans, X.; Font-Bardia, M., Tetrahedron: Asymmetry, 2004, 15, 1477. Zhao, Y.-L.; Wu, G.-J.; Li, Y.; Gao, L.-X.; Han, F.-S., Chem. Eur. J., 2012, 18, 9622. Zhang, H.-Y.; Sun, M.; Ma, Y.-N.; Tian, Q.-P.; Yang, S.-D., Org. Biomol. Chem., 2012, 10, 9627. Zhao, Y.-L.; Wu, G.-J.; Han, F.-S., Chem. Commun., 2012, 48 , 5868.

91

8. IRODALOMJEGYZÉK [135] [136] [137] [138] [139] [140] [141] [142] [143] [144] [145] [146] [147] [148] [149] [150] [151] [152] [153] [154] [155] [156] [157] [158] [159] [160] [161] [162] [163] [164] [165]

Jablonkai Erzsébet

Hu, G.; Chen, W.; Fu, T.; Peng, Z.; Qiao, H.; Gao, Y.; Zhao, Y., Org. Lett., 2013, 15, 5362. Kalek, M.; Ziadi, A.; Stawinski, J., Org. Lett., 2008, 10, 4637. Andaloussi, M.; Lindh, J.; Sävmarker, J.; Sjöberg, P.J.R.; Larhed, M., Chem. Eur. J., 2009, 15, 13069. Villemin, D.; Jaffrès, P.-A.; Simèon, F., Phosphorus, Sulfur, Silicon, 1997, 130, 59. Rummelt, S.M.; Ranocchiari, M.; van Bokhoven, J.A., Org. Lett., 2012, 14, 2188. Novikova, Z.S.; Demik, N.N.; Agarkov, A.Yu.; Beletskaya, I.P., Russ. J. Org Chem., 1995, 31, 129. Kabachnik, M.M.; Solntseva, M.D.; Izmer, V.V.; Novikova, Z.S.; Beletskaya, I.P., Russ. J. Org. Chem., 1998, 34, 93. Beletskaya, I.P.; Karlstedt, N.B.; Nifant’ev, E.E.; Khodarev, D.V.; Kukhareva, T.S.; Nikolaev, A.V.; Ross, A.J., Russ. J. Org. Chem., 2006, 42, 1780. Beletskaya, I.P.; Neganova, E.G.; Veits, Yu. A., Russ. J. Org. Chem., 2004, 40, 1782. Wissmann, H.; Kleiner, H.-J., Angew. Chem. Int. Ed., 1980, 92, 129. Waghmare, A.A.; Hindupur, R.M.; Pati, H.N., Review J. Chem., 2014, 4, 53. Garcia, A.L.L., Synlett, 2007, 8, 1328. Basavaprabhu; Vishwanatha, T.M.; Panguluri, N.R.; Sureshbabu, V.V., Synthesis, 2013, 45, 1569. Wissmann, H.; König, W.; Teetz, V.; Geiger, R., Pepiptes: Proceedings of the 16 th European Peptide Symposium, 1980, 174. Edwards, M.G.; Kenwothy, M.N.; Kiston, R.R.; Perry, A.; Scott, M.S.; Whitwood, A.C.; Taylor, R.J.K., Eur. J. Org. Chem., 2008, 4769. Dunetz, J.R.; Xiang,Y.; Baldwin, A.; Ringling, J., Org. Lett., 2011, 13, 5048. Hughes, A., Amino Acids, Peptides and Protein sin Organic Chemistry: Protection Reactions Combinatoral in Medical Chemistry; Wiley-VHC: Weinheim 2011, vol. 4, 1. Glauder, J., Speciality Chemicals Magazine., 2004, 24, 30. Scaravelli, F.; Bacchi, S.; Massari, L.; Curcuruto, O.; Westerduin, P.; Marton, W., Tetrahedron Lett., 2010, 51, 5154. Gedye, R.; Smith, F.; Westaway, K.; Ali, H.; Baldisera, L.; Laberge, L.; Rousell, J., Tetrahedron Lett., 1986, 27, 279. Lidström, P.; Tierney, J.; Wathey, B.; Westman, J., Tetrahedron, 2001, 57, 9225. Hayes, B.L., Chemistry at the Speed of Light; CEM Publishing: North Carolina, 2002. de la Hoz, A.; Loupy, A., Microwaves in Organic Synthesis, Wiley-VCH: Weinheim, 2002. Kappe, C.O.; Stadler, A., Microwave in Organic and Medical Chemistry; Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, 2006, 107. Leadbeater, N.E., Microwave Heating as a Tool for Sustainable Chemistry; CRC Press: Boca Raton, 2011. Leadbeater, N.E.; McGowan, C.B., Laboratory Experimets Using Microwave Heating; CRC Press: Boca Raton, 2013. Tapas, A.R.; Magar, D.D.; Kawtikwar, P.S.; Sakarkar, D.M.; Kakde, R.B., Int. J. Pharm. Tech. Res., 2009, 1, 1039. Cardoso-Ugarte, G.A.; Juárez-Becerra, G.P.; Sosa-Morales, M.E.; López-Malo, A., J. Microw. Power Electromagn. Energ., 2013, 47, 63. Solanki, H.K.; Prajapati, V.D.; Jani, G.K., Int. J. Pharm. Tech. Res., 2010, 2, 1754. Kappe, C.O.; Pieber, B.; Dallinger, D., Angew. Chem. Int. Ed., 2013, 52, 1088. Obermayer, D.; Gutmann, B.; Kappe, C.O., Angew. Chem. Int. Ed., 2009, 48, 8321. 92

8. IRODALOMJEGYZÉK [166] [167] [168] [169] [170] [171] [172] [173] [174] [175] [176]

[177] [178] [179] [180] [181] [182] [183] [184] [185] [186] [187]

[188] [189] [190] [191] [192] [193]

Jablonkai Erzsébet

Kappe, C.O., Chem. Soc. Rev., 2013, 42, 4977. Perreux, L.; Loupy, A., Tetrahedron, 2001, 57, 9199. Moseley, J.D.; Woodman, E.K., Org. Process Res. Dev., 2008, 12, 967. Damm, M.; Glasnov, T.N.; Kappe, C.O., Org. Process Res. Dev., 2010, 14, 215. Bálint, E., Jablonkai, E., Bálint, M., Keglevich, Gy., Heteroatom Chem., 2010, 21,. 211. Jablonkai, E., Bálint, E., Balogh, Gy.T., Drahos, L., Keglevich, Gy., Phosphorus, Sulfur, Silicon, 2012, 187, 357. Keglevich, Gy., Jablonkai, E., Balázs, L.B., RSC Adv., 2014, 4, 22808. Jablonkai, E., Milen, M.; Drahos, L., Keglevich, Gy., Tetrahedron Lett., 2013, 54, 5873. Jablonkai, E., Henyecz, R., Milen, M., Kóti, J., Keglevich, Gy., Tetrahedron, 2014, 70, 8280. Becke, A.D., J. Chem. Phys., 1993, 98, 5648. Frisch, M.J.; Trucks, G.W.; Schlegel, H.B.; Scuseria, G.E.; Robb, M.A.; Cheeseman, J.R.; Scalmani, G.; Barone, V.; Mennucci, B.; Petersson, G.A.; Nakatsuji, H.; Caricato, M.; Li, X.; Hratchian, H.P.; Izmaylov, A.F.; Bloino, J.; Zheng, G.; Sonnenberg, J.L.; Hada, M.; Ehara, M.; Toyota, K.; Fukuda, R.; Hasegawa, J.; Ishida, M.; Nakajima, T.; Honda, Y.; Kitao, O.; Nakai, H.; Vreven, T.; Montgomery, J.A. Jr.; Peralta, J.E.; Ogliaro, F.; Bearpark, M.; Heyd, J.J.; Brothers, E.; Kudin, K.N.; Staroverov, V.N.; Kobayashi, R.; Normand, J.; Raghavachari, K.; Rendell, A.; Burant, J.C.; Iyengar, S.S.; Tomasi, J.; Cossi, M.; Rega, N.; Millam, N.J.; Klene, M.; Knox, J.E.; Cross, J.B.; Bakken, V.; Adamo, C.; Jaramillo, J.; Gomperts, R.; Stratmann, R.E.; Yazyev, O.; Austin, A.J.; Cammi, R.; Pomelli, C.; Ochterski, J.W.; Martin, R.L.; Morokuma, K.; Zakrzewski, V.G.; Voth, G.A.; Salvador, P.; Dannenberg, J.J.; Dapprich, S.; Daniels, A.D.; Farkas, Ö.; Foresman, J.B.; Ortiz, J.V.; Cioslowski, J.; Fox, D.J., Gaussian 09, Revision D.01, Gaussian, Inc., Wallingford CT, 2009. Lee, C.; Yang, W.; Parr, R. G., Phys. Rev. B, 1988, 37, 785. Miehlich, B.; Savin, A.; Stoll, H.; Preuss, H., Chem. Phys. Lett., 1989, 157, 200. Jablonkai, E., Keglevich, Gy., Tetrahedron Lett., 2013, 54, 4185. Jablonkai, E., Balázs, L.B., Keglevich, Gy., Curr. Org. Chem., 2015, 19, 197. Jablonkai, E., Keglevich, Gy., Tetrahedron Lett., 2015, 56, 1638. Amaya, T.; Abe, Y.; Inada, Y.; Hirao, T., Tetrahedron Lett., 2014, 55, 3976. Li, J.; Bi, X.; Wang, H.; Xiao, J., RSC Adv., 2014, 4, 19214. Xiong, B.; Li, M.; Liu, Y.; Zhou, Y.; Zhao, C.; Goto, M.; Yin, S.-F.; Han, L.-B., Adv. Synth. Catal., 2014, 356, 781. Keglevich, Gy.; Androsits, B., Tőke, L., J. Org. Chem., 1988, 53, 4106. Malysheva, S.F.; Garashchenko, Z.M.; Arbuzova, S.N.; Nikitin, M.V.; Gusarova, N.K.; Trofimov, B.A., Russ. J. Gen. Chem., 1997, 67, 1794. Busacca, C.A.; Lorenz, J.C.; Grinberg, N.; Haddad, N.; Hrapchak, M.; Latli, B.; Lee, H.; Sabila, P.; Saha, A.; Sarvestani, M.; Shen, S.; Varsolona, R.; Wei X.; Senanayake, C.H., Org. Lett., 2005, 7, 4277. Trofimov, B.A.; Gusarova, N.K.; Malysheva, S.F.; Shaikhudinova, S.I.; Belogorlova, N.A.; Kazantseva, T.I.; Sukhov, B.G.; Plotnikova, G.V., Russ. J. Gen. Chem., 2005, 75, 684. Goto, M.; Yamano, M., Patent WO 2003048174, 2003, Chem. Abstr., 2003, 139, 36636. Blackburn, G.M.; Cohen, J.S.; Weatherall, I., Tetrahedron, 1971, 27, 2903. Keglevich, Gy.; Brlik, J.; Janke, F.; Tőke, L., Heteroatom. Chem., 1990, 1, 419. Keglevich, Gy.; Dvorszki, J.; Ujj, V.; Ludányi, K., Heteroatom Chem., 2010, 21, 271. Hammond, P.J.; Scott, G.; Hall, C.D., J. Chem. Soc. Perkin Trans.2, 1982, 205.

93

8. IRODALOMJEGYZÉK [194] [195] [196] [197] [198] [199] [200] [201] [202] [203] [204] [205] [206] [207] [208] [209]

Jablonkai Erzsébet

Storer, R.; Dousson, C.; Alexandre, F.-R.; Roland, A. Patent: US2006/74054 A1, Chem. Abstr. 2006, 144, 370242. Olszewski, T.K.; Boduszek, B., Tetrahedron, 2010, 66, 8661. Williams, D.B.G.; Netshiozwi, T.E., Tetrahedron, 2009, 65, 9973. Kohler, M.C.; Sokol, J.G.; Stockland Jr., R.A., Tetrahedron Lett., 2009, 50, 457. Korth, H.-G.; Lommes, P., Chem. Ber., 1992, 125, 2419. Yang, G.; Shen, C.; Zhang, L.; Zhang, W., Tetrahedron Lett., 2011, 52, 5032. Yuan, C.; Feng, H., Synthesis, 1990, 140. Machnitzki, P.; Nickel, T.; Stelzer, O.; Landgrafe, C., Eur. J. Inorg. Chem., 1998, 7, 1029. Metcalf, C.A; Shakespeare, W.C ; Sawyer, T.K.; Wang, Y.; Bohacek, R., Patent: US2003/100572 A1 2003. Krasil’nikova, E.A.; Berdnik, I.V.; Sentemov, V.V.; Shagvaleev F.Sh.; Zykova, T.V., J. Gen. Chem. USSR (Engl. Transl.), 1986, 56, 959. Dhokale, R.A.; Mhaske, S.B., Org. Lett., 2013, 15, 2218. Xu, J.; Zhang, P.; Gao, Y.; Chen, Y.; Tang, G.; Zhao, Y., J. Org. Chem., 2013, 78, 8176. Haberhauer, G.; Ernst, S.; Wilch, C., Chem. Eur. J., 2011, 17, 8643. De Ketelaere, R.F.; Van der Kelen, G.P.; Eeckhaut, Z., Phosphorus Sulfur, 1974, 5, 43. Zagumennov, V.A.; Sizova, N.A., Russ. J. Gen. Chem., 2012, 82, 1368. Stankevič, M.; Włodarczyk, A.; Jaklińska, M.; Parcheta, R.; Pietrusiewicz, K.M., Tetrahedron, 2011, 67, 8671.

94

9. Függelék – Az értekezés alapját képező tudományos közlemények

95

Nyilatkozat

Alulírott Jablonkai Erzsébet kijelentem, hogy ezt a doktori értekezést magam készítettem, és abban csak a megadott forrásokat használtam fel. Minden olyan részt, amelyet szó szerint, vagy azonos tartalomban, de átfogalmazva más forrásból átvettem, egyértelműen, a forrás megadásával megjelöltem.

Budapest, 2015. augusztus 27. …………………………………… Jablonkai Erzsébet

Foszfonsav-, foszfinsav-észterek, valamint tercier foszfinoxidok előállítása észteresítéssel és P C kapcsolási reakcióval

Recommend Documents