Fert®zések terjedése Szakdolgozat Tolnai Katalin Matematika BSc szak, Alkalmazott matematikus szakirány
Témavezet®: Bátkai András, docens Alkalmazott Analízis és Számításmatematikai Tanszék
Eötvös Loránd Tudományegyetem
2009
Tartalomjegyzék
1. Bevezetés
2
2. Járvány-modellek és a fert®zések folyamata
4
2.1.
Egyszer¶ járvány-modellek és gyakorlati alkalmazásuk . . . . . . . . . . . .
6
2.2.
Nemi betegségek modellezése . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
20
2.3.
A HIV-fert®zés okozta AIDS kialakulásának modellezése
26
3. Befejezés
. . . . . . . . . .
35
1
1. fejezet Bevezetés
Az els® matematikus, aki járványokkal foglalkozott,
Daniel Bernoulli 1
volt 1766-ban a
himl® kapcsán írt dolgozatával, amivel másfél évszázaddal megel®zte korát.
Bernoulli
észrevette a tehénhiml® elleni oltás és a bárányhiml® közti kapcsolatot. Cikke megdöbbent® adatokat tartalmaz az akkori gyermekhalálozásról.
Munkájában matematikai modellre
támaszkodva világított rá a véd®oltások jelent®ségére.
Ronald Ross
elleni munkásságáért Nobel-díjban részesült szerek használatát, majd az ® kollégái, nevezetes
Kermack
és
A 20.
század elején a malária
ösztönözte a matematikai mód-
McKendrick
alkották meg 1927-ben a
SIR -modellt.
A járványok modellezése azért nehéz feladat, mert mindig ki kell ismernünk el®tte a kórt ahhoz, hogy az egyes paramétereket (mint például annak a valószín¶sége, hogy egy egészséges ember egy fert®zöttel való kapcsolata révén a megbetegszik) becsülni tudjuk. Ennek egy lehetséges eszköze a fert®zöttek vizsgálata mind egészségügyileg, mind társadalmi szokásaikat illet®en (pl. gyakran van-e sok idegen emberrel körülvéve, vagy csak sz¶k körben mozog stb.). Ehhez mind elegend® tapasztalat kell a betegséget illet®en, azaz durván szólva sok beteg kell ahhoz, hogy egy fert®zést minél pontosabban matematikailag le tudjunk írni. Ha nem áll rendelkezésünkre elegend® adat, az esetlegesen kihagyott tényez®k révén nem a valóságot tükröz® modelleket állíthatunk fel. Ezen dolgozat a járványok terjedésének
id®beli
leírásával, vizsgálatával foglalkozik.
Ehhez a közönséges dierenciálegyenletek elméletét, illetve egyéb analízisbeli fogalmakat,
1 svájci
matematikus és zikus, a híres
Bernoulli-törvény
2
megalkotója
módszereket használ fel. Az els® szakaszban két általános modell-séma, és néhány konkrét alkalmazása kerül bemutatásra. A kés®bbi szakaszokban pedig ezen modellek továbbfejlesztésével a nemi betegségek általános leírásáról, illetve az AIDS terjedésének vizsgálatáról lesz szó.
3
2. fejezet Járvány-modellek és a fert®zések folyamata
Az
alap reprodukciós ráta,
az
R0
a járványtan kulcsfogalma, és vitathatatlanul az egyik
legkorábbi és legértékesebb ismeret, amellyel a matematika hozzájárult a járványok elem-
1
zésének elméletéhez.
Az általános de níció szerint az
R0
azt adja meg, hogy egy fert®zött egyed egész élete
alatt várhatóan hány másodlagos esetet okoz. Itt a másodlagos kifejezés kontextusfügg®, a járványtanban
R0 -t
úgy értelmezzük, hogy az egyén az ® teljes fert®zési szakaszában
várhatóan hány másik egyént fert®z meg.
A de nícióból következik, hogy ha
R0 < 1,
akkor minden fert®zött egyed átlagosan egynél kevesebb másik fert®zöttet produkál, tehát a betegség hosszútávon kihal a populációból.
Ha
R0 > 1,
akkor a kór képes betörni az
egészséges populációba. (Ezt a sejtésünket kés®bb be is fogjuk látni.) Az egy kritikus érték, matematikailag ezt
bifurkációs pontnak
legfontosabb és leghasznosabb szempont az Tegyük fel, hogy
R0
tehát
nevezzük. Ez az 1-es küszöb a
fogalmával kapcsolatban.
R0 = cβ , és ez úgy áll el®, hogy egy fert®zött egyed c (darab) másikkal
kerül közelebbi kapcsolatba, és minden ilyen találkozás esetén gos, hogy ha a populáció
p
része immúnis, akkor a
c
β
a fert®zés esélye.
találkozásból
találkozik a fert®z® egyed, így a potenciális fert®zési alkalmak száma
1 Heesterbeek
R0 = 1
cp
esetben immúnissal
c−cp.
Ennek
holland professzor PhD-értekezésének csupán ennyi volt a címe: R0 (1992).
4
Vilá-
β -szorosa
az új
R0 ,
jelöljük ezt
Rp -vel,
vagyis
Rp = β(c − cp) = R0 − pR0 = R0 (1 − p). A cél a fentiek fényében, hogy
Rp -t 1
alá szorítsuk, ami ekvivalens azzal, hogy
1−
1 < p. R0
Ez az egyszer¶ összefüggés mondja meg, hogy egy populáció mekkora részét kell immúnissá tenni, hogy ne törjön ki járvány (ami nem teljesen ugyanaz, mint a szükséges oltottsági arány, ha a vakcina
2
hatékonysága nem 100%-os). Ezt
amikor egy populáció
összességében
közösségi immunitásnak 3
nevezzük,
védett a betegséggel szemben, annak ellenére, hogy
nem minden egyede az. Az alábbi táblázat néhány emberi betegség reprodukciós számának becslését és a szükséges kritikus immunitási arányt tartalmazza. Betegség
Terjedés
R0
p = 1 − 1/R0
Kanyaró
Leveg®ben
1213
0,93
Szamárköhögés
Cseppfert®zéssel
1317
0,930,94
Diftéria
Nyállal
46
0,750,83
Bárányhiml®
Társas érintkezéssel
910
0,890,9
Gyermekbénulás
Széklettel
6
0,83
Rubeóla
Cseppfert®zéssel
67
0,830,86
Feketehiml®
Cseppfert®zéssel
35
0,670,8
Mumpsz
Cseppfert®zéssel
47
0,750,86
Skarlát
Cseppfert®zéssel
57
0,80,86
HIV/AIDS
Nemi úton
25
Nem szabad elfelejteni, hogy a fenti kis számolásunk azon az egyszer¶sít® feltételezésen alapult, hogy a populációnk homogén (mindenki egyforma), és az egyedek véletlenszer¶en keverednek.
A világban pedig sok heterogenitás található.
Ezek gyelembevételére már
komolyabb modellekre van szükség.
2A
vakcina szó eredete a latin vacca (tehén). Edward Jenner vette észre, hogy a tehénhiml®n átesett fej®n®k védettséget szereztek és nem kapták el a feketehiml®t. A szintén latin immunis szó pedig eredetileg a katonai szolgálat alól való mentességet jelentette. 3 angolul: herd immunity 5
2.1.
Egyszer¶ járvány-modellek és gyakorlati alkalmazásuk
Kermack
és
McKendrick
1927-es munkájában a fert®z® betegségek id®beni lefolyását tanul-
mányozták. Ezen meg gyelések váltak kiindulópontjaivá a fert®zések matematikai modellezésének. Ebben a szakaszban két alapvet® modellt mutatunk be. Ehhez a populációnk egyedeit az alábbi osztályokba soroljuk:
•
a fert®zhet®k
•
azon fert®zöttek
•
a fert®z®k
•
az eltávolítottak
I
S
osztálya (angolul:
E
susceptibles );
osztálya, akik maguk nem fert®znek (angolul:
osztálya (angolul:
exposed );
infectives );
R osztálya, akik (többé) nem fert®z®k és nem fert®zhet®k (angolul:
removed ). Az egyes osztályok létszámát is (a
S = S(t)
stb.). Ezek összege
t
id®pontban) ezekkel a bet¶kkel fogjuk jelölni (pl.
S +E +I +R
a teljes populáció méretét adja meg. Az alább
ismertetésre kerül® két modell nem tartalmazza az
E
osztályt.
Az
R
osztály magában
foglalja a karanténba helyezetteket, az immunizáltakat, de egyes modellekben ide soroljuk az elpusztultakat is. Az nak tüneteket. egy új,
C -vel
I
csoportban lehetnek olyan fert®z® egyedek is, akik nem mutat-
Ebben az esetben igen magas a fert®zés veszélye, ezért sorolhatjuk ®ket
(angolul:
carrier )
jelölt osztályba.
Általában is új osztályokat kell gene-
rálni, amennyiben egy korábbi osztályon belül a fert®zés/fert®z®dés szempontjából élesen elkülönülnek egyes egyedek.
Ilyenek például a nemi betegségek, ahol külön kell venni a
fér ak illetve a n®k csoportjait. A klasszikus
KermackMcKendrick -modell
(1927) és változatai elhanyagolnak egy sor
lehetséges tulajdonságot, mint a kor, különböz® fert®zési szintek, földrajzi helyzet. Ezek az esetek azonban kivezetnek a közönséges dierenciálegyenletek köréb®l a parciálisok közé. Ebben a szakaszban két egyszer¶,
Kermack -tól
és
McKendrick -t®l
származó modell
kerül bemutatásra. Az els®ben feltesszük, hogy a betegség olyan gyors lefutású (az emberi élettartamhoz képest), hogy a születési és halálozási rátákat elhanyagolhatjuk.
6
A következ®kben egy fert®zés lefutását és a hozzá tartozó id®beni vonatkozó változásokat vizsgáljuk.
f fert®zés-függvénnyel.
S+I
konstans, vagyis
I˙ = f (S, I),
A továbbiakban feltesszük, hogy a populáció térben egyenletesen
oszlik el. Nyilvánvaló, hogy az
r>0
I(t)-re
azaz a következ® összefüggéseket kapjuk:
S˙ = −f (S, I),
az
és
Tegyük fel, hogy az egész populációnk ebb®l a két
osztályból áll, nincsen lappangási id®. Ebb®l következik, hogy az
S˙ = −I˙,
S(t)-re
f (S, I) S -sel
és
I -vel
arányos, tehát az
f (S, I) = rSI ,
ahol
arányossági tényez®. Sematikusan így ábrázolható:
2.1. ábra.
A következ® lépés annak vizsgálata, hogy hogyan viselkednek a megfert®zöttek a továbbiakban.
Az SIS-modell.
Els®nek az
SIS -modellt mutatjuk be, melyben a betegek immunizálódás
nélkül gyógyulnak ki (ilyen például a tuberkulózis vagy TBC). A kigyógyulás sebességét egy
a>0
rátával adjuk meg. Így a fert®zés folyamatát szemléltethetjük a 2.2. ábrával:
2.2. ábra.
Mivel továbbra is
S˙ = −I˙,
ezért a következ® egyenletrendszert írhatjuk föl:
dS = −rSI + aI, dt S(0) = S0 , adott
S0 , I0 ≥ 0
kezdeti feltételekkel.
populáció mérete a
t = 0
dI = rSI − aI, dt I(0) = I0 ,
(2.1)
Itt is, és a továbbiakban is feltesszük, hogy a
id®pontban pozitív, jelöljük ezt
7
N -nel,
ami az
S˙ + I˙ = 0-ból
S(t) + I(t)-vel
egyenl® (minden
het®k, ha nemnegatívak, tehát
a
Az
S(t)
és
Nyilván ezek a függvények csak akkor értelmez-
I(t)
is kisebb
N -nél.
paraméternek van szemléletes jelentése is, ha a gyógyulás lefolyását külön vizs-
gáljuk. Az hogy
t ≥ 0-ra).
I˙ = −aI
I 6= 0,
egyenletb®l látszik, hogy
I(t) = const e−at
ugyanis most a populációnkban nincsenek más egyedek, és
de niáltuk.)
Legyen a kezdeti feltételünk
I(t) = I0 e−at .
Mivel az
˙ = −aI(t), I(t)
I(0) = I0 ,
általánosan
I0 -beliekhez a
lású az
I(0) = const = I0 -ból x(t) ˙ = f t, x(t) -ben szerepl® f máso-
R0
képest. Ebb®l következik, hogy a betegség id®tartama exponenciális elosz-
paraméterrel, így (a várható érték képletéb®l) a fert®zöttség várható id®tartama
Z
∞
ta e−at dt.
0
reprodukciós rátát ebben a modellben így de niálhatjuk:
R0 = ahol az
− f (t, p2 )| = | − ap1 + ap2 | =
e−at = I(t)/I0 a t ≥ 0 id®pontban fert®z® egyedek relatív gyakorisága
1 = a Az
pozitívnak
a kezdetiérték feladatok globális megoldásáról szóló tétel alapján a megoldás
egyértelm¶. Ekkor az az
N -et
tehát az
dik változójában globálisan Lipschitz-folytonos (|f (t, p1 )
a|p1 − p2 |),
megoldás. (Feltehetjük,
rN
a
fert®zési ráta,
R0
így az
rN , a
(2.2)
azt fejezi ki, hogy egy (1/a id®tartamú) fert®zési
szakaszban hány másodlagos fert®zés alakul ki. A következ®kben normáljuk az érdekében , és nézzük ezeket a
u(at) = Ekkor
˙
u(at) ˙ = a S(t) N
és
S
és
τ = at
S(t) , N
I
id®pontban. Legyenek tehát
v(at) = ˙
v(at) ˙ = a I(t) , N
függvényeket a relatív gyakoriság jelölésének
I(t) , N
u0 =
S0 , N
v0 =
I0 . N
(2.3)
illetve az
S˙ rSI aI =− + = −rN u(at) v(at) + a v(at) = −v(at) rN u(at) − a . N N N Tehát felhasználva a (2.2) jelölést, a (2.1) rendszer így írható fel:
du = −(R0 u − 1)v, dτ u(0) = u0 ,
dv = (R0 u − 1)v, dτ v(0) = v0 , 8
(2.4)
Világos, hogy
τ ≥ 0-ra.
u0 + v0 = 1,
illetve
u˙ + v˙ = 0,
és ebb®l
Ha a (2.4) rendszer második egyenletébe az
u(τ ) + v(τ ) = u0 + v0 = 1, u = 1 − v -t
helyettesítjük, akkor
dv = [(R0 − 1) − R0 v] v. dτ R0 > 1
τ -t
melynek általános alakja:
v(t) ˙ = h v(t) .
is
t-vel.)
Ez szétválasztható változójú dierenciálegyenlet, Esetünkben a
h(p) = [(R0 − 1) − R0 p]p = R0 p h v(t)
v(t) =
gyökei
v(t) = 0,
R0 − 1 −p . R0
ami a modellünkben azonban nem túl érdekes eset, illetve
R0 −1 ; ezek a konstans megoldások is kielégítik a fenti dierenciálegyenletet, ha R0 R −1 vagy v0 = 0 . Tegyük fel, hogy h(p)-nek nincs gyöke. Legyen G(t) az 1, H(p) az R0
v0 = 0 1 egy h(p)
primitívfüggvénye, azaz
Z G(t) =
H(p)-t
(2.5)
esetén explicit megoldást adhatunk a fenti dierenciálegyenletre. (Az egysze-
r¶ség kedvéért jelöljük a
A
minden
Z 1dt = t,
1 dp = h(p)
H(p) =
Z
1 R0 p
R0 −1 R0
−p
dp.
parciális törtekre bontással számíthatjuk ki:
1 R0 p
R0 −1 R0
−p
=
A + R0 p
B R0 −1 R0
−p
R0 − 1 − Ap + BR0 p R0 R0 − 1 BR0 − A = 0, A =1 R0 R0 1 A= , B= . R0 − 1 R0 − 1 1=A
Vagyis a
Z H(p) =
R0 dp + (R0 − 1)R0 p
Z (R0 − 1)
1
R0 −1 R0
−p
dp =
1 = R0 − 1 9
R0 − 1 ln |p| − ln − p . R0
Ekkor
1 v(t) ˙ = 1, ezt integrálva a H v(t) = G(t) + const h v(t) R0 − 1 1 ln v(t) − ln − v(t) = t + const R0 − 1 R0 v(t) = (R0 − 1)(t + const) ln R0 −1 R0 − v(t)
(H ◦ v)˙(t) =
kapjuk. Tehát
v(t) = e(R0 −1)(t+const) . R0 −1 R0 − v(t) Ha
v(t) <
R0 −1 , akkor R0
v(t) = e(R0 −1)(t+const) azaz
v(t) = A kezdeti feltételb®l számítsuk ki a
R0 − 1 − e(R0 −1)(t+const) v(t), R0
e(R0 −1)(t+const) (R0 − 1) . R0 [1 + e(R0 −1)(t+const) ]
const
v0 = v(0) =
értékét!
e(R0 −1)const (R0 − 1) R0 [1 + e(R0 −1)const ]
(R0 + R0 e(R0 −1)const )v0 = e(R0 −1)const (R0 − 1) e(R0 −1)const = −
R0 v0 R0 (v0 − 1) + 1
1 R0 v0 const = ln − . R0 − 1 R0 (v0 − 1) + 1 Ezt visszaírva a
v(t)
képletébe azt kapjuk, hogy
v0 e(R0 −1)t (R0 − 1) − R0 (vR00−1)+1 h i v(t) = R0 v0 (R −1)t 0 R0 1 + e − R0 (v0 −1)+1 v(t) = R0 v(t) =
h
R0 − 1 i R0 (v0 −1)+1 −(R −1)t 0 − R0 v0 e +1
v0 (R0 − 1)/R0 . R0 (v0 −1)+1 −(R −1)t 0 e − + v 0 R0 10
egyenletet
Vagyis a következ®t kaptuk a
v(t) =
v0 v ∗ , e−(R0 −1)t (v ∗ − v0 ) + v0
Hasonló meggondolással, ha
v(t) =
v -re:
v(t) >
1 . R0
(2.6)
v∗ = 1 −
1 . R0
(2.7)
R0 −1 , akkor R0
v0 v ∗ v0 −
v∗ = 1 −
e−(R0 −1)t
(v ∗
+ v0 )
,
Itt csak lokális Lipschitz-folytonosság teljesül, de az is elég a globális egyértelm¶séghez. Lássuk, miért igaz, hogy az schitzes. Tegyük fel, hogy
f (t, p) = [(R0 − 1) − R0 p] p
[a, b] ⊂ [−K, K],
így
kompakt halmazon
|p1 + p2 | ≤ 2K ∀p1 , p2 ∈ [a, b].
p-ben
lip-
Ekkor
|f (t, p1 ) − f (t, p2 )| = = |[(R0 − 1) − R0 p1 ] p1 − [(R0 − 1) − R0 p2 ] p2 | = = (R0 − 1)(p1 − p2 ) − R0 (p21 − p22 ) ≤ ≤ |p1 − p2 |[(R0 − 1) + R0 |p1 + p2 |] ≤ ≤ |p1 − p2 |[(R0 − 1) + R0 2K]. Látható, hogy ha tart (ha
v0 > 0).
t → ∞,
Mivel
akkor
v
a (2.6) és a (2.7) képlet alapján
(u, v) = (1 − v, v),
a
stacionárius megoldás
v0 v ∗ /v0 = v ∗ -hoz
(amely megegyezik az
egyensúlyi pontokkal):
∗
∗
(u , v ) =
1 1 ,1 − R0 R0
.
Megjegyzend®, hogy ez összhangban van a konstans megoldással is. Mivel itt a fert®z®k aránya (v ) szigorúan pozitív, az pontnak nevezzük (v
=0
módszerrel
R0 < 1
v(t) =
v0 . v0 t+1
fennállása esetén
járványegyensúlyi
esetben nincs értelme járványról beszélni).
Érdemes megjegyezni, hogy letre, mégpedig
(u∗ , v ∗ )-ot R0 > 1
R0 ≤ 1
esetén is létezik explicit
esetén ugyanaz, mint Látható, hogy az
kórmentes egyensúlyi pontok
R0 > 1-nél;
R0 ≤ 1
v
ha
esetben
megoldás a (2.5) egyen-
R0 = 1,
akkor az el®z®
limt→∞ v(t) = 0,
tehát a
(˜ u, v˜) = (1, 0).
Ezzel bebizonyítottuk korábbi sejtésünket, mely szerint járvány csak úgy törhet ki, ha egy fert®zött egyed több mint egy másikat betegít meg, azaz ha az ráta ezt a tulajdonságát a bonyolultabb modelleknél is megtartja.
11
R0 > 1.
A reprodukciós
Az SIR-modell.
Alapvet® továbbá a járványok id®beni terjedésével foglalkozó klasszikus
KermackMcKendrick -
vagy más néven
SIR -modell.
Ebben feltesszük, hogy a betegség
immunitást alakít ki az egyedben, ezeket az immunizáltakat az
R-rel
jelölt (eltávolítottak)
osztályba soroljuk. Ide tartoznak még azok, akikr®l ismeretes, hogy betegek, és karanténba helyezik ®ket; illetve az elpusztultak. A másik két osztály: a szokásosan t®zhet®k, és az
I -vel
S -sel
jelölt fer-
jelölt fert®z®k csoportja. A betegség lefolyását a következ® ábrával
szemléltethetjük:
2.3. ábra.
Az el®z®höz hasonlóan, a fert®z®k számának
S(t)
és a fert®z®k
het®k
S(t)
I(t)
számával (r
>0
˙ I(t)
megváltozása arányos a fert®zhet®k
arányossági tényez®vel). Természetesen a fert®z-
száma ugyanilyen rátával csökken, azonban itt a korábbi betegek nem térnek
vissza ebbe a csoportba, hanem az eltávolítottak
R(t)
számát növelik az
aI
rátával (a
>0
konstans). Feltesszük, hogy a betegség lappangási ideje elhanyagolható, vagyis az egészséges egyed, aki elkapja a fert®zést, rögtön a fert®z®k osztályába kerül. Mint el®bb, itt is feltételezzük, hogy a különböz® osztályok egyedei egyenletesen keverednek, azaz bármely párosítása (találkozása) az egyedeknek ugyanolyan valószín¶ség¶. A modellt ekkor a következ® rendszer írja le:
dS = −rSI, dt dI = rSI − aI, dt dR = aI, dt ahol
r > 0
a fert®zési ráta,
csak a nemnegatív
S, I
és
R
a > 0
(2.8) (2.9) (2.10)
a fert®z®k eltávolításának rátája.
megoldásokkal foglalkozunk.
Természetesen
Annak ellenére, hogy ez egy
igen egyszer¶ modell, néhány fontos általános információt nyerhetünk bel®le a járványokra vonatkozóan. A rendszer magában foglalja, hogy az egész populáció létszáma konstans, ugyanis
12
összeadva a (2.8)(2.10) egyenleteket:
dS dI dR + + =0 dt dt dt ahol
N
=⇒
S(t) + I(t) + R(t) = N,
(2.11)
jelöli a populáció méretét. A (2.8)(2.10) dierenciálegyenlet-rendszert az alábbi
kezdeti feltételekkel adjuk meg:
S(0) = S0 > 0,
I(0) = I0 > 0,
R(0) = 0.
A fert®zés fennállása esetén a kulcskérdés (megadott
r , a, S 0
és
I0
(2.12) esetén) az, hogy a
betegség elterjed-e, ha igen, hogyan változik a járvány fejl®dése az id®ben; és természetesen, hogy mikor kezd hanyatlani. A (2.9) egyenletb®l
dI = I0 (rS0 − a) dt t=0 Mivel
S˙ ≤ 0,
az
S ≤ S0
(minden
t ≥ 0-ra);
> <
0,
ha
tehát mivel
S0
> <
a = ρ. r
I ≥ 0,
(2.13)
azt kapjuk, hogy
S0 < a/r
esetén
dI = I(rS − a) ≤ 0 ∀t ≥ 0. dt Ez esetben I0 > I(t) → 0, ha t → ∞, vagyis a fert®zés kihal. az
I(t)
kezdetben (amíg
S
itt úgy értelmezzük, hogy
át nem lépi az
I(t) > I0
a/r
bizonyos
Másrészt, ha
S0 > a/r, akkor
határt) n®, és járvány tör ki. A járványt
t≥0
2.4. ábra.
13
(2.14)
ideig (lásd 2.4. ábra).
A 2.4. ábra a fert®zhet®k (S ) és a fert®z®k (I ) fázisképét jeleníti meg a (2.8)(2.10) rendszer alapján.
Az
R(0) = 0
indulnak, és mindvégig a
küszöbjelenséget :
ρ = a/r
ha
0 < S+I ≤ N
S0 > ρ,
paramétert gyakran
pedig a fert®zés
akkor járvány alakul ki, míg
relatív eltávolítási rátának
kontaktusrátájának 5 .
egyenlet¶ egyenest®l
háromszögben maradnak.
4
S0 < ρ
(Figyeljük meg a
esetén nem.) A kritikus
nevezik, a (σ
= r/a)
reciprokát
Ebben a modellben tehát az alap reprodukciós ráta:
R0 = Az
S+I = N
feltétellel a görbék az
rS0 . a
1/a hasonlóan az SIS-modellhez itt is a fert®zés várható id®tartamát jelenti.
eredményünket az
R0 > 1
R0 -ra
El®bbi
alkalmazva azt kapjuk, amit vártunk, vagyis járvány pontosan
esetén tör ki.
Más hasznos analitikai eredményt is nyerhetünk ebb®l a modellb®l. A (2.8)(2.9) egyen-
6= 0
letekb®l (I
esetén):
dI (rS − a)I ρ =− = −1 + , dS rSI S A szingularitások az
I = 0
egyenesen helyezkednek el.
a ρ= . r Integrálva (S -szerint) az utolsó
egyenl®ség mindkét oldalát (és felhasználva a (2.12) kezdeti feltételt), azt kapjuk, hogy
I + S − ρ ln S = const = I0 + S0 − ρ ln S0 .
(2.15)
Ha elkezd®dik a járvány, szeretnénk tudni, milyen súlyos lefolyású lesz. A (2.14) alapján az
I
a maximumát (Imax ) az
egyenletb®l
S=ρ
S = a/r = ρ
helyen veszi fel (a derivált itt nulla). A (2.15)
mellett
Imax = ρ ln ρ − ρ + I0 + S0 − ρ ln S0 = ρ = I0 + S0 − ρ + ρ ln = S0 ρ = N − ρ + ρ ln . S0 Tudjuk, hogy ha
S 0 > ρ,
az
I
monoton növekszik
nem biztos, hogy nagyon súlyos lesz akkor, ha
4 angolul: 5 angolul:
relative removal rate contact rate 14
I0
I0 -tól
kezdve, és járvány alakul ki. Ez
közel van
Imax -hoz.
Az is nyilvánvaló
a 2.4. ábrából, hogy ha
S0 < ρ,
I
akkor
már
I0 -tól
kezdve csökken, így nem terjed el a
fert®zés. Mivel a szinguláris pontok helye az
t→∞
esetén. Az
S
I=0
tengely, az
csökken a (2.8) alapján, mert
a (2.10) egyenletekb®l (a
ρ = a/r
I
minden trajektórián
S˙ < 0, I , S 6= 0
0-hoz
tart
mellett. A (2.8) és
jelöléssel)
dS S =− . dR ρ Az SIS-modellben ismertetett módszer alapján az (egyetlen) megoldás: N
R
S = S0 e− ρ ≥ S0 e− ρ > 0, tehát
0 < limt→∞ S(t) ≤ N .
A 2.4. alapján látható, hogy
(2.16)
0 < limt→∞ S(t) < ρ.
Mivel
limt→∞ I(t) = 0, limt→∞ R(t) = N − limt→∞ S(t). Ezek szerint a (2.16) megoldásból limt→∞ R(t) N − limt→∞ S(t) lim S(t) = S0 exp − = S0 exp − t→∞ ρ ρ Tehát a
limt→∞ S(t)
a pozitív
0
gyöke az alábbi egyenletnek:
S0 e−
N −z ρ
= z.
(2.17)
Ekkor azok száma, akik a járvány egész ideje alatt elkapták a fert®zést (jelöljük ezt a számot
Itotal -lal),
az
Itotal = I0 + S0 − lim S(t)
(2.18)
t→∞
képlettel adható meg, ahol
limt→∞ S(t)-t
a (2.17) összefüggésb®l számíthatjuk. Ennek a
bekezdésnek egy fontos következménye (nevezetesen, hogy
I(t) → 0 és S(t) → lim S(t) > 0),
hogy a kór nem úgy t¶nik el a populációból, hogy az egészségesek fogynak el, hanem a fert®z®k száma tart nullához. Amint azt láttuk, a kór elterjedése az
S0
és a
ρ
kapcsolatától függ. Egy adott betegség
esetén a relatív eltávolítási ráta (ρ) a közösségt®l függ, és meghatározza, melyik populációban fejl®dik ki járvány, és melyikben nem.
(Természetesen az
ebben.) Például, ha az egészségesek aránya nagy, de az
S0 -nak
is szerepe van
a eltávolítási ráta alacsony (mond-
juk az egészségügyi ellátás hiánya vagy a fert®z®k helytelen elszigetelése stb. okán), akkor valószín¶leg kitör a járvány.
15
A gyakorlatban legtöbbször nehéz meghatározni, hány új fert®zés alakul ki naponta, mert csak azokat tudjuk számba venni, akik orvoshoz fordulnak vagy más módon tudatják, hogy betegek. Az egészségügyi feljegyzések összességében adják meg a fert®zött páciensek számát (például naponta), ezért hogy alkalmazni tudjuk az ismertetett modellt, tudnunk
˙ -t. R(t)
kell az eltávolítottak számát (egységnyi id®re), azaz az A (2.10), (2.11) és a (2.16) alapján a
dR −R ρ = aI = a(N − R − S) = a N − R − S0 e , dt egyenletet kapjuk, melyet a paraméterek (a,
r , S0
és
N)
R(0) = 0
(2.19)
ismerete nélkül csak analitikusan
tudunk megoldani ami nem túl kényelmes , de természetesen, ellenkez® esetben numerikusan is kiszámítható a dierenciálegyenlet. Általában nem tudjuk az összes paraméter értékét, ezért jó közelítést kell alkalmaznunk. A gyakorlatban, ha a járvány nem túl nagy, az
R/ρ hányados kicsi, nevezetesen R/ρ < 1. Kermack
és
McKendrick
1−
e−R/ρ -t
2
+ (R/ρ) -vel, így következ® egyenletre 2 dR S0 S0 R2 = a N − S0 + −1 R− . dt ρ 2ρ2
közelítsük négyzetesen
(1927) után
R ρ
jutunk:
(2.20)
Ez szétválaszható változójú dierenciálegyenlet, vagyis hasonló módon oldjuk meg, mint korábban, az SIS-modellben. Az egyenlet általános alakja:
x(t) ˙ = h x(t) ,
h x(t) = aN − aS0 + a
ahol
S0 aS0 − 1 x(t) − 2 x(t)2 . ρ 2ρ
Az egyszer¶ség kedvéért legyen
2
h(y) = Ay + By + C, Feltehetjük, hogy
h-nak
ahol
fert®zésr®l beszélni. Az egyenletet alakítva
x(t)-t,
legyen
G(t)
az
S0 = N
x(t) ˙ = 1, h x(t)
B=a
S0 −1 , ρ
C = aN − aS0 .
1, H(p)
az
esetén teljesül, viszont ekkor nincs értelme a
és mivel ennek mindkét oldalát integrálva kapjuk
1 h(p)
Z G(t) =
nincs gyöke, ugyanis csak az azonosan nulla (konstans) megoldás
elégíti ki a kezdeti feltételt, ami
meg
aS0 A = − 2, 2ρ
egy primitívfüggvénye, vagyis
Z 1dt = t,
H(p) =
1 dp = h(p)
16
Z Ax2
1 dp. + Bx + C
Az integrandus nevez®je:
"
2 # 2 B 1 B A B 2 2 Ax + Bx + C = A x + x + − +C = A 4 A 4 A # 2 " 2 B B2 B2 A B =A x+ +C − = C− − B2 x+ +1 , 2A 4A 4A 2A − C 4A tehát
Z H(p) =
Ap2
1 dp = + Bp + C Z 1 = 2 C−B 4A
1 2 dp = A B 1 − B2 p+ 2A − C 4A =
r ahol
z=
4A2 B 2 − 4AC
B p+ . 2A
Jegyezzük meg, hogy a gyökvonás helyénvaló, ugyanis
a gyök alatt nemnegatív szám áll, mert 0 < 0, A = − aS 2ρ2
N ≥ S0 ,
illetve
4A arth(z), 4AC − B 2
tehát
A2
és
B2
nemnegatív,
a
és
S0
C = aN − aS0 ≥ 0. Kermack
pozitív, tehát és
McKendrick
(1927) után feltehetjük, hogy
s 2 4A B < 1, p + B 2 − 4AC 2A 1 x(t) arth(z)-nek is van értelme. Ekkor (H ◦ x)˙(t) = ˙ = 1, integrálva a h x(t) H x(t) = G(t) + const egyenletet kapjuk. A H injektív, ezért x(t) = H −1 G(t) + const , így az
azaz ki kell számítanunk
H −1 -et: H(p)
s
4A2 B 2 − 4AC
B p+ 2A
=:
H −1 (y)
= =
4A arth(z) 4AC − B 2 4AC − B 2 z = th y 4A r B 2 − 4AC 4AC − B 2 B p = th y − . 2 4A 4A 2A
y =
17
Ebb®l
x(t) = H −1 (G(t) + const) = r B 2 − 4AC B 4AC − B 2 = (t + const) − = th 2 4A 4A 2A 1 √ 2 4AC − B 2 = t + const − B . B − 4AC th 2A 4A x(0) = 0 kezdeti feltételb®l: i 1 h√ 2 B − 4AC th(const) − B = 0 2A B . const = arth √ B 2 − 4AC
Számítsuk ki a konstanst az
Beírva az
A, B , C
számok értékét, azt kapjuk, hogy
S0 ρ
−1
a = r φ := const = arth 2 0 a2 Sρ0 − 1 + 4 aS (aN − aS ) 0 2ρ2 = arth r
S0 ρ S0 ρ
−1
2 −1 +
2S0 (N −S0 ) ρ2
.
Tehát az
s
2 ρ S0 aS0 2 x(t) = − a − 1 + 4 2 (aN − aS0 ) · aS0 ρ 2ρ 2 aS0 2 S0 S0 −4 2ρ2 (aN − aS0 ) − a ρ − 1 · th t + φ − a −1 = aS0 ρ −4 2ρ2 s 2 2 ρ S0 2S0 (N − S0 ) = −1 + · S0 ρ ρ2 ! 2 ! # ρ2 a 2S0 (N − S0 ) S0 S0 · th − + −1 t − φ + −1 . 2S0 ρ2 ρ ρ 2
18
Vagyis az
R-re
ahol
azt kaptuk, hogy
2 2 ρ2 ρα a S0 R(t) = α th − t − φ + −1 , S0 2S0 ρ s ! 2 S0 − 1 2S0 (N − S0 ) S0 ρ −1 + . α= , φ = arth ρ ρ2 α
Az SIS-modellhez hasonló meggondolással láthatjuk, hogy
(2.21)
h-ra teljesül a lokális Lipschitz-
folytonosság, tehát a kezdetiérték feladatnak pontosan egy megoldása van. Ebb®l a
2 2 dR ρα a ρ4 α 3 a 2 =− sech − t − φ , dt 2S02 2S0 ahol a ha
sech (z) = 1/ch (z)
R/ρ < 1,
(2.22)
a hiperbolikus szekáns. Ezen eredmény csak akkor használható,
ellenkez® esetben az eredeti (2.19) egyenletb®l kell kifejezni
R(t)-t.
A most ismertetett modellt alkalmazzuk egy angol bentlakásos iskolában történt in uenza-, illetve egy Eyam nevezet¶ faluban lefolyt pestisjárványra.
In uenza-járvány egy angol iskolában.
1978. március 4-én a
British Medical Journal
egy nem mindennapi eseményr®l számolt be. Az egyik cikk arról szólt, hogy egy angliai bentlakásos iskola 763 tanulója in uenza áldozata lett. Ebb®l 512-en ágynak estek, ami az említett év január 22-t®l február 4-ig tartott. Az egész járvány egyetlen fert®zött útól eredt, és terjedt szét a diákok közt. A járvány igen súlyos volt, tehát az egész rendszert fel kell használnunk a leírásához (nem elég a
KermackMcKendrick -féle közelítés).
Mivel nem használhatjuk az analitikailag
kiszámított függvényeket, numerikus módszerrel közelítjük a (2.8)(2.10) megoldását. Az eljárás során kapott
I
és
S
függvények gra konjai láthatók az alábbi 2.5. ábrán
S0 = 762, I0 = 1, ρ = 202
és
−3
r = 2, 18 · 10
tényleges adatokat. Látható, hogy
S0 < ρ,
Pestisjárvány az angliai Eyamban.
[1/nap] paraméterek mellett.
és a járvány súlyos, ugyanis az
Ragett
R/ρ
N = 763,
(•) jelöli a nagy.
(1982) a (2.8)(2.10) SIR-modellt egy
166566-ban pestis sújtotta Eyam falu esetére alkalmazta. Amint felütötte a fejét a kór, a lakók gyelemre méltó önfeláldozó cselekedetet hajtottak végre: lezárták a falu határait, hogy a betegség ne terjedjen el a szomszédos településeken.
19
A próbálkozás sikeres volt,
2.5. ábra.
azonban a falu hatalmas károkat szenvedett: a 350 lakóból 83 maradt életben a járvány végére. Ebben az esetben a
limt→∞ S(t) = 83
a kezdeti
S0 = 350-b®l. Ragett
rávilágított,
hogyan lehet meghatározni a paramétereket az elérhet® adatok és a kór etiológiája alapján. Azt állította, hogy kezdetben
bubópestis
formájában terjedt a járvány (ezt fert®zött bol-
hák terjesztik, így bármely általuk megcsípett állat hordozónak tekinthet®), és a kés®bbi uralkodó forma, a
tüd®pestis
(amely már emberr®l-emberre is terjed cseppfert®zéssel) nyom-
ta végleg a pecsétet Eyam sorsára. A falu adatai és a determinisztikus SIR-modell megoldása (adott paraméterekkel) jó illeszkedést mutat, jobbat, mint egy másik,
Ragett
által felállított
sztochasztikus modell révén.
2.2.
Nemi betegségek modellezése
A nemi úton terjed® betegségek (sexually transmitted disease STD), mint a gonorrea, chlamydia, szi lisz és természetesen az AIDS növekv® el®fordulása a legf®bb egészségügyi probléma mind a fejlett, mind a fejl®d® országokban.
A nemi betegségek f®ként abban
különböznek más fert®zésekt®l, hogy els®sorban a szexuálisan aktív közösségre jellemz®ek. Abban is eltérnek, hogy a hordozó, amíg még kell®en nem fejl®dött ki a kór, általában lényegében tünetmentes.
A harmadik f® különbség más fert®zésekkel szemben, hogy a
nemi betegségek ellen nem, vagy csak kevéssé immunizálódik a szervezet, így nem lehet
20
ellenük oltással védekezni.
Sok gondot okoz ezeknél a fert®z® betegségeknél, hogy kevés
a mindenkori ismeretünk a társadalmi szokásokat illet®en, amik jellemzik a vírusátviteli paramétereket. Bár a gonorrea, a szi lisz és az AIDS is jól ismert, egy nemi úton fert®z® betegségr®l, a gonorreát is felülmúló
chlamydia trachomatisról
igen keveset tudunk. Mindkét nemben,
de különösen n®knél gyakori 5070%-ban fordul el® , hogy a kór kevés tünettel vagy tünetmentesen zajlik. Mivel a fert®zés sokszor nem jár olyan fokú betegségtudattal, hogy az illet® orvoshoz forduljon, így a kórkép túlnyomó többségét nem ismerik fel, nem kezelik a betegséget. Ennek nagy kockázata a gyakori szöv®dmények kialakulása. A kezeletlen chlamydia n®knél medencegyulladásos betegséget (pelvic in ammatory disease PID) vonhat maga után, ami hasfájást, lázat, medd®séget okozhat. A terhességgel a PID egyéb komplikációk mellett életveszélyes lehet, koraszülést, méhen kívüli terhességet idézhet el®. A kezeletlen gonorrea például vakságot, PID-t, szívelégtelenséget, végül halált okozhat. A nemi betegségek másik nagy veszélyét a függ®leges, az anyáról csecsem®re terjed® fert®zés jelenti. Nagy gondot okoz a vírusok, baktériumok mutációja, új fajták kialakulása, mint például az AIDS esetében a HIV2 megjelenése. A gonorreánál az új baktériumtörzset, a
gonorrhoeae-t
Neisseria
az 1970-es években fedezték föl, és penicillin-rezisztensnek bizonyult.
Ebben a szakaszban bemutatásra kerül egy egyszer¶, klasszikus járvány-modell, amely magában foglalja a heteroszexuális közösségben terjed® nemi betegségek terjedésére vonatkozó legf®bb tényez®ket. Itt olyan betegségekre gondolunk, mint például a gonorrea az AIDS külön, a 2.3. szakaszban kerül tárgyalásra.
Hethcode
és
Yorke
1984-es tanulmányá-
ban a gonorrea terjedésére és ennek kontrollálására vonatkozó modelljei olyan nagy mértékben illeszkedtek a valós adatokra, hogy következményképp az egészségügyi dolgozókkal m¶ködtek együtt. A modellben feltesszük, hogy a vizsgált populációt egyenletes, véletlenszer¶ viselkedés jellemzi, és az egyszer¶ség kedvéért csak heteroszexuális párokat vizsgálunk. A populáció két egymásra ható osztályból, fér akból és n®kb®l áll, és a fert®zés az egyik osztály egy egyedét®l a másik osztály egyedére terjed. Ez a betegségek
keresztez® 6
típusa, amelyben
az azonos osztályhoz tartozók nem veszélyeztetik egymást. Mint minden modellben, itt is
6 angolul:
criss-cross
21
feltesszük a homogén keveredést az adott populáció egyes csoportjai közt.
Dietz
és
Hadeler
(1988) nyomán, nemi betegségeknél olykor heterogén keveredést is feltételezhetünk, például két fert®zött személy találkozása esetén átmeneti immunitás lép fel. A keresztez® fert®zések sokban hasonlítanak a maláriára amelyet a szúnyogok egy fajtája terjeszt vagy a bilharziózisra, más néven bilharziára. Utóbbi olyan betegség, melyet a vérmételyek néhány faja okoz a trópusokon és a szubtrópusokon. A b®rön keresztül hatolnak be az emberbe, majd ott a véredényrendszerben fejl®dve alakulnak kifejlett állatokká. A malária után ez a második legelterjedtebb trópusi betegség, kb.
70 országban (f®leg
Afrikában) mintegy 160170 millió ember él fert®zötten.[4] A legjellemz®bb tünete, hogy a atal fert®zött úk pubertás korban véres vizeletet ürítenek.
7
Mivel a nemi betegségek lappangási ideje ami alatt a fert®zött személyb®l fert®z® lesz elég rövid (például a gonorreánál ez 37 nap), ezt elhanyagolhatjuk. három csoportra osztjuk a fér akat:
S
jelöli az egészségesek osztályát,
tartalmazza az eltávolítottakat. A n®k azonos csoportjait jelölje
Az els® modellben
I
a fert®z®két, és
S ∗, I ∗
és
R∗ .
R
Ha nem
vesszük gyelembe, hogy az eltávolítottak osztályából visszakerülhet valaki az egészségesek közé, akkor a következ® ábrával szemléltethetjük a fert®zés folyamatát (itt a kett®s nyíl az egymásra hatást szimbolizálja, nem az osztályok közötti átmenetetet):
2.6. ábra.
Mint ahogy fent említésre került, a gonorreával való megbetegedés nem alakít ki immunitást, a kezelés után a személy újra fert®zhet®vé válik.
Ebben az esetben helyesebb az
alábbi 2.7. folyamatábra a kór modellezésére.
7A
bilharziózis olyan jelent®s volt az ókori Egyiptomban, hogy azt hitték, a vizeletben távozó vér a fér ak menstruációjának felel meg. Azok a úk, akik nem voltak fert®zöttek, olyan ritkaságszámba mentek, hogy isteni kiválasztottnak tekintették ®ket, és ennélfogva papnak kell lenniük. Ugyanis ®k valószín¶leg immunizáltak voltak, és tovább is éltek.
22
2.7. ábra.
A keresztez® SI-modell.
A legegyszer¶bb és egyben legtömörebb modellt szemlélteti
a következ® ábra:
2.8. ábra.
Ebben csak fert®z®k és fert®zhet®k szerepelnek két-két csoportra osztva, ezt nevezzük keresztez®
SI -modellnek.
Tegyük fel, hogy a fér ak és n®k száma konstans, ezeket a számokat jelölje rendre és
N
∗
N
. Tehát a 2.8. ábra alapján
S ∗ (t) + I ∗ (t) = N ∗ .
S(t) + I(t) = N,
(2.23)
A modell szerint, ha egy fert®z® személy kigyógyul, akkor visszatér a fert®zhet®ek megfelel® csoportjába. A korábbiakból tudjuk, hogy az egészséges fér ak számának megváltozása a fert®zhet® és a kigyógyuló fert®zött fér ak számával, illetve a fert®zött n®k számával ellentétesen arányos ez hasonló módon elmondható a többi csoportra is.
Így a 2.8.
ábra
alapján a modellt leíró rendszer a következ®:
dS = −rSI ∗ + aI, dt dI = rSI ∗ − aI, dt
dS ∗ = −r∗ S ∗ I ∗ + a∗ I ∗ , dt dI ∗ = r ∗ S ∗ I − a∗ I ∗ , dt
23
(2.24)
r , a, r ∗ , a∗
ahol
pozitív paraméterek.
A (2.24) dierenciálegyenlet-rendszert az alábbi
kezdeti feltételekkel adjuk meg:
S(0) = S0 ,
I(0) = I0 ,
S ∗ (0) = S0∗ ,
I ∗ (0) = I0∗ .
Bár a (2.24) rendszerben négy ismeretlen szerepel, ezt leredukálhatjuk a (2.23) össze-
S
függés segítségével kett®re:
és
S∗
illetve
I
és
I ∗ -ra
vonatkozó egyenletrendszerre.
Az
utóbbi esetben
dI = rI ∗ (N − I) − aI, dt dI ∗ = r∗ I(N ∗ − I ∗ ) − a∗ I ∗ . dt Látszik, hogy az
I=0
és
I∗ = 0
Ebb®l a
ρ=
rI ∗ N − rI ∗ I − aI = 0,
I ∗N . I∗ + ρ
ρ∗ =
a∗ r∗
I ∗ -gal
rI ∗ N =
(2.27)
Az el®bbi összefüggést, és a (2.26) egyenletet felhasználva kapjuk, hogy
amib®l
vagyis
a jelöléssel r
I=
I ∗ ) − a∗ I ∗ = 0,
(2.26)
egyensúlyi pontok. Számítsuk ki a (2.25)(2.26) rendszer
nemnulla egyensúlyi pontjait! A (2.25) egyenletb®l
(rI ∗ + a)I .
(2.25)
r∗
I ∗N (N ∗ − I∗ + ρ
(N N ∗ r∗ − a∗ ρ)I ∗ − (r∗ N + a∗ )(I ∗ )2 = 0 egyenletre jutunk, N N ∗ r∗ − a∗ ρ ∗ I∗ = . Egyszer¶sítsük a törtet r -gal, majd írjuk be r ∗ N + a∗
ezt rendezve, az
osztva
-ot, így kapjuk, hogy
I∗ = Ezt a (2.27) összefüggésben
I∗
N N ∗ − ρρ∗ . N + ρ∗
helyére beírva:
N N ∗ − ρρ∗ N N ∗ − ρρ∗ N N N 2 N ∗ − ρρ∗ N N N ∗ − ρρ∗ N + ρ∗ N + ρ∗ I= = = = . ∗ ∗ ∗ ∗ ∗ N N − ρρ N N − ρρ + N ρ + ρ ρ NN∗ + Nρ N∗ + ρ + ρ N + ρ∗ N + ρ∗ Tehát az egyensúlyi pontok:
Is =
N N ∗ − ρρ∗ , N∗ + ρ
Is∗ =
24
N N ∗ − ρρ∗ . N + ρ∗
(2.28)
Mivel egy populációban csak a pozitív egyensúlyi pontok értelmezhet®k, ezért vagyis
NN∗ ρρ∗
> 1 küszöbfeltétel
N N ∗ > ρρ∗ ,
teljesülését várjuk el, amely analóg a 2.1. szakaszban ismer-
tetettel. Linearizáljuk a (2.25)(2.26) rendszert a nulla körül! Az
g x(t), y(t)
x(t) ˙ = f x(t), y(t) , y(t) ˙ =
nulla körüli linearizáltja a
∂x f (0, 0) ∂y f (0, 0)
!
∂x g(0, 0) ∂y g(0, 0) mátrixszal adható meg. Ez a mi esetünkben
−a
rN
! .
r∗ N ∗ −a∗ A linearizálás
λ
sajátértékei a
−a − λ rN ∗ ∗ r N −a∗ − λ
=0
λ2 + λ(a + a∗ ) + aa∗ − rr∗ N N ∗ = 0 megoldásai p −(a + a∗ ) ± (a + a∗ )2 − 4(aa∗ − rr∗ N N ∗ ) = , 2
összefüggésb®l számíthatók. A
λ1,2 azaz a
ρ=
a és r
ρ∗ =
a∗ jelöléssel r∗
r ∗ −(a + a∗ ) ± (a + a∗ )2 + 4aa∗ NρρN∗ − 1 λ1,2 = Az
NN∗ ρρ∗
tehát az
.
2
> 1 feltétellel a gyök értéke nagyobb, mint a+a∗ , így a sajátértékekre λ1 < 0 < λ2 , (I, I ∗ ) = (0, 0)
nyeregpont. Ha a küszöbfeltétel nem teljesül, vagyis az
akkor mivel mindkét sajátérték negatív, a
(0, 0)
hogy ha minden fér
< 1,
stabil egyensúlyi pont. Ebben az esetben
nincs pozitív (és így nem értelmezhet® a modellben) ∗ ∗ ∗ Térjünk vissza az
NN∗ ρρ∗
Is
és
Is∗
egyensúlyi pont.
rN r N NN = > 1 feltételhez. Ennek a szemléletes jelentése az, ∗ ρρ a a∗ fert®zhet®, akkor az rN/a azon fér ak átlagos száma, akik kapcso-
latba léptek egy fert®zött n®vel az ® fert®zési szakaszában. Analóg értelmezés igaz n®kre, az
r∗ N ∗ /a∗
hányadossal.
Ezek az
rN/a, r∗ N ∗ /a∗
kontaktusráták. 25
mennyiségek a maximális n®i és fér
Az 1950-es évekt®l kérd®íven gy¶jtött adatok alapján számíthatók az egyes paraméterek. Ezek rávilágítottak arra, hogy az imént ismertetett modell nem igen mondható valóságh¶nek. Az USA-ban 1973-ban végeztek felméréseket arra vonatkozóan, hogy a beteg n®knek és fér aknak a fert®z® szakaszukban hány potenciális fert®zhet® partnerük volt. Ezek az adatok azt mutatják, hogy a kontaktusráták
N N ∗ /ρρ∗ ≈ 1, 127.
N/ρ ≈ 0, 98,
és
N ∗ /ρ∗ ≈ 1, 15.
Az ezekb®l számított
Például tegyük fel, hogy a n®k és a fér ak száma összesen 20 millió,
és az egyensúlyi pontokat a (2.28) alapján számoltuk. Ekkor a fert®z® fér akra
∗ millió, a n®kre Is
= 1, 21
Is = 1, 12
millió. Nem szabad elfelejtenünk, hogy ez egy igen egyszer¶, és
f®ként elméleti modell.
2.3.
A HIV-fert®zés okozta AIDS kialakulásának modellezése
A HIV (Human Immunode ciency Virus, magyarul az emberi immunhiány vírus) vezet az AIDS (Acquired Immune De ciency Syndrome, vagyis a szerzett immunhiányos tünetegyüttes) kialakulásához.
Szeropozitív, más néven HIV-pozitív az a személy, akinek a
vérében kimutathatók a vírus által el®idézett antitestek. AIDS-betegnek hívjuk azt, aki elkapta a HIV vírust, és jelenleg már a betegség tünetei mutatkoznak rajta. Az AIDS korunk igazi pestise. Az Egészségügyi Világszervezet (WHO) adatai szerint tombolásának alig két évtizede alatt a HIV több mint 40 millió embert fert®zött meg. Az Országos Epidemiológiai Központ adatai szerint 1598 regisztrált HIV-fert®zött él Magyarországon.[5] A regisztrált fert®zöttek száma az országban évr®l-évre emelkedik: korábban évente 6070, 2005-t®l azonban évente több mint száz a felismert új fert®zések száma. A tényleges adatok ennek többszörösei is lehetnek, ugyanis az ENSZ felmérései azt mutatják, hogy a világon a HIV-fert®zöttek mindössze tíz százaléka tudja magáról, hogy pozitív.[6] A HIV-fert®zött személy szervezetében hordozza a vírust, de az els® szakaszban még semmilyen tünet nem látható rajta. A betegség veszélye abban áll, hogy az illet® esetleg nem is tudja magáról, hogy HIV-pozitív, de másokat könnyen megfert®zhet. A lappangási id®szak tartama nem meghatározott, feljegyzések szerint hónapok, de akár évek is eltelhetnek a fert®zés id®pontjától a végs® stádium, az AIDS kialakulásáig. Az sem ismert, hogy a népesség hány százaléka szeropozitív, tehát valójában nem sokat tudunk a vírus terjedését
26
leíró paraméterekr®l. Szociális gondok is nehezítik a HIV-fert®zöttek növekv® számának pontos ismeretét. Az információhiány hatalmas problémát okoz hatékony ellen®rz® programok tervezésében, nem beszélve az egészségügyi ellátásról. Bár a fejlett országokban a betegség els®sorban a homoszexuálisokat veszélyezteti, a fejl®d® államokban a heteroszexuális közösségben is jelent®s a terjedés mértéke, emiatt várható, hogy a fejlett országokban is átterjed a heteroszexuális népességre. Megbízható járványadatok alapján mint
Anderson
Anderson, Medley, May
és
Johnson
(1986), vala-
(1988) különböz® vírus-átviteli (transzmissziós) szempontokat gyelembe
véve különféle modelleket mutattak be. Az Egyesült Államok és Nagy-Britannia által szolgáltatott adatok rávilágítottak a járvány komolyságára és fontosságára. Az adatmennyiség b®vülésével azonban ezek a modellek valótlan eredményeket adhatnak. Ebben a szakaszban
Anderson
és mtsainak (1986) két egyszer¶ modellje kerül bemutatásra. Ezen model-
lek részben elméletiek, nem vesznek gyelembe bizonyos faktorokat, amelyeket viszont egy realisztikus modellnek tartalmaznia kell. Nem veszik számba például, új vírusfajták kialakulásának lehet®ségét, ami a valóságban komoly következményekkel jár. A betegség vizsgálatával kapcsolatos legf®bb gondot a lappangási id®szak hosszának különböz®sége adja, ez pedig igen nagy hatással van a terjedés sebességére.
Els® modell.
Az els® modell a megfert®zött személy AIDS-beteggé válásának folyamatát
írja le. Vegyünk egy olyan populációt, amelyben minden egyed HIV-fert®zött a pontban. Jelölje AIDS-betegek,
y(t)
x(t)
azok arányát a teljes populációhoz viszonyítva, akik a
t
t=0
id®-
id®pontban
azon szeropozitívak arányát, akik még nem mutatják az AIDS jeleit.
Tudjuk, hogy az egész populáció (1-re normált) méretét e két függvény összege adja, azaz
x(t) + y(t) = 1.
Legyen
v(t)
a HIV-fert®zött AIDS-beteggé alakulásának a rátája. Egy, a
folyamatot leíró egyszer¶ modell a következ®:
dx = −v(t)x(t), dt x(0) = 1,
dy = v(t)x(t), dt y(0) = 0,
(2.29)
x(t) + y(t) = 1. A fenti modell feltételezi, hogy az AIDS mindenképp kialakul, a valóságban azonban nem szükségképpen van így.
Ha feltesszük, hogy a beteg fert®zés id®pontjától
27
fokozatosan megromló immunrendszere egyre jobban ki van téve az opportunista megbe-
8
tegedéseknek , akkor a
v(t)
monoton növ® az id® függvényében. Tételezzük fel, hogy
v(t) = at a>0
konstanssal, azaz, hogy
v(t)
az id®t®l lineárisan függ. A (2.29) rendszer ekkor:
dx = −atx(t), dt dy = atx(t). dt Oldjuk meg ezt a dierenciálegyenlet-rendszert! integrálva kapjuk, hogy Az
x(0) = 1
ln x =
kezdeti feltételb®l
R
−atdt =
econst = 1,
(2.30) (2.31)
A (2.30)-at átrendezve
− a2 t2 + const, amib®l vagyis a
const = 0.
x(t) = exp
Mivel
x˙ x
= −at.
− a2 t2
Ezt
+ const .
y(t) = 1 − x(t),
ezért
a (2.30)(2.31) megoldása:
x(t) = e−
at2 2
A (2.30) egyenletben a jobboldali
y(t) = 1 − e−
,
at2 2
f t, x(t) = −atx(t)
.
(2.32)
függvény lokálisan Lipschitz-
(t, p1 ), (t, p2 ) ∈ [0, K] × [−K, K],
folytonos a második változójában, ugyanis ha
|f (t, p1 ) − f (t, p2 )| = |atp2 − atp1 | ≤ aK|p2 − p1 |.
akkor
Ennek fényében a (2.32) megoldás
egyértelm¶.
Peterman, Drotman
és
Curran
(1985) 194 vérátömlesztés okozta HIV-fert®zéses esetet
vizsgáltak. Ezeket az adatokat, illetve a rájuk illesztett
y(t)
függvényt tartalmazza a 2.9.
ábra. Az adatokra legjobban illeszked® függvény paraméterére az
a = 0, 237
Anderson
és mtsai (1986)
[1/év] számot kapták eredményül.
Második modell.
A következ® modell egy homoszexuális populációban mutatja be az
AIDS-járvány terjedését.
Tegyük fel, hogy
egészséges fér ak belépési sebességét az
B
N (t)
konstans immigrációs ráta adja meg az
méret¶ populációba.
Ebben a modellben
feltesszük, hogy a pozitív HIV-teszttel rendelkez®k, és az AIDS-esek védekeznek a vírus továbbadása ellen, így csak azokat tekintjük fert®z®nek, akik magukról nem tudják, hogy
8 Az
opportunista betegségeket olyan kórokozók okozzák, melyek csak immunhiányos embereknél okoznak megbetegedést. 28
2.9. ábra.
a HIV vírus hordozói.
Jelölje így
X(t), Y (t), Z(t)
és
A(t)
rendre a fert®zhet®k, fer-
t®z®k, AIDS-es tüneteket nem produkáló, nem fert®z® HIV-pozitívak, és az AIDS-esek számát. Tegyük fel, hogy az egészségesek elhalálozási mutatója fert®zöttek, akkor a populáció egyensúlyi pontja az lenne. Legyen az AIDS-ben elhalálozók rátája
d
Az alábbi folyamatábra szemlélteti a modellt:
2.10. ábra.
29
µ.
N˙ = B − µN
(általában
1/d
Ha nem lennének HIVegyenletb®l
Ns = B/µ
körülbelül 912 hónap).
Mint korábban, itt is feltesszük, hogy egyenletesen keverednek a populáció különböz® csoportba tartozó egyedei. A betegség folyamatábráján alapuló modell tehát:
dX dt dY dt dZ dt dA dt N (t) B
ahol
= B − µX − λcX,
λ=
λ
(2.33)
= λcX − (v + µ)Y,
(2.34)
= (1 − p)vY − µZ,
(2.35)
= pvY − (d + µ)A,
(2.36)
= X(t) + Y (t) + Z(t) + A(t),
(2.37)
az egészségesek számának növekedési rátája,
halálozási ráta,
βY , N
µ
a természetes (nem AIDS-okozta)
annak a valószín¶sége, hogy az egyed megfert®z®dik egy véletlenszer¶en
választott partner által (vagyis
λ = βY /N ,
szexuális partnerek átlagos száma,
d
ahol
β
a transzmisszió valószín¶sége),
az AIDS-okozta elhalálozási ráta,
p
c
a
a nem AIDS-es
szeropozitívok aránya a nem fert®z® betegeken belül, és a korábban már de niált
v , a HIV-
fert®zöttb®l AIDS-beteggé való átmenet rátája, amit itt, azonban, konstansnak tételezünk föl.
A
v
konstanssal a betegség átlagos lappangási ideje
1/v .
Mivel ebben a modellben
a korábbiakkal szemben a populáció mérete nem konstans, ezért megadhatjuk az
N
megváltozását a (2.33)(2.36) egyenletek összeadásával:
dN = B − µN − dA. dt
(2.38)
Ha elkezd®dik a járvány, a (2.33)(2.38) rendszer az egyensúlyi pontjaihoz tart. Számoljuk ki ezeket a pontokat! Ehhez az alábbi egyenletrendszert oldjuk meg:
B − µX − βc βc
A (2.39) egyenletb®l hogy
Z =
= 0,
YX − (v + µ)Y = 0, N (1 − p)vY − µZ = 0,
(2.39) (2.40) (2.41)
pvY − (d + µ)A = 0,
(2.42)
B − µN − dA = 0.
(2.43)
(v + µ)N adódik, a (2.41) és a (2.42) egyenl®ségekb®l azt kapjuk, cβ pv dpv A= Y . Ekkor a (2.43) egyenletb®l B = µN + Y , ezt d+µ d+µ
X=
(1 − p)v Y, µ
YX N
30
(B − µN )(d + µ) . Y értékét beírva az el®z® egyenletekbe kapjuk, hogy dpv B − µN (1 − p)v (B − µN )(d + µ) pv (B − µN )(d + µ) = , Z = = A= d+µ dpv d µ dpv (1 − p)(d + µ) (B − µN ). N -et az X , Y , Z és A függvények összeadásával számoljuk ki: dpµ
átrendezve
N=
Y =
(v + µ)N (d + µ)(B − µN ) (1 − p)(d + µ)(B − µN ) B − µN + + + = cβ dpv dpµ d (v + µ) (d + µ) (1 − p)(d + µ) 1 = N + (B − µN ) + + = cβ dpv dpµ d (v + µ) (d + µ)µ + (1 − p)(d + µ)v + pvµ = N + (B − µN ) = cβ dpvµ (d + µ)µ + (d + µ)v − (d + µ)pv + pvµ (v + µ) N + (B − µN ) = = cβ dpvµ (v + µ) (d + µ)µ + (d + µ)v − dpv = N + (B − µN ) . cβ dpvµ
Ebb®l átrendezéssel kapjuk:
B[µ(d + µ + v) + dv − dpv] (d + µ)(v + µ) v+µ N= − −1 N 1− cβ dpvµ dpv (d + µ)(v + µ) v + µ B[µ(d + µ + v) + (1 − p)dv] − N= dpv cβ dpvµ B[µ(d + µ + v) + (1 − p)dv] (v + µ)[(d + µ)cβ − dpv] N= cβdpv dpvµ N=
cβB[µ(d + µ + v) + dv(1 − p)] . µ(v + µ)[cβ(d + µ) − dpv]
Vagyis az egyensúlyi pontok:
(d + µ)(B − µN ) , dpv B − µN As = , d
(v + µ)N , cβ (1 − p)(d + µ)(B − µN ) Zs = , dpµ
Xs =
Ns =
(2.44)
cβB[µ(d + µ + v) + dv(1 − p)] . µ(v + µ)[cβ(d + µ) − dpv]
Az alap reprodukciós ráta, az másik egyént fert®z meg. Ha
Ys =
R0
R0 > 1,
adja meg, hogy egy fert®zött személy átlagosan hány akkor járvány tör ki. Kezdetben néhány HIV-pozitív
31
személy kerül a fert®zésmentes populációba, tehát az
X ≈ N,
vagyis a
t=0
id®pontban a
fert®z®k számának megváltozására vonatkozó (2.34) egyenlet:
dY βY = cX − (v + µ)Y ≈ (βc − v − µ)Y ≈ v(R0 − 1)Y. dt N
(2.45)
Mivel az átlagos lappangási id® a fert®zést®l a betegség kialakulásáig (1/v ) sokkal kisebb egy egészséges ember várható élettartamánál (1/µ), ezért a
v
sokkal nagyobb a
µ-nél, tehát
az utolsó közelít® egyenletb®l azt kapjuk, hogy
R0 ≈
βc βc − µ ≈ . v v
Ha az aktuális paraméterekkel vizsgáljuk a modellt, a járvány kitörésének id®szaka 3040 év. Ez az analízis szempontjából túl hosszú id®, ugyanis a most aktuális paraméterek a jelenlegi szociális viselkedést tükrözik, ami ennyi id® alatt valószín¶leg változik. Viszont érdekes információt nyerhetünk a rendszer vizsgálata során a fert®zés terjedésének korai stádiumairól. Itt a populáció szinte csak az egészségesekb®l áll, azaz illetve a fert®z® szeropozitívak
Y
számát a (2.45)
Y˙ ≈ v(R0 − 1)Y
X ≈ N,
közelítésb®l számoljuk
a 2.1. szakaszban ismertetett módszerrel:
Y (t) = Y (0) ev(R0 −1)t = Y (0) ert , ahol
Y (0)
az egészséges populációba érkez® fert®z® személyek száma,
ráta, amely az járvány, azaz
r = v(R0 − 1)
R0 > 1
(2.46)
r
a
valódi növekedési
képlettel adható meg. Ez pontosan akkor pozitív, ha kitör a
esetén.
A továbbiakban a felezési id®vel analóg fogalommal, a duplázási id®vel foglalkozunk. Ez az az id®, amely ahhoz szükséges, hogy a fert®zöttek kezdeti száma megduplázódjon, vagyis keressük azt a td id®pontot, amelyre gést az
Y (0) ertd = 2Y (0)
Y (td ) = 2Y (0).
Felhasználva a (2.46) összefüg-
egyenletre jutunk, amib®l
td =
ln 2 ln 2 = . r v(R0 − 1)
Ez alapján látszik, hogy nagy reprodukciós ráta esetén a duplázási id® kicsi. Ha behelyettesítjük a (2.46)-ban kapott összefüggést az AIDS-betegekre vonatkozó (2.36)
A˙ = pvY − (d + µ)A
dierenciálegyenletbe, akkor azt kapjuk, hogy
dA = pvY (0) ert − (d + µ)A. dt 32
Mivel a járvány kezdeti szakaszában nincsenek AIDS-esek, ezért az
A(0) = 0.
Ezt felhasz-
nálva számíthatjuk ki az AIDS-betegek számát megadó függvényt. Az egyszer¶ség kedvéért jelölje
x(t)
C
az
ert
együtthatóját, azaz
C = pvY (0).
Ekkor a következ® dierenciálegyenlet
megoldását keressük:
x(t) ˙ + (d + µ)x(t) = Cert , Vegyük észre, hogy az egyenlet mindkét oldalát
x(0) = 0.
e(d+µ)t -vel
szorozva a bal oldalon
xe(d+µ)t
deriváltja szerepel. Tehát az
(d+µ)t
xe
x=
Ebb®l az
Z =
C r+d+µ
rt (d+µ)t
Ce e
A
e(r+d+µ)t dt =
dt = C
ert + const e−(d+µ)t . x(t) =
Vagyis az
Z
C e(r+d+µ)t + const. r+d+µ C const = − r+d+µ ,
A kezdeti feltételb®l
amib®l az
C C ert − e−(d+µ)t . r+d+µ r+d+µ
függvényre azt kaptuk, hogy
A(t) = Ebben a feladatban az
pvY (0) ert − e−(d+µ)t . r+d+µ
x(t) ˙ = Cert − (d + µ)x(t)
(2.47)
jobb oldalán álló
f t, x(t)
függvény
második változójában globálisan Lipschitz-folytonos, ugyanis
|f (t, p1 ) − f (t, p1 )| = |(d + µ)p2 − (d + µ)p1 | = (d + µ)|p2 − p1 |, tehát a megoldásunk egyértelm¶. Az
r
paramétert
Anderson
és mtsai (1986) számításai alapján becsüljük. Ehhez 6875
homo- és biszexuális fér adatait használták föl, akiket 1978 és 1985 között egy San Franciscó-i klinikán kezeltek. Az átlagos érték
r = 0, 88
tunk a többi paraméterre is (Anderson, 1988; ill.
d + µ ≈ d ≈ 1 − 1, 33
[1/év],
[1/év] volt. Durva becslést adha-
Anderson
p = 10 − 30%, v ≈ 0.22
és mtsai, 1986),
[1/év],
c=2−6
R0 = 3 − 4,
partner havonta.
Ezekkel az adatokkal megbecsülhetjük a szeropozitívak duplázási idejét, ami körülbelül 9 hónap. Modellünk egyszer¶sége ellenére, az eredmények összhangban vannak a homoszexuális közösségre vonatkozó meg gyelésekkel, azonban érdemes bonyolultabb modelleket is
33
állítani, ahogyan a fent említett szerz®k (Anderson, 1988; ill. is tették.
Anderson
és mtsai, 1986)
Az adatok és a járványra vonatkozó információk felhalmozódásával ajánlatos
egyre életszer¶bb, mindig a pillanatnyi adatokra illeszked® modell felállítása. Az egyszer¶ modellek gyakorlati alkalmazása többek között abban rejlik, hogy segíti az adatgy¶jtést, illetve a kérdésfelvetést, azaz, hogy milyen hasznos információt tudunk kinyerni szórványos adatokból. A durva becslések, mint például a duplázási id®nél, önmagukban is érdekesek és hasznosak. Végül, ha a járvány átterjed, és a heteroszexuális közösségre is jellemz® lesz ahogyan az már egyes országokban történt , még összetettebb modellekre lesz szükség.
34
3. fejezet Befejezés
Természetesen jelen írásommal nem fedtem le a járvány-modellezés teljes skáláját. Ahhoz, hogy életszer¶en leírjuk a betegségek terjedését, mindig újabb és újabb faktorokat kell belevenni a modellbe, esetleg egyeseket elhagyni, vagy módosítani. F®ként a nemi betegségekre jellemz®, hogy mindig tisztában kell lenni az aktuális társadalmi szokásokkal, különben félrevezet® eredményt kaphatunk egy elévült modell alkalmazása esetén. Azt sem szabad elfelejteni, hogy a fenti modellek mindegyike homogén keveredést tételezett fel, ami a valóságban nem mindig teljesül. Például egyes kórok a higiénia hiányában nagyobb valószín¶séggel fordulnak el®, mint tiszta környezetben (tipikusan ilyen betegség a kolera vagy a pestis), így a gazdagabb vidékeket megkímélhetik ezek a járványok. Vannak életkorfügg® fert®zések is, például gyermek- és id®skorban fogékonyabbak a betegségekre; de lehetnek más rizikófaktorok is, amik szintén megbontják a homogenitást. Ezenfelül minden betegségre külön modellt lehet állítani, hogy minél pontosabban írjuk le a fert®zés terjedését. Durva közelítést kapunk, ha mondjuk minden olyan betegséget, ami SIS-modellel leírható, ilyen módon vizsgálnánk, ugyanis ez inkább csak sémának tekinthet®, konkrét fert®zések esetén mondjuk a homogenitáshoz való közelítés érdekében sok más tényez®t gyelembe kell venni. További lehet®ség a járványok lefolyásának nemcsak id®beni változásának, hanem a fert®zés földrajzi terjedésének vizsgálata is, amivel ugyancsak sokan foglalkoztak (például Langer, 1964; Noble, 1979; Ragett, 1982). Ehhez viszont már a parciális dierenciálegyenletek elméletén keresztül vezet az út.
35
Köszönetnyilvánítás
Köszönöm témavezet®mnek, Bátkai Andrásnak, hogy lehet®séget biztosított szakdolgozatom megírásához, és bár jórészt külföldön tartózkodott, szakmai segítsége nagyban hozzájárult munkám elkészítéséhez. Komoly segítséget nyújtottak a közönséges dierenciálegyenletek kurzust oktató tanáraim, Simon L. Péter el®adó és Karátson János gyakorlatvezet®, kiknek jegyzetei (órai, ill. nyomtatott) alapvet® fontosságú volt az elméleti háttér valamint a számítások kidolgozásában. Hálás vagyok páromnak és barátaimnak, hogy a felmerül® nyelvhelyességi, szerkesztési gondjaimban segítségemre voltak, és ötleteikkel színesebbé tették dolgozatomat. Köszönettel tartozom családomnak, akik türelmükkel és ugyancsak a munkám helyesírásistilisztikai szempontból való átvizsgálásával segítettek.
36
Irodalomjegyzék
[1] Murray, J. D. (1989): Epidemic Models and the Dynamics of Infectious Diseases. In:
Mathematical Biology.
Springer-Verlag, Heidelberg. 610650.
[2] Prüÿ, J. W., Schnaubelt, R., Zacher, R. (2008):
Modelle in der Biologie. [3]
Infektionen. In:
Mathematische
Mathematik Kompakt. Birkhäuser. 2142.
http://nemlinearis.blog.hu/2008/10/17/ hogyan_elozzuk_meg_a_jarvanyokat#more718872
[4]
http://hu.wikipedia.org/wiki/Bilharzi%C3%B3zis
[5]
http://mti.hu/cikk/330763/
[6]
http://hvg.hu/egeszseg/20070810_hiv_fertozes.aspx
[7] Kermack, W. O., McKendrick, A. G. (1927): A Contribution to the Mathematical Theory of Epidemics.
Proc. Roy. Soc. Lond.,
A115. 700721.
[8] Ragett, G., F. (1982): Modelling the Eyam plague.
Bull. Inst. Math. and its Applic.,
18. 221226. [9] Hethcode, H. W., Yorke, J. A. (1984):
Gonorrhea Transmission Dynamics and
Lect. Notes in Biomaths.,
56. Springer, Berlin Heidelberg New York Tokyo.
[10] Dietz, K., Hadeler, K. P. (1988):
Epidemiological models for sexually transmitted
Control.
diseases.
J. Math. Biol.,
26. 125.
37
[11] Anderson, R. M., Medley, G. F., May, R. M., Johnson, A. M. (1986): A preliminary study of the transmission dynamics of the human immunode ciency virus (HIV), the causitive agent of AIDS.
IMA J. Maths. Appl. in Medicine and Biol.,
3. 229263.
[12] Anderson, R. M. (1988): The epidemiology of HIV infection: variable incubation plus infectious periods and heterogeneity in sexual behaviour.
J. Roy. Statist. Soc.,
A151.
6693. [13] Peterman, T. A., Drotman, D. P., Curran, J. W. (1985): Epidemiology of the acquired immunode ciency syndrome (AIDS).
Epidemiology Reviews,
7. 721.
[14] Jafelice, R. M., Barros, L. C., Bassanezi, R. C., Gomide, F. (2004): Fuzzy Modeling in Symptomatic HIV Virus Infected Population.
for Math. Biol.,
66. 15971620.
38
Bulletin of Mathematical Biology, Soc.
