I.ARMAKOTERAPI PENYAKIT ......
FARMAKOTERAPI PENYAKIT VASKULAR PERIFER CharlieHanadi' dan Harro H. Liman" Abstract
Peripheral VascularDisease(PVD)is one of the commonfound in adult population, involvingeitherarteial or venoussystemsof the lower limbs. Thepatophysiologyof PW is alsopartly unclear,but manypredisposing suchas heredity,preciouspregnancy, factors havebeensuggested working upight and obesity. the useof variousdrugs in the treatmentof It's interestinglydiscusses PW to relievesymptomsand to improvepatient qualiryof ltfe. Therole of pharmacotherapyare still debating,while in somecountriesno drugs havebeenapprovedespecially for venousdisorders,but in another countrydrugs are prescribedto mostpatient including phytopharmacology suchasflavonoids.Somestudiesare neededto assess thepotential benefitof the variouskindsof drugsin the treatmentof PW. Pendahuluan Pengertianyang tercakupdalamPenyakitVaskularPerifer di sini adalah pembuluhdaraharterimaupunvenatepi,baik penyakit-penyakityangmengenai daralrry4terutamayang padadindingpembuluhdarahdankomponen-komponen dan pelebaran pembuluh aterosklerosis, berkaitandenganaspekhemoreologilg darahnya. PenyakitVaskularPeriferini orkup seringdijumpaidalamprakteksehari-hari, pasti. belumdiketahui secara di lndonesia walaupuninsidens danprevalensinya pun bervariasidari yang ringansampai Dampakklinis yang ditimbulkannya menimbulkankecacatanbahkankematiantergantungpada bagianmana dari pembuluh darahyangterkena. patofisiologis penyakitvaskularperiferini menjadisangat Pengetahuan mengenai penting karena selain membantumenegakkandiagnosisjuga membantu penatalaksanaan baik farmakologik maupun nonfarmakologiktermasuk gangguanyangbersifatmultidisiplinyang pembedahan. Penyakitini merupakan *
DosenDepartemenFarmakologi FK Ukrida
t*
DosenFKllkrida
Mediteh Vol.9, No.25,Mei -Agustus 2001
FARMAKOTERAPI PENYAKIT ......
nzurologi" see€rtiintem4hematologi, melibatkan bertagaidisiplinilrnukedokteran radiologi dan chirurgi. dermatologi" oftalmologi" kardiologi,obstetriginekologr, yattgumum farmakoterapi Pembahasan dalammakalahini hanya perunganan penyakit ters$ut. dalam digunakan Penyakit Vaskular Perifer menjadi2 jenis, Ragamdanjenispenyakitvaskularperiferini dikelompokkan penyakitvaslolarpuifer padaarteridan padavuria.Peng*ahuan masingmasing mengenaietiologi dan patofisiologisdari kedua kelainanters$ut diperlukan, jenisgangguaqgejaladankomplikasinya, pemilihan karenamenyangkut termazuk terapinya. 1. PenyakitVaskularPeriferpadaArteri Padaarted penyakitini dikenalddamkelompokPeripheralArterial Occlusiw plakaterosklerotik. olehterbentuknya Disease@AOD)yangdidasari pernunen, disabilitas ini akanmenyebabkan Padaarteribesar,makagangguan pada prolsimal iliaka tungkai bawah arteri mengenai misalnya apabila artui seperti gejalaklaudikasio danhemostasis. danfemoralakanmenimbulkan melitus,arterikecilyanglebihdistaljugaakankena. Padadiabetes PAOD umumnyalebih seringdijumpaipadapria dibandingwanitadengan usia,yaitu2 - 3 %opada yangsemakinmeningkatdbnganbertambahnya prevalensi diatas80tahun.Mortalitasnyajuga usiadi bawah60tahunmenjadi19%padausia 5 tahurqyaitu di AmerikaSerikatselama cukuptinggisepertiterlihatpadapenelitian 29Yopadakiaudikasioyangmembunrk. Faltor risiko yang berkaitandenganPAOD adalahmerokolghiperlipidemia" melituqkelaminpria,usiatua, (sebagai fallor risikoprimer)sertadiabetes hipertensi lipoprotein (alfa), dan asimetrik hiperfibrinogenemi4hiperhomosisteinemia" dimetilarginine. tujadinyastresolsidatifpada Faktorrisikoprimerduketahuiakanmenyebabkan Adanyaanion anionsuperoksid. membentuk endoteliumarteriuntuk selanjutnya produksioksidanitrat.Berkurangnya penrrrurum ini akanmenyebabkan superoksid lesi terbentuknya inilahyangmengakibatkan produksioksidanitratpadaendotelium PAOD baik akanmenyebabkan ini selanjutnya Plak aterosklerotik aterosklerotik. lumenarteriyangbersifatgpdualprogresifataurupturplak melaluipenyempitan yang yangdiikutidenganagregasi pleteletsampai terbentuktrombus.Penyumbatan Meditehvol. 9,No.25,Mei - Agustus2001
FAR]VIAKOTERAPI PENYAKIT...... timbul inilah yang menyebabkanmunculnyagejala 5 P pada PAOD berupa : Pallor, pain, Pmesihesia,danpwalysis. Pulselessness, 2. Penyakit Vaskular Perifer pada Vena Penyakitini pada vena dikenalsebagaiPenyakitTromboembolikVena dengan manifestasiDeeyveinThrombosistDVldanPulmonmyEmbolism[PEj. kematiandibandingDVT dan 80 Di rumahsakit PE lebih seringmenyebabkan 90 %PE disebabkanolehDVT padaeksremitasbawahdanpelvis. Umumnyapatofisiologisdari DVT adalahdidasarkanpadaTriasVrchow berupa stasisven4 kerusakanendotelvenadanhiperkoagulabilitas. Faktor risiko yang memicu munculnyatrias ini adalahtindakan pembedahan mayor, keganasaq leg injury, imobilitas hrngkar bawah untuk jangka panjang kontrasepsioral , strokedengandenganparalisistungkai,akibatpegalananjarakjauh dengantungkaiyangtidak bergerak. nyeri tungkai Manifestasiklinis yang munculpadaDVT berupapembengkakan, pada PE berupa dispne4 pada hipotensi, nyeri tungkai, sedangkan dantendemess dada,batuk dankegagalanpemafasan
PenatalaksanaanPenyakit Vaskular Perifer 1. PenatalaksanaanPAOD PAOD dan klaudikasioadalahmemperbaikikualitas Tujuan penatalaksanaan hidup dan menghindarkanmortiditas dan mortalitas kardiak dan serebralyang ditimbulkanolehkelainantersebut. nonfarmakologis Penatalaksanaan dibagimenjadiduajenis,yaitu penatalaksanaan danfarmakoterapi. faktor risiko seperti nonfarmakologikmencakup: pengendalian Penatalaksanaan lain-lain hiperkolesterolemi4 dan sertaexercise stop rokok, turunkan hipertensi, jarakjalan. training yangmempelbesar kemampuan jenisobat : FarmakoterapiPAOD mencakuppemberianbeberapa 1.1. Terapi Antiplatelet a. Aspirin Aspirin akan mencegah agregasi platelet dan menurunkan kejadianvaskularserebraldan koroner.
Mediteh Vol.9, No.25,Mei - Agustus2001
FARMAKOTERAPI PENYAKIT...... Penelitian The Antiplatelet Trialists' Collaboration 1994 memperlihatkanpenurunansampai 25 % kejadian vaskular setelahpenggunaan aspirin. Dosisyangdianjurkanbervariasi75 - 325 mg sekalisehari. Beberapapenelitianmenganjurkan kombinasipenggunaan obat ini dengandipiridamoldalamdosis3 kali 25 mg. Ticlopidine Ticlopidine bekerja mempengaruhifungsi membran platelet dengancara menghambat ADP platelet-fibrinogen binding dan mencegahagregasiplatelet-platelet.Pemberianobat ini akan menurunkankadar fibrinogen plasma dan viskositas darah. Penelitianmemperlihatkan bahwadosis 250 mg 2 kali sehari jarakjalanpenderitaklaudikasiodibandingkan akanmemperbaiki denganplasebo.Efek sampingyang sering dijumpaiberupa neutropenia, agranulositosis sertagangguan salurancernaberupa mual,muntah,diare,dangastralgia. c , Clopidogrel Obatini memilikimekanisme kerjayangmiripdenganticlopidine tetapitanpaefeksamping neutropenia. Dosisyangdianjurkan 75 mg perhari. Dari penelitian terhadap 6452 pasien PAOD, 23,8 % memperlihatkanpenurunanrisiko relatif dari infark miokard, strokeiskemikdankematian vaskuler. 1.2. Terapi Hemoreologik Pentolaifilin Obat ini diketahuimemiliki efekfarmakologikberupapenurunanviskositas daralf perbaikanfleksibilitaseritrosit, penurunanplasmafibrinogen serta mengharnbatagregasiplatelet. Penelitian memperlihatkan adanya pe6aikan nyata pada penderita klaudikasiodalamjarak tempuhjalan. Dosisyangdianjurkanadalah3 kali 400 mg Efek sarnpingyang drlumpaiberupamual dan muntahdan ini ditemukan padakurang lebih 30 o/openggxa obat.Umumnyaobat ditoleransidengan baikpadadosis250 mg 3 kali sehari.
Medite( vol. 9,No.25,Mei -Agustus2001
FARMAKOTERAPI PENYAKIT ......
1.3.Terapi denganAgen Metabolik Propionyl - L - carnitine klaudikasio. Obat ini masihdalamUji Klinik faseItr untuk pengobatan Camitine pentinguntuk metabolismeobat dalamkeadaanstres,Diketahui bahwa pada penderitaPAOD kadar camitine estemyalebih tinggi dari normaldan akanlebihmeningkatlagi selamaexercise.Didugaproproyl- L camitinebekerjameningkatkanjurnlah camitinebebasdalamotot sehingga mempercepatproduksienergi. Dosisyangdianjurkanberkisar1000- 2000 mg per hari terbag atas2 kali pemberian.
1,4.Terapi denganVasodilator Tujuan pengobatandenganvasodilatoradalahuntuk meningkatkanzuplai darah ke daerahyang mengalamiiskernia.Dalam hd ini perlu diwaspadai kemungkinantunbulnyafenomenasteal,sehinggamalahdapatmemperberat gejalaiskemianya. bahwapenggwxmnverapamil PenelitianBagger dkk 1985memperlihatkan mampumeningkatkankapasitaseksraksi oksigenolehtungkaibawahyang mengalamiiskemia.Afikasinyamasihmemerlukanpenelitianlanjutan. Dosisyangdianjurkanadalah120- 420perhari.
1.5.Terapi denganInhibitor Fosfodiesterase Cilostazol Obat ini bekerja menghambat agregasi platelet dan menimbulkan vasodilatasi. Studi klinis dari Beebe dkk 1997 dan Money dkk 1998 memperlihatkan adanyaefekperbaikanfungsifisik dibandingkandenganplasebo. Dosisyangdianjurkanadalah100mg kali sehari. 1.6. Terapi denganProstagladin padaPAOD. Penelitiandenganprostagladintelahdilakukanbertahun-tahun Penderitadengan gangguanberat memperlihatkanefek perbaikanyang terbatas,sedangkanpenelitianpadaklaudikasiosendirimasihsedikit. a. Beraprost Mediteh Vol.9, No.25,Mei -Agustus 2001
FARMAKOTERAPIPENYAKIT...... Merupakan suatu analogprostasiklinyang digunakansecaraoral. Efek yang dimiliki adalahvasodilatasidan penghambatanagregasi platelet, Dosis yang digunakanadalah 20, 40 dan 60 mcg 3 kali sehari. Perbaikanyang dihasilkanakanterlihat padamingguke l2' b. ProstaglandinE 1 Merupakan preparat yang diberikan melalui suntikanintravena(5 hari/minggu, selama4 minggu, kemudian disusul 2 harilminggu). Hasilnyajuga cukuPmemuaskan'
1.7.Terapi denganAntiserotonin Naftidrofuryl Preparat ini merupakan antagonis serotonin 2 spesifik yang bekerja memperbaikifeksibilitaseritrosit, mencegahagregasiplatelet,melindungi endoteldanvasodilatasi. Dosisyangdianjurkan300-600mg per hafi, telbagi atx2-3 kali pemberian. 1.8.Terapi denganFitofarmaka Ginkgo biloba El6trak ginkgo biloba mengandungbahanaktif ginkgoflavonglikosidyang diduga ^"tniliki beberapaefek farmakodinamikterhadapvaskulerberupa juga vasodilatasi,antiagregasiplatelet dan antiradikalbebas.Bahan ini dtgunakanuntuk g-gg,r- vaslculerperifer pada arteri' Akhir-akhh ini dil-ansirpenemuan bahwa obat ini dalam dosis besar dapat memicu terjadinyaperdarahan. Dosisyang dianjurkanadalah3 kali 40 mg' 1.9. Terapi kelasi (Chelalion Therapy\ Terapi ini masih bersifat kontroversial.Beberapaatrli mendeteksiadanya perbaikantapi banyakpulayangmeragukannya' zat yutg digunakan adalahNa2 EDTA untuk mengikat kalsium pada penderitaaterosklerosis.
MeditelqVol.9, No.25,Mei'Agustus 2001
FARMAKOTERAPIPENYAIST...... 2. PenatalaksanaanPenyakit Tromboembolik Vena Antikoagulan merupakan preparat terpilih utarna untuk pencegahandan purgobatanDVT dan PE, denganprinsip eliminasitrombus.Selainitu dapatjuga dilakukanwakuasi melaluipembedahan. Preparat yang digunakan umumnya adalah heparin dan warfarin untuk trombusny4 dan masih lagi dikombinasikandenganpreparatyang mempengaruhi dindrngven4 berupapelebarandan pengaruhterhadapfungsi dan struktur kupiler unuk perbaikanpermeabilitas. 2.1 Heparin a. Unfractionated Heparin (IJH) IIH pertama kali diisolasitahun 1922 dan sudahdigunakansecara klinis bertahun-tahun. Preparat ini memiliki struktur kimia glikosaminoglikandenganrantai residu D-glukosamindan asam iduronat.Berat molekulberkisarantara5 000 - 30.000Da denqan rata-ratal2 000 Da. tIH diberikansecaraintravena.PadaDVT apabilapemberianUH gagal menghasilkankadar terapeutik aPTT (activated Partial Thromboplastin Tine) dalam 24 1am biasanya menyebabkan rekurensisampai20 25 %. Keberhasilan terapi dapat dicapai apabila pemberian UH ini mengikuti protokol standar pengobatan Efek samping yang sering d4umpai berupa perdarahandan trombositopeniayang diinduksioleh heparin(HIT). Literatur terakhirjuga menyebutkan heparin. timbulnyatrombosisakibat penggunaan b. Low Molecular WeightHeparin (LMWH) Preparat ini sudah digunakan di Amerika Serikat untuk tromboembolismevena dan sindromkoroner akut Pembuatannyaberasaldari heparinyang dipecahdenganmetode kimiawi organik atauheparinase. Berat molekulnyaberkisar4 000 - 6 500 Da denganefek samping perdarahandan HIT yang lebihkecil dibandingkanUH. Pemberiannya melaluisuntikansubkutanI atau2 kali sehari. Preparat yang digunakan antara lain : enoxaparin.Delteparin, tinzaparrn, ardeparin, nadroparin, reviparin dan danaparoid.
2001 Meditehvol.9,No.25,Mei -Agus-tus
FARMAKOTERAPI PENYAKIT ......
Ada dua preparatyang beredardi Indonesiayaitu : enoxaparin dengandosisI mdkg duakarisehari; dannadroparin dosisdua kali sehariyangdisesuaikan denganberatbadansebagai berikut: . < 50kg . 4.100anti-XaU, . 50 - 70 kg: 6.150anti- Xa U, . > 70 kg: 9.200anti_ Xa U. AntikoagulanOral Antikoagulan oralyangdigunakan sekarang ini merupakan derivatdari 4 - oH coumarintermasuk di siniadalatrsodiumwarfarir\phenprocoumon danacenocoumarol. a. Sodiumwarfarin Obat ini diserap dengan cepat dan sempurna.Dosis yang d ia n j u rka n 2l -0 mg . Efek sampingyangmuncurberupaperdarahan dannekrosiskurit. b, Anisindione umumnya digunakanpadapasienyang tidak dapatmenoleransi penggunaan warfarin. Dosisyangdianjurkan adalahZS- Z5Omg/hari. Bioflavonoid Bioflavonoiddulujugadikenaldengan namavtamin p yangdidugabekerja memperbaikipermeabilitas dindingpembuluhdarahsertadigunakandi klinikuntukmenghentikan perdarahan danmengurangi pelebaraipembuluh vena. Bioflavonoidberasaldari jeruk lemon dan paprika Bahanini mulai dipopulerkan olehScent-Gyorgyi padatahun1936berupasubstansi citria suatuekstraklemon. Padaarvalnyaobatini banyakdigunakan untukbanyakindikasi,antaralain hemofili4 diabetikretinitis,hipertensi,varisesvenadan hemoroid, tapi alfiir-akhir uu hanya digunakanuntuk penyakitvaskulerperifer saja termasuk varises danhemoroid.
Medite( vol. 9, No.25,Mei -Agustus 2001
FARMAKOTERAPI PENYAKIT ......
Troxerutin Dikenal juga dengan nama hidroksietilrutosidyang merupakan salah satu derivat rutin. Obat ini digunakan secara oral dan menghasilkan kadar puncak dalam dua jam setelah pemberian. Metabolismedi hati denganjalur ekskresimelaluiurin. Penelitian memperlihatkan adanya efek farmakodinamik pada dinding vaskuler dan platelet dengan indikasi klinis untuk penatalaksanaaninsufisiensivena kronis, ulcerasi tungkai akibat statis pembuluh darah dan kegagalanfungsi vena pada pemakai kontrasepsioral sertadiabetikretinopati. Dosis yang digunakanadalah100 - 3 000 mg tiga kali sehari. b . Diosmin Merupakan suatu resin buchu yang disebut juga dengan nama barosmin.Bahan aktif ini berasaldari daunBarosmaatauDiosma serratifolia yang termasuk dalam familia rutaceae. Preparat ini bekerjasecaraspesifikpadasistemvenadan mikrosirkulasi. Perbaikan mikrosirkulasi ini dihasilkan dari efeknya terhadap fungsi kapiler sertapengaruhhemoreologik. Preparat ini terdapat dalam bentuk micronized dengan dosis penggunaannya 450 mg2-3- kali sehari. 2.4. Fitofarmaka Di lndonesia preparat tradisionaljuga banyak digunakanuntuk kasus gangguan vena adalah Grryhtophyllum pichtm dan Hqnmamelis virginimo. Diketahui bahanini mengandungzat aktif yang menghentikan perdarahanpadahemoroid,pengurangansekreteksudatifdan perlindungan padamukosaarus. Penatalaksanaan nonfarmakologik DVT dan PE dapat berupa pemakaian sTrrcking ataubalutanelastispadatungkaibawah. Penggunaancompressionbandage atau compressionslocking ini bertujuan menyernbangkantekananintravaskularyang meningg yang menyebabkan edema dan varises vena. Pengobatanini bukan termasuk pengobatankausal, tapi simtomatik.Umumnyastandarkompresiberkisarantara14 - 35 mmHg tergantung padaindikasiklinis.
MeditelqVol.9, No.25,Mei -Agushrs2001
9
FARMAKOTERAPIPENYAKIT......
Penutup Dari uraian di atas dapat disimpulkanbahwa pengobatanpenyakit va.skular perifer berbedaunhrk masing-masing gangguanpadaarteri atauvenakarenasetiap obat memiliki efek farmakodinamik yang berbeda pula. Pengobatanyang dilaksanakanbisa dalam bentuk farmakoterapi tapi juga tidak talepas dari pengobatannonfarmakologik Umumnya obat-obat yang digunakan mempunyai efek berupa antiagregasi platelet,vasodilatasidanpengaruhpadahemoreologiksertaperbaikanmikosirlarlasi padaarteri,sedangkanpadavenaadalahuntuk melisistrombusyangterbentukserta mengurangigangguanyangmenyertaikelainantersebut. Keberhasilanterapitergantungpadaketepatandosisyangdtgunakandan standar pengobatanyang dianjurkan,khuzusnyapada penggunaanheparin dan warfarin termazukpenggunaanLMWH. Sebenamyamasih banyak penelitianyang bisa dilakukan untuk membuktikan manfaatlanjut dari obat-obatyangadamelaluizuatupenelitianyangdidesaindengan baik danpenilaianyanglebihobjektif
Kepustakaan l. Ballard,JO., "Anticoagulant-Induced Thrombosis", JAMA, YoL 282, No. 4 : 310- 312,Iuly 28, 1999 2. Birdwell,BG. and Whitsett,TL., VenousTromboembolic Disease", Dalam . Melmon and Monelli's Clinical Pharmacology,Fourth Edition,hal'.214- 228,2000 (Oxpentifylline) 3. Frampton,IE., and Brogden,RN., "Pentoxifulline :A Reviewof Its TherapeuticEffcacyin the Management of Peripheral Vascularand Cerebrovascular Disorders",Drugs and Aging, 7th 5 0 3 , 1 9 9 5 . e d . ,48 0 4, Henwood,J., "Ginkgobilobafor Neurological VascularDisorders", - 45,Dec 1999. MedicalProgress,43 5. Hollenberg,NK., and Nie Q., "The Effect of naftidrofuryl",a 5 - HT2 to serotoninandpletelet antagonist, on collateralvascularresponses Pharmacol, 16(53): 36 -39, 1990. activation, J. Cardiovasc, 6. Sardjono,OS., dan Dzulkarnain,B., "PenelitianToksisitasDaun TerhadapHemoroid Handeuleum Klinis Manfaatnya dan Observasi
10
Meditehvol.9,No.25,Mei -Agustus2001
FARMAKOTERAPI PENYAKIT ......
Eksternum",Maialah Fa.rmakologiIndonesiadan Terapi,Znded., 7 3- 7 6 , 1 9 8 5 . 7. Schreiber,TL., "Aspirin and ThrombolyticTherapy",RoutineCombinationTherapyfor MI, Medicalhogress,59 -64,July 1990. 8. Tambunan,L. Karmel, : The Rational Therapy of Microcirculation Concept,FKUI, 2000. DisordersBasedon Hemorheology in Vascular 9. The Royat Society of Medicine, "Hydroxyethylrutosides Disease",SeriesNumber42, 1981. Dalam: Melmon ArterialOcclusiveDisease", l0.Whitsett,TL., "Peripheral and Monelli's Clinical Pharmacology,FourthEdition,hal : 207 213.2000.
Meditehvol. 9,No.25,Mei -Agums 2001
ll
