Farmakologie
Doc. PharmDr. František Štaud, Ph.D. Katedra farmakologie a toxikologie Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové
Farmakologie interakce léku a organismu
Farmakokinetika – vliv organismu na lék (osud léčiva v organismu)
Farmakodynamika – vliv léku na organismus.
Interakce léku a organismu Vli v léku na organismus biologická membrána
Vli v organismu na lék
Extravaskulární aplikace absorpce (first-pass)
Plasma i.v. ap likace
vázaná frakce
distribuce
Tkáň (farmakologický efekt )
volná frakce Terapeutický efekt eliminace
Základní farmakokinetické děje (ADME) Absorpce – podaná látka se vstřebává z místa aplikace do krevního oběhu. Distribuce – látka přestupuje z krevního oběhu k místu účinku. Metabolismus – chemická přeměna léku vedoucí ke snížení farmakologické aktivity a k usnadnění vylučování. Exkrece – lék je vylučován z organismu.
Farmakokinetika Seznam přednášek I – průnik látek membránami II – absorpce III – distribuce IV – eliminace V – farmakokinetická analýza
Schéma biologické membrány
Fyzikálně-chemické vlastnosti léčiv
Lipofilita – rozdělovací koeficient olej/voda.
Stupeň ionizace - ionizované látky nemohou procházet membránami.
Vliv pKa a pH na ionizaci léčiva AH ↔ H+ + Akyselina
V kyselém prostředí: AH
BH+
B + H+ ↔ BH+ zásada
V zásaditém prostředí: A-
B
Henderson-Hasselbalchova rovnice AH ↔ H+ + Akyselina
B + H+ ↔ BH+ zásada
[ A ][H ] Ka =
[ ] Ka = [ BH ]
−
H + [ B]
+
[AH ]
neionizovaná log = pK a − pH ionizovaná
+
log
neionizovaná = pH − pK a ionizovaná
Pokud se pKa léčiva a pH prostředí rovnají, 50% léčiva bude ionizováno.
Ionizace aspirinu (pKa = 3) pH
Neionizovaná frakce (%)
Ionizovaná frakce (%)
1
99.9
0.10
2
90.0
10.0
3
50.0
50.0
4
9.09
91.9
5
1.00
99.0
6
0.10
99.9
pH v organismu Plazma Žaludek Duodenum Ileum, tlusté střevo Mléko Mozkomíšní mok Moč Plod
7,4 1-3 5-6 8 7,0-7,3 7,3 4-8 7,3
Vliv ionizace na distribuci léčiv
Ion trapping
Přestup látek přes membrány A A) Pasivní difúze
molekuly léčiva
B C D
B) Filtrace a bulk flow přenašeč molekula léčiva
-
C) Aktivní transport Facilitovaná difúze -
+ - +
- +
+
D) Transport iontových párů - +
E) Endocytóza
E vezikul
F) Efluxní transportéry
A molekuly léčiva
A) pasivní difúze
B Nejčastější mechanismus přestupu přes membrány.
Závisí na gradientu, lipofilitě a ionizaci léčiva. (přestupuje pouze neionizovaná frakce)
Řídí se Fickovým zákonem: P * A * (C 1 − C 2 ) dm = dt h
B) filtrace Látka neproniká přes membránu, ale přes póry nebo paracelulární kanály (na rozdíl od difúze). Závisí na tlakovém gradientu a velikosti molekuly MW < 100 (urea, lithium, metanol).
B) bulk flow Rychlý průnik intercelulárními póry. Přestup látek přes endotel – extravazace (kromě mozku). Hnací silou je rozdíl hydrostatického a onkotického tlaku.
Glomerulární filtrace – fenestracemi kapilár ledvinného glomerulu.
přenašeč molekula léčiva
C) facilitované transportní mechanismy
Zprostředkovány přenašečem. Tyto přenašeče jsou specifické saturabilní (Tmax) existuje možnost kompetice
Patří sem aktivní transport a facilitovaná difúze.
C) aktivní transport Zprostředkován přenašečem. Závislý na dodávce energie (ve formě ATP). Probíhá proti koncentračnímu gradientu. Je saturabilní (Tmax) a inhibovatelný (kompetice). Probíhá pouze v jednom směru. Substráty jsou nejčastěji endogenní látky nebo látky jim podobné (levodopa, α-metyldopa).
C) facilitovaná difúze Zprostředkována přenašečem. Na rozdíl od aktivního transportu není závislá na dodávce energie. Přestup látek probíhá ve směru koncentračního gradientu. Je saturabilní (Tmax) a inhibovatelná (kompetice).
D) transport iontových párů - +
- + - +
- +
- +
Částečná absorpce kvarterních amoniových bazí z GIT.
Tvorba neutrálního komplexu s mucinem > pasivní difúze > disociace.
E) endocytóza
Buněčné vychytávání látek z cirkulace.
Využití v řízené distribuci pro dodávku makromolekul.
Transport IgG z matky do plodu.
F) ABC transportéry léčiv Např. P-glycoprotein, BCRP, MRP Efluxní pumpa schopná vypuzovat lipofilní látky ven z buňky. Hraje důležitou roli v chemoterapii (rezistence nádorů k léčivům) a farmakokinetice (ovlivnění absorpce, distribuce, eliminace).
