Evidence-Based Medicine voor de eerste lijn. M. De Meyere. E. Schröder. P. De Cort. I. Hoffman, N. Baeck, T. Ysenbaert, T. Poelman. T

Minerva Evidence-Based Medicine voor de eerste lijn Editoriaal Geneesmiddelenreclame op televisie: weldra ook in gans Europa?

 151

M. De Meyere

Minerva

De plaats van coronaire angioplastiek bij stabiele angor

   152

E. Schröder

Verband tussen antihypertensiva en diabetes?     

154

P. De Cort

Voorkomt sojavoeding voedingsallergie bij jonge kinderen?  156

volume 6 ~ nummer 10

December 2007

I. Hoffman, N. Baeck, T. Ysenbaert, T. Poelman

Zijn corticosteroïdinfiltraties effectief bij carpaletunnelsyndroom?

  158

T. Poelman

Antidepressiva bij kinderen en jongeren

 160

G. Pieters

Preventie van decubitus



 162

L. Paquay en P. De Cort

Hartmassage zonder mond-op-mondbeademing



 164

Meta-analyses: de evaluatie van methodologische kwaliteit   

   166

K. Monsieurs

EBM-begrippen

Verklarende woordenlijst

Maandblad ~ verschijnt niet in de maanden januari en augustus V.u.: Marc De Meyere, Bergbos 233, B-9820 Merelbeke

P 309115 Afgiftekantoor Antwerpen X

Colofon

Minerva ~ onafhankelijk tijdschrift voor Evidence-Based Medicine (EBM)

medewerkers

• Redactiecomité Algemene hoofdredactie: Marc De Meyere Hoofdredactie: Mieke van Driel, Pierre Chevalier Bureauredactie: Tom Poelman, Anne Vanwelde • Redactieraad Jean-Luc Belche, Paul De Cort, Michel De Jonghe, Gert Laekeman, Marc Lemiengre, Barbara Michiels, Michel Roland, Etienne Vermeire • Redactiesecretariaat Brenda Dierickx       UZ-1K3, De Pintelaan 185, B-9000 Gent    09 332 24 55 ~       09 332 49 67       [email protected]

• Vertaling Pierre Chevalier, Christine Vandevelde, Tom Poelman, Kris Soenen, Mieke van Driel • Grafische vormgeving Kris Soenen • Tekstcorrectie Marlies Vereycken (Domus Medica) • Druk Drukkerij Sint-Joris ~ Merendree • Verantwoordelijke uitgever Marc De Meyere, Bergbos 233 B-9820 Merelbeke

Belangenvermenging De redactieleden vullen jaarlijks een document in waarin ze verklaren geen belangen te hebben die strijdig zijn met hun functie in Minerva. De duiders maken hun eventuele belangenvermenging schriftelijk bekend aan de redactie.

met de steun van

Minerva komt tot stand met de financiële steun van het RIZIV, dat de redactionele onafhankelijkheid respecteert.

Dit tijdschrift komt tot stand met steun van het Interuniversitair Centrum voor Huisartsenopleiding (ICHO), Domus Medica, SSMG en het Intermutualistisch Agentschap.

december 2007

Werkten mee aan dit nummer:

• • • • • • • • • • • • •

N. Baeck, Kindergastroenterologie, Universitair Ziekenhuis, Leuven P. Chevalier, Centre Académique de Médecine Générale, Université Catholique de Louvain P. De Cort, Academisch Centrum voor Huisartsgeneeskunde, Katholieke Universiteit Leuven M. De Meyere, Minerva I. Hoffman, Kindergastroenterologie, Universitair Ziekenhuis, Leuven K. Monsieurs, Vakgroep Inwendige Ziekten - Urgentiegeneeskunde, Universitair Ziekenhuis, Gent L. Paquay, verpleegkundige G. Pieters, Dienst Psychiatrie-Gedragstherapie, Universitair Centrum Sint-Jozef, Kortenberg T. Poelman, Vakgroep Huisartsgeneeskunde en Eerstelijnsgezonheidszorg, Universiteit Gent E. Schröder, Chef de Département de Cardiologie, Cliniques Universitaires UCL de Mont-Godinne M. van Driel, Vakgroep Huisartsgeneeskunde en Eerstelijnsgezonheidszorg, Universiteit Gent E. Vermeire, Centrum voor Huisartsgeneeskunde, Universiteit Antwerpen T. Ysenbaert, Kindergastroenterologie, Universitair Ziekenhuis, Leuven

Geneesmiddelenreclame op televisie: weldra ook in gans Europa?

Duiveltjes Vers in het geheugen in ons land is er het reclamefilmpje over een duiveltje dat schimmel veroorzaakt op de voeten: paniek bij de bevolking en schrikreacties bij kinderen. De Medicines Health Care Products Regulatory Agency in de VS keurde die advertentie goed2. In Nederland werd tegen Novartis een rechtszaak ingezet door de overheid, maar die beet in het zand: “..er waren geen producten vernoemd en de naam van de firma ook al niet”3. ‘t Jong et al. analyseerden het effect van deze campagne in Nederland4. In 150 praktijken in de eerste lijn werd de verkoop nagegaan van orale terbinafine en itraconazol, evenals het aantal consultaties voor voetschimmels. Zowel het aantal consultaties voor voetschimmels als de verkoop van terbinafine stegen, ook na de publiciteitscampagne, terwijl de verkoopcijfers van het concurrerende merk daalden. Een campagne zonder het vernoemen van het merk van het geneesmiddel had toch een specifiek merknaameffect. In de marge willen we vermelden dat het hier gaat om een aandoening met gunstige prognose, terwijl er anderzijds soms ernstige ongewenste effecten van het middel beschreven zijn (onder andere ernstige leverafwijkingen).

worden uitgezonden1. De meeste reclames vermeldden iets over rationele argumenten (86%), maar heel weinig over de oorzaken van de aandoening (26%) de risicofactoren (26%), of de prevalentie (25%). Steeds werd een emotionele strategie uitgewerkt: inspelen op wensen van de patiënt, die nooit verwezenlijkt kunnen worden. Zelden werd verandering van leefstijl als alternatief aangehaald. De nadruk werd gelegd op het feit dat de patiënt hiermee opnieuw controle kon verwerven over zijn gezondheid, en dat dit sociaal heel positief overkwam. Meer dan de helft van de producten werd als een doorbraak voorgesteld. De auteurs besluiten dat de reclameboodschappen weinig educatieve waarde hebben en dat hun promotie in conflict komt met de algemene volksgezondheid1. Zeer recent verscheen een overzicht van de laatste tien jaar over de invloed en de methoden van rechtstreekse reclame naar patiënten8. De totale kosten voor reclame groeiden van 11,4 biljoen dollar in 1996 tot 29,9 in 2005. Het budget voor de patiëntenpromotie steeg met 330%. De auteurs stellen vast dat promotiecampagnes al beginnen binnen het jaar na het op de markt brengen van het geneesmiddel en stellen vast dat er dan nog onvoldoende gegevens zijn over de ongewenste effecten. Zij pleiten ervoor om een moratorium in te stellen in de eerste tijd. Bristol-Myers Squibb kondigde spontaan aan dit het eerste jaar te zullen eerbiedigen. Een tweede besluit was dat het FDA onvoldoende functioneerde om deze reclameboodschappen te evalueren en desnoods te weren.

1. Frosch DL, Krueger PM, Hornik RC, Creating demand for prescription drugs: a content analysis of television direct-to-consumer advertising. Ann Fam Med 2007;5:6-13. 2. Jackson T. Regulator spells out rules on disease awareness campaigns. BMJ 2003;326:1219. 3. Sheldon T. Dutch GPs call for a ban on Novartis products. BMJ 2002;325:55. 4. ‘t Jong GW, Stricker BH, Sturkenboom MC. Marketing in the lay media and prescriptions of terbinafine in primary care: Dutch cohort study. BMJ 2004;328:931.

5. Holmer AF. Direct-to-consumer prescription drug advertising builds bridges between patients and physicians. JAMA 1999;281,380-2 6. Hollon MF. Direct-to-consumer marketing of prescription drugs: creating consumer demand. JAMA 1999;281:382-4. 7. Chevalier P. Patiënten informeren: relevant en onafhankelijk. [Editoriaal] Minerva 2007;6(6):86. 8. Donohue JM, Cevasco M, Rosenthal MB. A decade of direct-to-consumer advertising of prescription drugs. N Engl J Med 2007;357:673-81. 9. Magrini M, Font M. Direct- to-consumer-advertising of drugs in Europe. BMJ 2007;335:526.

Betutteling versus open communicatie De discussie tussen voor- en tegenstanders van vrije reclame voor geneesmiddelen is niet nieuw5,6. De farmaceutische industrie heeft een punt waar ze de consumenten steunt in hun doelstelling om hen meer verantwoordelijk te maken voor hun eigen gezondheid5. Anderen waarschuwen ervoor dat zowel artsen als patiënten gevoelig zijn voor reclame, maar dat artsen door hun opleiding meer in staat zijn om reclameboodschappen in hun context te plaatsen6. De zaak is in die mate actueel dat er een voorstel is van het Farmaceutisch Forum in de Europese Commissie “om elke belemmering van een rechtstreekse communicatie tussen farmaceutische firma’s en patiënten uit de weg te ruimen”: een recent editoriaal van Minerva vestigde daar al de aandacht op7.

Referenties

Studies In plaats van in te gaan op een niet-onderbouwde discussie steunt Minerva liever op studies die in dat verband verschijnen. In een recente studie werd de inhoud onderzocht van reclameboodschappen, die gewoonlijk in ’prime time’

Europa De discussie over deze materie staat voor de Europese deur. Het rapport dat nu voorligt beschrijft niet hoe de literatuur werd verzameld; verschillende uitspraken zijn niet onderbouwd en recente belangrijke documenten zijn niet opgenomen9. Samen met de auteurs van het editoriaal in de BMJ pleiten we voor de drie basiscriteria waarop voorlichting van patiënten moet steunen: betrouwbaar (EBM), vergelijkend (ook andere opties dienen vermeld te worden), en aangepast aan de patiënt9. Uit het bovenstaande blijkt dat meer en meer studies beschikbaar zijn, die kunnen helpen om een verantwoorde beslissing te nemen over de rechtstreekse reclame omtrent geneesmiddelen voor patiënten. De ondertitel van het editoriaal in de N Engl J Med vat alles goed samen: “…de evidentie over werkzaamheid en ongewenste effecten is er, maar wordt verwaarloosd.” Minerva is voorstander van onafhankelijke informatie voor de patiënt, maar vreest dat weinig zal gerefereerd worden naar EBM-bronnen. In deze context is het onverantwoord om vrije reclame voor geneesmiddelen op voorschrift toe te laten, al of niet op televisie.

Edi tori aal

De Verenigde Staten van Amerika en Nieuw-Zeeland zijn op dit ogenblik de enige landen waar directe reclame voor geneesmiddelen op voorschrift in de media is toegelaten. Iedere Noord-Amerikaan kan 16 uur per jaar reclameboodschappen bekijken over geneesmiddelen; dat is meer dan de contacturen met de arts1…

M. De Meyere

Vacature Minerva eindredacteur voor de Nederlandstalige editie, zie blz. 165 minerva

volume 6 ~ nummer 10

december 2007

99 151

Samenvatting v an de studi e

De plaats van coronaire angioplastiek bij stabiele angor Klinische vraag

Wat is naast een optimale conservatieve behandeling de meerwaarde van coronaire angioplastiek op cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit bij patiënten met stabiele angor?

Duiding E. Schröder

Bespreking van Boden WE, O’Rourke RA, Teo KK, et al; COURAGE Trial Research Group. Optimal medical therapy with or without PCI for stable coronary disease. N Engl J Med 2007;356:1503-16.

Achtergrond Voor de behandeling van stabiele coronaire pathologie worden verschillende vormen van angioplastiek toegepast (85% van de gevallen in de VS). Voor acute coronaire syndromen (zoals acuut myocardinfarct met Pardee-golven en verschillende klinische presentaties met hoog risico) is de superioriteit van angioplastiek boven niet-invasieve aanpak aangetoond. In geval van stabiele angor zou angioplastiek op korte termijn de ernst van angineuze klachten verminderen en de inspanningstolerantie verhogen. Over het effect op de halflange- tot langetermijnprognose bestaat echter onzekerheid. Bestudeerde populatie • inclusie: patiënten met stabiele angor sinds minstens één maand met objectieve tekenen van ischemie en minstens één proximale stenose van minstens 70% of meer ter hoogte van één van de drie voornaamste coronairen, vastgesteld met coronarografie • exclusie: persisterende angor (Canadian Cardiovascular Society class IV), zeer pathologische inspanningstest, LV disfunctie, recente revascularisatie en coronaire anatomie die geen angioplastiek toelaat • gemiddelde leeftijd: 61,7 (±9,9) jaar; 15% vrouwen; 34% diabetici; 38% met myocardinfarct; 15% met angioplastiek en 11% met coronaire chirurgie in de voorgeschiedenis; 70% met een coronaire meertaksziekte. Onderzoeksopzet • gerandomiseerde multicenter studie (50 centra in de VS en Canada) • vergelijking van een gecombineerde interventionele en optimale conservatieve aanpak (n=1 149) versus enkel een intensieve conservatieve aanpak (n=1 138) • optimale conservatieve aanpak: verstrekken van medicatie met een bewezen nut, samen met leefstijl- en dieetaanpassingen • follow-up: 2,5 tot 7 jaar (mediaan 4,6).

Uitkomstmeting • samengestelde primaire uitkomstmaat: overlijden en nietfataal hartinfarct • secundaire uitkomstmaten: samengestelde uitkomstmaat bestaande uit overlijden, hartinfarct en CVA; hospitalisatie omwille van instabiele angor • analyse volgens intention to treat. Resultaten • geen significant verschil tussen beide groepen voor primaire en secundaire eindpunten (zie tabel) • 32,6% van de groep die enkel conservatieve behandeling kreeg versus 21,1% van de interventiegroep onderging een revascularisatie Besluit van de auteurs De auteurs besluiten dat bij de behandeling van stabiele angor een systematische interventionele aanpak bovenop een conservatieve behandeling met leefstijl- en dieetaanpassingen en bewezen effectieve medicatie, geen vermindering teweegbrengt van mortaliteit, noch van het aantal myocardinfarcten of hospitalisaties. Financiering: ‘Department of Veteran Affairs’ en ‘Canadian Institutes of Health Research’. De farmaceutische industrie heeft deelgenomen aan het project via het rechtstreeks toekennen van onderzoeksfondsen aan het “Department of VA”. Belangenvermenging: van de 22 auteurs rapporteerden er zeven honoraria te hebben ontvangen als ‘consultant’, zeven voor het geven van voordrachten, tien kregen onderzoeksfondsen en één was aandeelhouder.

Tabel: Aantal gebeurtenissen (primaire* en secundaire eindpunten**) tijdens follow-up (4,6 jaar) voor de groep met ‘coronaire interventie met optimale conservatieve behandeling’ versus de groep met ‘enkel conservatieve behandeling’.

Gebeurtenissen

Interventiegroep (n= 1 149)

Enkel conservatieve behandelingsgroep (n= 1 138)

HR (95% BI)

p-waarde

211 (19%) 68 108 222 135

202 (18,5%) 74 119 213 125

1,05 (0,87 tot 1,27)

0,62

1,05 (0,87 tot 1,27) 1,07 (0,84 tot 1,37)

0,62 0,56

Overlijden, niet-fataal myocardinfarct * • overlijden • myocardinfarct Overlijden, hartinfarct, CVA ** Hospitalisatie voor onstabiele angor **

152

december 2007 volume 6 ~ nummer 10

minerva

Methodologische beschouwingen

Resultaten De auteurs hebben als primaire uitkomstmaat gekozen voor de combinatie van ‘harde’ klinische eindpunten (overlijden, gedocumenteerd myocardinfarct volgens vooraf gedefinieerde criteria). Er werd geen enkel positief effect gevonden van angioplastiek op mortaliteit, hartinfarct of CVA. Tussen de twee groepen werden slechts twee verschillen vastgesteld, maar het gaat hier niet om primaire eindpunten zodat de besluiten hieruit enkel hypothetisch zijn. Het percentage revascularisaties is hoger in de groep die enkel een conservatieve aanpak kreeg. Er is een tijdelijke vermindering van angineuze klachten in de interventiegroep over een verloop van drie jaar: 72% van de interventiegroep heeft geen angineuze klachten meer, tegenover 67% van de medicamenteuze groep (p<0,02 voor het verschil). Dat resulteerde in een lager gebruik van nitraten. Dit beperkte voordeel verdween echter na vijf jaar. In de groep met enkel conservatieve behandeling onderging 32,6% een revascularisatie, versus slechts 21,1% in de interventiegroep. Deze studie kan geen uitspraak doen over een mogelijk voordeel van een chemische endoprothese (stent met geleidelijke afgifte van medicatie) met betrekking tot een eventuele reductie van het aantal reïnterventies (aangetoond in sommige studies) of op de prognose (niet aangetoond volgens recente studies). Let wel dat het aandeel van

Andere studies Een meta-analyse2 evalueert het effect van percutane coronaire interventies versus conservatieve behandelingen bij niet-acute coronaire ischemie (minstens één week na een acuut coronair syndroom). Zij includeert 11 RCT’s met 2 950 patiënten, waarvan 25 tot 55% een hartinfarct doormaakte (in acht studies). In vijf studies werd geen endoprothese (stent) geplaatst en in zes andere studies werd een (metalen) stent geplaatst bij 40 tot 100% van de patiënten. De conservatieve behandelingen variëren naargelang de studies (en het jaar waarin ze plaatsvonden). Over een follow-up van één tot zeven jaar was er geen enkel statistisch significant verschil voor de verschillende uitkomstmaten: overlijden, overlijden door hartlijden of myocardinfarct, nietfataal hartinfarct, coronaire bypass of percutane angioplastiek. Er was evenmin een verschil in het aantal geplaatste stents. De auteurs van de meta-analyse merken op dat de populaties van de verschillende studies zeer heterogeen zijn. Eén RCT3 vond gelijkaardige resultaten. Hierin werden stabiele postinfarctpatiënten gedurende gemiddeld 1 059 dagen opgevolgd. Dat waren hoogrisicopatiënten met een persisterende verstopping van de coronair die verantwoordelijk was voor het infarct en met een ejectiefractie < 50% of met proximale occlusie. Zij werden behandeld met een percutane coronaire interventie, waarbij in de ene groep een endoprothese werd geplaatst en een optimale medicamenteuze behandeling werd ingesteld (n=1 082), terwijl de andere groep enkel een optimale medicamenteuze behandeling kreeg (n=1 084). Het primaire samengestelde eindpunt was overlijden, recidief hartinfarct en hartinsufficiëntie graad IV (NYHA). Na vier jaar bedroeg de cumulatieve incidentie van de primaire uitkomsten 17,2% voor de interventiegroep (PCI) en 15,6% voor de alleen medimedicamenteus behandelde groep: HR 1,16 (95% BI 0,92 tot 1,45; p=0,20). In Minerva bespraken we reeds een studie4 bij patiënten die een stabiele coronaire ischemie hadden met een beperkt letsel van één coronair5. Fysieke training gaf minder coronaire accidenten en overlijdens, evenals een betere inspanningstolerantie en ging gepaard met minder kosten versus percutane transluminale angioplastiek met plaatsing van een endoprothese.

B esprek i ng

De rekrutering van patiënten voor deze studie gebeurde na diagnostische coronarografie. Een kwart van de patiënten voldeed niet aan de inclusiecriteria, waarvan de helft omdat hun coronaire anatomie niet geschikt was voor angioplastiek. De bedoeling van de studie was dus niet om de waarde te evalueren van een nauwkeurige afweging van de coronaire anatomie. De conservatieve behandeling was intensief en goed onderbouwd in de twee groepen. Na 3 jaar opvolging bleek dat 93% van de patiënten een statine en 39% nog een ander supplementair lipidenverlagend middel innam. Het intensifiëren van fysieke activiteiten en van leefstijl- en dieetaanpassingen is goed onderbouwd en verloopt op dezelfde manier in de twee groepen. Dankzij de studieopzet en de statistische power, kan men in deze studie de combinatie van interventionele en conservatieve aanpak vergelijken met enkel conservatieve behandeling. De mogelijke beperkingen van de studie zijn ondervertegenwoordiging van vrouwen, ondergebruik van ‘drug eluting stents’ en beperking van de follow-up tot 5 jaar.

stabiele angor in de indicatiestelling van angioplastiek veel lager ligt in Europa dan in de VS. In 2004 werd in België slechts 40% van de angioplastieken verricht voor de indicatie stabiele angor1.

Besluit Minerva Deze grote gerandomiseerde studie toont aan dat, in geval van stabiele angor, het systematisch onmiddellijk uitvoeren van een coronaire angioplastiek bovenop een optimale medicamenteuze aanpak, gecombineerd met dieet- en leefstijladviezen, niet in staat is om de prognose te verbeteren (overlijden en/of hartinfarct) over een periode van vijf jaar. Dit bevestigt de conclusies van een eerder gepubliceerde meta-analyse over hetzelfde onderwerp2.

conservative therapy in non acute coronary artery disease: a meta-analysis. Circulation 2005;111:2906-12. 3. Hochman JS, Lamas GA, Buller CE, et al. Coronary intervention for persistent occlusion after myocardial infarction. N Engl J Med 2006;355:2395407.

minerva

4. Fagard R, Chevalier P. Fysieke training versus PTCA bij stabiele angor. Minerva 2005;4(6):95-6.

5. Hambrecht R, Walther C, Möbius-Winkler S, et al. Percutaneous coronary angioplasty compared with exercise training in patients with stable coronary artery disease. A randomized trial. Circulation 2004;109:1371-8.

volume 6 ~ nummer 10

december 2007

Referenties

1. Data kindly provided by V. Legrand on behalf of the BWGIC. 2. Katritsis DG, Ioannidis JP. Percutaneous coronary intervention versus

153

Verband tussen antihypertensiva en diabetes? Klinische vraag

Kunnen antihypertensiva het risico van ontwikkelen van diabetes mellitus verhogen of juist reduceren?

Duiding P. De Cort

Bespreking van Elliott WJ, Meyer PM. Incident diabetes in clinical trials of antihypertensive drugs: a network meta-analysis. Lancet 2007;369:201-7.

Samenvattin g v an de studi e

Dank aan Ann Vanden Bruel voor haar advies

Achtergrond Ofschoon er vier onafhankelijke ‘klassieke’ meta-analyses bestaan, die aantonen dat de antihypertensiva die inwerken op het renine-angiotensinesysteem de incidentie van diabetes verminderen, verschijnt er een onaanvaardbare heterogeniteit als de ACE-inhibitoren en angiotensine-II-receptorantagonisten onderling worden vergeleken. De bevinding uit RCT’s en meta-analyses dat diuretica en bèta-blokkers de incidentie van diabetes zouden bevorderen, kampt met hetzelfde probleem van heterogeniteit1. Methodologie Netwerk meta-analyse Geraadpleegde bronnen • MEDLINE, Cochrane Library, PubMed, OvidWeb (1966 tot september 2006) • referentielijsten van de gevonden meta-analyses. Geselecteerde studies • langetermijn RCT’s met antihypertensiva • afwezigheid van diabetes bij randomisatie en duidelijke vermelding van de nieuw ontstane gevallen van diabetes tijdens de studie • inclusie: 22 RCT’s • exclusie: 8 RCT’s met diabetici bij inclusie, 43 waarin de incidentie van diabetes niet duidelijk is vermeld, 4 wegens dubbelpublicatie en 3 wegens onvoldoende overeenstemming van het studieprotocol.

Resultaten Odds ratios (OR) voor de ontwikkeling van diabetes in de verschillende groepen, indien de diuretica als referentie worden beschouwd: OR

95% BI

p-waarde

angiotensine-II-receptorantagonisten (ARB)

0,57

0,46 tot 0,72

0,0001

ACE-inhibitoren (ACE-I)

0,67

0,56 tot 0,80

< 0,0001

calciumantagonisten (CA)

0,75

0,62 tot 0,90

0,002

placebo

0,77

0,63 tot 0,94

0,09

bètablokkers

0,90

0,75 tot 1,09

0,30

Conclusie van de auteurs De auteurs besluiten dat als de behandeling met een diureticum als referentie wordt beschouwd, er een significant lagere incidentie is van diabetes met in volgorde van de omvang van het effect ARB, vervolgens met ACE-inhibitoren, dan met calciumantagonisten vergeleken met placebo. Er is geen significant verschil voor behandeling met een bètablokker. Financiering: National Institutes of Health Belangenvermenging: de eerste auteur ontving honoraria en research grants van meerdere farmaceutische firma’s en de tweede kreeg vergoedingen van Takeda.

Bestudeerde populatie 143 153 deelnemers; antropometrische en demografische gegevens niet vermeld.

Referenties

Uitkomstmeting Het aantal patiënten dat diabetes ontwikkelt tijdens een antihypertensieve behandeling, zonder verdere standaardisatie of detaillering.

1. Elliott WJ. Differential effects of antihypertensive drugs on new-onset dia2. 3. 4. 5.

154

betes? Curr Hypertens Rep 2005;7:249-56. Thomas L. Network meta-analysis for indirect treatment comparisons. Statist Med 2002;21:2313-24. Bosch J, Yusuf S, Gerstein HC, et al; DREAM Trial Investigators. Effect of ramipril on the incidence of diabetes. N Engl J Med 2006;355:1551-62. Psaty BM, Lumley T, Furberg CD, et al. Health outcomes associated with various antihypertensive therapies used as first-line agents: a network meta-analysis. JAMA 2003;289:2534-47. The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative

december 2007 volume 6 ~ nummer 10

Research Group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic. The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2002;288:2981-97. 6. De Cort P. De ALLHAT-studie: diuretica eerste keus bij hypertensie. Minerva 2003;2(4): 55-8. 7. Verdecchia P, Reboldi G, Angeli F, et al. Adverse prognostic significance of new diabetes in treated hypertensive subjects. Hypertension 2004;43:9639.

minerva

Methodologische bedenkingen

De resultaten in de context van andere studies Men kan de resultaten van deze studie ook op een andere manier uitdrukken. Het ontstaan van diabetes in de placebogroep zou dan de referentie worden. Dat lijkt ook logischer, des te meer omdat de incidentie van diabetes in de populatie van hypertensiepatiënten hoog is. De auteurs vermelden deze werkwijze ook, maar vermelden dit niet in het abstract. Overigens blijkt dat er in dat geval geen significant verschil meer bestaat voor het ontwikkelen van diabetes tussen de placebogroep en de groepen behandeld met ACE-inhibitoren, calciumantagonisten en zelfs met bètablokkers! Enkel patiënten die initieel met diuretica worden behandeld hebben een licht verhoogde kans (OR 1,30; 95% BI 1,07 tot 1,58; p=0,009) en patiënten met ARB een licht verlaagde kans (OR 0,75; 0,61 tot 0,91; p=0,003) op nieuw ontstane diabetes.

Deze netwerk meta-analyse met al haar methodologische bedenkingen, bevestigt hoogstens de hypothese dat medicatie die actief inwerkt op het renine-angiotensine-aldosteron systeem, het glucosemetabolisme gunstiger kan beïnvloeden dan diuretica. Interessant hierbij is de DREAMstudie3. Gedurende drie jaar bestudeerde men hierin het effect van een behandeling met de ACE-inhibitor ramipril bij patiënten (n=5 269) met een laag cardiovasculair risico maar een gestoorde OGTT, op de incidentie van diabetes en sterfte (primaire eindpunten). Deze studie is trouwens in de huidige meta-analyse geïncludeerd (ofschoon de meeste deelnemers normotensief zijn!). Men stelde in deze longitudinale studie geen significante daling vast van de incidentie van diabetes, noch van sterfte. Men vond enkel een evolutie naar normoglykemie (OR 1,16; 95% BI 1,07 tot 1,27; p=0,0001). Het besluit was dan ook dat behandeling met ramipril een gunstig resultaat heeft op het glucosemetabolisme, maar dat dit (eerder) beperkt is. In drie jaar tijd kon men dus nog geen nieuw ontwikkelde diabetes mellitus vastsellen, laat staan cardiovasculaire complicaties of overlijden hierdoor. Herinneren we in deze context aan de netwerk meta-analyse van Psaty4 (n=192 478). Naar nieuw ontstane diabetes werd daarin niet gezocht, maar de resultaten op harde eindpunten tonen aan dat een klinische weerslag hiervan zeer gering tot onbestaande moet zijn. Ook de ALLHAT studie5,6 vindt dat diuretica even goed beschermen tegen coronair lijden en niet-fataal hartinfarct bij diabetici als bij niet-diabetici. Verdecchia7 levert in dit verband een bijdrage met een beperkt cohortonderzoek bij 795 initieel onbehandelde hypertensieven, waarvan 6,5% diabetici bij aanvang. Na gemiddeld zes jaar ontwikkelde 5,8% van de proefpersonen diabetes. Het gaat over 53,5% van de mensen die een diureticum toegediend kregen, tegenover 30,4% van diegenen die geen diureticum kregen (p=0,004). Zowel glucosespiegel bij aanvang van de studie als behandelen met diuretica blijken onafhankelijke verklarende variabelen te zijn. Of deze nieuw ontwikkelde diabetes even risicovol is op cardiovasculaire eindpunten is een ander punt van discussie. Anderzijds kan men niet aantonen dat laag gedoseerde diuretica de primaire cardiovasculaire eindpunten nadelig beïnvloeden, integendeel. De individuele studies zijn echter van te korte duur en niet ontworpen om dit eindpunt te onderzoeken, zodat over het onderwerp specifiek onderzoek nodig is. Dat een hypertensiebehandeling met sartanen een reductie van de incidentie van diabetes tot gevolg zou hebben, is een boeiende hypothese die vraagt om verder degelijk follow-up onderzoek.

B esprek i ng

De studie start met het opstellen van een raster dat gelijkaardige interventies met de verschillende antihypertensiva (vergelijkend en versus placebo) groepeert. Met deze RCT’s doet men dan een klassieke meta-analyse met als uitkomst de incidentie van diabetes. Echter, dit onderwerp is slechts in één studie een hard eindpunt (DREAM-studie3) en in de meeste studies is het slechts een genoteerde nevenwerking! Tevens gaan de auteurs er voor de initiële meta-analyse van uit dat er heterogeniteit aanwezig is, zonder dat ze de berekeningen rapporteren. In een volgende stap worden de zo bekomen RR’s getest op ‘incoherentie’ volgens de specifieke software van Thomas Lumley, pionier van deze nieuwe statistische analysemethode2. Dit wil zeggen dat men een schatting maakt van de ‘onsamenhangendheid’ of het ‘verschillend zijn’ van deze studies. De auteurs bekomen zo een ω=0,00017, hetgeen zeer klein is en zou wijzen op een goede interne consistentie van de gekozen parameters. Nochtans kunnen we dit in vraag stellen. In deze studie vertoonden verschillende klassieke metaanalyses, die trouwens de eerste stap zijn van een netwerk meta-analyse, een significante heterogeniteit. Waarom is dat niet terug te vinden in deze ‘incoherence’ maat? Daarenboven is zelfs de definitie van de diagnose van diabetes mellitus niet gestandaardiseerd. Sommige studies zijn gebaseerd op zelfrapportage (!) door de patiënt (HOPE), de meeste op één nuchtere glykemiebepaling en sporadisch op een OGGT. In de loop van de studies veranderden ook de afkapwaarden voor de diagnose van diabetes. Het is dus de vraag wat deze ‘incoherence’ maat nog waard is. De auteurs geven zelf toe dat het een nieuwe statistische methode betreft en dat daarom een standaardwaarde van deze parameter nog niet bestaat.

Hypothesevormend

Besluit Minerva Deze netwerk meta-analyse vindt geen aanwijzingen voor een verhoogd risico van ontwikkelen van diabetes bij de behandeling van hypertensie met ACE-I of calciumantagonisten of bètablokkers in vergelijking met placebo. Enkel in vergelijking met diuretica is er een reductie van het risico voor ACE-I, calciumantagonisten en angiotensine-II-receptorantagonisten. Gericht wetenschappelijk onderzoek naar het ontstaan van diabetes mellitus type 2 bij een antihypertensieve behandeling, in casu diuretica, en de eventuele klinische implicaties hiervan, is nodig. In afwachting hiervan blijven de Belgische richtlijnen en de besluiten van de consensusconferentie van kracht: laaggedoseerde thiazidediuretica zijn eerste keuze bij ongecompliceerde essentiële hypertensie. Bij type 2-diabetes zonder nierlijden zijn laaggedoseerde thiazidediuretica naast de ACE-I (en bij intolerantie hiervan de sartanen) eerste keuze. minerva

volume 6 ~ nummer 10

december 2007

155

Voorkomt sojavoeding voedingsallergie bij jonge kinderen? Klinische vraag

Wat is het effect van geadapteerde sojavoeding versus borstvoeding, geadapteerde koemelk of gehydrolyseerde kunstvoeding ter preventie van voedingsallergie en voedselintolerantie bij kinderen zonder voedingsallergie of voedselintolerantie?

Samenvatting v an de studi e

Bespreking van Duiding Osborn DA, Sinn J. Soy formula for prevention of allergy and food intolerance in infants. I. Hoffmann, N. Baeck, T. Ysenbaert, T. Poelman Cochrane Database Syst Rev 2006, Issue 4.

Achtergrond Langdurig exclusieve borstvoeding is geassocieerd met een verminderde incidentie van allergieën1,2. Vaak worden zuigelingen echter gedurende korte of lange termijn supplementair of exclusief gevoed met geadapteerde koemelk of sojamelk. Sinds 1929 wordt sojavoeding gebruikt om kinderen met koemelkallergie te behandelen3-5, maar het is nog onduidelijk of dit de kans op voedingsallergie of voedselintolerantie bij kinderen zonder klinische voorgeschiedenis hiervan reduceert. Methodologie Systematische review Geraadpleegde bronnen • Cochrane Library, MEDLINE, EMBASE, CINAHL • referenties van eerdere studies, reviews en richtlijnen. Geselecteerde studies • inclusiecriteria: gerandomiseerde of quasi-gerandomiseerde studies die sojamelk vergelijken met moedermelk, geadapteerde koemelk of een gehydrolyseerde kunstvoeding bij kinderen jonger dan zes maanden • <20% studieuitval • drie studies die sojavoeding vergelijken met koemelk gedurende 4 tot 10 jaar zijn uiteindelijk geïncludeerd • het aantal patiënten varieerde van 50 tot 487 • studies van sojavoeding versus moedermelk of gehydrolyseerde kunstvoeding zijn niet gevonden.

Referenties

Bestudeerde populatie • kinderen jonger dan zes maanden • zonder voedingsallergie, maar met een hoog risico van allergie (astma, eczeem of hooikoorts bij eerstegraadsverwant).

156

Tabel: Relatief risico (95% BI) van allergie, astma, eczeem, allergische rhinitis, urticaria, koemelkproteïnenallergie, sojaproteïnenallergie op kinderleeftijd (volgens random effects analyse).

december 2007 volume 6 ~ nummer 10

Uitkomstmeting • primaire uitkomstmaat: incidentie van allergie (algemeen), specifieke allergie (astma, atopische dermatitis, allergische rhinitis, koemelkallergie, soja-allergie), voedselintolerantie • secundaire uitkomstmaat: biometrie en voedingstoestand, financiële aspecten • fixed effects en random effects modellen zijn gebruikt voor de analyse. Resultaten Er zijn alleen resultaten gevonden voor de vergelijking van sojavoeding versus kunstvoeding op basis van koemelk toegediend over een lange periode (zie tabel). Conclusie van de auteurs De auteurs besluiten dat kunstvoeding op basis van sojaproteïnen niet kan worden aanbevolen ter preventie van allergie of voedselintolerantie bij zuigelingen met een hoog risico van allergie of voedselintolerantie. Verder onderzoek is aangewezen om te bepalen wat de rol is van sojavoeding ter preventie van allergie of voedselintolerantie bij kinderen bij wie borstvoeding onmogelijk is, maar met allergie of koemelkproteïnenintolerantie in de familie. Financiering: NSW Centre for Perinatal Health Services Research, University of Sydney, Australia Belangenvermenging: geen belangenvermenging vermeld voor de meta-analyse. Twee studies ontvingen steun van de voedingsindustrie.

Uitkomstmaat Allergie (algemeen) Astma Eczeem Rhinitis Urticaria Koemelkproteïnenallergie Sojaproteïnenallergie

Aantal studies

Relatief risico

95% BI

2 3 2 2 1 1 1

0,67 0,71 1,57 0,69 0,36 1,09 3,26

0,18 tot 2,46 0,26 tot 1,92 0,90 tot 2,75 0,06 tot 8,00 0,11 tot 1,18 0,45 tot 2,62 0,36 tot 29,17

minerva

Methodologische beschouwingen

Bespreking van de resultaten Een duidelijke definitie voor allergie en voedselintolerantie wordt niet gegeven. In elke studie steunde men op het klinische oordeel van een arts voor het bepalen van de incidentie van astma, allergische rhinitis, atopisch eczeem en voedingsallergie. In één studie zijn RAST-testen voor koeen sojamelk IgE (IgE is pas ontdekt eind jaren ’60) uitgevoerd, en in één studie priktesten en piekstroommeting. Secundaire uitkomsten zijn niet opgenomen. Bovendien was er een belangrijke klinische heterogeniteit. Sojamelk werd vergeleken met koemelk, bij kinderen die vooraf geen borstvoeding kregen, bij kinderen bij wie borstvoeding gestopt werd en ten slotte bij kinderen die verder borstvoeding kregen. Ook zijn er heel wat co-interventies uitgevoerd (zoals restrictie in gebruik van koemelk bij de moeder). Sa-

Andere studies

B esprek i ng

De auteurs zochten systematisch in de literatuur, maar dat leverde slechts drie studies op die aan de vooropgestelde selectiecriteria voldeden. De geïncludeerde studies waren niet recent (1966, 1979 en 1988). Uit de beschrijving van de methodologische kwaliteit blijkt dat het randomisatieproces slechts in één studie duidelijk vermeld is, en dat blindering van de interventie in geen enkele en blindering van de uitkomstmeting in slechts één studie is gerapporteerd. De studieuitval is in alle studies vermeld en varieerde van 4% tot 16%. Er was een belangrijke statistische heterogeniteit en de onderzoekers voerden terecht een random effects analyse uit. Eigenaardig is hierbij echter dat de cijfers over het optreden van allergie op kinderleeftijd in het artikel en het abstract niet overeenstemmen. Daarnaast zijn twee van de drie studies gesponsord door farmaceutische firma’s die zuigelingenvoeding produceren.

men met het gemis aan objectivering van de uitkomstmaten kunnen we dan ook eigenlijk niets besluiten over de rol van sojavoeding ter preventie van allergie. De power om een gunstig effect met sojavoeding te vinden was overigens ook te laag door het kleine aantal patiënten per studie (n=50 tot 533). Conclusies over allergie bij adolescenten en volwassenen kunnen al helemaal niet getrokken worden door de beperkte studieduur (4 tot 10 jaar).

De consensusteksten van de American Academy of Pediatrics, het ESPGHAN Committee on Nutrition en de Vlaamse Vereniging voor Kindergeneeskunde4-6 stellen dat een voeding op basis van soja geen meerwaarde heeft ten opzichte van een voeding op basis van koemelk, in de preventie van allergie. Daarmee stemmen ze in grote lijnen overeen met het besluit van deze systematische review. Hoewel sojavoeding niet hypo-allergeen is, kan ze wel een goede keuze zijn in geval van bewezen IgE-gemedieerde koemelkproteïnenallergie na de leeftijd van zes maanden1. Echter, een soja-allergie na een bewezen IgE-geassocieerde koemelkproteïnenallergie komt volgens cijfers in de literatuur voor in 8-14% van de gevallen, hetgeen beduidend lager ligt dan wat algemeen aangenomen wordt. Uit een andere Cochrane review bleek tevens dat bij hoogrisicokinderen noch partieel, noch extensief hydrolysaat versus geadapteerde koemelk de incidentie van allergie (algemeen, voedingsallergie, eczeem, astma) op kinderleeftijd vermindert7. In deze review vond men echter geen enkele studie die gehydrolyseerde melkvoedingen vergeleek met geadapteerde sojavoeding.

Besluit Minerva Uit deze meta-analyse blijkt dat geadapteerde sojavoeding niet beter is dan geadapteerde koemelk in de preventie van allergie op kinderleeftijd bij zuigelingen met een hoog risico van allergie (eerstegraadsverwant met allergie). Bij deze kinderen blijft langdurige borstvoeding tot één jaar na de geboorte de eerste keuze om allergie op latere leeftijd te vermijden.

genic Infant Formulas. Pediatrics 2000;106:346-9. 2. Muraro A, Dreborg S, Halken S. Dietary prevention of allergic diseases in infants and small children. Part III: Critical review of published peer-reviewed observational and interventional studies and final recommendations. Pediatr Allergy Immunol 2004;15:291-307. 3. Turck D. Soy protein for infant feeding : what do we know ? Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2007;10:360-5. 4. ESPGHAN Committee on Nutrition, Agostoni C, Axelsson I, Goulet O. Soy protein infant formulae and follow-on formulae: a commentary by the ESPGHAN Committee on Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2006;42:352-61.

minerva

5. American Academy of Pediatrics. Committee on Nutrition. Soy protein-

based formulas: recommendations for use in infant feeding. Pediatrics 1998;101(1 Pt 1):148-53. 6. Werkgroep voeding Vlaamse Vereniging Kindergeneeskunde. Richtlijnen over borstvoeding en kunstvoeding voor zuigelingen van 0 tot 12 maanden. http://users.skynet.be/sky86240/borstenkunstvoeding.htm 7. Osborn DA, Sinn J. Formulas containing hydrolysed protein for prevention of allergy and food intolerance in infants. Cochrane Database Syst Rev 2006, Issue 4.

volume 6 ~ nummer 10

december 2007

Referenties

1. American Academy of Pediatrics. Committee on Nutrition. Hypoaller-

157

Samenvat ting v an de studi e

Zijn corticosteroïdinfiltraties effectief bij carpaletunnelsyndroom? Klinische vraag

Wat is het effect van lokale infiltraties met corticosteroïden versus placebo of andere niet-chirurgische interventies in de behandeling van een ideopatisch carpaletunnelsyndroom?

Duiding T. Poelman

Bespreking van Marshall S, Tardif G, Ashworth N. Local corticosteroid injection for carpal tunnel syndrome. Cochrane Database Syst Rev 2007, Issue 2.

Achtergrond Retrospectieve en niet-gerandomiseerde prospectieve studies over het effect van infiltraties met corticosteroïden bij patiënten met een carpaletunnelsyndroom kwamen tot tegenstrijdige resultaten. Omdat een belangrijk deel van de patiënten met milde tot matige klachten (zoals intermitterende ongevoeligheid, paresthesieën en pijn) spontaan geneest kan het effect van infiltraties enkel met gecontroleerde studies worden aangetoond. Methodologie Systematische review Geraadpleegde bronnen • Cochrane Neuromuscular Disease Group Trials register, MEDLINE, EMBASE, CINAHL • literatuurlijsten en auteurs van gevonden artikels • niet-gepubliceerde artikels zijn opgespoord via de Canadian Society of Clinical Neurophysiology en de American Association of Electrodiagnostic Medicine. Geselecteerde studies • gerandomiseerde en quasi-gerandomiseerde studies waarin tenminste in één groep lokale corticosteroïden werden geïnjecteerd in de carpale tunnel • controlegroepen kregen andere conservatieve behandelingen zoals systemische corticosteroïden, NSAID’s en spalken • 25 studies gevonden, waarvan 12 studies met 671 patiënten zijn geïncludeerd in de meta-analyse. Bestudeerde populatie • patiënten met een diagnose van ideopatisch carpaletunnelsyndroom in één of beide handen • exclusiecriteria: eerdere ingreep aan het retinaculum t.h.v. de pols, andere perifere zenuwaandoeningen (polyneuropathie) • de leeftijd van de deelnemers is niet vermeld, in twee studies is de man-vrouw verhouding 1 op 5 • in twee studies waren de symptomen langer dan drie maanden aanwezig en in één studie is vermeld dat ze minder dan één jaar aanwezig waren.

Uitkomstmeting • primaire uitkomstmaat: klinische verbetering (preferentieel functioneel of op levenskwaliteit) na 3 maanden follow-up • secundaire uitkomstmaten: verbetering van neurofysiologische parameters, klinische verbetering na minder dan drie maanden en na één jaar follow-up, nood aan operatie, verbetering van levenskwaliteit, werkonbekwaamheid • afhankelijk van het resultaat van de Chi²-test voor heterogeniteit is ofwel een random effects, ofwel een fixed effects model gebruikt voor analyse. Resultaten • subjectieve verbetering van symptomen was de enige primaire uitkomstmaat die in alle studies werd onderzocht (zie tabel) • studies die een lage dosis versus een hoge dosis corticosteroïd, een kortwerkend versus een langwerkend corticosteroïd, één versus twee injecties of een proximale versus een distale injectieplaats vergeleken, konden geen significante verschillen aantonen. Besluit van de auteurs De auteurs besluiten dat bij carpaletunnelsyndroom een corticosteroïdinfiltratie één maand na inspuiting meer klinische verbetering geeft dan placebo. Een significant verschil na meer dan één maand kon niet aangetoond worden. Twee injecties bieden klinisch geen significant voordeel ten opzichte van één injectie. Tot drie maanden na inspuiting geeft een corticosteroïdinfiltratie meer klinische verbetering dan orale corticosteroïden. Na twee maanden is er geen significant klinisch verschil tussen corticosteroïdinfiltraties versus NSAID’s en spalken. Financiering: de studie werd niet gesponsord. Belangenvermenging: niet vermeld

Tabel : Subjectieve verbetering van symptomen (RR of gemiddelde verschil met 95% BI) van de verschillende behandelingen voor carpaletunnelsyndroom.

Behandeling

Follow-up

N

n

Effect

95% BI

Corticosteroïdinfiltratie vs placebo Corticosteroïdinfiltratie vs oraal corticosteroïd Corticosteroïdinfiltratie vs intramusculair corticosteroïd Corticosteroïdinfiltratie vs NSAID + spalk

≤1 maand 3 maanden 1 maand 2 maanden

2 1 1 1

141 60 37 23

RR 2,58 GGV -7,10 RR 3,17 GGV 0,10

1,72 tot 3,87 -11,68 tot -2,52 1,02 tot 9,87 -0,33 tot 0,53

RR= relatief risico; GGV= gewogen gemiddelde verschil; N= aantal studies; n= aantal patiënten

158

december 2007 volume 6 ~ nummer 10

minerva

Methodologische beschouwingen

Effect van corticosteroïdinfiltraties Geen enkele studie maakte gebruik van de primaire uitkomstmaat die door de reviewers werd gedefinieerd. Alle studies onderzochten subjectieve verbetering (‘geen symptomen meer’ of ‘minimale symptomen waarvoor verdere behandeling niet meer nodig is’), wat niets zegt over de omvang van verandering in ernst van specifieke symptomen ten opzichte van de beginsituatie. Bovendien zijn resultaten van functionele uitkomstmaten en levenskwaliteit erg schaars. Eén van de studies die corticosteroïdinfiltraties vergeleek met placebo4 werd bovendien uitgevoerd bij patiënten met

Corticosteroïdinfiltraties vs andere behandelingen Ook in de vergelijkende onderzoeken tussen corticosteroïdinfiltraties en orale of intramusculaire corticosteroïden is niet bekend of het effect van infiltraties aanhoudt na drie maanden. In de groep met orale corticosteroïden traden wel meer nevenwerkingen op (dyspepsie, insomnia, polyfagie). De studie die corticosteroïdinfiltraties vergeleek met NSAID’s + spalk had te weinig power (n=23) om een verschil in effect tussen de behandelingen te kunnen vaststellen. In deze systematische review ging men niet op zoek naar studies die conservatieve therapie vergeleken met chirurgie. Eerder bespraken we in Minerva dat twee opeenvolgende infiltraties op korte maar niet op lange termijn meer effect hadden dan chirurgie bij patiënten met therapiefalen, na minstens twee weken behandeling met spalk en NSAID’s5.

B esprek i ng

De auteurs gebruikten de gevalideerde Cochrane-methodologie. De selectie van studies gebeurde door drie onafhankelijke reviewers die echter niet blind waren voor auteur, onderzoeksinstelling en tijdschrift van de geselecteerde studies. Enkel de twee studies die het effect onderzochten van lokale infiltratie met corticosteroïden versus placebo zijn van goede methodologische kwaliteit (Jadadscore= 5). Van de andere studies is de Jadadscore <3. Als gouden standaard voor de diagnose van carpaletunnelsyndroom gebruikten de auteurs de “practice parameter for carpal tunnel syndrome” van de American Academy of Neurology (definities zie website)1. Het is niet duidelijk of alle geïncludeerde studies voldeden aan deze definitie, maar ze deden allemaal (op één studie na) beroep op zowel klinisch als elektrofysiologisch onderzoek om een correcte diagnose van carpaletunnelsyndroom te stellen. De discrepantie tussen klachten van verminderd gevoel, pijn en tintelingen in het nervus medianus gebied (prevalentie 14,4%) versus klinisch én elektrofysiologisch vastgesteld carpaletunnelsyndroom (prevalentie 2,7%) is immers groot2. Het enige dat we over de ernst van de aandoening in de meeste studies te weten komen, is dat ze patiënten met duimmuisatrofie excludeerden. De duur van de symptomen (indien gerapporteerd) varieerde van zes maanden tot vier jaar. Uit een eerder observationeel onderzoek weten we dat dit een belangrijke indicator is voor het effect van een behandeling met corticosteroïdinfiltraties3.

een ernstig carpaletunnelsyndroom (80% van alle deelnemers had geen actiepotentialen meer in de nervus medianus). Eén maand na inspuiting waren de resultaten niet meer betrouwbaar omdat de blindering verbroken werd.

Voor de praktijk Een zoektocht in de TripDatabase en in Medline leverde geen praktische richtlijnen op voor de behandeling van carpaletunnelsyndroom. Momenteel weten we niet voor welke patiënten en voor welke graad van klinische en elektrofysiologische ernst en duur van symptomen een bepaalde behandeling het meeste effect heeft. Daarbij weten we dat bij een derde van de patiënten de symptomen spontaan verbeteren binnen zes maanden6. Deze gunstige evolutie is bevestigd in een recentere studie, die tevens toonde dat een korte duur van de symptomen een goede prognose voorspelt7. Bovendien bestaan er op dit moment geen cijfers over potentieel gevaarlijke iatrogene risico’s, zoals peesruptuur of zenuwaantasting met corticosteroïdinfiltraties.

Besluit Minerva Deze systematische review toont aan dat bij patiënten met (ernstig) carpaletunnelsyndroom een infiltratie met corticosteroïden na één maand meer subjectieve verbetering van de klachten geeft dan placebo. Na meer dan één maand was er geen verschil meer merkbaar. Het effect van corticosteroïdinfiltraties vergeleken met andere conservatieve behandelingen moet verder onderzocht worden.

syndrome. Neurology 1993;43:2406-9. 2. Atroshi I, Gummesson C, Johnsson R, et al. Prevalence of carpal tunnel syndrome in a general population. JAMA 1999;282:153-8. 3. Gelberman RH, Aronson D, Weisman MH. Carpal tunnel syndrome. Results of a prospective trial of steroid injection and splinting. J Bone Joint Surg 1980;62:1181-7. 4. Dammers JW, Veering MM, Vermeulen M, et al. Injection with methylprednisolone proximal to the carpal tunnel: randomised double blind trial. BMJ 1999;319:884-6.

minerva

5. Barbier O, Chevalier P. Carpaletunnelsyndroom: corticoïdinfiltraties of chirurgie? Minerva 2005;4(10):168-9.

6. Futami T, Kobayashi A, Wakabayashi N. Natural history of carpal tunnel syndrome. J Jpn Soc Surg Hand 1992;9:128-30.

7. Padua L, Padua R, Aprile I, et al. Multiperspective follow-up of untreated carpal tunnel syndrome: a multicenter study. Neurology 2001;56:145966.

volume 6 ~ nummer 10

december 2007

Referenties

1. American Academy of Neurology. Practice parameter for carpal tunnel

159

Samenvatting v an de studi e

Antidepressiva bij kinderen en jongeren Klinische vraag

Wat is de werkzaamheid en het risico van suïcidaliteit en/of suïcidepogingen van antidepressiva bij de behandeling van depressie, obsessieve-compulsieve stoornis en andere angststoornissen bij kinderen en jongeren?

Duiding G. Pieters

Bespreking van Bridge JA, Iyengar S, Salary CB, et al. Clinical response and risk for reported suicidal ideation and suicide attempts in pediatric antidepressant treatment: a meta-analysis of randomized controlled trials. JAMA 2007;297:1683-96.

Achtergrond Nadat de U.S. Food and Drug Administration (FDA) in 2005, naar aanleiding van een meta-analyse over het gebruik van antidepressiva bij kinderen en adolescenten, de fabrikanten verplichtte een waarschuwing op te nemen die wees op het gevaar van het veroorzaken van suïcidale ideatie bij pediatrische patiënten (in mei 2007 uitgebreid tot jongvolwassenen, van 19 tot 24 jaar), ontstond hierover een polemiek in psy-chiatrische middens. Methodologie Systematische review en meta-analyse Geraadpleegde bronnen • Pubmed (1988 tot juli 2006) • relevante studies, geïdentificeerd via U.S. en U.K. regulerende organen • gepubliceerde abstracts van wetenschappelijke vergaderingen • registers van klinische trials en informatie van auteurs. Geselecteerde studies • alle gepubliceerde of ongepubliceerde gerandomiseerde klinische studies die een tweede-generatie antidepressivum (niet-tricyclische antidepressiva of MAO-inhibitoren) vergeleken met placebo, bij patiënten met een majeure depressieve stoornis (MDS), een obsessieve-compulsieve stoornis (OCS) of een andere (dan OCS) angststoornis • exclusie: studies met cross-over design, enkel een actieve comparator, die bijkomende cognitieve gedragstherapie aan alle deelnemers boden, waarvoor de rekrutering nog voortduurt of waarvan de eerste auteur geen data kon bezorgen • inclusie: 27 RCT’s; 15 over MDS (n=3 430), 6 over OCS (n=718) en 6 over andere angststoornissen (n=1 162) • mediane studieduur 8 weken in MDS-studies en 11 weken in de andere groepen • de geïncludeerde studies waren over het algemeen van goede methodologische kwaliteit. Bestudeerde populatie Patiënten jonger dan 19 jaar Uitkomstmeting • percentage deelnemers dat als responder werd gedefinieerd in de primaire studies • prospectief bepaald symptoomverschil van baseline tot het einde van de behandeling • primaire risico-uitkomst was het optreden van (nauwkeurig gedefinieerde) suïcidale ideatie of zelfmoordpogingen (of de voorbereiding ervan), gescoord door een onafhankelijk panel van experten volgens een goed omschreven codeersysteem • random effects model is gebruikt om de data te poolen • Number needed to treat (NNT) en Number needed to harm (NNH) werden berekend

160

december 2007 volume 6 ~ nummer 10

• gepoolde risicoverschillen zijn berekend voor de verschillende indicaties.

Resultaten • Voor MDS was het percentage responders 61% in de met antidepressiva behandelde groep en 50% in de placebogroep. Het gepoolde verschil was 11% (95% BI 7 tot 15). NNT was 10 (7 tot 15). Gegroepeerde absolute percentages voor het optreden van zelfmoordgedachten en -pogingen waren 2% in de met antidepressiva behandelde groep, tegenover 1% in de placebogroep, met een risicoverschil van 1% (-0,1 tot 2); NNH=112. • Voor OCS was het percentage responders met SSRI’s 52% tegenover 32% met placebo, met een gegroepeerd verschil van 20% (13 tot 27) en een NNT van 6 (4 tot 8). Het risicoverschil voor suïcidaliteit was 0,5% (-1 tot 2), en een NNH van 200. • Voor de andere angststoornissen waren de responderpercentages 69% in de experimentele groep tegenover 39% in de controlegroep, met een gepoold verschil van 37% (32 tot 52), wat een NNT gaf van 3 (2 tot 5). Hier bleek een zeer grote heterogeniteit tussen de studies te bestaan. Voor het suïcidale risico waren de percentages in de SSRI- en de controlegroep respectievelijk 1 en 0,2%, met een gepoold verschil van 0,7% (-0,4 tot 2), en een NNH van 143. • Er zijn in de studies geen geslaagde suïcidepogingen gerapporteerd. Voor adolescenten bleken placebo-behandelde deelnemers in de MDS-trials een hoger risico van suïcidaliteit te hebben dan controlepersonen in de studies over OCS en andere angststoornissen. Bij kinderen jonger dan 12 jaar met MDS bleek enkel fluoxetine superieur tegenover placebo. Conclusie van de auteurs De auteurs besluiten dat deze meta-analyse aantoont dat SSRI’s, in vergelijking met placebo, werkzaam zijn voor MDS, OCS en andere angststoornissen bij kinderen en jongeren onder de 19 jaar. De werkzaamheid is het sterkst bij de nietOCS angststoornissen, intermediair bij OCS en beperkter bij MDS. Deze studie bevestigt de bevinding van de FDA-analyse, dat er een verhoogd gepoold risico van suïcidaliteit bestaat bij patiënten die SSRI’s kregen, ten opzichte van diegenen die placebo kregen. Dit effect bleek in deze studie kleiner dan in het FDA-rapport. Financiering: Het NIMH ondersteunde drie auteurs van dit artikel, doch speelde geen rol bij het opzetten en het uitvoeren van de studie, bij dataverzameling, analyse en interpretatie van de gegevens, noch bij de voorbereiding en beoordeling van het manuscript. Belangenvermenging: verschillende auteurs geven aan ooit te hebben deelgenomen aan studies die gesponsord werden door producenten van antidepressiva.

minerva

Hoewel deze meta-analyse vertrekt van grotendeels dezelfde studies als de FDA, leidt ze toch tot enigszins verschillende conclusies. Het feit dat analyses voor drie verschillende indicatiegroepen mogelijk waren is een belangrijke sterkte van dit artikel. Dit maakt een meer gedifferentieerde en genuanceerde interpretatie van de bevindingen mogelijk. Zo blijkt de behandeling van een depressieve stoornis met SSRI’s vooral bij jongere kinderen minder goed wetenschappelijk onderbouwd te zijn dan de behandeling van angststoornissen anders dan OCS. Het feit dat een langere ziekteduur een negatief effect heeft op de uitkomst van de behandeling van een depressieve stoornis bij jongeren houdt een pleidooi in tot vroegtijdige herkenning (en medicamenteuze?) behandeling van deze stoornis. Dat angststoornissen vaak depressies voorafgaan bij kinderen en dat deze angststoornissen beter beantwoorden aan SSRI’s, is een bijkomend argument om deze snel te onderkennen en te behandelen. Bij angststoornissen zien we ook een effect van de leeftijd als modulator van de uitkomst. Dat heeft mogelijk te maken met het feit dat de bij jongere kinderen meer voorkomende separatieangststoornis minder goed lijkt te beantwoorden aan een behandeling met SSRI’s. De beperkingen van de studie blijven natuurlijk belangrijk. De uitsluiting van ernstig depressieve jongeren en kinderen met een uitgesproken suïcidegevaar uit de trials heeft tot gevolg dat de uitspraken over de tweede primaire uitkomst van deze studie - het voorkomen van suïcidegedachten en suïcidepogingen - methodologisch minder goed onderbouwd zijn en dat de toepasbaarheid ervan in de klinische praktijk minder groot is. Het is immers niet uitgesloten dat het toedienen van werkzame antidepressiva aan ernstig suïcidale (jonge) patiënten de kans op zelfdoding van die patiënten zou doen afnemen. In de primaire studies gaat het steeds om spontaan gerapporteerde nevenwerkingen, die achteraf weliswaar op een nauwgezette manier geclassificeerd worden als suïcidale ideatie, zelfmoordpoging of zelfmoordplanning. Het is onduidelijk of wat gemeten wordt uiteindelijk echt door de medicatie geïnduceerde suïcidale ideatie en gedrag is, of dat we slechts te maken hebben met de impact van die medicatie op de drempel voor het spontaan rapporteren van die ideatie.

Andere studies De discussie over een mogelijk verhoogd risico versus een beschermend effect van antidepressiva tegen suïcidaal gedrag is nog niet beslecht. Observationele studies en interventiestudies geven tegenstrijdige resultaten over de relatie tussen behandeling en suïcidaal gedrag. Naast de hier besproken meta-analyse vond een recente case-control

studie een anderhalf maal verhoogd risico van suïcidepogingen bij kinderen en adolescenten behandeld met antidepressiva tegenover geen antidepressieve behandeling1. Critici verwijzen dan weer naar het feit dat in de VS een decade van verminderende suïcidecijfers bij adolescenten in 2004 tot een einde kwam, met een verhoging van 18% tegenover het vorige jaar2. Uiteraard is dit samenvallen in de tijd onvoldoende om te spreken van een causaal verband met de FDA-waarschuwing. Uit onderzoek bleek wel dat het FDA-advies zijn effect niet miste: het was geassocieerd met een significante reductie van de diagnose en behandeling met SSRI’s van depressie bij kinderen3. Van 1999 tot 2004 nam de diagnose van depressie bij kinderen toe van 3 tot 5 per 1 000 in een grote cohort (n=65 349) van kinderen in een databank van een verzekeringsinstelling. Na de waarschuwing daalde het percentage tot het niveau van 1999, wat een significante afwijking betekende van de historische trend. Vooral pediaters en eerstelijnsartsen waren verantwoordelijk voor de sterke reductie van nieuwe diagnose van depressie bij kinderen. Bij de patiënten met depressie steeg het percentage dat geen antidepressiva kreeg tot 3 keer het percentage dat voorspeld wordt door de trend vóór het advies. SSRI-voorschriften verminderden met 60% ten opzichte van de voorspelde trend. Tegelijkertijd was er geen aanwijzing voor een significante stijging van behandelingsalternatieven zoals psychotherapie, atypische antipsychotica, anxiolytica. De daling van behandeling van kinderen en jongeren (tot 19 jaar) met SRRI’s werd ook geconstateerd in 2 grote cohorten in de VS en Nederland, en bleek daarbij sterk negatief te correleren met een stijging van de suïcidecijfers (dus niet slechts suïcidepogingen!)4.

B esprek i ng



Methodologische beschouwingen

Voor de praktijk Voorzichtigheid blijft de leidraad voor de medicamenteuze behandeling van kinderen met SSRI’s. De resultaten van de hier besproken meta-analyse kunnen gebruikt worden om patiënten en familie te informeren over de voordelen en de risico’s bij specifieke indicaties en leeftijdsgroepen. Daarbij moet ook het ontbreken van wetenschappelijke bevindingen over het (de) langetermijneffect(en) op het zich ontwikkelende brein van kinderen en jongeren in rekening worden gebracht. Gegevens uit dieronderzoek zijn daarover niet geruststellend5. Prospectief onderzoek dat deze onderzoeksvragen behandelt is dringend nodig. Ondertussen zal de clinicus best (zeker ook jonge) patiënten met antidepressiva intensief opvolgen voor suïcidaliteit. Extra aandacht voor bekende risicogroepen voor suïcide bij kinderen (zoals kinderen van ouders met een affectieve aandoening of slachtoffers van seksueel misbruik) is zeker aangewezen.

Besluit Minerva Deze studie toont aan dat bij kinderen en adolescenten SSRI’s beperkt werkzaam zijn bij majeure depressie en bij obsessief compulsief syndroom. Bij andere angststoornissen is er een zeer goede respons met SSRI’s. Anderzijds bevestigt deze studie dat er in deze doelgroep een verhoogd risico is van suïcidaliteit door SSRI’s bij deze indicaties. Kinder- en adolescentenpsychiaters dienen daarom patiënten en hun ouders hierover goed te informeren, de indicatie scherp te stellen en de patiënten heel nauwkeurig op te volgen. Referenties: blz. 163 minerva

volume 6 ~ nummer 10

december 2007

161

Samenv atting v an de studi e

Preventie van decubitus Klinische vraag

Wat is het effect van interventies ter preventie van decubitus?

Duiding L. Paquay P. De Cort

Bespreking van Reddy M, Gill SS, Rochon PA. Preventing pressure ulcers: a systematic review. JAMA 2006;296:974-84.

Achtergrond Decubitusletsels vormen vooral in de zorg voor chronische patiënten een belangrijk probleem en de behandeling brengt hoge kosten met zich mee. Daarnaast bestaat er weinig evidentie voor de effectiviteit van maatregelen en materialen die gebruikt worden in de preventie van decubitus. Methodologie Systematische review Geraadpleegde bronnen • MEDLINE, EMBASE en CINAHL tot juni 2006 • UMI Proquest Digital Dissertations • ISI Web of Science, Cambridge Scientific Abstracts • referentielijsten van de geselecteerde artikels. Geselecteerde studies • RCT’s met objectieve, klinisch relevante uitkomstmaten (bv. incidentie van decubitusletsels) • uit 763 artikels werden uiteindelijk 59 relevante RCT’s geselecteerd met in totaal 13 845 patiënten • 6 van de 10 CLEAR NPT criteria voor de beoordeling van niet-farmacologische RCT’s werden gebruikt CLEAR NPT criteria om de kwaliteit van de 1. Correcte randomisering 2. Correcte blindering van randomisatie studies te evalueren. Slechts drie studies vol- 3. Correcte blindering van patiënten deden aan alle criteria, 4. Correcte blindering van onderzoekers zeven studies aan geen 5. Consequente follow-up 6. Intention to treat analyse enkel. Bestudeerde populatie Alle geselecteerde studies werden uitgevoerd in intramurale zorgvoorzieningen: acute ziekenhuizen (70% van de geïncludeerde patiënten), instellingen voor chronische zorg (17%), revalidatie-instellingen (2,5%) en gemengde instellingen (12,5%).

∙ statische drukverdelende matrassen en kussens (water,

lucht, gel of mousse) en dynamische systemen (drukalternerende matras, matrassen met aparte luchtkamers of gelkussens): 16 studies waarvan 4 uitgevoerd in chronische zorg vergeleken een statisch systeem vs een standaard matras: enkel speciale bedovertrekken met schuim of schapevacht (N=2) bleken beter te zijn dan standaard bedovertrekken in chronische zorg; 14 studies waarvan 3 uitgevoerd in chronische zorg vergeleken statische met dynamische systemen en vonden geen verschil in decubitusincidentie in chronische zorg. ∙ wisselhouding: slechts één studie van slechte methodologische kwaliteit (co-interventie met speciale matras) werd uitgevoerd in de chronische zorg en vond een vermindering van de decubitusincidentie bij wisselhouding om de 4 uur gecombineerd met speciale matras vs wisselhouding om de 2 uur op gewone matras. ∙ continentietraining: één studie zonder effect. Interventies gericht op het verbeteren van de voedingstoestand Vijf studies met een follow-up variërend van 14 tot 182 dagen, in totaal 1 475 patiënten: slechts één studie werd uitgevoerd in de chronische zorg en vond geen verschil tussen een dieet met supplementen en een standaard dieet. Interventies gericht op het verbeteren van de gezondheid van de huid Drie studies met een follow-up van 21 tot 30 dagen: geen enkele studie werd uitgevoerd in de chronische zorg. Conclusie van de auteurs De auteurs van deze systematische review concluderen dat ondersteunende oppervlakken, het herpositioneren van de patiënt, het optimaliseren van de voedingstoestand en het bevochtigen van de sacrale huid effectieve methoden zijn om drukletsels te voorkomen. Er is volgens hen nood aan methodologisch goed opgezette studies die tevens gegevens leveren over de kosteneffectiviteit van deze interventies.

Uitkomstmeting Incidentie van decubitus in de interventiegroep Resultaten

Referenties

Interventies gericht op het remediëren van de gevolgen van de verminderde mobiliteit ∙ 51 studies met een follow-up variërend van 1 tot 224 dagen en in totaal 11 551 patiënten

162

1. Defloor T, Herremans A, Grypdonck M, et al. Herziening Belgische richtlijnen voor decubituspreventie. Brussel: Federaal Ministerie van Sociale Zaken, Volksgezondheid en Leefmilieu, 2004. (te raadplegen via www. decubitus.be ) 2. Bourdel-Marchasson I, Barateau M, Rondeau V, et al; GAGE Group. Groupe Aquitain Geriatrique d’Evaluation. A multi-center trial of the effects of oral nutritional supplementation in critically ill older inpatients. Nutrition 2000;16:1-5 3. Brienza DM, Karg PE, Geyer MJ, Kelsey S, Trefler E. The relationship

december 2007 volume 6 ~ nummer 10

Financiering: Canadian Institutes of Health Research, Ontario Ministry of Health and Long-Term Care Belangenvermenging: de auteurs vermelden dat er geen financiële belangenvermenging gemeld werd in de studies en dat de financierende organisaties geen enkele invloed hadden op enig element van de review.

between pressure ulcer incidence and buttock-seat cushion interface pressure in at-risk elderly wheelchair users. Arch Phys Med Rehabil 2001;82:529-33. 4. Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg, CBO. Decubitus. Tweede herziening. Utrecht, 2002 (te raadplegen via www.cbo.nl ). 5. Paquay L, Wouters R, Defloor T, et al. Adherence to pressure ulcer prevention guidelines in home care: a survey of current practice. Accepted for publication in Journal of Clinical Nursing, 16 May 2007.

minerva

Methodologische beschouwingen

Resultaten versus Belgische richtlijnen Ondanks de methodologische zwakte van deze studie oordelen de auteurs toch dat conclusies voor de praktijk getrokken kunnen worden. Deze staan echter in schril contrast met sommige van de aanbevelingen die geformuleerd

B esprek i ng

Alhoewel er een correcte zoekstrategie gebeurde, zijn de auteurs zo eerlijk om zich niet te wagen aan een meta-analyse. De opgesomde RCT’s zijn reeds bij een eerste oogopslag onderling zeer verschillend van onderzoeksvraag, methodologie en eindpuntmeting. In een poging om toch enigszins structuur te brengen in de veelheid aan protocollen worden de studies gegroepeerd per interventiedomein: mobiliteit, voedingstoestand en huidverzorging. Maar dan nog blijft er een belangrijke klinische heterogeniteit, die nog versterkt wordt door het feit dat de studies gebeurden in een ziekenhuissetting, een verzorgingstehuis of een revalidatiecentrum. Hoe is dit extrapoleerbaar naar de eerste lijn? De duur van de studies varieert van 1 tot 224 dagen. Alhoewel de klassieke Jadadschaal is vermeld, kan de zeer beperkte kwaliteit van de afzonderlijke RCT’s vooral worden afgeleid uit de hier gebruikte CLEAR NPT criteria voor niet-farmacologische studies: slechts 3 van de 59 geïncludeerde studies scoren goed. En aangezien de kwaliteit van een review afhangt van de kwaliteit van de bestudeerde studies, is dat niet hoopgevend. Daarenboven kunnen we ons de vraag stellen of er geen publicatiebias aanwezig is. Dat is zeker niet uitgesloten, want de inventarisatie van studies toont dat er vele kleinere studies gebeurden, en het is best mogelijk dat deze met een negatief resultaat niet gepubliceerd zijn. We kunnen het alleszins niet objectief inschatten, want een funnel plot is niet gegeven. In heel deze context komt de vraag naar de statistische heterogeniteit zelfs niet aan de orde. Eigenlijk is dit artikel louter een opsomming van studies waarmee geen enkele statistische berekening mogelijk is. Er kan dus geen duidelijk besluit uit afgeleid worden. Het is en blijft een deskundige interpretatie, een beschrijvend of hypothesevormend onderzoek. Interessant en waardevol, maar slechts een eerste stap in de richting van evidence-based klinisch handelen.

worden in de Belgische richtlijn voor de preventie van decubitus1. De auteurs van deze consensustekst kunnen zich evenmin baseren op degelijke meta-analyses, maar hun interpretatie van de beschikbare literatuur (trouwens ruimer dan de referenties van deze studie) is transparanter. Zij stellen dat voor de preventie van decubitus schapenvachten, maar ook ijsfrictie, bolsteren, lokale warmte, eosine, wondoliën en verbanden niet aangewezen zijn1. Anderzijds, met betrekking tot het optimaliseren van de voedingstoestand, vermeldt de Belgische richtlijn dat het evalueren van de voedingsstoestand één van de risico-indicatoren is voor decubitus, maar een ineffectieve preventieve maatregel. Volgens hen leveren de studies over het belang van voedingssupplementen, waarin de controlegroep een statistisch significant verhoogd relatief risico vertoont om een decubitusletsel te ontwikkelen2, onvoldoende bewijskracht voor het beschermende effect van voedingssupplementen op het ontstaan van drukletsels (door druk en schuifkracht)3.

Voor de praktijk Deze review documenteert vooral de lage wetenschappelijke kwaliteit van de meeste RCT’s over de preventie van decubitus. Nochtans bestaan er praktijkrichtlijnen opgesteld door experts1 of gereputeerde instituten2, die de beschikbare literatuur kritischer interpreteren dan de auteurs van deze review. Ze geven bovendien de vereiste gedetailleerde informatie die de verzorgers nodig hebben. De implementatie van deze aanbevelingen is een ander boeiend verhaal, en verloopt volgens een recent veldonderzoek niet zo gemakkelijk3. Maar vooral blijft het bedroevend dat over een onderwerp zoals decubituspreventie - een zeer frequent probleem in de eerste lijn met een hoge morbiditeit (en mortaliteit) zo weinig degelijke wetenschappelijke gegevens bestaan. Wordt het niet hoog tijd dat beleidsmakers hieraan prioriteit geven? Zolang dat niet gebeurd is, zal geld verspild blijven aan therapieën en middelen die niet evidence-based zijn en die vooral kunnen floreren dankzij het gebrek aan goede en betrouwbare evidentie.

Besluit Minerva Deze systematische review toont aan dat er een gebrek is aan RCT’s met een goede wetenschappelijke kwaliteit over de preventie van decubitus. Vooralsnog is het niet mogelijk om een evidence-based beleid voor decubituspreventie te formuleren. De beschikbare richtlijnen zijn gebaseerd op consensus en zwakke klinische studies.

Referenties bij het artikel “Antidepressiva bij kinderen en jongeren” (blz. 161) 1. Olfson M, Marcus SC, Shaffer D. Antidepressant drug therapy and

suicide in severely depressed children and adults: a case-control study. Arch Gen Psychiatry 2006;63:865-72. 2. Brent D. Antidepressants and suicidal behavior: cause or cure? Am J Psychiatry 2007;164:989-91. 3. Libby AM, Brent DA, Morrato EH, et al. Decline in treatment of pediatric depression after FDA advisory on risk of suicidality with SSRIs. Am J Psychiatry 2007;164:884-91.

minerva

4. Gibbons RD, Brown CH, Hur K, et al. Early evidence on the effects of

regulators’ suicidality warnings on SSRI prescriptions and suicide in children and adolescents. Am J Psychiatry 2007;164:1356-63. 5. Leckman JF, King RA. A developmental perspective on the controversy surrounding the use of SSRIs to treat pediatric depression. Am J Psychiatry 2007;164:1304-6.

volume 6 ~ nummer 10

december 2007

163

Samen v atting v an de studi e

Hartmassage zonder mond-op-mondbeademing Klinische vraag

Wat is het effect van hartmassage door omstanders uitgevoerd mét versus zonder mond-op-mondbeademing op de neurologische uitkomst van personen die een hartstilstand doormaken buiten het ziekenhuis?

Duiding K. Monsieurs

Bespreking van SOS-KANTO study group. Cardiopulmonary resuscitation by bystanders with chest compression only: an observational study. Lancet 2007;369:920-6.

Achtergrond Uit sommige rapporten blijkt dat in ruim tweederde van de gevallen van plotse hartstilstand niet wordt gestart met cardiopulmonaire reanimatie (CPR), ondermeer uit vrees voor besmetting door mond-op-mondbeademing of omwille van de complexiteit van de aangeleerde techniek. Enkele kleinere studies onderzochten reeds het effect van reanimatie zonder versus mét mond-op-mondbeademing. Bestudeerde populatie • registratie gedurende een periode van anderhalf jaar in de Kanto regio (Japan) van alle volwassen patiënten (>18 jaar) die door paramedici naar de spoedgevallendiensten van 58 hospitalen werden gebracht, nadat ze buiten het hospitaal in het bijzijn van omstanders een hartstilstand hadden doorgemaakt • exclusiecriteria: blijvende hartstilstand na aankomst van de hulpdiensten, gedocumenteerde terminale ziekte, een ‘Niet Reanimeren’ opdracht, geen hartmassage uitgevoerd • uiteindelijk werden 4 068 personen met een gemiddelde leeftijd van 68 (SD 55 tot 80) jaar in de studie opgenomen. Onderzoeksopzet • prospectieve, observationele, multicenterstudie • paramedici observeerden, bevroegen en registreerden bij aankomst de techniek van reanimatie die door de omstanders werd uitgevoerd. Uitkomstmeting • primaire uitkomstmaat: een goede neurologische toestand (score 1 of 2 op de Glasgow-Pittsburgh schaal) 30 dagen na de hartstilstand • secundaire uitkomstmaat: overleving (score 1, 2, 3 of 4 op de Glasgow-Pittsburgh schaal) 30 dagen na de hartstilstand.

volume 6 ~ nummer 10

Bes pre king

Financiering: Laerdal Foundation for Acute Medicine en Ministry of Health, Labour and Welfare van Japan Belangenvermenging: de auteurs verklaren geen belangenconflicten te hebben.

Score Neurologische toestand  1 goede toestand 2 matige handicap 3 ernstige handicap 4 vegetatieve toestand 5 dood

Dit is een observationale studie en geen gerandomiseerde klinische trial. Selectiebias kan daarom niet uitgesloten worden. De auteurs vermelden zelf dat de kwaliteit van de reanimatie door omstanders en ook de kwaliteit van de zorg na de reanimatie (in het ziekenhuis) niet geregistreerd werden. Patiënten met hartstilstand door asfyxie, verdrinking en hersentrauma waren ondervertegenwoordigd. De resultaten zijn dus vooral van toepassing op patiënten met hartstilstand door een cardiale oorzaak. De betere neurologische overleving werd aangetoond door analyse van subgroepen. Deze subgroepen zijn niet identificeerbaar door leken, waardoor de bevindingen niet praktisch toepasbaar zijn.

december 2007

Conclusie van de auteurs De auteurs besluiten dat hartmassage zonder beademing te verkiezen is voor volwassen personen met een hartstilstand buiten het ziekenhuis. Dat geldt vooral voor patiënten met apneu, een schokbaar ritme en voor patiënten bij wie het interval tussen hartstilstand en start van CPR kort is.

Glasgow-Pittsburg schaal

Methodologische beschouwingen

164

Resultaten • bij 2 917 (72%) patiënten werd niet gestart met CPR; 439 (11%) kregen enkel hartmassage en 712 (18%) conventionele reanimatie (met mond-op-mondbeademing) • in de groep die ‘om het even welke’ reanimatie kreeg, hadden significant meer personen na 30 dagen een gunstige neurologische toestand in vergelijking met de groep die niet door omstanders werd gereanimeerd (5,0% versus 2,2%; p<0,0001) • geen significant verschil in neurologische uitkomst tussen de groep die enkel hartmassage kreeg versus conventionele reanimatie (p=0,14) • in de subgroepen met apneu, met een schokbaar ritme en bij wie de reanimatie binnen vier minuten na collaps werd gestart: significant betere neurologische uitkomst met hartmassage alleen.

Enkel hartmassage? De onderzoeksvraag is belangrijk. Indien reanimeren zonder ventileren inderdaad beter is dan standaard reanimatie, kunnen veel mensenlevens gered worden door wijziging van de huidige reanimatierichtlijnen (die aanbevelen om na 30 compressies twee keer te beademen). Beademen met de mond-op-mondtechniek is moeilijk en wordt daardoor in de praktijk slecht uitgevoerd. Tijdens de ventilatiepogingen kan er geen hartmassage uitgevoerd worden, wat een nadelig effect op de overleving kan hebben. Tijdens de eerste minuten van hartstilstand (van cardiale oorzaak) is er voldoende zuurstofreserve in het lichaam. Daardoor is het te verdedigen om zich te concentreren op goede (en continue) hartmassage, zonder beademen. Enkel hartmassage aanleren aan leken, zou reanimatietrainingen veel korter, eenvoudiger en minder duur maken. Anderzijds zou niet meer ventileren een negatief effect kunnen hebben op de overleving van kinderen en van patiënten met hartstilstand door asfyxie, verdrinking en hersentrauma. minerva

De gebruikte compressie-ventilatie verhouding is niet geregistreerd en gerapporteerd. Dat is nochtans een essentieel element om de resultaten te kunnen interpreteren. De studie werd uitgevoerd in 2002-2003, toen de richtlijnen nog een verhouding van vijftien compressies en twee beademingen aanbevolen. Sinds 2005 raden de richtlijnen een verhouding van 30 compressies voor twee ventilaties aan met sterke nadruk op het zo weinig mogelijk onderbreken van de compressies1. Het is dus mogelijk dat met de huidige reanimatierichtlijnen er geen voordeel meer is van reanimeren met ‘enkel hartmassage’. In die zin is het bijbehorende editoriaal tendentieus2. Hierin stelt men dat “het al lang bekend is dat hartmassage zonder beademen beter is dan mét beademen” en wordt zonder reserves gestreefd naar hartmassage zonder beademen voor álle gevallen van hartstilstand.

Andere studies Een Belgisch register van hartstilstanden dat de kwaliteit van reanimeren door omstanders onderzocht, vond een overleving (wakker 14 dagen na de hartstilstand) van 16% in de groep met “kwalitatief goede reanimatie”, 10% bij “enkel hartmassage”, en 7% in geval van “geen reanimatie door omstanders”3. Een studie in Seattle (VS), waarin omstanders door de telefoon instructies kregen om te reanimeren met en zonder ventileren, toonde geen verschil in overleving tussen beide groepen4. De auteurs van de SOS KANTO-studie stellen echter dat deze vroegere studies onvoldoende power hadden om het gunstige effect van reanimeren zonder ventileren aan te tonen.

Besluit Minerva Deze observationele studie onderbouwt de stelling dat reanimeren door omstanders zonder beademen gelijkwaardig kan zijn aan reanimeren mét beademen. Er zijn echter methodologische beperkingen (mogelijke selectiebias). De huidige Europese richtlijnen voor reanimatie raden aan om 30 hartmassages af te wisselen met twee beademingen1. Indien men niet kan of wil beademen, dient men in ieder geval hartmassage uit te voeren.

3. Van Hoeyweghen RJ, Bossaert LL, Mullie A, et al. Quality and efficiency of bystander CPR. Belgian Cerebral Resuscitation Study Group. Resuscitation 1993;26:47-52. 4. Hallstrom A, Cobb L, Johnson E, Copass M. Cardiopulmonary resuscitation by chest compression alone or with mouth-to-mouth ventilation. N Engl J Med 2000;21:1546-52.

Referenties

1. Handley AJ, Koster R, Monsieurs K, et al. European Resuscitation Council Guidelines for Resuscitation 2005 - Section 2. Adult basic life support and use of automated external defibrillators. Resuscitation 2005;67:S7-S23. 2. Ewy GA. Cardiac arrest – guideline changes urgently needed. Lancet 2007;369:882-4.

MINERVA, het interuniversitair tijdschrift voor Evidence-Based Medicine in de eerste lijn, heeft een vacature voor EINDREDACTEUR, Nederlandstalige editie Profiel • part-time arts (ongeveer 10 uren/week) • bij voorkeur werkend in de eerste lijn • behoorlijke kennis van EBM en vaardig in het kritisch analyseren van wetenschappelijke artikels • goede (passieve) kennis van Frans en Engels • zin voor teamwork • bij voorkeur ervaring met opstellen van een tijdschrift Taken • deelname aan redactieproces: selectie van artikels, bespreking van duidingen, bijwonen van redactievergaderingen (2 maal per maand op donderdagnamiddag) • coördinatie van de eindredactie Nederlandstalige editie • deelname aan beleidsvergaderingen Praktisch Vergoeding als senior staflid, op zelfstandige basis Aanvang: 1 januari 2008 Kandidatuur versturen naar Marc De Meyere, Minerva, 1K3, UZ - De Pintelaan, 185, B - 9000 Gent per e-mail ([email protected]), maar eveneens per brief

minerva

volume 6 ~ nummer 10

december 2007

165

n

ascholing

 E B M

begrippen

I

n deze rubriek brengt de redactie korte teksten over gangbare begrippen in Evidence-Based Medicine (EBM). Dit is het vierde artikel in de reeks over meta-analyses, publicatiebias, heterogeniteit van studies, methodologische kwaliteit van meta-analyses en het kritisch lezen van een meta-analyse.

Meta-analyses: de evaluatie van methodologische kwaliteit P. Chevalier, M. van Driel, E. Vermeire

Regelmatig stellen we vast dat de resultaten van een meta-analyse of systematische review niet overeenstemmen met de resultaten van een andere meta-analyse of systematische review over hetzelfde onderwerp1. Hoe is dat nu mogelijk? Allereerst gaan we na over welk soort meta-analyse het gaat. Includeert men alleen RCT’s, of alleen observationele studies, of beide, of ook kwalitatief onderzoek? De resultaten van een meta-analyse van RCT’s kunnen namelijk verschillen van de resultaten van een meta-analyse van observationeel onderzoek. Dat is bijvoorbeeld het geval bij de evaluatie van het cardiovasculaire risico van COXIBs2. Maar, zelfs als je bijvoorbeeld alleen RCT’s opneemt in de meta-analyse, kun je ook andere selectiecriteria toevoegen, zoals de context van de studie, de gebruikte uitkomstmaten, de duur, of het minimale aantal geïncludeerde patiënten. Hierdoor kan het eindresultaat variëren. Het belangrijkste punt lijkt echter de methodologische kwaliteit van de geïncludeerde studies.

Kwaliteit van de studies

Voor het beoordelen van de methodologische kwaliteit van een RCT wordt vaak de Jadadscore gebruikt3. Er zijn echter ook andere scoresystemen. Jüni et al. vonden 26 scorelijsten4. Ze gebruikten er 25 om een meta-analyse van 17 studies uit te voeren, waarin een LMWH vergeleken werd met heparine ter preventie van postoperatieve trombo-embolie. Naargelang de gebruikte scorelijst (met een range van 3 tot 34 items) tonen studies met een betere kwaliteitsscore wel of geen voordeel van LWMH in vergelijking met heparine. De auteurs besluiten dat sommige methodes niet geschikt zijn om de studies met goede methodologische kwaliteit te identificeren. Zij pleiten ervoor om methodes te gebruiken die de Jadadscore opnemen (‘concealment of allocation’, dubbelblind, studieuitval en stopzetten van de studie). Volgens hen kunnen metaanalyses met kleine studies en discutabele kwaliteit, ondanks allerlei statistische correcties, grote studies met een goede studieopzet niet vervangen. Uitsluitend de Jadadscore gebruiken heeft echter ook beperkingen. In Minerva bespraken we een meta-analyse die de werkzaamheid van probiotica onderzocht5 en een protectief effect vaststelde tegen diarree. In deze meta-analyse werden alleen studies opgenomen met een hoge Jadadscore (>3). Een andere meta-analyse die alleen studies groepeerde met intention to treat analyse, vond echter geen voordeel van probiotica6.

Het effect van lage kwaliteit

Met andere scoresystemen kan de methodologische kwaliteit van studies nauwkeuriger geëvalueerd worden (zoals bijvoorbeeld die van het ‘Dutch Cochrane Center’ en ‘SIGN’). Egger et al.7 onderzochten of het niet-includeren van moeilijk op te sporen studies (ongepubliceerd, niet in het Engels, gepubliceerd in tijdschriften niet opgenomen in Medline) of van studies met lage methodologische kwaliteit (inadequate of onduidelijke blindering van de randomisatieprocedure, niet dubbelblind) de schatting van het gepoolde effect, de p-waarden en de vorm van de funnel plot beïnvloedt. Moeilijk vindbare studies zijn vaak van lage kwaliteit. In- of exclusie van deze studies heeft een effect op de uitkomst. Egger et al. benadrukken dat het beter is om te investeren in een grondige evaluatie van gemakkelijk te vinden studies, dan in het opsporen van quasi onvindbare studies. Vele auteurs evalueren de methodologische kwaliteit van studies zorgvuldig, maar houden geen rekening met Conclusies van meta-analyses zijn onderhevig aan hun bevindingen bij het poolen van de studies in de meta-ana(subjectieve) interpretatie van de auteurs. Zo vonden lyse. Resultaten van studies met lage methodologische kwaliteit Jorgensen et al.10 dat voor eenzelfde geneesmiddel zouden niet geïncludeerd mogen worden, omdat hierdoor de besystematische reviews gesponsord door de farma- trouwbaarheid van het resultaat in gevaar komt7,8. Moja et al.9 onceutische industrie, gunstiger resultaten rapporteren derzochten 965 systematische reviews (809 Cochrane reviews dan de reviews van de Cochrane Collaboration. en 156 gepubliceerd in tijdschriften). Bij 88,5% van de reviews Dat betekent dus dat we altijd waakzaam moeten werd de methodologische kwaliteit wel onderzocht, veelal aan blijven bij het lezen van meta-analyses. de hand van de Jadadscore. Maar, slechts 51,4% van de reviews hield hiermee rekening bij het interpreteren van de resultaten.

Referenties 1. Van Driel M. De meta-analyse mammografisch doorgelicht. Huisarts Nu 2. 3. 4. 5. 6.

166

(Minerva) 1998;27(2):268-9. Chevalier P, van Driel M. Coxibs, andere NSAID’s en cardiovasculair risico. MinervaF 2006;5(10):161-3. Jadad AR, Cook DJ, Jones A, et al. Methodology and reports of systematic reviews and meta-analyses: a comparison of Cochrane reviews with articles published in paper-based journals. JAMA 1998;280:278-80. Jüni P, Witschi A, Bloch R, Egger M. The hazards of scoring the quality of clinical trials for meta-analysis. JAMA 1999;282:1054-60. Sazawal S, Hiremath G, Dhingra U, et al. Efficacy of probiotics in prevention of acute diarrhoea: a meta-analysis of masked, randomised, placebo-controlled trials. Lancet Infect Dis 2006;6:374-82. Johnston B, Supina A, Vohra S. Probiotics for pediatric antibiotic-asso-

december 2007

volume 6 ~ nummer 10

ciated diarrhea: a meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. CMAJ 2006;175:377-83. 7. Egger M, Juni P, Bartlett C, et al. How important are comprehensive literature searches and the assessment of trial quality in systematic reviews? Empirical study. Health Technol Assess 2003;7:1-76. 8. Cucherat M. Méta-analyse des essais thérapeutiques. Ed Masson 1997, p. 390. 9. Moja LP, Telaro E, D’Amico R, et al. Assessment of methodological quality of primary studies by systematic reviews: results of the metaquality study cross sectional study. BMJ 2005;330:1053-5. 10. Jorgensen AW, Hilden J, Gotzsche PC. Cochrane reviews compared with industry supported meta-analyses and other meta-analyses of the same drugs: systematic review. BMJ 2006;333:782-6.

minerva

Verklarende woorden  l ijst

95% betrouwbaarheidsinterval Het betrouwbaarheidsinterval geeft het gebied van waarden aan, waarbinnen de werkelijke waarde in de populatie ligt. Meestal wordt een waarschijnlijkheid van 95% gebruikt. Dit betekent dat wanneer we het onderzoek zouden herhalen 95 van de 100 herhalingen een resultaat geven dat binnen het interval ligt. Het betrouwbaarheidsinterval zegt iets over de nauwkeurigheid van de berekende waarden. De onder- en bovengrens van het betrouwbaarheidsinterval worden de nauwkeurigheidsmarges of betrouwbaarheidsgrenzen genoemd. Hoe dichter die grenzen bij elkaar liggen, dus hoe kleiner het interval, des te nauwkeuriger is de schatting van het effect.

Cross-over studie Bij een cross-over studie worden de onderzochte personen verdeeld in twee groepen. De eerste groep krijgt eerst behandeling A en vervolgens behandeling B, terwijl de tweede groep in omgekeerde volgorde wordt behandeld.

Fixed effects model Bij meta-analyses is het belangrijk dat de betrokken studies zo homogeen mogelijk zijn. Indien er geen statistische heterogeniteit wordt aangetoond kan men gebruik maken van analyse met behulp van het fixed-effects model. Dit model is gebaseerd op de veronderstelling dat er slechts één vaste onderliggende waarde voor het effect bestaat.

Hazard Ratio (HR) De relatieve kans op een uitkomst wanneer de analyse gebeurt met behulp van het Cox-regressiemodel.

Intention to treat Volgens het intention to treat principe worden in een interventiestudie na toewijzing de onderzoeksgroepen niet meer gewijzigd. Dit betekent dat alle patiënten die aan een groep zijn toegewezen, worden betrokken in de analyse ongeacht of zij de toegewezen behandeling gevolgd of voltooid hebben.

Jadadscore Dit instrument werd ontwikkeld door Jadad om de kwaliteit van RCT’s te bepalen. De scorelijst bestaat uit vier criteria: randomizatie, blindering en de vermelding van dropouts (uitval) en withdrawal (stoppen met de behandeling).

Number Needed to Harm (NNH) Dit getal geeft aan hoeveel behandelde personen aanleiding geven tot één negatieve uitkomst ten gevolge van een interventie of behandeling. De NNH wordt alsvolgt berekend: 1/ ARR (%) van de negatieve uitkomst * 100.

Number Needed to Treat (NNT) Dit getal geeft aan hoeveel personen moeten worden behandeld om één extra geval van een bepaalde ziekte te voorkomen. De NNT wordt als volgt berekend: 1/ARR (%) * 100.

minerva

Observationeel onderzoek Onderzoek waarbij geen interventie of experimentele behandeling wordt getoetst noemt men observationeel onderzoek.

Odds Ratio (OR) De odds is de verhouding van de kans op het optreden van een ziekte of gebeurtenis en de kans op het niet-optreden ervan. De odds ratio (OR) is de verhouding van twee odds.

Power De power is de mogelijkheid van de studie om een bestaande associatie aan te tonen. De power wordt bepaald door een aantal factoren: het voorkomen van de bestudeerde aandoening, de grootte van het effect, de onderzoeksopzet en de grootte van de steekproef.

Quasi gerandomiseerde studie Men spreekt van systematische of quasi-randomisatie wanneer deelnemers aan een onderzoek niet met behulp van ‘random numbers’, maar op een andere wijze over de verschillende onderzoeksgroepen worden verdeeld. Dit kan bijvoorbeeld alternerend gebeuren, dit wil zeggen ‘om en om’ op volgorde van binnenkomst of dossieropmaak of op geboortejaar. Deze methode is een goede benadering van randomisatie, maar heeft methodologische bezwaren. Het is in dit geval bijvoorbeeld gemakkelijker te achterhalen aan welke groep een patiënt is toegewezen.

Random effects model Indien wordt aangetoond dat er statistische heterogeniteit bestaat tussen de studies, kan men bij analyse gebruik maken van het random effects model. Bij dit model neemt men aan dat de verschillende effecten die in studies worden gevonden, berusten op werkelijke variatie tussen de studies.

Samengesteld eindpunt Het eindpunt van een studie wordt gedefinieerd als ‘samengesteld’, als het verschillende elementen bevat. Een samengesteld eindpunt kan problemen stellen wanneer het meest doorwegende element (meest frequente, meeste voordeel van een behandeling) klinisch weinig relevant is.

Selectiebias Wanneer bias of vertekening optreedt, wijken de resultaten of de interpretatie van een onderzoek af van de werkelijkheid door een systematische fout. Vertekening kan optreden als gevolg van een fout in elk van de stappen van een onderzoek zoals bij de opzet van de studie, bij het verzamelen van de gegevens, het analyseren, het interpreteren van de resultaten en het publiceren. Een fout bij de samenstelling van de onderzoeksgroepen veroorzaakt selectiebias.

volume 6 ~ nummer 10

december 2007