ESC irányelvek az artériás magas vérnyomás kezelésére

guideline_fki72.qxp

9/19/2013

9:20 AM

Page 1

1

2013;17(2)

ESH ÉS ESC IRÁNYELVEK

2013-as ESH/ESC irányelvek az artériás magas vérnyomás kezelésére The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC)

Szerzôk/a Task Force tagjai: Giuseppe Mancia (elnök) (Olaszország)*, Robert Fagard (elnökségi tag) (Belgium)*, Krzysztof Narkiewicz (szekciókoordinátor) (Lengyelország), Josep Redon (szekciókoordinátor) (Spanyolország), Alberto Zanchetti (szekciókoordinátor) (Olaszország), Michael Bohrn (Németország), Thierry Christiaens (Belgium), Renata Cifkova (Cseh Köztársaság), Guy De Backer (Belgium), Anna Dominiczak (UK), Maurizio Galderisi (Olaszország), Diederick E. Grobbee (Hollandia), Tiny Jaarsma (Svédország), Paulus Kirchhof (Németország/UK), Sverre E. Kjeldsen (Norvégia), Stephane Laurent (Franciaország), Athanasios J. Manolis (Görögország), Peter M. Nilsson (Svédország), Luis Miguel Ruilope (Spanyolország), Roland E. Schmieder (Németország), Per Anton Sirnes (Norvégia), Peter Sleight (UK), Margus Viigimaa (Észtország), Bernard Waeber (Svájc), Faiez Zannad (Franciaország)

Kulcsszavak: antihipertenzív kezelés, vérnyomás, vérnyomásmérés, cardiovascularis szövôdmények, cardiovascularis kockázat, eszközös terápia, követés, irányelvek, magas vérnyomás, életmód, szervkárosodás Rövidítések és betûszók: ABCD, Appropriate Blood pressure Control in Diabetes; ABI, boka-kar index; ABPM, ambuláns vérnyomás-monitorozás; ACCESS, Acute Candesartan Cilexetil Therapy in Stroke Survival; ACCOMPLISH, Avoiding Cardiovascular Events in Combination Therapy in Patients Living with Systolic Hypertension; ACCORD, Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes; ACE, angiotenzinkonvertáló enzim; ACTIVE I, Atrial Fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for Prevention of Vascular Events; ADVANCE, Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron-MR Controlled Evaluation; AHEAD, Action for HEAlth in Diabetes; ALLHAT, Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart ATtack; ALTITUDE, ALiskiren Trial In Type 2 Diabetes Using Cardio-renal Endpoints; ANTIPAF, ANgioTensin II Antagonist In Paroxysmal Atrial Fibrillation; APOLLO, A Randomized Controlled Trial of Aliskiren in the Prevention of Major Cardiovascular Events in Elderly People; ARB, angiotenzinreceptor-blokkoló; ARIC, Atherosclerosis Risk In Communities; ARR, aldoszteron-renin arány; ASCOT, AngloScandinavian Cardiac Outcomes Trial; ASCOT-LLA, Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial–Lipid Lowering Arm; ASTRAL, Angioplasty and STenting for Renal Artery Lesions; A-V, atrioventricularis; BB, β-blokkoló; BMI, testtömegindex; BP, vérnyomás; BSA, testfelszín; CA, kalciumantagonista; CABG, coronariabypass graft; CAPPP, CAPtopril Prevention Project; CAPRAF, CAndesartan in the Prevention of Relapsing Atrial Fibrillation; CHD, ischaemiás szívbetegség; CHHIPS, Controlling Hypertension and Hypertension Immediately Post-Stroke; CKD, krónikus vesebetegség; CKD-EPI, Chronic Kidney Disease–EPIdemiology collaboration; CONVINCE, Controlled ONset Verapamil INves-

tigation of CV Endpoints; CT, komputertomográfia; CV, cardiovascularis; CVD, cardiovascularis betegség; D, diuretikum; DASH, Dietary Approaches to Stop Hypertension; DBP, diasztolés vérnyomás; DCCT, Diabetes Control and Complications Study; DIRECT, DIabetic REtinopathy Candesartan Trials; DM, diabetes mellitus; DPP-4, dipeptidil-peptidáz 4; EAS, European Atherosclerosis Society; EASD, European Association for the

Levelezési cím: Professor Giuseppe Mancia, Centro di Fisiologia Clinica e Ipertensione, Via F. Sforza, 35,20121 Milano, Italy. Tel: +39 039 233 3357; fax: +39 039 322 274; e-mail: [email protected] Professor Robert Fagard, Hypertension & Cardiovascular Rehab. Unit, KU Leuven University, Herestraat 49, 3000 Leuven, Belgium. Tel: +32 16 348 707; fax: +32 16 343 766; e-mail: [email protected] *Giuseppe Mancia (Elnök ESH) és professor Robert Fagard (elnök ESC) egyenlôen vettek részt a közlemény megírásában. Az irányelvek megjelennek: European Heart Journal, doi: 10.1093/eurheartj/ eht151 és Blood Pressure, doi: 10.3109/08037051.2013.812549. © The European Society of Hypertension (ESH) and European Society of Cardiology (ESC) 2013. E-Mail: [email protected] A Task Force tagjait a 2. függelékben soroltuk fel. A szerzôk és lektorok jognyilatkozatai az egyes társaságok weboldalán érhetôk el: http://eshonline.org és www.escardio.org/guidelines J Hypertens 31:1281 -1357 tipográfia, az elrendezés, a tervek és a layout a Journal of Hypertension címû lapban az eredeti kiadó tulajdona. © 2013 Wolters Kluwer Health | Lippincott Williams & Wilkins. DOI:10.1097/01.hjh.0000431740.32696.cc

guideline_fki72.qxp

9/19/2013

9:20 AM

Page 2

2

MANCIA

Study of Diabetes; EKG, elektrocardiogram; EF, ejekciós frakció; eGFR, becsült glomerularis filtrációs ráta; ELSA, European Lacidipine Study on Atherosclerosis; ESC, European Society of Cardiology; ESH, European Society of Hypertension; ESRD, végstádiumú vesebetegség; EXPLOR, Amlodipine-Valsartan Combination Decreases Central Systolic Blood Pressure more Effectively than the Amlodipine-Atenolol Combination; FDA, U.S. Food and Drug Administration; FEVER, Felodipine EVent Reduction study; GISSI-AF, Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto Miocardico-Atrial Fibrillation; HbA1c, gllikált hemoglobin; HBPM, otthoni vérnyomás-monitorozás; HOPE, Heart Outcomes Prevention Evaluation; HOT, Hypertension Optimal Treatment; HRT, hormonpótló terápia; HT, hipertenzió; HYVET, HYpertension in the Very Elderly Trial; IMT, intima-media vastagság; INTERHEART, Effect of Potentially Modifiable Risk Factors associated with Myocardial Infarction in 52 Countries; INVEST, INternational VErapamil SR/T Trandolapril; IPRESERVE, Irbesartan in Heart Failure with Preserved Systolic Function; ISH, izolált szisztolés hipertenzió; JNC, Joint National Committee; JUPITER, Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin; LAVi, bal pitvari volumenindex; LIFE, Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertensives; LV, bal kamra/bal kamrai; LVH, balkamra-hypertrophia; LVM, bal kamrai tömeg; MDRD, Modification of Diet in Renal Disease; MRFIT, Multiple Risk Factor Intervention Trial; MRI, mágnesesrezonancia-vizsgálat; NORDIL, The Nordic Diltiazem Intervention study; OC, orális fogamzásgátló; OD, szervkárosodás; ONTARGET, ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial; PAD, perifériás artériás betegség; PATHS, Prevention And Treatment of Hypertension Study; PCI, percutan coronariaintervenció; PPAR, peroxiszómaproliferátoraktivált receptor; PREVEND, Prevention of REnal and Vascular ENdstage Disease; PROFESS, Prevention Regimen for Effectively Avoiding Secondary Strokes; PROGRESS, Perindopril Protection Against Recurrent Stroke Study; PWV, pulzushullám-sebesség; QALY, minôség szerint korrigált életév; RAA, renin-angiotenzinaldoszteron; RAS, renin-angiotenzin rendszer; RCT, véletlen besorolásos, kontrollcsoportos vizsgálat; RF, kockázati tényezô; ROADMAP, Randomized Olmesartan And Diabetes MicroAlbuminuria Prevention; SBP, szisztolés vérnyomás; SCAST, Angiotensin-Receptor Blocker Candesartan for Treatment of Acute STroke; SCOPE, Study on COgnition and Prognosis in the Elderly; SCORE, Systematic COronary Risk Evaluation; SHEP, Systolic Hypertension in the Elderly Program; STOP, Swedish Trials in Old Patients with Hypertension; STOP-2, The second Swedish Trial in Old Patients with Hypertension; SYSTCHINA, SYSTolic Hypertension in the Elderly: Chinese trial; SYSTEUR, SYSTolic Hypertension in Europe; TIA, átmeneti ischaemiás attak; TOHP, Trials Of Hypertension Prevention; TRANSCEND, Telmisartan Randomised AssessmeNt Study in aCE iNtolerant subjects with cardiovascular Disease; UKPDS, United Kingdom Prospective Diabetes Study; VADT, Veterans’ Affairs Diabetes Trial; VALUE, Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation; WHO, World Health Organization

ET AL.

Tartalomjegyzék 1 Bevezetés 1.1 Elvek 1.2 Új szempontok 2 Epidemiológiai szempontok 2.1 A vérnyomás összefüggése a cardiovascularis és vesekárosodással 2.2 A magas vérnyomás definíciója és osztályozása 2.3 A magas vérnyomás prevalenciája 2.4 Magas vérnyomás és a teljes cardiovascularis kockázat 2.4.1 A teljes cardiovascularis kockázat felmérése 2.4.2 Korlátok 2.4.3 A globális cardiovascularis kockázat felmérésére vonatkozó ajánlások összegzése 3 Diagnosztikai vizsgálatok 3.1 A vérnyomás mérése 3.1.1 Rendelôi vagy klinikai vérnyomás 3.1.2 Rendelôn kívüli vérnyomás 3.1.3 Fehérköpeny- (vagy izolált rendelôi) hypertonia és maszkírozott (vagy izolált ambuláns) hypertonia 3.1.4 A rendelôn kívüli vérnyomásmérés klinikai indikációi 3.1.5 Vérnyomás terhelés és laboratóriumi stressz során 3.1.6 Centrális vérnyomás 3.2 Anamnézis 3.3 Fizikális vizsgálat 3.4 A vérnyomás-menedzsmentre, az anamnézisre és a fizikális vizsgálatra vonatkozó ajánlások összefoglalása 3.5 Laboratóriumi vizsgálatok 3.6 Genetika 3.7 Tünetmentes szervkárosodás keresése 3.7.1 Szív 3.7.2 Erek 3.7.3 Vese 3.7.4 Szemfenékvizsgálat 3.7.5 Agy 3.7.6 Klinikai értékek és korlátok 3.7.7 Az ajánlások összefoglalása tünetmentes szervkárosodás, szív- és érrendszeri betegségek és krónikus vesebetegségek keresésére 3.8 A magas vérnyomás szekunder formáinak keresése 4 Terápiás megközelítés 4.1 A magas vérnyomás terápiás csökkentése melletti bizonyítékok 4.2 Mikor kezdjük el a vérnyomáscsökkentô gyógyszeres kezelést 4.2.1 A korábbi irányelvek ajánlásai 4.2.2 A 2. és 3. fokú hypertonia és a nagy kockázatú 1. fokú hypertonia 4.2.3 Kis-közepes kockázatú, 1. fokú hypertonia

guideline_fki72.qxp

9/19/2013

2013 ESH/ESC GUIDELINES

9:20 AM

Page 3

FOR THE MANAGEMENT OF ARTERIAL HYPERTENSION

4.2.4 Izolált szisztolés magas vérnyomás fiataloknál 4.2.5 1. fokú magas vérnyomás idôsek esetében 4.2.6 Magas normális vérnyomás 4.2.7 A vérnyomáscsökkentô gyógyszeres kezelés indítása 4.3 A vérnyomás terápiás célértékei 4.3.1 Korábbi irányelvek ajánlásai 4.3.2 Kis és közepes kockázatú hypertoniás betegek 4.3.3 Magas vérnyomás idôseknél 4.3.4 Nagy kockázatú betegek 4.3.5 A „minél alacsonyabb, annál jobb” szemben a J alakú görbe hipotézissel 4.3.6 Bizonyítékok a célvérnyomásra a szervkárosodás vizsgálataiból 4.3.7 A klinikai versus az otthoni és ambuláns vérnyomáscélértékek 4.3.8 Az ajánlások összefoglalása magas vérnyomású betegek cél-BP-értékeirôl 5 Kezelési stratégiák 5.1 Életmód-változtatás 5.1.1 Sómegszorítás 5.1.2 Az alkoholfogyasztás mérséklése 5.1.3 Egyéb étrendi változtatások 5.1.4 Testsúlycsökkentés 5.1.5 Rendszeres testmozgás 5.1.6 A dohányzás abbahagyása 5.1.7 Összefoglalás az életmódbeli változások bevezetésének javaslatairól 5.2 Gyógyszeres kezelés 5.2.1 Választható vérnyomáscsökkentô gyógyszerek 5.2.2 Monoterápia és kombinált terápia 5.2.3 A kezelési stratégiák és gyógyszerválasztások ajánlásainak összefoglalása 6 Terápiás irányelvek speciális helyzetekben 6.1 Fehérköpeny-hypertonia 6.2 „Maszkírozott” hypertonia 6.2.1 A fehérköpeny-hypertonia és a maszkírozott hypertonia kezelésével kapcsolatos ajánlások összefoglalása 6.3 Idôsek 6.3.1 Ajánlások összefoglalása az idôs betegek antihipertenzív kezelésére 6.4 Fiatal felnôttek 6.5 Nôk 6.5.1 Orális fogamzásgátlók 6.5.2 Hormonpótló kezelés 6.5.3 Terhesség 6.5.4 Terhességi hypertonia hosszú távú következményei 6.5.5 A hypertoniás nôk kezelésére vonatkozó ajánlások összefoglalása 6.6 Diabetes mellitus 6.6.1 A diabeteses betegek kezelésére vonatkozó ajánlások összefoglalása 6.7 Metabolikus szindróma 6.7.1 A metabolikus szindrómában szenvedô

3

hypertoniás betegek kezelésére vonatkozó ajánlások összefoglalása 6.8 Obstruktív alvási apnoe 6.9 Diabeteses és nem diabeteses nephropathia 6.9.1 A nephropathiával társuló hypertonia kezelésére vonatkozó ajánlások összefoglalása 6.9.2 Krónikus vesebetegség 5D stádium 6.10 Cerebrovascularis betegségek 6.10.1 Akut stroke 6.10.2 Korábbi stroke vagy átmeneti ischaemiás attak 6.10.3 Kognitív diszfunkció és fehérállománykárosodás 6.10.4 A hypertoniás, cerebrovascularis betegségben szenvedôk kezelésére vonatkozó ajánlások összefoglalása 6.11 Szívbetegség 6.11.1 Ischaemiás szívbetegség 6.11.2 Szívelégtelenség 6.11.3 Pitvarfibrilláció 6.11.4 Balkamra-hypertrophia 6.11.5 Szívbeteg hypertoniás betegek kezelésére vonatkozó ajánlások összefoglalása 6.12 Atherosclerosis, arteriosclerosis és perifériás artériás betegség 6.12.1 Az arteria carotis atherosclerosisa 6.12.2 Fokozott artériás falmerevség 6.12.3 Perifériás artériás betegség 6.12.4 Atherosclerosisben, arteriosclerosisban és perifériás artériás betegségben szenvedô hypertoniás betegek terápiás stratégiáira vonatkozó ajánlások összefoglalása 6.13 Szexuális diszfunkció 6.14 Rezisztens hypertonia 6.14.1 Carotis-baroreceptor-stimuláció 6.14.2 Renalis denerváció 6.14.3 Egyéb invazív megközelítések 6.14.4 Követés rezisztens hypertoniában 6.14.5 A rezisztens hypertoniás betegek kezelésére vonatkozó ajánlások összefoglalása 6.15 Malignus hypertonia 6.16 Hipertenzív sürgôsségi és vészhelyzetek 6.17 Hypertonia perioperatív kezelése 6.18 Renovascularis hypertonia 6.19 Primer aldosteronismus 7 Társuló kockázati tényezôk kezelése 7.1 Lipidcsökkentô szerek 7.2 Thrombocytagátló kezelés 7.3 Hyperglykaemia kezelése 7.4 Hypertoniához társuló kockázati tényezôk kezelésére vonatkozó ajánlások összefoglalása 8 Követés 8.1 Hypertoniás betegek követése 8.2 Fehérköpeny-hypertoniások és magas normális vérnyomású betegek követése 8.3 Emelkedett vérnyomás kontrollvizsgálat során 8.4 A tünetmentes szervkárosodás folyamatos keresése

guideline_fki72.qxp

9/19/2013

9:20 AM

Page 4

4

MANCIA

8.5 Csökkenthetôk vagy leállíthatók-e a vérnyomáscsökkentô gyógyszerek? 9 A vérnyomáskontroll javulása hypertoniás betegek esetében 10 A hypertoniabetegség menedzselése 10.1 Csoportmegközelítés a betegség menedzselésében 10.2 A gondozás módja 10.3 Az információs és kommunikációs technológiák szerepe 11 Hiányosságok a bizonyítékokban és a jövôben szükséges vizsgálatok Függelék 1 Függelék 2 Köszönetnyilvánítás Irodalom

1. BEVEZETÉS 1.1 Elvek

A

European Society of Hypertension (ESH) és a European Society of Cardiology (ESC) 2013-as irányelvei a két társaság által 2003-ban és 2007-ben kiadott irányelveket követi [1, 2]. Idôszerû az új dokumentum kiadása hat évvel az elôzô után, mert az eltelt idôszakban fontos vizsgálatokat végeztek és sok új eredményt közöltek a magas vérnyomású személyek diagnózisáról és kezelésérôl, ezért szükségessé vált az elôzô ajánlások finomítása, módosítása és kiterjesztése. A 2013 ESH/ESC irányelvek továbbra is ragaszkodnak a 2003-as és 2007-es irányelvek alapjaihoz, azaz, hogy (i) az ajánlások kiterjedt irodalmi áttekintés alapján azonosított, megfelelôen kivitelezett ajánlásokon alapulnak, (ii) legfôképpen a véletlen besorolásos, kontrollcsoportos vizsgálatok (randomised, controlled trials, RCT) és metaanalíziseik adatait veszik figyelembe véve, de nem tekintenek el – különösen a diagnosztikai szempontok terén – a megfigyeléses és más, megfelelô tudományos jellegû vizsgálatok eredményeitôl, és (iii) minôsítik a tudományos bizonyítékok szintjét és a fô diag-

ET AL.

nosztikai és terápiás kérdésekre vonatkozó ajánlások erôsségét az ESC ajánlásainak megfelelôen, ahogyan az más betegségek európai irányelveiben is szerepel (1. és 2. táblázat). Míg a 2003-as és 2007-es irányelvekben ezt nem tették meg, ma már az ajánlás osztályának és a bizonyíték szintjének megadását fontosnak tartjuk az érdeklôdô olvasó tájékoztatására, amellyel összehasonlítják az orvostudomány különbözô területein az ismeretek szintjét. Úgy gondoltuk, hogy ez hatásosabban figyelmezteti az orvosokat azokra ajánlásokra, amelyek inkább a szakemberek véleményén, nem pedig bizonyítékokon alapulnak. Ez nem ritka az orvostudományban, mert a napi orvosi gyakorlat nagy részére nem áll rendelkezésre jó tudományos bizonyíték, ezért az ajánlásoknak a józan megítélésen és a személyes klinikai tapasztalaton kell alapulniuk, ezek pedig bizonytalanok lehetnek. Helyesen felismerve ezzel elkerülhetô, hogy az irányelveket elôírásként értelmezzék az orvosok, és olyan vizsgálatok teljesítményét részesítsék elônyben, amelyekben inkább véleményt írnak le és hiányzik a bizonyíték. A negyedik elv az oktatási célnak megfelelôen, hogy sok táblázatot és tömören összefoglalt ajánlásokat közlünk, amelyeket az orvosok könnyen és gyorsan felhasználhatnak a mindennapi gyakorlatukban. A 2013-as hypertonia-irányelveket kidolgozó munkacsoport európai tagjait az ESH és az ESC nevezte ki elismert tapasztalatuk és a jelentôs érdekütközés hiánya alapján [az érdekütközésrôl kiadott nyilatkozatuk az ESC weboldalán (www.escardio.org/guidelines) és az ESH weboldalán (www.eshonline.org) található]. Minden tag specifikus feladatot kapott, a munkákat három koordinátor majd két elnök (az egyiket az ESH, a másikat az ESC nevezte ki) tekintette át. A szöveg körülbelül 18 hónap alatt nyerte el a végsô formáját, ez idô alatt a munkacsoport tagjai több alkalommal találkoztak és intenzíven leveleztek egymással az ülések között. A közlés elôtt 42 európai lektor kétszer ellenôrizte a dokumentumot, a lektorok felét az ESH, a másik felét az ESC választotta ki. Ezért megbízhatóan kijelenthetô, hogy a hypertoniáról kiadott 2013 ESH/ESC irányelvek jórészt tükrözik a hypertoniával kapcsolatos ismeretek jelenlegi állását a kutatók és az orvosok nézeteinek megfelelôen Európában. A találkozók és a többi munkák költségeit az ESH és az ESC közösen fedezte.

1. táblázat. Az ajánlások osztályai AZ AJÁNLÁSOK OSZTÁLYAI

MEGHATÁROZÁS

JAVASOLT SZÖVEGEZÉS

I. osztályú

Bizonyíték és/vagy általános egyetértés abban, hogy az adott kezelés vagy beavatkozás elônyös, hasznos, hatékony.

Ajánlott/indikált

II. osztályú

Ellentmondó bizonyítékok és/vagy véleményeltérés az adott kezelés vagy beavatkozás hasznosságáról/hatékonyságáról.

IIa osztályú

A bizonyíték/vélemény inkább a hasznosság/hatékonyság mellett szól.

Megfontolandó

IIb osztályú

A bizonyíték/vélemény kevésbé támasztja alá a hasznosságot/hatékonyságot.

Esetleg megfontolható.

III. osztályú

Bizonyíték vagy általános egyetértés arról, hogy az adott kezelés vagy beavatkozás nem hasznos/hatékony, és bizonyos esetekben ártalmas lehet.

Nem ajánlott

guideline_fki72.qxp

9/19/2013


9:20 AM

Page 5


2. táblázat. A bizonyítékok szintjei A szintû bizonyíték

Az adatok több véletlen besorolásos klinikai vizsgálatból vagy metaanalízisekbôl származnak.

B szintû bizonyíték

Az adatok egy véletlen besorolásos klinikai vizsgálatból vagy nagy, nem véletlen besorolásos vizsgálatokból származnak.

C szintû bizonyíték

Egyezik róla a szakemberek véleménye és/vagy kis vizsgálatok, retrospektív vizsgálatok, nyilvántartások alapján.

1.2 Új szempontok A magas vérnyomás diagnosztikájának és terápiájának területén született új bizonyítékok miatt a jelenlegi irányelvek sok szempontból különböznek az elôzôktôl [2]. A legfontosabb különbségek: 1. Epidemiológiai adatok a magas vérnyomásról és a vérnyomáskontrollról Európában. 2. Az otthoni vérnyomás-monitorozás (HBPM) prognosztikai értékének, a magas vérnyomás diagnózisában és kezelésében játszott szerepének megerôsítése az ambuláns vérnyomás-monitorozás (ABPM) után. 3. Az éjszakai vérnyomás, a fehérköpeny-hypertonia és a maszkírozott hypertonia prognosztikai jelentôségének korszerûsítése. 4. A vérnyomás, a cardiovascularis kockázati tényezôk, a tünetmentes szervkárosodás és a klinikai szövôdmények integrációjának újbóli kiemelése a teljes cardiovascularis kockázat felmérésében. 5. A tünetmentes szervkárosodás (beleértve a szív, az erek, a vese, a szem és az agy) prognosztikai jelentôségének a korszerûsítése. 6. A testtúlsúly és a testtömegindex (BMI) kockázatának újraértékelése hypertoniában. 7. Fiatalok magas vérnyomása. 8. A vérnyomáscsökkentô kezelés elkezdése. Több bizonyítékokon alapuló kritérium és nincs gyógyszeres kezelés magas-normális vérnyomás esetén. 9. Terápiás célvérnyomás. Több bizonyítékokon alapuló kritérium és egységes szisztolés célvérnyomás (<140 Hgmm) nagy és kis cardiovascularis kockázatú betegek esetében is. 10. A kezdeti monoterápia liberális megközelítése bármilyen rangsorolási szándék nélkül. 11. Átdolgozott séma az elsôdleges kettôs kombinációkra. 12. Új terápiás algoritmusok a célvérnyomás elérésére. 13. Kiterjesztett fejezet a speciális helyzetekben alkalmazandó terápiás stratégiákról. 14. Átdolgozott ajánlások az idôsek hypertoniájának a kezelésérôl. 15. A 80 évesnél idôsebbek gyógyszeres kezelése. 16. Különös figyelem a rezisztens hypertoniára és az új kezelési megközelítésekre.

5

17. Fokozott figyelem a szervkárosodás által vezérelt terápiára. 18. Új megközelítések a magasvérnyomás-betegség krónikus kezeléséhez.

2. EPIDEMIOLÓGIAI SZEMPONTOK 2.1 A vérnyomás összefüggése a cardiovascularis és vesekárosodással Nagyszámú megfigyeléses vizsgálatban értékelték az összefüggést a vérnyomásértékek, valamint a cardiovascularis és renalis betegségek és halálozás között [3]. Az eredményeket a 2003-as és 2007-es ESH/ESC irányelvekben részletesen ismertették [1, 2], a következôkben foglalhatók össze: 1. A rendelôben mért vérnyomás független, folyamatos összefüggésben áll a súlyos cardiovascularis eseményekkel [stroke, szívinfarktus, hirtelen halál, szívelégtelenség és perifériás artériás betegség (PAD)] éppúgy, mint a végstádiumú vesebetegséggel (ESRD) [3–5]. Ez igaz minden életkorban és minden etnikai csoportban [6, 7]. 2. A vérnyomással mutatott összefüggés kiterjed a nagy értékektôl a viszonylag alacsony, 110–115 Hgmm-es szisztolés (SBP) és 70–75 Hgmm-es diasztolés vérnyomásértékekig (DBP). Az SBP az események jobb elôrejelzôjének tûnik, mint a DBP 50 éves kor után [8, 9]. Idôsek esetében a pulzusnyomás (az SBP és a DBP különbsége) további lehetséges prognosztikai szerepérôl számoltak be [10]. Ezt mutatja azok különösen nagy cardiovascularis kockázata, akiknek magas az SBP-je és normális vagy alacsony a DBP-je [izolált szisztolés magas vérnyomás (ISH)] [11]. 3. Folyamatos összefüggést mutattak ki az események és a rendelôn kívüli vérnyomásértékek, például az ABPMmel vagy HBPM-mel mért értékek között (lásd a 3.1.2 fejezetet) 4. A vérnyomás és a cardiovascularis morbiditás és mortalitás közötti összefüggést módosítja más cardiovascularis kockázati tényezôk egyidejû jelenléte. A metabolikus kockázati tényezôk gyakoribbak, ha a vérnyomás magas, mint ha alacsony [12, 13].

2.2 A magas vérnyomás definíciója és osztályozása A vérnyomás, valamint a cardiovascularis és renalis események közötti folyamatos összefüggés megnehezíti a normotenzió és a hipertenzió elkülönítését, ha határértékre alapozzuk. Ez fokozottan igaz, mivel az átlagnépességben az SBP- és DBP-értékek unimodális eloszlásúak [14]. A gyakorlatban azonban általánosan használják a vérnyomás határértékeit, egyrészt a diagnosztikus megközelítés egyszerûsítésére, másrészt a terápiás döntés megkönnyítésére. Az ajánlott osztályozás nem változott a 2003-as és 2007-es ESH/ESC irányelvek óta (3. táblázat). A magas vérnyomás definíciója a >140 Hgmm SBP és/vagy >90 Hgmm DBP olyan véletlen besorolásos, kontrollcsoportos vizsgálatok (RCT) bizonyítékai alapján, amelyekben az ilyen vérnyo-

guideline_fki72.qxp

9/19/2013

9:20 AM

Page 6

6

MANCIA

3. táblázat. A rendelôben mért vérnyomásértékek meghatározásai és osztályozása (Hgmm)a KATEGÓRIA

SZISZTOLÉS

DIASZTOLÉS

Optimális

<120

és

<80

Normális

120–129

és/vagy

80–84

Magas normális

130–139

és/vagy

85–89

1. fokú hipertenzió

140–159

és/vagy

90–99


160–179

és/vagy

100–109


≥180

és/vagy

≥110

Izolált szisztolés hipertenzió

≥140

és

<90

a

A vérnyomás-kategóriát a vérnyomás legmagasabb értéke határozza meg, legyen az szisztolés vagy diasztolés. Az izolált szisztolés hipertenzió lehet 1., 2. vagy 3. fokozatú a megadott tartománynak megfelelô szisztolés értékek szerint.

mású betegek kezelésével elértek és vérnyomáscsökkenés elônyös volt (lásd a 4.1 és 4.2 fejezeteket). Ugyanezt az osztályozást használják a fiatalok, a középkorúak és az idôsek esetében, míg a gyerekekre és serdülôkre más, percentiliseken alapuló kritériumokat fogadtak el. Ebben a korcsoportban nem állnak rendelkezésre intervenciós vizsgálatok adatai. A gyermekek és serdülôk magas vérnyomásának diagnosztizálásáról, kivizsgálásáról és kezelésérôl szóló ESH-beszámolóban találhatók meg a fiúk és lányok életkor és testmagasság szerinti vérnyomás-osztályozásának részletei [15].

2.3 A magas vérnyomás prevalenciája Korlátozottan állnak rendelkezésre összehasonlító adatok a magas vérnyomás prevalenciájáról és a vérnyomásértékek idôbeli tendenciáiról a különbözô európai országokban [16]. Összességében a magas vérnyomás prevalenciája 30–45% körülinek tûnik az átlagnépességben, meredek emelkedéssel az életkor elôrehaladtával. Számottevô különbségek látszanak az egyes országok között az átlagos vérnyomásértékekben, de nem mutatkozott a vérnyomás változásának irányába mutató tendencia az utóbbi évtizedben [17–37]. Az országok közötti és idôbeli összehasonlító eredmények összegyûjtésének nehézségei miatt a magas vérnyomás status megbízható helyettesítôjének használatát javasolják [38]. Jó lehet erre a stroke-halálozás, mert messze a legfontosabb oka a magas vérnyomás. Szoros összefüggésrôl számoltak be a magas vérnyomás prevalenciája és a stroke-mortalitás között [39]. A World Health Organization (WHO) statisztikái segítségével elemezték a stroke-mortalitás incidenciáját és tendenciáit Európában. A nyugat-európai országokban lefelé mutató tendencia észlelhetô, ezzel szemben a kelet-európai országokban egyértelmû a stroke-halálozás arányának az emelkedése [40].

2.4 Magas vérnyomás és a teljes cardiovascularis kockázat Hosszú ideig a hypertonia-irányelvekben a vérnyomásértékek-

ET AL.

re fokuszáltak, mint a kezelést és típusát meghatározó egyedüli vagy fô változóra. Az ESC, az ESH és a European Atherosclerosis Society (EAS) 1994-ben közös ajánlásokat dolgozott ki az ischaemiás szívbetegség (CHD) megelôzésére a klinikai gyakorlatban [41], és kiemelték, hogy a CHD megelôzésének a teljes (vagy globális) cardiovascularis (CV) kockázat kvantitatív meghatározásával összefüggésben kell történnie. Ez a megközelítés ma általánosan elfogadott és beépítették az artériás hipertenzió kezelésének 2003-as és 2007-es ESH/ESC irányelveibe [1, 2]. Az elmélet azon alapul, hogy a magas vérnyomásos populáció csak kis részében van jelen csak az emelkedett vérnyomás, a többségében további CV kockázati tényezôk is kimutathatók. Továbbá, egyidejû jelenlét esetén a vérnyomás más CV kockázati tényezôk potencírozhatják (nem jó szó potenciálhatják) egymást, ennek eredményeképpen a teljes CV kockázat nagyobb lesz, mint az egyes komponenseinek az összege. Végül, nagy kockázatú emberek esetében a vérnyomáscsökkentô stratégiák (a kezelés elkezdése és intenzitása, gyógyszer-kombinációk használata, stb.: lásd a 4., 5., 6. és 7. fejezetet) és más kezelések eltérôk lehetnek a kisebb kockázatúak esetében alkalmazandóktól. Bizonyítékok szerint a nagy kockázatú emberek vérnyomáskontrollja nehezebb, gyakrabban kell a vérnyomáscsökkentôket más terápiákkal, például agresszív lipidcsökkentô kezelésekkel kombinálni. A terápiás megközelítéshez a vérnyomásérték mellett figyelembe kell venni a teljes CV kockázatot, hogy maximális legyen a magas vérnyomás kezelésének költséghatékonysága. 2.4.1 A teljes cardiovascularis kockázat felmérése A betegek bizonyos alcsoportjaiban könnyen megbecsülhetô a teljes CV kockázat, például akiknek a felmenôi kimutatott cardiovascularis betegségben (CVD), diabetesben, ischaemiás szívbetegségben szenvednek vagy egyetlen kockázati tényezô szintje súlyosan emelkedett náluk. Minden ilyen esetben a teljes CV kockázat magas vagy nagyon magas, intenzív CVkockázat-csökkentô intézkedésekre sarkall. A magas vérnyomásos betegek nagy része azonban nem tartozik a fenti kategóriák egyikébe sem, a kis, közepes, nagy vagy nagyon nagy kockázatúak azonosításához a teljes CV kockázatot becslô modellek használata szükséges, hogy ennek megfelelôen tudjuk kidolgozni a terápiás megközelítést. Többféle számítógépes módszert kifejlesztettek a teljes CV kockázat becslésére [41–48]. A közelmúltban tekintették át ezek értékét és korlátjait [49]. A Systematic COronary Risk Evaluation (SCORE) modellt nagy európai kohorsz vizsgálatok alapján fejlesztették ki. A modell megbecsüli a CV (nem csak coronaria-) betegség miatti halálozás tízéves kockázatát az életkor, a nem, a dohányzási szokások, az összkoleszterin és az SBP alapján [43]. A SCORE modell lehetôvé teszi az egyes országok táblázatainak a kalibrálását, amelyet már számos európai országban megtettek. Nemzetközi szinten két táblázatkészlet áll rendelkezésre: egy a nagy, egy pedig a kis kockázatú országoknak. A SCORE elektronikus, interaktív verzióját, ami Heart Score néven ismert (elérhetô a www.heartscore.org oldalon) úgy adaptálták, hogy lehetôvé teszi a korrekciót a HDL-koleszterinnek a teljes CV kockázatra gyakorolt hatása szerint is. A táblázatok és elektronikus verzióik segíthetik a kockázat felmérését és kezelését, de az orvos ismereteinek és tapaszta-

guideline_fki72.qxp

9/19/2013


9:20 AM

Page 7

7


latainak fényében kell ezeket értelmezni, különös tekintettel a helyi viszonyokra. Emellett, nem vizsgálták meg megfelelôen, hogy a teljes CV kockázat becslése összefüggésben áll-e más stratégiákhoz képest jobb klinikai kimenetelekkel. A táblázatban mutatottnál nagyobb lehet a kockázat: 1. Ülô életmódú és centrálisan elhízott emberek esetében; a túlsúllyal összefüggô fokozott relatív kockázat nagyobb fiatalabbak, mint idôsebbek esetében. 2. A hátrányos szociális helyzetûek és az etnikai kisebbséghez tartozók esetében. 3. Emelkedett éhomi vércukorszint és/vagy rendellenes glükóztolerancia-teszt esetén, ha az még nem meríti ki a diabetes diagnosztikai kritériumait. 4. Emelkedett triglicerid-, fibrinogén-, apolipoprotein B-, lipoprotein(a) és nagy szenzitivitású C-reaktív proteinszint esetén. 5. Akiknek a családi anamnézisében korai (férfiaknál 55 éves kor elôtti, nôk esetében 65 éves kor elôtti) CV halál szerepel. A SCORE-ban a teljes CV kockázatot annak abszolút kockázataként fejezik ki, hogy az illetô CVD-ben fog meghalni tíz éven belül. Mivel ez erôsen függ az életkortól, a fiatal betegek abszolút teljes CV kockázata még magas vérnyomás és további kockázati tényezôk jelenlétében is alacsony lehet. Ha azonban nem kezelik megfelelôen, akkor ez az állapot évekkel késôbb részben irreverzíbilis nagy kockázatú állapothoz vezethet. Fiatalabbak esetében jobb, ha a terápiás döntést a relatív kockázat mértéke, illetve a szív és az erek életkorának becslése vezérli. A relatív kockázat táblázata megtalálható a Joint Euro-

Egyéb kockázati tényezôk,tünetmentes szervkárosodás vagy betegség

pean Societies’ Guidelines on CVD Prevention in Clinical Practice-ben [50], ami hasznos a fiataloknak adandó tanácsokban. További hangsúlyt helyeztek a szervkárosodás azonosítására, mivel számos szervben a magas vérnyomással összefüggô tünetmentes változások a CVD-kontinuum progresszióját mutatják, ami a kockázati tényezôk egyszerû jelenlétén túl kifejezetten emeli a kockázatot. Külön fejezetet (3.7 fejezet) szentelnek a tünetmentes szervkárosodás keresésének [51–53], és megtárgyalják az egyes szubklinikus elváltozások járulékos kockázatának bizonyítékait. Több mint egy évtizede, a magas vérnyomás kezelésének nemzetközi irányelveiben (1999-es és 2003-as WHO/International Society of Hypertension Guidelines és a 2003-as és 2007-es ESH/ESC Guidelines) [1, 2, 54, 55] különbözô kategóriákba sorolták a CV kockázatot a vérnyomás-kategória, a CV kockázati tényezôk, a tünetmentes szervkárosodás és a diabetes, a tüneteket okozó CVD vagy krónikus vesebetegség (CKD) alapján, ezt a 2012-es ESC prevenciós irányelvekben is megtették [50]. A kis, közepes, nagy és nagyon nagy kockázati osztályozást a jelenlegi irányelvekben is megtartottuk, amilyen formában ez a 2012-es ESC prevenciós irányelvekben szerepelt (1. ábra) [50]. A 4. táblázat mutatja azokat a faktorokat, melyeken a besorolás alapul. 2.4.2 Korlátok A CV kockázat felmérését szolgáló jelenleg rendelkezésre álló valamennyi modellnek megvannak a korlátjai, amit ismerni kell. A szervkárosodás jelentôsége az általános kockázat kiszámításának meghatározásában attól függ, milyen alaposan mérték fel a károsodást, ez pedig a rendelkezésre VÉRNYOMÁS (HGMM)

Magas normális SBP 130–139 vagy DBP 85–89

Nincs más kockázati tényezô

1. fokozatú HT SBP 140–159 vagy DBP 90–99


3. fokozatú HT SBP ≥180 vagy DBP ≥110

Kis kockázat

Közepes kockázat

Nagy kockázat

1–2 kockázati tényezô

Kis kockázat

Közepes kockázat

Közepes-nagy kockázat

Nagy kockázat

≥3 kockázati tényezô

Kis-közepes kockázat


Nagy kockázat

Nagy kockázat


Nagy kockázat

Nagy kockázat

Nagy-nagyon nagy kockázat

Nagyon nagy kockázat




Szervkárosodás, CKD 3. stádiuma vagy diabetes Tüneteket okozó CVD, CKD ≥4. stádiuma vagy diabetes szervkárosodással/ kockázati tényezôk

1. ábra. A globális CV kockázat besorolása kis, közepes, nagy és nagyon nagy kockázatba az SBP és a DBP, a kockázati tényezôk prevalenciája, a tünetmentes szervkárosodás, a diabetes, a CKD stádiuma vagy a tüneteket okozó CVD szerint. A rendelôben normális, de a rendelôn kívül emelkedett (maszkírozott hipertenzió) vérnyomású emberek kockázata a magas vérnyomásúak tartományába esik. A rendelôben magas, de rendelôn kívül normális vérnyomású (fehérköpenyhypertonia) emberek kockázata, különösen, ha nincs jelen diabetes, szervkárosodás, CVD vagy CKD, kisebb, mint ha ugyanolyan rendelôi vérnyomással tartósan magas a vérnyomásuk. CKD = krónikus vesebetegség, CV = cardiovascularis, CVD = cardiovascularis betegség, DBP = diasztolés vérnyomás, HT = hipertenzió, SBP = szisztolés vérnyomás

guideline_fki72.qxp

9/19/2013

9:20 AM

Page 8

8

MANCIA

4. táblázat. A rendelôben mért vérnyomáson kívüli faktorok, amelyek befolyásolják a prognózist; az 1. ábrában a teljes CV kockázat rétegezésére használták KOCKÁZATI TÉNYEZÔK Férfi nem Életkor (férfiak ≥55 éves; nôk ≥65 éves) Dohányzás Dyslipidaemia Összkoleszterin >4,9 mmol/l (190 mg/dl), és/vagy Az LDL-koleszterin >3,0 mmol/l (115 mg/dl) és/vagy A HDL-koleszterin: férfiaknál <1,0 mmol/l (40 mg/dl), nôknél <1,2 mmol/l (46 mg/dl) és/vagy Trigliceridek >1,7 mmol/l (150 mg/dl) Éhomi vércukorszint 5,6–6,9 mmol/l (102–125 mg/dl) Rendellenes glükóztolerancia-teszt Elhízás [BMI ≥30 kg/m2 (testmagasság2)] Hasi elhízás (derékkörfogat: férfiak ≥102 cm; nôk ≥88 cm) (fehér bôrûeknél) Korai CVD (férfiak <55 éves; nôk <65 éves) a családi anamnézisben TÜNETMENTES SZERVKÁROSODÁS Pulzusnyomás (idôsek esetén) ≥60 Hgmm LVH az EKG-n (Sokolow–Lyon-index >3,5 mV; RaVL >1,1 mV; Cornell Volt idôtartam érték >244 mV*ms), vagy LVH az EKG-n [LVM index: férfi >115 g/m2; nôk 95 g/m2 (BSA)]a Carotisfal-vastagodás (IMT >0,9 mm) vagy plakk Carotis-femoralis PWV >10 m/s Boka-kar index <0,9

ET AL.

álló eszközökön alapul. Elvi korlátok is megemlíthetôk. Soha ne felejtsük el, hogy a teljes CV kockázat becslésének az az értelme, hogy segítségével a legjobban használhassuk fel a korlátozott forrásokat a CVD megelôzésére; azaz rangsoroljuk a preventív intézkedéseket a fokozott kockázattal arányban. Az abszolút kockázat rétegezését a magán vagy állami egészségügyi szolgáltatók gyakran arra használják, hogy megállapítsák azt a határt, ami alatt nem támogatják a kezelést. Jegyezzük azonban meg, hogy a nagy teljes CV kockázatot meghatározó bármilyen küszöb mesterséges, ahogy az is, amikor bizonyos határérték felett intenzív kezelést kezdünk, míg alatta egyáltalán nem avatkozunk be. Végül, a teljes CV kockázat modelljében erôs az életkor hatása. Ez annyira erôs, hogy a fiatalabb felnôttek (különösen a nôk) nem valószínû, hogy nagy kockázati szintet érnének el akkor sem, ha több mint egy fontos kockázati tényezô van jelen, és egyértelmûen nagyobb a relatív kockázatuk. Ezzel szemben az idôs (>70 éves) férfiak globális kockázatának szintje magas, miközben kortársaikhoz képest egyébként csak kissé növekedett a kockázatuk. Ennek következménye, hogy a legtöbb forrást az idôsekre fordítják, akiknek a várható élettartama viszonylag rövid a beavatkozás ellenére is, és kevés figyelmet fordítanak a nagy relatív kockázatú fiatalabbakra, annak ellenére, hogy beavatkozás nélkül az ô nagyobb kockázati expozíciójuk hosszú távon, középkorúan, nagy és részben irreverzíbilis kockázati helyzetet eredményez, potenciálisan megrövidítve az egyébként hosszabb életkilátásaikat. 2.4.3 A globális cardiovascularis kockázat felmérésére vonatkozó ajánlások összegzése

CKD 30–60 ml/perc/1,73 m2 eGFR-rel (BSA) Microalbuminuria (30–300 mg/24 h) vagy albumin-kreatinin arány 30–300 mg/g; 3,4–34 mg/mmol (lehetôleg reggeli elsô vizeletbôl)

A globális cardiovascularis kockázat felmérése AJÁNLÁSOK

DIABETES MELLITUS

Tünetmentes, magas vérnyomású ember esetében, CVD, CKD és diabetes nélkül a SCORE modell használata ajánlott minimális követelményként a kockázat rétegezésére.

Az éhomi vércukorszint ≥7,0 mmol/l (126 mg/dl) két ismételt méréssel, és/vagy HbA1c >7% (53 mmol/ml) és/vagy A terhelés utáni vércukorszint >11,0 mmol/l (198 mg/dl)

OSZTÁLYA SZINTB HIVATKOZÁSC

I

B

43

IIa

B

51, 53

I

B

41, 42, 50

KIMUTATOTT CV VAGY VESEBETEGSÉG

Mivel bizonyított, hogy a szervkárosodás elôre jelzi a CV halált a SCORE-tól függetlenül, megfontolandó a szervkárosodás keresése, különösen közepes kockázat esetén.

Cerebrovascularis betegség, ischaemiás stroke, agyvérzés, átmeneti ischaemiás attak CHD: szívinfarktus, angina, myocardialis revaszkularizáció PCI-vel vagy CABG-vel Szívelégtelenség, beleértve szívelégtelenség megôrzött ejekciós frakcióval Tüneteket okozó alsó végtagi perifériás artériás betegség CKD <30 ml/perc/1,73 m2 eGFR-rel (BSA); proteinuria (300 mg/24 h)

Ajánlott, ha a terápiás döntés a teljes CV kockázat kezdeti szintjétôl függ.

Elôrehaladott retinopathia: vérzések vagy exsudatumok, papillaoedema BMI testtömegindex, BP vérnyomás; BSA testfelszín, CABG coronariabypass-mûtét, CHD ischaemiás szívbetegség, CKD krónikus vesebetegség, CV cardiovascularis, CVD cardiovascularis betegség, EF ejekciós frakció, eGFR becsült glomerularis filtrációs ráta, HbA1c glikált hemoglobin, IMT intima-media vastagság, LVH balkamra-hypertrophia, LVM balkamra-tömeg, PCI percutan coronariaintervenció, PWV pulzushullám-sebesség. a A kockázat maximális koncentrikus LVH esetén: megnövekedett LVM-index 0,42-os falvastagság/sugár aránnyal.

CKD krónikus vesebetegség, CV cardiovascularis, CVD cardiovascularis betegség, SCORE Systematic COronary Risk Evaluation. a

Az ajánlás osztálya. A bizonyíték szintje. c A bizonyíték szintjét alátámasztó hivatkozás(ok). b

guideline_fki72.qxp

9/19/2013


9:20 AM

Page 9


3. DIAGNOSZTIKAI VIZSGÁLATOK A magas vérnyomásos beteg kezdeti kivizsgálásakor (i) igazolni kell a magas vérnyomás diagnózisát, (ii) ki kell mutatni a szekunder hypertonia okait és (iii) fel kell mérni a CV kockázatot, a szervkárosodást és a társbetegségeket. Ehhez meg kell mérni a beteg vérnyomását, fel kell venni az anamnézisét, beleértve a családi anamnézist is, fizikális, laboratóriumi vizsgálatokat és további diagnosztikai teszteket kell végezni. Bizonyos vizsgálatokra minden beteg esetében szükség van, másokra csak specifikus betegcsoportokban.

3.1 A vérnyomás mérése 3.1.1 Rendelôi vagy klinikai vérnyomás Jelenleg sok – ha nem mindegyik – európai országban már nem lehet higanyos manométerrel mérni a vérnyomást. Helyette auszkultációs vagy oszcillometriás félautomata manométereket használnak. Ezeket az eszközöket standardizált protokoll szerint kell validálni és technikai laboratóriumban kalibrálva rendszeresen ellenôrizni kell a pontosságukat [56]. A felkaron végzett vérnyomásmérés részesítendô elônyben, a mandzsetta és a pumpa méreteit a kar körfogatához kell igazítani. Ha a két kar között jelentôs (>10 Hgmm) és következetes különbség áll fenn, akkor ez fokozott CV kockázatot jelent [57]. Azon a karon kell mérni a vérnyomást, amelyiken magasabb értékeket kapunk. A karok közötti különbség jelentôs, ha a két karon szimultán méréssel mutatták ki. Ha egymás utáni méréskor észlelünk különbséget a kér kar között, azt a vérnyomás variabilitása is okozhatja. Idôsek, diabeteses betegek vagy azok esetében, akiknél valamilyen egyéb állapot miatt gyakori vagy gyanítható az orthostaticus hipotenzió, a vérnyomást 1–3 perccel az után kell megmérni, miután a beteg álló helyzetet vett fel. Az orthostaticus hipotenzióról – meghatározása szerint az SBP >20 Hgmm-es vagy a DBP >10 Hgmm-es csökkenése felállás után 3 percen belül – kimutatták, hogy a halálozás és a CV események szempontjából rosszabb prognózist jelent [58, 59]. Ha kivitelezhetô, érdemes automata eszközzel mérni többször a beteg vérnyomását a rendelôben úgy, hogy a beteg elkülönített helyiségben ül. Ez a módszer, bár összességében kevesebb információt ad, de alkalmas arra, hogy javítsa a mérés reprodukálhatóságát és a rendelôi méréseket közelítse a nappali ABPM-hez vagy HBPM-hez [60, 61]. A vérnyomás mérésekor mindig meg kell mérni a pulzusszámot is, mert a nyugalmi szívfrekvencia függetlenül elôre jelzi a CV morbiditást vagy halálozást különbözô állapotokban, például magas vérnyomásban is [62, 63]. A helyes rendelôi vérnyomásmérés instrukcióit az 5. táblázat összegzi. 3.1.2 Rendelôn kívüli vérnyomás A rendelôn kívüli vérnyomás-monitorozás legfôbb elônye, hogy nagyszámú vérnyomásmérést jelent orvosi környezeten kívül, ami az aktuális vérnyomás megbízhatóbb megítélését jelenti, mint a rendelôi vérnyomás. A rendelôn kívüli vérnyomást általában ABPM-mel vagy HBPM-mel mérik, rendszerint maga a beteg. A rendelôi vérnyomásmérés mellett a kétféle monitorozásra még vonatkozik néhány általános elv és megjegyzés [64–67]: 1. Az eljárást megfelelôen el kell magyarázni a betegnek szóban és írásban. Emellett a vérnyomás mérését orvosi felügyelet mellett meg kell tanítani a betegnek.

9

5. táblázat. Rendelôi vérnyomásmérés A VÉRNYOMÁS MÉRÉSEKOR FIGYELNI KELL RÁ: • Hagyjuk a beteget ülni 3–5 percig a vérnyomásmérés megkezdése elôtt. • Legalább két mérést végezzünk, a beteg ülô testhelyzetében, 1–2 perces idôközzel, és még egy további mérést, ha az elsô két érték nagyon különbözô. Ha megfelelônek tartjuk, vegyük a vérnyomások átlagát. • Ismételten mérjük meg a vérnyomást a pontosság növelése érdekében ritmuszavar, például pitvarfibrilláció esetén. • Használjunk standard mandzsettát (12-13 cm széles és 35 cm hosszú), de elérhetô nagyobb vagy kisebb mandzsetta is vastagabb (karkörfogat >32 cm) és vékonyabb karra. • A mandzsetta legyen a szív magasságában, függetlenül a beteg testhelyzetétôl. • Auszkultációs módszert alkalmazva az I. és az V. fázisú (eltûnés) Korotkoff-hangot használjuk a szisztolés és a diasztolés vérnyomás azonosítására. • Az elsô vizitkor mindkét karon mérjük meg a vérnyomást, hogy észleljük az esetleges különbségeket. Ha ez a helyzet, akkor a magasabb értéket mutató karhoz viszonyítsunk. • Idôs, diabeteses beteg esetében és más olyan állapotokban, ahol gyakori vagy feltételezhetô az orthostaticus hipotenzió, az elsô vizitkor a beteg álló helyzetbe kerülése után 1 és 3 perccel mérjük meg a vérnyomást. • A hagyományos vérnyomásmérés során a pulzus tapintásával határozzuk meg a pulzusszámot (legalább 30 s-mal) a beteg ülô helyzetében végzett második mérés után.

2. Az eredmények értelmezésekor figyelembe kel venni, hogy a rendelôn kívüli vérnyomásmérések reprodukálhatósága elég jó a 24 órás, nappali és éjszakai vérnyomások átlagára, de kevésbé a 24 órán belüli rövidebb idôszakokra, valamint az összetettebb és származtatott mutatókra [68]. 3. Az ABPM és a HBPM némileg eltérô információt nyújt a beteg vérnyomásstatusáról és kockázatáról, ezért a két módszert komplementernek kell tekinteni, nem kompetitívnek vagy alternatívának. Az ABPM-mel és HBPM-mel kapott mérések közepesen felelnek meg egymásnak. 4. A rendelôben mért vérnyomás általában magasabb, mint az ambulánsan vagy otthon mért vérnyomás, és a különbség nô, ahogy a rendelôi vérnyomás emelkedik. Az otthoni és az ambuláns vérnyomás alapján a magas vérnyomás definíciójának a határértékeit a 6. táblázat mutatja az ESH Working Group on BP Monitoring alapján [64–67]. 5. Az eszközöket nemzetközi standardizált protokollok szerint kell értékelni és validálni, megfelelôen kell fenntartani és rendszeresen kalibrálni, legalább hat hónaponként. A validációs status a megfelelô weboldalakon megtalálható. 3.1.2.1 Ambuláns vérnyomás-monitorozás 3.1.2.1.1 Módszertani szempontok Számos módszertani szemponttal foglalkozott az ESH Working Group on Blood Pressure Monitoring [64, 65]. ABPM esetén a beteg hordozható vérnyomásmérô készüléket visel, általában a nem domináns karján 24–25 óráig, ami így informá-

guideline_fki72.qxp

9/19/2013

9:20 AM

Page 10

10

MANCIA

6. táblázat. A magas vérnyomás definíciói a rendelôi és a rendelôn kívüli vérnyomásértékek alapján

KATEGÓRIA

SZISZTOLÉS VÉRNYOMÁS (HGMM)

DIASZTOLÉS VÉRNYOMÁS (HGMM)

≥140

és/vagy

≥90

Nappali (vagy éber állapotú)

≥135

és/vagy

≥85

Éjszakai (vagy alvás közbeni)

≥120

és/vagy

≥70

24 órás

≥130

és/vagy

≥80

Otthoni vérnyomás

≥135

és/vagy

≥85

Rendelôi vérnyomás Ambuláns vérnyomás

ciókat nyújt a vérnyomásról a mindennapi tevékenység és az éjszakai alvás közben. A hordozható eszköz felszerelésekor a mûszer által mért elsô vérnyomásérték és a vizsgáló által mért érték között nem lehet 5 Hgmm-nél nagyobb különbség. Ha az eltérés nagyobb, akkor el kell távolítani az ABPM mandzsettáját és újra fel kell helyezni. A beteget utasítani kell arra, hogy végezze a szokásos tevékenységét, de tartózkodjon a megerôltetô testmozgástól. Amikor a mandzsetta felfújódik, hagyja abba a mozgást és a beszédet, tartsa nyugodtan a karját úgy, hogy a mandzsetta a szív magasságában legyen. A beteget kérjük meg, hogy naplóban jegyezze le a tüneteit és azokat az eseményeket, amelyek befolyásolhatják a vérnyomást, emellett jegyezze fel a gyógyszerbevétel, az étkezések, a lefekvés és a felkelés idejét. A klinikai gyakorlatban a méréseket gyakran 15 perces idôközönként végzik nappal és 30 percenként éjszaka. Kerülendô a túl sok idô a vérnyomásmérések között, mert az csökkenti a 24 órás becsült vérnyomás pontosságát [69]. Ajánlható, hogy nappal és éjszaka is azonos gyakorisággal történjenek a mérések – például végig 20 percenként. A mérési eredményeket számítógépre töltik, ezekbôl többféle elemzés végezhetô. A nappali és éjszakai értékek legalább 70%-ának kielégítônek kell lenni, egyébként a monitorozást meg kell ismételni. Vitatott volt a mûtermékértékek kimutatása és a kiugró értékek kezelése, de ha elegendô mérés áll rendelkezésre, akkor nem tartjuk szükségesnek a szerkesztést, csak a durván hibás értékeket kell törölni. Meg kell jegyezni, hogy az értékek esetleg nem pontosak, ha a szívritmus kifejezetten irreguláris [70]. 3.1.2.1.2 Nappali, éjszakai és 24 órás vérnyomás A vizuális ábrázolás mellett a klinikai gyakorlatban leggyakrabban használt változók az átlagos nappali, éjszakai és 24 órás vérnyomás. Az átlagos nappali és éjszakai vérnyomás a naplóban rögzített lefekvési és felkelési idôpont alapján számítható ki. Alternatív módszerként használhatunk rövid, fix idôszakokat, amelybôl kihagyjuk a felkelés és a lefekvés idôszakát, ami betegenként különbözô. Kimutatták például, hogy a délelôtt 10 és este 8 közötti, illetve az éjfél és reggel 6 között vérnyomás átlaga jól megfelel az aktuális éber állapotban és alváskor mért vérnyomásnak [71], de más rövid, fix idôszakokat is javasoltak, például reggel 9 és este 9 között, illetve éjjel 1 és reggel 6 között. Ha nappal és éjszaka különbözô idôközönként történik a mérés, a hiányzó értékek kiküszöbölésére javasolt a 24 órás vérnyomásátlag súlyozása az egymás utáni mérések

ET AL.

közötti idô szerint, vagy az óránkénti átlag kiszámolása a 24 órás vérnyomásátlag túlbecslésének elkerülésére [72]. Az éjszakai-nappali vérnyomás aránya az éjszakai és a nappali vérnyomásátlag arányát jelenti. A vérnyomás éjszaka normálisan csökkent – ez a „dipping”. Bár az éjszakai dipping mértéke normális eloszlást követ a populációban, általában egyetértenek abban, hogy a nappalihoz képest az éjszakai vérnyomás mesterséges határértékként megadott >10%-os esése (éjszakai-nappali vérnyomás aránya <0,9) esetén tekinthetô a vizsgált személy dippernek. Újabban több dipper kategóriát javasoltak: a dipper hiánya, azaz éjszakai vérnyomás-emelkedés (arány >1,0); enyhe dipper (0,9 <arány <1,0); dipper (0,8 <arány <0,9); és extrém dipper (arány <0,8). Nem szabad figyelmen kívül hagyni, hogy a dipper tipizálás korlátozottan reprodukálható [73, 74]. A dipping hiányának lehetséges okai az alvászavar, obstruktív alvási apnoe, elhízás, nagy sóbevitel sóérzékeny személyeknél, orthostaticus hipotenzió, autonóm diszfunkció, krónikus vesebetegség 8CKD), diabeteses neuropathia és idôskor. 3.1.2.1.3 További elemzések Számos további mutató származtatható az ABPM-eredményekbôl [75–81]. Ide tartozik: a vérnyomás variabilitása [75], a reggeli vérnyomáskiugrás [76, 77, 81], a vérnyomásterhelés [78] és az ambuláns artériás merevség index [79, 80]. Nem világos azonban még a hozzáadott prediktív értékük, ezért egyelôre vizsgálati módszernek tekinthetôk, nem javasolhatók rutin klinikai alkalmazásra. Ezek közül a mutatók közül többet részletesen tárgyaltak az ESH helyzetfelméréseiben és irányelveiben [64, 65], beleértve az ABPM szoftverhez a klinikai gyakorlatban ajánlott eszközökkel kapcsolatos információkat, köztük a standardizált klinikai beszámoló, az interpretáló beszámoló és a trendbeszámoló szükségességét az idôk folyamán nyert eredmények összehasonlítására, és a kutatási beszámoló szükségességét, amely a felsoroltakon kívül további paraméterek sorával szolgál. 3.1.2.1.4 Az ambuláns vérnyomás prognosztikai jelentôsége Számos vizsgálat eredménye mutatta, hogy a magas vérnyomásos betegek balkamra-hypertrophiája (LVH), megnövekedett carotis intima-media vastagsága (IMT) és a szervkárosodás egyéb markerei szorosabban korrelálnak az ambuláns, mint a rendelôi vérnyomással [82, 83]. Tovább következetesen kimutatták a 24 órás átlagos vérnyomás szorosabb összefüggését a morbiditási vagy halálos eseményekkel, mint a rendelôben mért vérnyomás esetében [84–87]. Vannak olyan vizsgálatok, amelyben hasonlónak találták a precízen mért rendelôi vérnyomás prediktív értékét, mint az ambuláns vérnyomásét [87]. A közölt megfigyeléses vizsgálatok és az összegyûjtött egyedi adatok metaanalíziseinek eredményei [88–90] azonban azt mutatták, hogy általánosságban az ambuláns vérnyomás a klinikai CV kimenetelek – súlyos vagy halálos coronariaesemények és stroke – kockázatának szenzitívebb elôrejelzôje, mint a rendelôi vérnyomás. Az ambuláns vérnyomás fölényét igazolták az átlagnépességben, fiatalok és idôsek, férfiak és nôk, kezelt és kezeletlen magas vérnyomásos betegek, nagy kockázatú, illetve CV vagy vesebetegségben szenvedô betegek esetében [89–93]. A nappali és az éjszakai vérnyo-

guideline_fki72.qxp

9/19/2013


9:20 AM

Page 11


másra ugyanazt a statisztikai modellt alkalmazó vizsgálatokban azt találták, hogy az éjszakai vérnyomás erôsebb elôrejelzô, mint a nappali vérnyomás [90, 94]. Az éjszakai-nappali arány a klinikai CV kimenetelek jelentôs elôrejelzôje, de kevés prognosztikai információt ad a 24 órás vérnyomáson túl [94, 95]. A dipper besorolást tekintve a legkövetkezetesebb eredmény, hogy nagyobb a CV események incidenciája, ha éjszaka kisebb mértékben esik a vérnyomás [89, 91, 92, 95]. Extrém dipperek esetében nagyobb a stroke kockázata [97]. Az extrém dipperek megnövekedett CV kockázatára vonatkozó adatok azonban következetlenek, és ezért bizonytalan ennek a jelenségnek a klinikai jelentôsége [89, 95]. 3.1.2.2 Otthoni vérnyomás-monitorozás 3.1.2.2.1 Módszertani szempontok Az ESH Working Group on Blood Pressure Monitoring számos ajánlást tett a HBPM-re [66, 67]. A technika általában magában foglalja a saját vérnyomás mérését, de néhány esetben szükség lehet a képzett szakdolgozó vagy családtag támogatására is. Jelenleg nem javasoltak a csuklón hordható eszközök, de elhízottak vagy extrém nagy karkörfogat esetén indokolt lehet a használatuk. Diagnosztikai kivizsgálás céljából legalább 3-4, de inkább hét egymást követô napon meg kell mérni minden nap a vérnyomást reggel és este is. A mérést csendes helyiségben kell végezni a beteg ülô helyzetében. A beteg háta és karja legyen megtámasztva, a mérést öt perc pihenés után végezzék, az alkalmankénti két mérés 1-2 perces idôközzel készüljön. Az eredményeket standardizált naplóban kell rögzíteni közvetlenül a mérés után. A beteg által közölt vérnyomásértékek azonban nem mindig megbízhatóak, ez leküzdhetô memóriával ellátott mérôeszközzel. Az otthoni vérnyomásérték ezeknek a méréseknek az átlaga az elsô mérési nap kivételével. További elônyt jelenthet a telemonitoring és az otthoni vérnyomásmérést szolgáló okostelefon-alkalmazások használata [98, 99]. Az eredményeket mindig az orvos szoros irányítása mellett kell értelmezni. A rendelôben mért vérnyomáshoz képest a HBPM több mérést jelent naponta, több napon át, vagy akár még hosszabb idôszakon át a beteg szokásos környezetében. Az ambuláns vérnyomásméréshez képest hosszabb idôszakban biztosíthat mérést és mutathatja a vérnyomás naponkénti variabilitását, olcsóbb [100], szélesebb körben hozzáférhetô és könnyebben megismételhetô. Az ABPM-mel ellentétben azonban nem szolgáltat adatokat a szokásos, mindennapi tevékenységek és alvás közben, illetve a vérnyomás rövid távú variabilitásának szám szerinti mértékérôl [101]. 3.1.2.2.2 Az otthoni vérnyomás prognosztikai jelentôsége Az otthoni vérnyomás szorosabb összefüggésben áll a magas vérnyomás által kiváltott szervkárosodással, különösen a balkamra-hypertrophiával, mint a rendelôben mért vérnyomás [82, 83]. Néhány, az átlagnépességben, az alapellátásban és magas vérnyomásos betegek körében végzett prospektív vizsgálat újabb metaanalízise azt mutatja, hogy a CV morbiditás és mortalitás szignifikánsan jobban elôre jelezhetô az otthoni, mint a rendelôben mért vérnyomás alapján [102, 103]. Az ABPM és HBPM végzését is magában foglaló vizsgálatok eredményei azt mutatták, hogy az otthoni vérnyomás legalább

11

olyan jól korrelál a szervkárosodással, mint az ambuláns vérnyomás [82, 83], valamint az otthoni vérnyomás prognosztikai jelentôsége hasonló, mint az ambuláns vérnyomásé az életkor és a nem szerinti korrekció után [104, 105]. 3.1.3 Fehérköpeny- (vagy izolált rendelôi) hypertonia és maszkírozott (vagy izolált ambuláns) hypertonia A rendelôben mért vérnyomás általában magasabb, mint a rendelôn kívül mért, ami a vészreakciónak, a szorongásnak és/vagy a szokatlan helyzetre adott feltételes reakciónak tulajdonítható [106], és amelyben szerepet játszhat a regresszió az átlaghoz. Bár a rendelôben és az azon kívül mért vérnyomás modulálásában számos faktor részt vehet [107], a kettô közötti különbséget nevezik szokásosan – bár némiképp helytelenül – „fehérköpeny-hatásnak” [107, 108], míg a „fehérköpeny-„ vagy „izolált rendelôi” vagy „izolált klinikai” hipertenzió azt az állapotot jelenti, amikor a vérnyomás a rendelôben történô ismételt mérésekkor emelkedett, rendelôn kívül, akár ABPM-mel, akár HBPM-mel, normális. Fordítva, normális lehet a vérnyomás a rendelôben és magas orvosi környezeten kívül, ez a „maszkírozott” vagy „izolált ambuláns” hypertonia. „Valódi” vagy „következetes” normotenziónak és „tartós hipertenziónak” nevezzük azt, ha a vérnyomás mindkét féle méréskor normális vagy rendellenes. A rendelôben mért vérnyomás határértéke hagyományosan 140/90 Hgmm, a legtöbb vizsgálatban a fehérköpeny- vagy maszkírozott hipertenzió határértékének a rendelôn kívüli vagy otthoni nappali vérnyomás 135/85 Hgmm-es és a 24 órás vérnyomás 130/80 Hgmm-es szintjét tekintetik határértéknek. Megjegyzendô, hogy csak mérsékelt egyezés van az ABPM-mel vagy HBPM-mel diagnosztizált fehérköpeny- vagy maszkírozott hipertenzió definíciója között [101]. Javasolt, hogy a „fehérköpeny-hypertonia” és a „maszkírozott hypertonia” elnevezéseket a kezeletlen esetek elnevezésére tartsuk fenn. 3.1.3.1 Fehérköpeny-hypertonia Négy populáción alapuló vizsgálat eredményei alapján a fehérköpeny-hypertonia teljes prevalenciája átlagosan 13% (9–16%) és ez körülbelül 32%-ra (25–46%) emelkedett a vizsgálatok magas vérnyomásos résztvevôi körében [109]. A fehérköpeny-hypertonia emelkedett prevalenciájával összefüggô faktorok közé tartozik: életkor, nôi nem és a nem dohányzó status. A prevalencia kisebb célszervkárosodás esetén vagy ha a rendelôi vérnyomásérték ismételt méréseken alapul, vagy ha mérést nôvér vagy más egészségügyi dolgozó végzi [110, 111]. A prevalencia összefüggésben áll a rendelôben mért vérnyomás értékével is: például 1. fokozatú hypertoniában 55% körüli a fehérköpeny-hypertonia aránya, míg 3. fokozatú magas vérnyomásban már csak 10% [110]. Kevésbé gyakori a szervkárosodás fehérköpeny-hypertoniában, mint tartós hypertoniában, a prospektív vizsgálatok következetesen azt mutatták, hogy ez igaz a CV eseményekre is [105, 109, 112, 113]. Még mindig vitatott kérdés, hogy a fehérköpeny-hypertoniások a valóban normális vérnyomásúakkal azonosnak tekinthetôk-e, mert néhány vizsgálatban ennek az állapotnak a hosszú távú CV kockázatát átmenetinek találták a tartós hypertonia és a valódi normotonia között [105], míg a metaanalízisekben nem találtak szignifikáns különbséget a valódi normotenzióhoz képest, ha korrekciót végeztek az életkor, a nem és más társvál-

guideline_fki72.qxp

9/19/2013

9:20 AM

Page 12

12 tozók szerint [109, 112, 113]. Lehetséges, mivel a fehérköpeny-hypertoniásokat gyakran kezelik, a klinikai vérnyomás csökkenésének eredményeképpen csökken a CV események incidenciája [112]. További megfontolást jelent, hogy a valódi normotenziósokhoz képest a fehérköpeny-hypertoniások (i) rendelôn kívüli vérnyomása magasabb [105, 109], (ii) gyakrabban lehet jelen tünetmentes szervkárosodás, például balkamra-hypertrophia [114], és (iii) ugyanez igaz a metabolikus kockázati tényezôkre, az újonnan kialakult diabetesre és a tartós hypertoniába történô progresszióra [115, 116]. Javasolt a fehérköpeny-hypertonia diagnózisának megerôsítése 3–6 hónapon belül, ezeket a betegeket ki kell vizsgálni és szorosan követni, ismételten meg kell mérni a vérnyomásukat rendelôn kívül (lásd a 6.1 fejezetet). 3.1.3.2 Maszkírozott hypertonia A maszkírozott hypertonia prevalenciája átlagosan 13% (10–17%) körüli a populáción alapuló vizsgálatokban [109]. Számos faktor emelheti a rendelôn kívüli vérnyomást a rendelôben mérthez képest, például a fiatalabb életkor, a férfi nem, a dohányzás, az alkoholfogyasztás, a testmozgás, a terhelés által indukált hipertenzió, a szorongás, a munkahelyi stressz, az elhízás, a diabetes, a krónikus vesebetegség és a családi anamnézisben szereplô magas vérnyomás. A prevalencia nagyobb, ha a rendelôben mért vérnyomás a magas-normális tartományba esik [117]. A maszkírozott hypertonia gyakran jár együtt más kockázati tényezôkkel, tünetmentes szervkárosodással, valamint a diabetes és a tartós hipertenzió emelkedett kockázatával [114–119]. A prospektív vizsgálatok metaanalízisei szerint a CV események incidenciája körülbelül kétszer nagyobb, mint valódi normotenzió esetén, és hasonló a tartós hipertenzióban tapasztalthoz [109, 112, 117]. Ehhez az eredményhez hozzájárulhat, hogy a maszkírozott hypertonia jórészt nem kimutatott és kezeletlen. Diabetesesek esetében a maszkírozott hipertenzió együtt jár a nephropathia nagyobb kockázatával, különösen ha a vérnyomás-emelkedés fôleg éjszaka következik be [120, 121]. 3.1.4 A rendelôn kívüli vérnyomásmérés klinikai indikációi Ma már általánosan elfogadott, hogy a rendelôn kívüli vérnyomás a hagyományos rendelôi vérnyomásmérés fontos kiegészítése, de még mindig ez utóbbi a magas vérnyomás szûrésének, diagnózisának és kezelésének az arany standardja. A rendelôi vérnyomás hagyományos értékét azonban jelentôs korlátaival egyensúlyban kell tekinteni, amelyek miatt egyre gyakrabban ajánlják, hogy a rendelôn kívüli vérnyomásmérés játsszon jelentôs szerepet a magas vérnyomás kezelésében. Bár jelentôs különbségek vannak az ABPM és a HBPM között, a két módszer közötti választás elsô helyen az elérhetôségtôl, a könnyû megvalósítástól, az alkalmazás költségeitôl és, ha megengedhetô, a beteg véleményétôl függ. A beteg kezdeti kivizsgálására az alapellátásban alkalmasabb lehet a HBPM, a szakellátásban pedig az ABPM. ABPM-mel tanácsos igazolni a HBPM-mel kapott határérték- vagy rendellenes adatokat [122], ez a módszer ma a rendelôn kívüli vérnyomás viszonyítási alapja az éjszakai vérnyomásadatok szolgáltatásának járulékos elônyével. Továbbá a legtöbb – ha nem mindegyik – betegnek meg kell tanulnia az otthoni vérnyomásmérést a

MANCIA

ET AL.

7. táblázat. A diagnosztikai célú rendelôn kívüli vérnyomásmérés klinikai javallatai A HBPM VAGY ABPM KLINIKAI JAVALLATAI • Fehérköpeny-hypertonia gyanúja • I. fokozatú hipertenzió a rendelôben • Magas rendelôi vérnyomás tünetmentes szervkárosodás nélkül és kis teljes CV kockázattal • Maszkírozott hipertenzió gyanúja • Magas normális vérnyomás a rendelôben • Normális rendelôi vérnyomás tünetmentes szervkárosodás vagy nagy teljes CV kockázat mellett • Fehérköpeny-hatás kimutatása magas vérnyomásos betegek esetében • A rendelôi vérnyomás számottevô variabilitása egyazon vagy különbözô vizitek során • Autonóm, posturalis, postprandialis, szieszta és gyógyszer által kiváltott hipotenzió • Emelkedett rendelôi vérnyomás vagy gyanított preaeclampsia várandós nô esetében • Valódi és hamis rezisztens hypertonia azonosítása

AZ ABPM SPECIFIKUS JAVALLATAI • A dipper status felmérése • Éjszakai hypertonia vagy a dipping hiányának gyanúja, például alvási apnoe, krónikus vesebetegség vagy diabetes esetén • A vérnyomás-variabilitás felmérése ABPM ambuláns vérnyomás-monitorozás, CV cardiovascularis, HBPM otthoni vérnyomás-monitorozás

követés optimalizálása érdekében, amire a HBPM alkalmasabb, mint az ABPM. Azonban elôfordulhat, hogy az önállóan végzett HBPM nem kivitelezhetô kognitív károsodás vagy testi korlátozottság miatt, vagy ellenjavallt lehet a beteg szorongása vagy kényszeres magatartása miatt, amikor alkalmasabb lehet az ABPM. A rendelôn kívüli diagnosztikus vérnyomásmérés klinikai javallatainak tekintett állapotokat a 7. táblázat mutatja. 3.1.5 Vérnyomás terhelés és laboratóriumi stressz során A vérnyomás emelkedik dinamikus és statikus terhelés során, kifejezettebben a szisztolés, mint a diasztolés érték [123]. A terheléses teszt általában dinamikus testmozgást jelent kerékpár-ergométeren vagy futószônyegen. Megjegyzendô, hogy csak a szisztolés vérnyomás mérhetô megbízhatóan noninvazív módszerekkel. Jelenleg nincs egyetértés a dinamikus terheléses teszt során észlelhetô normális vérnyomásválaszról. Férfiak esetében terheléskor >210 Hgmm-es, nôknél >190 Hgmmes vérnyomást tekintenek „terhelési hipertenziónak” több vizsgálatban, de a terhelésre adott túlzott vérnyomásválasz más definícióit is használják [124, 125]. Továbbá a fix, szubmaximális terhelés során a vérnyomás emelkedése összefügg a terhelés elôtti vérnyomással, az életkorral, az artériák merevségével és a hasi elhízással, és némileg nagyobb mértékû nôk, mint férfiak, illetve kisebb a fitt, mint a nem fitt emberek esetében [123–127]. A legtöbb – de nem mindegyik – vizsgálat

guideline_fki72.qxp

9/19/2013


9:20 AM

Page 13


eredménye azt mutatta, hogy a terhelés során a vérnyomás túlzott emelkedése elôre jelzi normális vérnyomásúak esetében a hipertenzió kialakulását, függetlenül a nyugalmi vérnyomástól [123, 124, 128]. Nem javasolt azonban a terheléses teszt a jövôbeli magas vérnyomás elôrejelzésére számos korlátja miatt, például a módszer és a definíciók standardizációjának a hiánya miatt. Tovább nincs egyhangú egyetértés a terheléses vérnyomás és a szervkárosodás, például a balkamra-hypertrophia összefüggésérôl, ha korrigálják az eredményeket a nyugalmi vérnyomás és más társváltozók szerint normális és magas vérnyomású személyek esetében [123, 124]. Nem következetesek az eredmények a terheléses vérnyomás prognosztikai jelentôségére vonatkozóan sem [125], aminek az lehet az oka, hogy a vérnyomás két hemodinamikai komponense ellenkezô irányba változik dinamikus testmozgás során: a szisztémás vascularis rezisztencia csökken, mig a cardialis output emelkedik. Valószínûleg a döntô prognosztikai faktor a terhelés során a szisztémás vascularis rezisztencia csökkenésének a mérséklôdése, ami megfelel az artériák és arteriolák strukturális kórélettani változásainak [123, 129]. Akárhogyan is, az artériás dilatáció károsodása következtében túlzottan emelkedik a vérnyomás, ami részben a cardialis outputtól is függhet. Normális és enyhén emelkedett vérnyomású emberek esetében a cardialis output megfelelô növekedése mellett a túlzott vérnyomásválasz elôre jelzi a rosszabb hosszú távú kimenetelt [125, 130]. Normális nyugalmi vérnyomás esetén a terhelés által indukált hipertenziót az ABPM indikációjának kell tekinteni, mert összefüggésben áll a maszkírozott hypertoniával [131]. Másrészrôl, ha a magas vérnyomás cardialis funkciózavarral társul és terhelés során kevésbé csökken a cardialis output, akkor elveszhet a terheléses vérnyomás prognosztikai jelentôsége [129]. Végül, a terhelés során magasabb vérnyomás akár jobb prognózist is jelezhet, például a 75 évesek [132], a gyanítottan szívbetegségben [133] vagy a szívelégtelenségben szenvedôk esetében [134]. Ilyenkor a magasabb terheléses vérnyomás a viszonylag megôrzött szisztolés cardialis funkciót mutatja [125]. Következésképpen az eredmények összességükben kétségbe vonják a terheléses teszt közbeni vérnyomásmérés klinikai hasznosságát diagnosztikai és prognosztikai célokból magas vérnyomásos betegek esetében. Azonban a terheléses teszt hasznos általános prognosztikai indikátorként a terheléses kapacitás és az elektrokardiogram (EKG) adatait használva, a rendellenes vérnyomásválasz ABPM-et tehet szükségessé. Számos mentális stressz tesztet alkalmaztak stressz kiváltására és a vérnyomás emelésére matematikai, technikai vagy döntési természetû problémák révén [123]. Ezek a laboratóriumi tesztek azonban általában nem tükrözik jól a mindennapi stressz és nem jól standardizáltak, reprodukálhatóságuk korlátozott, és korlátozott a korreláció a vérnyomásválasz és a különbözô stresszorok között. Emellett nem egyértelmûek a mentális stresszorokra adott vérnyomásválasz és a jövôbeli magas vérnyomás között független összefüggést mutató eredmények, és ha szignifikáns, akkor is általában kis részben járul hozzá a variancia magyarázatához [123, 135]. Újabb metaanalízis eredménye szerint az akut mentális stresszel szembeni nagyobb reakciókészség kedvezôtlenül hat a jövôbeli CV kockázati statusra – ez az emelkedett vérnyomás, a hipertenzió, a bal kamrai tömeg (LVM), a tünetmentes atherosclerosis és a

13

klinikai cardialis események összessége [136]. Az összesített eredmények szerint a mentális stressz teszt során történô vérnyomásmérés jelenleg klinikailag nem hasznos. 3.1.6 Centrális vérnyomás Egyre nagyobb érdeklôdést vált ki a magas vérnyomásos betegek centrális vérnyomásának a mérése, a CV eseményeket elôre jelzô értéke és a vérnyomáscsökkentô gyógyszereknek a brachialis vérnyomáshoz képest differenciált hatása miatt. Az artériás vérnyomás hullámformája a kamrai összehúzódás által kiváltott elôrefelé irányuló hullám és a visszaverôdô hullám összessége [137]. Centrális szinten, például az aorta ascendensben elemezhetô, ez mutatja a valódi terhelést, ami a szívet, agyat, vesét és a nagy artériákat éri. A hullám-visszaverôdés jelensége az augmentációs indexszel adható meg számszerûen – ez a második és az elsô szisztolés csúcs közötti különbséget jelenti a pulzusnyomás százalékában kifejezve, lehetôleg a szívfrekvencia szerint korrigálva. Az artériás görbén változóan adódhat össze a bejövô és a visszavert nyomás, ezért az aortában a szisztolés és a pulzusnyomás eltérô lehet a hagyományosan mért artériás nyomástól. Az utóbbi években számos módszert fejlesztettek ki a centrális szisztolés vérnyomás vagy pulzusnyomás becslésére a brachialis pulzushullám alapján, ilyen az applanációs tonometria és a transzferfunkció. Ezeket szakértôi konszenzus dokumentumban tekintették át kritikusan [138]. A 2000-es években végzett korai epidemiológiai vizsgálatok azt mutatták, hogy a közvetlenül carotis-tonometriával mért centrális augmentációs index és pulzusnyomás a teljes és a CV halálozás független elôrejelzôi ESRD-ben szenvedô betegek esetében [139]. Újabb metaanalízisben bizonyították ezeket az eredményeket több populációban [140]. A legtöbb vizsgálatban azonban a brachialis vérnyomáson túl csak marginális vagy statisztikailag nem szignifikáns volt a centrális vérnyomás additív prediktív értéke [140]. Ezért ebben az irányelvben, úgy mint a korábbiakban [2, 141], elismerjük, hogy bár a centrális vérnyomás és az augmentációs index mérése nagyon érdekes a mechanikus elemzésekhez a kórélettan, a farmakológia és a terápiák szempontjából, további vizsgálatok szükségesek, mielôtt rutin klinikai használatát javasolnánk. Az egyetlen kivétel az ISH fiatalok esetében: néhány esetben a brachialis szinten emelkedett szisztolés vérnyomást okozhatja a centrális nyomáshullám nagyfokú amplifikációja, miközben a centrális vérnyomás normális [142].

3.2 Anamnézis Az anamnézisben jelölni kell az artériás magas vérnyomás elsô diagnózisának idôpontját, az aktuális és a korábbi vérnyomásértékeket, a jelenleg és korábban alkalmazott antihipertenzív gyógyszereket. Különös figyelmet kell fordítani a magasvérnyomás-betegség másodlagos okaira utaló jelekre. A nôket ki kell kérdezni a terhességi hypertoniáról. A hypertonia vese- és cardiovascularis szövôdmények (CHD, szívelégtelenség, stroke, PAD, cardiovascularis halálozás) fokozott kockázatára hajlamosít, különösen, ha kísérôbetegségek is jelen vannak. Ezért a cardiovascularis betegségek részletes anamnézisét minden betegnél fel kell venni, mely lehetôvé teszi a teljes CV kockázat értékelését, beleértve olyan társbetegségeket is,

guideline_fki72.qxp

9/19/2013

9:20 AM

Page 14

14

MANCIA

8. táblázat. Személyes és családi anamnézis

ET AL.

9. táblázat. Másodlagos hypertonia, szervkárosodás, obesitas fizikális vizsgálata

1. ELÔZÔ MAGAS VÉRNYOMÁSÉRTÉK SZINTJE ÉS FENNÁLLÁSÁNAK IDÔTARTAMA, BELEÉRTVE AZ OTTHONI MÉRÉSEKET IS

MÁSODLAGOS HYPERTONIA JELEI

2. MÁSODLAGOS HYPERTONIA

• Cushing-szindróma jelei.

a) CKD a családi anamnézisben (polycystás vese).

• Neurofibromatosis bôrtünete (phaeochromocytoma).

b) Vesebetegség az anamnézisben, húgyúti fertôzés, haematuria, analgetikumabúzus (parenchymás vesebetegség).

• Tapintható, megnagyobbodott vese (polycystás vese).

c) Gyógyszer/drog alkalmazása, például orális fogamzásgátlók, édesgyökér, carbenoxolon, vasoconstrictor orrcseppek, kokain, amphetamin, glüko- és mineralokortikoidok, nem szteroid gyulladáscsökkentô szerek, eritropoetin, cyclosporin.

• Hallható praecordialis vagy mellkasi zörejek (coarctatio aortae, aortabetegség, felsô végtagi artéria betegsége).

d) Visszatérô, izzadással és fejfájással, nyugatlansággal, palpitatióval járó epizódok (phaeochromocytoma). e) Izomgyengeséggel és tetaniával járó epizódok (hyperaldosteronismus) f) Pajzsmirigybetegségre utaló tünetek. 3. KOCKÁZATI TÉNYEZÔK

• Hasi zörejek meghallgatása (renovascularis hypertonia).

• Csökkent és megkésett femoralis pulzus, alacsonyabb femoralis vérnyomás az azonos idôben a karon mért vérnyomásértékhez képest (coarctatio aortae, aortabetegség, alsó végtag artériáinak betegsége). • Bal és jobb karon mért vérnyomásértékek közti különbség (coarctatio aortae, a. subclavia stenosis). SZERVKÁROSODÁS JELEI

a) Hypertonia és CVD a családi és személyes anamnézisben.

• Agy: motoros és szenzoros deficit.

b) Dyslipidaemia a családi és személyes anamnézisben.

• Retina: szemfenéki rendellenességek.

c) Diabetes mellitus a családi és személyes anamnézisben (gyógyszerelés, vércukorszint, polyuria).

• Szív: szívfrekvencia, 3. vagy 4. szívhang, szívzörejek, arrhythmiák, szívcsúcslökés helye, pulmonalis szörtyzörejek, perifériás oedema.

d) Dohányzási szokások.

OBESITAS BIZONYÍTÉKAI

e) Étkezési szokások.

• Testsúly és testmagasság.

f) Testsúlyváltozás, elhízás.

• BMI kiszámolása: testsúly/magasság² (kg/m²).

g) Testmozgás mennyisége.

• Álló helyzetben derékkörfogat mérése a legalsó borda és a csípôtaréj közti távolság felénél.

h) Horkolás, alvási apnoe (információk a partnertôl is). 4. SZERVKÁROSODÁS ÉS CARDIOVASCULARIS BETEGSÉG TÜNETEI ÉS ELÔFORDULÁSUK AZ ANAMNÉZISBEN a) Agy és szem: fejfájás, szédülés, látászavar, TIA, szenzoros vagy motoros deficit, stroke, carotis revascularisatio. b) Szív: mellkasi fájdalom, légszomj, lábdagadás, szívinfarktus, revascularisatio, syncope, palpitatio elôfordulása, arrhythmiák, kiváltképpen pitvarfibrilláció. c) Vese: szomjúság, polyuria, nycturia, haematuria. d) Perifériás artériák: hideg végtagok, claudicatio intermittens, fájdalommentes járás távolsága, perifériás revascularisatio. e) Horkolás/ krónikus tüdôbetegség/ alvási apnoe a kórelôzményben. f) Kognitív diszfunkció. 5. HYPERTONIAMENEDZSMENT a) Jelenlegi antihipertenzív terápia. b) Korábbi antihipertenzív terápia. c) Bizonyíték a terápia betartására vagy annak hiányára. d) Gyógyszerek hatékonysága és káros hatása. CKD: krónikus vesebetegség, CVD: cardiovascularis betegség, TIA: tranziens ischaemiás attak

mint a diabetes, ismert szívelégtelenség vagy annak klinikai jelei, CHD vagy PAD, szívbillentyû-betegség, palpitatio, syncopés epizód, neurológiai megbetegedések, legfôképpen stroke vagy átmeneti agyi keringési zavar (TIA). Krónikus vesebetegség esetében az kórelôzménynek tartalmaznia kell a vesebetegség típusát és fennállásának idejét. Nikotinabúzus és dislipidaemia jelenlétét szintén keresni kell. A családi anamnézisben szereplô korai hypertonia és/vagy CV betegség

Vérnyomásmenedzsment, kórelôzmény, fizikális vizsgálat

fontos elsô jelzôje a hypertonia és a CV betegségek iránti családi (genetikai) hajlamnak, és klinikailag indokolt genetikai tesztvizsgálatokhoz vezethet. A családi és orvosi anamnézis részletei a 8. táblázatban láthatók összefoglalva.

3.3 Fizikális vizsgálat A fizikális vizsgálat célja, hogy megállapítsa vagy igazolja a magasvérnyomás-betegséget, megállapítsa a jelenlegi vérnyomást, kiszûrje a hypertonia másodlagos okait, pontosítsa a teljes CV kockázat becslését. A vérnyomást a 3.1.1 fejezetben összefoglaltak szerint kell mérni, a hypertonia diagnózisának igazolásához a mérést meg kell ismételni. Legalább egy alkalommal a vérnyomást mindkét karon meg kell mérni, és ha a két karon mért szisztolés értékek között 20 Hgmm-nél, és/vagy diasztolés értékek között 10 Hgmm-nél nagyobb különbség van – amennyiben ez igazolt –, az az érrendellenességek további vizsgálatát teszi szükségessé. Minden betegnél meg kell hallgatni a carotisokat, szívet és veseartériákat. Zörejek esetén további vizsgálatok javasoltak (carotisultrahang, echokardiográfia, veseultrahang, zörejek lokalizációjától függôen). Álló helyzetben mérni kell a testmagasságot, testsúlyt, derékkörfogatot és ki kell számolni a BMI-t. A pulzus tapintása és a szív feletti hallgatózás arrhythmiákat fedhet fel. Minden betegnél meg kell mérni a pulzusszámot nyugalomban. A nagyobb szívfrekvencia szívbetegségek fokozott kockázatát jelzi. A szabálytalan pulzus felkeltheti a pitvari fibrilláció gyanúját, beleértve a csendes („silent”) pitvari fibrillációt is. A fizikális vizsgálat részletei a 9. táblázatban láthatók összefoglalva.

guideline_fki72.qxp

9/19/2013


9:20 AM

Page 15


Vérnyomásmenedzsment, kórelôzmény, fizikális vizsgálat AJÁNLÁSOK Minden magas vérnyomású beteg esetében ajánlott átfogó anamnézis felvétele és fizikális vizsgálat a diagnózis megerôsítéséhez, a másodlagos hypertonia okainak felderítéséhez, CV kockázati tényezôk feljegyzéséhez és a szervkárosodás és egyéb CV betegségek azonosításához. Családi anamnézis felvétele ajánlott, hogy megvizsgáljuk a hypertonia és CV betegségek iránti genetikai hajlamot.

OSZTÁLYA SZINTB HIVATKOZÁSC

RUTINVIZSGÁLATOK • Hemoglobin és/vagy hematokrit. • Szérum-összkoleszterin, alacsony denzitású lipoproteinkoleszterin, magas denzitású lipoproteinkoleszterin.

I.

C.

–

• Éhomi szérumtriglicerid. • Szérumnátrium és -kálium. • Szérumhúgysav. • Szérumkreatinin (GFR-becsléssel). • Vizeletvizsgálat: mikroszkópos vizsgálat, vizeletfehérje vizsgálata tesztcsíkkal, microalbuminuria vizsgálata.

I.

B

143, 144

• 12-elvezetéses EKG. JÁRULÉKOS VIZSGÁLATOK A KÓRELÔZMÉNY, A FIZIKÁLIS VIZSGÁLAT ÉS A RUTIN LABORATÓRIUMI VIZSGÁLATOK EREDMÉNYE ALAPJÁN

I.

Ajánlott, hogy a hypertonia diagnózisához vizitenként legalább két vérnyomásmérést vegyünk alapul és legalább két ilyen vizit szükséges.

I.

Rendelôn kívüli vérnyomásmérés jön szóba a hypertonia diagnózisának megerôsítéséhez, a hypertonia típusának meghatározásához, a hypotoniás epizódok kimutatásához és a CV kockázat maximális megítéléséhez.

10. táblázat. Laboratóriumi vizsgálatok

• Éhomi vércukorszint.

Rendelôi vérnyomásmérés ajánlott hypertonia szûrésére és diagnosztizálására.

Ajánlott minden hypertoniás betegnél a pulzus tapintása nyugalmi állapotban, a szívfrekvencia meghatározása, és az arrhythmiák, különösen pitvarfibrilláció keresése.

15

B.

3.

• Hemoglobin A1c (ha az éhomi vércukorszint >5,6 mmol/l (102 mg/dl), korábban diabetes diagnózisa). • Kvantitatív proteinuria (ha a tesztcsík pozitív), vizelet nátrium- és káliumkoncentrációja és ezek aránya.

C

–

• Otthoni és ambuláns 24 órás vérnyomás-monitorozás. • Echokardiogram. • Holter-monitorozás arrhythmiák esetén. • Carotisultrahang.

I.

B

62, 63

• Perifériás artéria/hasi ultrahang. • Pulzushullám sebessége. • Boka-kar index. • Szemfenék vizsgálat. KITERJESZTETT KIVIZSGÁLÁS (FÔLEG SZAKORVOSI FELADAT)

II.a

B

89, 90, 103, 105, 109, 113, 117

• További vizsgálatok kötelezôk agyi, szív-, vese- és érkárosodás irányában rezisztens és szövôdményes hypertonia esetében. • Másodlagos hypertonia kivizsgálása szükséges, ha a kórelôzmény, a fizikális vizsgálat, a rutin- vagy járulékos vizsgálatok alapján ez felmerül. EKG:elektrokardiogram, GFR: glomerularis filtrációs ráta

Rendelôn kívüli vérnyomásméréshez ABPM vagy HBPM megfontolandó, indikációtól, hozzáférhetôségtôl, kényelemtôl, használati költségtôl, és ha lehetséges, a beteg preferenciájától függôen.

IIb.

C

–

ABPM: ambuláns vérnyomás-monitorozás, CV: cardiovascularis, HBPM: otthoni vérnyomás-monitorozás a Az ajánlás osztálya. b A bizonyíték szintje. c A bizonyíték szintjét alátámasztó hivatkozás(ok).

3.4 A vérnyomásmenedzsmentre, az anamnézisre és a fizikális vizsgálatra vonatkozó ajánlások összefoglalása Lásd fent, „Vérnyomásmenedzsment, anamnézis, fizikális vizsgálat”.

3.5 Laboratóriumi vizsgálatok A laboratóriumi vizsgálatok a járulékos kockázati tényezôk jelenlétének bizonyítására irányulnak, kiszûrik a másodlagos hy-

pertoniát és a szervkárosodás jelenlétét vagy hiányát. A vizsgálatoknak a legegyszerûbbtôl a bonyolultabb felé kell haladni. A laboratóriumi vizsgálatok részletei a 10. táblázatban láthatók összefoglalva

3.6 Genetika A pozitív családi anamnézis nagyon gyakori jelenség a magasvérnyomás-betegségben szenvedôknél [143, 144], a tanulmányok többségében az örökletességet 35% és 50% közt becsülik, az örökletességet az ambuláns vérnyomás-monitorozás megerôsítette [146]. A hypertonia számos, ritka, monogénes formáját írták le, mint például a glükokortikoiddal kezelhetô aldoszteronizmus, Liddle-szindróma és mások, ahol egyetlen gén mutációja teljes mértékben magyarázza a hypertonia kialakulásának patomechanizmusát és meghatározza a legjobb terápiás módokat [147]. Az esszenciális hypertonia meglehetôsen heterogén rendellenesség multifaktoriális etiológiával. Számos, az egész genomra kiterjedô asszociációs vizsgálatok és metaanalízisük összesen 29 egyes nukleotid-polimorfizmusra mutattak rá, melyek

guideline_fki72.qxp

9/19/2013

9:20 AM

Page 16

16 összefüggésben állnak a szisztolés és/vagy diasztolés vérnyomással [148]. Ezek az eredmények hasznos összetevôi lehetnek a szervkárosodás kockázatát becslô pontrendszereknek.

3.7 Tünetmentes szervkárosodás (OD) keresése A tünetmentes OD felderítése fontos, mert minden vascularis eredetû betegség egyik rejtett komponense , valamint a teljes CV kockázat egyik meghatározó tényezôje, ezért megfelelô technikákkal gondosan keresni kell a szervérintettség jeleit, ha ez indokolt (10. táblázat). Kiemeljük, hogy sok bizonyíték igazolja már a tünetmentes OD kulcsszerepét a CV kockázat meghatározásában magas vérnyomás fennállásakor és a nélkül is. A megfigyelések szerint az OD négy markere [microalbuminuria, emelkedett pulzushullám-sebesség (PWV), LVH és carotisplakkok] közül bármelyik jelenléte a SCORE besorolástól függetlenül képes elôre jelezni a CV mortalitást, ez fontos érv az OD felmérése mellett a mindennapi klinikai gyakorlatban [51–53], bár különbözô populációkban végzett nagyobb vizsgálatokból származó további adatokra lenne szükség. Megjegyzendô az is, hogy a kockázat növekszik a károsodott szervek számának növekedésével [51]. 3.7.1 Szív 3.7.1.1 Elektrokardiográfia A 12 elvezetéses elektrokardiogram (EKG) a hypertoniás betegek rutinvizsgálatának része. Bár az LVH felfedezésében a szenzitivitása kicsi, mindazonáltal a Sokolow–Lyon-indexrôl (SV1 + RV5 >3,5 mV), a módosított Sokolow–Lyon-indexrôl (legnagyobb S-hullám + legnagyobb R-hullám >3,5 mV), az R aVL >1,1 mV, vagy Cornell-feszültség QRS-idôtartam mértékrôl (>244 mV*ms) úgy találták megfigyeléses és klinikai vizsgálatokban, hogy függetlenül elôre jelzi a CV eseményeket [149]. Eszerint az EKG értékes jel, legalábbis az 55 évesnél idôsebbi betegeknél [150, 151]. Az elektrokardiográfiát szintén használhatjuk a kamrai „túlterhelés” vagy „strain” felderítésére, mely súlyosabb kockázatot [149, 150, 152], ischaemiát, vezetési zavart, kitágult bal pitvart és arrythmiákat, beleértve a pitvarfibrillációt, jelez. 24 órás Holter-monitorozás indokolt, amikor arrythmiát és lehetséges ischaemiás epizódokat feltételezünk. A pitvarfibrilláció a CV szövôdmények, különösen a stroke nagyon gyakori és általános oka a [153, 154] hypertoniás betegek esetében [153]. A pitvarfibrilláció korai felfedezése megkönnyítheti a stroke megelôzését megfelelô antikoaguláns terápia megkezdésével, amennyiben az javallt. 3.7.1.2 Echokardiográfia Bár az echokardiográfia nem mentes a technikai korlátoktól, szenzitívebb, mint az elektrokardiográfia a LVH diagnózisában, valamint a CV és renalis kockázat finomításában [155157]. Talán ezért precízebben segít meghatározni az összesített kockázati besorolást és a terápiát [158]. A LVH pontos becslése hypertoniás betegek esetében magában foglalja az interventricularis septum és a hátsó fal vastagsága és a belsô végdiasztolés átmérô mérését. Míg a bal kamra tömege (LVM)

MANCIA

ET AL.

a testtömegre vonatkoztatva megadja az LVH-t, addig a relatív falvastagság vagy a fal-sugár arány (2× hátsófal-vastagság /végdiasztolés átmérô) meghatározza a geometriát (koncentrikus vagy excentrikus). Az LVM-et jelenleg American Society of Echocardiography képlete alapján számítjuk [159]. Bár az LVM és CV kockázat közötti összefüggés folyamatos, nôknél a 95 g/m² és férfiaknál a 115 g/m² (BSA) küszöbértéket gyakran használjuk LVH egyértelmû meghatározásához [159]. Az LVM igazítása a testmagassághoz – ebben az allometrikus erô 1,7 és 2,7 közötti [160, 161] –, megfontolandó túlsúlyos vagy elhízott betegeknél azért, hogy elkerüljük az LVH alulértékelését [159]. Nemrég mutatták ki, hogy az allometrikus mérés optimális módszere a magasság 1.7 (g/m1,7) kitevôvel és különbözô határértékek szükségesek férfiak és nôk esetén [160]. Az LVM 2.7 magassági kitevôvel történô kiegyenlítése túlbecsüli LVM értékét az alacsonyaknál és alábecsüli azt a magasaknál [160]. Mind a koncentrikus LVH (relatív falvastagság >0,42 megnôtt LVM-mel), mind excentrikus LVH (relatív falvastagság <0,42 megnôtt LVM-mel, mind koncentrikus átépüléskor (relatív falvastagság >0,42 normál LVM-mel) elôre jelzi a cardiovascularis betegség (CVD) megnövekedett incidenciáját, azonban a koncentrikus LVM a nagyobb kockázat legerôsebb elôrejelzôje [162–164]. A magas vérnyomás együtt jár a LV relaxációjának és újratelôdésének módosulásával, más néven a diasztolés mûködési zavarral. A magas vérnyomás okozta diasztolés mûködési zavar összefügg a koncentrikus kamrahypertrophiával, mely önmagában tüneteket okozhat, kiválthatja a szívelégtelenség jeleit, még akkor is, ha az ejekciós frakció (EF) normáltartományban van (szívelégtelenség megtartott EF mellett) [165]. A Doppler transmitralis beáramlási kép mennyiségileg meghatározhatja a telôdési rendellenességeket és elôre jelezheti a bekövetkezô szívelégtelenséget és az összmortalitást [166, 167], de nem teljesen elegendô a hipertenzív klinikai status és prognózis besorolásáshoz [166, 167]. Friss echokardiográfiai ajánlások szerint [168], éppen ezért a mitralis annulus szöveti Doppler-pulzus-vizsgálatával kell kiegészíteni. A szöveti Dopplerbôl származtatott korai diasztolés sebesség (e’) csökkenése jellemzô a hypertoniás szívbetegségre és gyakran a septalis e’ jobban csökken, mint a laterális e’. A diasztolés mûködészavar diagnózisa és osztályozása az e’-n (a septalis és lateralis mitralis annulus átlaga), kiegészítô vizsgálatokon, beleértve a transmitralis E és e’-n (E/e’ hányados) és a bal pitvar méretén alapul [168]. Ez 11. táblázat. Pontosított paraméterek az LV -remodelling és a diasztolés funkció értékelésére magas vérnyomású betegek esetében. Lang et al. [159] és Nagueh et al. [168] nyomán PARAMÉTER

KÓROS, HA

LV-tömeg (g/m²)

>95 (nôk) >115 (férfiak)

Relatív falvastagság (RWT)

>0,42

Diasztolés funkció: Septalis e’ sebesség (cm/sec) Lateralis e’ sebesség (cm/sec) LA-térfogat (ml/m²)

<8 <10 ≥34

LV telôdési nyomások: E/e’ (átlag) érték

≥13

LA, bal pitvar LV, bal kamra RWT, relatív falvastagság

guideline_fki72.qxp

9/19/2013


9:20 AM

Page 17


a beosztás egy nagy epidemiológiai vizsgálat szerint az összmortalitás fontos elôrejelzôje [169]. Az e’ sebességértéke és E/e’ aránya nagymértékben függ az életkortól és kisebb mértékben a nemtôl [170]. Az E/e’ arány képes kimutatni a megnövekedett LV telôdési nyomást. A magas vérnyomás esetén észlelték az e’ sebesség prognosztikai értékét [171], és az E/e’ arány >13 [168] összefüggésben áll a megnövekedett cardialis kockázattal, függetlenül a LVM-tôl és a relatív falvastagságtól magas vérnyomású betegek esetében [171]. A bal pitvari dilatáció meghatározása plusz információt adhat és elôfeltétele a diasztolés diszfunkció diagnosztizálásának. A bal pitvar méretét a korrigált térfogata vagy a LAVi (bal pitvari volumen index) alapján lehet megítélni [159]. Kimutatták, hogy LAVi >34 ml/m² értéke a beteg halál, a szívelégtelenség, a pitvarfibrilláció és az ischaemiás stroke független elôrejelzôje [172]. A hipertenzív szívbetegség normáltartományban és törésponti értékekre vonatkozó echokardiográfiás kulcs paramétereit a 11. táblázat foglalja össze. A leggyakrabban használt mérési módszer az LVH becslésére magas vérnyomás esetén, hogy LVM értékét elosztjuk a testfelszínnel (BSA), így a testméret és az elhízás LVM-re gyakorolt hatásait nagymértékben ki tudjuk küszöbölni. Bár ezek kontroll vizsgálati populációból származtatva nyilvánvalóan torzítottak lehetnek, az echokardiográfiai laboratóriumok többségében ezeket a paramétereket használják az American Society of Echocardiography és a European Association of Echocardiography ajánlása alapján. Nagy, általános, különbözô etnikai populációkból származó adatok a közeljövôben lesznek elérhetôek. Szubklinikus szisztolés mûködési zavar vizsgálatakor a pontkövetô echokardiográfia mennyiségileg meg tudja határozni a longitudinális feszülést, mely LVH nélküli, frissen magas vérnyomással diagnosztizált betegek esetében megállapíthatja a korai szubklinikus szisztolés mûködési zavart [173, 174]. Mindazonáltal az LV szisztolés funkciójának a meghatározása hipertenzív szívbetegségben nem ad további prognosztikai információt az LVM mellett, legalábbis ha normális az EF. Klinikai gyakorlatban magas vérnyomású betegek esetében különbözô klinikai kontextusokban és különbözô célokkal jön szóba az echokardiográfia: közepes kockázatú magas vérnyomású beteg esetében pontosíthatja a kockázatbecslést az EKG-val nem észlelt LVH kimutatásával; EKG-n megjelenô LVH esetén magas vérnyomású betegek esetében pontosabban mérhetô mennyiségileg a balkamra-hypertrophia, meghatározza a geometriát és a kockázatot; szívpanaszok esetén hypertonia mellett elôsegíti a háttérben álló betegség diagnosztizálását. Egyértelmû tehát, hogy az echokardiográfia, beleértve a felszálló aorta és erek vizsgálatát, jelentôs diagnosztikai értéket képvisel magas vérnyomású betegeknél, és ideális esetben minden hypertoniás betegnél ajánlott elvégezni az elsô kivizsgáláskor. Mindamellett a vizsgálat szélesebb vagy korlátozott mértékben történô alkalmazását az elérhetôség és a költség határozza meg. 3.7.1.3 A szív mágnesesrezonancia-vizsgálata A szív mágnesesrezonancia-vizsgálatatát (MRI) érdemes megfontolni a LV méretének és tömegének megítélésére, ha az echokardiográfia technikailag nem kivitelezhetô és amikor a késôi jelfokozás ábrázolásának terápiás konzekvenciája lehet [175, 176].

17

3.7.1.4 Myocardialis ischaemia Myocardialis ischaemia diagnózisára speciális vizsgálatok szolgálnak magas vérnyomású betegeknél LVH fennállásakor [177]. Ez különleges kihívást jelent, mert a magas vérnyomás csökkenti a terheléses EKG és a perfúziós szcintigráfia specificitását [178]. A terheléses vizsgálat, mely szignifikáns EKG eltérés nélküli normál aerob terhelést mutat, elfogadható negatív prediktív értékkel rendelkezik obstruktív coronariabetegség (CHD)-ra utaló kifejezett tünetek hiányában. Ha a terheléses EKG pozitív vagy értelmezhetetlen/bizonytalan, akkor el kell végezni a kiváltható ischaemia képalkotó vizsgálatát, mint például stressz szívMRI, perfúziós szcintigráfia vagy stressz echokardiográfia, hogy megbízhatóan felismerjük a myocardialis ischaemiát [178-180]. A stressz indukálta falmozgászavarok nagyon specifikusak az angiográfiával kimutatható epicardialis coronariastenosisra, míg szívizom-perfúziós zavarokat gyakrabban találnak angiográfiával igazoltan normál coronariák mellett LVH és/vagy coronariakisér-betegség jelenlétében [177]. Az utóbbi idôben javasolták a kettôs echokardiográfiát a regionális falmozgászavar és a bal elsô leszálló coronaria transthoracalis, Doppler-vezérelt, rezerv coronariaáramlást kimutató képalkotó vizsgálatát az obstruktív CHD (csökkent coronariarezerv és indukálható falmozgászavar) és az izolált coronaria mikrorcirkulációs károsodást (csökkent coronariarezerv falmozgászavar nélkül) elkülönítésére [180]. Hypertoniában független elôre jelzô értéke van a <1,91 coronariaáramlási rezervnek [181, 182]. 3.7.2 Erek 3.7.2.1 Arteria carotisok A carotis intima-media vastagság (IMT) mérése és/vagy plakkok jelenlétének ultrahangos vizsgálata elôre jelezheti a stroke-ot és a szívinfarktust, függetlenül a tradicionális CV kockázati tényezôktôl [51, 183-186]. Ez igaz mind a carotis bifurcatio IMT-értékére (elsôdlegesen az atheroclerosist tükrözi), mind az arteria carotis communis IMT-értékére (elsôdlegesen a vascularis hypertrophiát mutatja). A carotis IMT és a CV történések között egyenes arányosság van és a CV kockázat határértékének meghatározása önkényes. Bár a 2007-es irányelvben a >0,9 mm carotis-IMT-t tekintették a fennálló rendellenességek konzervatív becslésének [2], a nagy CV kockázat határértéke magasabb volt az idôsebb betegek körében a Cardiovasular Health Study-ban és a középkorú betegeknél a European Lacidipine Study on Atherosclerosis (ELSA) vizsgálatban (1,06, illetve 1,16 mm) [184, 186]. Plakk jelenlétét >1,5 mm IMT-nél vagy 0,5 mm-es fokális falvastagodásnál vagy a környezô carotis-IMT 50%-os növekedésénél lehet megállapítani [187]. Bár a plakk a CV események erôs prediktív értékû független elôrejelzôje [51, 183-185, 188], plakk és megnövekedett carotis-IMT-értékek kevéssé növelték egymás elôrejelzô erejét a CV események vonatkozásában és kismértékben sorolták csak át a betegeket másik kockázati kategóriába az Atherosclerosis Risc in Communities (ARIC) vizsgálatban [185]. Egy friss szisztematikus áttekintés szerint a kiegészítô carotis vizsgálat által nyújtott plusz prediktív érték elsô sorban tünetmentes, közepes CV kockázatú esetekben érvényesül [189].

guideline_fki72.qxp

9/19/2013

9:20 AM

Page 18

18 3.7.2.2 Pulzushullám-sebesség A nagy artériák merevségét és a hullám-visszaverôdés jelenségét az ISH és pulzusnyomás-emelkedés legfontosabb patofiziológiai determinánsaként határozták meg az életkor elôrehaladtával [190]. Az aortafal-merevség mérésének arany standardja a carotis-femoralis PWV [138]. Bár az aortameszesedés és az események között folytonos a kapcsolat, >12 m/s-nál húzták meg a határvonalat a 2007 ESH/ESC irányelvekben a középkorú magas vérnyomású betegek jelentôs aortafunkció-változásának óvatos becsléseként [2]. Ezt a határvonalat nemrég 10 m/s értékre módosították szakértôi megegyezés alapján [191], a carotis-femoralis távolság 20%-át véve alapul a pulzushullám által anatómiailag valóban megtett távolság szerint (pl. 0,8×12 m/s vagy 10 m/s). Az aortafal merevsége független prediktív értékû magas vérnyomású betegek esetében a halálos és nem halálos CV események elôrejelzésében [192, 193]. A PWV additív értékét számos vizsgálatban mennyiségileg is meghatározták a hagyományos kockázati tényezôk felett és azokon túl, beleértve a SCORE és Framingham kockázati pontszámot [51, 52, 194, 195]. Továbbá, a közepes kockázatú csoportba sorolt betegek lényeges hányadát lehet újrasorolni alacsonyabb vagy magasabb CV kockázatú csoportba az artériás falmerevség mérésével [51, 195, 196]. 3.7.2.3 Boka-kar index A boka-kar indexet (ABI) automata eszközökkel, folyamatos hullámú Doppler-eszközzel vagy higanyos vérnyomásmérôvel is meg lehet mérni. Az alacsony ABI (<0,9) PAD-t (perifériás érbetegség), általánosságban véve elôrehaladott atherosclerosisra utal [197], elôrejelzô értéke van a CV események bekövetkeztére [198]. Összehasonlítva az össz mértékét minden Framingham-kategóriában megközelítôleg kétszeresére növeli a 10 éves CV mortalitás és nagy coronariaesemények arányát [198]. Ráadásul, még tünetmentes PAD esetén is, az észlelt alacsony ABI várhatóan 20%-os CV morbiditást és halálos események bekövetkeztét jelzi 10 éven belül férfiak esetében [198, 199]. Mindamellett, az ABI hasznosabb a PAD kimutatásában, mint a Framingham-érték, különösen a PAD nagy valószínûsége esetén. 3.7.2.4 Más módszerek Bár hypertoniás betegek esetében indokolt a carotis IMT, aortamerevség vagy az ABI mérése a nagy CV kockázatúak kimutatására, számos egyéb módszer is létezik a vascularis OD kimutatására, azonban klinikai használatuk nem támogatott. A kisartériák érfal-lumen arány növekedését glutealis biopsziával nyert mintából lehet megmérni. Ezek a mérési eredmények diabetes és hypertonia esetén korai eltéréseket mutatnak ki és prediktív értékkel rendelkeznek a CV morbiditásra és mortalitásra [199202], de a módszer invazivitása alkalmatlanná teszi általános használatra. A nagy felbontású cardialis komputertomográfiával megmért coronaria-kalcium-szintet prospektíven validálták a CVD elôrejelzôjeként és nagyon hatásos a tünetmentes felnôtt betegek újrasorolásában közepes vagy súlyos CVD kockázati csoportba [203, 204], de a limitált elérhetôség és a szükséges eszközök magas költsége komoly problémát jelent. Az endothelfunkció-zavar különbözô CVD-kben elôre jelzi a kimenetelt [205], bár csupán hiányos adatok állnak rendelkezésünkre magas vérnyomásban [206]. Továbbá, az endothel különbözô

MANCIA

ET AL.

stimulusokra adott reakcióit mérô technikák munka- és idôigényesek és gyakran invazívak. 3.7.3 Vese A magas vérnyomás okozta vesekárosodás diagnózisa a csökkent vesefunkción és/vagy emelkedett vizeletalbumin-ürítés észlelésén alapul [207]. Felfedezését követôen az eGFR alapján osztályozzuk a CKD-t, melyet a rövidített „vesebetegségben diétamódosítás” (MDRD) formula [208], a Cockcroft–Gault-képlet vagy újabban a Chronic Kidney Disease EPIdemiology Collaboration (CKD-EPI) képlet alapján számítunk ki [209], melyhez életkor, nem, etnikai hovatartozás és szérumkreatininszint szükséges. 60 ml/perc/1,73 m² alatti eGFR esetén három különbözô CKD stádium ismerhetô fel: 3. stádiumban 30–60 ml/perc/1,73 m² között, valamint a 4. és 5. stádiumot 30, illetve 15 ml/ perc/1,73 m² alatti értékekkel [210]. Ezek a képletek segítenek az enyhe vesekárosodás felfedezésében, amikor a szérumkreatinin-szint még normáltartományban van [211]. Emelkedett szérum-cystatin C-szintbôl vesefunkció-károsodásra és emelkedett CV kockázatra lehet következtetni [212]. A szérumkreatinin-szint enyhe emelkedése (maximum 20%-ig) felléphet – különösen renin-angiotenzin rendszer (RAS) -blokkolókkal – frissen indított vagy intenzív vérnyomáscsökkentô terápia esetén, melyet nem szabad a vesefunkció progresszív romlásának tekinteni. Kezeletlen magas vérnyomásos betegek esetében gyakran látható hyperuricaemia (különösen preeclampsiában) és kimutatottan összefügg a vese csökkent véráramlásával és a nephrosclerosissal [213]. Míg az emelkedett szérumkreatinin-koncentráció vagy az alacsony eGFR csökkent vesefunkcióra utal, az emelkedett vizeletalbumin vagy emelkedett fehérjekiválasztás általánosságban véve a glomerularis filtrációs barrier károsodását jelzi. A microalbuminuria elôrejelzi a diabeteses nephropathia kialakulását 1-es és 2-es típusú diabetesben egyaránt [214], míg a makroszkópos proteinuria jelenléte általában már a kialakult parenchymás vesebetegség jelenlétét támasztja alá [215]. Mind cukorbeteg és nem cukorbeteg hypertoniás betegek esetében a microalbuminuria, még ha határérték alatti szinten van is, figyelembe veszik [216], mert elôrevetíti CV esemény bekövetkeztét [217–225] és több vizsgálat alapján egyenes arányosság van a CV és a nem CV mortalitás, valamint férfiaknál a >3,9 mg/g és nôknél a > 7,5 mg/g vizelet albumin/kreatinin arány között [224, 226]. Az átlagpopulációban és cukorbetegek esetében is a fokozott vizeletfehérje-kiválasztás és a csökkent eGFR együttes elôfordulása nagyobb CV és renalis kockázatot jelent, mint az egyes eltérések külön-külön, tehát ezek a kockázati tényezôk függetlenek és összeadódnak [227, 228]. A microalbuminuria definíciójához önkényesen állapították meg a 30 mg/g kreatinin határértéket [228]. Befejezésül, magas vérnyomású beteg esetében észlelt csökkent vesefunkció, az említettek bármelyikében kifejezve, a késôbbi CV események és a halál nagyon erôs és gyakori elôrejelzôje [218, 229–233]. Éppen ezért javasolt minden magas vérnyomású beteg esetében az eGFR becslése és direkt vizeletmintából a microalbuminuria meghatározása. 3.7.4 Szemfenékvizsgálat A hagyományos hipertenzív retinopathia szemfenékvizsgálattal történô osztályozása Keith, Wagener és Barker 1939-es úttörô

guideline_fki72.qxp

9/19/2013


9:20 AM

Page 19


munkásságán alapul. Õk írták le magas vérnyomású betegek esetében a szemfenékvizsgálat prognosztikai jelentôségét [234]. III. (retinavérzések, microaneurysmák, kemény exsudatumok, vattafoltok) és IV. kategóriájú retinopathiák (a III. kategória tünetei papillaoedemával és/vagy makulaoedemával) súlyos hypertoniás retinopathiára utalnak, a mortalitást elôrejelzô nagy prediktív értékkel [234, 235]. Az I. kategória (fokális és általános arteriolaszûkület) és a II. kategória (arteriovenosus keresztezôdések) a hipertenzív retinopathia korai stádiumára utal és a CV mortalitást elôre jelzô értéke ellentmondásos, kevésbé meggyôzô [236, 237]. Az elemzések többségét szemész által értelmezett retinafényképek alapján végezték, mely érzékenyebb az általános orvos által készített direkt oftalmoszkópiánál/fundoszkópiánál [238]. Kritika fogalmazódott meg az I. és II. kategóriájú retinopathia reprodukálhatóságával kapcsolatban, mert még gyakorlott vizsgálók között és vizsgálaton belül is jelentôs eltérést mutattak ki (szemben az elôrehaladott retinopathiával) [239, 240]. A retinaerek belsô átmérôje és a késôbbi stroke közötti összefüggést értékelték szisztematikus áttekintéssel és az egyes résztvevôkre bontott metaanalízisével: a tágabb retinalis venulák stroke-ot jeleznek, míg a retina arteriolák átmérôje nem köthetô stroke-hoz [241]. A retina arteriolák és venulák szûkülete, hasonlóan más érszövetek elváltozásához [242, 243], a magas vérnyomás korai strukturális elváltozása lehet, de meg kell még határozni, mennyiben járul hozzá az egyéb típusú OD-ben szenvedô betegek azonosításához [243–244]. A retinaarteriolák és -venulák arteriovenosus aránya elôre jelzi a stroke kialakulását és a CV morbiditást, ugyanakkor felmerült, hogy a vénaátmérôk egyidejû változása ezt az arányt módosíthatja, és a módszer (digitalizált fotók, központi beolvasó centrum szükségessége) megakadályozza a széles körû klinikai használatot [245248]. Jelenleg vizsgálják azokat az új technológiákat, melyek a magasvérnyomás-betegség korai és késôi stádiumában a retina arteriolák fal-lumen arányának direkt mérésével közvetlenül meghatározzák a vascularis átépülést [249]. 3.7.5 Agy A magas vérnyomás, a klinikailag igazolt és tünetekkel járó stroke mellett, együtt járhat az agyi MRI-vel igazolt tünetmentes agyi károsodás kockázatával, különösen idôsebbek esetében [250, 251]. A leggyakoribb agyi károsodás a fehérállomány hiperintenzitása, mely majdnem minden magas vérnyomású idôs ember esetében megtalálható [250] – természetesen különbözô súlyosságban – és a néma infarktusok, melynek nagy része csendes infarktus, többségében kicsi és mély (lacunaris infarktusok), gyakoriságuk 10–30% [252]. Egy másik típusú károsodás, melyet nem régen azonosítottak, a mikrovérzések, melyek az emberek 5%-ában fordulnak elô. A fehérállományi hiperintenzitások és a néma infarktusok összefüggésben állnak a stroke, a kognitív funkció csökkenése és dementia kockázatának a növekedésével [250, 252–254]. Nyilvánvaló CVD nélküli magas vérnyomású betegeknél MRI-vel kimutatták, hogy az agyi erek néma sérülései gyakoribbak (44%) a szubklinikai szív(21%) és vesekárosodásnál (26%), valamint gyakran lépnek fel más szervkárosodás jelei nélkül is [255]. A hozzáférhetôség és a költséghatékonysági megfontolások nem engedik meg az MRI széles körû használatát az idôs hypertoniások kivizsgálására, de minden magas vérnyomású beteg esetén gondolni kell a fehérállomány hiperintenzitására és a néma agyi infarktusokra ideg-

19

rendszeri zavaroknál és különösen memóriavesztésnél [255–257]. Mivel idôseknél a kognitív zavarok, legalábbis részben, magas vérnyomással függnek össze [258, 259], a kognitív funkciókat megítélô alkalmasabb tesztekre van szükség az idôsebb magas vérnyomású betegek klinikai értékeléshez. 3.7.6 Klinikai értékek és korlátok A 12. táblázat foglalja össze az OD kimutatására használt eljárások CV prediktív értékét, az elérhetôséget, a reprodukálhatóságot és az költséghatékonyságot. 3.7.7 Az ajánlások összefoglalása tünetmentes szervkárosodás, szív- és érrendszeri betegségek és krónikus vesebetegségek keresésére Lásd a 22. oldalon a „Tünetmentes szervkárosodás, szív- és érrendszeri betegségek és krónikus vesebetegségek keresése” alatt.

3.8 A magas vérnyomás szekunder formáinak keresése Felnôtt magas vérnyomású betegek viszonylag kis részében azonosítható a vérnyomás-emelkedés specifikus, potenciálisan visszafordítható oka. Mégis, mivel a magas vérnyomás teljes prevalenciája nagy, világszerte több milliónyi beteget érint a szekunder hypertonia. Ha megfelelôen diagnosztizáljuk és kezeljük, akkor a szekunder hypertonia gyógyítható, vagy legalább javulhat a BP-kontroll a CV kockázat csökkentésével. Következésképp, elôvigyázatosságként, minden beteget egyszerû módszerekkel szûrni kell a magas vérnyomás szekunder formáira. Ez a szûrés az anamnézisen, fizikális vizsgálaton és rutin laborvizsgálatokon alapul (8–10. táblázat). Továbbá, a BP jelentôs emelkedése, a magas vérnyomás hirtelen kialakulása vagy romlása, a gyógyszeres terápiára adott gyenge reakció és a magas vérnyomás fennállásával nem arányos OD szekunder hypertoniára utalhat. Ha az alapvetô vizsgálatok szekunder hypertonia gyanúját keltik, specifikus diagnosztikai vizsgálatok válnak szükségessé, melyeket a 13. táblázatban foglaltunk össze. A szekunder hypertonia diagnózisát, fôleg endokrin ok gyanújakor, lehetôleg specializált centrumban állítsák fel.

4. TERÁPIÁS MEGKÖZELÍTÉS 4.1 A magas vérnyomás terápiás csökkentése melletti bizonyítékok A vérnyomáscsökkentô gyógyszerek magas vérnyomású betegeken a nagy CV kimenetelek (halálos és nem halálos stroke, szívinfarktus, szívelégtelenség és egyéb CV halál) csökkentô hatására vonatkozó eredmények 1965 és 1995 között végzett számos – többnyire placebokontrollos – RCT-bôl származnak. A metaanalízisre [260] a 2003-as ESH/ESC Guideline-ban utaltunk [1]. Támogató bizonyítékot jelent az is, hogy az ODnak – például az LVH-nak és a proteinuriának – a vérnyomás által kiváltott visszafejlôdése együtt járhat a halálos és nem halálos kimenetelû események csökkenésével [261, 262]. Bár ezek indirekt bizonyítékok, melyek a véletlen besorolásos vizsgálatok adatainak post-hoc korrelatív elemzésébôl származnak.

guideline_fki72.qxp

9/19/2013

9:20 AM

Page 20

20

MANCIA

ET AL.

12. táblázat. Néhány szervkárosodási marker prediktív értéke, elérhetôsége, reprodukálhatósága és költséghatékonysága

MARKER

CARDIOVASCULARIS KÓRJELZÔ ÉRTÉK

ELÉRHETÔSÉG

REPRODUKÁLHATÓSÁG

KÖLTSÉGHATÉKONYSÁG

EKG

++

++++

++++

++++

Echokardiográfia és Doppler

++++

+++

+++

+++

Becsült glomerulusfiltrációs ráta

+++

++++

++++

++++

Microalbuminuria

+++

++++

++

++++

Carotis intima-media vastagság és meszes plakkok

+++

+++

+++

+++

Artériás érfalmerevség (pulzushullám-sebesség)

+++

++

+++

+++

Boka-kar index

+++

+++

+++

+++

Szemfenékvizsgálat

+++

++++

++

+++

Coronariakalcifikáció

++

+

+++

+

Endothelialis mûködészavar

++

+

+

+

Agyi lacunák/fehérállományi laesiók

++

+

+++

+

Szív mágnesesrezonancia-vizsgálata

++

+

+++

++

Kiegészítô vizsgálatok

Az értékek +-tól ++++-ig terjednek.

A kemény klinikai CV kimenetelû véletlen besorolásos vizsgálatok mindezek mellett korlátokkal rendelkeznek, melyeket a korábbi ESH/ESC Guideline-okban [2] már figyelembe vettünk: (i) a vizsgálatokhoz szükséges betegszám csökkentésére gyakran bevettek nagy kockázatú betegeket (idôs, korábban és jelenleg is társbetegségben szenvedôk) és praktikus okokból a kontrollcsoportos vizsgálatok ideje szükségszerûen rövid (legjobb esetben 3–6 év, melyek során egy végpontig átlagosan ennek csak fele telik el), így az élethosszú intervenciókra vonatkozó ajánlások a legtöbb beteg várható tartamánál jóval rövidebb idô alatt nyert anyagok extrapolációján alapulnak. Az a remény, hogy az elsô néhány évben mért pozitív eredmények tovább tartanak az évek során, néhány évtizedes megfigyeléses vizsgálatokon alapul [263]. Az itt következô ajánlások véletlen besorolásos vizsgálatok elérhetô adatain alapulnak és az orvosi gyakorlat számára fontos kérdésekre összpontosítanak: (i) mikor kell a gyógyszeres terápiát megkezdeni, (ii) a terápia segítségével elérni kívánt cél-BP-érték magas vérnyomású betegeknél különbözô CV kockázati szintek esetén, a terápiás terv és a gyógyszerválasztás különbözô klinikai jellemzôk fennállásakor.

4.2 Mikor kezdjük el a vérnyomáscsökkentô gyógyszeres kezelést 4.2.1 A korábbi irányelvek ajánlásai A 2007 ESH/ESC Guideline [2], mint sok más tudományos irányelv [54, 55, 264] 1. stádiumú magas vérnyomás esetén is vérnyomáscsökkentô gyógyszerek használatát javasolta egyéb kockázati tényezôk és OD hiányában is, ha a nem gyógyszeres terápia hatástalannak bizonyult. Ez a javaslat specifikusan az idôs magas vérnyomású betegekre is vonatkozott. A 2007-es irányelvek [2] továbbá alacsonyabb határértéket javasoltak a

vérnyomáscsökkentô gyógyszeres terápia elkezdéséhez cukorbetegség, korábbi CVD vagy CKD esetén; akkor is, ha a beteg BP-értéke a magas normális tartományba (130–139/85–89 Hgmm) esik. Ezeket a javaslatokat a bizonyítékok széles körû áttekintése alapján [265] a 2009-es ESH Task Force dokumentumban újraértékelték [141]. A következôkben a jelen irányelv következtetéseit foglaljuk össze. 4.2.2 A 2. és 3. fokú hypertonia és a nagy kockázatú 1. fokú hypertonia A 4.1-es pontban leírtaknak megfelelôen az RCT-k kétségbevonhatatlan bizonyítékot nyújtanak a vérnyomáscsökkentô terápia mellett [260], melyet elsôdlegesen 160 Hgmm-nél magasabb SBP-jû és 100 Hgmm-nél magasabb DBP-jû betegek körében végeztek. Ezeket a betegek ma a 2. és 3. fokú – néhány esetben nagy kockázatú, 1. fokú – magas vérnyomású osztályba sorolnánk. Bár nehézkes néha a régi vizsgálati eredményekre alkalmazni az új osztályozást, jelentôs BP-emelkedésû vagy nagy teljes CV kockázat esetén a gyógyszeres terápia mellett szóló érvek elsöprônek tûnnek. Ezekben az esetekben a vérnyomás a teljes kockázat jelentôs részét képezi, így azonnali érdemi beavatkozást igényel. 4.2.3 Kis-közepes kockázatú, 1. fokú hypertonia Kevés bizonyíték szól a gyógyszeres terápia mellett ebben a csoportban, mert egyetlen vizsgálatot sem végeztek ilyen betegek körében. Néhány korábbi, az „enyhe” magas vérnyomásra vonatkozó vizsgálatban a hypertoniát másképp osztályozták (kizárólag a DBP alapján) [266–268] vagy nagy kockázatú betegeket vontak be a vizsgálatba [268]. Az újabb Felodipine EVent Reduction (FEVER) vizsgálatban a korábbi terápiákról véletlen besorolás szerinti kezelésre tértek át, ezért nem lehetett pontosan meghatározni a kiindulási magas vérnyomás sú-

guideline_fki72.qxp

9/19/2013


9:20 AM

Page 21

21


13. táblázat. A szekunder hypertonia klinikai jelei és diagnosztikája KLINIKAI JELEK

DIAGNOSZTIKA FIZIKÁLIS VIZSGÁLAT

LABORVIZSGÁLATOK

Veseparenchyma betegsége

Anamnézisben húgyúti infekció vagy obstrukció, haematuria, fájdalomcsillapító-abúzus; családi anamnézisben polycystás vesebetegség.

Hasi terimék (polycystás vesebetegség esetén)

Vizeletben fehérjék, erythrocyták vagy leukocyták, csökkent GFR.

Veseultrahang

Vesebetegség részletes kivizsgálása

Veseartériaszûkület

Fibromuscularis dysplasia: korai kezdetû magas vérnyomás (különösen nôk esetében). + Atheroscleroticus szûkület: hirtelen fellépô, romló vagy egyre nehezebben kezelhetô magas vérnyomás, fellángoló tüdôoedema.

Hasi zörej

Vesék között >1,5 cm hosszkülönbség (veseultrahang), vesefunkció gyors romlása (spontán vagy RAA blokkolókra adott válasz).

Vese duplex Dopplerultrahang

Mágneses rezonancia angiográfia, spirál komputertomográfia, intraarteriális digitális szubtrakciós angiográfia.

Primer aldosteronismus

Izomgyengeség; korai kezdetû magas vérnyomás a családi anamnézisben és cerebrovascularis történések 40 éves kor elôtt.

Arrythmiák (jelentôs hypokalaemia esetén).

Hypokalaemia (spontán vagy vízhajtó hatására); mellékvesében véletlenül megtalált terimék

Aldoszteronrenin arány standardizált körülmények között (hypokalaemia rendezése és RAA rendszert befolyásoló gyógyszerek megvonása).

Megerôsítô. vizsgálatok (orális nátriumterhelés, sótartalmú infúziók, fludrokortizonszuppresszió vagy captoprilteszt); mellékvese-CTvizsgálat és mellékvesevénából mintavétel

Phaeochromo- Paroxysmalis magas vércytoma nyomás vagy hosszan tartó magas vérnyomás talaján kialakult hipertenzív krízis; fejfájás, verejtékezés, szívdobogásérzés és sápadtság; phaeochromocytomára pozitív családi anamnézis.

Neurofibromatosis bôrtünetei (café-au-lait foltok, neurofibromák).

Véletlenül felfedezett mellékvese(vagy mellékvesén kívüli) terimék.

Vizeletben frakcionált metanephrinek vagy plazmamentes metanephrinek mérése.

Hasi és kismedendencei CT vagy MR; 123I-dal jelölt meta-jodobenzilguanidin szken; patogén mutációk keresése génvizsgálattal.

Cushingszindróma

Tipikus testalkat (centrális obesitas, holdvilágarc, bölénypúp, piros striák, hirsutismus).

Hyperglykaemia

24 órás vizeletkortizolkiválasztás

Dexamethasonszuppressziós teszt

GYAKORI OKOK

ELSÔ VIZSGÁLAT(OK)

KIEGÉSZÍTÔ/ MEGERÔSÍTÔ VIZSGÁLAT(OK)

KLINIKAI ANAMNÉZIS

RITKA OKOK

Gyors súlynövekedés, polyuria, polydipsia, pszichés eltérések.

CT komputertomográfia, GFR glomerularis filtrációs ráta, MRI mágnesesrezonancia-vizsgálat, RAA renin-angiotenzin-aldoszteron.

lyossági fokát, valamint a betegek között volt egyszerû és komplikált magas vérnyomású is [269]. A FEVER tanulmány további elemzése nemrég megerôsítette, hogy jelentôs eredmény érhetô el intenzívebb BP-csökkentéssel, ha az összes korábbi CVD-ben szenvedô és cukorbeteget kizárták a vizsgálatból, valamint ha a besorolt betegek SBP-je a medián (153 Hgmm) alatti [270]. Mivel a véletlen besoroláskor az összes beteg csak napi 12,5 mg hydrochlorothiazidot szedett, valószínûleg – kezelés nélkül – az 1. fokú magas vérnyomásnak megfelelô SBP-tartományában vagy ahhoz nagyon közel lennének. Összességében véve számos vizsgálat mutatta kis-közepes CV kockázatú betegeknél (10 év alatt 8–16% nagy CV esemény) a stroke kockázatának jelentôs csökkenését, ha BP az 1. fokozat-

nak megfelelôt tartományban vagy annak nagyon a közelében volt [266, 267, 270]. Szintén nemrég a Cochrane Collaboration metaanalízise (2012-CD006742) a magas vérnyomás 1. fokozatának szigorúan megfelelô, kis kockázatú betegek esetében azt találta, hogy aktív gyógyszeres terápia mellett a stroke tendenciaszerûen csökkent. Sajnos a vizsgálatban nagyon kevés számú beteg maradt (a betegek fele a 266, 267 hivatkozásban), így a statisztikai szignifikancia megállapítása gondot jelent. A legújabb irányelvek szintén kihangsúlyozták, mennyire kevés adat áll rendelkezésünkre az 1. fokú magas vérnyomás kezeléséhez [271]. Csak az ABPM-mel alátámasztott magas vérnyomást kell kezelni, valamint az 1. fokú magas vérnyomású betegek terápiáját korlátozni kell azokra az esetekre, ha OD

guideline_fki72.qxp

9/19/2013

9:20 AM

Page 22

22

MANCIA

ET AL.

Tünetmentes szervkárosodás, cardiovascularis betegség és krónikus vesebetegség kivizsgálása OSZTÁLYA

SZINTB

HIVATKOZÁSC

I

B

149, 150, 151, 154

Az anamnézisben vagy fizikális vizsgálattal felmerülô arrhythmiák esetén hosszabb EKG-monitorozás és terhelésre jelentkezô arrhythmia gyanúja esetén terheléses EKG jön szóba.

IIa

C

–

A CV kockázat pontos megállapításához és az EKG-val diagnosztizált LVH, bal pitvari tágulat vagy kísérô szívbetegségek pontosítására echokardiogramot kell készíteni.

IIa

B

156, 158, 160, 163, 164

I

C

–

Vascularis hypertrophia vagy tünetmentes atherosclerosis esetén az arteria carotisok IIa ultrahangvizsgálata szükséges, fôképp idôs betegek esetében.

B

51,

183–185, 188

Nagyobb artériák merevségének méréséhez carotis-femoralis PWV-meghatározás szükséges.

IIa

B

51, 138, 192–195

A boka-kar index a PAD kimutását szolgálja.

IIa

B

198, 199

Szérumkreatinin és a becsült GFR mérése minden magas vérnyomású beteg esetén szükségesd

I

B

228, 231, 233

Minden magas vérnyomású betegnél mérôlapocskával (stick) meg kell mérni a vizeletben lévô fehérje mennyiségét.

I

B

203, 210

A vizeletkreatinin-kiválasztással arányítva javasolt a microalbuminuria mérése direkt vizeletbôl.

I

B

222, 223, 225, 228

A nehezen kontrollálható vagy rezisztens hypertoniás betegeknél javasolt a szemfenék vizsgálat vérzések, exsudatumok és papillaoedema megállapítására, ami nagy CV kockázatot jelent.

IIa

C

–

Nem diabeteses, enyhe-közepes hypertoniás betegeknél nem kell retinavizsgálatot végezni, kivéve fiatal betegek esetén.

III

C

–

IIb

C

–

JAVASLATOK Szív Minden magas vérnyomású betegnél javasolt EKG LVH, bal pitvari tágulat, arrhythmiák és kísérô szívbetegségek megállapítására.

Myocardialis ischaemiára utaló anamnézis esetén terheléses EKG-t kell készíteni. Ha az eredmény pozitív vagy pontosan nem megítélhetô, terheléses képalkotó vizsgálatok (stressz echokardiográfia, stressz cardialis MRI vagy nukleáris szcintigráfia) javasoltak. Artériák

Vese

Szemfenékvizsgálat

Agy Csökkent kognitív funkciójú, magas vérnyomásos betegeknél megfontolandó az agyi mágnesesrezonancia- vagy komputertomográfiás vizsgálata a néma agyi infarktusok, lacunaris infarktusok, mikrovérzések és fehérállományi laesiók kimutatására.

CV, cardiovascularis; EKG, elektrokardiográfia; GFR, glomeruláris filtrációs ráta; LVH, balkamra-hypertrophia; MRI, mágnesesrezonancia-képalkotás; PAD, perifériás artériás érbetegség; PWV, pulzushullám terjedési sebesség a Javaslatok osztálya b Bizonyítékok szintje c Bizonyítékok szintjeit alátámasztó hivatkozások d Jelenleg az MDRD képlet használata javasolt, bár az új képletek, mint például a CKD-EPI, növelik a mérés pontosságát.

jeleit mutatja vagy nagy a CV kockázat. Nem bizonyított annak elônye, ha a kezelés lehetséges kedvezô hatásából szisztematikusan kizárjuk a fehérköpeny-hypertoniásokat. További érvek szólnak a kis-közepes kockázatú, 1. fokú hypertoniás betegek kezelése mellett: (i) az összkockázatot növeli a várakozás és kezeléssel nem mindig visszafordítható a nagy kockázat [272], (ii) számos biztonságos vérnyomáscsökkentô gyógyszer van, valamint a személyre szabott kezeléssel fokozható a hatékonyság és a tolerancia is, (iii) sok vérnyomáscsökkentô gyógyszer szabadalmi védelme lejárt, éppen ezért olcsó, jó költség-haszon aránnyal rendelkezô szerek vannak. 4.2.4 Izolált szisztolés magas vérnyomás fiataloknál Számos fiatal férfinak emelkedett a felkaron az SBP (>140 Hgmm) normál DBP (<90 Hgmm) mellett. Amint a 3.1 pont-

ban említettük, ezeknek a betegeknek a centrális BP-e idônként a normáltartományban van. Nincs arra vonatkozó bizonyíték, hogy elônyük származna a vérnyomáscsökkentô kezelésbôl; ellenkezôleg, olyan adatok állnak rendelkezésünkre, hogy ez az állapot nem feltétlenül megy át szisztolés/diasztolés magas vérnyomásba [142]. A jelenlegi bizonyítékok alapján ezeknek a fiataloknak csak életmódbeli tanácsokat kell adni, ugyanakkor a hiányos és ellentmondásos adatok miatt szorosan figyelemmel kell követni az állapotukat. 4.2.5 1. fokú magas vérnyomás idôsek esetében Bár a 2007 ESH/ESC és más irányelvek életkortól függetlenül javasolják az 1. fokú magas vérnyomás kezelését [2, 273], felismerték, hogy a magas vérnyomás kezelés elônyeit mutató összes vizsgálatot idôseknél mind >160 Hgmm SBP feletti vérnyomású (2. és 3. fokú) betegek körében végezték [141, 265].

guideline_fki72.qxp

9/19/2013


9:20 AM

Page 23

23


VÉRNYOMÁS (HGMM)

Más kockázati tényezôk, tünetmentes szervkárosodás vagy betegség

Magas normális SBP 130–139 vagy DBP 85–89



3. fokozatú HT SBP ≥180 vagy DBP ≥110

Nincs más kockázati tényezô

• Nincs BPbeavatkozás

• Hónapokon át tartó életmódváltás • Ezt követôen BP-csökkentôkkel a célérték <140/90

• Heteken át tartó életmódváltás • Majd kiegészítve BP-csökkentôkkel <140/90 célértékig

• Életmódváltás • Azonnali BP-csökkentô indítása <140/90 célértékig

1–2 RF

• Életmódváltás • Nincs BPbeavatkozás



• Életmódváltás • Azonnali BP-csökkentô terápia indítása <140/90 célértékig

≥3 RF



• Életmódváltás • BP-csökkentô terápia indítása <140/90 célértékig

• Életmódváltás • Azonnali BPcsökkentô terápia indítása <140/90 célértékig

OD, 3. fokú CKD vagy diabetes





Tüneteket okozó CVD, ?4. stádiumú CKD vagy diabetes OD/RF-fel





2. ábra Életmódváltozások és vérnyomáscsökkentô gyógyszeres terápia bevezetése. A kezelés célja is jelzett. A színek az 1. ábrának megfelelôek. A 6.6 fejezetben található bizonyítékok szerint diabetesben az ideális DBP 80–85 Hgmm. Magas normális BP-tartományban a gyógyszeres terápia megfontolandó emelkedett rendelôn kívüli BP-nél (maszkírozott hypertonia). A 4.2.4 fejezet szól arról, hogy hiányoznak a gyógyszeres terápia mellett szóló bizonyítékok izolált szisztolés magas vérnyomású fiatalok esetében. BP = blood pressure, vérnyomás; CKD = krónikus vesebetegség; CV = cardiovascularis; CVD = cardiovascularis betegség; DBP = diasztolés vérnyomás; HT = hypertonia; OD = szervkárosodás; RF = kockázati tényezô; SBP = szisztolés vérnyomás.

4.2.6 Magas normális vérnyomás A 2007 ESH/ESC irányelv magas normális (130–139/85–89 Hgmm) BP esetén gyógyszeres vérnyomáscsökkentô terápia elkezdését javasolja nagy és nagyon nagy kockázatú betegek esetében az egyidejûleg fennálló diabetes, CV és vesebetegség miatt [2]. A 2009-es újraértékelô dokumentum rámutatott, hogy a korai beavatkozás mellett szóló bizonyítékok, legjobb esetben is, hiányosak [141, 265]. Diabetesben a bizonyítékok korlátozottak: (i) a kis „normotenziós” Appropriate Blood Pressure in Diabetes (ABCD) vizsgálatban a normális vérnyomás meghatározása szokatlan volt (<160 Hgmm SBP) és a kezelés elônye a másodlagos CV események közül csak egyben mutatkozott [274], és (ii) két vizsgálat [275, 276] alcsoport elemzésekor a normotenziós (akik közül sokan kezelés alatt álltak) és a magas vérnyomásúak között nem találtak szignifikáns különbséget (homogenitási teszt). Továbbá, praediabeteses vagy metabolikus szindrómás, magas normális BP-ú betegek körében végzett két vizsgálatban ramipril vagy valsartan adása nem okozott szignifikáns javulást a morbiditásban vagy a halálos kimenetelû CV eseményekben a placebóhoz képest [277, 278]. Két vizsgálat közül, melyben korábbi stroke-os betegek CV eseményeit csökkentették a BP csökkentésével, az egyikben csak 16% normotenziós beteg vett részt [279], míg a másik vizsgálat részelemzésében csak azoknál értek el szignifikáns

eredményeket, akik esetében a kiindulási SBP >140 Hgmm volt (a legtöbben már eleve vérnyomáscsökkentô terápiában részesültek) [280]. A placebokontrollos vizsgálatok áttekintése a coronariabetegek vérnyomáscsökkentô terápiájáról eltérô eredményeket mutatott a különbözô vizsgálatokban [265]. A legtöbb ilyen vizsgálatban az antihipertenzív terápián felül véletlen besorolás alapján adtak gyógyszereket, éppen ezért nem megfelelô ezeket a betegeket a normál vérnyomásúnak tartani [265]. Ezt a megfontolást alkalmazni kell a friss nagy metaanalíziseknél, melyek a BP-csökkentés elônyét mutatják be 140 Hgmm feletti és alatti kiindulási SBP-értékek esetén, mivel az alanyok többsége olyan vizsgálatokban vett részt, ahol már a kezdetekben is vérnyomáscsökkentô gyógyszereket szedtek [281–284]. Az igaz, hogy két vizsgálat szerint magas normális BP esetén néhány éven keresztül adott vérnyomáscsökkentô szerek késleltethetik a magas vérnyomás kialakulását [285, 286], azonban még nem bizonyított az, hogy milyen hosszan tart ki a korai beavatkozás nyújtotta elôny – és hogy az események késleltetése költséghatékony-e. 4.3 A vérnyomás terápiás célértékei 4.3.1 Korábbi irányelvek ajánlásai A 2007 ESH/ESC irányelvek [2], más irányelvekkel közösen, két különbözô BP-célt javasolt, nevezetesen kis és közepes hy-

guideline_fki72.qxp

9/19/2013

9:20 AM

Page 24

24

MANCIA

ET AL.

Tünetmentes szervkárosodás, cardiovascularis betegség és krónikus vesebetegség kivizsgálása OSZTÁLYA

SZINTB

HIVATKOZÁSC

Az azonnali gyógyszeres terápia megkezdése javasolt 2. és 3. fokú magas vérnyomás esetén bármilyen szintû CV kockázatnál, az életmódbeli változtatásokkal egyidejûleg vagy néhány héttel az után.

I

A

260, 265, 284

A gyógyszeres BP-csökkentés OD, diabetes, CVD vagy CKD miatti nagy teljes CV-kockázat esetén is javasolt, akkor is, ha a hypertonia 1. fokú.

I

B

260, 284

IIa

B

266, 267

I

A

141, 265

Idôseknél (legalábbis 80 éves kor elôtt) szintén megfontolandó a gyógyszeres vérnyomáscsökkentô kezelés, ha az SBP 140–159 Hgmm, ha a vérnyomáscsökkentô kezelést jól tolerálható.

IIb

C

–

Hacsak a szükséges bizonyítékok nem állnak rendelkezésre, nem javasolt a gyógyszeres vérnyomáscsökkentô kezelés megkezdése magas normális BP esetén.

III

A

265

A bizonyítékok hiánya szintén nem teszi lehetôvé a vérnyomáscsökkentô gyógyszeres kezelés megkezdésének ajánlását fiataloknál izolált felkari SBP-emelkedésnél, de ezeket a személyeket nyomon kell követni és életmódbeli tanácsokkal kell ellátni.

III

A

142

AJÁNLÁSOK

Javasolt a vérnyomáscsökkentô gyógyszeres terápia megkezdése kis vagy közepes kockázatú, 1. fokú hypertoniás betegeknél, ha a BP többszöri méréskor is ebben a tartományban van, vagy emelkedett ambuláns körülmények között, valamint ebben a tartományban marad az életmódbeli változtatások ellenére ésszerû idôhatáron belül. Idôs magas vérnyomású betegeknél ≥160 Hgmm SBP esetén szükséges gyógyszeres terápia.

BP, vérnyomás; CKD, krónikus vesebetegség; CV, cardiovascularis; CVD, cardiovascularis betegség; OD, szervkárosodás; SBP, szisztolés vérnyomás. a Javaslat osztályozása. b Bizonyíték szintje. c A bizonyíték szintjét alátámasztó hivatkozások.

pertoniás kockázatnál <140/90 és nagy kockázatú hypertoniás betegeknél (cukorbetegséggel, cerebrovascularis, CV vagy vesebetegségben) <130/80 Hgmm-t. Az utóbbi idôben, a European Guidelines on CVD Prevention cukorbetegeknek <140/80 Hgmm célértéket javasolt [50]. A rendelkezésre álló bizonyítékok [265] szisztematikus áttekintése azonban ezen ajánlások újraértékeléséhez vezetett [141].

4.3.4 Nagy kockázatú betegek Az ESH/ESC irányelvek 2009-ben történt újraértékelése [141] elfogadta az RCT bizonyítékok átfogó felülvizsgálatának eredményeit [265]. A korábbi irányelvek [2] ajánlásait az RCT bizonyítékok nem támasztják alá, mely szerint diabetes, az anamnézisben szereplô CV és vesebetegség esetén a BP-t 130/80 Hgmm alá kell csökkenteni.

4.3.2 Kis és közepes kockázatú hypertoniás betegek Három vizsgálatban [266, 268, 269], ahol 140 Hgmm alá csökkentették az SBP-t, a >140 Hgmm vérnyomású kontrollcsoporthoz képest jelentôsen csökkent a nemkívánatos CV események száma. Bár a vizsgálatok közül kettôben [268, 269], a kevésbé intenzíven kezelt csoportban a CV kockázat a nagy kockázatú tartományban volt (>20% CV morbiditás és mortalitás 10 év alatt). A FEVER vizsgálat friss részanalízise tíz év távlatában a CV események csökkentését mutatta ki ha az SBP-t 142 Hgmm helyett 137 alá csökkentették nem diabeteses, CVD-tôl mentes betegeknél, akiknél a CV kockázat 11–17% között volt [270].

4.3.4.1 Diabetes mellitus A BP-csökkentés a CV-események jelentôs csökkentésével jár: (i) számos vizsgálatban cukorbetegeknél [270, 275, 290-292], (ii) két vizsgálatot teljesen ilyen betegeknek szenteltek [276, 293], és (iii) egy friss metaanalízisben [294]. Két vizsgálatban [290, 293] 80–85 Hgmm közötti DBP esetén tapasztaltak jótékony hatást, míg egyetlen vizsgálatban sem csökkentették az SBP-t 130 Hgmm alá. Egyetlen vizsgálat intenzíven kezelt csoportjában sikerült diabeteses betegek esetében 130 Hgmm alatti SBP-t elérni, a „normotenziós” ABCD vizsgálatban, egy igen kis tanulmányban, melyben a CV események (csak másodlagos végpontként) nem következetesen csökkentek [274]. A vizsgálat nem rendelkezett kellô statisztikai erôvel. A nagyobb Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) vizsgálatban nem találtak a nagy CV események incidenciájában szignifikáns csökkenést azon cukorbetegeknél, akik SBP-jét 119 Hgmm alá csökkentették azokhoz képest, akik SBP-je átlagosan 133 Hgmm volt [295].

4.3.3 Magas vérnyomás idôseknél Az idôsek vérnyomáscsökkentô kezelésérôl szóló számos véletlen besorolásos vizsgálatban (beleértve azt a vizsgálatot, melyben a magas vérnyomású betegek 80 évesnél idôsebbek) [287] mindegyikében a BP csökkentésén keresztül a CV események csökkentését mutatták ki, az átlagosan elért SBP soha nem érte el a <140 Hgmm értéket [265]. Ezzel szemben két friss japán vizsgálatban kevésbé vagy nagyon intenzív BP-csökkentéssel nem tudtak nagyobb elônyt megfigyelni SBP 136–137 Hgmmnél, mint 142–145 Hgmm-nél [288,289]. Másrészt, a FEVER vizsgálat idôs betegekre vonatkozó alcsoportelemzése a CV események csökkenését mutatta ki 140 Hgmm alatti SBP (összehasonlítva 145 Hgmm-re) esetén [270].

4.3.4.2 Korábbi cardiovascularis események Korábbi cardiovascularis eseményen átesett betegekrôl szóló két vizsgálatban [279, 296], az agresszív BP-csökkentés ugyan a stroke és a CV események szignifikáns csökkenésével társul, azonban nem jár együtt 130 Hgmm alatti átlagos SBP-értékekkel: egy harmadik, sokkal nagyobb vizsgálatban nem találtak a csoportok között különbséget 136 és 140 Hgmm

guideline_fki72.qxp

9/19/2013


9:20 AM

Page 25


SBP között [297]. Számos vizsgálat közül, melyeket korábbi coronariaeseményeken átesett betegek körében végeztek, öt vizsgálatban intenzív kezeléssel 130 Hgmm alatti SBP-t értek el, de ellentmondásos eredményekkel (a cardiovascularis események jelentôs csökkenésével az egyikben [298], a másikban szignifikáns csökkenést értek el, de csak az egyik vérnyomáscsökkentô hatóanyaggal, a másikkal nem [299], és nem szignifikáns kemény CV kimenetelekkel három másik tanulmányban) [300–302]. 4.3.4.3 Vesebetegség CKD-ban – cukorbetegséggel vagy a nélkül – két kezelési cél van: (i) a CV események megelôzése (a CKD leggyakoribb szövôdménye) és (ii) a vesefunkció-romlás vagy -elégtelenség megelôzése vagy további károsodás megelôzése. Sajnos az elérendô BP-re vonatkozó bizonyítékok hiányosak és bizonytalanok a BP-csökkentés szerepe és a RAS-blokkolók specifikus hatásai [303]. Három CKD-s betegekrôl szóló vizsgálatban majdnem kizárólagosan nem diabeteses betegek vettek részt [304–306] Az alacsonyabb cél-BP-jû (125-130 Hgmm) csoportban nem volt szignifikáns különbség az ESRD vagy halálos események mértékében a magasabb célértékû (<140 Hgmm) csoporthoz képest. A három vizsgálat közül kettôben csak hosszabb követés esetén volt tendenciaszerûen kisebb az események incidenciája, mely nyilvánvalóbb volt proteinuriás betegeknél [307, 308]. A diabeteses nephropathiás betegekrôl szóló két nagy vizsgálat nem hozott információkat a 130 Hgmm SBP célértéknél feltételezett elônyökrôl [309, 310], mivel az átlagosan elért SBP intenzív terápia mellett 140 és 143 Hgmm volt. Csak egy friss kooperatív tanulmányban számoltak be gyerekeknél a renalis események csökkenésérôl (GFR-csökkenés és ESRD) a célvényomás 50 alatti – inkább, mint feletti – percentilisének elérésekor [311], de a gyerekeknél mért értékek aligha összehasonlíthatóak a felnôtt eredményekkel. Továbbá, figyelembe kell venni, hogy az ACCORD vizsgálatban, bár a kezdeti eGFR a normáltartományban volt, intenzívebb BP-csökkentés esetén (119/67 a 137/73 Hgmm ellenében) az eGFR <30 ml/min/1,73 m² közel megduplázódott [295]. Végül, újabb metaanalízisek, melyek különbözô BP-célértékeket vizsgáltak CKD-s betegeknél, nem tudták bizonyítani az alacsonyabb BP által elért elônyöket a CV és renalis klinikai események terén [312, 313]. 4.3.5 A „minél alacsonyabb, annál jobb” szemben a J alakú görbe hipotézissel A koncepció, hogy „minél alacsonyabb az elért SBP és a DBP, annál jobb az eredmény” a BP és az események incidenciája közötti közvetlen összefüggésen alapul, legalábbis 115 Hgmm SBP és 75 Hgmm DBP alatt. Mindezt egy nagy metaanalízisben írták le, mely vizsgálatba több mint 1 millió, a kezdetekkor CVD nélküli egyént vontak be, majd mintegy 14 éven át követve ôket [3] – nem szokványos szituáció hipertóniás vizsgálatokban. A koncepció azt feltételezi, hogy a BP/eredmények viszonya a legalacsonyabb BP-érték esetén is látható, amikor gyógyszeres kezeléssel váltjuk ki a BP-különbséget, valamint a CVD és betegek viszonya itt is megegyezik a CV szövôdmények nélküli egyéneknél leírtakkal. A specifikusan alacsony SBP- tartományban végzett kísérletek hiányában (lásd fent) az „alacsonyabb a jobb” koncepció mellett szóló kevés rendelkezésre álló adat a véletlen besorolásos vizsgálatok metaanalízi-

25

sébôl származik azt mutatva, hogy az átlag 126 Hgmm SBP, összehasonlítva a 131 Hgmm-es értékkel, ugyanolyan arányú elônyökkel jár, mint a 145 Hgmm-rôl a 140 Hgmm átlagra csökkentés [281]. Természetesen ez post hoc elemzés volt, melyben a véletlenszerûség elveszett, mivel a véletlen besoroláskor nem csoportosították a betegeket BP-kategóriákba. Az „alacsonyabb a jobb” hipotézis demonstrációját nehezíti, hogy a BP-görbe és a CV események közötti összefüggés görbéje lelapulhat alacsony BP-értékeknél, ezért az elônyök bemutatása nagyobb és hosszabb vizsgálatokat igényel, mint amilyenek a rendelkezésünkre állnak. Ez összhangban van a megfigyeléses vizsgálatok által mutatott szemilogaritmikus összefüggéssel [3], de egyben azt a kérdést is felveti megéri e a kis haszon a nagy erôfeszítést. Az „alacsonyabb a jobb” koncepció egyik alternatívája a J alakú összefüggés hipotézise, amely alapján az SBP vagy DBP jelentôsen alacsonyabb értékekre csökkentésének elônye kisebb, mint a mérsékelt csökkentésé. Ez a hipotézis továbbra is széles körben, több ok miatt is népszerû: (i) a józan ész alapján kell legyen BP küszöbérték, mely alatt a túlélési esély romlik, (ii) az élettan megmutatta, hogy a szervek vérellátási autoregulációjának van egy alacsony (csakúgy, mint magas) BP küszöbértéke, mely küszöbérték megemelkedhet vascularis betegség esetén, és (iii) egy régi hiedelem is tartja magát, mely a magas BP-t kompenzációs mechanizmusnak tartja megôrizve a szervek funkcióját (a hypertonia „szükséges” természete) [314]. A J-görbe helyes vizsgálata véletlen besorolásos összehasonlítást igényel három BP-céllal, melyet egyedül a Hypertension Optimal Treatment (HOT) vizsgálatban próbáltak meg, de csak kis kockázatú magas vérnyomású betegeknél és DBPcélok használatával [290]. A direkt bizonyítékok hiánya miatt az indirekt megfigyeléses megközelítéshez folyamodtak az elért BP-hez kapcsolható eredményekért. Néhány vizsgálatot ezek alapján elemeztek és az eredményeket a közelmúltban felülvizsgálták [314]. Néhány vizsgálati elemzéssel arra a következtetésre jutottak, hogy nem létezik a J-görbe [280, 290, 315], míg mások annak létezése mellett döntöttek [316–319], bár egyes vizsgálatokban placebóval kezelt betegek között is észlelték [320, 321]. Továbbá két újabb vizsgálatban, melyben statinokkal erôsebben vagy kevésbé intenzíven csökkentették az LDL-koleszterin-szintet, szintén J-görbét találtak a BP-re és a nemkívánatos CV eseményekre, bár a protokollok nem tartalmaztak BP csökkentô beavatkozásokat [322, 323]. A Jgörbe vizsgálatához használt megközelítés fontos hipotézist vetett fel, mégis nyilvánvaló korlátai vannak: (i) a véletlen besorolásos vizsgálatot megfigyeléses vizsgálattá alakítja, (ii) a betegszám és az események száma a legalacsonyabb BP-jû csoportban általában nagyon kicsi, (iii) a legalacsonyabb BP-jû csoportban lévô betegek kezdeti kockázata általában emelkedett és a statisztikai kiigazítások ellenére a fordított ok-okozati összefüggések nem kizárhatóak; és (iv) a „mélyponti” SBP- és DBP-értékek (azon értékek, ahol a kockázat növekedni kezd) vizsgálatonként nagyon különbözôek lehetnek, még akkor is, ha a kiindulási CV kockázat hasonló [314]. Néhány vizsgálat elemzésekor ismét felmerült a J-görbe létezése a coronariaeseményeknél, de nem stroke kapcsán – ez a különbözô vizsgálatokban nem következetes [317, 318, 324–326]. Mérlegelendô, hogy a betegek rejtett nagy kockázata fontosabb vagy a túlzott BP-csökkentés. Azok a korlátok, melyek a J-görbe jelenlegi vizsgálati megközelítésekor nyilvánvalóan felmerülnek, a me-

guideline_fki72.qxp

9/19/2013

9:20 AM

Page 26

26

MANCIA

taanalízisekben is érvényesülnek [327]. Mégis a J-görbe hipotézis fontos kérdés: kórélettani alapja van és megérdemel egy jól megtervezett vizsgálatot. 4.3.6 Bizonyítékok a cél vérnyomásra a szervkárosodás vizsgálataiból Érdekes lenne az OD-vizsgálatokból iránymutatást kapni a célBP-re, de ezt az információt csak óvatosan lehet értékelni. Azoknak a vizsgálatoknak, melyek végpontja OD, gyakran nincs megfelelô statisztikai erejük, hogy biztonságosan mérjék a CV kimenetelekre gyakorolt hatást, a halálos és nem halálos CV eseményekrôl nyújtott adatok véletlen hatásnak is tulajdoníthatók. Például egy majdnem két éven át tartó, 1100 diabeteses hypertoniás betegrôl szóló tanulmány azt mutatta, hogy EKG-n jelzett LVH incidenciája csökken szoros (körülbelül 132/77 Hgmm) BP-kontroll mellett a kevésbé szorossal szemben (körülbelül 136/79 Hgmm), és ezzel párhuzamosan csökkent a CV események száma is (bár csupán 40 kemény végpont fordult elô) [328]. Másrészt a legújabb Randomized Olmesartan And Diabetes Micro- Albuminuria Prevention (ROADMAP) tanulmány [329] cukorbetegeknél szignifikáns csökkenést mutatott a frissen kialakult microalbuminuriában az intenzívebben kezelt betegeknél (olmesartan szemben placebóval), de az intenzívebben kezelt csoportban nagyobb volt a CV eredmények incidenciája [329]. A két vizsgálatban a CV események kis száma miatt valószínû, hogy mind a csökkenés, mind a növekedés véletlen hatás következménye. Továbbá, amikor nagy vizsgálatokban az OD és események hatásait elemzik, a kétféle hatás szétválását írták le: a Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertensives (LIFE) vizsgálatban az LVH vissza-

ET AL.

fejlôdése lineárisan összefügg a kezelés indukált BP-változással (az alacsonyabb a jobb) [330], míg ugyanebben a vizsgálatban az elért BP érték J-alakú görbe szerint függ össze a CV morbiditással és mortalitással [319]. Az ON- going Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial (ONTARGET) vizsgálatban, a ramipril-telmisartan kombináció együttes adásával elért legalacsonyabb BP csökkentette a proteinuriát, de nagyobb volt az akut veseelégtelenség és a CV kockázat [331]. A terápiaindukált OD-változások klinikai jelentôségét tovább elemezzük a 8.4 részben. 4.3.7 A klinikai versus az otthoni és ambuláns vérnyomáscélértékek Jelenleg nem áll rendelkezésre közvetlen bizonyíték véletlen besorolásos vizsgálatokból a cél-BP-re, amikor otthon vagy ambulánsan történik a BP-mérés [332], bár van néhány bizonyíték, mely szerint nincs kifejezett különbség a rendelôi BP értékekhez képest, ha a csökkentés megfelelô [333]. A rendelôkön kívüli mérési eredményeket mindig együtt kell értékelni a klinikai értékekkel. Figyelemre méltó, azonban, hogy a vérnyomáscsökkentô terápia az ambuláns vagy otthon mért BPhez történô igazítása kevésbé intenzív gyógyszeres kezeléshez vezetett szignifikáns OD-különbség nélkül [334–336]. Az alacsonyabb gyógyszerköltségek az ambuláns BP-mérô csoportokban részben ellensúlyozták az egyéb költségeket az otthoni BP-mérô csoportokban [335, 336]. 4.3.8 Az ajánlások összefoglalása magas vérnyomású betegek cél-BP-értékeirôl A BP célértékek ajánlásait a 2. ábrában és alább foglaltuk össze.

Vérnyomáscélértékek magas vérnyomású betegeknél AJÁNLÁSOK

OSZTÁLYA SZINTB

REFERENCIAC

<140 Hgmm SBP-célérték: a) javasolt alacsony vagy közepes CV kockázatú betegeknél;

I

B

266, 269, 270

b) javasolt cukorbetegeknél;

I

A

270, 275, 276

c) megfontolandó korábbi stroke-on vagy TIA-n átesett betegeknél;

IIa

B

296, 297

d) megfontolandó CHD-ben;

IIa

B

141, 265

e) megfontolandó diabeteses és nem diabeteses CKD esetén.

IIa

B

312, 313

I

A

265

IIb

C

–

A 80 évesnél idôsebb egyéneknél, akik kezdeti SBP-je ≥160 Hgmm, javasolt az SBP 140 és 150 Hgmm közé csökkentése, ha jó fizikai és mentális állapotúak.

I

B

287

<90 Hgmm DBP mindig javasolt, kivéve diabeteseseknél, akiknél <85 Hgmm érték szükséges. Meg kell azonban jegyezni, hogy a 80-85 Hgmm közé csökkentett DBP biztonságos és jól tolerálható.

I

A

269, 290, 293

80 évesnél fiatalabb idôs magas vérnyomású betegek esetén, SBP ≥160 Hgmm mellett szilárd bizonyíték áll rendelkezésünkre, az SBP 140 és 150 Hgmm közötti értékre csökkentésérôl. 80 évesnél fiatalabb fitt idôs betegeknél <140 Hgmm érték megfontolandó, a törékeny idôs populációban az SBP célértéket az egyéni toleranciához kell igazítani.

CHD, ischaemiás szívbetegség; CKD, krónikus vesebetegség; CV, cardiovascularis; DBP, diasztolés vérnyomás; SBP, szisztolés vérnyomás; TIA, átmeneti ischaemiás attak. a Ajánlás osztálya. b Bizonyíték szintje. c Bizonyíték szintjét alátámasztó hivatkozás.

guideline_fki72.qxp

9/19/2013


9:20 AM

Page 27


5. KEZELÉSI STRATÉGIÁK

27

pelyhek gyártási folyamata során a minôség szerint korrigált életévek növekedését eredményezi [353].

5.1 Életmód-változtatás A megfelelô életmód-változtatás a magas vérnyomás megelôzésének sarokköve. Szintén fontos a gyógyításában is, bár soha nem késleltetheti a gyógyszeres kezelés megkezdését nagy kockázatú betegeknél. Klinikai vizsgálatok mutatják, hogy a célzott életmód-változtatás BP-csökkentô hatása megegyezô lehet a gyógyszeres monoterápiáéval [337], bár a fô hátránya az idôvel csökkenô adherencia, melynek leküzdéséhez különleges intézkedések kellenek. A megfelelô életmód-változtatás biztonságosan és hatásosan késleltetheti vagy megelôzheti a magas vérnyomás kialakulását nem magas vérnyomású egyénekben, késleltetheti vagy megelôzheti a gyógyszeres kezelés megkezdését 1. fokozatú hypertoniásokban és hozzájárul a BP további mérsékléséhez gyógyszeres kezelés mellett csökkentve a szedett gyógyszerek számát és dózisát [338]. A BP-csökkentô hatás mellett az életmód-változtatás hozzájárul más CV kockázati tényezôk és klinikai állapotok kontrolljához [50]. A javasolt életmódbeli változtatások, melyekrôl kimutatták, hogy képesek csökkenteni a BP-t: (i) sómegszorítás, (ii) az alkoholfogyasztás mérséklése, (iii) nagy mennyiségû zöldégés gyümölcs-, és kis zsírfogyasztás más típusú diéták mellett, (iv) súlycsökkentés és -fenntartás, (v) rendszeres testedzés [339]. Ezenkívül feltétlenül szükséges a dohányzás abbahagyása a CV kockázat javítása miatt, valamint mert a dohányzásnak akut presszor hatása van, mely megemelheti a nappali ambuláns BP-értéket [340–342]. 5.1.1 Sómegszorítás Bizonyíték van arra, hogy ok-okozati összefüggés van a sóbevitel és a BP között, a túlzott sóbevitel hozzájárulhat a rezisztens hypertoniához. A sóbevitelt és a BP-emelkedést összekötô mechanizmusokba tartozik az extracelluláris térfogat növekedése – de a perifériás erek rezisztenciájának növekedése is részben a szimpatikus aktivációnak köszönhetôen [343]. A legtöbb országban 9 és 12 g/nap az átlagos sóbevitel, és bebizonyították, hogy 5 g/nap mennyiségre csökkentve mérsékelt (1-2 Hgmm) SBP-csökkentô hatás érhetô el normotenziós egyének és valamivel erôsebb (4-5 Hgmm) hatást fejt ki magas vérnyomású egyének esetében [339, 344, 345]. Ennek megfelelôen napi 56 g sóbevitel javasolt az átlanépességben. A nátriumbevitel korlátozásának hatása nagyobb fekete bôrûek, idôsek és cukorbetegek, metabolikus szindrómások vagy CKD-ban szenvedôk esetében; a só korlátozása csökkentheti a szedett vérnyomáscsökkentô gyógyszerek számát és a dózisát [345, 346]. A csökkentett mennyiségû étkezési só hatása a CVD eseményekre még nem tisztázott [347–350], bár a hosszú követésû Trials of Hypertension Prevention (TOHP) vizsgálatban összefüggést mutattak ki a csökkentett sóbevitel és a kisebb CV kockázat között [351]. Összességében nincs arra bizonyíték, hogy a nagy nátriumbevitel lecsökkentése közepesre kárt okozna [352]. Egyéni szinten egyáltalán nem könnyû elérni a sóbevitel hatékony csökkentését. Tanácsot kell adni, hogy a beteg kerülje a hozzáadott sót és a nagy sótartalmú ételeket. Népegészségügyi prioritás marad a sóbevitel népességszintû csökkentése, de kombinált erôfeszítést igényel az élelmiszeripartól, a kormánytól és a népességtôl, mivel a sófogysztás 80%-a „rejtett só” fogyasztását jelenti. Kiszámolták, hogy csökkentve a sót a kenyér, a húsfélék és sajtok, a margarin és gabona-

5.1.2 Az alkoholfogyasztás mérséklése Az alkoholfogyasztás, a BP és a magas vérnyomás prevalenciája között lineáris összefüggés van. A gyakori alkoholfogyasztás emeli a BP-t kezelt hypertoniás betegek esetében [354]. Míg a mérsékelt alkoholfogyasztás nem árt, a mérsékeltrôl túlzott alkoholfogyasztásra áttérés kapcsolatban van mind az emelkedett BP-vel, mind a fokozott stroke-kockázattal. A Prevention And Treatment of Hypertension Study (PATHS) az alkoholcsökkentés hatását vizsgálta a BP-re. Az intervenciós csoportban 1,2/0,7 Hgmm-rel nagyobb BP-csökkenést értek el a kontrollcsoporthoz képest a hat hónapos vizsgálati idôszak végén [355]. Egyetlen vizsgálatot sem terveztek, hogy felmérjék az alkoholcsökkentés hatásait a CV végpontokra. Azt kell tanácsolni azoknak a magas vérnyomású férfiaknak, akik alkoholt isznak, hogy korlátozzák fogyasztásukat 20-30 g-ra és a magas vérnyomású nôknek a kevesebb, mint 10-20 g etanolt naponta. A teljes alkoholfogyasztás nem haladhatja meg a heti 140 g-ot férfiaknál és a 80 g-ot nôknél. 5.1.3 Egyéb étrendi változtatások Magas vérnyomású betegeknek zöldségek, alacsony zsírtartalmú tejtermékek, diétás és oldékony rostok, teljes kiôrlésû gabonák és növényi eredetû fehérjék, csökkentett telített zsírtartalmú és koleszterintartalmú ételek fogyasztását kell javasolni. A friss gyümölcsök szintén ajánlottak – bár a túlsúlyos betegeknek óvatosan, mert néha nagy a szénhidráttartalmuk, ami súlygyarapodáshoz vezet [339, 356]. A mediterrán típusú diéta különösen felkeltette az érdeklôdést az elmúlt években. Számos vizsgálatban és metaanalízisben számoltak be a mediterrán diéta CV védô hatásáról [357, 358]. Magas vérnyomású betegeknek javasolni kell legalább a heti kétszeri halfogyasztást és 300400 g/nap zöldség- és gyümölcsfogyasztást. Úgy tûnik a szójatej jobban csökkenti a BP-t, mint a sovány tehéntej [359]. A diétás kiigazításokat ki kell egészíteni más életmódbeli változásokkal is. Emelkedett vérnyomású betegeknél kizárólag a Dietary Approaches to Stop Hypertension (DASH) diétát összehasonlítva a DASH diéta plusz testmozgással és súlycsökkenéssel nagyobb BP- és LVM-csökkenéssel járt együtt [360]. Ami a kávéfogyasztást illeti, egy friss szisztematikus áttekintés alapján a legtöbb elérhetô tanulmány (10 RCT és 5 kohorszvizsgálat) nem volt megfelelô minôségû, hogy megerôsítse a kávéfogyasztással szembeni ajánlást magas vérnyomás esetén [361]. 5.1.4 Testsúlycsökkentés A magas vérnyomás szorosan összefügg a túlsúllyal [362], és a súlycsökkenést BP-csökkenés követi. Egy metaanalízisben, az átlagosan 5,1 kg súlycsökkenéshez társuló átlagos SBP- és DBPcsökkenés 4,4 és 3,6 Hgmm volt [363]. Túlsúlyos és elhízott magas vérnyomású betegeknek ajánlott a testsúlycsökkentés a kockázati tényezôk kontrolljáért, de a testsúly megtartása ésszerû célkitûzés lehet a legtöbb beteg számára. Kialakult CVD tünetekkel rendelkezô betegek esetében a megfigyeléses adatok fogyás után rosszabb prognózist mutatnak. Ez úgy tûnik idôsekre is igaz. Az egészséges testsúly (BMI 25 kg/m² körül) és a derékkörfogat (<102 cm férfiaknál és <88 cm nôknél) fenntartása javasolt normotenziós egyének esetében a magas vérnyomás megelôzésére és hypertoniásoknál a BP csökken-

guideline_fki72.qxp

9/19/2013

9:20 AM

Page 28

28 tésére. Figyelemre méltó azonban, hogy az optimális BMI tisztázatlan két nagy prospektív, megfigyeléses, populáción alapuló metaanalízis alapján. A Prospective Studies Collaboration következtetése szerint a mortalitás akkor a legkisebb, ha a BMI 22,5–25 kg/m² között van [364], míg egy újabb metaanalízis szerint a mortalitás túlsúlyos egyének körében a legkisebb [365]. A testsúlycsökkenés növeli a vérnyomáscsökkentô gyógyszerek hatékonyságát és a CV kockázati profilt. Multidiszciplináris megközelítést kell alkalmazni a fogyáshoz, melybe a diétás tanácsadás és a rendszeres testmozgás is beletartozik. A testsúlycsökkentô programok nem igazán sikeresek és a BP-re kifejtett hatását kissé túlbecsülhetik. Továbbá a rövid távú eredmények gyakran nem maradnak fenn hosszú távon. Cukorbetegek adatainak szisztematikus áttekintésével azt tallták, hogy az átlagos súlyvesztés 1-5 év alatt 1,7 kg volt. „Praediabeteses” betegek esetében a diéta és fizikai aktivitás kombinációja egy év alatt extra 2,8 kg-os fogyást, 2 év alatt további 2,6 kg fogyást eredményezett: bár ez nem látványos eredmény, mégis elegendô a cukorbetegség incidenciája elleni védô hatáshoz [367]. Kimutatott 2-es típusú diabetes mellitusban (DM) a szándékos fogyás – az Action for HEalth in Diabetes (AHEAD) tanulmány alapján – nem csökkentette a CV események számát, így a kockázati tényezôk általános kontrollja valószínûleg fontosabb önmagában a testsúlycsökkentésnél. A fogyást elhízás elleni gyógyszerekkel is támogatni lehet, ilyen például az orlistat, és nagyobb mértékben bariatikus mûtéttel, mely úgy tûnik, csökkenti a súlyosan elhízott betegek CV kockázatát [368]. A részletek rendelkezésre állnak a friss ESH and the European Association for the Study of Obesity [368] dokumentumban. 5.1.5 Rendszeres testmozgás Epidemiológiai vizsgálatok alapján a rendszeres aerob fizikai aktivitás jótékony hatású a magas vérnyomás megelôzésére és kezelésére, valamint csökkenti a CV kockázatot és mortalitást. Véletlen besoorolásos, kontrollcsoportos vizsgálatok metaanalízise szerint az aerob állóképességi edzés csökkenti a nyugalmi SBP- és DBP-értéket összességében 3,0/2,4 Hgmm-rel és akár 6,9/4,9 Hgmm-rel hypertoniások esetében [369]. Még a kisebb intenzitású és rövidebb idôtartamú rendszeres fizikai aktivitás is 20%-os mortalitáscsökkenést eredményez a kohorszvizsgálatokban [370, 371], és ugyanez a helyzet a fizikai állóképesség mérésére is [372]. Javasolni kell a magas vérnyomású betegeknek, hogy végezzenek heti 5-7 alkalommal minimum 30 percen át mérsékelt intenzitású aerob dinamikus testmozgást (gyaloglást, kocogást, kerékpározást vagy úszást) [373]. Az idôszakos aerob edzésrôl szintén BP-csökkentô hatást mutattak ki [374]. Más típusú testmozgás, például izometrikus edzés (izomerô fejlesztése mozgás nélkül) és dinamikus edzés (mozgással járó erôfejlesztés) BP-csökkentô hatását a közelmúltban vizsgálták [375, 376]. A dinamikus edzést szignifikáns BP-csökkenés követte, ahogyan más metabolikus paraméterek javulása is, és heti 2-3 alkalommal állóképességet fejlesztô gyakorlatok végzése javasolt. Az izometrikus gyakorlatok nem ajánlottak, mivel csak néhány vizsgálatból állnak rendelkezésre adatok. 5.1.6 A dohányzás abbahagyása A dohányzás az atheroscleroticus CVD jelentôs kockázati tényezôje. Bár az európai országokban csökken a dohányzás

MANCIA

ET AL.

aránya (ahol a törvényi dohányzási tilalom hatékony), sok régióban és korcsoportban még mindig gyakori, részben az oktatáshoz kapcsolódó egyenlôtlenségeknek köszönhetôek [377]. Bizonyítékok vannak a passzív dohányzással összefüggô káros egészségi hatásokról [378]. A dohányzás akutan megemeli a BP-t és a szívfrekvenciát, ezek a hatások egy szál cigaretta elszívása után 15 percig is fennmaradnak [340] a szimpatikus idegrendszer centrális és idegvégzôdések szintjén történô stimulációjának következményeként [379]. A plazmacatecholamin-szint, a BP és a baroreflex gyengülése párhuzamosan zajlik a dohányzással összefüggésben [379–381]. ABPM-mel végzett vizsgálatokban kimutatták, hogy normotenziós és kezeletlen hypertoniás dohányosok esetében magasabb a nappali BP a nem dohányzókhoz képest [341, 342, 382]. Nem számoltak be a dohányzás krónikus hatásáról a rendelôi BP-re [383], amely nem csökken a dohányzás abbahagyásával. A BP-re gyakorolt hatásán kívül a dohányzás erôs CV kockázati tényezô és a dohányzás abbahagyása valószínûleg az egyetlen hatékony életmódbeli változtatás, mely megelôzi a CVD-t, beleértve a stroke-ot, a szívinfarktust és a perifériás érbetegségeket [384–386]. Éppen ezért a dohányzási statusra minden vizitkor rá kell kérdezni, és dohányzó magas vérnyomású betegeknek tanácsot kell adni a dohányzás abbahagyásához. Még a motivált betegeknél is csak 20-30%-ban sikeresek a dohányzásról leszoktató programok (egy év után) [387]. Ahol szükséges, megfontolandó a dohányzásról leszoktató gyógyszerek alkalmazása, mint a nikotinhelyettesítô terápia, a bupropion vagya vareniclin. Összesen 36 vizsgálat metaanalízisében, melyekben a buproprionnal elért hosszú távú leszokás arányát vizsgálták a kontrollhoz képest a relatív hatékonysági arány 1,69 (1,53–1,85) volt [388], míg a nikotinhelyettesítô terápia mellé kiegészítésként adott bupropion bármilyen kiegészítô hatására nem volt elegendô bizonyíték [389]. A részleges nikotinreceptor-antagonista vareniclin szerény elônyt mutatott a nikotinhelyettesítô terápiával és a bupropionnal szemben [388], de a U.S. Food & Drug Administration (FDA) nemrég figyelmeztetést adott ki a vareniclin biztonsági profiljáról (http://www.fda.gov/Drugs/Drug Safety/ucm330367.htm). Bár ezek a gyógyszerek klinikai vizsgálatokban hatékonyak, a káros hatások, mellékhatások, a csekély elfogadottság, a magas költségek és a támogatás hiánya miatt kihasználatlanok számos országban. A nikotinfüggôség sarokköve a visszaesések megakadályozása, de ez a terület nincs megfelelôen vizsgálva és a létezô bizonyítékok kiábrándítóak [388]. Nincs elegendô bizonyíték bármely specifikus viselkedési intervencióra, némi pozitív eredmény várható a kísértési helyzetek azonosítására és megoldására összpontosítással, valamint a viselkedésbeli változásokat indukáló stratégiákra, mint például a motivációs interjúk. Hosszabb távú vareniclinkezelés megakadályozhatja a visszaesést, de a hosszú távú nikotinhelyettesítô kezelésrôl nem áll rendelkezésünkre tanulmány [390]. 5.1.7 Összefoglalás az életmódbeli változások bevezetésének javaslatairól A következô életmódbeli változtatások javasoltak minden magas vérnyomású betegnél BP-csökkentésre és/vagy a CV kockázati tényezôk mérséklésére.

guideline_fki72.qxp

9/19/2013


9:20 AM

Page 29


Életmód-változtatások alkalmazása AJÁNLÁSOK Javasolt a napi sóbevitel korlátozása 5–6 g-ra.

Javasolt az alkoholfogyasztás mérséklése kevesebb mint 20–30 g/nap etanolra férfiak és kevesebb mint 10-20 g/nap etanolra nôk esetében. Nagyobb mennyiségû zöldség, gyümölcs, alacsony zsírtartalmú tejtermékek fogyasztása javasolt. Javasolt a súlycsökkentés 25 kg/m² BMI-re és <102 cm haskörfogatra férfiak és <88 cmre nôk esetében, ha nem kontraindikált. Javasolt a rendszeres testmozgás, például heti 5–7 alkalommal minimum 30 perces mérsékelt dinamikus testmozgás végzése. Javasolt a dohányzó betegeknek leszokási tanácsokat adni és segítséget nyújtani.

OSZTÁLYA SZINTB,D SZINTB,E REFERENCIAC I

A

B

339, 344, 346, 351

I

A

B

339, 354, 355

I

A

B

339, 356–358

I

A

B

339, 363–365

I

A

B

339, 369, 373, 376

I

A

B

384-386

BMI, testtömegindex a A javaslat osztálya. /class of recommendation/ b A bizonyíték szintje. c A bizonyítékot alátámasztó referenciák. d A BP-re és/vagy a CV kockázati profilra gyakorolt hatás alapján e Kimeneteli vizsgálatok alapján

5.2 Gyógyszeres kezelés 5.2.1 Választható vérnyomáscsökkentô gyógyszerek Az ESH/ESC irányelvek 2003-as és 2007-es verzióiban [1, 2] nagyszámú véletlen besorolásos vizsgálatot elemeztek a vérnyomáscsökkentôkre vonatkozóan, és arra a következtetésre jutottak, hogy a vérnyomáscsökkentô kezelés legfôbb elônye magának a BP-csökkentésnek köszönhetô és nagyban független az alkalmazott gyógyszertôl. Más metaanalízisek is megjelentek, az egyik gyógyszercsoport fölényét kimondva egy másik felett bizonyos eredmények alapján [391–393], mely nagymértékben függ a vizsgálatokban a betegek kiválasztásából eredô torzítástól. A legnagyobb elérhetô metaanalízisekben nem találtak klinikailag releváns különbséget a gyógyszerosztályok között [284, 394, 395]. Ezért a jelenlegi irányelvek megerôsítik, hogy a vízhajtók (beleértve a thiazidokat, chlorthalidont és indapamidot), a β-blokkolók, a kalciumantagonis-

29

ták, angiotenzinkonvertálóenzim (ACE)- inhibitorok és angiotenzinreceptor-blokkolók mind alkalmasak a vérnyomáscsökkentô kezelés megkezdésére és fenntartására monoterápiában vagy kombinációkban. Az alábbiakban tárgyaljuk a közelmúltban felmerült néhány terápiás kérdést. 5.2.1.1 Béta-blokkolók A 2007 ESH/ESC irányelvekben összefoglaltuk és a 2009-es dokumentumban [2, 141] tovább tárgyaltuk az okokat, melyek miatt a β-blokkolók lehetséges vérnyomáscsökkentô kezelésként fennmaradtak – ellentétben néhány más irányelvvel. Bár el kell ismerni a bizonyítékok rossz minôségét, a Cochrane metaanalízis (alapvetôen a 2006-os metaanalízist ismétli meg azonos csoportban) [396, 397] alapján néhány – de nem az összes – gyógyszercsoporthoz képest a β-blokkolók bizonyos kimenetelekben rosszabbak. Pontosabban, rosszabbnak tûnnek a kalciumantagonistáknál (de nem a diuretikumoknál és a RAS-blokkolóknál) a teljes mortalitást és a CV eseményeket tekintve, rosszabbak a kalciumantagonistáknál és a RAS-blokkolóknál a stroke-ra vonatkoztatva és egyformák a kalciumantagonistákkal, a RAS-blokkolókkal és a diuretikumokkal a CHD-t tekintve. Másrészrôl, a Law és munkatársai nagy metaanalízise alapján a β-blokkolókkal indított kezelés (i) ugyanolyan hatásos, mint az összes többi nagy gyógyszercsoport hatóanyagai a coronariaesemények megelôzésében és (ii) rendkívül hatékony a CV események megelôzésében azok esetében, akiknek az anamnézisében szívinfarktus vagy szívelégtelenség szerepel [284]. Hasonló a CV események incidenciája β-blokkolók és/vagy diuretikumok vagy ezek kombinációival más gyógyszercsoportokhoz képest a vizsgálatok összesítô elemzésében [394]. A β-blokkolók kissé gyengébb hatékonysága a stroke megelôzésében [284] a centrális SBP-t és pulzusnyomást kevésbé mérséklô képességéhez köthetô [398, 399]. Azonban az ACEinhibitorok is kevésbé hatékonyak a stroke megelôzésében [284], bár a leírások alapján ezek a vegyületek jobban csökkentik a centrális BP-t a β-blokkolóknál [398]. Úgy tûnik, a βblokkolók (i) több mellékhatással rendelkeznek (bár kettôs vak vizsgálatokban kevésbé kifejezett a különbség más vegyületekhez képest) [400] és (ii) kevésbé hatékonyak a RAS-blokkolókhoz és kalcium antagonistákhoz képest az OD visszafejlesztésében és késleltetésében (mint például az LVH, carotis IMT, aortameszesedés és a kisartériák átépülése) [141]. Továbbá a β-blokkolók növelik a testsúlyt [401] és elôsegítik friss cukorbetegség kialakulását különösen vízhajtókkal kombináltan használva az arra hajlamos betegeknél [402]. Ezt a jelenséget túlságosan hangsúlyozza az, hogy a vizsgálatokat nem cukorbetegekre vagy 7,0 mmol/l alatti vércukorértékûekre korlátozták. Ezáltal figyelmen kívül hagyták, hogy számos beteg esetében, akik valójában cukorbetegek, ezt a vizsgálat végénél nem diagnosztizálták, ami egyértelmûen csökkenti a gyógyszer indukálta cukorbetegség terhét és kétségeket ébreszt a diabetes analízisek során használt definíciójával szemben [403]. A tradicionális β-blokkolók néhány korlátja nem jelenik meg a – ma széles körben alkalmazott – vasodilatator β-blokkolóknál (mint a celiprolol, carvedilol és nebivolol), melyek az atenololnál és metoprololnál jobban csökkentik a centrális pulzusnyomást [404–406] és az aortafal merevségét, valamint a metoprololnál kevésbé befolyásolják az inzulinérzékenységet [407, 408]. A nebivololról nemrég kimutatták, hogy placebóhoz ké-

guideline_fki72.qxp

9/19/2013

9:20 AM

Page 30

30 pest nem rontja a glükóztoleranciát monoterápiában vagy hydrochlorothiaziddal kombinációban [409]. A carvedilolról és nebivololról egyaránt kedvezô eredményeket kaptak RCT-kben, bár inkább szívelégtelenségben, mint artériás magas vérnyomás esetén [410]. Végül, nemrég kimutatták, hogy a β-blokkolók nem emelik, inkább csökkentik az exacerbatiók kockázatát, valamint csökkentik a mortalitást krónikus obstruktív tüdôbetegségben [411]. 5.2.1.2 Vízhajtók A vízhajtók megmaradtak a vérnyomáscsökkentô kezelés sarokkövének az elsô 1977-es Joint National Committee (JNC) jelentés [412] és az elsô 1978-as [413] WHO jelentés óta, és 2003-ban az egyetlen elsôként választandó gyógyszercsoportnak jelölték meg a JNC-7 [264] és a WHO/International Society of Hypertension irányelvekben [55, 264] egyaránt. A thiazid diuretikumok széles körû használatát értékelték az Avoiding Cardiovascular Events in Combination Therapy in Patients Living with Systolic Hypertension (ACCOMPLISH) vizsgálatban [414], megfigyelték, hogy ACE-inhibitorral kombinálva a CV eseményeket kevésbé csökkenti, mint ugyanaz az ACE-inhibitor kalciumantagonistával kombinálva. Az ACCOMPLISH vizsgálat érdekes megállapításait az 5.2.2 szakaszban tárgyaljuk tovább. A vizsgálatot meg kell ismételni, mivel nincs más véletlen besorolásos vizsgálat, mely a kalciumantagonisták szignifikáns fölényét mutatná a diuretikumokkal szemben. Éppen ezért az ACCOMPLISH vizsgálat bizonyítékai nem elegendôek ahhoz, hogy a diuretikumok kiszoruljanak az elsô vonalbeli választásból. Az is vitatott volt, vajon a chlorthalidont vagy indapamidot elônyben kell-e részesíteni a hagyományos thiazid diuretikumokkal, például a hydrochlorothiaziddal szemben [271]. a rendelkezésre álló adatok kiterjedt áttekintése nem támogatta azt a kijelentést, hogy „Nincs elegendô bizonyíték a kis dózisú hydrochlorothiaziddal végzett kezdeti terápia klinikai elônyeire a klinikai kimenetelben” [271, 332, 415]. Azok a metaanalízisek, melyek azt állítják, hogy a hydrochlorothiazidnak kisebb ambuláns BP-csökkentô hatása van a többi hatóanyaghoz képest, és kevésbé csökkenti az kimeneteleket a chlorthalidonhoz képest [416, 417], csekély számú vizsgálatra korlátozódnak és nem tartalmaznak pontos összehasonlításokat más diuretikumokkal (nem áll rendelkezésre nagy véletlen besorolásos vizsgálat). A Risk Factor Intervention Trial (MRFIT) vizsgálatban nem véletlen besorolás alapján hasonlították össze a chlorthalidont és a hydrochlorothiazidot, és összességében a chlorthalidont nagyobb dózisokban alkalmazták a hydrochlorothiazidnál [418]. Ezért nem lehet kiállni egy bizonyos diuretikum mellett. Szívelégtelenségben elônyös hatásai vannak a spironolactonnak [419], és bár magas vérnyomásra vonatkozó RCT-ben soha nem értékelték, harmad- és negyedik vonalbeli gyógyszercsoportként használjuk (lásd a 6.14 szakaszt), hatékonyan segít a felderítetlen primer aldosteronismus kezelésében. Az eplerenon szintén védôhatást biztosít szívelégtelenségben és a spironolacton alternatívájaként használható [420]. 5.2.1.3 Kalciumantagonisták A kalciumantagonistákat felmentették a vád alól, hogy viszonylag több coronariaeseményt okoznának, ezt ugyanazok a szerzôk tisztázták, akik korábban felvetették a kérdést. Né-

MANCIA

ET AL.

hány metaanalízisben felmerült, hogy ezek a hatóanyagok kissé hatékonyabbak lehetnek a stroke megelôzésében [284, 394, 421], bár nem világos, hogy ez az agyi keringésre gyakorolt specifikus védô hatásának tulajdonítható vagy a kicsit jobb vagy egyenletesebb BP-kontrollnak ezzel a gyógyszercsoporttal [141]. Még nyitott kérdés, hogy a kalciumantagonisták kevésbé hatékonyak a kezdôdô szívelégtelenség megelôzésében a diuretikumokkal, β-blokkolókal és ACE-inhibitorokkal szemben. A rendelkezésre álló legnagyobb metaanalízisben [284] az újonnan kialakult szívelégtelenséget 20%-al csökkentették a kalciumantagonisták placebóval szemben, azonban amikor diuretikumokkal, β-blokkolókkal és ACE-inhibitorokkal hasonlították össze, a hatása mintegy 20%-al volt kisebb (ami inkább 19%-os, mint 24%-os csökkenést jelent). A kalciumantagonisták szívelégtelenség esetén észlelhetô kisebb hatékonysága az erre a következtetésre jutó azon vizsgálatok tervezésének lehet köszönhetô, melyekben a szívelégtelenség kezelésében szükséges diuretikumok, β-blokkolók és ACE-inhibitorok hiányát vagy megvonását követelték meg a véletlen besorolás alapján a kalciumantagonistával kezelt csoportba kerülô betegek esetében [422]. Valójában, minden olyan vizsgálatban, ahol engedélyezték vagy elôírták diuretikumok, β-blokkolók vagy ACE-inhibitorok egyidejû használatát [269, 299, 301, 423], a kalciumantagonisták nem voltak rosszabbak a szívelégtelenség megelôzésében az összehasonlító kezelésekkel szemben. A kalciumantagonisták nagyobb hatékonyságot mutattak lassítva a carotisatherosclerosis elôrehaladását és csökkentették az LV-hypertrophiát számos kontrollcsoportos vizsgálatban a β-blokkolókkal szemben (lásd a 6.11.4 és 6.12.1 szakaszban). 5.2.1.4 Angiotenzinkonvertálóenzim-inhibitorok és angiotenzinreceptor -blokkolók Mindkét osztály a legszélesebb körben használt vérnyomáscsökkentô gyógyszerek közé tartozik. Néhány metaanalízis szerint az ACE-inhibitorok valamivel rosszabbak a stroke megelôzésében a többi gyógyszercsoporthoz képest [284, 395, 421], valamint, hogy az angiotenzinreceptor-blokkolók rosszabbak a szívinfarktus megelôzésében [424] vagy az összmortalitás csökkentésében [393] az ACE-inhibitorokhoz képest. A metaanalízisek által felvetett hipotéziseket aláásták a nagy ONTARGET vizsgálat eredményei, melyben közvetlenül hasonlították össze az ACE-inhibitor ramipril- és az angiotenzinreceptor-blokkoló telmisartankezelés eredményeit (5.2.2.2 Szakasz). Az ONTARGET kimutatta, hogy a telmisartan statisztikailag szignifikánsan nem rosszabb a ramiprilnél a nagy cardialis események, a stroke és a bármilyen okú halál incidenciáját tekintve. Az ONTARGET szintén megcáfolta azt a hipotézist, mely szerint a telmisartan peroxiszomaproliferátor-aktivált-receptor (PPAR) -aktivitása hatásosabbá teheti a vegyületet a cukorbetegség megelôzésében vagy késleltetésében: az ONTARGET vizsgálatban nem volt szignifikáns különbség a telmisartan- és ramiprilcsoport között az újonnan kialakuló diabetes incidenciájában. Legutóbb elméletileg felmerült az összefüggés az angiotenzinreceptor-blokkolók és a rák kialakulása között [425]. Egy sokkal nagyobb metaanalízisben, mely az összes fontos vegyületet értékelô valamennyi véletlen besorolásos vizsgálatot tartalmazta, nem találtak bizonyítékot rák megnövekedett incidenciájára [426], aminek mechanisztikus nézôpontból sincs

guideline_fki72.qxp

9/19/2013


9:20 AM

Page 31


alapja [427]. Az ACE-inhibitorok és angiotenzinreceptor-blokkolók jól ismert kiegészítô tulajdonságai között van a proteinuria csökkentô sajátos hatékonyságuk (lásd a 6.9 szakaszt) és a kimenetel javítása krónikus szívelégtelenségben (6.11.2 szakasz) is. 5.2.1.5 Renininhibitorok Az aliskiren, ami a renin direkt inhibitora az aktiválás helyén, adható magas vérnyomású betegeknek monoterápiában és más vérnyomáscsökkentôkkel kombinálva. A mai napig, a rendelkezésre álló bizonyítékok azt mutatják, hogy amikor az aliskirent önmagában adjuk csökkenti az SBP-t és a DBP-t mind fiatalok, mind idôsek esetében [428]; de jobb vérnyomáscsökkentô hatása van thiazid diuretikummal, más helyen ható RAS-blokkolóval, vagy kalciumantagonistával kombinálva [429, 430]; és tartós kombinált kezelésként alkalmazva kedvezô hatású (i) a tünetmentes OD-ra, mint például a vizeletprotein-ürítésre [431] vagy (ii) a szívelégtelenség prognosztikai biomarkereire, például a B-típusú natriuretikus peptidekre [432]. Nincs elérhetô vizsgálat az aliskrien hatásáról a CV vagy renalis morbiditásra vagy halálozásra magas vérnyomás esetén. A nagy mintaelemszámú, diabetesesek körében végzett ALiskiren Trial In Type 2 Diabetes Using Cardio-renal Endpoints (ALTITUDE) vizsgálatot, melyben a RAS-blokkolóknál jobbnak ítélték az aliskirent, a közelmúltban leállították, mert a nagy CV és renalis kockázatú betegek körében nagyobb volt a nemkívánatos események, veseszövôdmények (ESRD és renalis halálozás), hyperkalaemia és hipotenzió elôfordulása [433]. Ez a kezelési stratégia tehát kontraindikált bizonyos állapotokban, hasonlóan az ACE-inhibitor és angiotenzinreceptor-blokkoló kombináció ellenjavallatával az ONTARGET vizsgálat alapján (lásd 5.2.2 szakasz) [331]. Szintén leállították az a nagy mintaelemszámú vizsgálatot, A Randomized Controlled Trial of Aliskiren in the Prevention of Major Cardiovascular Events in Elderly People (APOLLO), melyben az aliskirent monterápiában vagy thiazid diuretikummal vagy kalciumcsatorna-blokkolóval kombinálva használták, annak ellenére, hogy nem volt bizonyíték a káros hatásra az aliskirennel kezelt csoportban. A közeljövôben nem várható egyetlen kemény végpontú vizsgálat sem az aliskirennel. Szívelégtelenségben a standard kezelést aliskirennel kiegészítve nem észleltek jótékony hatást a mortalitásban és a kórházi felvételekben [434]. 5.2.1.6 Más vérnyomáscsökkentôk A centrálisan ható gyógyszerek és az α-receptor blokkolók szintén hatékony vérnyomáscsökkentôk. Manapság leggyakrabban többszörös gyógyszer-kombinációkban használjuk ezeket. Az α-blokkoló doxazosint hatékonyan használták harmadik vonalbeli terápiaként a Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT) vizsgálatban. Ezt tovább tárgyaljuk a rezisztens hypertoniáról szóló fejezetben (6.14). 5.2.1.7 Vérnyomáscsökkentôk és a vérnyomás vizitenkénti variabilitása Nemrég felhívták a figyelmet a vérnyomáscsökkentô kezelés során egyénileg variabilis BP és CV események (különösen a stroke) nagy incidenciája közötti összefüggésre, különösen nagy kockázatú betegek esetében [435]. Coronaria- és hyper-

31

toniás betegek esetében a vizitek közötti következetes BPkontroll kisebb CV morbiditással és mortalitással jár függetlenül az átlagos BP-értéktôl [436]. Azonban enyhe magas vérnyomású, kis CV kockázatú betegek esetében az ELSA vizsgálatban inkább a kezelés alatti BP átlaga, mint a vizitrôl vizitre észlelt variáció jelezte elôre a carotisatherosclerosis progresszióját és a CV események incidenciáját [437]. Így még nem tisztázódott vitathatatlanul a kezelt betegek vizitrôl vizitre változó BP-jének klinikai fontossága az elért hosszú távú átlagos BP-értékkel szemben. Az ASCOT vizsgálat elemzése szerint a vizitrôl vizitre mért BP variabilitása kisebb lehet kalciumantagonista és ACE-inhibitor kombinálása esetén, mint ha β-blokkolót diuretikummal kombinálnak [438]. Továbbá, számos vizsgálat metaanalízisébôl azt a következtetést vonták le, hogy a vizitrôl vizitre mért BP variabilitása kifejezettebb β-blokkolókkal kezelt betegek esetén, mint más gyógyszercsoportoknál [439, 440]. A vizitrôl vizitre mért BP-variabilitás kiváltó oka ismeretlen – lehet valóban farmakológiai alapú vagy a kezelés betartásának markere. Továbbá a fent említett metaanalízisek eredményei az egyének közötti BP-variabilitáson alapulnak (vagyis egy egész csoport kezelésének hatásából adódik a BP-tartomány), nem pedig az egyéni variabilitáson. Indokolatlannak tûnik a vérnyomáscsökkentôk osztályozásához az egyének közti BPvariabilitás használata az egyénen belüli variabilitás helyett, ami a kisebb vagy nagyobb vizitrôl-vizitre mért BP-variabilitással vagy a többé-kevésbé megfelelô vérnyomáskontrollal függ össze [439, 440, mert a kétféle adat között ellentmondásról számoltak be [441]. Továbbá, minden lehetséges korreláció ellenére, nem valószínû, hogy a két variabilitás ugyanazt a jelenséget méri [442]. A gyakorlatban azt jelenti, hogy míg új nagy mintaelemszámú vizsgálatokban nem elemzik az egyénenkénti vizitrôl vizitre mért BP-variabilitást, addig az egyének közötti vizitrôl vizitre mért variabilitás nem használható a vérnyomáscsökkentô gyógyszerek választási kritériumaként. Ez azonban érdekes kérdés marad a további vizsgálatokba. 5.2.1.8 Szabad-e a vérnyomáscsökkentô hatóanyagokat választási sorrendbe állítani? Amint azt elfogadták, hogy (i) a vérnyomáscsökkentô kezelés fô mechanizmusa maga a BP csökkentése, (ii) a különbözô hatóanyagok hatásai csak kismértékben különböznek az okspecifikus kimenetelekre, (iii) az adott beteg esetében kiszámíthatatlan a kimenetel típusa, és (iv) minden vérnyomáscsökkentô hatóanyagosztálynak megvan a maga elônye, de ellenjavallata is (14. táblázat), nyilvánvalóvá válik, hogy az általános vérnyomáscsökkentô gyógyszerek bármilyen célú rangsora nem bizonyítékokon alapul [141, 443]. A Task Force ahelyett, hogy univerzális rangsort készített volna, úgy határozott, inkább megerôsítik (kisebb változtatásokkal) a 2007-es ESH/ESC irányelvekben [2] megjelent táblázatot a speciális állapotokban javasolt gyógyszerekkel, az azt igazoló adatok alapján, hogy egyes osztályokat sajátos feltételek mellett vagy bizonyos típusú OD-ben hatékonyabban használták vizsgálatokban meghatározott körülmények esetén (lásd Mancia et al. a részletes adatokért) [2] (15. táblázat). Nincs bizonyíték arra, hogy különbözô döntést kell hozni életkor vagy nem alapján (kivéve, hogy fogamzóképes korú nôk esetén kerülendô a RAS-blokkolók használata a lehetséges teratogén hatások miatt) [444, 445]. Mindenesetre, az orvosoknak figyelmet kell

guideline_fki72.qxp

9/19/2013

9:20 AM

Page 32

32

MANCIA

ET AL.

14. táblázat. Abszolút és lehetséges ellenjavallatok a vérnyomáscsökkentô gyógyszerek használatához GYÓGYSZER

ABSZOLÚT

LEHETSÉGES

Diuretikumok (thiazidok)

Köszvény

Metabolikus szindróma, glükózintolerancia, terhesség, hypercalcaemia, hypokalaemia

β-blokkolók (2. vagy 3. fokú)

Asthma, A-V blokk

Metabolikus szindróma, glükózintolerancia, sportolók és fizikailag aktív betegek, krónikus obsruktív tüdôbetegség (kivéve a vasodilatator β-blokkolókat)

Kalciumantagonisták (dihydropyridinek)

Tachyarrhythmia, szívelégtelenség

Kalciumantagonisták (verapamil, diltiazem)

A-V blokk (2. vagy 3. fokú trifascicularis blokk) Súlyos LV-diszfunkció

ACE-inhibitorok

Terhesség, angioneurotikus oedema, hyperkalaemia, kétoldali veseartéria-szûkület

Fogamzóképes nôk

Angiotenzinreceptorblokkolók

Terhesség, hyperkalaemia, kétoldali veseartéria-szûkület

Fogamzóképes nôk

Mineralkortikoidreceptorantagonisták

Akut vagy súlyos veseelégtelenség (eGFR <30 ml/min), hyperkalaemia

A-V, atrioventricularis; eGFR, becsült glomerularis filtrációs ráta; LV, bal kamra.

15. táblázat. Elônyben részesítendô gyógyszerek specifikus állapotokban ÁLLAPOT

GYÓGYSZER

Tünetmentes szervkárosodás LVH

ACE -inhibitor, kalciumantagonista, ARB

Tünetmentes atherosclerosis

Kalciumantagonista, ACE-inhibitor

Microalbuminuria

ACE-inhibitor, ARB

Vesemûködési zavar

ACE -inhibitor, ARB

Klinikai CV esemény Elôzô stroke

Bármely hatóanyag, mely hatékonyan csökkenti a BP-t

Elôzô szívinfarktus

BB, ACE-inhibitor, ARB

Angina pectoris

BB, kalciumantagonista

Szívelégtelenség

Diuretikum, BB, ACE-inhibitor, ARB, mineralokortikoidreceptor-antagonisták

Aortaaneurysma

BB

Pitvarfibrilláció, prevenció

ARB, ACE inhibitor, BB vagy mineralokortikoidreceptor-antagonista megfontolandó

Pitvarfibrilláció, kamrai frekvencia kontrollja

BB, nem dihydropyridin kalciumantagonista

ESRD/proteinuria

ACE-inhibitor, ARB

Perifériás artériás betegség

ACE-inhibitor, kalciumantagonista

Egyéb ISH (idôskori)

Diuretikum, kalciumantagonista

Metabolikus szindróma

ACE- inhibitor, ARB, kalciumantagonista

Diabetes mellitus

ACE-inhibitor, ARB

Terhesség

Methyldopa, BB, kalciumantagonista

Fekete bôrûek

Diuretikum, kalciumantagonista

ACE, angiotenzinkonvertáló enzim; ARB, angiotenzinreceptor-blokkkoló; BB, β-blokkoló; BP, vérnyomás; CV, cardiovascularis, ESRD, végstádiumú vesebetegség; ISH, izolált szisztolés hipertenzió; LVH, balkamra-hypertrophia.

fordítani a nemkívánatos hatásokra – azokra is, melyek tisztán szubjektívek –, mivel ezek erôsen rontják a kezelés betartását. Ha szükséges, dózist vagy gyógyszert kell cserélni annak érdekében, hogy a hatékonyságot a tolerálhatósággal tudjuk kombinálni.

5.2.2 Monoterápia és kombinált terápia 5.2.2.1 Érvek és ellenérvek a két megközelítésrôl A 2007-es ESH/ESC irányelvekben hangsúlyozták, hogy az alkalmazott gyógyszertôl függetlenül, a monoterápia csak kor-

guideline_fki72.qxp

9/19/2013


9:20 AM

Page 33

33


Enyhe BP-emelkedés, Kis/közepes CV kockázat

Válasszon a kettô közül

Egy gyógyszer

Válasszon másik szert

Teljes dózisú monoterápia

Korábbi gyógyszer maximális dózisban

Két gyógyszer kombinációja maximális dózisban

Jelentôs BP-emelkedés Nagy/nagyon nagy CV kockázat

Két gyógyszer kombinációja

Korábbi gyógyszerkombináció maximális dózisban

Másik kettôs gyógyszer-kombináció választása

Harmadik gyógyszer hozzáadása

Hármas gyógyszerkombináció maximális dózisban

3. ábra. Monoterápia vs. gyógyszer-kombinációs stratégiák a cél-BP eléréséhez. A kevésbé intenzív terápiás stratégiáról az intenzívebb felé kell haladni, ha nem érjük el a cél-BP-t BP vérnyomás, CV cardiovascularis

látozott számú magas vérnyomású beteg BP-értékét tudja hatékonyan csökkenteni, és a legtöbb beteg esetén legalább két gyógyszer kombinációja szükséges a BP-kontroll eléréséhez [2]. Ezért nem az a kérdés, hogy a kombinált kezelés hasznos-e, hanem, hogy mindig meg kell-e elôznie a monoterápiának, vagy – és mikor – lehet kombinációs kezeléssel kezdeni. A monoterápiás kezdés nyilvánvaló elônye egyetlen hatóanyag használata, így hatékonyság és a nemkívánatos hatása az adott szernek lesz tulajdonítható. A hátránya az, hogy ha a monoterápiában használt szer hatástalan vagy nem eléggé hatékony, fáradságos folyamat és csökkenti a beteg-együttmûködést a hatékonyabb vagy jobban tolerálható alternatív monoterápia megtalálása. Továbbá, a több mint 40 vizsgálaton alapuló metaanalízis igazolta, hogy bármely két osztályból választott vérnyomáscsökkentô hatóanyag jobban csökkenti a BP-t, mint egyetlen hatóanyag megemelt dózisa [446]. A kombinált terápiás kezdés elônye a gyorsabb válasz nagy számú betegnél (potenciálisan elônyös nagy kockázatú betegeknél), a nagyobb valószínûséggel elért cél-BP magasabb kiindulási BP-értékeknél, és a módszer kisebb valószínûséggel riasztja el a betegeket a sok terápiás változtatással. Valóban, egy friss felmérés szerint a kombinált terápiában részesülô betegek körében kisebb a lemorzsolódási arány a monoterápiában részesülô betegekhez képest [447]. További elôny, hogy a különbözô osztályú hatóanyagok között fiziológiai és farmakológiai szinergia van, amely nemcsak a nagyobb BP-csökkenést igazolja, de kevesebb mellékhatást is okoznak és nagyobb elônyt nyújtanak egyetlen hatóanyagnál. A kombinált kezdeti kezelés hátránya, hogy az egyik hatóanyag hatástalan lehet. A 2007-es ESH/ESC irányelvek [2] összesített javaslata megerôsítette, hogy nagy kockázat vagy kiugróan magas kiinduló BP-érték esetén érdemes egybôl kombinált kezeléssel kezdeni. Monoterápia vagy két hatóanyagú kombinációs kezelés megkezdésekor a dózisok lépcsôzetesen emelhetôek a cél-BP

eléréséhez, ha a kettôs kombináció maximális dózisával ezt a célt nem érjük el, meg lehet fontolni harmadik szer hozzáadását is. Azonban, rezisztens hypertonia esetén, csak az eredmények figyelembevételével szabad a gyógyszereket további gyógyszerekkel kiegészíteni, és bármely egyértelmûen hatástalan vagy kevéssé hatásos szert inkább ki kell cserélni, mintsem megmaradni a szerek számának automatikus, lépcsôzetes növelésénél (3. ábra). 5.2.2.2 Elônyben részesített gyógyszerkombinációk Csak közvetett adataink vannak véletlen besorolásos vizsgálatokból a gyógyszer-kombinációk hatékonyságáról a CV események csökkentésében. A nagy számú, vérnyomáscsökkentôkel foglalkozó RCT között összesen háromban adtak szisztematikusan kettôs kombinációt legalább egy vizsgálati ágon: az ADVANCE vizsgálatban ACE-inhibitor és diuretikum kombinációját hasonlították össze placebóval (a folytatott bázisterápián felül) [276], a FEVER vizsgálatban kalciumantagonista és diuretikum kombinációját hasonlították össze kizárólagos diuretikummal (és placebóval) [269] és az ACCOMPLISH vizsgálatban ugyanazzal az ACE-inhibitorral diuretikumot vagy kalciumantagonistát kombináltak [414]. Minden más vizsgálatban a kezelést monterápiával kezdték mindkét vizsgálati ágon és egyes betegek esetében egy másik (vagy több) hatóanyaggal egészítették ki a terápiát. Néhány vizsgálatban, mint például az Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart ATtack (ALLHAT) [448] vizsgálatban a kutató választotta ki a második hatóanyagot a másik vizsgálati ágon nem használt hatóanyagok közül. A 16. táblázat, ezzel a fontos kikötéssel, azt mutatja, hogy az angiotenzinreceptor-blokkolók és a kalciumantagonisták kivételével (soha nem használták ezeket szisztematikusan kimeneteli vizsgálatban) minden gyógyszer-kombinációt használtak

guideline_fki72.qxp

9/19/2013

9:20 AM

Page 34

34

MANCIA

ET AL.

16. táblázat. Vérnyomáscsökkentô vizsgálatokban használt jelentôs gyógyszer-kombinációk lépcsôzetes megközelítéssel vagy véletlen besorolás szerinti kombinációkban ÖSSZEHASONLÍTÓ SZER

BETEGEK TÍPUSA

(HGMM)

SBP-KÜLÖNBSÉG KIMENETELEK

Placebo

Korábbi stroke vagy TIA

–9

–28% stroke (p<0,001)

ADVANCE

Placebo

Diabetes

–5,6

–9% micro/macrovascularis események (p=0,04)

HYVET287

Placebo

Hypertoniások 80 év felett

–15

–34% CV események (p<0,001)

455

BB + D

Hypertoniások

+3

+5% CV események (p = NS)

VIZSGÁLAT

ACE-I és diuretikum kombináció PROGRESS296 276

CAPPP

Angiotenzinreceptor-blokkoló és diuretikum kombináció SCOPE450 457

LIFE

D + placebo

Hypertoniások 70 év felett

–3,2

–28% nem halálos stroke (p= 0,04)

BB + D

LVH-s hypertoniások

–1

–26% stroke (p<0,001)

Kalciumantagonista és diuretikum kombináció FEVER269

D + placebo

Hypertoniások

–4


ELSA186

BB + D

Hypertoniások

0

NS különbség a CV eseményekben

CONVINCE458

BB + D

Hypertoniások kockázati tényezôkkel

0


VALUE456

ARB + D

Nagy kockázatú hypertoniások

–2,2

–3% CV események (p = NS)

Idôsek ISH-val

–10


ACE-I és kalciumantagonista kombináció SystEur451

Placebo 452

SystChina

Placebo

Idôsek ISH-val

–9


NORDIL461

BB + D

Hypertoniások

+3


INVEST459

BB + D

Hypertoniások CHD-val

0


ASCOT423

BB + D

Hypertoniások kockázati –3 tényezôkkel

–16%

CV események (p<0,001)

ACCOMPLISH414

ACE-I + D

Hypertoniások kockázati –1 tényezôkkel

–21%

CV események (p<0,001)

BB és diuretikum kombináció Coope & Warrender453

Placebo

Idôs hypertoniások

–18

–42% stroke (p<0,03)

449

Placebo

Idôsek ISH-val

–13

–36% stroke (p<0,001)

454

Placebo

Idôs hypertoniások

–23

–40% CV események (p=0,003)

ACE-I vagy CA

Hypertoniások

0


ACE-I + D

Hypertoniások

–3

–5% CV események (p = NS)

ARB + D

Hypertoniások LVH-val

+1

+26% stroke (p<0,001)

ALLHAT

ACE-I + BB


–2


ALLHAT448

CA + BB


–1


CONVINCE458

CA + D


0


NORDIL461

SHEP

STOP

460

STOP 2

455

CAPPP 457

LIFE

448

ACE-I + CA

Hypertoniások

–3


459

ACE-I + CA

Hypertoniások CHD-val

0


423

ACE-I + CA


+3

+16% CV események (p<0,001)

NVEST

ASCOT

Két renin-angiotenzin-rendszer-blokkoló kombinációja /ACE-I + ARB vagy RAS blokkoló + renininhibitor ONTARGET463 433

ALTITUDE

ACE-I vagy ARB

Nagy kockázatú betegek

–3

Több renalis esemény

ACE-I vagy ARB

Nagy kockázatú cukorbetegek

–1.3

Több renalis esemény

ACE-I, angiotenzinkonvertálóenzim-inhibitor; ARB, angiotenzinreceptor-blokkoló; BB, β-blokkoló; CA, kalciumantagonista; CHD, ischaemiás szívbetegség; CV, cardiovascularis; D, diuretikum; ISH, izolált szisztolés hipertenzió; LVH, balkamra-hypertrophia; NS, nem szignifikáns; RAS, renin-angiotenzin rendszer; TIA, átmeneti ischaemiás attak.

guideline_fki72.qxp

9/19/2013


9:20 AM

Page 35

35


Thiazid diuretikumok

β-blokkolók

Angiotenzinreceptorblokkolók

Más vérnyomáscsökkentôk

Kalciumantagonisták

ACE-inhibitorok

4. ábra. Vérnyomáscsökkentô gyógyszerosztályok lehetséges kombinációi. Kék folyamatos vonal: elônyben részesített kombinációk; kék szaggatott vonal: hasznos kombinációk (bizonyos korlátozásokkal); fekete szaggatott vonal: lehetséges, de kevésbé jól vizsgált kombinációk; világoskék folyamatos vonal: nem ajánlott kombináció. Bár a verapamilt és a diltiazemet néha β-blokkolóval együtt használják permanens pitvarfibrillációban a kamrafrekvencia-kontroll javítására, csak a dihydropyridin kalciumantagonistákat kellene β-blokkolókkal kombinálni normál esetben ACE angiotenzinkonvertáló enzim

placebokontrollos vizsgálat legalább egyik vizsgálati ágán, melyben az aktív csoportban szignifikáns elônyt értek el [269, 276, 287, 296, 449–454]. A különbözô protokollokat összehasonlító vizsgálatokban kisebb vagy nagyobb arányban minden kombinációt használtak a betegeknél jelentôs elônykülönbségek nélkül [186, 445, 448, 455, 456, 458–461]. Kivételt képez az a két vizsgálat, ahol a betegek nagy része angiotenzinreceptorblokkoló plusz diuretikum kombinációt vagy kalciumantagonista plusz ACE-inhibitor kombinációt kapott [423, 457], mindkét kombináció jobban csökkentette a CV események számát a β-blokkoló plusz diuretikum kombinációhoz képest. Kétségtelen, hogy a β-bokkoló plusz diuretikum kombináció ugyanolyan hatékony volt, mint a többi kombináció számos más vizsgálatban [448, 455, 460, 461], és hatékonyabb a placebónál három vizsgálatban [449, 453, 454]. Azonban, úgy tûnik a βblokkoló plusz diuretikum kombináció a többi kombinációhoz képest jobban elôsegíti új diabetes kialakulását az arra hajlamosaknál [462]. Az egyetlen vizsgálat, melyben két gyógyszer-kombinációt hasonlítottak össze az összes beteg esetében (ACCOMPLISH) [414] az ACE-inhibitor plusz kalciumantagonista kombináció szignifikáns fölényét állapította meg az ACE-inhibitor plusz diuretikum kombinációval szemben, annak ellenére, hogy a két ágban nem különbözött a BP. Ezeket a nem várt eredményeket meg kell ismételni, mert a kalciumantagonista-alapú és diuretikumalapú összehasonlító vizsgálatokban soha nem mutatták ki a kalciumantagonista fölényét. Mindazonáltal, érdemes vizsgálni azt a lehetôséget, hogy az ACCOMLPISH eredményei RASblokkoló és kalciumantagonista együttes adásakor a centrális BP hatékony csökkentésének köszönhetôk [398, 399, 464].

Az egyetlen gyógyszer-kombináció, mely a vizsgálati eredmények alapján nem ajánlott, az a két különbözô RAS-blokkoló együttes alkalmazása. Az ONTARGET [331, 463] megállapítását, mely szerint ACE-inhibitor és angiotenzinreceptor-blokkoló kombinált adásakor szignifikánsan több ESRD alakul ki, a friss ALTITUDE vizsgálat eredményei is alátámasztották [433] diabeteses betegek esetében. Ezt a vizsgálatot idô elôtt megszakították az egyik vizsgálati ágban az alap ACE-inhibitor vagy angiotenzinreceptor-blokkoló mellé adott renininhibitor, aliskiren által okozott jelentôs számú ESRD és stroke kialakulása miatt. Meg kell jegyezni azonban, hogy az ALTITUDE vizsgálatban a hypotoniát kevésbé szorosan monitorozták. A leggyakrabban használt kettôs kombinációk rendszerét a 4. ábra mutatja 5.2.2.3 Fix dózisú vagy egytablettás kombinációk Ahogyan a korábbi irányelvekben is, a 2013-as ESH/ESC irányelvek elônyben részesítik a két vérnyomáscsökkentô hatóanyag fix dózisú kombinációját egyetlen tablettában, mert a naponta szedett gyógyszerek számának csökkentésével javul a betegek együttmûködése – amely sajnos rossz hypertoniában – és növeli a BP-kontroll arányát [465, 466]. Ezt a megközelítést megkönnyíti, hogy ugyanabból a két hatóanyagból különbözô kiszerelésû fix dózisú kombinációk állnak rendelkezésünkre, ami minimálisra csökkenti az egyik kellemetlenséget, hogy az egyik hatóanyag dózisa nem emelhetô a másik hatóanyagtól függetlenül. Ez érvényes három gyógyszer fix dózisú kombinációjára is (általában RAS-blokkoló, kalciumantagonista és diuretikum), melyek egyre inkább elérhetôvé válnak. Rendelkezésre áll már a polypill is (például fix dózisú

guideline_fki72.qxp

9/19/2013

9:20 AM

Page 36

36

MANCIA

kombináció több vérnyomáscsökkentôbôl statinnal és kis dózisú acetilszalicilsavval), azzal a logikával, hogy a hypertoniás betegek gyakran dyslipidaemiásak és nem ritkán nagy CV kockázatúak [12, 13]. Kimutatták, hogy amikor különbözô hatóanyagokat egyetlen polypillbe kombinálnak, a legtöbb vagy az összes hatóanyag kifejti várható hatásait [467]. Ez a kezelést egyszerûsítô megközelítés csak akkor megfontolandó azonban, ha korábban már megállapították, hogy a polypill összes hatóanyagára szüksége van a betegnek [141]. 5.2.3 A kezelési stratégiák és gyógyszerválasztások ajánlásainak összefoglalása Kezelési stratégiák és gyógyszerválasztások Ajánlások Diuretikumok (thiazidok, chlorthalidon és indapamid), β-blokkolók, kalciumantagonisták, ACEinhibitorok és angiotenzinreceptor-blokkolók mind alkalmasak és javasoltak vérnyomáscsökkentô kezelés indításához és fenntartásához, monoterápiában vagy egymás közti bizonyos kombinációkban. Egyes meghatározott állapotokban néhány hatóanyagot elônyben kell részesíteni, mert egyes vizsgálatokban ezekben az állapotokban használták vagy nagyobb a hatékonyságuk bizonyos típusú OD-k esetén. Két gyógyszer kombinációjával történô vérnyomáscsökkentô kezelés indítása jelentôsen emelkedett kezdeti BP vagy nagy CV kockázat esetén megfontolandó. Két RAS-antagonista kombinációja nem javasolt, kerülendô. Más gyógyszer-kombinációk is szóba jönnek és talán elônyösebbek a BP-csökkentéssel arányban. Azonban a vizsgálatokban sikeresen használt kombinációk részesítendôk elônyben. Két vérnyomáscsökkentô gyógyszer kombinációja egy tablettában fix dózissal javasolt és elônyben részesített, mert a napi gyógyszerek számának csökkentésével nô a betegek együttmûködése, mely rossz hypertoniában.

Osztálya Szintb Referenciac

I

A

284, 332

IIa

C

–

IIb

C

–

III

A

331, 433, 463

IIa

C

–

IIb

B

465

ACE, angiotenzinkonvertáló enzim; BP, vérnyomás; CV, cardiovascularis; OD, szervkárosodás; RAS, renin-angiotenzin rendszer. a Ajánlások osztályozása. b Bizonyíték szintje. c A bizonyítékot alátámasztó referenciák.

ET AL.

6. TERÁPIÁS IRÁNYELVEK SPECIÁLIS HELYZETEKBEN 6.1 Fehérköpeny-hypertonia Ha az 1. fokú, kis-közepes kockázatú hypertoniás betegek esetében kevés bizonyíték áll rendelkezésre a gyógyszeres kezelés kedvezô hatásáról, akkor a fehérköpeny-hypertonia esetében a bizonyíték még kevesebb. Ebben a csoportban nincs olyan véletlen besorolásos vizsgálat, melyben azt tanulmányozzák, hogy a vérnyomáscsökkentô szerek alkalmazása csökkenti-e a CV betegség és a végzetes események elôfordulását. Napjainkig az információk fôleg a SYStolic Hypertension in EUrope (SYSTEUR) vizsgálat alcsoport-analízisére korlátozódnak, melyben kisszámú esemény alapján arra következtettek, hogy a gyógyszeres kezelés kevésbé csökkenti a vérnyomást, CV betegséget és halálozást fehérköpeny-hypertoniás, mint tartósan magas vérnyomású betegek esetében [468]. A következô szempontok segíthetnek eligazodni a terápiás döntésben az egyedi esetekben. Fehérköpenyhypertoniában gyakran elôfordulhatnak metabolikus kockázati tényezôk és néha tünetmentes szervkárosodás is (lásd 3.1.3.), melyeknek a jelenléte fokozza a CV kockázatot. Ezeknél a nagyobb kockázatú fehérköpeny-hypertoniás betegeknél megfontolandó a gyógyszeres terápia is az életmód-változtatás mellett. Mindkettô, az életmód-változtatás és a gyógyszeres terápia, megfontolandó akkor is, ha a rendelôben mért normális vérnyomásérték abnormális otthoni vérnyomásértékkel jár együtt (vagy fordítva), mert erre az állapotra is jellemzô a fokozott CV kockázat [105]. Járulékos CV kockázati tényezôk hiányában az életmódváltoztatás elegendô lehet, de ebben az esetben javasolt a betegek szoros követése (beleértve az idôszakos rendelôn kívüli vérnyomás-ellenôrzést), mivel a fehérköpeny-hypertoniásak rendelôn kívüli vérnyomása mindig magasabb a valóban normotenziós személyek vérnyomásánál, és a fehérköpeny-hypertoniás betegeknél nagyobb a szervkárosodás, diabetes és tartósan magas vérnyomás kialakulásának a kockázata (lásd 3.1.3.). A fehérköpeny-hypertonia kezelésére vonatkozó ajánlások lent láthatók összefoglalva.

6.2 „Maszkírozott” hypertonia Izolált ambuláns vagy maszkírozott hypertonia ritkán kerül diagnózisra, mivel a normál klinikai vérnyomásérték csak kivételes esetben vezet ambuláns vagy otthoni vérnyomásmonitorozáshoz. Az állapot felismerésekor megfontolandó az életmód-változtatás és a gyógyszeres terápia is, mivel a maszkírozott hypertonia esetében a CV kockázat közel olyan nagy, mint a rendelôi és a rendelôn kívüli hypertonia esetében [109, 112, 117, 469]. A kezelés kezdetén és a követés során is figyelmet kell fordítani a metabolikus kockázati tényezôkre és a szervkárosodásra, mivel ezek jelenléte maszkírozott hypertoniában sokkal gyakoribb, mint normotenziós személyek esetében. A vérnyomáscsökkentô terápia hatékonyságát ambuláns és/vagy otthoni vérnyomásmérésekkel kell felmérni.

guideline_fki72.qxp

9/19/2013


9:20 AM

Page 37

37


6.2.1 A fehérköpeny-hypertonia és a maszkírozott hypertonia kezelésével kapcsolatos ajánlások összefoglalása Terápiás irányelvek fehérköpeny- és maszkírozott hypertonia esetében Ajánlások Fehérköpeny-hypertoniában, ha nincsenek jelen járulékos kockázati tényezôk, megfontolandó, hogy a terápiás beavatkozás csak az életmód-változtatásra korlátozódjon, de ilyen döntés esetén szoros betegkövetés szükséges. Azoknál a fehérköpeny-hypertoniás betegeknél, akiknek a CV kockázatuk magasabb az anyagcserezavarok és a tünetmentes szervkárosodás miatt, az életmód-változtatás mellett gyógyszeres kezelés is megfontolandó. Maszkírozott hypertonia esetében mindkettô, életmód-változtatás és gyógyszeres terápia is megfontolandó, mivel ebben az esetben a CV kockázat megközelíti a rendelôi és rendelôn kívüli hypertonia esetében fennálló kockázatot.

Osztálya

Szintb

IIa

C

IIb

C

meglehetôsen rövid ideig tartott (átlagosan 1,5 év), mert a vizsgálatot idô elôtt megszakította a biztonsági ellenôrzô testület. Véletlen besorolásos, kontrollcsoportos vizsgálatok alapján az különbözô hatóanyag-osztályú és összetevôjû vérnyomáscsökkentô terápia elônyös hatású idôsek esetében, bizonyítékok vannak a diuretikumok [287, 449, 454, 470, 471], β-blokkolók [453, 454], kalciumantagonisták [453, 454], ACE-gátlók [460] és angiotenzinreceptor-blokkolók [450] kedvezô hatásáról. Az izolált szisztolés magas vérnyomással foglalkozó három vizsgálatban diuretikumot [499] vagy kalciumantagonistát [451, 452] alkalmaztak. Prospektív metaanalízisben összehasonlították a különbözô antihypertenzív hatóanyagcsoportokat fiataloknál és 65 évesnél idôsebbeknél, és megerôsítették, hogy nincs bizonyíték arra, hogy a különbözô hatóanyagosztályok különbözôképpen hatnak fiatalok és idôsek esetében [444]. 6.3.1 Ajánlások összefoglalása az idôs betegek antihipertenzív kezelésére Vérnyomásmenedzsment, kórelôzmény, fizikális vizsgálat

IIa

C

CV: cardiovascularis a Az ajánlás osztálya. b A bizonyíték szintje.

6.3 Idôsek Az elôzô fejezetekben említettük (4.2.5, 4.3.3), hogy idôsek esetében a gyógyszeres terápia vérnyomáscsökkentô hatásának erôs bizonyítékai vannak, azokra korlátozva, akiknek a kiindulási SBP-je >160 Hgmm volt, azoknak a vérnyomása 150 Hgmm alá csökkent, de nem érte el a 140 Hgmm alatti szintet. Ezért erôteljes bizonyítékokon alapul az ajánlás, miszerint a vérnyomást 150 Hgmm alá csökkentsük idôsek esetében, akiknek a kezdô SBP-je >160 Hgmm. Bár, legalábbis a 80 évesnél fiatalabb idôs embereknél, 140 Hgmm feletti SBP esetén megfontolandó a vérnyomáscsökkentô terápia, és célként 140 Hgmm alatti érték javasolt, amennyiben jó általános állapotúak és a terápiát is jól tolerálják. A vérnyomáscsökkentô terápia hatékonyságára vonatkozó direkt bizonyítékok idôs hypertoniás betegek esetében (80 évesnél idôsebb) a 2007-es ESH/ESC irányelv kiadásakor hiányoztak. Ezt követôen publikálták a HYpertension in Very Elderly Trial (HYVET) eredményeit [287], összehasonlítva az aktív terápiát (indapamid diuretikum, szükség szerint ACEinhibitor perindoprillel kiegészítve) placebóval a 80 éves korosztályban 160 Hgmm kezdô SBP mellett, jelentôs csökkenést írtak le a fô CV események elôfordulásában és az összhalálozásban a SBP 150 Hgmm alá csökkentésével (átlagos elért SBP 144 Hgmm). HYVET-be kifejezetten jó testi és szellemi állapotú személyeket vontak be, betegeket és esendôket kizárták, pedig ez az állapot egyébként a 80 éves korosztályban mindennapos, és kizárták a klinikailag jelentôs orthostaticus hypotoniában szenvedôket is. A betegek követése

Ajánlások


Idôs, hypertoniás betegeknél >160 Hgmm SBP esetén kevés bizonyíték van az SBP 140 és 150 Hgmm közé csökkentésére. Idôs, 80 évesnél fiatalabb, jó általános állapotú betegek vérnyomáscsökkentô terápiája megfontolandó 140 Hgmm-es SBP felett, a cél SBP<140 Hgmm, ha a terápiát a beteg jól tolerálja. 80 évesnél idôsebbek esetében, ha a kiindulási SBP ≥160 Hgmm, javasolt a vérnyomás csökkentése 150 és 140 Hgmm közé, ha a beteg jó fizikai és szellemi állapotban van. Idôs, gyenge állapotú betegek esetén javasolt a vérnyomáscsökkentô terápia döntését a kezelôorvosra bízni, a döntés a terápia klinikai hatékonyságának megfigyelésén alapul. A jól tolerált vérnyomáscsökkentô terápia folytatása megfontolandó, ha a beteg eléri a 80 éves kort. Az összes vérnyomáscsökkentô ajánlott és alkalmazható idôsek esetében, bár az izolált szisztolés magas vérnyomás esetén diuretikumok és kalciumantagonisták elônyben részesítendôk. SBP: szisztolés vérnyomás a Ajánlás osztálya. b Bizonyíték szintje. c Bizonyíték szintjét alátámasztó hivatkozás.

I

A

141, 265

IIb

C

–

I

B

287

I

C

–

IIa

C

–

I

A

444, 449, 451,452

guideline_fki72.qxp

9/19/2013

9:20 AM

Page 38

38 6.4 Fiatal felnôttek Mérsékelt magas vérnyomású fiatal felnôttek számára szinte lehetetlen intervenciós vizsgálatokból származó bizonyíték alapján ajánlásokat létrehozni, mert a kimenetelek csak évek múlva következnek be. Nemrég jelentek meg egy fontos megfigyeléses vizsgálat eredményei, melyet Svédországban, 1,2 millió férfi bevonásával végeztek, a vizsgálat kezdetekor az átlagéletkor 18,4 év volt a katonai sorozás idején, és a férfiakat átlagosan 24 éves korukig követték [472]. Az SBP és a teljes halálozás közti összefüggés U alakú görbét követett, a legalacsonyabb pont kb. 130 Hgmm-nél volt, de a CV mortalitással fennálló összefüggés monoton emelkedô görbét mutatott (minél magasabb a vérnyomás, annál nagyobb a kockázat). Ezekben a fiatal férfiakban (merev falú, beteg artériák nélkül) a DBP és CV mortalitás közti kapcsolat még szorosabb volt, mint az SBP esetében, a küszöbérték kb. 90 Hgmm-nél volt. Ezekben a fiatal férfiakban a teljes halálozás megközelítôleg 20%- a DBP-vel magyarázható. A fiatalkori hypertonia néha izolált DBP-emelkedés formájában jelentkezhet. Bár ebben a fiatal betegcsoportban nincsenek RCT-bizonyítékok a vérnyomáscsökkentô kezelés hatékonyságáról, a gyógyszeres kezelésük megfontolandó és, különösképpen egyéb kockázati tényezôk fennállásakor, javasolt a vérnyomást 140/90 Hgmm alá csökkenteni. Más a helyzet azoknál a fiataloknál, akiknél a karon mért SBP emelkedett, míg a DBP normáltartományban van (<90 Hgmm). Ahogy a 3.1.6. és a 4.2.4. fejezetben említettük, ezeknek a személyeknek néha a centrális SBP-je normális, és csak életmódbeli intézkedésekkel követendôk.

6.5 Nôk A nôk részvétele 44% a hypertonia véletlen besorolásos, kontrollcsoportos vizsgálataiban, de a tanulmányoknak csak 24%-a közöl nemek szerint specifikus eredményeket. 31 RCT nem szerinti alcsoportvizsgálata során hasonló vérnyomáscsökkenést figyeltek meg nôknél és férfiaknál, és nincs bizonyíték arra, hogy a két nemben különbözô szintû védelem alakul ki vérnyomáscsökkentés által, vagy hogy az ACE-gátló, kalciumantagonista, angiotenzinreceptor-blokkoló, diuretikum/β-blokkoló alapú terápia hatékonyabb lenne az egyik nemben, mint a másikban [445]. A termékeny korú nôknél kerülni kell az ACE-gátlókat és az angiotenzinreceptor-blokkolókat a lehetséges teratogén hatás miatt. Ugyanez a helyzet a direkt renininhibitor aliskiren esetében is, bár nincs esettanulmány az aliskiren alkalmazásáról terhességben. 6.5.1 Orális fogamzásgátlók Az orális fogamzásgátlók (OC) használata összefügg kicsi, de jelentôs vérnyomás emelkedéssel, és a használók 5%-ában hypertonia kialakulásával [476, 477]. Megjegyzendô, hogy ezek a tanulmányok a régebbi generációs OC-ket vizsgálták, melyek viszonylag több ösztrogént tartalmaznak a napjainkban alkalmazott szereknél (ösztrogén <50 mg, átlagosan 20–35 mg etinil-ösztradiolt és kis dózisú második vagy harmadik generációs progesztint tartalmaznak). A hypertonia kialakulásának a kockázata az OC szedésének megszûnésével gyorsan csökken, és a korábban használók kockázata csak enyhén emelkedett [2]. Késôbb hasonló eredményeket mutattak ki a „Prevention of

MANCIA

ET AL.

REnal and Vascular ENdstage Disease” (PREVEND) vizsgálatban második és harmadik generációs OC-ket külön elemezve [478]: a kezdeti emelkedés után az OC-terápia megszûnését követôen csökkent a vizelettel az albumin elválasztása. Újfajta, antimineralokortikoid diuretikum hatású progesztin, a drospirenon (3 mg) etinil-ösztradiol különbözô dózisaival kombinálva 1–4 Hgmm-rel csökkentette az SBP-t a csoportokban [479]. Sajnos egyre több bizonyíték van arra, hogy a drospirenon alkalmazása esetén a vénás thromboembolisatio kockázata nagyobb, mint a levonorgestrel esetében (második generációs, szintetikus progeszteron) [480]. A kombinált OC és a szívinfarktus közti összefüggést intenzíven vizsgálták, és az eredmények ellentmondásosak. Korábbi prospektív vizsgálatok következetesen azt mutatták, hogy az OC-t alkalmazó nôk körében fokozott a szívinfarktus kockázata, különösen azok közt, akik dohányoznak, ezt a megfigyelést kiterjesztették a korábban dohányzókra is [481]. Két esetkontroll tanulmány ismert, melyben második és harmadik generációs OC-ket alkalmaztak, de az eredmények ellentmondásosak [482, 483]. Széles körû, svéd, populáción alapuló prospektív vizsgálat, melyben a résztvevôk kis dózisú ösztrogént, második vagy harmadik generációs progesztint használtak, nem igazolta, hogy az OC alkalmazása összefügg a szívinfarktus fokozottabb kockázatával [484]. OC-ként csak progeszteront alkalmazó megfigyeléses vizsgálatok alapján nem emelkedik a szívinfarktus kockázata [485]. Három független metaanalízis 30 év tanulmányait összefoglalva azt mutatja, hogy az OC-t szedôknek kétszerháromszor nagyobb a kockázata stroke kialakulására, mint az OC-t nem szedôknek [484–488]. Egy izraeli populáción végzett kohorszvizsgálat szerint a drosperinontartalmú OC alkalmazása nem függ össze a TIA és stroke emelkedett kockázatával [489]. Nincsenek kimeneteli adatok a legújabb, nem orális hormonális fogamzásgátlókról (injektálható, helyi, vaginalis készítmények). A transdermalis tapaszok és vaginalis gyûrûk alkalmazása a vénás thrombosis emelkedett kockázatával jár az azonos életkorú kontrollcsoporttal összehasonlítva [490]. A szívinfarktus és az ischaemiás stroke elôfordulása kicsi az OC-t szedôk korcsoportjaiban, az OC-k kockázata abszolút értékben kicsi, de fontos hatása van a nôk egészségére, hiszen a reproduktív korú nôk 35–40%-a OC-t szed. A legújabb ajánlások szerint az OC kiválasztásánál és elkezdésénél mérlegelni kell a kockázatot és a hasznot az egyes esetekben [491]. A vérnyomás rendszeres vérnyomásméréssel ítélhetô meg, egyszeri vérnyomásmérés nem elegendô a hypertonia diagnózisához [492]. A 35 éves és idôsebb nôk esetében fel kell mérni a CV kockázatot, beleértve a hypertoniát is. Nem ajánlott, hogy kontrollálatlan magas vérnyomású nô OC-t használjon. A kombinált OC szedésének abbahagyásával javítható a BP kontrol [493]. 35 évesnél idôsebbi, dohányos nôk számára csak óvatosan írható fel OC [494]. 6.5.2 Hormonpótló kezelés Hormonpótló kezelés (HRT) és szelektív ösztrogénreceptormodulátorok alkalmazása nem javasolt a CV betegség elsôdleges vagy másodlagos megelôzésére [495]. Ha fiatalabb, perimenopauzális nôket kezelünk menopauza súlyos tünetei miatt, mérlegelnünk kell a hasznot a HRT potenciális koc-

guideline_fki72.qxp

9/19/2013


9:20 AM

Page 39


kázatával szemben [490, 496]. Kicsi a valószínûsége annak, hogy a BP növekszik a HRT során menopauzában lévô, hypertoniás nôk esetében [497]. 6.5.3 Terhesség A terhességben elôforduló hipertenzív eltéréseket nemrég tekintette át az ESC a terhességi CVD kezelésének irányelvében [498], csakúgy, mint más szervezetek [499]. RCT hiányában az ajánlásokat a szakértôi vélemény irányítja. Egyetértés van abban, hogy terhességben szükséges és hasznos a gyógyszeres terápia súlyos hypertonia (SBP >160 Hgmm vagy DBP >110 Hgmm) esetén, bizonytalan az antihypertenzív terápia hasznossága enyhén és mérsékelten emelkedett vérnyomás esetén (<160/110 Hgmm), mind a terhesség elôtt fennálló, mind a terhesség által indukált hypertoniában, eltekintve a súlyos hypertonia kialakulásának kisebb kockázatától [500]. A nemzetközi és nemzeti irányelvek különböznek a terápia elkezdésének határértékében és a célvérnyomásértékének vonatkozásában terhesség alatt. A 2007-es ESC/ESH irányelvekben [2] található ajánlást, miszerint megfontolandó a gyógyszeres terápia minden terhes nô esetében tartósan >150/95 Hgmm-es vérnyomás esetén, újabb amerikai adat támasztja alá, mely 1994 és 2007 között [501] növekedést mutat a terhesség alatt – különösen a post partum idôszakban – stroke miatti kórházi kezelések arányában, és egy elemzés is alátámasztja a súlyos preecclampsiával és eclampsiával járó stroke áldozatairól [502]. Bizonyítékok hiánya ellenére a 2013-as Task Force megerôsíti, hogy javasolt megkezdeni a korai vérnyomáscsökkentô terápiát >140/90 Hgmm-es vérnyomásértékeknél (i) gestatiós hypertoniában (proteinuriával vagy anélkül), (ii) korábban jelen lévô hypertonia esetén terhességi hypertonia rárakódásával (iii) vagy tünetmentes szervkárosodással járó hypertonia esetén vagy annak tüneteivel a terhesség bármely idôszakában. Az elôzô irányelv megjelenése óta [2] nincs további információ a hypertoniás terhes nôk esetében alkalmazható vérnyomáscsökkentô gyógyszerekrôl, ezért az ajánlások methyldopa, labetalol és, terhességben az egyetlen valóban tesztelt kalciumantagonista nifedipin alkalmazásra jóváhagyhatók. β-blokkolók (korai terhességben magzati növekedési retardációt okozhat) és diuretikumok (plazmatérfogat-csökkenés) csak óvatosan alkalmazhatók. Ahogy azt említettük, a renin-angiotenzin rendszerre ható összes hatóanyagot (ACE-inhibitor, ARB-k, renininhibitor) teljes mértékben kerülni kell. Sürgôsségi esetben (praeeclampsia) az intravénás labetalol a választható gyógyszer, a másik lehetôség a nitroprusszid-nátrium vagy az intravénás nitroglicerin-infúzió. Komoly vita van a kis dózisú acetilszalicilsav hatékonyságát illetôen a praeecclampsia megelôzésében. Bár nagyszámú me-

39

taanalízis számol be az acetilszalicilsav kisfokú elônyérôl a praeecclampsia megelôzésében [503], két nagyon friss tanulmányban ellentétes következtetésre jutottak. Rossi és Mullin kb. 5000, praeecclampsiára nagy kockázatú és kb. 5000, praeecclampsiára kis kockázatú nô összesített adatait használta fel és arról számolt be, hogy kis dózis acetilszalicilsav nincs hatással a betegség megelôzésére [504]. Bujold és munkatársai [505] 11 000, a terhesség során alkalmazott kis dózisú acetilszalicilsavval foglalkozó RCT-be bevont nô adatait összesítették, és arra a következtetésre jutottak, hogy azoknak a nôknek, akiknél a 16. terhességi hét elôtt kezdték a terápiát, jelentôsen és észrevehetôen csökkent a praeeclampsia (relatív kockázat 0,47) és a súlyos eclampsia (relatív kockázat 0,09) kialakulásának relatív kockázata a kontrollcsoporthoz képest [505]. Az eltérô adatokat tekintve csak óvatos tanácsok adhatók, praeeclampsia nagy kockázata esetén (magas vérnyomás az elôzô terhesség óta, CKD, autoimmun betegség, mint szisztémás lupus erythematosus , antifoszfolipid szindróma, 1-es vagy 2-es típusú diabetes vagy krónikus hypertonia) vagy a praeeclampsia több mint egy mérsékelt kockázati tényezôje esetén (elsô terhesség, életkor >40 év, terhességek közt eltelt idô >10 év, elsô vizit alkalmával BMI>35 kg/m², praeeclampsia a családi anamnézisben, többes terhesség) tanácsolt a 12. terhességi héttôl 75 mg acetilszalicilsav szedése, ha kicsi a gastrointestinalis vérzés kockázata. 6.5.4 Terhességi hypertonia hosszú távú következményei A CV és metabolikus stresszhatás miatt a terhesség egyedi lehetôséget teremt a nôk élettartam-kockázatának becslésére; a praeeclampsia a CV betegségek kockázatának korai jelzôje lehet. Egy újabb, nagy metaanalízis alapján azoknak a nôknek az esetében, akiknek az anamnézisében praeeclampsia szerepel, közel kétszer akkora a késôbbiekben az ischaemiás szívbetegség, stroke, vénás thromboemboliás szövôdmények kialakulásának a kockázata a terhességet követô 5–15 évben [506]. A hypertonia kialakulásának kockázata közel négyszeres [507]. A nôk korai kezdetû praeeclampsiával (32. terhességi hét elôtti szülés), halvaszületéssel és magzati növekedési retardációval a legnagyobb kockázatúnak tekintendôk. A hipertenzív rendellenességek kialakulásának terhesség elôtti hajlamosító tényezôi az idôs anyai életkor, emelkedett BP, dyslipidaemia, obesitas, CV betegségek a családi anamnézisben, antifoszfolipid szindróma, glükózintolerancia. A hipertenzív rendellenességek a CV betegség fontos kockázati tényezôi nôk esetében [495]. Ezért javasolt szülés után az életmód-változtatás, a vérnyomás és anyagcsere-tényezôk rendszeres ellenôrzése a késôbbi CVD csökkentése érdekében.

guideline_fki72.qxp

9/19/2013

9:20 AM

Page 40

40

MANCIA

6.5.5 A hypertoniás nôk kezelésére vonatkozó ajánlások összefoglalása Terápiás elvek hypertoniás nôk esetében Ajánlások Hormonkezelés és szelektív ösztrogénreceptor-modulátorok nem ajánlottak a CVD elsôdleges vagymásodlagos megelôzésére. Ha a fiatalabb, perimenopauzális nôk kezelése szóba jön súlyos menopauzális tünetek esetén, a hasznot mérlegelni kell a lehetséges kockázatokkal szemben. Gyógyszeres kezelés ajánlott terhességben súlyos hypertonia esetén (SBP>160 Hgmm vagy DBP>110 Hgmm). Gyógyszeres terápia szintén megfontolandó terhes nôk esetében tartósan 150/95 Hgmm vérnyomás esetén és azoknál, akiknél gestatiós hypertonia, szubklinikus szervkárosodás vagy annak tünetei mellett a vérnyomás>140/90 Hgmm. Nôknél praeeclampsia nagy kockázatánál, feltéve, hogy a gastrointestinalis vérzés kockázata kicsi, megfontolandó kis dózisú acetilszalicilsav a 12. terhességi héttôl a szülésig. Termékeny korú nôknél RAS-blokkolók nem ajánlottak, alkalmazásuk kerülendô. Methyldopa, labetalol és nifedipin terhességben adható vérnyomáscsökkentôk. Intravénás labetalol vagy nitroprusszidinfúzió megfontolandó sürgôsségi esetben (praeeclampsia).


III

A

495, 496

I

C

–

IIb

C

–

IIb

B

503, 504, 505

III

C

–

IIa

B

498

BP: vérnyomás, CVD: cardiovascularis betegség; SBP: szisztolés vérnyomás; DBP: diasztolés vérnyomás; RAS: renin-angiotenzin rendszer; aAjánlás osztálya; bBizonyíték szintje; cBizonyíték szintjét alátámasztó hivatkozás.

6.6 Diabetes mellitus A magas vérnyomás gyakori az 1-es és 2-es típusú diabetesben és a maszkírozott hypertonia sem ritka [121], ezért a 24 órás ambuláns vérnyomás-monitorozás a látszólag normotenziós, diabeteses betegek esetében hasznos diagnosztikai eljárás lehet. Az elôzô fejezetekben említettük (4.2.6., 4.3.4.), hogy általánosságban nincs egyértelmû bizonyíték a gyógyszeres vérnyomáscsökkentô terápia megkezdésének elônyérôl, ha a szisztolés nyomás <140 Hgmm (magas normális BP), sem a <130 Hgmm célvérnyomás fenntartásának hasznáról. Ez annak az eredménye, hogy nincsenek megfelelô tanulmányok, melyek ezeket a kérdéseket pontosan tárgyalnák. Tisztázatlan az is, hogy diabetesben, microvascularis betegségek (vese, szem, idegrendszer) fennállásakor szükséges-e a terápia elkez-

ET AL.

dése alacsonyabb vérnyomásértéknél, illetve szükséges-e alacsonyabb célvérnyomásérték fenntartása. A terápia lassítja vagy csökkenti a microalbuminuriát, de a diabeteses populációban végzett vizsgálatokkal, beleértve a normotenziós és hipertenziós beteget is, nem tudták következetesen bizonyítani, hogy a proteinuria csökkenése együtt jár a súlyos CV következmények csökkenésével (lásd 6.9. fejezet) [274, 276, 329]. Az „Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron-MR Controlled Evaluation” (ADVANCE) vizsgálatbam [508] normotenziós és hipertenziós beteg esetében, a DIabetic REtinopathy Candesartan Trials (DIRECT) vizsgálatban [509] pedig normotenziós, 1-es típusú diabeteses betegek körében kimutatták, hogy a vérnyomáscsökkentô terápiának nincs hatása diabeteses retinopathiára. Végezetül úgy tûnik, az antihipertenzív terápia alapjában véve nem hat a neuropathiára [510]. Ezért a bizonyítékokon alapú ajánlásokban javasolják minden diabeteses beteg esetében gyógyszeres antihipertenzív terápia megkezdését, ha az átlagos SBP >160 Hgmm. Erôsen javasolt a terápia akkor is diabeteses beteg esetében, ha az SBP >140 Hgmm, azzal a céllal, hogy következetesen 140 Hgmm alá csökkentsük a vérnyomást. Ahogy a 4.3.4.1. fejezetben említettük a HOT és „United Kingdom Prospective Diabetes Study” (UKPDS) [290, 293] alapján a DBP célértéke 80–85 Hgmm. Nem tisztázott, hogy diabeteses beteg esetében az SBP célértékének mennyivel kellene 140 Hgmm alatt lennie, mivel csak két nagy vizsgálatban mutatták ki, hogy a diabetesben a CV következmény kevesebb lesz a SBP <140 Hgmm-re csökkenésével, és ténylegesen az SBP átlagosan 139 Hgmm-re csökkent [270, 275]. Hasonló SBP-különbségek esetén a CV események csökkenésének összehasonlítása különféle vizsgálatokban arra utal, hogy az intenzívebb vérnyomáscsökkentés elônyei fokozatosan csökkennek, amikor az SBP-különbségek a 130–139 Hgmm-es tartomány alsó határán mozognak [314]. A vérnyomás 130 Hgmm alá történô csökkentése elleni bizonyítékok az RCT-k post-hoc elemzésén alapuló ACCORD tanulmányból [295] és egy Svédországban végzett, országos nyilvántartáson alapuló megfigyeléses vizsgálatból származnak, melyek alapján az elônyök 130 Hgmm alatt nem növekednek [326, 511, 512]. A 6.9. fejezetben tárgyaljuk azokat a diabeteses betegeket, akiknél fokozott a vizeletben a fehérjeelválasztás. A vérnyomáscsökkentôket a hatékonyság és tolerálhatóság alapján kell kiválasztani. Egy metaanalízis [394] alapján a vérnyomáscsökkentôk minden csoportja használható, de az egyéni terápiához számításba kell venni a társbetegségeket is. Mivel a vérnyomáskontroll diabetesben nehezebb, és az összes vizsgálatban a legtöbb beteg kombinált kezelést kap, a kombinált kezelés lehetô leggyakrabban megfontolandó diabeteses, hypertoniás betegek kezelésekor. Mivel a RAS-gátlóknak nagyobb hatása van a vizeletfehérje-kiválasztásra (lásd 6.9.), ezért indokolt ACE-gátló vagy ARB alkalmazása a kombinációkban. Két RAS-blokkoló (beleértve a renininhibitor aliskirent is) egyidejû alkalmazása kerülendô nagy kockázatú betegeknél az ALTITUDE és ONTARGET vizsgálatokban leírt nagyobb kockázat miatt [433, 463]. Thiazid és thiazidszerû diuretikumok használhatók és gyakran RAS-blokkolókkal együtt alkalmazzák ôket. A kalciumantagonisták is hasznosak, különösen RAS-blokkolókkal együtt. A β-blokkolók, bár potenciálisan rontják az inzulinérzékenységet, kombinációs terápiában hatékonyak a vérnyomás szabályozására, fôleg CHD és szívelégtelenség esetén.

guideline_fki72.qxp

9/19/2013


9:20 AM

Page 41

41


6.6.1 A diabeteses betegek kezelésére vonatkozó ajánlások összefoglalása Terápiás stratégiák diabeteses betegek esetében Ajánlások Gyógyszeres vérnyomáscsökkentô terápia megkezdése kötelezô diabeteses betegek esetében, ha az SBP ≥160 Hgmm, és erôsen ajánlott ≥140 Hgmm SBP esetén is. Diabeteses betegek esetében javasolt a <140 Hgmm SBP-célérték. Diabeteses betegek esetében <85 Hgmm DBP-célérték javasolt. A vérnyomáscsökkentôk minden osztálya javasolt és használható diabeteses betegek esetében; a RAS-gátlók elônyben részesíthetôk, kiváltképp, ha proteinuria vagy microalbuminuria van jelen.


I

A

275, 276, 290-293

I

A

270, 275, 276, 295

I

A

290, 293

I

A

394, 513

szindrómában szenvedôk esetében [277, 278]. Mivel a metabolikus szindróma gyakran diabetest megelôzô (praediabeteses) állapotnak tekintik olyan vérnyomáscsökkentô gyógyszerek, mint a RAS-blokkolók és kalciumantagonisták választandók, amelyek potenciálisan javítják, vagy legalább nem rontják az inzulinérzékenységet, míg a β-blokkolók (a vasodilatator β-blokkolók kivételével) [407, 409] és diuretikumok csak kiegészítô gyógyszereknek tekintendôk, lehetôleg kis dózisban. Ha diuretikumokat alkalmazunk, megfontolandó a kiegészítésük káliummegtartó szerekkel [409], mivel a bizonyítékok szerint a hypokalaemia rontja a glükózintoleranciát [518]. Életmódváltás, fôleg fogyás és testmozgás növelése ajánlott minden metabolikus szindrómában szenvedônek. Ez nemcsak a vérnyomást, hanem a szindróma metabolikus összetevôit is javítja, és késlelteti a diabetes kialakulását [369, 519, 520]. 6.7.1 A metabolikus szindrómában szenvedô hypertoniás betegek kezelésére vonatkozó ajánlások összefoglalása Metabolikus szindrómában szenvedô hypertoniás betegekre vonatkozó terápiás stratégiák Ajánlások

Javasolt, hogy az egyéni gyógyszerválasztásnál vegyük számításba a társbetegségeket is.

I

Két RAS-blokkoló egyidejû alkalmazása nem ajánlott és kerülendô diabetesesben.

III

C

B

–

433

DBP: diasztolés vérnyomás; SBP: szisztolés vérnyomás; RAS: renin-angiotenzin rendszer; aAjánlás osztálya; bBizonyíték szintje; cBizonyíték szintjét alátámasztó hivatkozás.

6.7 Metabolikus szindróma A metabolikus szindrómát változóan határozzák meg, fôleg a centrális elhízás különbözô definíciói miatt, bár a 2009-ben megjelent harmonizált definíció elôrelépést jelentett [514]. Újabban vitatott, hogy a metabolikus szindróma hasznos klinikai fogalom, fôleg mivel nehéz bizonyítani, hogy az egyedi faktorok prediktív erejéhez bármit is hozzáadna [515, 516]. A magas normális BP és a magas vérnyomás a metabolikus szindróma gyakori lehetséges összetevôjét képezi [517], de a szindróma az emelkedett vérnyomás hiányában is diagnosztizálható. Ez összhangban van azzal a megfigyeléssel, hogy a hypertonia, a magas normális vérnyomás és a fehérköpenyhypertonia gyakran nagyobb derékkörfogattal és inzulinrezisztenciával jár együtt. Hypertonia és metabolikus zavarok egyidejû fennállása esetén emelkedik a teljes CV kockázat, ezért a 140/90 Hgmm feletti vérnyomású betegek antihipertenzív gyógyszeres kezelésére (a megfelelô életmód-változtatás után) vonatkozó ajánlásokat (lásd 4.2.3.) különös gondossággal kell megvalósítani hypertonia mellett anyagcserezavarok fennállásakor. Nincs bizonyíték arra, hogy vérnyomáscsökkentô gyógyszerek elônyôs hatással lennének a CV kimenetelekre magas normális vérnyomású, metabolikus

Életmód-változtatás, különösen fogyás és testmozgás, minden metabolikus szindrómában szenvedô betegnek ajánlott. Ezek a beavatkozások nemcsak a vérnyomást, hanem a szindróma metabolikus összetevôit is javítják és késleltetik a diabetes kialakulását. Mivel a metabolikus szindróma praediabeteses állapotnak tekinthetô, javasolt olyan vérnyomáscsökkentôk választása elsôként, amelyek javítják, vagy legalábbis nem rontják az inzulinrezisztenciát, mint a RAS-blokkolók vagy kalciumantagonisták. β-blok lók (a vasodilatativ β-blokkolókat kivéve) és diuretikumok csak kiegészítô gyógyszerként javasoltak, lehetôleg káliummegtartó szerekkel együtt adva. Ajánlott, hogy hypertonia, anyagcserezavarok esetén, ha az SBP ≥140/90 Hgmm, fokozott gondossággal rendeljünk vérnyomáscsökkentôket a megfelelô életmód-változtatást követôen, és hogy a vérnyomást 140 Hgmm alatt tartsuk. Nem javasoltak vérnyomáscsökkentôk metabolikus szindrómában magas normális vérnyomás esetén.


I

B

369, 519, 520

IIa ko-

C

–

I

B

141

III

A

277, 278

RAS: renin-angiotenzin rendszer; aAjánlás osztálya; bBizonyíték szintje; c Bizonyíték szintjét alátámasztó hivatkozás.

guideline_fki72.qxp

9/19/2013

9:20 AM

Page 42

42

6.8 Obstruktív alvási apnoe Ez a téma újabban került be az ESH és a Europian Respiratory Society konszenzusdokumentumnak [521]. Az összefüggés az obstruktív alvási apnoe és a hypertonia között jól bizonyított, különösen, ami az éjjeli hypertoniát illeti. Az esetek nagy részében az obstruktív alvási apnoe a felelôs az éjszakai BP-emelkedésért vagy a BP-csökkenés elmaradásáért. Néhány prospektív vizsgálat összefüggésbe hozza a súlyos obstruktív alvási apnoét és a fatális és nem fatális kimenetelû CV eseményeket, valamint az összhalálozást, azonban ez az összefüggés szorosabb stroke, mint CHD esetében, és gyengébb enyhe-közepesen súlyos obstruktív alvási apnoéban [521]. Nyitott kérdés és még nem végeztek költséghatékonysági elemzést arról, hogy a CV és légzési változókat az éjszakai alvás során szisztematikusan monitorozni kellene-e rezisztens hypertoniás betegek esetében. Jelenleg ezen összetett vizsgálatok elôtt ABPM-t kell csinálni, mely mutatja a BP-rendellenességeket az éjszaka során, vagy éjszakai pulzoximetriát. Az elhízás és az obstruktív alvási apnoe közti összefüggés miatt a fogyás és a testmozgás rendszerint ajánlott, de sajnos nincs ezzel kapcsolatban nagy mintaelemszámú kontrollcsoportos vizsgálat [521]. Folyamatos, pozitív légúti nyomásos terápia sikeres módszer az obstruktív alvási apnoe csökkentésére; bár a négy elérhetô metaanalízis alapján az elnyújtott, folyamatos pozitív légúti nyomás kezelésnek a rendelôi vérnyomásra gyakorolt hatása nagyon kicsi (1-2 Hgmm csökkenés) [522–525]. Ennek talán az lehet az oka, hogy a betegek kevéssé tartották be a bonyolult eljárást vagy rövid ideig követték ôket, de egy újabb vizsgálatban három évnél hosszabb követési idôvel nem mutattak ki különbséget a vérnyomásban vagy a gyógyszerhasználatban azok közt az alvási apnoés betegek közt, akik folytatták, és azok közt, akik abbahagyták a pozitív légnyomás terápiát [526]. Két, újabb tanulmányban arról számoltak be, hogy normotenziós (i), alvási apnoés betegek esetében jelentôsen emelkedett a hypertonia kialakulásának kockázata 12 éves követés során [527], és az újonnan kialakult hypertonia kockázata kisebb a folyamatos pozitív légnyomással kezelt betegeknél [528], bár úgy tûnik, az elôny csak a nappali aluszékonyságban szenvedôkre korlátozódik [527]. Tehát az alvási apnoe potenciális egészségkárosító hatásának ellenére kevés a jól megtervezett, terápiás vizsgálat. Két, sürgetô vizsgálandó kérdés az, vajon az obstruktív alvási apnoe valóban növeli a hypertonia CV kockázatát és vajon az alvási apnoe hosszú távú kezelése csökkenti-e a vérnyomást és a CV kockázatot [529].

6.9 Diabeteses és nem diabeteses nephropathia Megfigyeléses vizsgálatokban a BP és a CKD elôrehaladása és a kísérô ESRD között közvetlen és progresszív összefüggés van [530]. A japán férfi populációban, általánosságban a magas normális vérnyomás a CKD emelkedett prevalenciájával jár [531]. Hasonlóképpen, a nem diabeteses

MANCIA

ET AL.

betegek intervenciós vizsgálatainak metaanalízisében a CKD progressziója korrelál a BP-értékkel, a leglassúbb progressziót akkor figyelték meg, ha a kezelés során a szisztolés vérnyomás 110–119 Hgmm között volt [532]. Sajnos (lásd 4.3.4.3.) ezeket az adatokat három olyan vizsgálat eredménye nem támasztja alá, melyben a CKD-ban szenvedô betegeket véletlenszerûen alacsonyabb (<125130 Hgmm) és magasabb (<140 Hgmm) célvérnyomású csoportba sorolták. Nem találtak különbséget a veseelégtelenségben vagy halálozásban a két csoport között, kivéve ebbôl a három tanulmányból kettônek a megfigyeléses, követéses szakaszával, amelyen a kezdetben az alacsonyabb vérnyomású csoportba soroltak körében kevesebb volt az ESRD vagy halál, ha proteinuria is jelen volt [307, 308, 313]. Diabeteses és nem diabeteses vesebetegeknél a szisztolés vérnyomást <140 Hgmm-re kell csökkenteni, és ha nyilvánvaló proteinuria van jelen, <130 Hgmm-re kell törekedni, ha monitorozzuk az eGFR változásait. ESRD-ben szenvedô, dializált betegek adatainak újabb metaanalízise a CV események, CV halálozás és az összhalálozás csökkenését mutatta az SBP és DBP csökkentésével [533]. Bár nincs információ az elért abszolút BP-értékekrôl, és a halálozás csökkenését csak szívelégtelenségben tapasztalták. Ezért nem nyújtható pontos ajánlás a célvérnyomásra. A proteinuria csökkentését széles körben terápiás célnak tartják, amióta az RCT-k adataiból készült megfigyeléses vizsgálatban arról számoltak be, hogy a vizeletfehérje-ürítés változásai a kedvezôtlen renalis és CV események elôrejelzôi [534–536]. Még egyszer, hiányoznak a szilárd bizonyítékok olyan vizsgálatokból, melyekben proteinuria agresszív és kevésbé agresszív csökkentése szerint véletlenszerûen besorolt csoportokban hasonlítják össze a CV és renalis kimeneteleket. Számos RCT-ben világosan kimutatták, hogy diabeteses nephropathiában, nem diabeteses nephropathiában és CVD-ben a RAS-blokkolók hatékonyabbak az albuminuria csökkentésében, mint a placebo vagy más vérnyomáscsökkentôk [513, 537], és a kezdôdô microalbuminuria megelôzésében is hatásosak [329, 538]. Ezek közül a vizsgálatok közül egyiknek sincs elégséges statisztikai ereje a CV kimenetelekre gyakorolt hatások értékelésére. A célvérnyomás elérése általában kombinált kezelést igényel és javasolt a RAS-blokkolók kombinálása más szerekkel. Az ACCOMPLISH vizsgálat részelemzése alapján az ACE-inhibitor társítása thiazid helyett kalciumantagonistával sokkal hatékonyabb a szérumkreatininemelkedés és az ESRD megelôzésében, de kevésbé hatékony a proteinuria megelôzésében [539]. Ahogy a 6.6 fejezetben említettük, két RAS-blokkoló kombinációja, bár a potenciálisan hatékonyabb a proteinuria csökkentésében, általánosságban nem ajánlott [433, 463]. Mineralokortikoidreceptor-antagonisták CKD-ben nem ajánlottak, különösen RAS-blokkolóval kombinálva, a vesefunkció kifejezett csökkenése és hyperkalaemia kockázata miatt [540]. A kacsdiuretikumokat thiazid diuretikumra kell cserélni, ha a szérumkreatinin 1,5 mg/dl vagy az eGFR <30/min/1,73 m².

guideline_fki72.qxp

9/19/2013


9:20 AM

Page 43


6.9.1 A nephropathiával társuló hypertonia kezelésére vonatkozó ajánlások összefoglalása A nephropathiával társuló hypertonia kezelésére vonatkozó terápiás elvek Ajánlások Javallt az SBP <140 Hgmm-re csökkentése. Nyilvánvaló proteinuria esetén az SBP <130 Hgmm-re csökkentése szükséges az eGFR változásainak ellenôrzésével. A RAS-blokkolók hatékonyabbak az albuminuria csökkentésében, mint más vérnyomáscsökkentôk, és javasoltak magas vérnyomásban microalbuminuria vagy nyilvánvaló proteinuria fennállásakor. A célvérnyomás elérése általában kombinált terápiát igényel, ajánlott, hogy RAS-blokkolókat kombináljunk más szerekkel. Két RAS-blokkoló kombinációja, bár potenciálisan hatékonyabb a proteinuria csökkentésében, nem ajánlott. CKD esetén nem ajánlottak az aldoszteronantagonisták, különösen RAS-blokkolókkal kombinálva, a vesefunkció túlzott csökkenésének és a hyperkalaemiának a kockázata miatt.

Osztálya Szintb Referenciac IIa

B

303, 313

IIb

B

307, 308, 313

I

A

513, 537

I

A

446

III

A

331, 433, 463

III

C

–

CKD: krónikus vesebetegség, eGFR: becsült glomerulusfiltrációs ráta, RAS: renin-angiotenzin rendszer, SBP: szisztolés vérnyomás a Ajánlás osztálya. b Bizonyíték szintje. c Bizonyíték szintjét alátámasztó hivatkozás.

6.9.2 Krónikus vesebetegség 5D stádium A hypertonia mindenhol elôforduló lelet dialízisre szoruló betegek körében, és jelentôsen befolyásolja a túlélést. Részletes ajánlások érhetôk el a dializált betegek magas vérnyomásának kezelésére a nefrológiai tudományos társaságok által kiadott irányelvekben, és csak néhány általános megállapítást teszünk itt. Elôször is, a hemodializált betegek kezeléséhez elengedhetetlen a pontos vérnyomásmérés. Azonban a dialízis elôtti vérnyomás nem tükrözi a beteg által tapasztalt átlagos vérnyomást. Ezért különösen fontos a kérdés, hogy hogyan és hol kivitelezzük a mérést, egyértelmû bizonyítékok szólnak az otthoni, saját vérnyomásmérés elsôbbsége mellett a dialízis elôtti vérnyomásérték felett. Másodsorban nem teljesen megállapított ebben az összefüggésben a vérnyomás, melyre a kezelés során törekszünk hemodializált betegek esetében. Komoly nehézség, hogy nagy eltérések vannak a nátrium és a víz egyensúlyában, ami a vérnyomást meglehetôsen változékonnyá

43

teszi és a vérnyomáscsökkentés mértéke inkább olyan szövôdmények jelenlététôl függ, mint a cardiomyopathia, semmint a gyógyszer indukálta vérnyomáskontroll. Harmadszor, a diuretikumokat kivéve az összes vérnyomáscsökkentô alkalmazható hemodializált betegek esetében, a dózist a hemodinamikai instabilitás és a gyógyszer dializálhatósága határozza meg. A gyógyszerek akadályozzák a folyadékhiány homeosztatikus kiegyenlítését (veseelégtelenségben már így is súlyosan károsodott), melyet kerülni kell, hogy minimalizáljuk a hypotoniát a vértérfogatnak a dialízissel összefüggô gyors és intenzív csökkentése során. Az RCT-k ritkák hemodialízisben és ösztönözni kéne ezeket a vizsgálatokat. Hosszabb és gyakoribb dialízis megoldhatja a sómegvonással és a rövid dialízisidôvel járó problémákat [541].

6.10 Cerebrovascularis betegségek 6.10.1 Akut stroke Továbbra is vitatott a BP-kezelés akut stroke esetében. A kisebb „Controlling Hypertension and Hypertension Immediatel Post-Stroke” (CHHIPS) vizsgálat során lisinopril vagy atenolol elônyös hatását figyelték meg akut strokeos betegek esetében SBP>160 Hgmm mellett [542]. Ugyanez volt a helyzet az „Acute Candesartan Cilexetil Therapy in Stroke” (ACCESS) tanulmányban [543], melyben az akut stroke után hét napig adott candesartan elônyeit írták le. Ez utóbbi hipotézist értékelték az „Angiotensin-Receptor Blocker Candesartan for Treatment of Acute Stroke” (SCAST) vizsgálatban több mint kétezer akut stroke-os beteg bevonásával [544]. A SCAT semleges volt a funkcionális következmények, CV végpontok (beleértve a rekurrens stroke-ot is), tekintetében, és nem tudott elkülöníteni jelentôs elônnyel rendelkezô alcsoportot. Hasznos aktualizált információkat szolgáltat egy újabb áttekintés errôl a bonyolult kérdésrôl [545]. 6.10.2 Korábbi stroke vagy átmeneti ischaemiás attak A 4.2.4 és a 4.3.4.2 fejezetben említettük a friss (de nem akut) stroke-on vagy TIA-n átesett betegek vérnyomáscsökkentô terápiájával foglalkozó három fô, placebokontrollos RCT-t [276, 296, 297], melyek némiképpen ellentmondásos bizonyítékokat szolgáltattak. Még nincs bizonyíték arra, hogy a visszatérô stroke megelôzhetô magas normális tartományban lévô BP esetén megkezdett terápiával vagy az SBP <130 Hgmm-re csökkentésével. Mivel az antihipertenzív terápia legkövetkezetesebb haszna a stroke prevenciója, melyet majdnem az összes nagy, különbözô gyógyszercsoportokkal végzett RCT-ben megfigyeltek, ezért az összes hatóanyagtípus elfogadható a stroke prevenciójára, ha hatékonyan csökkenti a vérnyomást [546]. Metaanalízisek és metaregressziós analízisek alapján a kalciumantagonisták valamelyest hatékonyabbak a stroke megelôzésében [284, 395, 421], de a másodlagos stroke-megelôzésben sikeres két vizsgálatban diuretikumot vagy diuretikumot ACE-inhibitorral kombinálva alkalmaztak [279, 296]. Egyszerû vizsgálatokban és metaanalízisekben az ARB-k nagyobb cerebrovascularis protektív hatásáról számoltak be más gyógyszerekhez képest [547, 548].

guideline_fki72.qxp

9/19/2013

9:20 AM

Page 44

44

MANCIA

6.10.3 Kognitív diszfunkció és fehérállománykárosodás A hypertonia fontosságát a vascularis dementia elôrejelzésében megerôsítette egy új, gondosan megszervezett japán vizsgálat [549], de a bizonyíték a vérnyomáscsökkentés hatásairól hiányos és zavaros. A hypertoniás, 80 éves korosztállyal végzett HYVET kognícióval foglalkozó részvizsgálata kevés információt szolgáltatott a követés nem megfelelô tartama miatt, és egy ehhez kapcsolódó metaanalízisben nagyon korlátozott hasznot írtak le [550]. Sürgôsen vizsgálatokat kell végezni a kognitív diszfunkció megelôzésérôl és a dementia késleltetésérôl kognitív diszfunkció kezdetekor. Bár a fehérállomány-károsodás (hiperintenzitás MRI-felvételen) együtt jár a stroke, a kognitív hanyatlás és demencia fokozott kockázatával (lásd 3.7.5.), nincs arról elérhetô információ, melyik vérnyomáscsökkentô képes módosítani a kialakulásunkat. A PROGRESS egyik kis alvizsgálata és egy új, prospektív megfigyeléses vizsgálat alapján lehetséges a fehérállomány-károsodás megelôzése a vérnyomás csökkentésével [551, 552], de ennek igazolására nagy RCT szükséges. 6.10.4 A hypertoniás, cerebrovascularis betegségben szenvedôk kezelésére vonatkozó ajánlások összefoglalása Cerebrovascularis betegségben szenvedô hypertoniás betegek kezelésére vonatkozó terápiás elvek Ajánlások Nem ajánlott a gyógyszeres intervenció a stroke utáni elsô hétben vérnyomáscsökkentôvel, tekintet nélkül a vérnyomásra, nagyon magas SBP esetén klinikai megítélés dönt. Vérnyomáscsökkentôt kell adni azoknak a hypertoniás betegeknek, akiknek az anamnézisében stroke vagy TIA szerepel, még akkor is, ha a kezdeti SBP 150–159 Hgmm. Megfontolandó a <140 Hgmm célvérnyomás, ha a hypertoniás beteg anamnézisében stroke vagy TIA szerepel. Idôs, hypertoniás betegeknél, korábbi stroke vagy TIA esetén valamivel magasabb SBP javasolt intervencióra és célvérnyomás is lehet magasabb. Az összes gyógyszercsoport ajánlott stroke megelôzésére, feltéve, hogy hatékonyan csökkentik a vérnyomást.


III

B

544, 545

I

B

280, 296

IIa

B

280, 296, 297

IIb

B

141, 265

I

A

284

SBP vérnyomás, TIA: tranziens ischaemiás attak a Ajánlás osztálya. b Bizonyíték szintje. c Bizonyíték szintjét alátámasztó hivatkozás.

ET AL.

6.11 Szívbetegség 6.11.1 Ischaemiás szívbetegség Számos kockázati tényezô hozzájárul a CHD kialakulásához, de a vérnyomás növekvô szintje az egyik legfontosabb tényezô, 140 Hgmm felett erôsebb összefüggéssel. „The Effect of Potentially Modifiable Risk Factors és a Myocardial Infarction in 52 Countries” (INTERHEART) vizsgálat szerint a szívinfarktusos populációnak tulajdonítható kockázat 50%-a dyslipidaemiával magyarázható, 25%-a hypertoniával [553]. A CHD számos kockázati tényezôje, fôleg az SBP és a DBP, szorosan összefügg a BMI-vel [554], az eredmények nyomatékosítják jelenleg az átlagpopulációban rendíthetetlenül emelkedô elhízás sürgôs feltartóztatását. A 4.2.6. és 4.3.4.2. fejezetben említettük, hogy a vérnyomáscsökkentô terápiával foglalkozó RCT-k nem szolgáltatnak szilárd bizonyítékot a <130 Hgmm SBP célértékére a hypertoniás, igazolt CHD-ban szenvedô betegek esetében, és arra sem, hogy magas normális vérnyomás esetén is el kell kezdeni a vérnyomáscsökkentô terápiát. Ellenkezôleg, számos korrelációs elemzés növeli a gyanúját annak, hogy az elért BP és a CV kimenetelek közötti összefüggés J alakú görbét követ, köztük például a CHD-betegek nagy részében [317, 318, 322, 323], és valószínûleg ez a J-görbe különösen obstruktív coronariabetegségben érvényesül. Az SBP <140 Hgmm-re csökkentésére vonatkozó ajánlást közvetetten megerôsítette az „INternational VErapamil SR/T Trandolapril” (INVEST) tanulmány posthoc analízise (összes CHD beteget vizsgálva), mely azt mutatta, hogy a kimenetelek elôfordulása fordított arányban áll a következetes SBP-kontrollal (azaz <140 Hgmm) a követés alatti vizitek során [436]. Arról, hogy mely gyógyszerek jobbak hypertoniás betegek esetében, bizonyíték van a β-blokkolók nagyobb elônyérôl friss szívinfarktus után [284], melyben az ACE-inhibitorokat is sikeresen tesztelték [555, 556]. Késôbb az összes vérnyomáscsökkentô szer alkalmazható [284]. Elônyben részesítendôk a β-blokkolók és kalciumantagonisták, legalábbis tüneti okok miatt, anginás esetekben. 6.11.2 Szívelégtelenség A magas vérnyomás a szívelégtelenség kialakulásának vezetô kockázati tényezôje, mely napjainkban majdnem olyan gyakori hypertoniával összefüggô szövôdmény, mint a stroke [557]. A vérnyomáscsökkentô gyógyszerek legnagyobb elônye a szívelégtelenség megelôzése [395], beleértve a nagyon idôseket is [287]. Ezt megfigyelték diuretikumok, β-blokkolók, ACE-inhibitorok és ARB-k alkalmazásakor. Összehasonlító vizsgálatokban a kalciumantagonisták látszólag kevésbé hatásosaknak tûntek, legalábbis azokban a vizsgálatokban, melyekben diuretikumokat helyettesítettek [395]. Az ALLHAT vizsgálatban az ACE-inhibitor kevésbé volt hatásos, mint a diuretikum, de a vizsgálatban a kezdeti vizelethajtót elhagyták, és a korai szívelégtelenség epizódok kismértékû többlete a gyógyszervisszavonás eredménye lehet. A Prevention Regimen for Effectively Avoiding Secondary Strokes” (PROFESS) és a „Telmisartan Randomised AssessmeNt Study in ACE iNtolerant subjects with cardiovascular Disease” (TRANSCEND) vizsgálatban [297,558] az ARB nem csök-

guideline_fki72.qxp

9/19/2013


9:20 AM

Page 45


kentette a szívelégtelenség miatti kórházi felvételeket a placebóhoz (mely nem RAS-blokkoló szereket tartalmazott) képest, és az ONTARGET vizsgálatban [463] az ARB (nem szignifikánsan) kevésbé tûnt hatékonynak, mint az ACE-inhibitor. Amíg a szívelégtelenségben szenvedô betegek anamnézisében gyakori a hypertonia, az emelkedett BP eltûnhet, amikor kialakul a LV-diszfunkcióval járó szívelégtelenség. Nincs olyan RCT, melyben speciálisan ebben a betegcsoportban értékelték a vérnyomáscsökkentés hatását (az antihipertenzív terápiával kapcsolatos vizsgálatokból általában kizárják a szívelégtelenségben szenvedôket). Ebben a betegcsoportban a β-blokkoló, ACEinhibitor, ARB és mineralokortikoidreceptor-antagonisták alkalmazásának elônyérôl a bizonyítékok azokból a vizsgálatokból származnak, melyekben ezeket a szereket a szimpatikus rendszer és a RAS általi túlzott cardialis stimuláció korrekciójára alkalmazták, nem pedig a vérnyomás csökkentésére (és valójában számos vizsgálatban nem jelezték a BP változását) [411]. Szívelégtelenségben szenvedô betegek 10, prospektív megfigyeléses vizsgálatának metaanalízisében azt találták, hogy a magasabb SBP kedvezôbb kimenetellel társul [599]. A magas vérnyomás gyakoribb szívelégtelenségben megtartott LV ejekciós frakció mellett. Azonban a kimeneteli vizsgálatokban kifejezetten ebbôl a betegcsoportból kevés egyénnek volt kontrollálatlan magas vérnyomása, valószínûleg azért, mert kiterjedt háttérterápiát kaptak vérnyomáscsökkentôkbôl. Ezek közül az „Irbesartan in Heart Failure with Preserved Systolic Function” (I-PRESERVE) [560] vizsgálatban az ARB irbesartan nem csökkentette a CV eseményeket placebóval összehasonlítva. Bár véletlen besorolás szerinti terápiát alkalmaztak a már meglévô antihipertenzív terápia (25%-ban ACE-inhibitor) optimalizálására és a kezdô BP csak 136/76 Hgmm volt, így tovább erôsödik a kérdés, hogy vajon további elônnyel jár-e a SBP csökkentése jóval 140 Hgmm alá. 6.11.3 Pitvarfibrilláció A hypertonia a leggyakoribb kísérô állapot pitvarfibrillálációban, Európában és az Amerikai Egyesült Államokban is [561]. Már a magas normális vérnyomás is összefüggésben áll a pitvarfibrilláció kialakulásával [562], és a hypertonia valószínûleg reverzíbilis oki tényezô [154]. A hypertonia és az antihipertenzív terápia összefüggését a pitvarfibrillációval újabban tárgyalta állásfoglalásában az ESH egyik munkacsoportja [563]. Fel kell mérni a pitvarfibrilláló, hypertoniás betegek thromboemboliás kockázatát a legújabb ESH irányelvben említett pontrendszerrel [561], és, hacsak kontraindikáció nincs jelen, a legtöbbjüknek oralis antikoaguláns terápiát kell kapnia a stroke és egyéb emboliás események megelôzése érdekében [564, 565]. A jelenlegi terápia K-vitamin-antagonistákon alapul, de újabb gyógyszerek, a direkt trombininhibitorok (dabigatran) vagy a Xa faktor-inhibitorok (rivaroxaban, apixaban) sem rosszabbak, néha jobbak a warfarinnál [561,563]. Ezek ígéretes új szerek ebben a terápiás mezôben, jóllehet értéküket klinikai vizsgálatokon kívül is bizonyítani kell. Antikoaguláns terápiában részesülô betegek esetében a jó BP-szabályozás járulékos elônye, hogy csökkenti a vérzéses eseményeket. Legtöbb betegnek magasabb a kamrai frekvenciája pitvarfibrillációban [565]. Ezért ajánlottak vérnyomáscsökkentô szer-

45

ként β-blokkolók és nem dihydropiridin kalciumantagonisták pitvarfibrilláló és magas kamrai frekvenciájú betegek esetében. A pitvarfibrilláció következményei közé tartozik a halálozás, a stroke, szívelégtelenség és kórházi felvételek számának növekedése, ezért kívánatos az új pitvarfibrilláció megelôzése vagy késleltetése [154]. LVH-ban szenvedô és hypertoniás betegeken végzett vizsgálatok másodlagos analízise során azt találták, hogy az ARB-k (losartan, valsartan) jobbak a pitvarfibrilláció kialakulásának megelôzésében, mint a β-blokkolók (atenolol) vagy kalciumantagonisták (amlodipin), a szívelégtelenségben szenvedô betegekkel végzett hasonló vizsgálatokkal megegyezôen [567-571]. Néhány újabb, nagy kockázatú, kialakult atheroscleroticus betegségben szenvedô betegekkel végzett vizsgálatban, mint a PRoFESS és a TRANSCEND [297, 558] vizsgálatokban nem erôsítették meg ezeket az eredményeket, és az irbesartan nem javította a kialakult pitvari fibrillációban szenvedô betegek túlélését az „Atrial Fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for Prevention of Vascular Events” (ACTIVE I) vizsgálatban [572]. Az ARB-k nem elôzték meg a paroxysmalis vagy perzisztáló pitvarfibrilláció kiújulását [„CAndesartan in the Prevention of Relapsing Atrial Fibrillation” (CAPRAF) [573], „Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto Miocardico-Atrial Fibrillation” (GISSI-AF) [574], és „ANgioTensin II Antagonist In Paroxysmal Atrial Fibrillation”(ANTIPAF) [575] vizsgálatok]. Az adatok heterogenitása miatt gondoljuk, hogy az ARB-k elônyös hatása a pitvarfibrilláció megelôzésére azokra a betegekre korlátozható, akik esetében strukturalis szívbetegség, mint LVhypertrophia vagy -diszfunkció van jelen vagy általánosan nagy kockázatúak, de az anamnézisükben nem szerepel pitvarfibrilláció [568, 575]. Szívelégtelenségben a β-blokkolók és a mineralokortikoid-antagonisták szintén megelôzhetik a pitvarfibrillációt [577, 578]. Az ajánlásokat közvetetten támogatják a háziorvosi adatbázis eredményei az Egyesült Királyságban kb. 5 millió beteg adataival, mely alapján kalciumantagonistákkal összehasonlítva az ACEgátló és ARB alkalmazása pitvarfibrilláció kisebb kockázatával jár együtt [579]. Ugyanezt mutatták ki a β-blokkolókról szívelégtelenségben. Ezért, ezek a szerek elônyben részesítendôk hipertenzív szívbetegségben a pitvarfibrilláció kialakulásának megelôzésére. 6.11.4 Balkamra-hypertrophia Az újraértelmezett 2009-es ESH dokumentum összefoglalja a bizonyítékokat, hogy az LVH, fôleg a koncentrikus típus, miért jár nagyobb, mint 20%-os CVD-kockázattal 10 éven belül (azaz nagy CV kockázat) [141]. Számos kisebb tanulmányban, különösen a LIFE tanulmányban [330], arról számoltak be, hogy az LVH-csökkenés szoros összefüggésben áll a BP-csökkenéssel. Összehasonlító véletlen besorolásos vizsgálatokban hasonló BP-csökkentéssel az ACE-inhibitor, ARB-t és kalciumantagonistákat hatékonyabbnak találták, mint a βblokkolókat [580]. A LIFE vizsgálatban csak olyan hypertoniás betegek szerepeltek, akik esetében balkamra-hypertrophia volt jelen, a terápia által indukált LV-tömeg-csökkenés szignifikáns összefüggésben állt a CV események csökkenésével [261]. Ezt a témát a késôbbiekben a 8.4. fejezetben vitatjuk meg.

guideline_fki72.qxp

9/19/2013

9:20 AM

Page 46

46

MANCIA

6.11.5 Szívbeteg hypertoniás betegek kezelésére vonatkozó ajánlások összefoglalása Terápiás elvek hypertoniás szívbetegek kezelésére Ajánlások Hypertonia és CHD esetén megfontolandó az SBP <140 Hgmm célvérnyomás.


IIa

B

141, 265

Friss szívinfarktuson átesett hypertoniás betegeknek β-blokkolók ajánlottak. Egyéb CHD esetében az összes antihypertenzív szer alkalmazható, de β-blokkolók és kalciumantagonisták elônyben részesítendôk tüneti okok (angina) esetén.

I

A

284

Diuretikumok, β-blokkolók, ACE-inhibitorok, ARB-k és/vagy mineralokortikoid-antagonisták ajánlottak szívelégtelenség vagy súlyos LV-diszfunkció esetén, hogy csökkentsük a mortalitást és a kórházi kezeléseket.

I

A

411

IIa

C

–

IIa

C

–

Szívelégtelenségben megtartott EF mellett nincs bizonyíték arra, hogy a vérnyomáscsökkentô terápia vagy más egyéb gyógyszer hasznos. Bár ilyenkor, csakúgy, mint a hypertoniás betegek szisztolés diszfunkciója esetén, megfontolandó az SBP csökkentése 140 Hgmm körüli értékre. A tünetek enyhítésére indított terápia (pangást diuretikumokkal, magas szívfrekvenciát β-blokkolókkal stb.) szintén jogos. ACE inhibitorok és angiotenzin receptor blokkolók (és β-blokkolók és mineralokortikoid antagonisták, ha szívelégtelenség is fennáll) megfontolandók vérnyomáscsökkentôként új vagy visszatérô pitvarfibrilláció kockázata esetén. Ajánlott, hogy LVH esetén minden beteg kapjon vérnyomáscsökkentôt.

I

B

458

LVH esetében olyan gyógyszerekkel érdemes kezdeni a terápiát, melyek jobban képesek csökkenteni az LVH-t, azaz ACE-inhibitorok, angiotenzinreceptor-blokkolók és kalciumantagonisták.

IIa

B

580

ACE: angiotenzinkonvertáló enzim; CHD: ischaemiás szívbetegség; EF: ejekciós frakció; LV: bal kamra; LVH: balkamra-hypertrophia; SBP: szisztolés vérnyomás; aAjánlás osztálya; bBizonyíték szintje; cBizonyíték szintjét alátámasztó hivatkozás.

ET AL.

6.12 Atherosclerosis, arteriosclerosis és perifériás artériás betegség 6.12.1 Az arteria carotis atherosclerosisa A 2007-es ESH/ESC irányelv szerint a carotis atherosclerosisának progressziója késleltethetô a BP csökkentésével [2], de a kalciumantagonisták hatékonyabbak a diuretikumoknál és a β-blokkolóknál [186], az ACE-inhibitorok pedig a vízhajtóknál [581]. Nagyon kevés adat szól arról, hogy a kalciumantagonistáknak nagyobb-e a hatása a carotis intima-media vastagságára, mint a RAS-blokkolóknak. 6.12.2 Fokozott artériás falmerevség Az összes antihipertenzív gyógyszer csökkenti az artériás falmerevséget, mivel a BP-csökkenés megszünteti az artériafal merev komponenseit, ezáltal a PWV passzív csökkenéséhez vezet. Egy újabb metaanalízis és metaregressziós analízis bizonyította, hogy az ACE-gátlók és ARB-k csökkentik a PWV-t [582, 583]. Bár, a jó minôségû, megfelelôen kivitelezett RCT-k hiánya miatt nem tisztázott, hogy jobban hatnának az artériás falmerevségére, mint más vérnyomáscsökkentôk. A PWV alapján a RAS-blokkolók artériás falmerevséget csökkentô hatása függetlennek tûnik a vérnyomáscsökkentô képességüktôl [582–584]. Azonban, bár az amlodipin-valsartan kombináció hatékonyabban csökkentette a centrális SBP-t, mint az amlodipin-atenolol kombináció, az „Amlodipine-Valsartan Combination Decreases Central Systolic Blood Pressure more Effectively than the Amlodipine-Atenolol Combination” (EXPLOR) vizsgálatban, mindkét kombináció 0,95 m/s-mal csökkentette a PWV-t, szignifikáns különbség nélkül a 24 hetes vizsgálati idôszakban [399]. Enyhe és mérsékelt fokú hypertoniában folytatott véletlen besorolásos vizsgálatban a vasodilatator β-blokkoló nebivolol nagyobb mértékben csökkentette a centrális pulzusnyomást, mint a nem vasodilatator β-blokkoló metoprolol egyéves kezelés után, habár nem észleltek szignifikáns változást egyik csoportban sem az augmentációs indexben vagy a carotis femoralis PWV-ben [406]. Hosszú távon bizonyított az artériás merevség javulása kezelés hatására [585]. Az artériás merevség csökkenése és CV események csökkent elôfordulása közti összefüggésrôl csak egy vizsgálatban számoltak be, melyet korlátozott számú, elôrehaladott vesebetegségben szenvedôkkel végeztek [586]. 6.12.3 Perifériás artériás betegség Az UKPDS prospektív, megfigyeléses vizsgálata azt mutatta, hogy a PAD-függô amputáció és halálozás elôfordulása diabeteses betegek esetében erôteljesen és fordítottan arányos a terápia során elért SBP-vel [315, 587]. A vérnyomáscsökkentô szer kiválasztása kevésbé fontos, mint az aktuális BP-kontroll PAD-ben [199]. A „Heart Outcomes Prevention Evaluation” (HOPE) vizsgálatba [588] bevont több mint 4000 PAD-betegrôl készült alcsoportanalízis azt mutatta, hogy az ACE-inhibitorok elônyösek, de az ACE-inhibitort kapó csoportnak alacsonyabb volt a vérnyomása, mint az összehasonlító csoportnak. Felmerült, hogy a β-blokkolók alkalmazása PAD-ben rontja a claudicatiós panaszokat. Enyhe és mérsékelt fokú végtagi ischaemiás PAD-betegek vizsgálatainak két meta-

guideline_fki72.qxp

9/19/2013


9:20 AM

Page 47


analízise nem igazolta, hogy a β-blokkolók alkalmazása összefügg a PAD tüneteinek exacerbatiójával [589, 590]. PAD-ben nagyobb az arteria renalis stenosisának az incidenciája. Ezért erre a diagnózisra mindig gondolni kell, ha ilyen esetekben rezisztens hypertoniát találunk [587]. 6.12.4 Atherosclerosisben, arteriosclerosisban és perifériás artériás betegségben szenvedô hypertoniás betegek terápiás stratégiáira vonatkozó ajánlások összefoglalása Atherosclerosisben, arteriosclerosisban és perifériás artériás betegségben szenvedô hypertoniás betegekre vonatkozó terápiás elvek Ajánlások Carotis atherosclerosis esetén kalciumantagonisták és ACE-inhibitorok felírása megfontolandó, mert ezek a szerek hatékonyabbak az atherosclerosis progressziójának késleltetésében, mint a diuretikumok és a βblokkolók. Hypertoniás betegek esetében 10m/s feletti PWV esetén az összes vérnyomáscsökkentô szóba jön, ha következetesen elérhetô a vérnyomás <140/90 Hgmmre csökkentése. Antihipertenzív terápia ajánlott hypertoniás PAD-betegek esetében a <140/90 Hgmm célvérnyomás eléréséhez, mert nagy a szívinfarktus, a stroke, a szívelégtelenség és a CV halálozás kockázata. Bár gondos követés szükséges, β-blokkoló is adható hypertoniás PAD-betegeknek, mivel úgy tûnik, az alkalmazásuk nincs összefüggésben a PAD tüneteinek exacerbatiójával.


IIa

B

186, 581

IIa

B

131, 582, 586

I

A

284

IIb

A

589, 590

ACE: angiotenzinkonvertáló enzim, CV: cardiovascularis, PAD: perifériás artériás betegség, PWV: pulzushullám-sebesség a Ajánlás osztálya. b Bizonyíték szintje. c Bizonyíték szintjét alátámasztó hivatkozás.

6.13 Szexuális diszfunkció A szexuális diszfunkció gyakoribb hypertoniások, mint normális vérnyomásúak esetében, de az elérhetô információ fôleg férfiakra vonatkozik. A merevedési zavar független CV kockázati tényezônek tekintendô és a tünetmentes vagy klinikai szervkárosodás korai diagnosztikus jelzôje [591]. Ezért a teljes anamnézisnek tartalmaznia kell a szexuális diszfunkciót. Az életmód-változtatás javíthatja az erectilis funkciót [592]. A régi vérnyomáscsökkentôkhöz képest az újabb szereknek (ARB, ACE-gátlók, kalciumantagonisták, vasodilatator β-blokkolók)

47

semleges vagy elônyös hatásuk van az erectilis funkcióra [593]. Foszfodiészteráz-5-gátlók biztonságosan adhatók hypertoniásoknak, még azoknak is, akik többféle gyógyszert kapnak (lehetôleg α-blokkolók kivételével és nitrát alkalmazás hiányában) [594], és javíthatják a vérnyomáscsökkentô kezelés betartását [595]. A hypertonia és az antihipertenzív terápia nôi szexuális diszfunkcióra gyakorolt hatásával foglalkozó tanulmányok gyerekcipôben járnak, és ösztönözni kellene ezeket [596].

6.14 Rezisztens hypertonia A hypertonia definíció szerint terápiarezisztens, ha a terápiás stratégia, amely magában foglalja az életmódi intézkedéseket, egy diuretikumot és két másik, különbözô osztályba tartozó, megfelelô dózisú antihipertenzív szert (de nem tartalmaz szükségszerûen mineralokortikoidreceptor-antagonistát), nem csökkenti az SBP-t és a DBP-t 140, illetve 90 Hgmm alá. A vizsgált populációtól és az orvosi szûrés szintjétôl függôen a rezisztens hypertonia prevalenciája a teljes hypertoniás populációban 5–30%, <10%-a lehet a valódi prevalencia. A rezisztens hypertonia a renalis és CV események nagy kockázatával jár együtt [597–600]. A rezisztens hypertonia lehet valós vagy csak látszólagos és ál. Az álrezisztens hypertoniának leggyakoribb oka, a felírt terápia be nem tartása közismerten gyakori jelenség, mely felelôs az BP-kontroll kis arányáért világszerte a hypertoniás lakosságban. A vérnyomáskontroll hiánya azonban függ (i) a vérnyomásméréskor fellépô vészreakciótól, mely a rendelôi (de nem a rendelôn kívüli) vérnyomásérték emelkedésével jár (ii), kis mandzsetta alkalmazásától nagy karon, mely az ér nem megfelelô kompressziójával jár (iii) és a pseudohypertoniától, azaz kifejezett artériás falmerevség esetén (gyakoribb idôsek esetében, fôleg súlyosan kalcifikált artériákkal), mely megakadályozza az arteria brachialis elzárását. Valódi rezisztens hypertonia az alábbiakból eredhet: (i) életmódi tényezôk, mint az elhízás és a nagy súlygyarapodás, túlzott alkoholfogyasztás (alkalomszerû mértéktelen alkoholfogyasztás esetén is), nagy nátriumbevitel, mely ellensúlyozza az antihipertenzív gyógyszerek vérnyomáscsökkentô hatását szisztémás vasoconstrictio révén. Nátrium- és vízretenció, elhízás esetén az inzulinrezisztencia és az emelkedett inzulinszint szimpatikus serkentô hatása; (ii) vazopresszor vagy nátriummegtartó szerek krónikus szedése; (iii) obstruktív alvási apnoe (általában, de nem mindig jár együtt elhízással) [521], feltehetôen, mert az éjjeli hypoxia, kemoreceptor-stimuláció és alvásmegvonás hosszú távú vasoconstrictor hatású; (iv) a hypertonia nem kimutatott másodlagos formái; (v) elôrehaladott és irreverzíbilis szervkárosodás, különösen, amikor a vesemûködést érinti vagy az arteriolák fal-lumen arányának jelentôs növekedéséhez vagy a nagy artériák tágulékonyságának csökkenéséhez vezet. A rezisztens hypertonia megfelelô diagnosztikai megközelítéséhez szükséges megfelelô információ a beteg anamnézisérôl (beleértve az életmódot), részletes fizikális vizsgálat és laborvizsgálatok a társuló kockázati tényezôk, a szervkárosodás, a glükózmetabolizmus zavarai azonosítására, valamint az elôrehaladott vesediszfunkció azonosítása,

guideline_fki72.qxp

9/19/2013

9:20 AM

Page 48

48 mely ellensúlyozza – nátriumretencióval – a vérnyomáscsökkentôk hatását. Mindig gondolni kell a hypertonia másodlagos okaira: a primer aldoszteronizmus gyakoribb, mint azt évekkel ezelôtt gondolták [601] és a veseartéria atheroscleroticus jellegû szûkülete meglehetôsen gyakori idôsek körében. Végezetül, rendszeresen ABPM-et kell végezni, nem csak az álrezisztencia kizárására, hanem hogy jobban számszerûsítsük a BP-emelkedést és a terápiamódosítás közvetlen hatását [598, 602]. A klinikai gyakorlatban különös nehézséget jelenthet a rossz terápiahûség azonosítása, mert (i) a betegtôl származó információk félrevezetôk lehetnek és (ii) a terápiahûség objektív megítélésére használt módszerek kevéssé alkalmazhatók a mindennapi orvoslásban. Az egészségtelen életmód lehet egy jel, mint ahogy lehet a beteg negatív érzelmeinek kifejezése a gyógyszerekkel szemben általában. Végül, az orvosoknak meg kell fontolni az összes aktuális gyógyszer leállítását és egyszerûbb kezelés újrakezdését szoros orvosi felügyelet mellett. Ezzel a megközelítéssel elkerülhetô a hatástalan gyógyszerek felesleges használata. Bár hypertonia esetében a legtöbb európai országban alkalmatlannak tartják a kórházi kezelést, néhány nap szükséges lehet, hogy szoros megfigyelés alatt ellenôrizzük az antihipertenzív szerek vérnyomásra gyakorolt hatását. Bár a rezisztens hypertoniában vérnyomáscsökkenés érhetô el a diuretikum dózisának további emelésével (lásd lent), a legtöbb beteg ebben az állapotban több mint három gyógyszer szedését igényli. Nagy mintaelemszámú vizsgálatok és megfigyeléses tanulmányok alcsoport-analízisei bizonyították, hogy a már meglévô három gyógyszer kombinációjától részben vagy teljesen eltérô hatásmechanizmusú összes gyógyszerosztály képes csökkenteni a vérnyomást legalább néhány rezisztens hypertoniás beteg esetében [603]. Jó válaszról számoltak be mineralokortikoidreceptor-antagonisták, azaz spironolakton, már kis dózisban is (25-50 mg/nap) vagy eplerenon, α-1-receptorblokkoló doxasosin alkalmazásakor és a diuretikum dózisának további emelésekor [604-608], a kacsdiuretikumok thiaziddal vagy chlorthalidonnal helyettesíthetôk, ha a vesefunkció károsodott. Mivel a vértérfogat emelkedett lehet refrakter hypertoniában [609], az amilorid növeli a korábban alkalmazott thiazid vagy thiazidszerû diuretikumok hatását, bár alkalmazása kedvez a hyperkalaemiának és jelentôs eGFR-csökkenés esetén nem javasolt. Spironolaktonra vagy eplerenonra adott BP-válasznál gondolni kell a rezisztens hypertoniához gyakran társuló emelkedett plazmaaldoszteron-szintre, mert a szekretált aldoszteron megmenekül a RAS-blokád miatt a korai lebomlástól vagy az észrevétlen primer hyperaldosteronismus miatt. Egy korábbi beszámolótól [611] eltérôen nem igazolódott, hogy az endothelin antagonisták hatékonyan csökkentik a klinikai vérnyomást rezisztens hypertoniában és alkalmazásuk jelentôs arányban mellékhatással jár [612]. Új vérnyomáscsökkentô gyógyszerek (nitrogén-oxid-donorok, vazopresszinantagonisták, neutrális endopeptidáz-inhibitorok, aldoszteronszintetáz-inhibitorok stb.) mind a vizsgálatok korai stádiumában vannak [613]. Jelenleg nem érhetô el a rezisztens hypertoniás betegek kezelésére vonatkozó újabb megközelítés.

MANCIA

ET AL.

6.14.1 Carotisbaroreceptor-stimuláció Újabban beszámoltak arról, hogy a carotis sinus idegeinek tartós elektromos ingerlése beültetett eszközökkel csökkenti az SBP-t és a DBP-t rezisztens hypertoniában [614–616]. A csökkenés kifejezett volt, ha a kezdô SBP nagyon magas volt, és a hatás kiterjedt az ambuláns vérnyomásra és akár 53 hónapig is tartott [615]. Azonban a hosszú távú megfigyelésekbe csak korlátozott számú beteget vontak be, további adatok szükségesek nagyobb számú, többszörös gyógyszeres kezelésre nem reagáló magas vérnyomású betegekrôl az eljárás tartós hatékonyságának megerôsítéséhez. Habár csak kevés, kezelhetô helyi mellékhatást írtak le (fertôzés, idegsérülés, glossopharyngealis ideg eredetû fájdalom stb.), nagyobb adatbázis is szükséges, hogy véglegesen megállapítsuk az eljárás biztonságosságát. Folyamatos technikai fejlesztéseket vizsgálnak jelenleg a stimuláló eszköz sebészi beültetése által okozott kellemetlenségek csökkentésére és a stimulációt biztosító elem élettartamának meghosszabbítására. 6.14.2 Renalis denerváció Terjedô, nem gyógyszeres terápiás mód a rezisztens hypertonia kezelésére a veseidegek kétoldali denervációja a veseartérián keresztül különbözô tervezésû rádiófrekvenciás ablációs katéterekkel, percutan pedig az arteria femoralis felôl [617–621]. A vesedenerváció értéke hypertoniás betegek esetében arra alapozott, hogy csökkenti a fokozott szimpatikus tónus vesére és más szervekre gyakorolt hatását, illetve csökkenti a renális vascularis rezisztenciát, a reninkiáramlást és a nátrium reabszorpciót [622–624]. A renális afferens rostok presszor hatását kísérleti állatokban bizonyították [625, 626]. Az eljárásról kimutatták, hogy jelentôsen csökkenti a rendelôi vérnyomást, mely egy év után, néhány esetben pedig két vagy három év után is fennmarad a denervációs beavatkozást követôen. Korlátozott csökkenést figyeltek meg az ambuláns és otthoni vérnyomásban és az antihipertenzív gyógyszer iránti szükségletben [627]. Az adatok további elônyöket mutattak, mint az artériás falmerevség csökkenése, az LVH és a diasztolés diszfunkció visszafejlôdése, vesevédelem és a glükóztolerancia javulása [628–630]. A katéterezéssel összefüggô ritka problémákat (lokális vérömleny, érdissectio stb.) kivéve nem számoltak be nagyobb szövôdményekrôl vagy vesefunkció-romlásról. Jelenleg a vesedenervációs módszer ígéretes, de további adatokra van szükség megfelelôen tervezett, hosszú távú összehasonlító vizsgálatokból, hogy meggyôzôen megállapíthassuk a módszer biztonságosságát és tartós hatását a lehetô legjobb gyógyszeres kezeléssel szemben. Annak megértése, hogy mi teszi a vesedenervációt hatásossá vagy hatástalanná (beteg sajátosságai, renalis szimpatektómia sikertelensége) szintén fontos, hogy elkerüljük a beavatkozást azokban, akik valószínûleg nem reagálnának rá. Az ESH vesedenervációval kapcsolatos állásfoglalásáról részletesebb tárgyalás szükséges [631]. 6.14.3 Egyéb invazív megközelítések Ezen a területen folyamatban vannak a kutatások és új invazív eljárásokat vizsgálnak. Például arteriovenosus fistula

guideline_fki72.qxp

9/19/2013


9:20 AM

Page 49

49


kialakítása vagy neurovascularis dekompresszió sebészi beavatkozással, melyrôl azt találták, hogy csökkenti a vérnyomást néhány súlyos rezisztens hypertoniás esetben (feltehetôen a központi szimpatikus túlmûködés csökkentésével) azonban a hatás két év után gyengül [632]. Új katéterek szintén elérhetôk, hogy rövidítsük a veseabláció folyamatát és hogy a vesedenervációt rádiófrekvenciától eltérô módon, pl. ultrahanggal érjük el. Összefoglalva, a vesedenervációt és carotisbaroreceptor-stimulációt különösen nagy kockázatú rezisztens hypertoniás betegekre kell korlátozni, miután részletesen dokumentáltuk a kiegészítô antihipertenzív gyógyszerek hatástalanságát a vérnyomáskontroll elérésében. Mindkét megközelítésnél alapvetô fontosságú annak meghatározása, hogy a vérnyomáscsökkenés együtt jár-e a CV betegség és halálozás csökkenésével, mivel a FEVER és „Valsartan Antihypertensive Longterm Use Evaluation” (VALUE) vizsgálat adatai alapján a többféle gyógyszerrel kezelt betegek esetében (i) nagyobb volt a CV kockázat, mint a kezdeti véletlenszerû monoterápiában részesülô betegek esetében és (ii) a BP-csökkentés eredményeként nem csökkent [633, 634]. Ez növeli a kockázat visszafordíthatatlanságának lehetôségét, melyet megfelelôen kellene vizsgálni. 6.14.4 Követés rezisztens hypertoniában A rezisztens hypertoniás betegeket szorosan kell ellenôrizni. Gyakran kell mérni a rendelôi vérnyomást, az ambuláns vérnyomást évente legalább egyszer. Szintén megfontolandó a gyakori otthoni vérnyomásmérés és a szervek strukturális és funkcionális kivizsgálása (különösen a veséé) évente. Bár a kis dózisú mineralokortikoidreceptor-antagonisták viszonylag kevés mellékhatással rendelkeznek, de szükséges a szérum kálium és a szérum creatinin szint gyakori mérése, mert ilyen esetekben akutan vagy krónikusan károsodhat a vesefunkció, különösen egyidejû RASblokkoló kezelés mellett. Amíg nem érhetô el több információ a vesedenerváció és a baroreceptor-stimuláció hosszú távú hatékonyságáról és biztonságosságáról, addig ezeknek az eljárásoknak a kivitelezését tapasztalt operátorokra kell korlátozni, a diagnózist és követést pedig a hypertoniaközpontokra kell szûkíteni [631].

6.14.5 A rezisztens hypertoniás betegek kezelésére vonatkozó ajánlások összefoglalása Rezisztens hypertoniás betegekre vonatkozó kezelési elvek Ajánlások Rezisztens hypertoniás betegek esetében ajánlott, hogy az orvos ellenôrizze a kombinált gyógyszeres terápiában alkalmazott gyógyszereknek van-e vérnyo-| máscsökkentô hatása, és ha hatásuk minimális vagy hiányzik, visszavonja ezeket.


I

C

–

Mineralokortikoidreceptor-antagonisták, amilorid és α-1-receptor blokkoló doxazosin megfontolandó, ha kontraindikáció nem áll fenn.

IIa

B

604, 606, 607, 608

Ha a gyógyszeres kezelés sikertelen, vesedenerváció és baroreceptor-stimuláció megfontolandó.

IIb

C

–

Amíg nem érhetô el több információ a vesedenerváció és a baroreceptor-stimuláció hosszú távú hatékonyságáról és biztonságosságáról, ajánlott, hogy ezek az eljárások tapasztalt operátor kezében maradjanak, a diagnózis és a követés hypertoniacentrumokra korlátozódjon.

I

C

–

Ajánlott, hogy az invazív megközelítést csak a valóban rezisztens hypertoniás betegek esetében fontoljuk meg, >160 Hgmm SBP vagy >110 Hgmm DBP klinikai értékek és ABPM-mel igazolt BP-emelkedés esetén.

I

C

–

ABPM: ambuláns vérnyomás-monitorozás; BP: vérnyomás; DBP: diasztolés vérnyomás, SBP: szisztolés vérnyomás; aAjánlás osztálya; bBizonyíték szintje. c Bizonyíték szintjét alátámasztó hivatkozás.

guideline_fki72.qxp

9/19/2013

9:20 AM

Page 50

50 6.15 Malignus hypertonia A malignus hypertonia hipertenzív vészhelyzet, klinikai definíció szerint nagyon magas vérnyomás ischaemiás szervkárosodással (retina, vese, szív vagy agy). Bár a gyakorisága nagyon kicsi, az új esetek abszolút száma nem változott sokat az elmúlt 40 évben. A malignus hypertonia diagnózisát követô ötéves túlélési arány jelentôsen javult (50 évvel ezelôtt közel 0 volt) feltehetôen a korábbi diagnózis, az alacsonyabb BPcélérték és a vérnyomáscsökkentôk új osztályai elérhetôségének eredményeként [635]. A szervkárosodás visszafejlôdhet – legalább részlegesen – a kezelés alatt [636], bár a hosszú távú prognózis kedvezôtlen maradt, különösen, ha a vesefunkció súlyosan károsodott [637]. A csekély elôfordulás miatt nincs jó kontrollcsoportos vizsgálat az újabb szerekkel. A jelenlegi terápia azokon a gyógyszereken alapul, melyek intravénás infúzióban adhatók és titrálhatók, így azonnal, de fokozatosan hatnak, annak érdekében, hogy elkerüljük a túlzott hypotoniát és a további ischaemiás szervkárosodást. Labetalol, nitroprusszid-nátrium, nicardipin, nitrátok és furosemid a leggyakrabban alkalmazott intravénás gyógyszerek közé tartoznak, de ezekben a súlyos esetekben a kezelést az orvosnak egyénre kell szabnia. Amikor a diuretikumok elégtelenek a volumenretenció javításában, ultrafiltráció és átmeneti dialízis segíthet.

MANCIA

ET AL.

[638]. A mûtétre váró beteg teljes CV kockázatának részletezése talán fontosabb [639]. Vitatott, hogy melyik antihipertenzív terápiát kell folytatni közvetlenül a mûtét elôtt. Kerülni kell a clonidin vagy a β-blokkoló hirtelen elhagyását a lehetséges BP- és szívfrekvencia-visszacsapás miatt. Mindkét szer folytatható a mûtét alatt, és amikor a beteg nem képes szájon át gyógyszert bevenni, β-blokkoló adható parenteralisan, clonidin transdermalisan. A diuretikumokat kerülni kell a mûtét napján a mûtéttôl függô folyadékmegvonással lehetséges káros kölcsönhatása miatt. Az ACE-gátlók és az ARB-k hatását szintén fokozhatja a mûtétfüggô folyadékvesztés, és javasolt a mûtét napján ezeknek a szereknek a kihagyása és a folyadékfeltöltés utáni újrakezdése. Mûtét utáni BP emelkedés, ha elôfordul, gyakran szorongás vagy az ébredés utáni fájdalom következménye és megszûnik ezek kezelése után. Az összes ajánlás csak tapasztalatokon alapul (osztály: IIb, szint: C).

6.18 Renovascularis hypertonia

Hipertenzív vészhelyzetnek tartható az SBP vagy DBP nagyfokú emelkedése (>180 Hgmm vagy >120 Hgmm), mely fenyegetô vagy elôrehaladó szervkárosodással társul, mint jelentôs neurológiai elváltozások, hipertenzív encephalopathia, agyi infarktus, intracranialis vérzés, akut LV-elégtelenség, akut tüdôoedéma, aortadisszekció, veseelégtelenség vagy eclampsia. Izolált, nagy szisztolés BP-emelkedés szervkárosodás nélkül (hipertenzív sürgôsségi helyzet) – gyakran társul a terápia megszakításához vagy csökkentéséhez, valamint szorongáshoz – nem tekintendô vészhelyzetnek, de kezelni kell a gyógyszeres terápia újraindításával vagy intenzifikálásával, és a szorongás kezelésével. Újabban felmerült a maximum vs. predomináns BP-érték lehetséges károsító hatásának a gyanúja [435]. Ez azonban több információt igényel és el kell kerülni a túlkezelést. A hipertenzív vészhelyzetek kezelése függ a társuló szervkárosodás típusától és a skála a BP nem vagy nagyon óvatos csökkentésétôl akut stroke-ban (lásd 6.10), a gyors és agresszív BP-csökkentésig terjed akut tüdôoedémában és aortadisszekcióban. A legtöbb egyéb esetben javasolt, hogy az orvos gyors, de részleges BP-csökkenést hozzon létre, a cél <25%-os BP-csökkenés az elsô órában, és ezt követôen óvatosan kell folytatni. Az alkalmazható gyógyszerek – kezdetben intravénásan, majd per os – a malignus hypertonia kezelésére ajánlott szerek (lásd 6.15). Az összes ajánlás ezen a területen, kivéve az akut stroke-ra vonatkozót, tapasztalaton alapul, az agresszív és konzervatív BP-csökkentést összehasonlító RCT-k és a folyamat egyénre szabásáról szóló döntés hiánya miatt.

Az atherosclerosis miatti másodlagos renovascularis arteriaszûkület gyakori jelenség fôleg az idôs lakosságban és ritkán vezet hypertoniához vagy veseelégtelenséghez [640]. Jelenleg is vitatott, hogy a hypertoniás vagy veseelégtelen betegek számára elônyösek-e az intervenciók: elsôsorban a percutan veseartéria-sztentelés. Amíg meggyôzô (de ellenôrizetlen) bizonyítékok vannak az eljárás elônyérôl fiatalabb (fôleg nôk) betegek esetében fibromuscularis hyperplasiában kontrollálatlan hypertonia esetén (82–100%-ban sikeres, 10–11%-ban restenosis alakul ki) [641], (osztály IIa, szint B), addig ez a kérdés atheroscleroticus renovascularis hypertoniában meglehetôsen ellentmondásos. Két retrospektív tanulmány számol be javulásról (bár nem a halálozásban) olyan esetekben, akiknél a kétoldali arteria renalis stenosist visszatérô akut szívelégtelenség súlyosbította [642]. Minden egyéb veseartéria-szûkülettel járó állapotban folyamatos a bizonytalanság az angioplastica és a sztentelés elônyével kapcsolatban számos kontrollcsoportos vizsgálat ellenére. A 2007 elôtt megjelent két RCT és 21 kohorszvizsgálat nem mutatott egységes bizonyitékot az elônyökre nézve. Egy újabb, az „Angioplasty and STenting for Renal Artery Lesions” (ASTRAL) vizsgálatban, melyben 806 beteget soroltak be véletlenszerûen az angoplasztika és sztentelés plusz gyógyszeres terápia vs. kizárólagos gyógyszeres terápia közt, nem találtak bizonyítékot klinikailag jelentôs elônyre a BP, vesefunkció és a CV eseményekben [643]. Azonban végsô következtetést nem vonhatunk le az ASTRAL vizsgálatból a kivitelezés korlátjai (a betegeket az intervenció erôteljes javallata esetén kizárták a vizsgálatból) és a megfelelô statisztikai erô hiánya miatt, ezért jelenleg az intervenció nem ajánlott atheroscleroticus veseartéria-szûkületben, ha a vesefunkció a megelôzô 6–12 hónapban stabil volt, és ha a hypertonia elfogadhatóan kontrollálható gyógyszer-kombinációval (ill osztály, B szint). A megfelelô gyógyszeres kombinációk tartalmazhatnak RAS-blokkolót, kivéve kétoldali veseartériaszûkület, ultrahangvizsgálattal vagy szcintigráfiával igazolt funkcionálisan jelentôs egyoldali veseartéria-szûkület esetén.

6.17 Hypertonia perioperatív kezelése

6.19 Primer aldosteronismus

A hypertonia jelenléte a szükséges mûtétek elhalasztásának egyik leggyakoribb oka, de vitatható, hogy ez valóban helyes-e

Ismert egyoldali primer aldosteronismusban, melyet aldoszterontermelô adenoma vagy egyoldali mellékvese-hy-

6.16 Hipertenzív sürgôsségi és vészhelyzetek

guideline_fki72.qxp

9/19/2013


9:20 AM

Page 51


perplasia okoz, a terápiás választás az egyoldali laparoszkópos adrenalectomia, míg a mineralokortikoidreceptorantagonista kezelés kétoldali mellékvese-betegségben (idiopathiás mellékvese-hyperplasia vagy kétoldali mellékvese-adenoma) javasolt. Glükokortikoiddal kezelhetô aldoszteronizmusban kis dózisú, hosszú hatású glükokortikoidot, pl. dexamethasont kell adni. Az egyoldali primer aldosteronismus sebészi kezelése kapcsán a posztoperatív szérumkálium javul a betegek közel 100%-ában [644], amikor a diagnózis és az adrenalectomia indikációja a mellékvese vénás vérmintavételén alapul. Primer aldosteronismusban egyoldali adrenalectomia után a betegek kb. 50%-ában (30–60%) a hypertonia meggyógyul (meghatározás szerint BP <140/90 Hgmm vérnyomáscsökkentô gyógyszeres kezelés nélkül). A gyógyulás valószínûbb akkor, ha a betegnek nincs egynél több hypertoniás egyenes ági rokona, mûtét elôtt többnyire két antihipertenzív gyógyszert szed, fiatalabb, a hypertonia rövidebb ideje áll fenn és nincs vascularis átépülés [645, 646]. Mineralokortikoidreceptor-antagonisták (spironolakton, eplerenon) javasoltak kétoldali mellékvese-betegségben és azok esetében, akik különbözô okok miatt nem kerülnek mûtétre egyoldali primer aldosteronismusban. A spironolakton kezdô dózisa 12,5–25 mg naponta egyszer. A legalacsonyabb hatásos dózist kell megtalálnunk és nagyon fokozatosan kell titrálni napi 100 mg-ig vagy akár tovább. A gynecomastia elôfordulása spironolakton szedése során dózisfüggô, míg a premenopauzális nôk körében ismeretlen a menstruációs zavarok pontos elôfordulása. Kis dózisú thiazid diuretikum, triamteren vagy amilorid adható, hogy elkerüljük a nagyobb dózisú spironolakton használatát, mely mellékhatásokat okozhat. Az eplerenon újabb, szelektív mineralokortikoidreceptorantagonista antiandrogén és progeszteronagonista hatás nélkül, ezért csökkenti a mellékhatások arányát; 60%-a a spironolakton antagonista potenciáljának. Mivel hatása rövidebb ideig tart, többszörös napi adagolás szükséges (25 mg kezdô dózissal naponta kétszer). Egy újabb, 16 hetes, kettôs vak, véletlen besorolásos vizsgálatban összehasonlították az eplerenon (100–300 mg naponta egyszer) és a spironolakton (75–225 mg naponta egyszer) antihipertenzív hatását, spironolakton jelentôsen jobban csökkentette a vérnyomást primer aldoszteronizmusban, mint az eplerenon [647].

7. TÁRSULÓ KOCKÁZATI TÉNYEZÔK KEZELÉSE 7.1 Lipidcsökkentô szerek Hypertoniában, különösen 2-es típusú diabetes vagy metabolikus szindróma jelenlétében, gyakori az atherogen dyslipidaemia, melyet az emelkedett triglicerid- és LDL-koleszterinszint és az alacsony HDL-koleszterin-szint jellemez [12, 13, 648]. Az vérnyomáscsökkentô terápiához adott statin elônyét az „Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial–Lipid Lowering Arm” (ASCOT-LLA) vizsgálat [649] mutatta ki, melyet a 2007-es ESH/ESC irányelvben foglaltunk össze [2]. Az ALLHAT vizsgálatban a statisztikailag jelentôs elôny hiánya az összkoleszterin elégtelen csökkentésének tulajdonítható (ALLHAT-ban 11% míg az ASCOT-ban 20%) [650]. Az

51

ASCOT adatainak további analízise azt mutatja, hogy statin hozzáadása az amlodipin alapú antihipertenziv terápiához még kifejezettebben csökkenti az elsôdleges CV események elôfordulását, mint az atenololalapú terápia kiegészítése [651]. A „Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin” (JUPITER) tanulmány megerôsítette [652] a statinok elônyös hatását azok esetében, akiknél korábban nem volt CV esemény [LDL célértéke <3 mmol/l (113 mg/dl]], mely kimutatta, hogy az LDL-koleszterin 50%-os csökkentése 44%-kal mérsékli az CV eseményeket, ha a kiindulási LDL-koleszterin-szint <4,3 mmol/l (130 mg/dl) , de a C-reaktív protein emelkedett. Ez igazolja a statinok alkalmazását hypertoniás betegek esetében, akiknek a CV kockázatuk nagy. Ahogy az új ESC/EAS irányelvben részleteztük [653], amikor nyilvánvaló CHD van jelen, egyértelmû a bizonyíték a statin szedésére, hogy elérjük a 1,8 mmol/l (70 mg/dl) alatti LDL-koleszterin-szintet [654]. A statinterápia elônyös hatását korábban stroke-on átesett betegek esetében is kimutatták, akiknek a koleszterin-célértéke egyértelmûen <3,5 mmol/l (135 mg/dl) [655]. A jövôbeli kutatások kérdése, hogy az 1,8 mmol/l (70 mg/dl) alatti célérték is elônyös lenne. Ugyanez a helyzet kis-közepes CV kockázatú hypertoniás betegeknél, akik körében nem egyértelmûek a statinalkalmazás elônyös hatásának bizonyítékai [656].

7.2 Thrombocytagátló kezelés Egy 2009-ben publikált nagy metaanalízis kimutatta, hogy másodlagos CV megelôzésben az acetilszalicilsav szedése a CV kimenetelek abszolút csökkenésében sokkal nagyobb eredményt hozott, mint a nagy vérzések abszolút emelkedésében [657]. Primer prevencióban, bár az összefüggés az elônyös és a káros hatás közt eltérô, a CV esemény abszolút csökkenése kicsi és csak alig nagyobb, mint a nagy vérzések abszolút növekedése. Az acetilszalicilsav-szedés elônye és hátránya közti még kedvezôbb egyensúlyt vizsgálták a primer prevenciós betegek speciális csoportjában. A diabetesszel foglalkozó vizsgálatokban jó ideje nem tudnak kedvezô haszon-kár arányt megállapítani, míg a HOT tanulmány alvizsgálatában, ahol a hypertoniás betegeket az eGFR alapján osztályozták a véletlen besoroláskor, kimutatták, hogy az acetilszalicilsav szedése összefügg a fôbb CV események és halálozás progresszív csökkenésének szignifikáns tendenciájával minél alacsonyabb a kiindulási eGFR. Ez a csökkenés fôleg akkor volt kifejezett, ha az eGFR <45 ml/min/1,73 m2 volt. Ebben a betegcsoportban a CV elônnyel összehasonlítva mérsékelt volt a vérzés kockázata [658]. Acetilszalicilsav-terápia csak jól beállított vérnyomás esetén adható. Összefoglalva, a 2007-es ESH/ESC körültekintô ajánlásai újra megerôsíthetôk [2]: thrombocytagátló kezelés, különösen kis dózisú acetilszalicilsav, felírandó kontrollált hypertoniás betegeknek ismert korábbi CV esemény esetén, és megfontolandó hypertoniás betegeknél csökkent vesefunkció vagy magas CV kockázat esetén. Az acetilszalicilsav nem ajánlott kis-közepes kockázatú hypertoniás betegeknek, akiknél az abszolút haszon és kár egyforma. Figyelemre méltó, hogy egy újabb metaanalízis a rák és a halálozás elôfordulásának csökkenését mutatta ki primer prevenciós vizsgálatokban acetilszalicilsavat (de nem warfa-

guideline_fki72.qxp

9/19/2013

9:20 AM

Page 52

52 rint) szedôk csoportjában [659]. Ha megerôsítést nyer, az acetilszalicilsavnak ez járulékos hatása az alkalmazásának szabadabb újragondolásához vezethet. A kis dózisú acetilszalicilsav alkalmazását a preeclampsia megelôzésére a 6.5.3 fejezetben tárgyaljuk.

7.3 Hyperglykaemia kezelése Számos vizsgálatban értékelték diabeteses betegek körében a hyperglykaemia kezelését a CV szövôdmények megelôzésére. 1-es típusú diabeteses betegek esetében a „Diabetes Control and Complications” (DCCT) vizsgálat egyértelmûen kimutatta, hogy az intenzív inzulinkezelés jobb a vascularis védelemben és következmények csökkentésében a standard terápiánál [660, 661]. 2-es típusú diabetesben számos nagy mintaelemszámú vizsgálatban értékelték, hogy a CV megelôzésben jobb-e a szoros, orális gyógyszer- és/vagy inzulinalapú glykaemiás kontroll, mint a kevésbé szoros. Az UKPDS tanulmány szerint a szorosabb glykaemiás kontroll megelôzheti a microvascularis – de nem a macrovascularis – szövôdményeket [662], kivéve az elhízottak alcsoportját, akiket metforminnal kezeltek. A megfelelô glykaemiás kontroll célértékét nem rég derítették fel az ADVANE [666], ACCORD [665] és a „Veterans’ Affairs Diabetes Trial” (VADT) [666] tanulmányban, melyekben a résztvevôk egy csoportját nagyon alacsony HbA1c célértékre (<6,5 vagy 6,0%) állították be. Az egyedi vizsgálatok közül egyik sem mutatott jelentôs csökkenést a kombinált CVD végpontban, de számos késôbbi metaanalízis kimutatta, hogy az intenzívebb glykaemiás kontroll valószínûleg csökkenti a nem végzetes coronariaeseményeket, a szívinfarktust, a nephropathiát, de a stroke-ot és a CV vagy összhalálozást nem [667–669]. Azonban, fôleg az ACCORD vizsgálatban, az alacsonyabb HbA1c-célértékû csoport több hypoglykaemiás epizóddal és halálozással járt együtt. Az adatok alapján az American Diabetology Association és a European Association for the Study of Diabetes (EASD) [670] közösen hasonló, óvatos hozzáállást képviselnek, javasolják, hogy az orvosok a terápiás célokat személyre szabják és kerüljék el a gyenge, nagyobb kockázatú betegek túlkezelését szorosabb hyperglykaemiás kontrollal, melyet friss diabeteses betegek esetében alkalmazunk szövôdmények hiányában vagy minor vascularis szövôdmények és hosszú várható élettartam esetében (HbA1ccélérték < 7%), míg megfontolandó a kevésbé szigorú, 7,58,0% HbA1c vagy még magasabb érték a szövôdményekkel terhelt, esendô betegek esetében, különösen kognitív problémák és korlátozott önellátási képesség mellett [670, 671]. A cukorbetegek kezelésére vonatkozó ESC/EASD irányelvek további részleteirôl konzultáció javasolt [672].

MANCIA

ET AL.

7.4 Hypertoniához társuló kockázati tényezôk kezelésére vonatkozó ajánlások összefoglalása Hypertoniához társuló kockázati tényezôk kezelése Ajánlások Ajánlott statin alkalmazása mérsékelt és nagy CV kockázatú betegek esetében, az LDL-koleszterin célértéke <3 mmol/l (115 mg/dl) .


I

A

649, 652

I

A

654

I

A

657

Acetilszalicilsav szintén megfontolandó hypertoniás betegeknek csökkent vesefunkció vagy nagy CV kockázat esetén, ha a BP jól kontrollált.

IIa

B

658

Acetilszalicilsav nem ajánlott CV prevencióra kis-közepes CV kockázatú hypertoniás betegeknek, itt az abszolút elôny és kár egyenlô.

III

A

657

I

B

670

IIa

C

–

Ha nyilvánvaló CHD van jelen, ajánlott statin alkalmazása, hogy 1,8 mmol/l (70 mg/dl) alatti LDL-koleszterin-szintet érjünk el. Thrombocytagátló kezelés, fôleg kis dózisú acetilszalicilsav, ajánlott hypertoniás betegeknek korábbi CV esemény esetén.

Hypertoniás, diabeteses betegek esetében ajánlott a <7% HbA1c-célérték antidiabetikus kezeléssel. Elesett, idôs betegek, hosszabb ideje fennálló diabetes, társbetegségek és nagy kockázat esetén 7,5–8% közti HbA1c-célérték megfontolandó a terápiára.

BP: vérnyomás, CHD: ischaemiás szívbetegség, CV: cardiovascularis, HbA1c: glikált hemoglobin a Ajánlás osztálya. b Bizonyíték szintje. c Bizonyíték szintjét alátámasztó hivatkozás.

guideline_fki72.qxp

9/19/2013


9:20 AM

Page 53


8. KÖVETÉS 8.1 Hypertoniás betegek követése A gyógyszeres vérnyomáscsökkentô terápia megkezdése után fontos, hogy a beteget 2–4 hetenként lássuk, hogy megítéljük a vérnyomásra gyakorolt hatást és felmérjük az esetleges mellékhatásokat. Néhány gyógyszer hatása napokon vagy heteken belül látható, de folyamatos késleltetett válasz az elsô két hónapban elôfordulhat. Amikor a terápiás célt elértük, pár hónaponkénti vizitek elfogadhatók és bizonyíték van arra, hogy nincs különbség a három és hat havonta történô vérnyomásellenôrzés között [673]. Az egészségügyi források helyi szervezésétôl függôen a késôbbi viziteket nem orvos egészségügyi dolgozók, például nôvérek is elvégezhetik [674]. Stabil betegek számára elfogadható alternatíva lehet a HBPM és az orvossal történô elektronikus kommunikáció (SMS, e-mail, közmédia, vagy az otthoni BP-mérô automatikus telekommunikációs rendszere) [675, 677]. Mindazonáltal legalább kétévente tanácsos felmérni a társuló kockázati tényezôket és a tünetmentes szervkárosodást.

8.2 Fehérköpeny-hypertoniások és magas normális vérnyomású betegek követése A magas normális vérnyomású és fehérköpeny-hypertoniás betegek esetében gyakran vannak jelen járulékos kockázati tényezôk, köztük tünetmentes szervkárosodás, melyek a rendelôi vagy tartósan magas vérnyomás kialakulásának nagyobb esélyével járnak [285, 351, 678–681] (lásd 3.1.3). Ha nem kezelik, akkor is meg kell tervezni a rendszeres követést (legalább évenkénti vizit), hogy megmérjük a rendelôi és a rendelôn kívüli vérnyomást, valamint hogy ellenôrizzük a CV kockázati profilt. A rendszeres éves vizitek arra is szolgálnak, hogy megerôsítsük az életmód-változtatásra vonatkozó ajánlásokat, mely megfelelô terápiát jelent sok ilyen esetben.

8.3 Emelkedett vérnyomás kontrollvizsgálat során Az orvosok és betegek is hajlamosak arra, hogy egy adott vizit alkalmával mért kontrollálatlan vérnyomásértéket alkalmi tényezôk eredményének tulajdonítsák, így a klinikai jelentôségét lekicsinylik. Ezt el kell kerülni és magasabb mért BPnek mindig arra kell ösztönöznie az orvost, hogy keresse az okokat, fôleg a leggyakoribbakat, mint a nem kielégítô terápiahûség, fehérköpeny-hatás jelenléte, és gyógyszer és egyéb anyag alkalmi vagy rendszeresebb fogyasztása, ami emeli a vérnyomást vagy ellensúlyozza a terápia vérnyomáscsökkentô hatását (például alkohol, nem szteroid gyulladásgátlók). Ehhez a beteg (és hozzátartozói) tapintatos, de alapos kikérdezése szükséges, valamint ismételt vérnyomásmérés, hogy enyhítsük a vérnyomásmérés folyamatára adott kezdeti vészreakciót. Ha a hatástalan terápiát tartjuk a nem megfelelô vérnyomáskontroll okának, késlekedés nélkül módosítani kell a terápiás kombinációt, hogy elkerüljük a klinikai tétlenséget – ez jelentôs mértékben hozzájárul a rossz BP-kontrollhoz világszerte [682, 683]. Figyelembe kell venni a bizonyítékot, hogy a vizitrôl vizitre változó BP a CV kockázat döntô tényezôje lehet, függetlenül a hosszú távú kezelés során elért átlagos BP-ér-

53

téktôl és így a CV védelem nagyobb lehet akkor, ha a vérnyomás egyenletes a vizitek során.

8.4 A tünetmentes szervkárosodás folyamatos keresése Számos vizsgálatban kimutatták, hogy a kezelés során a tünetmentes szervkárosodás visszafejlôdése tükrözi a kóros és végzetes CV események terápia által kiváltott csökkenését, ezáltal értékes információkat szolgáltat arról, hogy a betegek jobban vagy kevésbé hatékonyan védettek az alkalmazott terápia által. Ezt mutatja ki az EKG-n az LVH (feszültség és strain kritériumok), az echokardiográfiás LVH, az echokardiográfiából származtatott LVM értékeinek és a bal pitvar méretének terápia által létrejött regressziója [150, 151, 261, 684–686]. A CV események kisebb incidenciája és a vesebetegségek lassabb progressziója ismételten összefüggésben állt a vizeletfehérje-kiválasztás kezelés indukálta csökkenésével diabeteses és nem diabeteses betegek esetében [227, 262, 535, 536, 687, 688], de – különösen microalbuminuria esetében – ellentmondó eredményekrôl is beszámoltak [329,331]. Ugyanez a helyzet az ACCOMPLISH tanulmány egy újabb részelemzésében, melyben az ACE-inhibitor és kalciumantagonista kombinációja hatékonyabb volt, mint az ACE-inhibitor és diuretikumok kombinációja a szérumkreatinin-szint duplázódása vagy az ESRD megelôzésében, míg a proteinuriát kisebb mértékben csökkentette [539]. Másrészrôl, az ELSA tanulmány újabb analízise nem tudta következetesen igazolni a carotis IMT-terápia által indukált csökkenésének prediktív értékét a CV esemény vonatkozásában (valószínû, mert a változások kicsik és a hatásukat elfedik a nagy egyének közti különbségek) [188]. Ezt a következtetést metaanalízisek támasztják alá [689–691], bár néhányat közülük vitatnak [692]. Korlátozottak vagy hiányoznak a bizonyítékok a terápiaindukált szervkárosodás egyéb érétkeinek csökkenésére (eGFR, PWV és ABI). Összességében indokolt, hogy vizsgáljunk legalább néhány tünetmentes szervkárosodást nem csak a CV kockázat kezdeti felmérésekor, hanem a követés során is. Még sosem készültek költséghatékonysági elemzések arról, hogy a szervkárosodás melyik jelét lenne a legjobb értékelni a hypertoniás betegek követése során. A proteinuria megbízhatóan mérhetô reggeli vizeletmintából, olcsó, széles körben elérhetô és alkalmas a kezelésindukált hatás kimutatására pár hónapon belül. Továbbá a csekély költség és a széles körû elérhetôség alapján javasolt az EKG rendszeres ismétlése, bár az LVH-függô változások kimutatására kevésbé érzékeny. A terápiaindukált változások lassúak az LVM echokardiográfiás érétkeiben, mely a korlátozott hozzáférhetôség, magasabb költség és extra idô hátrányával is együtt jár és a megfelelô értékeléséhez tapasztalt vizsgáló szükséges. A vérnyomáscsökkentô terápia során a szervkárosodás felmérésével kapcsolatos információk az 5. ábrán láthatók összefoglalva. Ezen túlmenôen a követés során a méréseknek tartalmaznia kell a lipidprofilt, a vércukor-, a szérumkreatinin- és szérumkáliumszintet, és, tekintet nélkül a nagyobb vagy kisebb képességükre a terápiával kapcsolatos regresszió pontos és gyors kimutatására. A szervkárosodás minden mérése hasznos információt nyújt a hypertoniafüggô rendellenességek progressziójáról, valamint az olyan állapotok megjelenésérôl melyek további terápiás be-

guideline_fki72.qxp

9/19/2013

9:20 AM

Page 54

54

Szervkárosodás jele

MANCIA

ET AL.

Érzékenység a változásokra

Változás ideje

Változások prognosztikai értéke

LVH/EKG

Kicsi

Mérsékelt (> 6 hónap)

Igen

LVH/echo

Mérsékelt


Igen

Nagy


Nincs adat

Mérsékelt

Nagyon lassú (évek)

Nincs adat

Vizeletfehérje-ürítés

Nagy

Gyors (hetek-hónapok)

Mérsékelt

Carotis-falvastagság

Nagyon kicsi

Lassú (> 12 hónap)

Nincs

Pulzushullám-sebesség

Nagy

Gyors (hetek-hónapok)

Korlátozott adatok

Boka-kar index

Kicsi

Nincs adat

Nincs adat

LVH/cardialis MRI eGFR

5. ábra. A terápiaindukált változások kimutatásának érzékenysége, a változás ideje, a tünetmentes szervkárosodás jelei változásának prognosztikai értéke EKG: elektrokardiogram, echo: echokardiogram, eGFR: becsült glomerulusfiltrációs ráta, LVH: balkamra-hypertrophia

avatkozásokat igényelnek, mint a ritmuszavarok, a myocardialis ischaemia, a szûkítô plakkok és a szívelégtelenség.

8.5 Csökkenthetôk vagy leállíthatók-e a vérnyomáscsökkentô gyógyszerek? Egyes esetekben, ha a terápia hatásosan kontrollálja a BP-t hosszabb ideig, talán lehetséges a gyógyszerek számának és dózisának csökkentése. Különösen ez lehet a helyzet, amikor a BP-kontrollt egészséges életmódbeli változások kísérik, mint például fogyás, testmozgás, alacsony zsír- és sótartalmú étrend, melyek megszüntetik a környezeti presszorhatásokat. A gyógyszercsökkentést fokozatosan kell végrehajtani és a beteget rendszeresen kell ellenôrizni a hypertonia ismételt megjelenésének kockázata miatt.

9. A VÉRNYOMÁSKONTROLL JAVULÁSA HYPERTONIÁS BETEGEK ESETÉBEN Bár rengeteg bizonyíték van arra, hogy a hypertonia fontos CV kockázati tényezô és a vérnyomáscsökkentô stratégiák jelentôsen csökkentik a kockázatot, számos Európán kívül és európai országban végzett vizsgálat következetesen azt mutatta, hogy a (i) hypertoniás betegek figyelemre méltó hányada nem tud errôl az állapotról, vagy ha tud, nem kerül kezelésre [693, 694], (ii) a célvérnyomást ritkán érik el, függetlenül attól, hogy a kezelést elôírták vagy a betegeket specialista vagy háziorvos követi, (iii) a vérnyomás-beállítás sikertelensége folyamatosan emelkedett CV kockázattal jár [697, 698], és (iv) a hypertonia és a BP-kontroll tudatosságának aránya lassan vagy egyáltalán nem javul – és ugyanez a helyzet a másodlagos prevencióban is [699, 700]. Mivel, a klinikai vizsgálatok alapján, a vérnyomáscsökkentô terápiával elérhetô a BP-kontroll a betegek többségében [701], ezek az adatok tükrözik az antihipertenzív terápia lehetôségei és valós gyakorlata közt fennálló széles szakadékot. Ennek következtében a magas vérnyomás továbbra is a halálozás és CV morbiditás vezetô oka Európában

és a világ más részein [702]. Ezért nagy szükség van arra, hogy több hypertoniás beteget ismerjünk fel és kezeljünk, és javítsuk a folyamatban lévô terápia hatékonyságát. Összességében a csekély arányú BP-kontrollnak a való életben három fô okát azonosították: (i) az orvos tétlensége [703], (ii) a beteg rossz terápiahûsége [704,705], (iii) és az egészségügyi rendszer hiányosságai a krónikus betegségek megközelítésében. Bár valószínûleg szintén fontos tényezô a terápia késleltetett megkezdése, amikor a szervkárosodás visszafordíthatatlan vagy alig visszafordítható [272]. Az orvos tétlenségét (terápiás intézkedés hiánya, amikor a beteg vérnyomása szabályozatlan) számos tényezô okozza: kétségek a kockázat felôl, melyet a magas vérnyomás jelent (fôleg idôsek esetében), félelem az életfontosságú szervek perfúziójának csökkenésétôl, amikor a BP csökken (J-görbe-jelenség) és a mellékhatások miatti aggodalom. Több orvos szkeptikus az irányelvekkel szemben sokféleségük és különbözô forrásokból való származásuk miatt (nemzetközi és hazai tudományos társaságok, kormányzati szervek, helyi kórházak stb.), mely az ajánlásaikat néha ellentmondásossá teszi. Az ajánlásokat gyakran irreálisnak találják abban a környezetben alkalmazva, ahol az orvos dolgozik [706]. A csekély terápiahûség a rossz BP-kontroll még fontosabb oka, mivel sok beteget érint, és mert teljesen bizonyított az összefüggése a tartósan emelkedett BP-vel és a nagy CV kockázattal [704–710]. A nem megfelelôen együttmûködô betegek csoportosíthatók: a „megszakítók” (abbahagyják a kezelést) és a „helytelen használók” (szabálytalanul szedik a gyógyszereket, mert halasztják a gyógyszerbevételt vagy az elôírt terápiát ismételten rövid idôre megszakítják) csoportjába. A „megszakítók” nagyobb problémát jelentenek, mert a viselkedésük rendszerint szándékos, és ha egyszer a kezelés megszakadt, az újrakezdés még nehezebb. A „helytelen használóknak” azonban nagyobb a kockázata, hogy „megszakítóvá” váljanak, ezért az azonosításuk fontos. Az életmód-változtatások nem megfelelô betartása rendkívül gyakori, de fontos, hogy kiterjed a gyógyszerfelíratásra is és ez meglehetôsen gyorsan kialakul a terápia

guideline_fki72.qxp

9/19/2013


9:20 AM

Page 55


elkezdése után: hat hónap után a betegek több mint egyharmada, egy év után körülbelül a betegek fele abbahagyja a kezdeti terápiát, ráadásul napi szinten körülbelül a betegek 10%-a elfelejti bevenni a gyógyszerét [704, 705]. Hypertoniában (és más krónikus betegségben) elôsegítik a kezelés betartásának vizsgálatát a terápiahûség mérésének elektronikus módszerei és a hivatalos adatbázisok elérhetôsége, melyek a teljes lakosságról információt szolgáltatnak [709, 711]. Számos megközelítést ajánlottak az orvosi tétlenség csökkentésére, a terápiahûség és a hypertonia tudatosságának javítására. Orvosi képzési programok csökkentik a tétlenséget, de a vártnál kisebb haszonnal [712–714] és egyetértés van abban, hogy egyszerû tájékoztató anyagok elérhetôvé tétele a laikus médiában, háziorvosi rendelôben, gyógyszertárban, iskolában és más nyilvános helyeken kedvezô hatással van az az érdekeltek információira és motivációjára [715]. A hangsúlyt a vérnyomásértékek mérésének és jelentésének fontosságára kell fektetni, még akkor is, ha a vizit nem a hypertoniával vagy CV problémával kapcsolatos, hogy összehasonlítsuk az információkat a BPállapotról az évek során. A terápiahûség is javítható a terápia egyszerûsítésével [716] és az automata vérnyomásmérô otthoni használatával [66]; további kedvezô hatás nyerhetô a telemetria használatával az otthon rögzített értékek továbbítására [98, 99]. Az egészségügyi szolgáltatóknak elô kell segíteni az irányelvek teljesítését inkább az orvosok oktatásával a legújabb tudományos eredményekrôl, nem pedig a költségek megszorításának eszközeként. Elô kell segíteni a CV prevenció multidiszciplináris megközelítését is, ami azt jelenti, hogy az orvos ugyanazokat a motiváló üzeneteket kapja különbözô szempontokból. Az Egyesült Királyságban végezték el az egészségügyi rendszerben a hypertonia diagnosztikai és terápiás szempontjainak javításával foglalkozó legkomolyabb vizsgálatot, mely a teljesítmény szerinti fizetés elven alapult, azaz jutalmakkal ösztönözték az orvosokat a krónikus betegségek, köztük a magas vérnyomás megfelelô diagnózisára és gondozására. A hypertoniagondozás minôségére és eredményére gyakorolt hatása bizonytalan. Egy korai jelentés szerint a bevezetésével nagyobb arányú lett a családorvosi körzetekben a BP-monitorozás és -kontroll [717], míg a késôbbi jelentések azt mutatták, hogy ez a tendencia nem volt tartós. Továbbá nem figyeltek meg statisztikailag szignifikáns változást a hypertoniával összefüggô fôbb káros következmények vagy a halálozás kumulatív incidenciájában amikor bevezették a teljesítmény szerinti fizetést a már kezelt és újonnan kezelt betegek alcsoportjában [718, 719]. A terápiahûséget javító beavatkozások listája a 17. táblázatban látható.

10. A HYPERTONIABETEGSÉG MENEDZSELÉSE Míg erôs bizonyítékok vannak az antihipertenzív terápia védô hatása mellett (lásd 4.1. fejezet), az már kevésbé egyértelmû, hogy a hypertoniás betegek gondozását hogyan kellene megszervezni és a közösségbe beépíteni

55

17. táblázat. Orvosi ajánlások betartását javító módszerek Beteg szintje Információk motivációs stratégiákkal kombinálva (lásd az 5.1.6 fejezet, dohányzás abbahagyása). Csoportülés. Vérnyomás önellenôrzése. Önirányítás egyszerû betegvezérelt rendszerekkel. Komplex beavatkozásoka.

Gyógyszeres terápia szintje Gyógyszeres terápia egyszerûsítése. Emlékeztetô csomagolás.

Egészségügyi rendszer szintje Fokozott gondoskodás (ellenôrzés, telefonos követés, emlékeztetôk, otthoni látogatások, otthoni vérnyomás távfelügyelete, szociális támogatás, számítógépes tanácsadás és csomagolás). Beavatkozások a gyógyszerész közvetlen bevonásával. Díjazási stratégiák, hogy javítsuk a háziorvosok részvételét a hypertonia megállapításában és kezelésében. a Szinte az összes beavatkozás, összetett volt, ami a hosszú távú gondozásban hatékony, beleértve a kényelmesebb gondozást, információt, emlékeztetôket, önirányítást, megerôsítést, konzultációt, családterápiát, pszichológiai terápiát, krízisintervenciót, kézi telefonos követést, tüneti kezelést, munka-és gyógyszertár alapú terápiák kombinációját.

[720]. Bár, kevéssé tûnik kétségesnek, hogy a hatékony betegségmenedzseléshez multidiszciplináris megközelítés szükséges. Ez a különbözô egészségügyi szolgáltatók bevonását jelenti [720, 722]: háziorvos, aki a hypertoniás betegek többségét gondozza; specialisták különbözô területekrôl a hypertonia természetétôl és a kezelés okozta nehézségtôl függôen; speciálisan képzett nôvérek a beteg szoros követésére az élethosszig tartó kezelés során; és gyógyszerészek, akik kezelik az orvosi elôírásokat, gyakran közvetlenül szembesülnek a beteg problémáival és válaszolnak a kérdéseikre. Ideális helyzetben az egészségügyi szolgáltatóknak együtt kellene mûködniük a betegség elleni élethosszig tartó intervenció sikere érdekében. 13 tanulmány eredményeinek áttekintése szerint a betegségmenedzsmenti programok értelmezése szignifikánsan nagyobb SBP- és DBP-csökkenést eredményezett a kontrollcsoporttal összehasonlítva. A hatás 5 Hgmm-t jelentett és >4 Hgmm-rel nagyobb volt az SBP-re és DBP-re [723].

10.1 Csoportmegközelítés a betegség menedzselésében Nagy eltérések vannak az egészségügyi rendszerek szervezésében Európa-szerte, de a legtöbb országban a hypertoniát általában az alapellátásban (háziorvosok) diagnosztizálják és kezelik. Egyes országokban az összetettebb vizsgálatokat és nehezen kezelhetô eseteket rendelôben dolgozó szakorvosok látják el, míg más országokban csak kórházi specialisták és hypertoniarészlegek állnak rendelkezésre a beutaláshoz. Néhány országban speciálisan képzett nôvérek segítik az

guideline_fki72.qxp

9/19/2013

9:20 AM

Page 56

56 orvosokat a recept felírásában, konzultációban, beutalásban és még a kórházi felvételben is a magas vérnyomású betegek esetében. A legtöbb országban azonban a nôvéreknek csekély mértékben vagy egyáltalán nem osztoznak az orvos szerepével. Számos tanulmány áll rendelkezésre, mely azt mutatja, hogy a csoportalapú gondozás jóval több Hgmm-rel csökkenti a vérnyomást, mint a standard gondozás [724], a nagyobb SBP-csökkenés mintegy 10 Hgmm (középérték), és körülbelül 22%-kal nagyobb a BP-kontroll arány a 37 csoportalapú és standard kezelés összehasonlításából készült metaanalízisében [725]. A standard gondozással összehasonlítva a csoportalapú gondozást hatékonyabbnak találták, ha nôvéreket és gyógyszerészeket is bevontak a klinikán belül és közösségben is [724]. A nôvérek és gyógyszerészek hypertonia irányításába történô bevonásának elônyös hatását akkor érték el, amikor a feladataik a betegoktatást, magatartási és egészségügyi tanácsadást, a kezelés betartásának értékelését és, gyógyszerészeknél az irányelvalapú terápiában az orvossal történô együttmûködést is magukban foglalták [724, 726, 727]. A 2005 és 2009 között kiadott 33 RCT áttekintésében a vérnyomás célértékeket gyakrabban elérték, amikor az együttmûködésbe a nôvérek által végzett lépcsôzetes kezelési algoritmus is beletartozott, valamint ha nôvéreket bevonták a beteg telefonos ellenôrzésébe [726, 728, 729]. Egyértelmû, hogy a csoportalapú stratégiák fontos lehetséges módszert ajánlanak az antihipertenzív terápia javítására összehasonlítva az orvosok egyedüli bevonásán alapuló módszerekkel. Orvosoknak, nôvéreknek és gyógyszerészeknek is képviseltetni kell magukat és a háziorvosnak együtt kell mûködnie, amikor szükséges, különbözô területek specialistáival, mint például belgyógyászokkal, kardiológusokkal, endokrinológusokkal, nefrológusokkal, dietetikusokkal. A nôvérek közremûködése különösen fontos lehet az életmódváltozások kivitelezésében, melynek hosszú távú betartása közismerten nagyon rossz. A hypertonia kezelésében a csapatmunka megszervezésének részletei elérhetôk az ESH Excellence Center újabb kiadványában [730].

10.2 A gondozás módja A gondozás általában személyesen, szemtôl szembe történik, azaz vizit során az alapellátásban, a szakorvosi rendelôben vagy a kórházban. Más módszerek is elérhetôek a gondozásra, például telefonos interjúk, fejlett telemedicinális módszerek (videokonferenciákat beleértve). A telefonos kapcsolat hatékony a beteg magatartásának megváltoztatásában, további lehetséges elônye a személyes kapcsolattal szemben [726], hogy (i) több beteget lehet elérni, (ii) kevés vagy semennyi idôt vagy munkaórát nem vesz el, és (iii) az érintkezés gyakoribb, így nagyobb eséllyel tudjuk idôben kezelni a betegek aggodalmait, a terápiát egyénre szabni és végül is javítani a terápiahûséget. Fontos azonban hangsúlyozni, hogy a gondozás új módszerei nem helyettesítik a rendelôi vizitet, hanem inkább lehetséges hasznos kiegészítést nyújtanak a beteg és az egészségügyi szolgáltatók közti jó kapcsolat kialakításához.

MANCIA

ET AL.

10.3. Az információs és kommunikációs technológiák szerepe Kommunikációs technológiákat alkalmazó vizsgálatokban számos új módot mutattak be, melyen keresztül az egészségügyi csapat kommunikálni tud a beteggel a gondozási terv pontos és hatékony beállításának elméleti elônyével. Az otthoni vérnyomás távellenôrzése megfelelô példa: számos vizsgálatban kimutatták, hogy az önállóan mért BP elektronikus úton történô továbbítása jobb terápiás hûséghez és hatékonyabb BP-kontrollhoz vezet [677, 728, 731, 732]. További példa az intelligens telefonok, mobiltelefonok, bluetooth, sms, személyes elektronikus egészségügyi adatok, és betegportálok használata, mely mindegyike kedvezô a terápia hatékonyságának önellenôrzésében, az elôírások betartásában és az egészségügyi személyzetnek való visszajelzésben. Megjegyzendô azonban, hogy ezeknek az eszközöknek a hatékonyságát RCT-ben nem igazolták, ezért ezek elônyét a klasszikus orvosi megközelítéssel szemben még meg kell alapozni [723, 724, 731–734]. Az eHealth for Safety beszámolóban részletesen elemezték az információs és kommunikációs technológiák általános és a fôleg a döntéstámogató számítógépes rendszerek hatását a beteg kockázatkezelésére és biztonságára, melyet 2007ben tett közzé a European Commission (review.epracticeen/en/library/302671). A jelentés fenntartja, hogy ezek a rendszerek (i) képesek megelôzni az orvosi hibákat és a kedvezôtlen eseményeket, (ii) gyors választ indítanak el egy eseményre, lehetôvé teszik a követést, visszajelzést adnak, melybôl tanulni lehet, (iii) információkat szolgáltatnak, melyek megkönnyíthetik a diagnosztikai és terápiás döntést, (iv) támogatják a beteg bevonását a döntéshozatali folyamatba, mely a beteg együttmûködésének és terápiahûségének elônyével jár [735]. A beteg egészségügyi adatainak csatlakoztatása különbözô elektronikus egészségügyi nyilvántartásokhoz (különbözô szolgáltatóktól, gyógyszerészek, laboratóriumok, kórházak vagy biztosítók) elôsegítik a személyre szabott eszközök kifejlesztését növelve a beteg elkötelezettségét a gondozásban, betegségmegelôzésben, javítja az egészségi kilátásokat és a beteg elégedettségét. További fejlesztések a számítógépes technika beépítésére irányulnak, mely segíthet a magas BP kezelésének döntéshozatali folyamatában.

11. HIÁNYOSSÁGOK A BIZONYÍTÉKOKBAN ÉS A JÖVÔBEN SZÜKSÉGES VIZSGÁLATOK A 2013-as hypertonia irányelvekben rendelkezésre álló bizonyítékok összefoglalója alapján nyilvánvaló, hogy számos terápiás kérdés még mindig nyitott és hasznos lenne további vizsgálatuk: 1. Szükséges-e antihipertenzív terápia adása minden olyan elsô fokozatú hypertoniás betegnek, akinek a CV kockázata kicsi-közepes? 2. Szükséges-e antihipertenzív terápiát adni idôs betegeknek 140 és 160 Hgmm közti SBP esetén?

guideline_fki72.qxp

9/19/2013


9:20 AM

Page 57


3. Szükséges-e a fehérköpeny-hypertoniások gyógyszeres kezelése? El lehet-e különíteni ebben az állapotban a kezelést igénylô és nem igénylô betegeket? 4. Elkezdhetô-e az antihipertenzív terápia magas normális vérnyomás esetén, és ha igen, milyen esetekben? 5. Melyek a kezelés által elérhetô optimális BP-értékek (azaz a legnagyobb védelmet és biztonságot nyújtó) különbözô demográfiai és klinikai körülmények között? 6. Rendelôn kívüli BP-ellenôrzésen alapuló stratégiák elônyt nyújtanak-e (csökkentik a klinikai halálozást és morbiditást, kevesebb gyógyszer, kevesebb mellékhatás) a hagyományos BP-ellenôrzésen alapuló stratégiákkal szemben? 7. Melyek a terápiával elért rendelôn kívüli (otthoni és ambuláns) optimális BP-értékek és lehet-e a célérték magasabb vagy alacsonyabb nagy CV kockázatú hypertoniás betegek esetében? 8. A centrális BP hozzájárul-e a CV események elôrejelzéséhez kezeletlen és kezelt hypertoniás betegek esetében? 9. Az invazív eljárások rezisztens hypertoniában kedvezôbbek-e, mint a legjobb gyógyszeres terápia és biztosítják-e a hosszú távú BP-kontrollt, a morbiditás és a halálozás csökkenését? 10. Elôre jelzik-e a tünetmentes szervkárosodás terápiaindukált változásai a kimenetelt? Melyik mérôszámok – vagy melyek kombinációja – a legértékesebbek? 11. A vérnyomást csökkentô életmód-változtatások képesek-e csökkenteni a morbiditást és a halálozást? 12. A 24 órás BP-variabilitás antihipertenzív kezelés által indukált csökkenése hozzájárul-e a CV védelemhez? 13. Lényegesen csökkenti-e a vérnyomáscsökkenés a CV kockázatot rezisztens hypertoniában? Míg az RCT-k a terápiás kérdések megoldásának arany standardjai, egyértelmû, hogy ésszerûtlen lenne azt várni, hogy az RCT-k az összes kérdést reálisan megválaszolják az elôrelátható jövôben. Ezek közül néhány kérdés megközelítéséhez, mint a CV betegség és a halálos események csökkentése egyes fokozatú, kis CV kockázatú hypertoniások kezelésével vagy a CV események csökkentése életmód-változtatással, hosszú ideig tartó, több ezer fô bevonásával készült vizsgálatok szükségesek, melyek etikai problémákat is felvetnének. Mások, mint a fehérköpeny-hypertoniások gyógyszeres kezelésének elônye vagy a centrális vs. perifériás BP járulékos prediktív ereje, nagy vizsgálati erôfeszítéseket igényelnek kis várható haszonnal. Ésszerûnek tûnik, legalább a következô években, hogy az RCT-k fontos – valamint megközelíthetôbb – kérdésekre fokuszáljanak, mint a terápia által elért optimális BP-célértékek, a kezelendô és elérendô BPértékek idôs, hypertoniás betegek esetében, a morbiditás és a halálos események csökkentése a rezisztens hypertonia kezelésének új megközelítéseivel és a magas normális vérnyomású, magas CV kockázatú betegek kezelésének lehetséges elônyei. Egyéb fontos kérdések, például a rendelôn kívüli vérnyomás és a szervkárosodás prediktív értéke, reálisabban megközelíthetôk, ha ezeket a méréseket belefoglaljuk a jövôbeni RCT-k tervezésébe.

57

FÜGGELÉK 1 A következô szervezetek vettek részt a dokumentum fejlesztésében ESH Tudományos Tanács: Josep Redón (elnök) (Spanyolország), Anna Dominiczak (Egyesült Királyság), Krzysztof Narkiewicz (Lengyelország), Peter M. Nilsson (Svédország), Michel Burnier (Svájc), Margus Viigimaa (Észtország), Ettore Ambrosioni (Olaszország), Mark Caufield (Egyesült Királyság), Antonio Coca (Spanyolország), Michael Hecht Olsen (Dánia), Roland E. Schmieder (Németország), Costas Tsioufis (Görögország), Philippe van de Borne (Belgium). ESH Gyakorlati Irányelvek Bizottsága (CPG): José Luis Zamorano (elnök) (Spanyolország), Stephan Achenbach (Németország), Helmut Baumgartner (Németország), Jeroen J. Bax (Hollandia), Hector Bueno (Spanyolország), Veronica Dean (Franciaország), Christi Deaton (Egyesült Királyság), Cetin Erol (Törökország), Robert Fagard (Belgium), Roberto Ferrari (Olaszország), David Hasdai (Izrael), Arno W. Hoes (Hollandia), Paulus Kirchhof (Németország/Egyesült Királyság), Juhani Knuuti (Finnország), Philippe Kolh (Belgium), Patrizio Lancellotti (Belgium), Ales Linhart (Csehország), Petros Nihoyannopoulos (Egyesült Királyság), Massimo F. Piepoli (Olaszország), Piotr Ponikowski (Lengyelország), Per Anton Sirnes (Norvégia), Juan Luis Tamargo (Spanyolország), Michal Tendera (Lengyelország), Adam Torbicki (Lengyelország), William Wijns (Belgium), Stephan Windecker (Svájc). A dokumentum bírálói: Denis L. Clement (ESH felülvizsgálati koordinátor) (Belgium), Antonio Coca (ESH felülvizsgálati koordinátor) (Spanyolország), Thierry C. Gillebert (ESH felülvizsgálati koordinátor) (Belgium), Michal Tendera (ESH felülvizsgálati koordinátor) (Lengyelország), Enrico Agabiti Rosei (Olaszország), Ettore Ambrosioni (Olaszország), Stefan D. Anker (Németország), Johann Bauersachs (Németország), Jana Brguljan Hitij (Szlovénia), Mark Caulfield (Egyesült Királyság), Marc De Buyzere (Belgium), Sabina De Geest (Svájc), Geneviève Anne Derumeaux (Franciaország), Serap Erdine (Törökország), Csaba Farsang (Magyarország), Christian Funck-Brentano (Franciaország), Vjekoslav Gerc (BoszniaHercegovina), Giuseppe Germanò (Olaszország), Stephan Gielen (Németország), Herman Haller (Németország), Arno W. Hoes (Hollandia), Jens Jordan (Németország), Thomas Kahan (Svédország), Michel Komajda (Franciaország), Dragan Lovic (Szerbia), Heiko Mahrholdt (Németország), Michael Hecht Olsen (Dánia), Jan Ostergren (Svédország), Gianfranco Parati (Olaszország), Joep Perk (Svédország), Jorge Polonia (Portugália), Bogdan A. Popescu (Románia), Zeljko Reiner (Horvátország), Lars Rydén (Svédország), Yuriy Sirenko (Ukrajna), Alice Stanton (Írország), Harry Struijker-Boudier (Hollandia), Costas Tsioufis (Görögország), Philippe van de Borne (Belgium), Charalambos Vlachopoulos (Görögország), Massimo Volpe (Olaszország), David A. Wood (Egyesült Királyság). Egyéb szervezetek: ESC Társaságok: Heart Failure Association (HFA), European Association of Cardiovascular Imaging (EACVI), European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR), European Heart Rhythm Association (EHRA), ESC Munkacsoportok: Hypertension and the Heart, Cardiovascular Pharmacology and Drug Therapy, ESC

guideline_fki72.qxp

9/19/2013

9:20 AM

Page 58

58 Bizottságok: Cardiovascular Primary Care, Cardiovascular Nursing and Allied Professions, Cardiology Practice.

FÜGGELÉK 2 Task Force tagok: Giuseppe Mancia (Chairperson)1, Robert Fagard (Chairperson)2, Krzysztof Narkiewicz (Section Co-ordinator)3 Josep Redón (Section Co-ordinator)4, Alberto Zanchetti (Section Co-ordinator)5, Michael Böhm6, Thierry Christiaens7, Renata Cifkova8, Guy De Backer9, Anna Dominiczak10, Maurizio Galderisi11, Diederick E. Grobbee12, Tiny Jaarsma13, Paulus Kirchhof14, Sverre E. Kjeldsen15, Stéphane Laurent16, Athanasios J. Manolis17, Peter M. Nilsson18, Luis Miguel Ruilope19, Roland E. Schmieder20, Per Anton Sirnes21, Peter Sleight22, Margus Viigimaa23, Bernard Waeber24, Faiez Zannad25 1 Centro di Fisiologia Clinica e Ipertensione, Università Milano-Bicocca; IRCSS, Istituto Auxologico Italiano, Milano, Italy; 2Hypertension and Cardiovascular Rehab. Unit, KU Leuven University, Leuven, Belgium; 3Department of Hypertension and Diabetology, Medical University of Gdansk, Gdansk, Poland; 4University of Valencia INCLIVA Research Institute and CIBERobn, Madrid; 5University of Milan, Istituto Auxologico Italiano, Milan, Italy; 6Klinik fur Innere Medizin III, Universitaetsklinikum des Saarlandes, Homburg/Saar, Germany; 7General Practice and Family Healthcare, Ghent University, Ghent, Belgium; 8Centre for Cardiovascular Prevention, Charles University Medical School I and Thomayer Hospital, Prague, Czech Republic Centre; 9Department of Public Health, University Hospital, Ghent, Belgium; 10College of Medical, Veterinary and Life Sciences, University of Glasgow, Glasgow, UK; 11Cardioangiology with CCU, Department of Translational Medical Science, Federico II University Hospital, Naples, Italy; 12University Medical Centre Utrecht, Utrecht, Netherlands; 13Department of Social- and Welfare Studies, Faculty of Health Sciences, University of Linkoping, Linkoping, Sweden; 14Centre for Cardiovascular Sciences, University of Birmingham and SWBH NHS Trust, Birmingham, UK and Department of Cardiovascular Medicine, University of Munster, Germany; 15Department of Cardiology, University of Oslo, Ullevaal Hospital, Oslo, Norway; 16Department of Pharmacology and INSERM U970, European Hospital Georges Pompidou, Paris, France; 17Cardiology Department, Asklepeion General Hospital, Athens, Greece; 18Department of Clinical Sciences, Lund University, Scania University Hospital, Malmo, Sweden; 19Hypertension Unit, Hospital 12 de Octubre, Madrid, Spain; 20Nephrology and Hypertension, University Hospital, Erlangen, Germany; 21Cardiology Practice, Ostlandske Hjertesenter, Moss, Norway; 22Nuffield Department of Medicine, John Radcliffe Hospital, Oxford, UK; 23Heart Health Centre, North Estonia Medical Centre, Tallinn University of Technology, Tallinn, Estonia; 24Physiopathologie Clinique, Centre Hospitalier Universitaire Vaudois, Lausanne, Switzerland; 25INSERM, Centre d’Investigation Clinique 9501 and U 1116, Universite de Lorraine and CHU, Nancy, France. Záradék: A European Society of Hypertension (ESH) és a European Society of Cardiology (ESC) irányelve csak személyes és oktatási célból került kiadásra. Kereskedelmi használata nem

MANCIA

ET AL.

engedélyezett. Az ESH irányelv egy része sem fordítható le vagy sokszorosítható semmilyen formában az ESH vagy az ESC írásos engedélye nélkül. Az engedélyt az ESC-nek vagy ESH-nak benyújtott írásbeli kérelem után lehet beszerezni. Az ESH/ESC irányelvek az ESH és az ESC nézôpontjait képviselik, melyre a rendelkezésre álló bizonyítékok alapos megvitatása után megírásuk idejében jutottak. Az egészségügyi szakembereket arra ösztönözzük, hogy ezeket teljes mértékben vegyék figyelembe a klinikai döntés gyakorlatában. Az irányelvek nem írják felül az egészségügyi szakemberek egyéni felelôsségét, hogy megfelelô döntéseket hozzanak a betegek egyedi körülményei közt a beteggel és adott esetben, ha szükséges, a beteg gondozójával vagy gyámjával egyeztetve. Ugyancsak a szakember felelôssége, hogy ellenôrizze az alkalmazandó gyógyszerekre vonatkozó szabályokat és elôírásokat a felírás idejében.

KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS Külön köszönet Mrs. Clara Sincich-nek és Mrs. Donatella Mihalicnak a közremûködésükért.

REFERENCES 1. 2003 European Society of Hypertension-European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2003;21:10111053. 2. Mancia G, De Backer G, Dominiczak A, Cifkova R, Fagard R, Germano G, et al. 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens 2007;25:1105-1187. 3. Lewington S, Clarke R, Qizilbash N, Peto R, Collins R. Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual datafor one million adults in 61 prospective studies. Lancet 2002;360:1903-1913. 4. Britton KA, Gaziano JM, Djousse L. Normal systolic blood pressure and risk of heart failure in US male physicians. Eur J Heart Fail 2009;11:1129-1134. 5. Kalaitzidis RG, Bakris GL. Prehypertension: is it relevant for nephrologists? Kidney Int 2010;77:194-200. 6. Asia Pacific Cohort Studies Collaboration. Blood pressure and cardiovascular disease in the Asia Pacific region. J Hypertens 2003;21:707-716. 7. Brown DW, Giles WH, Greenlund KJ. Blood pressure parameters and risk of fatal stroke, NHANES II mortality study. Am J Hypertens 2007;20:338-341. 8. Franklin SS, Gustin WIV, Wong ND, Larson MG, Weber MA, Kannel WB, Levy D. Haemodynamic patterns ofage-related changes in blood pressure. The Framingham Heart Study. Circulation 1997;96:308-315. 9. Vishram JK, Borglykke A, Andreasen AH, Jeppesen J, Ibsen H, J0rgensen T, et al., on behalf of the MORGAM Project. Impact of Age on the Importance of Systolic and Diastolic Blood Pressures for Stroke Risk: The MOnica, Risk, Genetics, Archiving and Monograph (MORGAM) Project. Hypertension 2012;60:11171123. 10. Benetos A, Safar M, Rudnichi A, Smulyan H, Richard JL, Ducimetieere P, Guize L. Pulse pressure: a predictor of long-term cardiovascular mortality in a French male population. Hypertension 1997;30:1410-1415. 11. Kannel WB, Wolf PA, McGee DL, Dawber TR, McNamara P, Castelli WP. Systolic blood pressure arterial rigidity risk of stroke. The Framingham study. JAMA 1981;245:1225-1229. 12. Kannel WB. Risk stratification in hypertension: new insights from the Framingham Study. Am J Hypertens 2000;13:3S-10S. 13. Thomas F, Rudnichi A, Bacri AM, Bean K, Guize L, Benetos A. Cardiovascular mortality in hypertensive men according to presence of associated risk factors. Hypertension 2001;37:1256-1261. 14. Pickering G. Hypertension. Definitions, natural histories and con-sequences. Am J Med 1972;52:570-583. 15. Lurbe E, Cifkova R, Cruickshank JK, Dillon MJ, Ferreira I, Invitti C, et al. Management of high blood pressure in children and adolescents: recommendations of the European Society of Hypertension. J Hypertens 2009;27:1719-1742. 16. Pereira M, Lunet N, Azevedo A, Barros H. Differences in prevalence, awareness, treatment and control of hypertension between develop-ing and developed countries. J Hypertens 2009;27:963-975. 17. Danon-Hersch N, Marques-Vidal P, Bovet P, Chiolero A, Paccaud F, Pecoud A, et al. Prevalence, awareness, treatment and control of high blood pressure in a Swiss city general population: the Co Laus study. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2009;16:66-72.

guideline_fki72.qxp

9/19/2013


9:20 AM

Page 59


18. Altun B, Arici M, Nergizoglu G, Derici U, Karatan O, Turgan C, et al. Prevalence, awareness, treatment and control of hypertension in Turkey (the Paten T study) in 2003. J Hypertens 2005;23:1817-1823. 19. Tugay Aytekin N, Pala K, Irgil E, Akis N, Aytekin H. Distribution of blood pressures in Gemlik District, north-west Turkey. Health Soc Care Community2002;10:394-401. 20. Efstratopoulos AD, Voyaki SM, Baltas AA, Vratsistas FA, Kirlas DE, Kontoyannis JT, et al. Prevalence, awareness, treatment and control of hypertension in Hellas, Greece: the Hypertension Study in General Practice in Hellas (HYPERTENSHELL) national study. Am J Hypertens 2006;19:53-60. 21. Macedo ME, Lima MJ, Silva AO, Alcantara P, Ramalhinho V, Carmona J. Prevalence, awareness, treatment and control of hypertension in Portugal: the PAP study. J Hypertens 2005;23:1661-1666. 22. Psaltopoulou T, Orfanos P, Naska A, Lenas D, Trichopoulos D, Trichopoulou A. Prevalence, awareness, treatment and control of hypertension in a general population sample of adults in the Greek EPIC study. Int JEpidemiol 2004;33:13451352. 23. Sarafidis PA, Lasaridis A, Gousopoulos S, Zebekakis P, Nikolaidis P, Tziolas I, Papoulidou F. Prevalence, awareness, treatment and control of hypertension in employees offactories of Northern Greece: the Naoussa study. J Hum Hypertens 2004;18:623-629. 24. Panagiotakos DB, Pitsavos CH, Chrysohoou C, Skoumas J, Papadimi-triou L, Stefanadis C, Toutouzas PK. Status and management of hypertension in Greece: role of the adoption of a Mediterranean diet: the Attica study. J Hypertens 2003;21:1483-1489. 25. Banegas JR, Graciani A, de la Cruz-Troca JJ, Leon-Munoz LM, Guallar-Castillon P, Coca A, et al. Achievement of cardiometabolic targets in aware hypertensive patients in Spain: a nationwide population-based study. Hypertension 2012;60:898-905. 26. Primatesta P, Poulter NR. Improvement in hypertension management in England: results from the Health Survey for England 2003. J Hypertens 2006;24:1187-1192. 27. Meisinger C, Heier M, Volzke H, Lowel H, Mitusch R, Hense HW, Ludemann J. Regional disparities of hypertension prevalence and management within Germany. J Hypertens 2006;24:293-299. 28. Agyemang C, Ujcic-Voortman J, Uitenbroek D, Foets M, Droomers M. Prevalence and management ofhypertension among Turkish, Moroc-can and native Dutch ethnic groups in Amsterdam, the Netherlands: The Amsterdam Health Monitor Survey. J Hypertens 2006;24:2169-2176. 29. Agyemang C, Bindraban N, Mairuhu G, Montfrans G, Koopmans R, Stronks K. Prevalence, awareness, treatment and controlofhyperten-sion among Black Surinamese, South Asian Surinamese and White Dutch in Amsterdam, The Netherlands: the SUNSET study. J Hypertens 2005;23:1971-1977. 30. Scheltens T, Bots ML, Numans ME, Grobbee DE, Hoes AW. Aware-ness, treatment and control of hypertension: the ‘rule of halves’ in an era of risk-based treatment of hypertension. J Hum Hypertens 2007;21:99-106. 31. Zdrojewski T, Szpakowski P, Bandosz P, Pajak A, Wiecek A, KrupaWojciechowska B, Wyrzykowski B. Arterial hypertension in Poland in 2002. J Hum Hypertens 2004;18:557-562. 32. Cifkova R, Skodova Z, Lanska V, Adamkova V, Novozamska E, Jozifova M, et al. Prevalence, awareness, treatment and control of hypertension in the Czech Republic. Results of two nationwide cross-sectional surveys in 1997/1998 and 2000/2001, Czech Post-MONICA Study. J Hum Hypertens 2004;18:571-579. 33. Scuteri A, Najjar SS, Orru M, Albai G, Strait J, Tarasov KV, et al. Age- and gender-specific awareness, treatment and control of cardiovas-cular risk factors and subclinical vascular lesions in a founder population: the Sardi NIA Study. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2009;19:532-541. 34. Kastarinen M, Antikainen R, Peltonen M, Laatikainen T, Barengo NC, Jula A, et al. Prevalence, awareness and treatment of hypertension in Finland during 19822007. J Hypertens 2009;27:1552-1559. 35. Falaschetti E, Chaudhury M, Mindell J, Poulter N. Continued improve-ment in hypertension management in England: results from the Health Survey for England 2006. Hypertension 2009;53:480-486. 36. Erem C, Hacihasanoglu A, Kocak M, Deger O, Topbas M. Prevalence of prehypertension and hypertension and associated risk factors among Turkish adults: Trabzon Hypertension Study. J Public Health (Oxf) 2009;31:47-58. 37. Costanzo S, Di Castelnuovo A, Zito F, Krogh V, Siani A, Arnout J, et al. Prevalence, awareness, treatment and control of hypertension in healthy unrelated malefemale pairs of European regions: the dietary habit profile in European communities with different risk of myo-cardial infarction: the impact of migration as a model of gene-environment interaction project. J Hypertens 2008;26:2303-2311. 38. Cooper RS. Using public health indicators to measure the success of hypertension control. Hypertension 2007;49:773-774. 39. Wolf-Maier K, Cooper RS, Banegas JR, Giampaoli S, Hense HW, Joffres M, et al. Hypertension prevalence and blood pressure levels in 6 European countries, Canada and the United States. JAMA 2003;289:2363-2369. 40. Redon J, Olsen MH, Cooper RS, Zurriaga O, Martinez-Beneito MA, Laurent S, et al. Stroke mortality trends from 1990 to 2006 in 39 countries from Europe and Central Asia: implications for control of high blood pressure. Eur Heart J2011;32:1424-1431. 41. Pyorala K, De Backer G, Graham I, Poole-Wilson P, Wood D. Prevention of coronary heart disease in clinical practice. Recommen-dations of the Task Force of the European Society of Cardiology, European Atherosclerosis Society and European Society of Hypertension. Eur Heart J 1994;15:1300-1331.

59

42. D’Agostino RB Sr, Vasan RS, Pencina MJ, Wolf PA, Cobain M, Massaro JM, Kannel WB. General cardiovascular risk profile for use in primary care: the Framingham Heart Study. Circulation 2008;117:743-753. 43. Conroy RM, Pyorala K, Fitzgerald AP, Sans S, Menotti A, De Backer G, et al. Estimation often-year risk of fatal cardiovascular disease in Europe: the SCORE project. Eur Heart J2003;24:987-1003. 44. Woodward M, Brindle P, Tunstall-Pedoe H. Adding social deprivation and family history to cardiovascular risk assessment: the ASSIGN score from the Scottish Heart Health Extended Cohort (SHHEC). Heart 2007;93:172-176. 45. Hippisley-Cox J, Coupland C, Vinogradova Y, Robson J, Minhas R, Sheikh A, Brindle P. Predicting cardiovascular risk in England and Wales: prospective derivation and validation of QRISK2. BMJ2008;336:1475-1482. 46. Assmann G, Cullen P, Schulte H. Simple scoring scheme for calculat-ing the risk of acute coronary events based on the 10-year follow-up of the prospective cardiovascular Munster (PROCAM) study. Circulation 2002;105:310-315. 47. Ridker PM, Paynter NP, Rifai N, Gaziano JM, Cook NR. C-reactive protein and parental history improve global cardiovascular risk pre-diction: the Reynolds Risk Score for men. Circulation 2008;118:2243-2251;2244p following 2251. 48. Ridker PM, Buring JE, Rifai N, Cook NR. Development and vali-dation of improved algorithms for the assessment of global cardiovascular risk in women: the Reynolds Risk Score. JAMA 2007;297:611-619. 49. Cooney MT, Dudina AL, Graham IM. Value and limitations of existing scores for the assessment of cardiovascular risk: a review for physicians. J Am Coll Cardiol 2009;54:1209-1227. 50. Perk J, De Backer G, Gohlke H, Graham I, Reiner Z, Verschuren M, et al. European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice (version 2012): The Fifth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovas-cular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by repre-sentatives of nine societies and by invited experts) Developed with the special contribution of the European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR). Eur Heart J 2012;33:1635-1701. 51. Sehestedt T, Jeppesen J, Hansen TW, Wachtell K, Ibsen H, Torp-Pedersen C, et al. Risk prediction is improved by adding markers of subclinical organ damage to SCORE. Eur Heart J 2010;31:883-891. 52. Sehestedt T, Jeppesen J, Hansen TW, Rasmussen S, Wachtell K, Ibsen H, et al. Thresholds for pulse wave velocity, urine albumin creatinine ratio and left ventricular mass index using SCORE, Framingham and ESH/ESC risk charts. J Hypertens 2012;30:1928-1936. 53. Volpe M, Battistoni A, Tocci G, Agabiti Rosei E, Catapano AL, Coppo R, et al. Cardiovascular risk assessment beyond systemic coronary risk estimation: a role for organ damage markers. J Hypertens 2012;30:1056-1064. 54. Guidelines Sub committee 1999. World Health Organization-Inter-national Society of Hypertension Guidelines for the Management of Hypertension. J Hypertens 1999;17:151-183. 55. World Health Organization, International Society of Hypertension Writing Group. World Health Organization (WHO)/International Society of Hypertension (ISH) statement on management of hypertension. J Hypertens 2003;21:1983-1992. 56. O’Brien E, Waeber B, Parati G, Staessen J, Myers MG. Blood pressure measuring devices: recommendations of the European Society of Hypertension. BMJ 2001;322:531-536. 57. Clark CE, Taylor RS, Shore AC, Ukoumunne OC, Compbell JL. Association of a difference in systolic blood pressure between arms with vascular disease and mortality: a systematic review and metaanalysis. Lancet 2012;379:905-914. 58. Fedorowski A, Stavenow L, Hedblad B, Berglund G, Nilsson PM, Melander O. Orthostatic hypotension predicts all-cause mortality and coronary events in middle-aged individuals (The Malmo Preventive Project). Eur Heart J 2010;31:8591. 59. Fagard RH, De Cort P. Orthostatic hypotension is a more robust predictor of cardiovascular events than night-time reverse dipping in elderly. Hypertension 2010;56:56-61. 60. Trazzi S, Mutti E, Frattola A, Imholz B, Parati G, Mancia G. Reprodu-cibility of noninvasive and intra-arterial blood pressure monitoring: implications for studies on antihypertensive treatment. J Hypertens 1991;9:115-119. 61. Myers MG, Godwin M, Dawes M, Kiss A, Tobe SW, Kaczorowski J. Measurement of blood pressure in the office: recognizing the problem and proposing the solution. Hypertension 2010;55:195-200. 62. Julius S, Palatini P, Kjeldsen SE, Zanchetti A, Weber MA, McInnes GT, et al. Usefulness of heart rate to predict cardiac events in treated patients with highrisk systemic hypertension. Am J Cardiol 2012;109:685-692. 63. Benetos A, Rudnichi A, Thomas F, Safar M, Guize L. Influence ofheart rate on mortality in a French population: role of age, gender and blood pressure. Hypertension 1999;33:44-52. 64.O’Brien E, Asmar R, Beilin L, Imai Y, Mancia G, Mengden T, et al. Practice guidelines ofthe European Society of Hypertension for clinic, ambulatory and self blood pressure measurement. J Hypertens 2005;23:697-701. 65. O’Brien E, Parati G, Stergiou G, Asmar R, Beilin L, Bilo G, et al.,on behalf of the European Society of Hypertension Working Group on Blood Pressure Monitoring. European Society of Hypertension position paper on ambulatory blood pressure monitoring. J Hypertens 2013;in press. 66. Parati G, Stergiou GS, Asmar R, Bilo G, de Leeuw P, Imai Y, et al. European Society of Hypertension practice guidelines for home blood pressure monitoring. J Hum Hypertens 2010;24:779-785.

guideline_fki72.qxp

9/19/2013

9:20 AM

Page 60

60 67. Parati G, Stergiou GS, Asmar R, Bilo G, de Leeuw P, Imai Y, et al., European Societyof Hypertension Working Groupon Blood Pressure Monitoring. European Society of Hypertension guidelines for blood pressure monitoring at home: a summary report of the Second International Consensus Conference on Home Blood Pressure Monitoring. J Hypertens 2008;26:1505-1526. 68. Mancia G, Omboni S, Parati G, Trazzi S, Mutti E. Limited reproduci-bility of hourly blood pressure values obtained by ambulatory blood pressure monitoring: implications for studies on antihypertensive drugs. J Hypertens 1992;10:15311535. 69. Di Rienzo M, Grassi G, Pedotti A, Mancia G. Continuous vs inter-mittent blood pressure measurements in estimating 24-h average blood pressure. Hypertension 1983;5:264-269. 70. Stergiou GS, Kollias A, Destounis A, Tzamouranis D. Automated blood pressure measurement in atrial fibrillation: a systematic review and meta-analysis. J Hypertens 2012;30:2074-2082. 71. Fagard R, Brguljan J, Thijs L, Staessen J. Prediction ofthe actual awake and asleep blood pressures by various methods of 24 h pressure analysis. J Hypertens 1996;14:557-563. 72. Octavio JA, Contreras J, Amair P, Octavio B, Fabiano D, Moleiro F, et al. Timeweighted vs. conventional quantification of 24-h average systolic and diastolic ambulatory blood pressures. J Hypertens 2010;28:459-464. 73. Omboni S, Parati G, Palatini P, Vanasia A, Muiesan ML, Cuspidi C, Mancia G. Reproducibility and clinical value of nocturnal hypoten-sion: prospective evidence from the SAMPLE study. Study on Ambu-latory Monitoring of Pressure and Lisinopril Evaluation. J Hypertens 1998;16:733-738. 74. Stenehjem AE, Os I. Reproducibility of blood pressure variability, white-coat effect and dipping pattern in untreated, uncomplicated and newly diagnosed essential hypertension. Blood Press 2004;13:214-224. 75. Mancia G. Short- and long-term blood pressure variability: present and future. Hypertension 2012;60:512-517. 76. Kario K, Pickering TG, Umeda Y, Hoshide S, Hoshide Y, Morinari M, et al. Morning surge in blood pressure as a predictor of silent and clinical cerebrovascular disease in elderly hypertensives: a prospective study. Circulation 2003;107:1401-1406. 77. Head GA, Chatzivlastou K, Lukoshkova EV, Jennings GL, Reid CM. A novel measure of the power of the morning blood pressure surge from ambulatory blood pressure recordings. Am J Hypertens 2010;23:1074-1081. 78. White WB. Blood pressure load and target organ effects in patients with essential hypertension. J Hypertens 1991;9 (Suppl 8):S39-S41. 79. Li Y, Wang JG, Dolan E, Gao PJ, Guo HF, Nawrot T, et al. Ambulatory arterial stiffness index derived from 24-h ambulatory blood pressure monitoring. Hypertension 2006;47:359-364. 80. Parati G, Schillaci G. What are the real determinants ofthe ambulatory arterial stiffness index? J Hypertens 2012;30:472-476. 81. Verdecchia P, Angeli F, Mazzotta G, Garofoli M, Ramundo E, Gentile G, et al. Day-night dip and early-morning surge in blood pressure in hypertension: prognostic implications. Hypertension 2012;60:34-42. 82. Gaborieau V, Delarche N, Gosse P. Ambulatory blood pressure monitoring vs. self-measurement of blood pressure at home: corre-lation with target organ damage. J Hypertens 2008;26:1919-1927. 83. Bliziotis IA, Destounis A, Stergiou GS. Home vs. ambulatory and office blood pressure in predicting target organ damage in hypertension: a systematic review and meta-analysis. J Hypertens 2012;30:1289-1299. 84. Staessen JA, Thijs L, Fagard R, O’Brien ET, ClementD, de Leeuw PW, et al. Predicting cardiovascular risk using conventional vs ambulat-ory blood pressure in older patients with systolic hypertension. Systolic Hypertension in Europe Trial Investigators. JAMA 1999;282:539-546. 85. Clement DL, De Buyzere ML, De Bacquer DA, de Leeuw PW, Duprez DA, Fagard RH, et al. , Office vs. Ambulatory Pressure Study Inves-tigators. Prognostic value of ambulatory blood-pressure recordings in patients with treated hypertension. N Engl J Med 2003;348:2407-2415. 86. Dolan E, Stanton A, Thijs L, Hinedi K, Atkins N, McClory S, et al. Superiority of ambulatory over clinic blood pressure measurement in predicting mortality: the Dublin outcome study. Hypertension 2005;46:156-161. 87. Sega R, Facchetti R, Bombelli M, Cesana G, Corrao G, Grassi G, Mancia G. Prognostic value of ambulatory and home blood pressures com-pared with office blood pressure in the general population: follow-up results from the Pressioni Arteriose Monitorate e Loro Associazioni (PAMELA) study. Circulation 2005;111:1777-1783. 88. Conen D, Bamberg F. Noninvasive 24-h ambulatory blood pressure and cardiovascular disease: a systematic review and meta-analysis. J Hypertens 2008;26:1290-1299. 89. Boggia J, Li Y, Thijs L, Hansen TW, Kikuya M, Bjorklund-Bodegard K, et al. Prognostic accuracy of day vs. night ambulatory blood pressure: a cohort study. Lancet 2007;370:1219-1229. 90. Fagard RH, Celis H, Thijs L, Staessen JA, Clement DL, De Buyzere ML, De Bacquer DA. Daytime and night-time blood pressure as predictors ofdeath and cause-specific cardiovascular events in hypertension. Hypertension 2008;51:55-61. 91. Fagard RH, Thijs L, Staessen JA, Clement DL, De Buyzere ML, De Bacquer DA. Prognostic significance of ambulatory blood pressure in hypertensive patients with history of cardiovascular disease. Blood Press Monit 2008;13:325-332. 92. Minutolo R, Agarwal R, Borrelli S, Chiodini P, Bellizzi V, Nappi F, et al. Prognostic role of ambulatory blood pressure measurement in patients with nondialysis chronic kidney disease. Arch Intern Med 2011;171:1090-1098.

MANCIA

ET AL.

93. de la Sierra A, Banegas JR, Segura J, Gorostidi M, Ruilope LM. Ambulatory blood pressure monitoring and development of cardio-vascular events in high-risk patients included in the Spanish ABPM registry: the CARDIORISC Event study. J Hypertens 2012;30:713-719. 94. Hansen TW, Li Y, Boggia J, Thijs L, Richart T, Staessen JA. Predictive role of the night-time blood pressure. Hypertension 2011;57:3-10. 95. Fagard RH, Thijs L, Staessen JA, Clement DL, De Buyzere ML, De Bacquer DA. Night-day blood pressure ratio and dipping pattern as predictors of death and cardiovascular events in hypertension. J Hum Hypertens 2009;23:645-653. 96. Mancia G, Bombelli M, Facchetti R, Madotto F, Corrao G, Trevano FQ, et al. Long-term prognostic value of blood pressure variability in the general population: results of the Pressioni Arteriose Monitorate e Loro Associazioni Study. Hypertension 2007;49:1265-1270. 97. Kario K, Pickering TG, Matsuo T, Hoshide S, Schwartz JE, Shimada K. Stroke prognosis and abnormal nocturnal blood pressure falls in older hypertensives. Hypertension 2001;38:852-857. 98. Parati G, Omboni S. Role of home blood pressure telemonitoring in hypertension management: an update. Blood Press Monit 2010;15:285-295. 99. Stergiou GS, Nasothimiou EG. Hypertension: Does home telemonitoring improve hypertension management? Nature Rev Nephrol 2011;7:493-495. 100. Kikuya M, Ohkubo T, Metoki H, Asayama K, Hara A, Obara T, et al. Day-by-day variability of blood pressure and heart rate at home as a novel predictor of prognosis: the Ohasama study. Hypertension 2008;52:1045-1050. 101. Stergiou GS, Bliziotis IA. Home blood pressure monitoring in the diagnosis and treatment of hypertension: a systematic review. Am J Hypertens 2011;24:123-134. 102. Stergiou GS, Siontis KC, Ioannidis JP. Home blood pressure as a cardiovascular outcome predictor: it’s time to take this method seriously. Hypertension 2010;55:1301-1303. 103. Ward AM, Takahashi O, Stevens R, Heneghan C. Home measurement of blood pressure and cardiovascular disease: systematic review and meta-analysis of prospective studies. J Hypertens 2012;30:449-456. 104. Fagard RH, Van Den Broeke C, De Cort P. Prognostic significance of blood pressure measured in the office, at home and during ambulatory monitoring in older patients in general practice. J Hum Hypertens 2005;19:801-807. 105. Mancia G, Facchetti R, Bombelli M, Grassi G, Sega R. Long-term risk of mortality associated with selective and combined elevation in office, Journal ofHypertension home and ambulatory blood pressure. Hypertension 2006;47:846853. 106. Mancia G, Bertinieri G, Grassi G, Parati G, Pomidossi G, Ferrari A, et al. Effects of blood-pressure measurement by the doctor on patient’s blood pressure and heart rate. Lancet 1983;2:695-698. 107. Parati G, Ulian L, Santucciu C, Omboni S, Mancia G. Difference between clinic and daytime blood pressure is not a measure of the white-coat effect. Hypertension 1998;31:1185-1189. 108. Mancia G, Zanchetti A. White-coat hypertension: misnomers, misconceptions and misunderstandings. What should we do next? J Hypertens 1996;14:10491052. 109. Fagard RH, Cornelissen VA. Incidence of cardiovascular events in white-coat, masked and sustained hypertension vs. true normotension: a meta-analysis. J Hypertens 2007;25:2193-2198. 110. Staessen JA, O’Brien ET, Amery AK, Atkins N, Baumgart P, De Cort P, et al. Ambulatory blood pressure in normotensive and hypertensive subjects: results from an international database. J Hypertens Suppl 1994;12:S1-12. 111. Dolan E, Stanton A, Atkins N, Den Hond E, Thijs L, McCormack P, et al. Determinants of white-coat hypertension. Blood Press Monit 2004;9:307-309. 112. Pierdomenico SD, Cuccurullo F. Prognostic value of white-coat and masked hypertension diagnosed by ambulatory monitoring in initially untreated subjects: an updated meta analysis. Am J Hypertens 2011;24:52-58. 113. Franklin SS, Thijs L, Hansen TW, Li Y, Boggia J, Kikuya M, et al. Significance ofwhite-coat hypertension in older persons with isolated systolic hypertension: a meta-analysis using the International Data-base on Ambulatory Blood Pressure Monitoring in Relation to Cardiovascular Outcomes population. Hypertension 2012;59:564-571. 114. Sega R, Trocino G, Lanzarotti A, Carugo S, Cesana G, Schiavina R, et al. Alterations of cardiac structure in patients with isolated office, ambu-latory, or home hypertension: Data from the general population (Pressione Arteriose Monitorate E Loro Associazioni [PAMELA] Study). Circulation 2001;104:13851392. 115. Mancia G, Bombelli M, Facchetti R, Madotto F, Quarti-Trevano F, Grassi G, Sega R. Increased long-term risk of new-onset diabetes mellitus in white-coat and masked hypertension. J Hypertens 2009;27:1672-1678. 116. Mancia G, Bombelli M, Facchetti R, Madotto F, Quarti-Trevano F, Polo Friz H, et al. Long-term risk of sustained hypertension in white-coat or masked hypertension. Hypertension 2009;54:226-232. 117. Bobrie G, Clerson P, MenardJ, Postel-Vinay N, Chatellier G, Plouin PF. Masked hypertension: a systematic review. J Hypertens 2008;26:1715-1725. 118. Ogedegbe G, Agyemang C, Ravenell JE. Masked hypertension: evi-dence of the need to treat. Current Hypertens Rep 2010;12:349-355. 119. Lurbe E, Torro I, Alvarez V, Nawrot T, Paya R, Redon J, Staessen JA. Prevalence, persistence and clinical significance of masked hypertension in youth. Hypertension 2005;45:493-498. 120. Lurbe E, Redon J, Kesani A, Pascual JM, Tacons J, Alvarez V, Batlle D. Increase in nocturnal blood pressure and progression to microalbuminuria in type 1 diabetes. N Engl J Med 2002;347:797-805.

guideline_fki72.qxp

9/19/2013


9:20 AM

Page 61


121. WijkmanM, Lanne T, EngvallJ, LindstromT, OstgrenCJ, NystromFH. Masked nocturnal hypertension: a novel marker of risk in type 2 diabetes. Diabetologia 2009;52:1258-1264. 122. Hodgkinson J, Mant J, Martin U, Guo B, Hobbs FD, Deeks JJ, et al. Relative effectiveness of clinic and home blood pressure monitoring compared with ambulatory blood pressure monitoring in diagnosis of hypertension: systematic review. BMJ2011;342:d3621. 123. Fagard R, Grassi G. Blood pressure response to acute physical and mental stress. In: Mancia G, Grassi G, Kjeldsen SE, editors. Manual of Hypertension ofthe European Society of Hypertension. London, UK: Informa Healthcare; 2008. pp. 184189. 124. Le VV, Mitiku T, Sungar G, Myers J, Froelicher V. The blood pressure response to dynamic exercise testing: a systematic review. Prog Cardiovasc Dis 2008;51:135-160. 125. Smith RG, Rubin SA, Ellestad MH. Exercise hypertension: an adverse prognosis? J Am Soc Hyper 2009;3:366-373. 126. Huot M, Arsenault BJ, Gaudreault V, Poirier P, Perusse L, Tremblay A, et al. Insulin resistance low cardiorespiratory fitness increased exer-cise blood pressure: contribution of abdominal obesity. Hypertension 2011;58:1036-1042. 127. Sung J, Choi SH, Choi YH, Kim DK, Park WH. The relationship between arterial stiffness and increase in blood pressure during exercise in normotensive persons. J Hypertens 2012;30:587-591. 128. Holmqvist L, Mortensen L, Kanckos C, Ljungman C, Mehlig K, Manhem K. Exercise blood pressure and the risk of future hyperten-sion. J Hum Hypertens 2012;26:691-695. 129. Fagard RH, Pardaens K, Staessen JA, Thijs L. Prognostic value of invasive haemodynamic measurements at restand during exercise in hypertensive men. Hypertension 1996;28:31-36. 130. Kjeldsen SE, Mundal R, Sandvik L, Erikssen G, Thaulow E, Erikssen J. Supine and exercise systolic blood pressure predict cardiovascular death in middle-aged men. J Hypertens 2001;19:1343-1348. 131. Sharman JE, Hare JL, Thomas S, Davies JE, Leano R, Jenkins C, Marwick TH. Association of masked hypertension and left ventricular remodeling with the hypertensive response to exercise. Am J Hypertens 2011;24:898-903. 132. Hedberg P, Ohrvik J, Lonnberg I, Nilsson G. Augmented blood pressure response to exercise is associated with improved long-term survival in older people. Heart 2009;95:1072-1078. 133. Gupta MP, Polena S, Coplan N, Panagopoulos G, Dhingra C, Myers J, Froelicher V. Prognostic significance of systolic blood pressure increases in men during exercise stress testing. Am J Cardiol 2007;100:1609-1613. 134. Corra U, Giordano A, Mezzani A, Gnemmi M, Pistono M, Caruso R, Giannuzzi P. Cardiopulmonary exercise testing and prognosis in heart failure due to systolic left ventricular dysfunction: a validation study of the European Society of Cardiology Guidelines and Recommen-dations (2008) and further developments. Eur J Prev Cardiol 2012;19:32-40. 135. Carroll D, Phillips AC, Der G, Hunt K, Benzeval M. Blood pressure reactions to acute mental stress and future blood pressure status: data from the 12-year follow-up of the West of Scotland Study. Psychosom Med 2011;73:737-742. 136. Chida Y, Steptoe A. Greater cardiovascular responses to laboratory mental stress are associated with poor subsequent cardiovascular risk status: a meta-analysis of prospective evidence. Hypertension 2010;55:1026-1032. 137. Nichols WW, O’Rourke MF. McDonald’s blood flow in arteries; Theoretical, experimental and clinical principles, Fifth Edition Oxford: Oxford University Press;2005;p. 624. 138. Laurent S, Cockcroft J, Van Bortel L, Boutouyrie P, Giannattasio C, Hayoz D, et al. Expert consensus document on arterial stiffness: methodological issues and clinical applications. Eur Heart J 2006;27:2588-2605. 139. Safar ME, Blacher J, Pannier B, Guerin AP, Marchais SJ, Guyonvarc’h PM, London GM. Central pulse pressure and mortality in end-stage renal disease. Hypertension 2002;39:735-738. 140. Vlachopoulos C, Aznaouridis K, O’Rourke MF, Safar ME, Baou K, Stefanadis C. Prediction of cardiovascular events and all-cause mortality with central haemodynamics: a systematic review and meta-analysis. Eur Heart J2010;31:18651871. 141. Mancia G, Laurent S, Agabiti-Rosei E, Ambrosioni E, Burnier M, Caulfield MJ, et al. Re-appraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document. J Hypertens 2009;27:2121-2158. 142. O’Rourke MF, Adji A. Guidelines on guidelines: focus on isolated systolic hyprtension in youth. J Hypertens 2013;31:649-654. 143. Hunt SC, Williams RR, Barlow GK. A comparison of positive family history definitions for defining risk of future disease. JChronic Dis 1986;39:809-821. 144. Friedman GD, Selby JV, Quesenberry CP Jr, Armstrong MA, Klatsky AL. Precursors of essential hypertension: body weight, alcohol and salt use and parental history ofhypertension. Prev Med 1988;17:387-402. 145. Luft FC. Twins in cardiovascular genetic research. Hypertension 2001;37:350-356. 146. Fagard R, Brguljan J, Staessen J, Thijs L, Derom C, Thomis M, Vlietinck R. Heritability of conventional and ambulatory blood pressures. A study in twins. Hypertension 1995;26:919-924. 147. Lifton RP, Gharavi AG, Geller DS. Molecular mechanisms of human hypertension. Cell 2001;104:545-556. 148. Ehret GB, Munroe PB, Rice KM, Bochud M, Johnson AD, Chasman DI, et al. Genetic variants in novel pathways influence blood pressure and cardiovascular disease risk. Nature 2011;478:103-109.

61

149. Levy D, Salomon M, D’Agostino RB, Belanger AJ, Kannel WB. Prog-nostic implications ofbaseline electrocardiographic features and their serial changes in subjects with left ventricular hypertrophy. Circulation 1994;90:1786-1793. 150. Okin PM, Devereux RB, Jern S, Kjeldsen SE, Julius S, Nieminen MS, et al. Regression of electrocardiographic left ventricular hypertrophy during antihypertensive treatment and the prediction of major cardiovascular events. JAMA 2004;292:2343-2349. 151. Fagard RH, Staessen JA, Thijs L, Celis H, Birkenhager WH, Bulpitt CJ, et al. Prognostic significance of electrocardiographic voltages and their serial changes in elderly with systolic hypertension. Hypertension 2004;44:459-464. 152. Okin PM, Oikarinen L, Viitasalo M, Toivonen L, Kjeldsen SE, Niemi-nen MS, et al. Prognostic value of changes in the electrocardiographic strain pattern during antihypertensive treatment: the Losartan Inter-vention for End-Point Reduction in Hypertension Study (LIFE). Circulation 2009;119:1883-1891. 153. Kirchhof P, Bax J, Blomstrom-Lundquist C, Calkins H, Camm AJ, Cappato R, et al. Early and comprehensive management of atrial fibrillation: executive summary of the proceedings from the 2nd AFNET-EHRA consensus conference ‘research perspectives in AF’. Eur Heart J 2009;30:2969-2977c. 154. Kirchhof P, Lip GY, Van Gelder IC, Bax J, Hylek E, Kaab S, et al. Comprehensive risk reduction in patients with atrial fibrillation: Emerging diagnostic and therapeutic options. Executive summary of the report from the 3rd AFNET/EHRA consensus conference. Thromb Haemost 2011;106:1012-1019. 155. Reichek N, Devereux RB. Left ventricular hypertrophy: relationship of anatomic, echocardiographic and electrocardiographic findings. Circulation 1981;63:1391-1398. 156. Levy D, Garrison RJ, Savage DD, Kannel WB, Castelli WP. Prognostic implications of echocardiographically determined left ventricular mass in the Framingham Heart Study. N Engl J Med 1990;322:1561-1566. 157. Tsioufis C, Kokkinos P, Macmanus C, Thomopoulos C, Faselis C, Doumas M, et al. Left ventricular hypertrophy as a determinant of renal outcome in patients with high cardiovascular risk. J Hypertens 2010;28:2299-2308. 158. Cuspidi C, Ambrosioni E, Mancia G, Pessina AC, Trimarco B, Zanchetti A. Role of echocardiography and carotid ultrasonography in stratifying risk in patients with essential hypertension: the Assessment of Prognostic Risk Observational Survey. J Hypertens 2002;20: 1307-1314. 159. Lang RM, Bierig M, Devereux RB, Flachskampf FA, Foster E, Pellikka PA, et al. Recommendations for chamber quantification. Eur J Echocardiogr 2006;7:79108. 160. Chirinos JA, Segers P, De Buyzere ML, Kronmal RA, Raja MW, De Bacquer D, et al. Left ventricular mass: allometric scaling, normative values, effect of obesity and prognostic performance. Hypertension 2010;56:91-98. 161. Armstrong AC, Gidding S, Gjesdal O, Wu C, Bluemke DA, Lima JA. LV mass assessed by echocardiography and CMR, cardiovascular out-comes and medical practice. JACC Cardiovasc Imaging 2012;5:837–848. 162. Koren MJ, Devereux RB, Casale PN, Savage DD, Laragh JH. Relation of left ventricular mass and geometry to morbidity and mortality in uncomplicated essential hypertension. Ann Intern Med 1991;114:345-352. 163. Verdecchia P, Schillaci G, Borgioni C, Ciucci A, Battistelli M, Bartoccini C, et al. Adverse prognostic significance of concentric remodeling of the left ventricle in hypertensive patients with normal left ventricular mass. J Am Coll Cardiol 1995;25:871-878. 164. Muiesan ML, Salvetti M, Monteduro C, Bonzi B, Paini A, Viola S, et al. Left ventricular concentric geometry during treatment adversely affects cardiovascular prognosis in hypertensive patients. Hypertension 2004;43:731-738. 165. Hogg K, Swedberg K, McMurray J. Heart failure with preserved left ventricular systolic function: epidemiology, clinical characteristics and prognosis. JAm Coll Cardiol 2004;43:317-327. 166. Aurigemma GP, Gottdiener JS, Shemanski L, Gardin J, Kitzman D. Predictive value of systolic and diastolic function for incident congestive heart failure in the elderly: the cardiovascular health study. J Am Coll Cardiol 2001;37:1042-1048. 167. BellaJN, Palmieri V, RomanMJ, LiuJE, WeltyTK, Lee ET, et al. Mitral ratio of peak early to late diastolic filling velocity as a predictor of mortality in middleaged and elderly adults: the Strong Heart Study. Circulation 2002;105:1928-1933. 168. Nagueh SF, Appleton CP, Gillebert TC, Marino PN, Oh JK, Smiseth OA, et al. Recommendations for the evaluation of left ventricular diastolic function by echocardiography. Eur J Echocardiogr 2009;10:165-193. 169. Redfield MM, Jacobsen SJ, Burnett JC Jr, Mahoney DW, Bailey KR, Rodeheffer RJ. Burden of systolic and diastolic ventricular dysfunction in the community: appreciating the scope of the heart failure epidemic. JAMA 2003;289:194-202. 170. De Sutter J, De Backer J, Van de Veire N, Velghe A, De Buyzere M, Gillebert TC. Effects ofage, gender and left ventricular mass on septal mitral annulus velocity (E’) and the ratio of transmitral early peak velocity to E (E/E). Am J Cardiol 2005;95:1020-1023. 171. Sharp AS, Tapp RJ, Thom SA, Francis DP, Hughes AD, Stanton AV, et al. Tissue Doppler E/E’ratio is a powerful predictor of primary cardiac events in a hypertensive population: an ASCOT sub-study. Eur Heart J 2010;31:747-752. 172. Abhayaratna WP, Seward JB, Appleton CP, Douglas PS, Oh JK, Tajik AJ, Tsang TS. Left atrial size: physiologic determinants and clinical applications. JAm Coll Cardiol 2006;47:2357-2363. 173. Mor-Avi V, Lang RM, Badano LP, Belohlavek M, Cardim NM, Derumeaux G, et al. Current and evolving echocardiographic tech-niques for the quantitative evaluation of cardiac mechanics: ASE/EAE consensus statement on methodology and indications endorsed by the Japanese Society of Echocardiography. Eur J Echocardiogr 2011;12:167-205.

guideline_fki72.qxp

9/19/2013

9:20 AM

Page 62

62 174. Galderisi M, Lomoriello VS, Santoro A, Esposito R, Olibet M, Raia R, et al. Differences of myocardial systolic deformation and correlates of diastolic function in competitive rowers and young hypertensives: a speckle-tracking echocardiography study. J Am Soc Echocardiogr 2010;23:1190-1198. 175. Codella NC, Lee HY, Fieno DS, Chen DW, Hurtado-Rua S, Kochar M, et al. Improved left ventricular mass quantification with partial voxel interpolation: in vivo and necropsy validation of a novel cardiac MRI segmentation algorithm. Circ Cardiovasc Imaging 2012;5:137-146. 176. Parsai C, O’Hanlon R, Prasad SK, Mohiaddin RH. Diagnostic and prognostic value of cardiovascular magnetic resonance in nonischae-mic cardiomyopathies. J Cardiovasc Magn Reson 2012;14:54. 177. Picano E, Palinkas A, Amyot R. Diagnosis of myocardial ischemia in hypertensive patients. J Hypertens 2001;19:1177-1183. 178. Chin D, Battistoni A, Tocci G, Passerini J, Parati G, Volpe M. Non-invasive diagnostic testing for coronary artery disease in the hypertensive patient: potential advantages of a risk estimation-based algorithm. Am J Hypertens 2012;25:1226-1235. 179. Schulman DS, Francis CK, Black HR, Wackers FJ. Thallium-201 stress imaging in hypertensive patients. Hypertension 1987;10:16-21. 180. Sicari R, Nihoyannopoulos P, Evangelista A, Kasprzak J, Lancellotti P, Poldermans D, et al. Stress Echocardiography Expert Consensus Statement: Executive Summary: European Association of Echocardiography (EAE) (a registered branch of the ESC). Eur Heart J 2009;30:278-289. 181. Greenwood JP, Maredia N, Younger JF, Brown JM, Nixon J, Everett CC, et al. Cardiovascular magnetic resonance and single-photon emission computed tomography for diagnosis of coronary heart disease (CE-MARC): a prospective trial. Lancet 2012;379:453-460. 182. Cortigiani L, Rigo F, Galderisi M, Gherardi S, Bovenzi F, Picano E, Sicari R. Diagnostic and prognostic value of Doppler echocardiographic coronary flow reserve in the left anterior descending artery in hypertensive and normotensive patients [corrected]. Heart 2011;97: 1758-1765. 183. Bots ML, Hoes AW, Koudstaal PJ, Hofman A, Grobbee DE. Common carotid intima-media thickness and risk of stroke and myocardial infarction: the Rotterdam Study. Circulation 1997;96:1432-1437. 184. O’Leary DH, Polak JF, Kronmal RA, Manolio TA, Burke GL, Wolfson SK Jr. Carotid-artery intima and media thickness as a risk factor for myocardial infarction and stroke in older adults. Cardiovascular Health Study Collaborative Research Group. N Engl J Med 1999;340:14-22. 185. Nambi V, Chambless L, Folsom AR, He M, Hu Y, Mosley T, et al. Carotid intimamedia thickness and presence or absence of plaque Journal of Hypertension improves prediction of coronary heart disease risk: the ARIC (Athero-sclerosis Risk In Communities) study. J Am Coll Cardiol 2010;55:1600-1607. 186. Zanchetti A, BondMG, Hennig M, Neiss A, Mancia G, Dal Palu C, et al. Calcium antagonist lacidipine slows down progression of asymptomatic carotid atherosclerosis: principal results of the European Lacidipine Study on Atherosclerosis (ELSA), a randomized, double-blind, long-term trial. Circulation 2002;106:24222427. 187. Touboul PJ, Hennerici MG, Meairs S, Adams H, Amarenco P, Desvarieux M, et al. Mannheim intima-media thickness consensus. Cerebrovasc Dis 2004;18:346-349. 188. Zanchetti A, Hennig M, Hollweck R, Bond G, Tang R, Cuspidi C, et al. Baseline values but nottreatment-induced changes in carotid intima-mediathickness predict incident cardiovascular events in treated hypertensive patients: findings in the European Lacidipine Study on Atherosclerosis (ELSA). Circulation 2009;120:1084-1090. 189. Peters SA, den Ruijter HM, Bots ML, Moons KG. Improvements in risk stratification for the occurrence of cardiovascular disease by imaging subclinical atherosclerosis: a systematic review. Heart 2012;98:177-184. 190. Safar ME, Levy BI, Struijker-Boudier H. Current perspectives on arterial stiffness and pulse pressure in hypertension and cardiovascular diseases. Circulation 2003;107:2864-2869. 191. Van Bortel LM, Laurent S, Boutouyrie P, Chowienczyk P, Cruickshank JK, De Backer T, et al. Expert consensus document on the measurement of aortic stiffness in daily practice using carotid-femoral pulse wave velocity. J Hypertens 2012;30:445-448. 192. Laurent S, Boutouyrie P, Asmar R, Gautier I, Laloux B, Guize L, et al. Aortic stiffness is an independent predictor of all-cause and cardio-vascular mortality in hypertensive patients. Hypertension 2001;37:1236-1241. 193. Vlachopoulos C, Aznaouridis K, Stefanadis C. Prediction of cardio-vascular events and all-cause mortality with arterial stiffness: a system-atic review and meta-analysis. J Am Coll Cardiol 2010;55:1318–1327. 194. Boutouyrie P, Tropeano AI, Asmar R, Gautier I, Benetos A, Lacolley P, Laurent S. Aortic stiffness is an independent predictor of primary coronary events in hypertensive patients: a longitudinal study. Hypertension 2002;39:10-15. 195. Mattace-Raso FU, vander Cammen TJ, Hofman A, van Popele NM, Bos ML, Schalekamp MA, et al. Arterial stiffness and risk of coronary heart disease and stroke: the Rotterdam Study. Circulation 2006;113:657–663. 196. Mitchell GF, Hwang SJ, Vasan RS, Larson MG, Pencina MJ, Hamburg NM, et al. Arterial stiffness and cardiovascular events: the Framingham Heart Study. Circulation 2010;121:505-511. 197. Feringa HH, Bax JJ, van Waning VH, Boersma E, Elhendy A, Schouten O, et al. The long-term prognostic value of the resting and postex-ercise ankle-brachial index. Arch Intern Med 2006;166:529-535. 198. Fowkes FG, Murray GD, Butcher I, Heald CL, Lee RJ, Chambless LE, et al. Ankle brachial index combined with Framingham Risk Score to predict cardiovascular events and mortality: a meta-analysis. JAMA 2008;300:197-208.

MANCIA

ET AL.

199. De Buyzere ML, Clement DL. Management of hypertension in peripheral arterial disease. Prog Cardiovasc Dis 2008;50:238-263. 200. Park JB, Schiffrin EL. Small artery remodeling is the most prevalent (earliest?) form of target organ damage in mild essential hypertension. J Hypertens 2001;19:921-930. 201. Schofield I, Malik R, Izzard A, Austin C, Heagerty A. Vascular structural and functional changes in type 2 diabetes mellitus: evidence for the roles of abnormal myogenic responsiveness and dyslipidemia. Circulation 2002;106:3037-3043. 202. Rizzoni D, Porteri E, Boari GE, De Ciuceis C, Sleiman I, Muiesan ML, et al. Prognostic significance of small-artery structure in hypertension. Circulation 2003;108:2230-2235. 203. Greenland P, Alpert JS, Beller GA, Benjamin EJ, Budoff MJ, Fayad ZA, et al. 2010ACCF/AHA guideline for assessment of cardiovascular risk in asymptomatic adults: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation 2010;122:e584-e636. 204. Perrone-Filardi P, Achenbach S, Mohlenkamp S, Reiner Z, Sambuceti G, Schuijf JD, et al. Cardiac computed tomography and myocardial perfusion scintigraphy for risk stratification in asymptomatic individuals without known cardiovascular disease: a position statement of the Working Group on Nuclear Cardiology and Cardiac CT of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2011;32:19861993. 205. Lerman A, Zeiher AM. Endothelial function: cardiac events. Circulation 2005;111:363-368. 206. Versari D, Daghini E, Virdis A, Ghiadoni L, Taddei S. Endothelial dysfunction as a target for prevention of cardiovascular disease. Diabetes Care 2009;32 (Suppl 2):S314-321. 207. Stevens LA, Coresh J, Greene T, Levey AS. Assessing kidney function: measured and estimated glomerular filtration rate. N Engl J Med 2006;354:2473-2483. 208. Hallan S, Asberg A, Lindberg M, Johnsen H. Validation of the Modi-fication of Diet in Renal Disease formula for estimating GFR with special emphasis on calibration of the serum creatinine assay. Am J Kidney Dis 2004;44:84-93. 209. Matsushita K, Mahmodi BK, Woodward M, Emberson JM, Jafar JH, Jee SH, et al. Comparison of risk prediction using the CKD-EPI equation and the MDRD study equation for estmated glomerular filtration rate. JAMA 2012;307:19411951. 210. Levey AS, Eckardt KU, Tsukamoto Y, Levin A, Coresh J, Rossert J, et al. Definition and classification of chronic kidney disease: a position statement from Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). Kidney Int 2005;67:2089-2100. 211. Moe S, Drueke T, Cunningham J, Goodman W, Martin K, Olgaard K, et al. Definition, evaluation and classification ofrenal osteodystrophy: a position statement from Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). Kidney Int 2006;69:1945-1953. 212. ShlipakMG, Katz R, SarnakMJ, Fried LF, Newman AB, Stehman-Breen C, et al. Cystatin C and prognosis for cardiovascular and kidney outcomes in elderly persons without chronic kidney disease. Ann Intern Med 2006;145:237-246. 213. Culleton BF, Larson MG, Wilson PW, Evans JC, Parfrey PS, Levy D. Cardiovascular disease and mortality in a community-based cohort with mild renal insufficiency. Kidney Int 1999;56:2214-2219. 214. Parving HH. Initiation and progression of diabetic nephropathy. N Engl J Med 1996;335:1682-1683. 215. Ruilope LM, Rodicio JL. Clinical relevance of proteinuria and microalbuminuria. Curr Opin Nephrol Hypertens 1993;2:962-967. 216. Redon J, Williams B. Microalbuminuria in essential hypertension: redefining the threshold. J Hypertens 2002;20:353-355. 217. Jensen JS, Feldt-Rasmussen B, Strandgaard S, Schroll M, Borch-Johnsen K. Arterial hypertension, microalbuminuria and risk of ischemic heart disease. Hypertension 2000;35:898-903. 218. de Leeuw PW, Ruilope LM, Palmer CR, Brown MJ, Castaigne A, Mancia G, et al. Clinical significance ofrenal function in hypertensive patients at high risk: results from the INSIGHT trial. Arch Intern Med 2004;164:2459-2464. 219. Sarnak MJ, Levey AS, Schoolwerth AC, Coresh J, Culleton B, Hamm LL, et al. Kidney disease as a risk factor for development of cardiovascular disease: a statement from the American Heart Association Councils on Kidney in Cardiovascular Disease, High Blood Pressure Research, Clinical Cardiology and Epidemiology and Prevention. Circulation 2003;108:2154-2169. 220. Gerstein HC, MannJF, YiQ, Zinman B, Dinneen SF, Hoogwerf B, et al. Albuminuria and risk of cardiovascular events, death and heart failure in diabetic and nondiabetic individuals. JAMA 2001;286:421-426. 221. Wachtell K, Ibsen H, Olsen MH, Borch-Johnsen K, Lindholm LH, Mogensen CE, et al. Albuminuria and cardiovascular risk in hypertensive patients with left ventricular hypertrophy: the LIFE study. Ann Intern Med 2003;139:901-906. 222. Jager A, Kostense PJ, Ruhe HG, Heine RJ, Nijpels G, DekkerJM, et al. Microalbuminuria and peripheral arterial disease are independent predictors of cardiovascular and all-cause mortality, especially among hypertensive subjects: five-year follow-up of the Hoorn Study. Arterioscler Thromb Vac Biol 1999;19:617624. 223. Bigazzi R, Bianchi S, Baldari D, Campese VM. Microalbuminuria predicts cardiovascular events and renal insufficiency in patients with essential hypertension. J Hypertens 1998;16:1325-1333. 224. National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice guidelines on hypertension and antihypertensive agents in chronic kidney disease. Executive summary. Am J Kid Dis 2004;43 (Suppl 1):S16-S33.

guideline_fki72.qxp

9/19/2013


9:20 AM

Page 63


225. Arnlov J, Evans JC, Meigs JB, Wang TJ, Fox CS, Levy D, et al. Low-grade albuminuria and incidence of cardiovascular disease events in nonhypertensive and nondiabetic individuals: the Framingham Heart Study. Circulation 2005;112:969975. 226. Hillege HL, Fidler V, Diercks GF, van Gilst WH, de Zeeuw D, van Veldhuisen DJ, et al. Urinary albumin excretion predicts cardiovascular and noncardiovascular mortality in general population. Circulation 2002;106:1777-1782. 227. Ninomiya T, Perkovic V, de Galan BE, Zoungas S, Pillai A, Jardine M, et al. Albuminuria and kidney function independently predict cardiovascular and renal outcomes in diabetes. J Am Soc Nephrol 2009;20:1813-1821. 228. Matsushita K, van der Velde M, Astor BC, Woodward M, Levey AS, de Jong PE, et al. Association of estimated glomerular filtration rate and albuminuria with allcause and cardiovascular mortality in general population cohorts: a collaborative meta-analysis. Lancet 2010;375:2073-2081. 229. Zanchetti A, Hansson L, Dahlof B, Elmfeldt D, Kjeldsen S, Kolloch R, et al. Effects of individual risk factors on the incidence of cardiovas-cular events in the treated hypertensive patients of the Hypertension Optimal Treatment Study. HOT Study Group. J Hypertens 2001;19:1149-1159. 230. Ruilope LM, Salvetti A, Jamerson K, Hansson L, Warnold I, Wedel H, Zanchetti A. Renal function and intensive lowering of blood pressure in hypertensive participants of the hypertension optimal treatment (HOT) study. J Am Soc Nephrol 2001;12:218-225. 231. De Leeuw PW, Thijs L, Birkenhager WH, Voyaki SM, Efstratopoulos AD, Fagard RH, et al. Prognostic significance of renal function in elderly patients with isolated systolic hypertension: results from the Syst-Eur trial. J Am Soc Nephrol 2002;13:2213-2222. 232. Segura J, Ruilope LM, Zanchetti A. On the importance of estimating renal function for cardiovascular risk assessment. J Hypertens 2004;22:1635-1639. 233. Rahman M, Pressel S, Davis BR, Nwachuku C, Wright JT Jr, Whelton PK, et al. Cardiovascular outcomes in high-risk hypertensive patients stratified by baseline glomerular filtration rate. Ann Intern Med 2006;144:172-180. 234. Breslin DJ, Gifford RW Jr, Fairbairn JF 2nd, Kearns TP. Prognostic importance of ophthalmoscopic findings in essential hypertension. JAMA 1966;195:335-338. 235. Frant R, Groen J. Prognosis of vascular hypertension;a 9 year follow-up study of 418 cases. Arch Intern Med (Chic) 1950;85:727-750. 236. Wong TY, Mitchell P. Hypertensive retinopathy. N Engl J Med 2004;351:23102317. 237. Sairenchi T, Iso H, Yamagishi K, Irie F, Okubo Y, Gunji J, et al. Mild retinopathy is a risk factor for cardiovascular mortality in Japanese with and without hypertension: the Ibaraki Prefectural Health Study. Circulation 2011;124:2502-2511. 238. Mollentze WF, Stulting AA, Steyn AF. Ophthalmoscopy vs. Non mydriatic fundus photography in the detection of diabetic retinopathy in black patients. S Afr Med j 1990;78:248-250. 239. Dimmitt SB, West JN, Eames SM, Gibson JM, Gosling P, Littler WA. Usefulness of ophthalmoscopy in mild to moderate hypertension. Lancet 1989;1:1103-1106. 240. van den Born BJ, Hulsman CA, Hoekstra JB, Schlingemann RO, van Montfrans GA. Value of routine funduscopy in patients with hypertension: systematic review. BMJ2005;331:73. 241. McGeechan K, Liew G, Macaskill P, Irwig L, Klein R, Klein BE, et al. Prediction of incident stroke events based on retinal vessel caliber: a systematic review and individual-participant meta-analysis. Am J Epidemiol 2009;170:1323-1332. 242. Antonios TF, Singer DR, Markandu ND, Mortimer PS, Mac Gregor GA. Rarefaction of skin capillaries in borderline essential hypertension suggests an early structural abnormality. Hypertension 1999;34:655-658. 243. Noon JP, Walker BR, Webb DJ, Shore AC, Holton DW, Edwards HV, Watt GC. Impaired microvascular dilatation and capillary rarefaction in young adults with a predisposition to high blood pressure. J Clin Invest 1997;99:1873-1879. 244. Cuspidi C, Meani S, Salerno M, Fusi V, Severgnini B, Valerio C, et al. Retinal microvascular changes and target organ damage in untreated essential hypertensives. J Hypertens 2004;22:2095-2102. 245. Hubbard LD, Brothers RJ, King WN, Clegg LX, Klein R, Cooper LS, et al. Methods for evaluation of retinal microvascular abnormalities associated with hypertension/sclerosis in the Atherosclerosis Risk in Communities Study. Ophthalmology 1999;106:2269-2280. 246. Ikram MK, de Jong FJ, Vingerling JR, Witteman JC, Hofman A, Breteler MM, de Jong PT. Are retinal arteriolar or venular diameters associated with markers for cardiovascular disorders? The Rotterdam Study. Invest Ophthalmol Vis Sci 2004;45:2129-2134. 247. Wong TY, Knudtson MD, Klein R, Klein BE, Meuer SM, Hubbard LD. Computer-assisted measurement of retinal vessel diameters inthe Beaver Dam Eye Study: methodology, correlation between eyes and effect of refractive errors. Ophthalmology 2004;111:1183-1190. 248. Sun C, Liew G, Wang JJ, Mitchell P, Saw SM, Aung T, et al. Retinal vascular caliber, blood pressure and cardiovascular risk factors in an Asian population: the Singapore Malay Eye Study. Invest Ophthalmol Vis Sci 2008;49:1784-1790. 249. Lehmann MV, Schmieder RE. Remodeling of retinal small arteries in hypertension. Am J Hypertens 2011;24:1267-1273. 250. Longstreth WT Jr, Manolio TA, Arnold A, Burke GL, Bryan N, Jungreis CA, et al. Clinical correlates of white matter findings on cranial magnetic resonance imaging of 3301 elderly people. The Cardiovascular Health Study. Stroke 1996;27:1274-1282. 251. de Leeuw FE, de Groot JC, Oudkerk M, Witteman JC, Hofman A, van Gijn J, Breteler MM. Hypertension and cerebral white matter lesions in a prospective cohort study. Brain 2002;125:765-772.

63

252. Vermeer SE, Longstreth WT Jr, Koudstaal PJ. Silent brain infarcts: a systematic review. Lancet Neurology 2007;6:611-619. 253. Wong TY, Klein R, Sharrett AR, Couper DJ, Klein BE, Liao DP, et al. Cerebral white matter lesions, retinopathy and incident clinical stroke. JAMA 2002;288:67-74. 254. Buyck JF, Dufouil C, Mazoyer B, Maillard P, Ducimetiere P, Alperovitch A, et al. Cerebral white matter lesions are associated with the risk of stroke but not with other vascular events: the 3-City Dijon Study. Stroke 2009;40:2327-2331. 255. Kearney-Schwartz A, Rossignol P, Bracard S, Felblinger J, Fay R, Boivin JM, et al. Vascular structure and function is correlated to cognitive performance and white matter hyperintensities in older hypertensive patients with subjective memory complaints. Stroke 2009;40:1229-1236. 256. Henskens LH, van Oostenbrugge RJ, Kroon AA, Hofman PA, Lodder J, de Leeuw PW. Detection of silent cerebrovascular disease refines risk stratification of hypertensive patients. J Hypertens 2009;27:846-853. 257. Stewart R, Xue QL, Masaki K, Petrovitch H, Ross GW, White LR, Launer LJ. Change in blood pressure and incident dementia: a 32-year prospective study. Hypertension 2009;54:233-240. 258. Skoog I, Lernfelt B, Landahl S, Palmertz B, Andreasson LA, Nilsson L, Persson G, Oden A, Svanborg A. 15-year longitudinal study of blood pressure and dementia. Lancet 1996;347:1141-1145. 259. Kilander L, Nyman H, Boberg M, Hansson L, Lithell H. Hypertension is related to cognitive impairment: a 20-year follow-up of 999 men. Hypertension 1998;31:780-786. 260. Collins R, Mac Mahon S. Blood pressure, antihypertensive drug treatment and the risks of stroke and of coronary heart disease. Br Med Bull 1994;50:272-298. 261. Devereux RB, Wachtell K, Gerdts E, Boman K, Nieminen MS, Papa-demetriou V, et al. Prognostic significance of left ventricular mass change during treatment of hypertension. JAMA 2004;292:2350-2356. 262. Ibsen H, Olsen MH, Wachtell K, Borch-Johnsen K, Lindholm LH, Mogensen CE, et al. Reduction in albuminuria translates to reduction in cardiovascular events in hypertensive patients: losartan intervention forendpoint reduction in hypertension study. Hypertension 2005;45:198-202. 263. Sytkowski PA, D’Agostino RB, Belanger AJ, Kannel WB. Secular trends in longterm sustained hypertension, long-term treatment and cardiovacsular mortality. The Framngham Heart Study 1950 to 1990. Circulation 1996;93:697-703. 264. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, Cushman WC, Green LA, Izzo JL Jr, et al. Seventh report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure. Hypertension 2003;42:12061252. 265. Zanchetti A, Grassi G, Mancia G. When should antihypertensive drug treatment be initiated and to what levels should systolic blood pressure be lowered? A critical re-appraisal. J Hypertens 2009;27:923-934. 266. Medical Research Council Working Party. MRC trial on treatment of mild hypertension: principal results. Br Med J 1985;291:97-104. 267. Management Committee. The Australian therapeutic trial in mild hypertension. Lancet 1980;1:1261-1267. 268. Hypertension Detection and Follow-up Program Cooperative Group. The effect of treatment on mortality in ‘mild’ hypertension: results of the Hypertension Detection and Follow- up Program. N Engl J Med 1982;307:976-980. 269. Liu L, Zhang Y, Liu G, Li W, Zhang X, Zanchetti A. The Felodipine Event Reduction (FEVER) Study: a randomized long-term placebo-controlled trial in Chinese hypertensive patients. J Hypertens 2005;23:2157-2172. 270. Zhang Y, Zhang X, Liu L, Zanchetti A. Is a systolic blood pressure target <140mmHg indicated in all hypertensives? Subgroup analyses of findings from the randomized FEVER trial. Eur Heart J 2011;32:1500-1508. 271. National Institute for Health and Clinical Excellence. Hypertension (CG127): clinical management of primary hypertension in adults. http://www.nice.org.uk/guidance/CG127. 272. Zanchetti A. Bottom blood pressure or bottom cardiovascular risk? How far can cardiovascular risk be reduced? J Hypertens 2009;27:1509-1520. 273. Aronow WS, FlegJL, Pepine CJ, Artinian NT, Bakris G, Brown AS, et al. ACCF/AHA 2011 expert consensus document on hypertension in the elderly: a report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus documents developed in collaboration with the American Academy of Neurology, American Geriatrics Society, American Society for Preventive Cardiology, American Society of Hypertension, American Society of Nephrology, Association of Black Cardiologists and European Society of Hypertension. J Am Coll Cardiol 2011;57:2037-2114. 274. Schrier RW, Estacio RO, Esler A, Mehler P. Effects of aggressive blood pressure control in normotensive type 2 diabetic patients on albuminuria, retinopathy and strokes. Kidney Int 2002;61:1086-1097. 275. Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO-HOPE sub-study. Lancet 2000;355:253259. 276. ADVANCE Collaborative Group. Effects of a fixed combination of perindopriland indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial. Lancet 2007;370:829-840. 277. DREAM Trial Investigators. Effects of ramipril and rosiglitazone on cardiovascular and renal outcomes in people with impaired glucose tolerance or impaired fasting glucose: results of the Diabetes REduction Assessment with ramipril and rosiglitazone Medication (DREAM) trial. Diabetes Care 2008;31:1007-1014.

guideline_fki72.qxp

9/19/2013

9:20 AM

Page 64

64 278. The NAVIGATOR study Group. Effect of Valsartan on the Incidence of Diabetes and Cardiovascular Events. N Eng J Med 2010;362:1477-1490. 279. PATS Collaborating Group. Poststroke antihypertensive treat-ment study. A preliminary result. Chin Med J (Engl) 1995;108:710-717. 280. Arima H, Chalmers J, Woodward M, Anderson C, Rodgers A, Davis S, et al. Lower target blood pressures are safe and effective for the prevention of recurrent stroke: the PROGRESS trial. J Hypertens 2006;24:1201-1208. 281. Czernichow S, Zanchetti A, Turnbull F, Barzi F, Ninomiya T, Kengne AP, et al. The effects of blood pressure reduction and of different blood pressure-lowering regimens on major cardiovascular events according to baseline blood pressure: meta-analysis of randomized trials. J Hypertens 2011;29:4-16. 282. Thompson AM, Hu T, Eshelbrenner CL, Reynolds K, He J, Bazzano LA. Antihypertensive treatment and secondary prevention of cardiovascular disease events among persons without hypertension: a meta-analysis. JAMA 2011;305:913-922. 283. Sipahi I, Swamiinathan A, Natesan V, Debanne SM, Simon DI, Fang JC. Effect of antihypertensive therapy on incident stroke in cohorts with prehypertensive blood pressure levels: a meta-analysis of randomized controlled trials. Stroke 2012;43:432-440. 284. Law MR, Morris JK, Wald NJ. Use of blood pressure lowering drugs in the prevention of cardiovascular disease: meta-analysis of 147 randomised trials in the context of expectations from prospective epidemiological studies. BMJ 2009;338:b1665. 285. Julius S, Nesbitt SD, Egan BM, Weber MA, Michelson EL, Karioti N, et al. Feasibility of treating prehypertension with an angiotensin receptor blocker. N Engl J Med 2006;354:1685-1697. 286. Luders S, Schrader J, Berger J, Unger T, Zidek W, Bohn M, et al. The PHARAO Study: prevention of hypertension with the angiotensin converting enzyme inhibitor ramipril in patients with high normal blood pressure: a prospective, randomized, controlled prevention trial ofthe German Hypertension League. J Hypertens 2008;26:1487-1496. 287. Beckett NS, Peters R, Fletcher AE, Staessen JA, Liu L, Dumitrascu D, et al. Treatment of hypertension in patients 80 years of age or older. N Engl J Med 2008;358:1887-1898. 288. JATOS Study Group. Principal results of the Japanese trial to assess optimal systolic blood pressure in elderly hypertensive patients (JATOS). Hypertens Res 2008;31:2115-2127. 289. Ogihara T, Saruta T, Rakugi H, Matsuoka H, Shimamoto K, Shimada K, et al. Target blood pressure for treatment of isolated systolic hypertension in the elderly: Valsartan in Elderly Isolated Systolic Hypertension Study. Hypertension 2010;56:196-202. 290. Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG, DahlofB, Elmfeldt D, Julius S, et al. Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. HOT Study Group. Lancet 1998;351:1755-1762. 291. CurbJd, Pressel SL, Cutler JA, Savage PJ, Applegate WB, BlackH, et al. Effect of diuretic-based antihypertensive treatment on cardiovascular disease risk in older diabetic patients with isolated systolic hypertension. Systolic Hypertension in the Elderly Program Co-operative Research Group. JAMA 1996;276:1886-1892. 292. Tuomilehto J, Rastenyte D, Birkenhager WH, Thijs L, Antikainen R, Bulpitt CJ, et al. Effects of calcium-channel blockade in older patients with diabetes and systolic hypertension. Systolic Hypertension in Europe Trial Investigators. N Engl J Med 1999;340:677-684. 293. UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. Br Med J1998;317:703-713. 294. Reboldi G, Gentile G, Angeli F, Ambrosio G, Mancia G, Verdecchia P. Effects of intensive blood pressure reduction on myocardial infarction and stroke in diabetes: a meta-analysis in patients. J Hypertens 2011;29:1253-1269. 295. The ACCORD Study Group. Effects of intensive blood-pressure control in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2010;362:1575-1585. 296. PROGRESS Collaborative Group. Randomised trial of a perindopril-based blood-pressure-lowering regimen among 6105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack. Lancet 2001;358:1033-1041. 297. YusufS, Diener HC, Sacco RL, Cotton D, Ounpuu S, Lawton WA, et al. Telmisartan to prevent recurrent stroke and cardiovascular events. N Engl J Med 2008;359:1225-1237. 298. The European Trial on reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary artery disease Investigators. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomised, double-blind, placebo-con-trolled, multicentre trial (the EUROPA study). Lancet 2003;362:782-788. 299. Nissen SE, Tuzcu EM, Libby P, Thompson PD, Ghali M, Garza D, et al. Effect of antihypertensive agents on cardiovascular events in patients with coronary disease and normal blood pressure: the CAMELOT study: a randomized controlled trial. JAMA 2004;292:2217-2225. 300. Pitt B, Byington RP, Furberg CD, Hunninghake DB, Mancini GB, Miller ME, Riley W. Effect of amlodipine on the progression of atherosclerosis and the occurrence of clinical events. PREVENT Investigators. Circulation 2000;102:1503-1510. 301. Poole-Wilson PA, Lubsen J, Kirwan BA, van Dalen FJ, Wagener G, Danchin N, et al. Effect of long-acting nifedipine on mortality and cardiovascular morbidity in patients with stable angina requiring treatment (ACTION trial): randomised controlled trial. Lancet 2004;364:849-857.

MANCIA

ET AL.

302. The PEACE Trial Investigators. Angiotensin-converting-enzyme inhi-bition in stable coronary artery disease. N Engl J Med2004;351:2058-2068. 303. Lewis JB. Blood pressure control in chronic kidney disease: is less really more? J Am Soc Nephrol 2010;21:1086-1092. 304. Klahr S, Levey AS, Beck GJ, Caggiula AW, Hunsicker L, Kusek JW, Striker G. The effects of dietary protein restriction and blood-pressure control on the progression of chronic renal disease. Modification of Diet in Renal Disease Study Group. N Engl J Med 1994;330:877-884. 305. Wright JT Jr, Bakris G, Greene T, Agodoa LY, Appel LJ, Charleston J, et al. Effect of blood pressure lowering and antihypertensive drug class on progression of hypertensive kidney disease: results from the AASK trial. JAMA 2002;288:24212431. 306. Ruggenenti P, Perna A, Loriga G, Ganeva M, Ene-Iordache B, Turturro M, et al. Blood-pressure control for renoprotection in patients with nondiabetic chronic renal disease (REIN-2): multicentre, randomised controlled trial. Lancet 2005;365:939-946. 307. Sarnak MJ, Greene T, Wang X, Beck G, Kusek JW, Collins AJ, Levey AS. The effect of a lower target blood pressure on the progression of kidney disease: longterm follow-up of the modification of diet in renal disease study. Ann Intern Med 2005;142:342-351. 308. Appel LJ, Wright JT Jr, Greene T, Agodoa LY, Astor BC, Bakris GL, et al. Intensive blood-pressure control in hypertensive chronic kidney disease. N Engl J Med 2010;363:918-929. 309. Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR, Berl T, Pohl MA, Lewis JB, et al. Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesar-tan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N Engl J Med 2001;345:851-860. 310. Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D, Keane WF, Mitch WE, Parving HH, et al. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2001;345:861-869. 311. The ESCAPE Trial Group. Strict blood-pressure control and progression of renal failure in children. N Engl J Med 2009;361:1639-1650. 312. Arguedas JA, Perez MI, Wright JM. Treatment blood pressure targets for hypertension. Cochrane Database Syst Rev 2009;CD004349. 313. Upadhyay A, Earley A, Haynes SM, Uhlig K. Systematic review: blood pressure target in chronic kidney disease and proteinuria as an effect modifier. Ann Intern Med 2011;154:541-548. 314. Zanchetti A. Blood pressure targets of antihypertensive treatment: up and down the J-shaped curve. Eur Heart J2010;31:2837-2840. 315. Adler AI, Stratton IM, Neil HA, YudkinJS, Matthews DR, Cull CA, et al. Association of systolic blood pressure with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 36): prospective observational study. BMJ2000;321:412-419. 316. Berl T, Hunsicker LG, Lewis JB, Pfeffer MA, Porush JG, Rouleau JL, et al. Impact of achieved blood pressure on cardiovascular outcomes in the Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial. JAm Soc Nephrol 2005;16:2170-2179. 317. Messerli FH, Mancia G, Conti CR, Hewkin AC, Kupfer S, Champion A, et al. Dogma disputed: can aggressively lowering blood pressure in hypertensive patients with coronary artery disease be dangerous? Ann Intern Med 2006;144:884-893. 318. Sleight P, Redon J, Verdecchia P, Mancia G, Gao P, Fagard R, et al. Prognostic value of blood pressure in patients with high vascular risk in the Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial study. J Hypertens 2009;27:1360-1369. 319. Okin PM, Hille DA, Kjeldsen SE, Dahlof B, Devereux RB. Impact of lower achieved blood pressure on outcomes in hypertensive patients. J Hypertens 2012;30:802-810. 320. Boutitie F, Gueyffier F, Pocock S, Fagard R, Boissel JP. J-shaped relationship between blood pressure and mortality in hypertensive patients: new insights from a meta-analysis of individual-patient data. Ann Intern Med 2002;136:438448. 321. Fagard RH, Staessen JA, Thijs L, Celis H, Bulpitt CJ, de Leeuw PW, et al. Ontreatment diastolic blood pressure and prognosis in systolic hypertension. Arch Intern Med 2007;167:1884-1891. 322. Bangalore S, Messerli FH, Wun C, Zuckerman AL, De Micco D, Kostis JB, La Rosa JC, Treating to New Targets Steering Committee and Investigators. JCurve revisited: an analysis of the Treating to New Targets (TNT) Trial. JAm Coll Cardiol 2009;53:A217. 323. Bangalore S, Qin J, Sloan S, Murphy SA, Cannon CP. What is the optimal blood pressure in patients after acute coronary syndromes?: Relationship of blood pressure and cardiovascular events in the PRavastatin OR ator Vastatin Evaluation and Infection Therapy-Thrombolysis In Myocardial Infarction (PROVE ITTIMI) 22 trial. Circulation 2010;122:2142-2151. 324. Mancia G, Schumacher H, Redon J, Verdecchia P, Schmieder R, Jennings G, et al. Blood pressure targets recommended by guidelines and incidence of cardiovascular and renal events in the Ongoing Telmisartan Alone and in Combination With Ramipril Global End-point Trial (ONTARGET). Circulation 2011;124:1727-1736. 325. Ovbiagele B, Diener HC, Yusuf S, Martin RH, Cotton D, Vinisko R, et al. Level ofsystolic blood pressure within the normal range and risk of recurrent stroke. JAMA 2011;306:2137-2144. 326. Redon J, Mancia G, Sleight P, Schumacher H, Gao P, Pogue J, et al. Safety and efficacy of low blood pressures among patients with diabetes: subgroup analyses from the ONTARGET (ONgoing Telmi-sartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial). J Am Coll Cardiol 2012;59:74-83.

guideline_fki72.qxp

9/19/2013


9:20 AM

Page 65


327. Bangalore S, Kumar S, Lobach I, Messerli FH. Blood pressure targets in subjects with type 2 diabetes mellitus/impaired fasting glucose: observations from traditional and bayesian random-effects meta-analyses of randomized trials. Circulation 2011;123:2799-2810. 328. Verdecchia P, Staessen JA, Angeli F, de Simone G, Achilli A, Ganau A, et al. Usual vs. tight control of systolic blood pressure in nondiabetic patients with hypertension (Cardio-Sis): an open-label randomised trial. Lancet 2009;374:525-533. 329. Haller H, Ito S, Izzo JL Jr, Januszewicz A, Katayama S, Menne J, et al., ROADMAP Trial Investigators. Olmesartan for the delay or prevention of microalbuminuria in type 2 diabetes. N Engl J Med 2011;364:907-917. 330. Okin PM, Devereux RB, Jern S, Kjeldsen SE, Julius S, Nieminen MS, et al. Regression of electrocardiographic left ventricular hypertrophy by losartan vs. atenolol: The Losartan Intervention for Endpoint reduction in Hypertension (LIFE) Study. Circulation 2003;108:684-690. 331. Mann JF, Schmieder RE, McQueen M, Dyal L, Schumacher H, Pogue J, et al. Renal outcomes with telmisartan, ramipril, or both, in people at high vascular risk (the ONTARGET study): a multicentre, randomised, double-blind, controlled trial. Lancet 2008;372:547-553. 332. Zanchetti A, Mancia G. Longing for clinical excellence: a critical outlook into the NICE recommendations on hypertension manage-ment: is nice always good? J Hypertens 2012;30:660-668. 333. Mancia G, Parati G, Bilo G, Gao P, Fagard R, Redon J, et al. Ambu-latory Blood Pressure Values in the Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial (ONTAR-GET). Hypertension 2012;60:14001406. 334. Staessen JA, Byttebier G, Buntinx F, Celis H, O’Brien ET, Fagard R. Antihypertensive treatment based on conventional or ambulatory blood pressure measurement. A randomized controlled trial. Ambulatory Blood Pressure Monitoring and Treatment of Hypertension Investigators. JAMA 1997;278:1065-1072. 335. Staessen JA, Den Hond E, Celis H, Fagard R, Keary L, Vandenhoven G, O’Brien ET. Antihypertensive treatment based on blood pressure measurement at home or in the physician’s office: a randomized controlled trial. JAMA 2004;291:955964. 336. Verberk WJ, Kroon AA, Lenders JW, Kessels AG, van Montfrans GA, Smit AJ, et al. Self-measurement of blood pressure at home reduces the need for antihypertensive drugs: a randomized, controlled trial. Hypertension 2007;50:1019-1025. 337. Elmer PJ, Obarzanek E, Vollmer WM, Simons-Morton D, Stevens VJ, Young DR, et al. Effects of comprehensive lifestyle modification on diet, weight, physical fitness and blood pressure control: 18-month results of a randomized trial. Ann Intern Med 2006;144:485-495. 338. Frisoli TM, Schmieder RE, Grodzicki T, Messerli FH. Beyond salt: lifestyle modifications andbloodpressure. EurHeartJ2011;32:3081-3087. 339. Dickinson HO, Mason JM, Nicolson DJ, Campbell F, Beyer FR, Cook JV, et al. Lifestyle interventions to reduce raised blood pressure: a systematic review of randomized controlled trials. J Hypertens 2006;24:215-233. 340. Groppelli A, Omboni S, Parati G, Mancia G. Blood pressure and heart rate response to repeated smoking before and after beta-blockade and selective alpha 1 inhibition. J Hypertens 1990;8 (Suppl 5):S35-40. 341. Groppelli A, Giorgi DM, Omboni S, Parati G, Mancia G. Persistent blood pressure increase induced byheavysmoking. J Hypertens1992;10:495-499. 342. Mann SJ, James GD, Wang RS, Pickering TG. Elevation ofambulatory systolic blood pressure in hypertensive smokers. A case-control study. JAMA 1991;265:2226-2228. 343. Guild SJ, McBryde FD, Malpas SC, Barrett CJ. High dietary salt and angiotensin II chronically increase renal sympathetic nerve activity: a direct telemetric study. Hypertension 2012;59:614-620. 344. Pimenta E, Gaddam KK, Oparil S, Aban I, Husain S, Dell’Italia LJ, Calhoun DA. Effects of dietary sodium reduction on blood pressure in Journal ofHypertension subjects with resistant hypertension: results from a randomized trial. Hypertension 2009;54:475-481. 345. Graudal NA, Hubeck-Graudal T, Jurgens G. Effects oflow-sodium diet vs. highsodium diet on blood pressure, renin, aldosterone, catechol-amines, cholesterol and triglyceride (Cochrane Review). Am J Hyper tens 2012;25:1-15. 346. He FJ, Mac Gregor GA. How far should salt intake be reduced? Hypertension 2003;42:1093-1099. 347. Bibbins-Domingo K, Chertow GM, Coxson PG, Moran A, Lightwood JM, Pletcher MJ, Goldman L. Projected effect of dietary salt reductions on future cardiovascular disease. N Engl J Med 2010;362:590-599. 348. He FJ, Mac Gregor GA. Salt reduction lowers cardiovascular risk: meta-analysis of outcome trials. Lancet 2011;378:380-382. 349. Taylor RS, Ashton KE, Moxham T, Hooper L, Ebrahim S. Reduced dietary salt for the prevention of cardiovascular disease: a meta-analysis of randomized controlled trials (Cochrane review). Am J Hypertens 2011;24:843-853. 350. He FJ, Burnier M, Macgregor GA. Nutrition in cardiovascular disease: salt in hypertension and heart failure. Eur Heart J2011;32:3073-3080. 351. Cook NR, Cutler JA, ObarzanekE, BuringJE, Rexrode KM, Kumanyika SK, et al. Longterm effects of dietary sodium reduction on cardio-vascular disease outcomes: observational follow-up of the trials of hypertension prevention (TOHP). BMJ2007;334:885-888. 352. O’Donnell MJ, Mente A, Smyth A, Yusuf S. Salt intake and cardiovas-cular disease: why are the data inconsistent? Eur Heart J 2013;34:1034-1040. 353. Cobiac LJ, Vos T, Veerman JL. Cost-effectiveness of interventions to reduce dietary salt intake. Heart 2010;96:1920-1925.

65

354. Puddey IB, Beilin LJ, Vandongen R. Regular alcohol use raises blood pressure in treated hypertensive subjects. A randomised controlled trial. Lancet 1987;1:647651. 355. Cushman WC, Cutler JA, Hanna E, Bingham SF, Follmann D, Harford T, et al. Prevention and Treatment of Hypertension Study (PATHS): effects of an alcohol treatment program on blood pressure. Arch Intern Med 1998;158:11971207. 356. Mente A, de Koning L, Shannon HS, Anand SS. A systematic review of the evidence supporting a causal link between dietary factors and coronary heart disease. Arch Intern Med 2009;169:659-669. 357. Sofi F, Abbate R, Gensini GF, Casini A. Accruing evidence on benefits of adherence to the Mediterranean diet on health: an updated system-atic review and meta-analysis. Am J Clin Nutr 2010;92:1189-1196. 358. Estruch R, Ros E, Salas-Salvado J, Covas MID, Corella D, et al., the PREDIMED Study Investigators. Primary Prevention of Cardiovascular Disease with a Mediterranean Diet. N Eng J Med 2013;368:1279-1290. 359. Rivas M, Garay RP, Escanero JF, Cia P Jr, Cia P, Alda JO. Soy milk lowers blood pressure in men and women with mild to moderate essential hypertension. J Nutr 2002;132:1900-1902. 360. Blumenthal JA, Babyak MA, Hinderliter A, Watkins LL, Craighead L, Lin PH, et al. Effects of the DASH diet al. one and in combination with exercise and weight loss on blood pressure and cardiovascular biomarkers in men and women with high blood pressure: the ENCORE study. Arch Intern Med 2010;170:126-135. 361. Stessen M, Kuhle C, Hensrad D, Erwin PJ, Murad MH. The effect of coffee consumption on blood pressure and the development of hypertension: a systematic review and meta-analysis. J Hypertens 2012;30:2245-2254. 362. Romero R, Bonet J, de la Sierra A, Aguilera MT. Undiagnosed obesity in hypertension: clinical and therapeutic implications. Blood Press 2007;16:347-353. 363. Neter JE, Stam BE, Kok FJ, Grobbee DE, Geleijnse JM. Influence of weight reduction on blood pressure: a meta-analysis of randomized controlled trials. Hypertension 2003;42:878-884. 364. Prospective Studies Collaboration. Body-mass index and cause-specific mortality in 900 000 adults: collaborative analyses of 57 prospective studies. Lancet 2009;373:1083-1096. 365. Flegal KM, Kit BK, Orpana H, Graubard BI. Association of all-cause mortality with overweight and obesity using standard body mass index categories. A systematic review and meta-analysis. JAMA 2013;309:71-82. 366. Shaw K, Gennat H, O’Rourke P, Del Mar C. Exercise for overweight or obesity. Cochrane Database Syst Rev 2006;CD003817. 367. Norris SL, Zhang X, Avenell A, Gregg E, Schmid CH, Lau J. Long-term nonpharmacological weight loss interventions for adults with prediabetes. Cochrane Database Syst Rev 2005;CD005270. 368. Jordan J, Yumuk V, Schlaich M, Nilsson PM, Zahorska-Markiewicz B, Grassi G, et al. Joint statement of the European Association for the Study of Obesity and the European Society of Hypertension: obesity and difficult to treat arterial hypertension. J Hypertens 2012;30:1047-1055. 369. Cornelissen VA, Fagard RH. Effects of endurance training on blood pressure, blood pressure-regulating mechanisms and cardiovascular risk factors. Hypertension 2005;46:667-675. 370. Leitzmann MF, Park Y, Blair A, Ballard-Barbash R, Mouw T, Hollen-beck AR, Schatzkin A. Physical activity recommendations and decreased risk of mortality. Arch lntern Med 2007;167:2453-2460. 371. Rossi A, Dikareva A, Bacon SL, Daskalopoulou SS. The impact of physical activity on mortality in patients with high blood pressure: a systematic review. J Hypertens 2012;30:1277-1288. 372. Fagard RH. Physical activity, fitness, mortality. J Hypertens 2012;30:1310-1312. 373. Fagard RH. Exercise therapy in hypertensive cardiovascular disease. Prog Cardiovasc Dis 2011;53:404-411. 374. Molmen-Hansen HE, Stolen T, Tjonna AE, Aamot IL, Ekeberg IS, Tyldum GA, et al. Aerobic interval training reduces blood pressure and improves myocardial function in hypertensive patients. Eur JPrev Cardiol 2012;19:151-160. 375. Cornelissen VA, Fagard RH, Coeckelberghs E, Vanhees L. Impacto-fresistance trainingon blood pressure and other cardiovascular risk factors: a meta-analysis ofrandomized, controlled trials. Hypertension 2011;58:950-958. 376. Vanhees L, Geladas N, Hansen D, Kouidi E, Niebauer J, Reiner Z, et al. Importance of characteristics and modalities of physical activity and exercise inthe management of cardiovascular health in individuals with cardiovascular risk factors: recommendations from the EACPR. Part II. Eur J Prev Cardiol 2012;19:1005-1033. 377. Huisman M, Kunst AE, Mackenbach JP. Inequalities in the prevalence ofsmoking in the European Union: comparing education and income. Prev Med 2005;40:756-764. 378. Yarlioglues M, Kaya MG, Ardic I, Calapkorur B, Dogdu O, Akpek M, et al. Acute effects of passive smoking on blood pressure and heart rate in healthy females. Blood Press Monit 2010;15:251-256. 379. Grassi G, Seravalle G, Calhoun DA, Bolla GB, Giannattasio C, Marabini M, et al. Mechanisms responsible for sympathetic activation by cigarette smoking in humans. Circulation 1994;90:248-253. 380. Narkiewicz K, van de Borne PJ, Hausberg M, Cooley RL, Winniford MD, Davison DE, Somers VK. Cigarette smoking increases sympathetic outflow in humans. Circulation 1998;98:528-534. 381. Mancia G, Groppelli A, Di Rienzo M, Castiglioni P, Parati G. Smoking impairs baroreflex sensitivity in humans. Am J Physiol 1997;273:H1555-1560.

guideline_fki72.qxp

9/19/2013

9:20 AM

Page 66

66 382. Bang LE, Buttenschon L, Kristensen KS, Svendsen TL. Do we under-treat hypertensive smokers? A comparison between smoking and nonsmoking hypertensives. Blood Press Monit 2000;5:271-274. 383. Primatesta P, Falaschetti E, Gupta S, Marmot MG, Poulter NR. Association between smoking and blood pressure: evidence from the health survey for England. Hypertension 2001;37:187-193. 384. Doll R, Peto R, Wheatley K, Gray R, Sutherland I. Mortality in relation to smoking: 40 years’ observations on male British doctors. BMJ 1994;309:901-911. 385. Rosenberg L, Kaufman DW, Helmrich SP, Shapiro S. The risk of myocardial infarction after quitting smoking in men under 55 years of age. N Engl J Med 1985;313:1511-1514. 386. Manson JE, Tosteson H, Ridker PM, Satterfield S, Hebert P, O’Connor GT, et al. The primary prevention of myocardial infarction. N Engl J Med 1992;326:14061416. 387. Lancaster T, Stead L. Physician advice forsmoking cessation. Cochrane Database Syst Rev 2004;CD000165. 388. Cahill K, Stead LF, Lancaster T. Nicotine receptor partial agonists for smoking cessation. Cochrane Database Syst Rev 2010;CD006103. 389. Hughes JR, Stead LF, Lancaster T. Antidepressants for smoking cessation. Cochrane Database Syst Rev 2007;CD000031. 390. Hajek P, Stead LF, West R, Jarvis M, Lancaster T. Relapse prevention interventions for smoking cessation. Cochrane Database Syst Rev 2009;CD003999. 391. Psaty BM, Lumley T, Furberg CD, Schellenbaum G, Pahor M, Alderman MH, Weiss NS. Health outcomes associated with various antihypertensive therapies used as first-line agents: a network meta-analysis. JAMA 2003;289:2534-2544. 392. Costanzo P, Perrone-Filardi P, Petretta M, Marciano C, Vassallo E, Gargiulo P, et al. Calcium channel blockers and cardiovascular out-comes: a meta-analysis of 175 634 patients. J Hypertens 2009;27:1136-1151. 393. van Vark LC, Bertrand M, Akkerhuis KM, Brugts JJ, Fox K, Mourad JJ, Boersma E. Angiotensin-converting enzyme inhibitors reduce mortality in hypertension: a meta-analysis of randomized clinical trials of renin-angiotensin-aldosterone system inhibitors involving 158998 patients. Eur Heart J 2012;33:2088-2097. 394. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration. Effects of different blood pressure-lowering regimens on major cardiovascular events in individuals with and without diabetes mellitus: results of prospectively designed overviews of randomized trials. Arch Intern Med 2005;165:1410-1419. 395. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration. Effects of different blood-pressure-lowering regimens on major cardiovascular events: results of prospectively- designed overviews ofrandomised trials. Lancet 2003;362:15271535. 396. Wiyonge CS, Bradley HA, Volmink J, Mayosi BM, Mbenin A, Opie LH. Cochrane Database Syst Rev 2012, Nov 14,11:CD002003.doi. 397. Bradley HA, Wiyonge CS, Volmink VA, Mayosi BM, Opie LH. How strong is the evidence for use of beta-blockers as first line therapy for hypertension? J Hypertens 2006;24:2131-2141. 398. Williams B, Lacy PS, Thom SM, Cruickshank K, Stanton A, Collier D, et al. Differential impact of blood pressure-lowering drugs on central aortic pressure and clinical outcomes: principal results of the Conduit Artery Function Evaluation (CAFE) study. Circulation 2006;113:1213-1225. 399. Boutouyrie P, Achouba A, Trunet P, Laurent S. Amlodipine-valsartan combination decreases central systolic blood pressure more effec-tively than the amlodipine-atenolol combination: the EXPLOR study. Hypertension 2010;55:1314-1322. 400. Silvestri A, Galetta P, Cerquetani E, Marazzi G, Patrizi R, Fini M, Rosano GM. Report of erectile dysfunction after therapy with beta-blockers is related to patient knowledge of side- effects and is reversed by placebo. Eur Heart J2003;24:1928-1932. 401. Sharma AM, Pischon T, Hardt S, Kruz I, Luft FC. Hypothesis: Beta-adrenergic receptor blockers and weight gain: A systematic analysis. Hypertension 2001;37:250-254. 402. Elliott WJ, Meyer PM. Incident diabetes in clinical trials of antihypertensive drugs: a network meta-analysis. Lancet 2007;369:201-207. 403. Zanchetti A, Hennig M, Baurecht H, Tang R, Cuspidi C, Carugo S, Mancia G. Prevalence and incidence of the metabolic syndrome in the European Lacidipine Study on Atherosclerosis (ELSA) and its relation with carotid intimamedia thickness. J Hypertens 2007;25:2463-2470. 404. Boutouyrie P, Bussy C, Hayoz D, Hengstler J, Dartois N, Laloux B, et al. Local pulse pressure and regression ofarterial wall hypertrophy during long-term antihypertensive treatment. Circulation 2000;101:2601-2606. 405. Dhakam Z, Yasmin, McEniery CM, BurtonT, BrownMJ, Wilkinson IB. A comparison of atenolol and nebivolol in isolated systolic hyperten-sion. J Hypertens 2008;26:351-356. 406. Kampus P, Serg M, Kals J, Zagura M, Muda P, Karu K, et al. Differential effects of nebivolol and metoprolol on central aortic pressure and left ventricular wall thickness. Hypertension 2011;57:1122-1128. 407. Bakris GL, Fonseca V, Katholi RE, McGill JB, Messerli FH, Phillips RA, et al. Metabolic effects of carvedilol vs metoprolol in patients with type 2 diabetes mellitus and hypertension: a randomized controlled trial. JAMA 2004;292:22272236. 408. Celik T, Iyisoy A, Kursaklioglu H, Kardesoglu E, Kilic S, Turhan H, et al. Comparative effects of nebivolol and metoprolol on oxidative stress, insulin resistance, plasma adiponectin and soluble P-selectin levels in hypertensive patients. J Hypertens 2006;24:591-596.

MANCIA

ET AL.

409. Stears AJ, Woods SH, Watts MM, Burton TJ, Graggaber J, Mir FA, Brown MJ. A double-blind, placebo-controlled, crossover trial com-paring the effects of amiloride and hydrochlorothiazide on glucose tolerance in patients with essential hypertension. Hypertension 2012;59:934-942. 410. McMurray JJ, Adamopoulos S, Anker SD, Auricchio A, Bohm M, Dickstein K, et al. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) ofthe ESC. Eur Heart J 2012;33: 1787-1847. 411. Rutten FH, Zuithoff NP, Halk F, Grobbee DE, Hoes AW. Beta-Blockers may reduce mortality and risk of exacerbations in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Arch Intern Med 2010;170:880-887. 412. Report ofthe Joint National Committee on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure. A co-operative study. JAMA 1977;237:255-261. 413. Arterial hypertension. Report of a WHO expert committee. World Health Organ Tech Rep Ser 1978;7-56. 414. Jamerson K, Weber MA, Bakris GL, Dahlof B, Pitt B, Shi V, et al. Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for hypertension in high-risk patients. N Engl J Med 2008;359:2417-2428. 415. Zanchetti A. Hypertension meta-analyses: first rank evidence or second hand information? Nat Rev Cardiol 2011;14:249-251. 416. Messerli FH, Makani H, Benjo A, Romero J, Alviar C, Bangalore S. Antihypertensive efficacy of hydrochlorothiazide as evaluated by ambulatory blood pressure monitoring. A meta-analysed of randomized trials. JAm Coll Cardiol 2011;57:590-600. 417. Roush GC, Halford TR, Guddati AK. Chlortalidone compared with hydrochlorothiazide in reducing cardiovascular events: systematic review and network meta-analyses. Hypertension 2012;59:1110-1117. 418. Dorsch MP, Gillespie BW, Erickson SR, Bleske BE, Weder AB. Chlortalidone reduces cardiovascular events compared with hydrochlorothiazide: a retrospective cohort analysis. Hypertension 2011;57:689-694. 419. Pitt B, Zannad F, Remme WJ, Cody R, Castaigne A, Perez A, et al. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators. N Engl J Med 1999;341:709-717. 420. Zannad F, McMurray JJ, Krum H, van Veldhuisen DJ, Swedberg K, Shi H, et al. , EMPHASIS-HF Study Group. Eplerenone in patients with systolic heart failure and mild symptoms. N Engl J Med 2011;364:11-21. 421. Verdecchia P, Reboldi G, Angeli F, Gattobigio R, Bentivoglio M, Thijs L, et al. Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitorsand Calcium Chan-nel Blockers for Coronary Heart Disease and Stroke Prevention. Hypertension 2005;46:386-392. 422. Zanchetti A. Calcium channel blockers in hypertension. In: Black HR, Elliott WJ, editors. Hypertension, a companion to Braunwald Heart Disease. Elsevier;2012;chapt 22:204-218. 423. Dalhof B, Sever PS, Poulter NR, Wedel H, Beevers DG, aulfield M, et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindoprilas required vs. atenolol adding bendroflumethiazide as required in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA) a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2005;366: 895-906. 424. Strauss MH, Hall AS. Do angiotensin receptor blockers increase the risk of myocardial infarction?: Angiotensin Receptor Blockers May increase risk of Myocardial Infarction: Unraveling the ARB-MI Para-dox. Circulation 2006;114:838-854. 425. Sipahi I, Debanne SM, Rowland DY, Simon DI, Fang JC. Angiotensin-receptor blockade and risk of cancer: meta-analysis of randomised controlled trials. The Lancet Oncology 2010;11:627-636. 426. ARB Trialists collaboration. Effects of telmisartan, irbesartan, valsar-tan, candesartan and losartan on cancers in 15 trials enrolling 138 769 individuals. J Hypertens 2011;29:623-635. 427. Volpe M, Azizi M, Danser AH, Nguyen G, Ruilope LM. Twisting arms to angiotensin receptor blockers/antagonists: the turn of cancer. Eur Heart J2011;32:19-22. 428. Gradman AH, Schmieder RE, Lins RL, Nussberger J, Chiang Y, Bedigian MP. Aliskiren, a novel orally effective renin inhibitor, pro-vides dose-dependent antihypertensive efficacy and placebo-like tolerability in hypertensive patients. Circulation 2005;111:1012-1018. 429. O’Brien E, Barton J, Nussberger J, Mulcahy D, Jensen C, Dicker P, Stanton A. Aliskiren reduces blood pressure and suppresses plasma renin activity in combination with a thiazide diuretic, an angiotensinconverting enzyme inhibitor, or an angiotensin receptor blocker. Hypertension 2007;49:276-284. 430. Littlejohn TW 3rd, Trenkwalder P, Hollanders G, Zhao Y, Liao W. Long-term safety, tolerability and efficacy of combination therapy with aliskiren and amlodipine in patients with hypertension. Curr Med Res Opin 2009;25:951-959. 431. Parving HH, Persson F, Lewis JB, Lewis EJ, Hollenberg NK. Aliskiren combined with losartan in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2008;358:24332446. 432. Seed A, Gardner R, McMurray J, Hillier C, Murdoch D, Mac Fadyen R, et al. Neurohumoral effects of the new orally active renin inhibitor, aliskiren, in chronic heart failure. Eur J Heart Fail 2007;9:1120-1127. 433. Parving HH, Brenner BM, McMurray JJV, de Zeeuw D, Haffer SM, Solomon SD. Cardiorenal endpoints in a trial of aliskiren for type 2 diabetes. N Engl J Med 2012;367:2204-2213.

guideline_fki72.qxp

9/19/2013


9:20 AM

Page 67


434. Gheorghiade M, Bohm M, Greene SJ, Fonarow GC, Lewis EF, Zannad F, et al., for the ASTRONAUT Investigators and Coordinators. Effect of Aliskiren on Postdischarge Mortality and Heart Failure Readmis-sions Among Patients Hospitalized for Heart Failure. The ASTRO-NAUT Randomized Trial. JAMA 2013;309:1125-1135. 435. Rothwell PM, Howard SC, Dolan E, O’Brien E, Dobson JE, Dahlof B, et al. Prognostic significance of visit-to-visit variability, maximum systolic blood pressure and episodic hypertension. Lancet 2010;375:895-905. 436. Mancia G, Messerli F, Bakris G, Zhou Q, Champion A, Pepine CJ. Blood pressure control and improved cardiovascular outcomes in the International Verapamil SR-Trandolapril Study. Hypertension 2007;50:299-305. 437. Mancia G, Facchetti R, Parati G, Zanchetti A. Visit-to-Visit Blood Pressure Variability, Carotid Atherosclerosis and Cardiovascular Events in the European Lacidipine Study on Atherosclerosis. Circulation 2012;126:569-578. 438. Rothwell PM, Howard SC, Dolan E, O’Brien E, Dobson JE, Dahlof B, et al. Effects of beta blockers and calcium-channel blockers on within-individual variability in blood pressure and risk of stroke. Lancet Neurology2010;9:469-480. 439. Webb AJ, Fischer U, Mehta Z, Rothwell PM. Effects of antihypertensive drug class on inter-individual variation in blood pressure and risk of stroke: a systematic review and meta-analysis. Lancet 2010;375:906-915. 440. Webb AJ, Rothwell PM. Effect of dose and combination of antihypertensives on inter-individual blood pressure variability: a systematic review. Stroke 2011;42:2860-2865. 441. Mancia G, Facchetti R, Parati G, Zanchetti A. Visit-to-visit blood pressure variability in the European Lacidipine Study on Atheroscle-rosis: methodological aspects and effects of antihypertensive treat-ment. J Hypertens 2012;30:12411251. 442. Zanchetti A. Wars, war games and dead bodies on the battlefield: variations on the theme of blood pressure variability. Stroke 2011;42:2722-2724. 443. Mancia G, Zanchetti A. Choice of antihypertensive drugs in the European Society of Hypertension-European Society of Cardiology guidelines: specific indications rather than ranking for general usage. J Hypertens 2008;26:164-168. 444. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration. Effects of different regimens to lower blood pressure on major cardiovascular events in older and younger adults: meta-analysis of randomised trials. BMJ 2008;336:1121-1123. 445. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration. Do men and women respond differently to blood pressure lowering treatment? Results of prospectively designed overviews of randomized trials. Eur Heart j2008;29:26692680. 446. Wald DS, Law M, Morris JK, Bestwick JP, Wald NJ. Combination therapy vs. monotherapy in reducing blood pressure: meta-analysis on 11 000 participants from 42 trials. Am J Med 2009;122:290-300. 447. Corrao G, Parodi A, Zambon A, Heiman F, Filippi A, Cricelli C, et al. Reduced discontinuation of antihypertensive treatment by two-drug combination as first step. Evidence from daily life practice. J Hypertens 2010;28:1584-1590. 448. ALLHAT officers and co-ordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2002;288:2981-2997. 449. SHEP Co-operative Research Group. Prevention of stroke by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension. Final results of the Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP). JAMA 1991;265:3255-3264. 450. Lithell H, HanssonL, SkoogI, Elmfeldt D, Hofman A, Olofsson B, et al. The Study on Cognition and Prognosis in the Elderly (SCOPE): principal results of a randomized double-blind intervention trial. J Hypertens 2003;21:875-886. 451. Staessen JA, Fagard R, Thijs L, Celis H, Arabidze GG, Birkenhager WH, et al. Randomised double-blind comparison of placebo and active treatment for older patients with isolated systolic hypertension. The Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) Trial Investigators. Lancet 1997;350:757-764. 452. Liu L, Wang JG, Gong L, Liu G, Staessen JA. Comparison of active treatment and placebo in older Chinese patients with isolated systolic hypertension. Systolic Hypertension in China (Syst-China) Collaborative Group. J Hypertens 1998;16:1823-1829. 453. Coope J, Warrender TS. Randomised trial oftreatment ofhypertension in elderly patients in primary care. BMJ1986;293:1145-1151. 454. DahlofB, Lindholm LH, Hansson L, Schersten B, Ekbom T, Wester PO. Morbidity and mortality in the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension (STOP-Hypertension). Lancet 1991;338:1281-1285. 455. Hansson L, Lindholm LH, Niskanen L, Lanke J, Hedner T, Niklason A, et al. Effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition compared with conventional therapy on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Captopril Prevention Project (CAPPP) randomised trial. Lancet 1999;353:611616. 456. Julius S, Kjeldsen SE, Weber M, Brunner HR, Ekman S, Hansson L, et al. , VALUE trial group. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial. Lancet 2004;363:2022-2031. 457. Dahlof B, Devereux RB, Kjeldsen SE, Julius S, Beevers G, de Faire U, et al. , LIFE Study Group. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet 2002;359:995-1003.

67

458. Black HR, Elliott WJ, Grandits G, Grambsch P, Lucente T, White WB, et al. CONVINCE Trial group. Principal results of the Controlled Onset Verapamil Investigation of Cardiovascular End Points (CONVINCE) trial. JAMA 2003;289:2073-2082. 459. Pepine CJ, Handberg EM, Cooper-De Hoff RM, Marks RG, Kowey P, Messerli FH, et al. INVEST investigators. A calcium antagonist vs a noncalcium antagonist hypertension treatment strategy for patients with coronary artery disease. The International Verapamil-Trandolapril Study (INVEST): a randomized controlled trial. JAMA 2003;290:2805-2816. 460. Hansson L, Lindholm LH, Ekbom T, Dahlof B, Lanke J, Schersten B, et al. Randomised trial of old and new antihypertensive drugs in elderly patients: cardiovascular mortality and morbidity the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension-2 study. Lancet 1999;354:1751-1756. 461. Hansson L, Hedner T, Lund-Johansen P, Kjeldsen SE, Lindholm LH, Sylversten JO, et al. Randomised trial of effects ofcalcium antagonists compared with diuretics and beta-blockers on cardiovascular morbid-ity and mortality in hypertension: the Nordic Diltiazem (NORDIL) study. Lancet 2000;356:359-365. 462. Mancia G, Grassi G, Zanchetti A. New-onset diabetes and antihypertensive drugs. J Hypertens 2006;24:3-10. 463. ONTARGET Investigators. Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events. N Engl J Med 2008;358:1547-1559. 464. Matsui Y, Eguchi K, O’Rourke MF, Ishikawa J, Miyashita H, Shimada K, Kario K. Differential effects between a calcium channel blocker and a diuretic when used in combination with angiotensin II receptor blocker on central aortic pressure in hypertensive patients. Hypertension 2009;54:716-723. 465. Gupta AK, Arshad S, Poulter NR. Compliance, safetyand effectiveness of fixeddose combinations of antihypertensive agents: a meta-analysis. Hypertension 2010;55:399-407. 466. Claxton AJ, Cramer J, Pierce C. A systematic review of the association between dose regimens and medication compliance. Clin Ther 2001;23:1296-1310. 467. Indian Polycap Study (TIPS). Effects of a polypill (Polycap) on risk factors in middle-aged individuals without cardiovascular disease (TIPS): a phase II, double blind, randomised trial. Lancet 2009;373:1341-1351. 468. Fagard RH, Staessen JA, Thijs L, Gasowski J, Bulpitt CJ, Clement D, et al. Response to antihypertensive therapy in older patients with sustained and nonsustained systolic hypertension. Systolic Hyperten-sion in Europe (Syst-Eur) Trial Investigators. Circulation 2000;102:1139-1144. 469. Bjorklund K, Lind L, Zethelius B, Andren B, Lithell H. Isolated ambulatory hypertension predicts cardiovascular morbidity in elderly men. Circulation 2003;107:1297-1302. 470. Amery A, Birkenhager W, Brixko P, Bulpitt C, Clement D, Deruyttere M, et al. Mortality and morbidity results from the European Working Partyon High Blood Pressure in the Elderly trial. Lancet1985;1:1349-1354. 471. Medical Research Council trial of treatment of hypertension in older adults: principal results. MRC Working Party. BMJ1992;304:405-412. 472. Sundstrom J, Neovius M, Tynelius P, Rasmussen F. Association of blood pressure in late adolescence with subsequent mortality: cohort study of Swedish male conscripts. BMJ2011;342:d643.473. 473. Melloni C, Berger JS, Wang TY, Gunes F, Stebbins A, Pieper KS, et al. Representation of women in randomized clinical trials of cardiovascular disease prevention. Circulation Cardiovascular quality and outcomes 2010;3:135-142. 474. Blauwet LA, Hayes SN, McManus D, Redberg RF, Walsh MN. Low rate of sex-specific result reporting in cardiovascular trials. Mayo Clin Proc 2007;82:166-170. 475. Gueyffier F, Boutitie F, Boissel JP, Pocock S, Coope J, Cutler J, et al. Effect of antihypertensive drug treatment on cardiovascular outcomes in women and men. A meta-analysis of individual patient data from randomized, controlled trials. The INDANA Investigators. Ann Intern Med 1997;126:761-767. 476. Dong W, Colhoun HM, Poulter NR. Blood pressure in women using oral contraceptives: results from the Health Survey for England 1994. J Hypertens 1997;15:1063-1068. 477. Chasan-Taber L, Willett WC, Manson JE, Spiegelman D, Hunter DJ, Curhan G, et al. Prospective study of oral contraceptives and hypertension among women in the United States. Circulation 1996;94:483--489. 478. Atthobari J, Gansevoort RT, Visser ST, de Jong PE, de Jong-van den Berg LT. The impact of hormonal contraceptives on blood pressure, urinary albumin excretion and glomerular filtration rate. Br J Clin Pharmacol 2007;63:224-231. 479. Oelkers WH. Drospirenone in combination with estrogens: for contraception and hormone replacement therapy. Climacteric 2005;8(Suppl 3):19-27. 480. Martinez F, Ramirez I, Perez-Campos E, Latorre K, Lete I. Venous and pulmonary thromboembolism and combined hormonal contraceptives. Systematic review and meta-analysis. Eur JContracept Reprod Healthcare 2012;17:7-29. 481. Stampfer MJ, Colditz GA, Willett WC, Speizer FE, Hennekens CH. A prospective study of moderate alcohol consumption and the risk of coronary disease and stroke in women. N Engl J Med 1988;319:267-273. 482. Dunn N, Thorogood M, Faragher B, de Caestecker L, Mac Donald TM, McCollum C, et al. Oral contraceptives and myocardial infarction: results of the MICA case-control study. BMJ1999;318:1579-1583. 483. Tanis BC, van den Bosch MA, Kemmeren JM, Cats VM, Helmerhorst FM, Algra A, et al. Oral contraceptives and the risk of myocardial infarction. N Engl J Med 2001;345:1787-1793. 484. Margolis KL, Adami HO, Luo J, Ye W, Weiderpass E. A prospective study of oral contraceptive use and risk of myocardial infarction among Swedish women. Fertilityand Sterility 2007;88:310-316.

guideline_fki72.qxp

9/19/2013

9:20 AM

Page 68

68 485. Chakhtoura Z, Canonico M, Gompel A, Scarabin PY, Plu-Bureau G. Progestogenonly contraceptives and the risk of acute myocardial infarction: a meta-analysis. JClin Endocrinol Metab 2011;96:1169-1174. 486. Gillum LA, Mamidipudi SK, Johnston SC. Ischemic stroke risk with oral contraceptives: A meta-analysis. JAMA 2000;284:72-78. 487. Chan WS, Ray J, Wai EK, Ginsburg S, Hannah ME, CoreyPN, Ginsberg JS. Risk of stroke in women exposed to low-dose oral contraceptives: a critical evaluation of the evidence. Arch Intern Med 2004;164:741 -747. 488. Baillargeon JP, McClish DK, Essah PA, Nestler JE. Association between the current use of low-dose oral contraceptives and cardiovascular arterial disease: a meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:3863-3870. 489. Gronich N, Lavi I, Rennert G. Higher risk of venous thrombosis associated with drospirenone-containing oral contraceptives: a population-based cohort study. CMAJ2011;183:e1319-e1325. 490. Lidegaard O, Nielsen LH, Skovlund CW, Lokkegaard E. Venous thrombosis in users of nonoral hormonal contraception: follow-up study, Denmark 2001-10. BMJ 2012;344:e2990;doi:10.1136/BMJ. 491. Shufelt CL, Bairey Merz CN. Contraceptive hormone use and cardiovascular disease. JAm Coll Cardiol 2009;53:221 -231. 492. World Health Organization. Medical eligibility criteria for contra-ceptive use, 3rd ed Geneva: World Health Organization;2004. 493. Lubianca JN, Moreira LB, Gus M, Fuchs FD. Stopping oral contraceptives: an effective blood pressure-lowering intervention in women with hypertension. J Hum Hypertens 2005;19:451-455. 494. ACOG Committee on practice bulletin - Gynecology ACOG practice bulletin. No. 73: Use of hormonal contraception in women with coexisting medical conditions. Obstet Gynecol 2006;107:1453-1472. 495. Mosca L, Benjamin EJ, Berra K, Bezanson JL, Dolor RJ, Lloyd-Jones DM, et al. Effectiveness-based guidelinesforthe prevention ofcardiovascular disease in women: 2011 update:a guideline from the American Heart Association. JAm Coll Cardiol 2011;57:1404-1423. 496. Collins P, Rosano G, Casey C, Daly C, Gambacciani M, Hadji P, et al. Management of cardiovascular risk in the perimenopausal woman: a consensus statement of European cardiologists and gynaecologists. Eur Heart J2007;28:2028-2040. 497. Mueck AO, Seeger H. Effect ofhormone therapy on BP in normotensive and hypertensive postmenopausal women. Maturitas 2004;49:189-203. 498. Regitz-Zagrosek V, Blomstrom Lundqvist C, Borghi C, Cifkova R, Ferreira R, Foidart JM, et al. ESC Guidelines on the management of cardiovascular diseases during pregnancy: the Task Force on the Managementof Cardiovascular Diseases during Pregnancy of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J2011;32:3147-3197. 499. Hypertension in pregnancy. The management of hypertensive disorders during pregnancy. NICE Clinical Guidelines. No. 107. National Collaborating Centre for Women’s and Children’s Health (UK). London: RCOG Press,August 2010. 500. Abalos E, Duley L, Steyn DW, Henderson-Smart DJ. Antihypertensive drug therapy for mild to moderate hypertension during pregnancy. Cochrane Database Syst Rev 2001;CD002252. 501. Kuklina EV, Tong X, Bansil P, George MG, Callaghan WM. Trends in pregnancy hospitalizations that included a stroke in the United States from 1994 to 2007: reasons for concern? Stroke 2011;42:2564-2570. 502. Martin JN Jr, Thigpen BD, Moore RC, Rose CH, Cushman J, May W. Stroke and severe preeclampsia and eclampsia: a paradigm shift focus in-gon systolic blood pressure. Obstet Gynecol 2005;105:246-254. 503. Duley L, Henderson-Smart D, Knight M, King J. Antiplatelet drugs for prevention of preeclampsia and its consequences: systematic review. BMJ2001;322:329-333. 504. Rossi AC, Mullin PM. Prevention ofpre-eclampsia with low-dose aspirin or vitamins C and E in women at high or low risk: a systematic review with meta-analysis. Eur JObstet Gynecol Reprod Biol 2011;158:9-16. 505. Bujold E, Roberge S, Lacasse Y, Bureau M, Audibert F, Marcoux S, et al. Prevention of preeclampsia and intrauterine growth restriction with aspirin started in early pregnancy: a meta-analysis. Obstet Gynecol 2010;116:402-414. 506. BellamyL, CasasJP, HingoraniAD, WilliamsDJ. Preeclampsia and risk of cardiovascular disease and cancer in later life: systematic review and meta-analysis. BMJ2007;335:974. 507. McDonald SD, Malinowski A, Zhou Q, Yusuf S, Devereaux PJ. Cardiovascular sequelae of preeclampsia/eclampsia: a systematic review and meta-analyses. Am Heart J2008;156:918-930. 508. Beulens JW, Patel A, Vingerling JR, Cruickshank JK, Hughes AD, Stanton A, et al. Effects of blood pressure lowering and intensive glucose control on the incidence and progression of retinopathy in patients with type 2 diabetes mellitus: a randomised controlled trial. Diabetologia 2009;52:2027-2036. 509. Chaturvedi N, Porta M, Klein R, Orchard T, Fuller J, Parving HH, et al. Effect of candesartan on prevention (DIRECT-Prevent1) and Journal of Hypertension progression (DIRECT-Protect1) of retinopathy in type 1 diabetes: randomised, placebo-controlled trials. Lancet 2008;372:1394-1402. 510. Watkins PJ, Edmonds ME. Diabetic autonomic failure. Oxford: University Press;1999. 511. Cederholm J, Gudbjornsdottir S, Eliasson B, Zethelius B, Eeg-Olofsson K, Nilsson PM. Blood pressure and risk of cardiovascular disease in type 2 diabetes: further findings from the Swedish National Diabetes Register (NDR-BP-II). J Hypertens 2012;30:2020-2030.

MANCIA

ET AL.

512. Cooper-De Hoff RM, Gong Y, Handberg EM, Bavry AA, Denardo SJ, Bakris GL, Pepine CJ. Tight blood pressure control and cardiovascular outcomes among hypertensives patients with diabetes and coronary artery disease. JaAMA 2010;304:61-68. 513. Schmieder RE, Hilgers KF, Schlaich MP, Schmidt BM. Renin-angiotensin system and cardiovascular risk. Lancet 2007;369:1208-1219. 514. Alberti KG, Eckel RH, Grundy SM, Zimmet PZ, Cleeman JI, Donato KA, et al. Harmonizing the metabolic syndrome: a joint interim statement of the International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention; National Heart, Lung and Blood Institute; American Heart Association; World Heart Federation; Inter-national Atherosclerosis Society; and International Association for the Study of Obesity. Circulation 2009;120:1640-1645. 515. Benetos A, Thomas F, Pannier B, Bean K, Jego B, Guize L. All-cause and cardiovascular mortality using the different definitions of metabolic syndrome. Am JCardiol 2008;102:188-191. 516. Nilsson PM, Engstrom G, Hedblad B. The metabolic syndrome and incidence of cardiovascular disease in nondiabetic subjects: a population-based study comparing three different definitions. Diabet Med 2007;24:464-472. 517. Mancia G, Bombelli M, Corrao G, Facchetti R, Madotto F, Giannattasio C, et al. Metabolic syndrome in the Pressioni Arteriose Monitorate E Loro Associazioni (PAMELA) study: daily life blood pressure, cardiac damage and prognosis. Hypertension 2007;49:40-47. 518. Shafi T, Appel LJ, Miller ER 3rd, Klag MJ, Parekh RS. Changes in serum potassium mediate thiazide-induced diabetes. Hypertension 2008;52: 1022-1029. 519. Tuomilehto J, Lindstrom J, Eriksson JG, Valle TT, Hamalainen H, IlanneParikka P, et al. Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance. N Engl J Med 2001;344:13431350. 520. Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE, Hamman RF, Lachin JM, Walker EA, Nathan DM. Reduction in the incidence oftype 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med 2002;346: 393-403. 521. Parati G, Lombardi C, Hedner J, Bonsignore MR, Grote L, Tkacova R, et al. Position paper on the management of patients with obstructive sleep apnea and hypertension: joint recommendations by the European Society of Hypertension, by the European Respiratory Society and by the members of European COST (Co-operation in Scientific and Technological research) ACTION B26 on obstructive sleep apnea. J Hypertens 2012;30:633-646. 522. Bazzano LA, Khan Z, Reynolds K, He J. Effect of nocturnal nasal continuous positive airway pressure on blood pressure in obstructive sleep apnea. Hypertension 2007;50:417-423. 523. Alajmi M, Mulgrew AT, Fox J, Davidson W, Schulzer M, Mak E, et al. Impact of continuous positive airway pressure therapy on blood pressure in patients with obstructive sleep apnea hypopnea: a meta-analysis of randomized controlled trials. Lung2007;185:67-72. 524. Mo L, He QY. Effect of long-term continuous positive airway pressure ventilation on blood pressure in patients with obstructive sleep apnea hypopnea syndrome: a meta-analysis of clinical trials. Zhonghua yi xue za zhi 2007;87:1177-1180. 525. Haentjens P, Van Meerhaeghe A, Moscariello A, De Weerdt S, Poppe K, Dupont A, Velkeniers B. The impact of continuous positive airway pressure on blood pressure in patients with obstructive sleep apnea syndrome: evidence from a meta-analysis of placebo-controlled randomized trials. Arch Intern Med 2007;167:757-764. 526. Kasiakogias A, Tsoufis C, Thomopoulos C, Aragiannis D, Alchanatis M, Tousoulis D, et al. Effects of continuous positive airway pressure in hypertensive patients with obstructive sleep apnea: a 3-year follow-up. J Hypertens 2013;31:352-360. 527. Barbe F, Duran-Cantolla J, Sanchez-de-la-Torre M, Martinez-Alonso M, Carmona C, Barcelo A, et al. Effect of continuous positive airway pressure on the incidence of hypertension and cardiovascular events in nonsleepy patients with obstructive sleep apnea: a randomized controlled trial. JaAMA 2012;307:21612168. 528. Marin JM, Agusti A, Villar I, Forner M, Nieto D, Carrizo SJ, et al. Association between treated and untreated obstructive sleep apnea and risk of hypertension. JAMA 2012;307:2169-2176. 529. Zanchetti A. What should be learnt about the management ofobstructive sleep apnea in hypertension? J Hypertens 2012;30:669-670. 530. Klag MJ, Whelton PK, Randall BL, Neaton JD, Brancati FL, Stamler J. Endstage renal disease in African-American and white men. 16-year MRFIT findings. JAMA 1997;277:1293-1298. 531. Yano Y, Fujimoto S, Sato Y, Konta T, Iseki K, Moriyama T, et al. Association between prehypertension and chronic kidney disease in the Japanese general population. Kidney Int 2012;81:293-299. 532. JafarTH, StarkPC, Schmid CH, Landa M, Maschio G, de Jong PE, et al. Progression of chronic kidney disease: the role of blood pressure control, proteinuria and angiotensin-converting enzyme inhibition: a patient-level meta-analysis. Ann Intern Med 2003;139:244-252. 533. Heerspink HJ, Ninomiya T, Zoungas S, de Zeeuw D, Grobbee DE, Jardine MJ, et al Effect of lowering blood pressure on cardiovascular events and mortality in patients on dialysis: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet 2009;373: 1009-1015. 534. Lea J, Greene T, Hebert L, Lipkowitz M, Massry S, Middleton J, et al The relationship between magnitude of proteinuria reduction and risk of end-stage renal disease: results of the African American study of kidney disease and hypertension. Arch Intern Med 2005;165:947-953.

guideline_fki72.qxp

9/19/2013


9:20 AM

Page 69


535. de Zeeuw D, Remuzzi G, Parving HH, Keane WF, Zhang Z, Shahinfar S, et al Albuminuria,a therapeutic target for cardiovascular protection in type 2 diabetic patients with nephropathy. Circulation 2004;110: 921-927. 536. Schmieder RE, Mann JF, Schumacher H, Gao P, Mancia G, Weber MA, et al Changes in albuminuria predict mortality and morbidity in patients with vascular disease. J Am Soc Nephrol 2011;22:1353-1364. 537. Kunz R, Friedrich C, Wolbers M, Mann JF. Meta-analysis: effect of monotherapy and combination therapy with inhibitors of the renin angiotensin system on proteinuria in renal disease. Ann Intern Med 2008;148:30-48. 538. Ruggenenti P, Fassi A, Ilieva AP, Iliev IP, Chiurchiu C, Rubis N, et al Effects of verapamil added-on trandolapril therapy in hypertensive type 2 diabetes patients with microalbuminuria: the BENEDICT-B randomized trial. J Hypertens 2011;29:207-216. 539. Bakris GL, Serafidis PA, Weir MR, Dalhof B, Pitt B, Jamerson K, et al,, ACCOMPLISH Trial Investigators. Renal outcomes with different fixed-dose combination therapies in patients with hypertension at high risk for cardiovascular events (ACCOMPLISH): a prespecified secondary analysis of randomised controlled trial. Lancet 2010;375:1173-1181. 540. Pisoni R, Acelajado MC, Cartmill FR, Dudenbostel T, Dell’Italia LJ, Cofield SS, et al Long-term effects of aldosterone blockade in resistant hypertension associated with chronic kidney disease. J Hum Hypertens 2012;26:502-506. 541. Levin NW, Kotanko P, Eckardt KU, Kasiske BL, Chazot C, Cheung AK, et al Blood pressure in chronic kidney disease stage 5D-report from a Kidney Disease: Improving Global Outcomes controversies conference. Kidney Int 2010;77:273284. 542. Potter JF, Robinson TG, Ford GA, Mistri A, James M, Chernova J, Jagger C. Controlling hypertension and hypotension immediately poststroke (CHHIPS): a randomised, placebo-controlled, double-blind pilot trial. Lancet Neurology 2009;8:48-56. 543. Schrader J, Luders S, Kulschewski A, Berger J, Zidek W, Treib J, et al The ACCESS Study: evaluation of Acute Candesartan Cilexetil Therapy in Stroke Survivors. Stroke 2003;34:1699-1703. 544. Sandset EC, Bath PM, Boysen G, Jatuzis D, Korv J, Luders S, et al The angiotensin-receptor blocker candesartan fortreatment of acute stroke (SCAST): a randomised, placebo-controlled, double-blind trial. Lancet 2011;377:741-750. 545. Fuentes Patarroyo SX, Anderson C. Blood Pressure Lowering in Acute Phase of Stroke, Latest Evidence and Clinical Implication. Ther Adv Chronic Dis 2012;3:163-171. 546. Gueyffier F, Boissel JP, Boutitie F, Pocock S, Coope J, Cutler J, et al Effect of antihypertensive treatment in patients having already suffered from stroke. Gathering the evidence. The INDANA (INdividual Data ANalysis of Antihypertensive intervention trials) Project Collaborators. Stroke 1997;28:25572562. 547. Schrader J, Luders S, Kulschewski A, Hammersen F, Plate K, Berger J, et al , MOSES Study Group. Morbidity and mortality after stroke, eprosartan compared with nitrendipine for secondary prevention: principal results of a prospective randomized controlled study (MOSES). Stroke 2005;36:12181226. 548. Reboldi G, Angeli F, Cavallini C, Gentile G, Mancia G, Verdecchia P. Comparison between angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers on the risk of myocardial infarction, stroke and death: a meta-analysis. J Hypertens 2008;26:1282-1289. 549. Ninomiya T, Ohara T, Hirakawa Y, Yoshida D, Doi Y, Hata J, et al Midlife and latelife blood pressure and dementia in Japanese elderly: the Hisayama study. Hypertension 2011;58:22-28. 550. Peters R, Beckett N, Forette F, Tuomilehto J, Clarke R, Ritchie C, et al Incident dementia and blood pressure lowering in the Hypertension in the Very Elderly Trial cognitive function assessment (HYVET-COG): a double-blind, placebo controlled trial. Lancet Neurology 2008;7:683-689. 551. Dufouil C, Godin O, Chalmers J, Coskun O, McMahon S, Tzourio-Mazoyer N, et al Severe cerebral white matter hypersensities predict severe cognitive decline in patients with cerebrovascular disease history. Stroke 2009;40:2219-2221. 552. Godin O, Tsourio C, Maillard P, Mazoyer B, Dufouil C. Antihypertensive treatment and change in blood pressure are associated with the progression of white matter lesion volumes: the Three-City (3C)-Dijon Magnetic Resonance Imaging Study. Circulation 2011;123:266-273. 553. Yusuf S, Hawken S, Ounpuu S, Dans T, Avezum A, Lanas F, et al , INTERHEART Study Investigators. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study. Lancet 2004;364:937-952. 554. Prospective Study Collaboration. Body-mass index and cause-specific mortality in 900 000 adults: collaborative analyses of 57 prospective studies. Lancet 2009;373:1083-1096. 555. Borghi C, Bacchelli S, Degli Esposti D, Bignamini A, Magnani B, Ambrosioni E. Effects of the administration of an angiotensin converting enzyme inhibitor during the acute phase of myocardial infarction in patients with arterial hypertension. SMILE Study Investigators. Survival of Myocardial Infarction Long Term Evaluation. Am J Hypertens 1999;12:665-672. 556. Gustafsson F, Kober L, Torp-Pedersen C, Hildebrand P, Ottesen MM, Sonne B, Carlsen J. Long-term prognosis after acute myocardial infarction in patients with a history of arterial hypertension. Eur Heart J 1998;4:588-594. 557. Tocci G, Sciarretta S, Volpe M. Development of heart failure in recent hypertension trials. J Hypertens 2008;26:1477-1486.

69

558. Telmisartan Randomized Assessment Study in ACE intolerant subjects with cardiovascular disease (TRANSCEND) Investigators. Effects of the angiotensinreceptor blocker telmisartan on cardiovascular events in high-risk patients intolerant to angiotensin-converting enzyme inhibitors: a randomised controlled trial. Lancet 2008;372:1174-1183. 559. Raphael CE, Whinnett ZI, Davies JE, Fontana M, Ferenczi EA, Manisty CH, et al. Quantifying the paradoxical effect of higher systolic blood pressure on mortality in chronic heart failure. Heart 2009;95:56-62. 560. Massie BM, Carson PE, McMurray JJ, Komajda M, McKelvie R, Zile MR, et al Irbesartan in patients with heart failure and preserved ejection fraction. N Engl J Med 2008;359:2456-2467. 561. Camm AJ, Kirchhof P, Lip GY, Schotten U, Savelieva I, Ernst S, et al. Guidelines for the management of atrial fibrillation: the Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J2010;31:2369-2429. 562. Grundvold I, Skretteberg PT, Liestol K, Erikssen G, Kjeldsen SE, Arnesen H, et al. Upper normal blood pressures predict incident atrial fibrillation in healthy middle-aged men: a35-yearfollow-up study. Hypertension 2012;59:198-204. 563. Manolis AJ, Rosei EA, Coca A, Cifkova R, Erdine SE, Kjeldsen S, et al. Hypertension and atrial fibrillation: diagnostic approach, prevention and treatment. Position paper of the Working Group ‘Hypertension Arrhythmias and Thrombosis’ of the European Society of Hypertension. J Hypertens 2012;30:239-252. 564. Hart RG, Pearce LA, Aquilar MI. Meta-analysis: antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation. Ann Intern Med 2007;146:857-867. 565. Camm AJ, Lip GY, De Caterina R, Savelieva I, Atar D, Hohnloser SH, et al. 2012 focused update ofthe ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation: An update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. Eur Heart J 2012;33:2719-3274. 566. Arima H, Anderson C, Omae T, Woodward M, Mac Mahon S, Mancia G, et al. Effects of blood pressure lowering on intracranial and extracranial bleeding in patients on antithrombotic therapy: the PROGRESS trial. Stroke 2012;43:16751677. 567. Wachtell K, Lehto M, Gerdts E, Olsen MH, Hornestam B, Dahlof B, et al. Angiotensin II receptor blockade reduces new-onset atrial fibrillation and subsequent stroke compared with atenolol: the Los-artan Intervention For End Point Reduction in Hypertension (LIFE) study. JAm Coll Cardiol 2005;45:712-719. 568. Schmieder RE, Kjeldsen SE, Julius S, McInnes GT, Zanchetti A, Hua TA. Reduced incidence of new-onset atrial fibrillation with angiotensin II receptor blockade: the VALUE trial. J Hypertens 2008;26:403-411. 569. Cohn JN, Tognoni G. A randomized trial of the angiotensin-receptor blocker valsartan in chronic heart failure. N Engl J Med 2001;345:1667-1675. 570. Vermes E, Tardif JC, Bourassa MG, Racine N, Levesque S, White M, et al. Enalapril decreases the incidence of atrial fibrillation in patients with left ventricular dysfunction: insight from the Studies Of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD) trials. Circulation 2003;107:2926-2931. 571. Ducharme A, Swedberg K, Pfeffer MA, Cohen-Solal A, Granger CB, Maggioni AP, et al. Prevention of atrial fibrillation in patients with symptomatic chronic heart failure by candesartan in the Candesartan in Heart-failure:Assessment of Reductionin Mortality and morbidity(CHARM) program. Am Heart J2006;152:86-92. 572. The Active I Investigators. Irbesartan in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;364:928-938. 573. Tveit A, Grundvold I, Olufsen M, Seljeflot I, Abdelnoor M, Arnesen H, Smith P. Candesartan in the prevention of relapsing atrial fibrillation. Int JCardiol 2007;120:85-91. 574. The GISSI-AF Investigators. Valsartan for prevention of recurrent atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;360:1606-1617. 575. Goette A, Schon N, Kirchhof P, Breithardt G, Fetsch T, Hausler KG, et al. Angiotensin II-antagonist in paroxysmal atrial fibrillation (ANTI-PAF) trial. Circulation Arrhythmia and Electrophysiology2012;5:43-51. 576. Schneider MP, Hua TA, Bohm M, Wachtell K, Kjeldsen SE, Schmieder RE. Prevention of atrial fibrillation by renin-angiotensin system inhibition: a metaanalysis. JAm Coll Cardiol 2010;55:2299-2307. 577. Nasr IA, Bouzamondo A, Hulot JS, Dubourg O, Le Heuzey JY, Lechat P. Prevention of atrial fibrillation onset by beta-blocker treatment in heart failure: a meta-analysis. Eur Heart J2007;28:457-462. 578. Swedberg K, Zannad F, McMurray JJ, Krum H, van Veldhuisen DJ, Shi H, et al. , EMPHASIS-HF Study Investigators. Eplerenone and atrial fibrillation in mild systolic heart failure: results from the EMPHASIS-HF (Eplerenone in Mild Patients Hospitalization And Surv Ival Study in Heart Failure) study. JAm Coll Cardiol 2012;59:1598-1603. 579. Schaer BA, Schneider C, Jick SS, Conen D, Osswald S, Meier CR. Risk for incident atrial fibrillation in patients who receive antihypertensive drugs: a nested case-control study. Ann Intern Med 2010;152:78-84. 580. Fagard RH, Celis H, Thijs L, Wouters S. Regression of left ventricular mass by antihypertensive treatment: a meta-analysis of randomized comparative studies. Hypertension 2009;54:1084-1091. 581. Zanchetti A, Crepaldi G, Bond MG, Gallus G, Veglia F, Mancia G, et al. Different effects of antihypertensive regimens based on fosinopril or hydrochlorothiazide with or without lipid lowering by pravastatin on progression of asymptomatic carotid atherosclerosis: principal results of PHYLLIS: a randomized doubleblind trial. Stroke 2004;35:2807-2812.

guideline_fki72.qxp

9/19/2013

9:20 AM

Page 70

70 582. Ong KT, Delerme S, Pannier B, Safar ME, Benetos A, Laurent S, Boutouyrie P. Aortic stiffness is reduced beyond blood pressure lowering by short-term and long-term antihypertensive treatment: a meta-analysis of individual data in 294 patients. J Hypertens 2011;29:1034-1042. 583. Shahin Y, Khan JA, Chetter I. Angiotensin converting enzyme inhibitors effect on arterial stiffness and wave reflections: a meta-analysis and meta-regression of randomised controlled trials. Atherosclerosis 2012;221:18-33. Journal of Hypertension 584. Karalliedde J, Smith A, De Angelis L, Mirenda V, Kandra A, Botha J. Ferber P, Viberti G. Valsartan improves arterial stiffness in type 2 diabetes independently of blood pressure lowering. Hypertension 2008;51:1617-1623. 585. Ait Oufella H, Collin C, Bozec E, Ong KT, Laloux B, Boutouyrie P, Laurent S. Long-term reduction in aortic stiffness: a 5.3 year follow-up in routine clinical practice. J Hypertens 2010;28:2336-2340. 586. Guerin AP, Blacher J, Pannier B, Marchais SJ, Safar ME, London GM. Impact of aortic stiffness attenuation on survival of patients in end-stage renal failure. Circulation 2001;103:987-992. 587. Singer DR, Kite A. Management of hypertension in peripheral arterial disease: does the choice of drugs matter? Eur J Vasc Endovasc Surg 2008;35:701-708. 588. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. N Engl J Med 2000;342:145-153. 589. Paravastu SC, Mendonca DA, da Silva A. Beta blockers for peripheral arterial disease. Eur JVasc Endovasc Surg 2009;38:66-70. 590. Radack K, Deck C. Beta-adrenergic blocker therapy does not worsen intermittent claudication in subjects with peripheral arterial disease. A meta-analysis of randomized controlled trials. Arch Intern Med 1991;151:1769-1776. 591. Dong JY, Zhang YH, Qin LQ. Erectile dysfunction and risk of cardiovascular disease: meta-analysis of prospective cohort studies. JAm Coll Cardiol 2011;58:13781385. 592. Gupta BP, Murad MH, Clifton MM, Prokop L, Nehra A, Kopecky SL. The effect of lifestyle modification and cardiovascular risk factor reduction on erectile dysfunction: a systematic review and meta-analysis. Arch Intern Med 2011;171:17971803. 593. Manolis A, Doumas M. Sexual dysfunction: the ‘prima ballerina’ of hypertension-related quality-of-life complications. J Hypertens 2008;26:2074-2084. 594. Pickering TG, Shepherd AM, Puddey I, Glasser DB, Orazem J, Sher-man N, Mancia G. Sildenafil citrate for erectile dysfunction in men receiving multiple antihypertensive agents: a randomized controlled trial. Am J Hypertens 2004;17:1135-1142. 595. Scranton RE, Lawler E, Botteman M, Chittamooru S, Gagnon D, Lew R, et al. Effect of treating erectile dysfunction on management of systolic hypertension. Am JCardiol 2007;100:459-463. 596. Ma R, Yu J, Xu D, Yang L, Lin X, Zhao F, Bai F. Effect of felodipine with irbesartan or metoprolol on sexual function and oxidative stress in women with essential hypertension. J Hypertens 2012;30:210-216. 597. Fagard RH. Resistant hypertension. Heart 2012;98:254-261. 598. De la Sierra A, Segura J, Banegas JR, Gorostidi M, de la Cruz JJ, Armario P, et al. Clinical features of 8295 patients with resistant hypertension classified on the basis of ambulatory blood pressure monitoring. Hypertension 2011;57:171-174. 599. Daugherty SL, PowersJD, Magid DJ, Tavel HM, Masoudi FA, Maragolis KL, et al. Incidence and prognosis of resistant hypertension in hypertensive patients. Circulation 2012;125:1635-1642. 600. Persell SD. Prevalence of resistant hypertension in the United States, 20032008. Hypertension 2011;57:1076-1080. 601. Mantero F, Mattarello MJ, Albiger NM. Detecting and treating primary aldosteronism: primary aldosteronism. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2007;115:171-174. 602. Redon J, Campos C, Narciso ML, Rodicio JL, Pascual JM, Ruilope LM. Prognostic value of ambulatory blood pressure monitoring in refractory hypertension: a prospective study. Hypertension 1998;31:712-718. 603. Yakovlevitch M, Black HR. Resistant hypertension in a tertiary care clinic. Arch Intern Med 1991;151:1786-1792. 604. Zannad F. Aldosterone antagonist therapy in resistant hypertension. J Hypertens 2007;25:747-750. 605. Lane DA, Shah S, Beevers DG. Low-dose spironolactone in the management of resistant hypertension: a surveillance study. J Hypertens 2007;25:891-894. 606. Vaclavik J, Sedlak R, Plachy M, Navratil K, Plasek J, Jarkovsky J, et al. Addition of spironolactone in patients with resistant arterial hypertension (ASPIRANT): a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Hypertension 2011;57:10691075. 607. Chapman N, Chang CL, Dahlof B, Sever PS, Wedel H, Poulter NR. Effect of doxazosin gastrointestinal therapeutic system as third-line antihypertensive therapy on blood pressure and lipids in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial. Circulation 2008;118:42-48. 608. Bobrie G, Frank M, Azizi M, Peyrard S, Boutouyrie P, Chatellier G, et al. Sequential nephron blockade vs. sequential renin-angiotensin system blockade in resistant hypertension: a prospective, randomized, open blinded endpoint study. J Hypertens 2012;30:1656-1664. 609. Gaddam KK, Nishizaka MK, Pratt-Ubunama MN, Pimenta E, Aban I, Oparil S, Calhoun DA. Characterization of resistant hypertension: association between resistant hypertension, aldosterone and persistent intravascular volume expansion. Arch Intern Med 2008;168:1159-1164. 610. Lijnen P, Staessen J, Fagard R, Amery A. Increase in plasma aldosterone during prolonged captopril treatment. Am J Cardiol 1982;49:1561-1563.

MANCIA

ET AL.

611. Weber MA, Black H, Bakris G, Krum H, Linas S, Weiss R, et al. A selective endothelin-receptor antagonist to reduce blood pressure in patients with treatment-resistant hypertension: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2009;374:1423-1431. 612. Bakris GL, Lindholm LH, Black HR, Krum H, Linas S, Linseman JV, et al. Divergent results using clinic and ambulatory blood pressures: report of a darusentan-resistant hypertension trial. Hypertension 2010;56:824-830. 613. Laurent S, Schlaich M, Esler M. New drugs procedures and devices for hypertension. Lancet 2012;380:591-600. 614. Bisognano JD, Bakris G, Nadim MK, Sanchez L, Kroon AA, Schafer J, et al. Baroreflex activation therapy lowers blood pressure in patients with resistant hypertension: results from the double-blind, random-ized, placebo-controlled rheos pivotal trial. JAm Coll Cardiol 2011;58: 765-773. 615. Bakris GL, Nadim MK, Haller H, Lovett EG, Schafer JE, Bisognano JD. Baroreflex activation therapy provides durable benefit in patients with resistant hypertension: results of longterm follow-up in the Rheos Pivotal Trial. JAm Soc Hypertens 2012;6:152-158. 616. Hoppe UC, Brandt MC, Wachter R, Beige J, Rump LC, Kroon AA, et al. Minimally invasive system for baroreflex activation therapy chroni-cally lowers blood pressure with pacemaker-like safetyprofile: results from the Barostim Neo trial. JAm Soc Hypertens 2012;6:270-276. 617. Krum H, Schlaich M, Whitbourn R, Sobotka PA, Sadowski J, Bartus K, et al. Catheter-based renal sympathetic denervation for resistant hypertension: a multicentre safety and proof-of-principle cohort study. Lancet 2009;373:1275-1281. 618. Simplicity HTN-1 Investigators. Catheter-based renal sympathetic denervation for resistant hypertension: durability of blood pressure reduction out to 24 months. Hypertension 2011;57:911-917. 619. Simplicity HTN-Investigators. Renal sympathetic denervation in patients with treatment-resistant hypertension (The Symplicity HTN-2 Trial): a randomised controlled trial. Lancet 2010;376:1903-1909. 620. Krum H, Barman N, Schlaich M, Sobotka P, Esler M, Mahfoud F, et al. Long-term follow up of catheter-based renal sympathetic denervation for resistant hypertension confirms durable blood pressure reduction. JAm Coll Cardiol 2012;59 (13s1):E1704-E11704;doi:10.1016/S07351097(12)61705-7. 621. Geisler BP, Egan BM, Cohen JT, Garner AM, Akehurst RL, Esler MD, Pietsch JB. Cost-effectiveness and clinical effectiveness of catheter-based renal denervation for resistant hypertension. J Am Coll Cardiol 2012;60:1271-1277. 622. Esler M, Lambert G, Jenningis G. Regional norepinephrine turnover in human hypertension. Clin Exp Hypertens 1989;11 (Suppl 1):75-89. 623. Grassi G, Cattaneo BM, Seravalle G, Lanfranchi A, Mancia G. Baroreflex control of sympathetic nerve activity in essential and secondary hypertension. Hypertension 1998;31:68-72. 624. Grassi G, Seravalle G, Dell’Oro R, Turri C, Bolla GB, Mancia G. Adrenergic and reflex abnormalities in obesity-related hypertension. Hypertension 2000;36:538-542. 625. Stella A, Zanchetti A. Functional role of renal afferents. Physiol Rev 1991;71:659-682. 626. Di Bona GF, Kopp UC. Neural control of renal function. Physiol Rev 1997;77:75-197. 627. Doumas M, Anyfanti P, Bakris G. Should ambulatory blood pressure monitoring be mandatory for future studies in resistant hypertension: a perspective. Hypertension 2012;30:874-876. 628. Brandt MC, Mahfoud F, Reda S, Schirmer SH, Erdmann E, Bohm M, Hoppe UC. Renal sympathetic denervation reduces left ventricular hypertrophy and improves cardiac function in patients with resistant hypertension. JAm Coll Cardiol 2012;59:901-909. 629. Mahfoud F, Schlaich M, Kindermann I, Ukena C, Cremers B, Brandt MC, et al. Effect of renal sympathetic denervation on glucose metabolism in patients with resistant hypertension: a pilot study. Circulation 2011;123:1940-1946. 630. Mahfoud F, Cremers B, Janker J, Link B, Vonend O, Ukena C, et al. Renal haemodynamics and renal function after catheter-based renal sympathetic denervation in patients with resistant hypertension. Hypertension 2012;60:419-424. 631. Schmieder RE, Redon J, Grassi G, Kjeldsen SE, Mancia G, Narkiewicz K, et al. ESH position paper: renal denervation: an interventional therapy of resistant hypertension. J Hypertens 2012;30:837-841. 632. Frank H, Heusser K, Geiger H, Fahlbuscg R, Naraghi R, Schobel HP. Temporary reduction of blood pressure and sympathetic nerve activity in hypertensive patients after microvascular decompression. Stroke 2009;40:47-51. 633. Zhang Y, Zhang X, Liu L, Wang Y, Tang X, Zanchetti A, FEVER Study Group. Higher cardiovascular risk and impaired benefit of antihypertensive treatment in hypertensive patients requiring additional drugs on top of randomized therapy: is adding drugs always beneficial? J Hypertens 2012;30:2202-2212. 634. Weber MA, Julius S, Kjeldsen SE, Jia Y, Brunner HR, Zappe DH, et al. Cardiovascular outcomes in hypertensive patients: comparing single-agent therapy with combination therapy. J Hypertens 2012;30:2213-2222. 635. Lane DA, Lip GY, Beevers DG. Improving survival of malignant hypertension patients over 40 years. Am J Hypertens 2009;22:1199-1204. 636. Gosse P, Coulon P, Papaioannou G, Litalien J, Lemetayer P. Impact of malignant arterial hypertension on the heart. J Hypertens 2011;29:798-802. 637. Gonzalez R, Morales E, Segura J, Ruilope LM, Praga M. Long-term renal survival in malignant hypertension. Nephrol Dial Transplant 2010;25:3266-3272. 638. Casadei B, Abuzeid H. Is there a strong rationale for deferring elective surgery in patients with poorly controlled hypertension? J Hypertens 2005;23:19-22.

guideline_fki72.qxp

9/19/2013


9:20 AM

Page 71


639. Manolis AJ, Erdine S, Borghi C, Tsioufis K. Perioperative screening and management of hypertensive patients. European Society ofHy-pertension Scientific Newsletter 2010;11:2. 640. Pearce JD, Craven BL, Craven TE, Piercy KT, Stafford JM, Edwards MS, Hansen KJ. Progression of atherosclerotic renovascular disease: A prospective population-based study. JVasc Surg 2006;44:955-962. 641. Safian RD, Textor SC. Renal-artery stenosis. N Engl J Med 2001;344:431-442. 642. Gray BH, Olin JW, Childs MB, Sullivan TM, Bacharach JM. Clinical benefit of renal artery angioplasty with stenting for the control of recurrent and refractory congestive heart failure. Vasc Med 2002;7:275-279. 643. Wheatley K, Ives N, Gray R, Kalra PA, Moss JG, Baigent C, et al. Revascularization vs. medical therapy for renal-artery stenosis. N Engl J Med 2009;361:1953-1962. 644. Funder JW, Carey RM, Fardella C, Gomez-Sanchez CE, Mantero F, Stowasser M, et al. Case detection, diagnosis and treatment of patients with primary aldosteronism: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:3266-3281. 645. Sawka AM, Young WF, Thompson GB, Grant CS, Farley DR, Leibson C, van Heerden JA. Primary aldosteronism: factors associated with normalization of blood pressure after surgery. Ann Intern Med 2001;135:258-261. 646. Rossi GP, Bolognesi M, Rizzoni D, Seccia TM, Piva A, Porteri E, et al. Vascular remodeling and duration of hypertension predict outcome of adrenalectomy in primary aldosteronism patients. Hypertension 2008;51:1366-1371. 647. Parthasarathy HK, Menard J, White WB, Young WF Jr, Williams GH, Williams B, et al. A double-blind,randomized study comparing the antihypertensive effect of eplerenone and spironolactone in patients with hypertension and evidence of primary aldosteronism. J Hypertens 2011;29:980-990. 648. Chapman MJ, Ginsberg HN, Amarenco P, Andreotti F, Boren J, Catapano AL, et al. , and for the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Triglyceriderich lipoproteins and high-density lipoprotein cholesterol in patients at high risk of cardiovascular disease: evidence and guidance for management. Eur Heart J2011;32:1345-1361. 649. Sever PS, Dahlof B, Poulter NR, Wedel H, Beevers G, Caulfield M, et al., ASCOT Investigators. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial: Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2003;361:1149-1158. 650. ALLHAT officers and co-ordinators for the ALLHAT collaborative research group. The antihypertensive and lipid lowering treatment to prevent heart attack trial. Major outcomes in moderately hypercholesterolemic, hypertensive patients randomized to pravastatin vs usual care: The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT-LLT). JAMA 2002;288:2998-3007. 651. Sever PS, Poulter NR, Dahlof B, Wedel H, ASCOT Investigators. Antihypertensive therapy and the benefits of atorvastatin in the AngloScandinavian Cardiac Outcomes Trial: lipid-lowering arm extension. J Hypertens 2009;27:947-954. 652. Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA, Genest J, Gotto AM Jr, Kastelein JJ, et al. , JUPITER Study Group. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med 2008;359:2195-2207. 653. Reiner Z, Catapano AL, De Backer G, Graham I, Taskinen M-R, Wiklund O, et al. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). Eur Heart J2011;32:1769-1818. 654. Baigent C, Blackwell L, Emberson J, Holland LE, Reith C, Bhala N, et al. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170000 participants in 26 randomised trials. Lancet 2010;376:1670-1681. 655. Amarenco P, Bogousslavsky J, Callahan A 3rd, Goldstein LB, Henner-ici M, Rudolph AE, et al. Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) investigators. High-dose atorvastatin after stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med 2006;355:549-559. 656. Taylor F, Ward K, Moore TH, Burke M, Davey Smith G, Casas JP, Ebrahim S. Statins for the primary prevention of cardiovascular disease. Cochrane Database Syst Rev 2011;CD004816. 657. Baigent C, Blackwell L, Collins R, Emberson J, Godwin J, Peto R, et al. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative metaanalysis of individual participant data from randomised trials. Lancet 2009;373:1849-1860. 658. Jardine MJ, Ninomiya T, Perkovic V, Cass A, Turnbull F, Gallagher MP, et al. Aspirin is beneficial in hypertensive patients with chronic kidney disease: a posthoc subgroup analysis of a randomized controlled trial. JAm Coll Cardiol 2010;56:956-965. 659. Rothwell PM, Price JF, Fowkes FG, Zanchetti A, Roncaglioni MC, Tognoni G, et al. Short-term effects of daily aspirin on cancer incidence, mortality and nonvascular death: analysis of the time course of risks and benefits in 51 randomised controlled trials. Lancet 2012;379:1602-1612. 660. Nathan DM, Cleary PA, Backlund JY, Genuth SM, Lachin JM, Orchard TJ, et al. Intensive diabetes treatment and cardiovascular disease in patients with type 1 diabetes. N Engl J Med 2005;353:2643-2653. 661. Polak JF, Backlund JY, ClearyPA, Harrington AP, O’LearyDH, Lachin JM, Nathan DM, DCCT/EDIC Research Group. Progression of carotid artery inti-

662.

663. 664. 665. 666. 667.

668. 669.

670.

671. 672. 673. 674. 675. 676. 677. 678. 679.

680.

681. 682. 683. 684.

685.

686.

687.

71

ma-media thickness during 12 years in the Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (DCCT/EDIC) study. Diabetes 2011;60:607-613. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureasor insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998;352:837-853. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998;352:854-865. ADVANCE Collaborative Group. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;358:2560-2572. Gerstein HC, Miller ME, Genuth S, Ismail-Beigi F, Buse JB, Goff DC Jr, et al. Long-term effects of intensive glucose lowering on cardiovascular outcomes. N Engl J Med 2011;364:818-828. Duckworth W, Abraira C, Moritz T, Reda D, Emanuele N, Reaven PD, et al. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes. N Engl J Med 2009;360:129-139. Ray KK, Seshasai SR, Wijesuriya S, Sivakumaran R, Nethercott S, Preiss D, et al. Effect of intensive control of glucose on cardiovascular outcomes and death in patients with diabetes mellitus: a meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet 2009;373:1765-1772. Turnbull FM, Abraira C, Anderson RJ, Byington RP, Chalmers JP, Duckworth WC, et al. Intensive glucose control and macrovascular outcomes in type 2 diabetes. Diabetologia 2009;52:2288-2298. Hemmingsen B, Lund SS, Gluud C, Vaag A, Almdal T, Hemmingsen C, Wetterslev J. Intensive glycaemic control for patients with type 2 diabetes: systematic review with meta-analysis and trial sequential analysis of randomised clinical trials. BMJ2011;343:d6898. Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, Diamant M, Ferrannini E, Nauck M, et al. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach. Position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia 2012;55:1577-1596. Ferrannini E, Solini A. SGLT2 inhibition in diabetes mellitus: rationale and clinical prospects. Nature Rev Endocrinol 2012;8:495-502. ESC/EASD Guidelines on diabetes, prediabetes and cardiovascular diseases. Eur Heart J2013;doi:10.1093/eurheartj/eht108. Birtwhistle RV, Godwin MS, Delva MD, Casson RI, Lam M, Mac Donald SE, et al. Randomised equivalence trial comparing three month and six month follow up of patients with hypertension by family practitioners. BMJ2004;328:204. Clark CE, Smith LF, Taylor RS, Campbell JL. Nurse led interventions to improve control of blood pressure in people with hypertension: systematic review and meta-analysis. BMJ2010;341:c3995. Niiranen TJ, Hanninen MR, Johansson J, Reunanen A, Jula AM. Home-measured blood pressure is a stronger predictor ofcardiovascular risk than office blood pressure: the Finn-Home study. Hypertension 2010;55:1346-1351. Bray EP, Holder R, Mant J, McManus RJ. Does self-monitoring reduce blood pressure? Meta-analysis with meta-regression of randomized controlled trials. Ann Med 2010;42:371-386. McManus RJ, Mant J, Bray EP, Holder R, Jones MI, Greenfield S, et al. Telemonitoring and self-management in the control of hypertension (TASMINH2): a randomised controlled trial. Lancet 2010;376: 163-172. Gupta AK, McGlone M, Greenway FL, Johnson WD. Prehypertension in disease-free adults: a marker for an adverse cardiometabolic risk profile. Hypertens Res 2010;33:905-910. Thompson AM, Hu T, Eshelbrenner CL, Reynolds K, He J, Bazzano LA. Antihypertensive treatment and secondary prevention of cardiovascular disease events among persons without hypertension: a meta-analysis. JAMA 2011;305:913-922. Sacks FM, Svetkey LP, Vollmer WM, Appel LJ, Bray GA, Harsha D, et al. Effects on blood pressure of reduced dietary sodium and the Dietary Approaches to Stop Hypertension (DASH) diet. DASH-Sodium Collaborative Research Group. N Engl J Med 2001;344:3-10. Viera AJ, Bangura F, Mitchell CM, Cerna A, Sloane P. Do physicians tell patients they have prehypertension? JAm Board Family Med 2011;24:117-118. Faria C, Wenzel M, Lee KW, Coderre K, Nichols J, Belletti DA. A narrative review of clinical inertia: focus on hypertension. JAm Soc Hypert 2009;3:267-276. Kearney PM, Whelton M, Reynolds K, Whelton PK, He J. Worldwide prevalence of hypertension: a systematic review. J Hypertens 2004;22:11-19. Muiesan ML, Salvetti M, Paini A, Monteduro C, Galbassini G, Bonzi B, et al. Inappropriate left ventricular mass changes during treatment adversely affects cardiovascular prognosis in hypertensive patients. Hypertension 2007;49:10771083. Okin PM, Oikarinen L, Viitasalo M, Toivonen L, Kjeldsen SE, Nieminen MS, et al. Serial assessment of the electrocardiographic strain pattern for prediction of new-onset heart failure during antihypertensive treatment: the LIFE study. Eur JHeart Fail 2011;13:384-391. Gerdts E, Wachtell K, Omvik P, Otterstad JE, Oikarinen L, Boman K, et al. Left atrial size and risk of major cardiovascular events during antihypertensive treatment: losartan intervention for endpoint reduction in hypertension trial. Hypertension 2007;49:311-316. Olsen MH, Wachtell K, Ibsen H, Lindholm LH, Dahlof B, Devereux RB, et al. Reductions in albuminuria and in electro-cardiographic left ventricular hypertro-

guideline_fki72.qxp

9/19/2013

9:20 AM

Page 72

72

688.

689.

690.

691.

692.

693.

694. 695. 696.

697. 698.

699.

700. 701. 702. 703. 704. 705. 706.

707. 708. 709. 710.

MANCIA

phy independently improve prognosis in hypertension: the LIFE study. J Hypertens 2006;24:775-781. Atkins RC, Briganti EM, Lewis JB, Hunsicker LG, Braden G, Champion de Crespigny PJ, et al. Proteinuria reduction and progression to renal failure in patients with type 2 diabetes mellitus and overt nephropathy. Am J Kidney Dis 2005;45:281-287. Costanzo P, Perrone-Filardi P, Vassallo E, Paolillo S, Cesarano P, Brevetti G, Chiariello M. Does carotid intima-media thickness regression predict reduction ofcardiovascular events? A meta-analysis of 41 randomized trials. JAm Coll Cardiol 2010;56:2006-2020. Goldberger ZD, Valle JA, Dandekar VK, Chan PS, Ko DT, Nallamothu BK. Are changes in carotid intima-media thickness related to risk of nonfatal myocardial infarction? A critical review and meta-regression analysis. Am Heart J 2010;160:701-714. Lorenz MW, Polak JF, Kavousi M, Mathiesen EB, Voelzke H, Tuomainen TP, Sander D, Plichart, Catapano AL, Robertson CM, Kiechi S, Rundek T, Desvarieaux M, Lind L, Schmid C, Das Mahapatra P, Gao L, Wiegelbauer K, Bots ML, Thompson SG. PROG-IMT Study Group. Carotid intima-media thickness progression to predict cardiovascular events in the general population (the PROG-IMT collaborative proj-ect): a meta-analysis of individual participant data. Lancet 379:2053-2062. Bots ML, Taylor AJ, Kastelein JJ, Peters SA, den Ruijter HM, Tegeler CH, et al. Rate of exchange in carotid intima-media thickness and vascular events: metaanalyses can not solve all the issues. A point of view. J Hypertens 2012;30:16901696. Burt VL, Cutler JA, Higgins M, Horan MJ, Labarthe D, Whelton P, et al. Trends in the prevalence, awareness, treatment and controlof hypertension in the adult US population. Data from the Health Examination Surveys, 1960 to 1991. Hypertension 1995;26:60-69. Reiner Z, Sonicki Z, Tedeschi-Reiner E. Physicians’ perception. knowledge and awareness of cardiovacsular risk factors and adherence to prevention guidelines: the PERCRO-DOC survey. Atherosclerosis 2010;213: 598-603. Amar J, Chamontin B, Genes N, Cantet C, Salvador M, Cambou JP. Why is hypertension so frequently uncontrolled in secondary prevention? J Hypertens 2003;21:1199-1205. Mancia G, Ambrosioni E, Agabiti Rosei E, Leonetti G, Trimarco B, Volpe M. Blood pressure control and risk of stroke in untreated and treated hypertensive patients screened from clinical practice: results of the For Life study. J Hypertens 2005;23:1575-1581. Benetos A, Thomas F, Bean KE, Guize L. Why cardiovascular mortality is higher in treated hypertensives vs. subjects of the same age, in the general population. J Hypertens 2003;21:1635-1640. Redon J, Cea-Calvo L, Lozano JV, Marti-Canales JC, Llisterri JL, Aznar J, Gonzalez-Esteban J. Differences in blood pressure control and stroke mortality across Spain: the Prevencion de Riesgo de Ictus (PREVICTUS) study. Hypertension 2007;49:799-805. Kotseva K, Wood D, De Backer G, De Bacquer D, Pyorala K, Keil U. Cardiovascular prevention guidelines in daily practice: a comparison of EUROASPIRE I, II and III surveys in eight European countries. Lancet 2009;373:929-940. Bhatt DL, Steg PG, Ohman EM, Hirsch AT, Ikeda Y, Mas JL, et al. International prevalence, recognition and treatment ofcardiovascular risk factors in outpatients with atherothrombosis. JAMA 2006;295:180-189. Cooper-De Hoff RM, Handberg EM, Mancia G, Zhou Q, Champion A, Legler UF, Pepine CJ. INVEST revisited: review of findings from the International Verapamil SR-Trandolapril Study. Expert Rev Cardiovasc Ther 2009;7:1329-1340. Ezzati M, Lopez AD, Rodgers A, Vander Hoorn S, Murray CJ. Selected major risk factors and global and regional burden of disease. Lancet 2002;360:13471360. Banegas JR, Segura J, Ruilope LM, Luque M, Garcia-Robles R, Campo C, et al. Blood pressure control and physician management of hypertension in hospital hypertension units in Spain. Hypertension 2004;43:1338-1344. Corrao G, Zambon A, Parodi A, Poluzzi E, Baldi I, Merlino L, et al. Discontinuation of and changes in drug therapy for hypertension among newlytreated patients: a population-based study in Italy. J Hypertens 2008;26:819-824. Lee JK, Grace KA, Taylor AJ. Effect of a pharmacy care program on medication adherence and persistence, blood pressure and low-density lipoprotein cholesterol: a randomized controlled trial. JAMA 2006;296: 2563-2571. Gale NK, Greenfield S, Gill P, Gutridge K, Marshall T. Patient and general practitioner attitudes to taking medication to prevent cardiovascular disease after receiving detailed information on risks and benefits of treatment: a qualitative study. BMC Family Practice 2011;12:59. Shanti M, Maribel S. Hypertension World Health Organization;2003. p. 98-104. Krousel-Wood M, Joyce C, Holt E, Muntner P, Webber LS, Morisky DE, et al. Predictors of decline in medication adherence: results from the cohort study of medication adherence among older adults. Hypertension 2011;58:804-810. Corrao G, Parodi A, Nicotra F, Zambon A, Merlino L, Cesana G, Mancia G. Better compliance to antihypertensive medications reduces cardiovascular risk. J Hypertens 2011;29:610-618. Mazzaglia G, Ambrosioni E, Alacqua M, Filippi A, Sessa E, Immordino V, et al. Adherence to antihypertensive medications and cardiovascular morbidity among newly diagnosed hypertensive patients. Circulation 2009;120:1598-1605.

ET AL.

711. Vrijens B, Vincze G, Kristanto P, Urquhart J, Burnier M. Adherence to prescribed antihypertensive drug treatments: longitudinal study of electronically compiled dosing histories. BMJ2008;336:1114-1117. 712. Redon J, Coca A, Lazaro P, Aguilar MD, Cabanas M, Gil N, et al. Factors associated with therapeutic inertia in hypertension: validation of a predictive model. J Hypertens 2010;28:1770-1777. 713. Luders S, Schrader J, Schmieder RE, Smolka W, Wegscheider K, Bestehorn K. Improvement of hypertension management by structured physician education and feedback system: cluster randomized trial. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2010;17:271-279. 714. De Rivas B, Barrios V, Redon J, Calderon A. Effectiveness of an Interventional Program to Improve Blood Pressure Control in Hypertensive Patients at High Risk for Developing Heart Failure: HEROIC study. J Clin Hypertens (Greenwich) 2010;12:335-344. 715. Guthrie B, Inkster M, Fahey T. Tackling therapeutic inertia: role of treatment data in quality indicators. BM 2007;335:542-544. 716. Claxton AJ, Cramer J, Pierce C. A systematic review ofthe associations between dose regimens and medication compliance. Clin Ther 2001;23: 1296-1310. 717. Ashworth M, Medina J, Morgan M. Effect of social deprivation on blood pressure monitoring and control in England: a survey of data from the quality and outcomes framework. BM 2008;337:a2030. 718. Serumaga B, Ross-Degnan D, Avery AJ, Elliott RA, Majumdar SR, Zhang F, Soumerai SB. Effect of pay for performance on the manage-ment and outcomes of hypertension in the United Kingdom: interrupted time series study. BM 2011;342:d108. 719. Campbell SM, Reeves D, Kontopantelis E, Sibbald B, Roland M. Effects of pay for performance on the quality of primary care in England. N Engl J Med 2009;361:368-378. 720. Fahey T, Schroeder K, Ebrahim S. Educational and organisational interventions used to improve the management of hypertension in primary care: a systematic review. Br J Gen Pract 2005;55:875-882. 721. Weingarten SR, Henning JM, Badamgarav E, Knight K, Hassel-blad V, Gano A Jr, Ofman JJ. Interventions used in disease management programmes for patients with chronic illness – which ones work? Meta-analysis of published reports. BMJ 2002;325:925. 722. Carter BL, Bosworth HB, Green BB. The hypertension team: the role of the pharmacist, nurse and teamwork in hypertension therapy. J Clin Hypertens (Greenwich) 2012;14:51-65. 723. Chodosh J, Morton SC, Mojica W, Maglione M, Suttorp MJ, Hilton L, et al. Meta-analysis: chronic disease self-management programs for older adults. Ann Intern Med 2005;143:427-438. 724. Carter BL, Rogers M, Daly J, Zheng S, James PA. The potency of team-based care interventions for hypertension: a meta-analysis. Arch Intern Med 2009;169:1748-1755. 725. Walsh JM, McDonald KM, Shojania KG, Sundaram V, Nayak S, Lewis R, et al. Quality improvement strategies for hypertension manage-ment: a systematic review. Med Care 2006;44:646-657. 726. Glynn LG, Murphy AW, Smith SM, Schroeder K, Fahey T. Interventions used to improve control of blood pressure in patients with hypertension. Cochrane Database Syst Rev 2010;CD005182. 727. Machado M, Bajcar J, Guzzo GC, Einarson TR. Sensitivity of patient outcomes to pharmacist interventions. Part II: Systematic review and meta-analysis in hypertension management. Ann Pharmacother 2007;41:1770-1781. 728. Morak J, Kumpusch H, Hayn D, Modre-Osprian R, Schreier G. Design and evaluation of a telemonitoring concept based on NFC-enabled mobile phones and sensor devices. IEEE transactionson information technology in biomedicine: a publication of the IEEE Engineering in Medicine and Biology Society 2012;16:17-23. 729. Canzanello VJ, Jensen PL, Schwartz LL, Wona JB, Klein LK. Inferred blood pressure control with a physician-nurseteam and home BP measurement. Mayo Clin Proc 2005;80:31-36. 730. Stergiou G, Myers MG, Reid JL, Burnier M, Narkiewicz K, Viigimaa M, Mancia G. Setting-up a blood pressure and vascular protection clinic: requirements of the European Society of Hypertension. J Hypertens 2010;28:17801781. 731. Shea K, Chamoff B. Telehomecare communication and self-care in chronic conditions: moving toward a shared understanding. Worldviews on evidencebased nursingg/Sigma Theta Tau International, Honor Society of Nursing 2012;9:109-116. 732. Parati G, Omboni S, Albini F, Piantoni L, Giuliano A, Revera M, et al. Home blood pressure telemonitoring improves hypertension control in general practice. The Tele BPCare study. J Hypertens 2009;27: 198-203. 733. Neumann CL, Menne J, Rieken EM, Fischer N, Weber MH, Haller H, Schulz EG. Blood pressure telemonitoring is useful to achieve blood pressure control in inadequately treated patients with arterial hypertension. J Hum Hypertens 2011;25:732-738. 734. Omboni S, Guarda A. Impact of home blood pressure telemonitoring and blood pressure control: a meta-analysis of randomized controlled studies. Am J Hypertens 2011;24:989-998. 735. Russell M, Roe B, Beech R, Russell W. Service developments for managing people with long-term conditions using case management approaches, an example from the UK. International J Integrated Care 2009;9:e02.

ESC irányelvek az artériás magas vérnyomás kezelésére

Recommend Documents