EPIDEMIOLÓGIAI ÉS GENETIKAI MEGFIGYELÉSEK GYULLADÁSOS BÉLBETEGSÉGBEN DOKTORI ÉRTEKEZÉS
DR. LAKATOS LÁSZLÓ Csolnoky Ferenc Megyei Kórház I. Belgyógyászat, Gasztroenterológia Veszprém
Témavezeto: Dr. Tulassay Zsolt
SEMMELWEIS EGYETEM Általános Orvostudományi Kar Doktori Iskola 2003, Budapest
2 Tartalomjegyzék
1.1. Magyar nyelvu összefoglaló .............................................................................................. 3 1.2 Angol nyelvu összefoglaló................................................................................................... 5 1.3. Rövidítésjegyzék.................................................................................................................. 7 2. Bevezetés és célkituzés……………………………………………………………………..8 3. A gyulladásos bélbetegségek áttekintése .......................................................................... 11 3.1. Epidemiológia ................................................................................................................ 11 3.2. A gyulladásos bélbetegségek etiopatogenezise............................................................. 12 3.3. Az IBD klinikai képe ..................................................................................................... 25 3.4. A gyulladásos bélbetegségek kezelése .......................................................................... 30 4. Betegek és módszerek......................................................................................................... 39 4.1. Epidemiológiai felmérés................................................................................................ 39 4.2. Extraintestinális manifesztációk .................................................................................... 41 4.3 Családi és genetikai vizsgálatok ..................................................................................... 43 5. Eredmények ........................................................................................................................ 47 5.1 Epidemiológia ................................................................................................................. 47 5.1.1. Fo epidemiológiai jellemzok .................................................................................. 47 5.1.2. Fobb klinikai-epidemiológiai jellemzok................................................................. 52 5.2. Extraintestinális manifesztációk sajátosságai a Veszprém megyei IBD betegekben.... 54 5.2.1. Az extraintestinális tünetek gyakorisága ................................................................ 54 5.2.2. Familiáris IBD és összefüggése az extraintestinális manifesztációkkal................. 56 5.2.3. Extraintestinális manifesztációk összefüggése a betegség fenotípusával (betegség típusa, lokalizáció, viselkedés) ......................................................................................... 56 5.2.4. Szervi manifesztációk............................................................................................. 58 5.3. Családi és genetikai vizsgálatok .................................................................................... 64 5.3.1. Családi IBD elofordulása és sajátosságai a teljes IBD csoportban......................... 64 5.3.2. NOD2/CARD15 mutáció gyakorisága és összefüggése a fenotípussal magyarországi Crohn-betegekben.................................................................................... 67 6. Megbeszélés ......................................................................................................................... 73 6.1. Epidemiológia ................................................................................................................ 73 6.2. Extraintestinális manifesztációk .................................................................................... 76 6.3. Genetikai vizsgálatok IBD-ben...................................................................................... 81 6.3.1. Családi IBD elofordulása és sajátosságai a teljes IBD csoportban………………….81 6.3.2. A NOD2/CARD15 génmutáció elofordulása és a fenotípussal való összefüggése magyarországi Crohn-betegekben………………………………………………………… 81 7. Fobb új tudományos eredmények..................................................................................... 85 8. Köszönetnyilvánítás............................................................................................................ 88 9. Irodalomjegyzék................................................................................................................. 90 9.1. A tézisekhez közvetlenül kapcsolódó saját publikációk................................................ 90 9.2. A tézishez közvetlenül nem kapcsolódó saját publikációk............................................ 93 9.3. Felhasznált irodalom...................................................................................................... 95
3 1.1. Magyar nyelvu összefoglaló Veszprém megyében 25 éve végezzük a gyulladásos bélbetegek rendszeres, átfogó gondozását. Abból az alapelvbol kiindulva, hogy egy idült betegség alaposabb megismerése csak nagy számú beteg, hosszú távú, sokirányú, megfigyelésével lehetséges kezdettol törekedtünk a leheto legteljesebb klinikai és epidemiológiai követésre. Munkánk célja volt, hogy több évtizedes keresztmetszetben képet kapjunk a betegség elofordulásáról, jellegzetességeirol a nemzetközi irodalmi adatok tükrében. Vizsgáltuk az extraintestinális tünetek gyakoriságát, jellegzetességeit, és kapcsolatát a betegség lokalizációjával és viselkedésével. Célul tuztük ki, hogy multicentrikus, magyarországi tanulmány keretében megvizsgáljuk a fo NOD2/CARD15 génmutációk gyakoriságát a hazai betegcsoportban, felmérjük a betegség klinikai megjelenésével és az extraintestinális tünetekkel való kapcsolatát. Veszprém megyében 25 év alatt a colitis ulcerosa (UC) incidenciája több mint hatszorosára (1,66-11,01), a Crohn-betegségé (CD) tizenegyszeresére (0,41-4,68), a prevalencia 1991 és 2001 között mindkét betegségben közel háromszorosára emelkedett. Az utolsó öt évben az incidencia/prevalencia adatok elérték a nyugati országok értékeit. A férfi/no arány a magyar IBD populációban egyenlo volt, a betegség kezdeti életkora egy csúcsot mutatott, UC-ban 31-40 év, CD-ben 21-30 év között. A colitis ulcerosa és a Crohnbetegség incidenciájának aránya jelentosen közeledett (4:1-rol 2:1-re). A környezeti tényezok közül a városi lakóhely mind UC-ban, mind CD-ben kismértéku kockázati tényezot jelentett. A betegség diagnózisát megelozo dohányzás az UC vonatkozásában jelentos (75%) kockázatot csökkento, a CD vonatkozásában (kétszeres) növelo tényezonek bizonyult. A nyugat-európai adatokkal szemben az UC lokalizációja kevesebbet változott az elmúlt 25 évben, a proctitises esetek aránya valamelyest nott, a pancolitiseké csökkent. CD-ben az esetek kétharmadában volt érintett a vastagbél. A negyedszázados követés során a lokalizációban a vékonybélrol a colon irányába történo eltolódást mutattuk ki. Az esetek 70%a szövodményes (stenotisáló, penetráló) volt. Maior extraintestinális manifesztáció (EIM) a nyugati adatokhoz hasonlóan az IBD betegek több mint 20%-ában fordul elo, ezen belül CD-ben kétszer gyakrabban, mint UC-ban. Nokben gyakoribbak voltak az EIM-k, mint férfiakban, a betegség kezdeti életkora nem befolyásolta az elofordulást. UC-ban a betegség kiterjedésével arányosan nott az EIM-k kialakulásának a valószínusége. CD-ben a lokalizáció kevésbé befolyásolta az EIM-k arányát, viszont szövodményes (stenotisáló, penetráló) CD-ben gyakoribbak voltak a bélen kívüli tünetek, mint gyulladásos típusúnál. A nem-alkoholos zsírmáj betegség elofordulását
4 (NAFLD) UC-ban közel 10%-osnak, CD-ben közel 20%-osnak találtuk. A (kis és nagy epeúti) primer sclerotisaló cholangitis elofordulása IBD-ben hasonló volt a nyugati országokban leírt értékekhez (3%). A vizsgált populációban a családi IBD prevalenciája lényegesen magasabb volt, mint az átlag lakosságban, ez fokozottan érvényes CD-re. A familiáris IBD fiatalabb korban jelentkezett, ez különösen szülo-gyermek vonatkozásában volt kifejezett (anticipáció). A családi esetekben több volt a szövodményes, súlyosabb betegség, mint a teljes IBD populációban. A három fo NOD2/CARD15 mutáció összesített elofordulása a vizsgált magyar Crohn-beteg populációban megfelelt az európai értéknek (29,6% vs. 11,3%, OR= 3,3, p=0,0007). A fo mutációk közül a magyar betegekben az SNP8 (R702W, 11,6% vs. 4,3%, OR=5,9, p=0,0026) és az SNP13 (3020insC, 9,1% vs. 2,6%, OR=7,6, p=0,004) jellemzo, a G908R kevésbé (4,9% vs. 4,3%). A vizsgált betegcsoportban a génmutáció kapcsolatot mutatott az ileális lokalizációval, de nem mutatott összefüggést a fibrostenotisáló viselkedéssel. Az extraintestinális manifesztációk elofordulása ritkább volt a mutáns allélt hordozókban.
5 1.2 Angol nyelvu összefoglaló We report our experience during a 25-year follow-up of patients with inflammatory bowel diseases (IBD) in Veszprem County. Examinations in chronic diseases require a long-term follow-up of clinical data in a large number of patients. Our aim was to determine the epidemiology and phenotype of the disease and to compare the results with data from the literature. We investigated the presence or absence of extraintestinal manifestations and their association with the location and behaviour of the disease. Further we determined the frequency of common NOD2/CARD15 mutations in Hungarian Crohn’s patients in a multicenter study and investigated phenotype-genotype associations. We observed a 6-fold elevation in the incidence of ulcerative colitis (UC: 1.66-11.01) during 25-year follow-up, that of Crohn’s disease (CD: 0.41-4.68) rose more than eleven-fold and a 3-fold elevation was observed in the prevalence of both diseases between 1991 and 2001. Incidence and prevalence were in the range previously reported in high incidence Western countries. Male to female ratio was around equal; we observed one peak onset in UC in the 31-40-year olds, in CD in the 21-30-year olds. The UC/CD ratio of incidence decreased from 4:1 to 2:1. Urban residency moderately increased the risk of IBD. Smoking decreased the risk for UC by 75%, while it almost doubled the risk for CD. In contrast to Western European countries location of UC did not change in the last 25 years, proctitis became slightly more prevalent, while the percentage of pancolitis decreased. In CD colon was affected in two-third of the patients and there seemed to be a shift from ileal to colonic location during the observed period. Complication (stricturing, penetrating) developed in 70% of the cases. Extraintestinal manifestations (EIMs) were found in 20 % of the patients in concordance with previous data from Western Countries (UC:15.0%, CD:36.6%). EIMs were more prevalent in women, age at presentation did not affect the likelihood of EIM. In UC there was an increased tendency of EIM in patients having a more extensive disease. In CD location did not affect the prevalence of EIMs, however they were more prevalent in patients with stricturing and penetrating disease. Non-alcoholic steatohepatitis (NASH) was found in 10% of UC and 20% of CD patients. Primary sclerosing cholangitis was found in 3 % of the patients. The prevalence of familial IBD, especially in CD, was common in this IBD population, than in the normal population. Familial disease developed at a younger age, particularly in affected parent-child families, and was associated with a more severe course of the disease and with a higher number of complications. The rate of the three common mutations of
6 NOD2/CARD15 was in the range reported in European white populations (29.6% vs. 11.3%, OR=3.3, p=0.0007). SNP8 (R702W, 11.6% vs. 4.3%, OR= 5.9, p=0.0026) and SNP13 (3020insC, 9.1% vs. 2.6%, OR=7.6, p=0.004) mutations were significantly more common in IBD compared to controls, while G908R mutation was uncommon in Hungarian Crohn’s patients (4.9% vs. 4.3%). The presence of the mutation was associated with ileal but not with fibrostenosing disease and extraintestinal manifestations were less common in carriers of the mutation.
7 1.3. Rövidítésjegyzék ASA: aminoszalicilsav ASCA: anti-Saccharomyces cerevisiae antitest CAI: klinikai aktivitási index CARD: caspase activating recruitment domain CD: Crohn-betegség COX: cyclooxygenase CRC: colorectális rák DALM: dysplasia associated lesion or mass EI: endoszkópos index EIM: extraintestinális manifesztáció ERCP: endoscopos retrograd cholango-pancreatographia GALT: gut associated lymphoid tissue HLA: human leukocyta antigen IBD: gyulladásos bélbetegség IC: indeterminate colitis IL: interleukin MHC: fo hisztokompatibilitási komplex MSI: microsatellita instabilitás NAFLD: non-alcoholic fatty liver disease NASH: non-alcoholic steato-hepatitis NF-?B: nuclear factor-?B NOD: nucleotide oligomerisation domain NSAID: nem steroid gyulladásgátló pANCA: perinuclearis cytoplasmaticus antitest PBC: primer biliáris cirrhosis PCR: polimeráz lánc reakció PSC: primer sclerotisaló cholangitis SNP: single nucleotide polymorphism TGF: transforming growth factor Th1: T helper 1 TNF: tumor necrosis faktor Tr: T regulátor UC: colitis ulcerosa
8 2. Bevezetés és célkituzés A nem specifikus idült gyulladásos bélbetegségek nem ritkák, de nem is tartoznak a népbetegségek közé. Számszeru gyakoriságuknál azonban jóval nagyobb népegészségügyi problémát jelentenek, mivel az esetek többségében fiatal életkorban indulnak, végigkísérik a beteget egész életén, sokszor alapjaiban érintik tanulását, munkáját, családi, szociális életét, életminoségét. A betegség kiszámíthatatlan, nem ritkán súlyos lefolyása, a gyakori béllel kapcsolatos, valamint szisztémás szövodmények ellátása a belgyógyász-gasztroenterológuson kívül is több szakterület számára jelent speciális feladatot. 2.1. Az epidemiológiai vizsgálatok segítenek egy adott kórkép népegészségügyi jelentoségének feltárásában, és értékes adatokkal járulhatnak hozzá az etiopatogenezis tisztázásához. A gyulladásos bélbetegségekkel (IBD) kapcsolatos feladatok megítéléséhez fontos a betegcsoport legfontosabb epidemiológiai mutatóinak és sajátosságainak ismerete Az IBD legfontosabb epidemiológiai adatairól - Magyarországról és a környezo országokból csak szórványos adatok állnak rendelkezésre (Borsod megyében történtek korábban felmérések), az utóbbi évtized esetleges változásairól nincs jelentosebb közlemény. A magyar IBD populáció klinikai szempontból fontos megoszlásáról, jellegzetességeirol is kevés összegezo adat ismert. Megítélésünk szerint egy idült betegség alaposabb megismerése csak nagy számú beteg, hosszú távú, sokirányú megfigyelésével lehetséges. Veszprém megyében 25 éve végezzük a gyulladásos bélbetegek rendszeres gondozását, és a klinikai adatok dokumentálása mellett kezdettol törekedtünk epidemiológiai szempontból is a fontosabb adatok pontos regisztrálására, figyelve a betegség elofordulásában bekövetkezo változásokat, epidemiológiai oldalról vizsgálható genetikai (családi) és környezeti tényezok esetleges hatását is. 2.2. A gyulladásos bélbetegségben szenvedok komplex kezelése, gondozása során figyelemmel kell lenni az extraintestinális manifesztációkra is, de, hogy valójában ezek milyen gyakoriak, milyen a megoszlásuk, mennyire súlyos problémát jelentenek, erre vonatkozóan még hiányosak az adatok. A patomechanizmus nyilvánvalóan különbözo, de az esetek jelentos részében feltehetoen közös kórfolyamatról van szó. Az immunológiai és foként a genetikai ismeretekben az elmúlt évtizedben bekövetkezett robbanásszeru fejlodés ezt a kérdéskört is új megvilágításba helyezte. Magyarországról nagyobb gyulladásos bélbeteg-csoport extraintestinális manifesztációit vizsgáló átfogó munka még nem került közlésre, de nemzetközi vonatkozásban is kevés a nagy beteganyagot vizsgáló tanulmány. 2.3. Az IBD, különösen a Crohn-betegség patogenezisében egyre több adat bizonyítja genetikai tényezok jelentos szerepét. Különbözo génmutációkról és polimorfizmusokról
9 derül ki, hogy hajlamosít IBD, vagy bizonyos alcsoportjainak a kialakulására. Más polimorfizmusoknak a betegség fenotípusára, lefolyására van hatásuk. Az utóbbi években a Crohn-betegségre
való
fogékonyság
kialakításában
a
NOD2/CARD15
génmutációk
szerepének a lehetosége került az érdeklodés eloterébe. A gén mutációját a Crohn-betegek 2550%-ában mutatták ki csaknem valamennyi eddig vizsgált populációban. Közép-KeletEurópából nem ismert eddig olyan tanulmány, amely a NOD2/CARD15 génmutációk elofordulását vizsgálta, de az európai felmérések alapján valószínusítheto volt a génmutáció viszonylagos gyakorisága térségünkben. Elméleti és gyakorlati szempontból is fontos kérdés a fo NOD2/CARD15 polimorfizmusok és a betegség klinikai megjelenésének, a fenotípusnak (életkori megjelenés, lokalizáció, viselkedés, terápiás befolyásolhatóság, dohányzási szokások hatása, stb.) és az extraintestinális tüneteknek a kapcsolata. A felvetett kérdések vizsgálatára legalkalmasabbnak egy multicentrikus magyarországi felmérés látszott.
Célkituzés: 1. Az IBD-vel kapcsolatos feladatok megítéléséhez fontos a betegcsoport legfontosabb epidemiológiai mutatóinak és sajátosságainak ismerete. Célul tuztük ezért ki, hogy hosszabb távú felmérésben megvizsgáljuk a betegség incidenciáját, prevalenciáját, a halálozásra való hatását és mindennek idobeli változását, tendenciáját, a nemzetközi adatokkal összevetve. 2. Pontos adatokat kívántunk kapni egy nagyobb IBD-s betegcsoport legfontosabb klinikai jellegzetességeirol (UC-CD száma, aránya, a betegség lokalizációja, lefolyása, természete, szövodmények, mindezek idobeli változása) mindezeket összevetve a nemzetközi adatokkal. Más-e a magyar IBD populáció, mint a nyugat-európai, vannak-e különös sajátosságai? 3. Az IBD patogenezisében környezeti és host faktorok (ez utóbbin belül genetikai, immunológiai és epitheliális tényezok) egyaránt fontos szerepet játszanak. Az epidemiológiai felmérés alapján kiegészíto adatokat kerestünk egyes környezeti tényezok hajlamosító, illetve a klinikai megjelenést befolyásoló szerepérol (falusivárosi lakóhely, dohányzási szokások, anticoncipiens, foglalkozás, appendectomia, stb.). 4. Az extraintestinális tünetek gyakoriságáról különbözo földrajzi területeken eltéro adatokról számoltak be. Nagyobb magyar IBD betegcsoport extraintestinális manifesztációit sokirányúan követo és elemzo munka még nem került közlésre. Célul
10 tuztük ki az extraintestinális tünetek gyakoriságának, jellegzetességeinek felmérését egy nagyobb, részletesen nyilvántartott hazai betegcsoportban. 5. Kevés adat ismert az IBD altípusainak és az extraintestinális tüneteknek a kapcsolatáról. Az extraintestinális szövodmények felmérése kapcsán kiemelten kerestük a különbözo lokalizációjú és természetu alcsoportokkal való összefüggést. 6. Az IBD, különösen a CD patogenezisében egyre több adat bizonyítja genetikai tényezok jelentos szerepét. Az epidemiológiai felmérésben fel kívántuk mérni a magyar Crohn-beteg populációban a családi elofordulás gyakoriságát, ezen belül a családi esetek sajátosságait a nem családi esetekhez és az irodalmi adatokhoz viszonyítva. 7. Különbözo génmutációk és polimorfizmusok kapcsolatát mutatták ki IBD-vel, egyes polimorfizmusoknak a betegség fenotípusára, lefolyására lehet hatásuk. A fo NOD2/CARD-15 génpolimorfizmusok csaknem valamennyi vizsgált populációban a Crohn-betegek mintegy 25-50%-ában gyanúsíthatónak bizonyultak a betegségre való hajlam kialakításában. Célul tuztük ki, hogy multicentrikus, magyarországi tanulmány keretében megvizsgáljuk a fo NOD2/CARD-15 gén polimorfizmusok gyakoriságát a hazai Crohn-populációban. 8. Fokozott figyelemmel kerestük a fo NOD2/CARD15 génmutációknak a betegség klinikai
megjelenésével
(kezdeti
életkor,
lokalizáció,
viselkedés,
terápiás
befolyásolhatóság, dohányzás) és az extraintestinális tünetekkel való kapcsolatát.
11 3. A gyulladásos bélbetegségek áttekintése Bevezetés A gyulladásos bélbetegségeket hagyományosan ismert és ismeretlen etiológiájú csoportokra szokás felosztani. Szorosabb értelemben az utóbbiakat szokták nem specifikus, idült gyulladásos bélbetegségeknek, angol rövidítéssel IBD-nek nevezni, ide tartozik a colitis ulcerosa (UC) és a Crohn-betegség (CD). Az a megállapítás, hogy ismeretlen eredetu, ma már csak részben igaz, mert az utóbbi évtizedben hatalmas haladás történt az etiopatogenezis feltárásában. A közvetlen kiváltó ok azonban továbbra is ismeretlen.
3.1. Epidemiológia Az IBD kialakulásának megértéséhez értékes adatokkal járultak hozzá az epidemiológiai kutatások. A gyulladásos bélbetegségek elofordulásában megfigyelheto jelentos földrajzi különbségek, a betegség magasabb prevalenciája gazdaságilag fejlettebb, iparosodott országokban, városias környezetben, magasabb iskolai végzettségueknél, szellemi foglalkozásúaknál1 a ”nyugatias” életmóddal, urbanizációval kapcsolatos környezeti tényezok szerepét vetik fel. A betegség gyakoriságában az utóbbi két évtizedben megfigyelheto gyors kiegyenlítodés (a magas incidenciájú területeken az elofordulás stagnál, a kevésbé frekventált területeken emelkedik) ugyancsak környezeti hatásra utal. Az IBD elofordulásában megfigyelheto rassz és etnikai különbségek (fekete borueknél ritka, ashkenázi zsidó populációban gyakoribb a betegség, de ez is változik földrajzilag, illetve migrációval), a családi gyakoribb elofordulás a betegség kettos, genetikai és környezeti meghatározottsága mellett szólnak 2 . Az IBD a két nemet megközelítoen azonos arányban érinti, ezen belül CD-ben enyhe noi, UC-ban minimális férfi túlsúly figyelheto meg3 . Az IBD kezdete leggyakrabban a késo serdülokorra, kora felnottkorra esik 4 . Néhány tanulmányban egy második csúcsot is ki tudtak mutatni, 50-70 év között5 , mások ezt nem tudták megerosíteni 6 . Az UC incidenciája világszerte 0,5 és 24,5/105 között van, a CD-é 0,1 és 11/105 között. A prevalencia hasonló földrajzi megoszlást és hasonlóan jelentos szórást mutat. UCban a prevalencia 3-200, CD-ben 1-90/105 lakos között változik 7 . Az UC és a CD aránya közeledik egymáshoz, a korábbi 4-5:1 helyett jelenleg jellemzobb a 1,5-2:1 6 . Az IBD korábbi jelentos halálozása az utóbbi idoben lényegesen csökkent. Az alapbetegséggel összefüggo mortalitás a nyugati országokban 1/105 alatt volt az elmúlt évtizedben8 . Magyarországon az IBD epidemiológiai kutatásában az úttöro munkát Prónai és mtsai végezték. Borsod-Abaúj-Zemplén megyében Nagy Gy. és mtsai adatai szerint UC-ban
12 az incidencia 1963 és 1992 között 3,1-rol 3,6/105 -re, CD-ben 0,43-ról 1,0/105 -re emelkedett9 . Veszprém megyében 1977 és 2001 között az UC incidenciája 1,66-rol 11,01/105 -re, CD-ben 0,41-rol 4,68/105 -re növekedett10 .
3.2. A gyulladásos bélbetegségek etiopatogenezise Mai elképzelésünk a gyulladásos bélbetegségek genetikailag fogékony egyénben bizonyos
környezeti,
elsosorban
enterális,
mikrobiális
antigének
és
a
mucosális
immunrendszer sajátos kölcsönhatása révén alakulnak ki. Egyre nyilvánvalóbbnak tunik, hogy mind környezeti, mind genetikai tényezok fontosak, nemcsak a betegségre való hajlam kialakításában, hanem a betegség klinikai megjelenésének, terápiás befolyásolhatóságának meghatározásában is. Ha az IBD patogenezisérol beszélünk, akkor nem lehet megkerülni azt a kérdést, hogy tulajdonképpen hány betegségrol van szó? Egy betegségrol (IBD)? Kettorol (UC és CD)? Lehetséges, hogy többféle, különbözo eredetu, hasonló megjelenésu betegségrol?
3.2.1. Környezeti tényezok 3.2.1.1. Mikrobiológiai tényezok Mikrobiológiai tényezok szerepe kétféle módon merül fel az IBD patogenezisében11 , valamely kórokozó primer oki szerepe, illetve a normál (commensalis) bélflóra szerepe. a, Kórokozók primer oki szerepe Az
IBD
lokalizációja,
klinikai
képe,
a
fertozéses
enterocolitisekhez
való
hasonlatossága miatt kezdettol kézenfekvonek tunt az infekciós eredet 12 . Az idok során számos baktérium (Diplostreptococcus, E. coli, Proteus, Yershinia, Clostridium, Shigella, Mycobacterium, stb.) és vírus (rotavírus, Norwalk, kanyaró) primer oki szerepe merült fel. A legnagyobb érdeklodés az utóbbi évtizedben a CD patogenezisében a Mycobacterium paratuberculosis szerepét kísérte, azonban sem a kórokozó kimutatásának eredményei (szövettani kép, tenyésztés, PCR, szerológia), sem az antituberculoticus terápiás kísérletek nem voltak meggyozoek
13
.
Különbözo epidemiológiai tanulmányokban mutatták ki, hogy a perinatális kanyaróvírus fertozés, sot a kanyaróoltás is fokozza a késobbi IBD, elsosorban a Crohnbetegség kialakulásának az esélyét14 . Wakefield elmélete szerint a Crohn-betegség egy krónikus granulomatosus vasculitis, amely a kanyaróvírus érendothelen belüli fennmaradására bekövetkezo reakció 15 . Az vizsgálatok eredményei azonban ellentmondásosak.
13 b, Normál, „commensalis” bélflóra 16 A mucosális immunrendszer kifejlodése csaknem teljesen a bél baktériumflórájától függ, a mucosális immunszisztéma ugyanakkor toleráns a saját flórával szemben. Bizonyos körülmények között (pl. mucosális barrier károsodása) ez a tolerancia sérül. Bizonyos cytokin (pl. IL-2, IL-10) „knockout” egerekben, normál környezetben spontán colitis fejlodik ki, míg csíramentes környezetben ez nem jön létre. CD-ben a széklet elterelésével a distális szakaszban a betegség remisszióját tudjuk elérni17 . IBD-ben megfigyelték a bélflóra összetételének a megváltozását. Újabban a probiotikus terápiás kísérletek irányítják a figyelmet az enterális flóra szerepére. Mai elképzelések szerint az IBD etiopatogenezisében az egyik kulcstényezo a saját enterális mikroflórával szembeni tolerancia legalábbis részleges elvesztése.
3.2.1.2. A tápcsatorna jelentos részét érinto gyulladásos folyamatban kézenfekvonek tunik valamilyen étrendi tényezo, mint lumináris antigén etiológiai szerepe. Többek között a finomított
szénhidrátok 18 ,
margarin,
„nyugatias
étrend”,
ételízesítok,
tehéntej19
kockázatnövelo, a zöldség-, gyümölcsfélék csökkento szerepe merült fel20 . Mai tudásunk szerint azonban semmiféle bizonyíték nincs bármilyen étrendi tényezo kóroki szerepére. 3.1.1.3. A dohányzás fontos környezeti tényezo IBD-ben. Igazoltnak tekintheto, hogy a dohányzás csökkenti az UC kialakulásának az esélyét21 , dohányosokban az UC lefolyása enyhébb, a vizsgálatok egy része dózisfüggoséget is kimutatott. A dohányzás abbahagyása viszont úgy tunik, hogy fokozza a betegség kialakulásának a kockázatát, és rövid távon súlyosbíthatja a lefolyást 22 . CD-ben a dohányzás dózisfüggoen növeli a betegség kialakulásának az esélyét, súlyosbítja a lefolyását, rontja mindenféle kezelés eredményét, növeli a sebészi beavatkozás szükségességének a valószínuségét21 . Noknél ez a kockázat még kifejezettebb. A dohányzás elhagyása viszont kedvezo hatású a betegség lefolyására 23 . A dohányzás fokozza a colonban a nyáktermelést, befolyásolja a celluláris és a humorális immunitást, motilitást. Gátló hatású a Th2 sejtek muködésére, de nincs hatása a Th1 sejtekre, ami magyarázhatja az eltéro hatást a két betegségben. 3.2.1.4. A nem steroid gyulladásgátló (NSAID) szerek az IBD fellángolását idézhetik elo, sot elindíthatják a betegséget 24 . Ezt a hatást korábban elsosorban a cyclooxygenase (COX)-1 hatással hozták kapcsolatba. A szelektív COX-2 gátlók hatása ellentmondásos, pontos állásfoglalás még nem alakítható ki.
14 3.2.1.5. A metaanalízisek szerint a fogamzásgátlók szedése minimálisan növeli a gyulladásos bélbetegségek, elsosorban a CD kialakulásának az esélyét 25 . A betegség lefolyására kifejtett esetleges hatásról nincs elégséges adat. 3.2.1.6. A közelmúltban került elotérbe az appendectomia szerepe. Több tanulmányban kimutatták, hogy (különösen a 20 éves kor elott történt) appendectomia csökkenti a késobbi UC kialakulásának az esélyét 26 . Az appendix immunológiai, vagy antigén szerepe vetodött fel. A CD gyakoribb appendectomia után, de itt az oki kapcsolat méginkább kétséges. 3.2.1.7. A pszichés stressz, különösen az elhúzódó stressz csökkenti a colonban a nyáktermelést, fokozza a nyálkahártya permeabilitást, befolyásolja az immunrendszer muködését 27 . Kísérletes és klinikai adatok szerint a pszichés stressz az IBD relapsusát idézheti elo, de bizonytalan, hogy a kiváltásában van-e szerepe. 3.2.1.8. A perinatalis tényezok közül az anyatejes táplálás preventív hatása mellett a csecsemokori hasmenéses betegségek, visszatéro légúti infekciók, valamint az u.n. "oversheltered child" ("túlzottan óvott gyermek") kockázatnövelo szerepe merül fel28 .
3.2.2. Host faktorok 3.2.2.1. Genetikai tényezok Régóta valószínusítheto, hogy a gyulladásos bélbetegségében szerepet játszanak genetikai tényezok (rassz, etnikai különbségek, családi halmozódás, ikertanulmányok stb.). Az utóbbi években molekuláris bizonyítékokat is kaptunk a betegség genetikai hátterérol. A technika alapját a Weissenbach által közreadott „linkage map” teremtette meg29 . A „genom wide screening” illetve ennek továbbfejlesztett változata („fine mapping”) különösen alkalmasnak bizonyult az IBD-re hajlamosító lokuszok vizsgálatában.
a. Vizsgáló módszerek - Genetikai epidemiológia Családtanulmányok. Közvetlen
rokon
esetében
10-20x
nagyobb
az
IBD
kialakulásának a veszélye, mint az átlag lakosságban30 . Elsofokú hozzátartozó esetén 10-20% az IBD kialakulásának az esélye 31 , legnagyobb az ikreknek, majd a testvéreknek. CD-ben erosebb a genetikai meghatározottság, mint UC-ban. A családi érintettség populációnként is változik. Az ikertanulmányok 32 alkalmasak a genetikai meghatározottság relatív mérésére. IBD-ben egypetéju ikreknél lényegesen gyakoribb az IBD együttes megjelenése (CD-ben 30-
15 40%, UC-ban 6-14%), mint a kétpetéjueknél (CD-ben átlag 7%, UC-ban 3%)33 . Nem csak az IBD gyakoribb elofordulása jellemzo családon belül, sokszor a fenotípus is hasonló. A genetikai anticipáció azt jelenti, hogy az utódokon a betegség fiatalabb korban és súlyosabb formában jelentkezik. Általában jellemzo az öröklodo betegségekre, IBD-ben is több tanulmányban igazolták
34
.
- Teljes gén vizsgálat (genom wide screening). A közelmúltban fejezodött be az a hatalmas munka (Human Genom Organisation: HUGO) amely szekvenciálisan ismertté tette az emberi genomot35 . A kutatás ezzel nem ért véget, mert a gén „térképszeru” megismerésétol az egyes betegségekhez a kapcsolatot megtalálni további aprólékos munkát igényel36 . Linkage vizsgálattal keresik bizonyos markerek (pl. MSI – microsatellita instabilitás) és gyanúsított gének kapcsolatát. Egy analízisnél 300-400 marker vizsgálata történik. - Hajlamosító gének (candidate gene, susceptibility genes) vizsgálata A rendelkezésre álló ismeretek alapján bizonyos géneket gyanúsítanak a betegség eloidézésével. Ezután összehasonlítják az adott gén polimorf alléljeinek elofordulását a betegekben és az egészséges populációban. Amennyiben szignifikáns különbség kimutatható, az adott allél kapcsolata feltételezheto a betegséggel. b, A HLA gének és az IBD Az IBD-ben legeloször vizsgált kandidáns gének az immunválasz regulációjával kapcsolatosak. Ezek közül az egyik legfontosabb a 6-os kromoszóma rövid karján elhelyezkedo MHC (main histocompatibility complex), emberben HLA (human leukocyte antigen) komplex. Több mint 100 különbözo gén található ebben a régióban, jellemzo a nagyfokú polimorfizmus, azaz minden génnek számos allél variácója ismert. A legtöbbet a HLA I és II osztály génjeivel való kapcsolatot vizsgálták. Különbözo HLA allélek gyakoribb, illetve ritkább elofordulásáról számoltak be UC-ban illetve CDben, ami értelmezheto hajlamosító, illetve védo szerepként is. Az eltéréseket azonban csak óvatosan lehet interpretálni (reprodukálhatóság, etnikai különbségek). A kimutatott eltéréseknek szerepük lehet a betegségre való hajlam és fenotípus meghatározásában37 . Colitis ulcerosában erosebb a HLA meghatározottság, mint CD-ben. Kaukázusi populációban a DRB1*0103 allélrol kimutatták, hogy hajlamosít UC-re, sot a súlyosabb betegséggel, extraintesztinális manifesztációkkal való kapcsolatát is megerosítették. Más etnikumokban pozitív összefüggést mutattak ki az UC és a HLA-DRB1*1502 (szerológiailag DR2) között38 . Crohn-betegségben pozitív kapcsolatot találtak a DPB1*0401, a DR7, DRB3*0301 és a DQ4 allélekkel, negatív összefüggést mutattak ki a CD és a DR2, valamint DR3
16 elofordulása között38 . Egy igen alapos tanulmányban (24 HLA gén 340 polimorfizmusát illetve 3 NOD2 polimorfizmust vizsgáltak) fokozott rizikót jelentett a HLA DRB1*0701 (relatív kockázat (RR): 1,5) és a Cw*802 (RR: 3,0), míg védelmet jelentett a HLA DRB1*1501 (RR: 0,6) 39 . Úgy tunik, hogy más gének határozzák meg a betegségre való hajlamot, és az egyes klinikai jellemzoket (súlyosság, kiterjedés, a steroidra adott válasz, extraintesztinális manifesztációk, stb. 40,41,42 ).
c, Cytokin és más nukleotid polimorfizmusok IBD-ben Az immunválasz regulációjában kulcsszerepet játszó cytokinek, ezek receptorainak és antagonistáinak polimorfizmusa fontos szerepet játszhat IBD-ben. Az IL-1RN 2 allél az IL1ra csökkent mucosális koncentrációjával jár, jellemzo volt az UC betegek olyan csoportjában, akiknek súlyos pancolitisük volt, és total proctocolectomián estek át43 . További egyes nukleotid polimorfizmusokat vizsgáló tanulmányok kapcsolatot találtak a TNF-? ? bizonyos polimorfizmusai és a CD44 , illetve az IL-10 hiánya 45 és az IBD között. Mózsik és mtsai tanulmányukban kimutatták, hogy a Leiden mutáció gyakoribb UC-s és CDs betegekben46 . Jelenleg a Th (helper)1/Th2 regulátor sejtek differenciálódásában fontos cytokineket kódoló IBD5 régió (5q31) feltérképezése folyik 47 .
1. ábra A genom wide screening során azonosított IBD asszociált régiók (linkage), az adott szakaszon található gének feltüntetésével
17 d, NOD2/CARD15 gén Hugot és mtsai 1996-ban európai tanulmány keretében a 16. kromoszóma pericentromérikus D16S408 régiójában azonosítottak egy CD-re hajlamosító lokuszt, amit IBD1-nek neveztek 48 . További CD és UC lokuszokat határoztak meg az 1, 349 , 5, 6, 7, 12-es, 14-es, sot az X kromoszómán50 . 2001-ben három munkacsoport egymástól függetlenül azonosította a Crohn-betegség patogenezisében gyanúsítható NOD2 (nucleotide oligomerisation domain) gént (Hugot, Ogura, Hampe)51,52,53 . A gént késobb nemzetközi megegyezéssel CARD15-nek (caspase recruitment domain) nevezték el.
bakteriális komponensek, lipopoliszacharid
RICK +/-
NOD2/ CARD15
NF-?B /I?B
TLR4 CD14
NF-?B ? DNS-génexpresszió
MONOCYTA
2. ábra A NOD2/CARD15 szerepe a monocyták aktivációjában. A NOD2/CARD15 aktivációja során CARD-CARD kötés segítségével kapcsolódik a RICK szerin-treonin kinázhoz (RIP-like interacting CLARP kinase), ami NF-?B aktivációhoz és az immunválasz beindulásához vezet. A RICK speciális, módosult formái és a domináns negatív I? B? , IKK? , IKK? és IKK? jelenléte gátolja az NF-?B aktivációt. A kérdojel más, eddig fel nem fedezett, lehetséges mechanizmusokat jelez.
A NOD2/CARD15 gén a bakteriális lipopoliszacharidokat (LPS) érzékelo citoszol receptorban levo Nod2 fehérjét kódolja. Ez a fehérje a Ced4-APAF1 protein superfamily tagja. A NOD2 a 16q12 kromoszómán helyezkedik el, a 16q kötés csúcsa alatt. Döntoen a monocytákban és a macrophagokban expresszálódik, de újabban az intestinális epitheliális
18 sejtekben, illetve a Paneth sejtekben is kimutatták 54 . A gén a C terminális régiójában levo „leucine-rich repeat” (LRR) domain révén kötodik a bakteriális lipopoliszacharidokhoz (LPS). A LPS-dal való stimulálás után aktiválja az NF-?B transcriptiós faktort, fokozza az apoptosist, végso soron a gyulladásos folyamat szabályozásában van kiemelkedo jelentosége. Az NF(nuclear factor)-?B különbözo biológiai védekezo folyamatok (veleszületett és adaptív immunválasz, akut-fázis reakció, apoptosis) fontos, végso közös szabályozója. Központi szerepet játszik a gyulladásos folyamatban azáltal, hogy proinflammatorikus cytokineket kódoló gének transcriptióját kontrollálja, antiapoptotikus hatású. Stimulálatlan sejtben az NF-?B specifikus inhibitorával, az IK?B-vel komplexet képezve a cytoplasmában helyezkedik el55 . Az NF-?B aktiváció szerepe erosebb CD-ben, mint UC-ban. A NOD2/CARD15 gén két CARD doménbol, egy NBD (nucleotid binding) doménbol és egy LRR (leucin rich repeat) doménbol áll. A C terminális régiójában levo LRR domén révén kötodik bakteriális lipopolysacharidokhoz. Az NK-?B aktivációt az LRR régió szabályozza (3. ábra).
3.ábra A NOD2/CARD 15 gén szerkezete a gyakori mutációs helyek feltüntetésével
2001-ben három
fo
mutációt azonosítottak
ebben
a
régióban,
azóta
a
NOD2/CARD15 gén számos polimorfizmusát mutatták ki. Az LRR régión belül a három fo mutáció
(„missense”
mutációk:
Arg702Trp
/R702W,
SNP[single
nucleotide
polymorphism]8/, Gly908Arg /G908R, SNP12/ és Leu1007fsinsC /1007fs, 3020insC, SNP13/ „frameshift” mutáció) és a Crohn-betegség kapcsolatát különbözo populációkban igazolták33 . A NOD2 pozíciója és funkciója alapján Crohn-betegségre hajlamosító (kandidáns) gén. Az LRR domain, vagy a szomszédos régió mutációi a fehérje struktúráját megváltoztatják, ezáltal a LPS-re adott választ is módosítják. A mechanizmus azonban pontosan nem tisztázott, illetve az adatok ellentmondásosak. A NOD2/CARD15 gén mutáció csökkenti az LPS felismerését és/vagy nem megfelelo NF-?B aktivációt vált ki a
19 monocytákban. LPS jelenléte nélkül a mutáns gén a normális („wild”, két nem mutáns allélt tartalmazó) NOD2/CARD15 génnel azonos NF-?B aktivációt vált ki, míg a bakteriális komponens jelenlétében az aktiváció kisebb mértéku. Újabb vizsgálatok az intestinális epitheliális sejtekben is kimutattak NOD2/CARD15 mRNS-t és fehérjét, amely feltételezés szerint a veleszületett mucosális válasz része, feladata az intracelluláris baktériumok felismerése és az ellenük való védekezés. Ez az antibakteriális funkció
károsodik
mutáns
gén
jelenlétében,
és
hozzájárulhat
a
Crohn-betegség
patogeneziséhez54 . A Paneth sejtekben a mutáns gén a defenzinek szintézisét károsítja, hasonló biológiai következménnyel. A TNF-? Th1 típusú, proinflammatorikus cytokin, amelynek fontos szerepe van a Crohn-betegség patogezenisáben. Kimutatták, hogy a TNF-? fokozza az intestinális epithel sejtekben a NOD2 gén expressziót, és fokozza a LPS érzékenységet. A gén mutációja a mucosális barrier károsodásához, ezáltal a betegség kialakulásához ezen az úton is hozzájárulhat 56 . Egy mutáns allél jelenléte (heterozygota) a Crohn-betegségre való hajlamot csupán mérsékelten (2-4-szeresen) fokozza, míg két mutáns allél (homozygota, vagy kapcsolt [„compound”] heterozygota) jelenléte 20-40-szeresen57 . Az elmúlt években világszerte többen vizsgálták a NOD2/CARD15 gén kapcsolatát a betegséggel, illetve annak klinikai megjelenési formáival. A mutációk gyakorisága a különbözo populációkban és etnikai csoportokban is eltéro. A fo NOD2/CARD15 génmutációk a kaukázusi populációra jellemzoek, Európán belül legjellemzobb a középeurópai népcsoportokban, itt közel 50%-ban mutatták ki a különbözo polimorfizmusokat Crohn-betegekben, Észak-Európában már ritkább 58 . Japánban nem találták meg a gént 59 , és Észak-Amerikában is ritka az afrikai eredetu populációban33,57,59 . A három fo mutáció mellett a LLR régióban, vagy annak szomszédságában számos ritka mutációt is kimutattak. Ezek patofiziológiai hatása hasonló lehet a többihez, de ritka elofordulásuk miatt megítélésük alig lehetséges39,57,60 . A NOD2/CARD15 mutációk, polimorfizmusok a CD-s betegek 25-50%-ában játszhatnak hajlamosító szerepet. Az elmúlt két évben már nem elsosorban a CD-vel, hanem annak klinikai jellemzoivel keresték a genetikai kapcsolatot. Különbözo populációban mutatták ki a leggyakoribb NOD2/CARD15
poliporfizmusok
kapcsolatát
az
ileális
lokalizációval,
illetve
a
fibrostenotisáló viselkedéssel. Fistulosus, illetve colont érinto betegségben inkább ritkább volt
20 az elofordulás39,61,62 . Nem találtak összefüggést az extraintestinális manifesztációk gyakoriságával, és az infliximab kezelésre adott válasszal63 . UC-ban úgy tunik, hogy nincs szerepe a NOD2 mutációknak, a mutáns allél gyakorisága nem tér el a kontrolloktól. Megvizsgáltak más, a bakteriális komponensek érzékelésében szerepet játszó géneket is. A luminális bakteriális alkotórészek érzékelésében szerepet játszó CD14 gén promoterének -159T polimorfizmus TT genotípusa az UC fokozott rizikójával járt együtt64 . Az MDR(multi drug resistence)-1 gén által kódolt és az intestinális epithel sejtekben fokozott expressziót mutató glikoprotein-p fontos barrier funkciót tölt be a baktériumokkal szemben. Az alacsonyabb glikoprotein-p expresszióval járó 3435TT genotípus colitis ulcerosás betegekben gyakrabban fordult elo a kontroll csoporthoz képest 65 .
Összefoglalóan: Az IBD-vel kapcsolatos genetikai ismeretek fejlodése az utóbbi évtizedben rendkívüli jelentoségu. A CD-re való hajlamot hordozó elso gén kimutatása áttörést jelenthet a betegség etiopatogenezisének a kutatásában. Bizonyítottnak tekintheto, hogy a betegségre való hajlam az esetek jelentos részében genetikusan meghatározott. Az öröklodés nem egy genetikai információhoz kötött, hanem poligénes. Egyes gének általában az IBD-re való hajlamot, mások valamely altípusára, klinikai lefolyására, további gének a terápiára való reagálást szabják meg. Genetikai szempontból a CD és az UC összetartozó, heterogén, poligénes betegségek, amelyeknek vannak közös és eltéro hajlamosító lokuszai. A betegség fenotípusát különbözo genetikai és környezeti tényezok, valamint ezek kölcsönhatása alakítja ki. Néhány éven belül reálisnak tunik, hogy a genetikai ismereteket a diagnosztikában, a betegség osztályozásában és a racionálisabb kezelés megválasztásában a gyakorlatban is alkalmazni lehet, hosszabb távon pedig új terápiás megközelítés alapját jelenthetik.
3.2.2.2. Epitheliális tényezok Az intestinális epithelt folyamatosan különbözo ingerek érik (lumináris faktorok, mucosális faktorok, szisztémás hatások), melyek hatására a barrier funkció kritikusan károsodhat.
Ilyenkor
a
nyálkahártya
permeabilitása
megváltozik,
és
különbözo
proinflammatorikus anyagok számára átjárhatóvá válik. A mucosa gyulladása (gyulladásos mediátorok, cytokinek megjelenése, granulocyták migrációja, stb.) tovább károsítja az epitheliális
permeabilitást,
ami
circulus
vitiosushoz
vezethet66 . A dönto, kiváltó
21 (kulcs)tényezot azonban itt sem ismerjük. Az UC distális dominanciája jelzi ennek a szakasznak a fokozott sérülékenységét. A colon mucosa fokozott sérülékenységé nek számos oka lehet. Az intestinális epithelium energia és oxigén igénye igen nagy. Az enterocyták legfontosabb táplálékforrása a glutamin, a colonocytáké a rövid láncú zsírsavak, ezek közül is foként a butirát. Az energia-, oxigénellátás bármilyen eredetu zavara az epithel károsodásához vezethet. Az epithelsejtek turnovere IBD-ben fokozott, zavar mutatható ki a proliferáció/apoptosis egyensúlyában. Az intestinális nyák fontos szerepet játszik a mucosális barrier fenntartásában. Fizikálisan is védelmet nyújt, gátolja különbözo antigének átjutását, különbözo, a védekezésben fontos anyagokat tartalmaz (szekretoros (s)IgA, lysosim, a-1-antitrypsin, stb.). UC-ban a nyákréteg elvékonyodik, a nyák összetétele megváltozik, glikoproteinjeiben mennyiségi és minoségi változások mutathatók ki. Csökken a szöveti reparációban fontos növekedési hormonok (pl. TGF-a) termelodése 67 .
3.2.2.3. Az IBD immunológiai vonatkozásai A legelterjedtebb nézet szerint a gyulladásos bélbetegségek (IBD) - genetikailag fogékony egyénben a környezeti, foként enterális bakteriális antigének és a mocosális immunválasz diszregulációja következtében alakulnak ki. A bél immunrendszere (GALT) a szervezet legnagyobb immunszerve, melynek a legkülönbözobb mikrobával, döntoen baktériumokkal és a táplálékból származó antigénekkel kell adaptív biológiai egyensúlyban muködni. Az gastrointestinális immunrendszernek egyszerre kell védekeznie az ártalmas, illetve túlzott antigéninvázió ellen (protektív immunitás), másrészt a felesleges, túlzott immunválasz ellen (orális tolerancia). A normális bél-mikroflóra és étrendi eredetu antigének kevéssé stimulálják az immunrendszert68 . IBD-ben a mocosális barrier sérülése és/vagy az immuntolerancia részleges elvesztése miatt valamely ágens elindít egy gyulladásos és immunológiai folyamatot, az elégtelen downregulációs mechanizmus nem képes a folyamat leállítására, az immunrendszer nem képes eliminálni a mucosába penetrált antigéneket. Az eredmény a gyulladásos folyamatok folyamatossá („önnfenntartóvá”) válása és szövetkárosodás lesz. Az IBD patogenezisének egyik alapkérdése, hogy nem ismert antigén(ek) elleni megfelelo immunválaszról, vagy egyébként ártalmatlan antigén(ek) (normál, apatogén mikroflóra, étrendi tényezo) elleni helytelen immunválaszról van-e szó. Normál körülmények között a colon mucosában az aktivált T sejteket legalább két mechanizmus kontrollálja. A gyulladást indukáló effektor T sejtek mellett jelen van a
22 regulátor, szuppresszív tulajdonságú T sejt szubpopuláció (Th3, Tr), amely kontrollálja a túlzott effektor sejt aktivitást. A másik „biztonsági” mechanizmus az apoptosis, az aktivált T sejtek programozott sejthalála. IBD-ben, foként CD-ben a mocosális T sejtek resistensek az apoptosisra,
ugyanakkor
proliferációs
képességük
fokozott.
Mindez
a
T
sejtek
felhalmozódásához és a gyulladásos folyamat tartós fennállásához vezethet. A domináló effektor sejt Crohn-betegségben a Th1 sejt, colitis ulcerosában a Th2 sejt 69 . Egészséges bélben az antigén prezentációt u.n. professzionális antigén prezentáló sejtek (APC, macrophagok, dendritikus sejtek) végzik. A normál epithelsejtek az antigént az MHC I molekulával prezentálják, és a CD8+ regulátor T sejteket aktiválják, ami toleranciát indukál. IBD-ben az epithelsejtek a kórosan expresszálódó MHC II molekulákkal foként a CD4+ helper T sejteket aktiválják, ami a lokális immunválasz és a gyulladás felerosödéséhez vezet70 . Megváltozik az intraepitheliális lymphocyták összetétele, csökken a CD8+ sejtek aránya és no a CD4+ sejteké. Intraepitheliálisan és a submucosában is csökken a ?d T sejtek és növekszik az aß T sejtek aránya. Eltérések vannak a B sejtes, humorális immunválaszban is 71 . Normál körülmények között a lamina propriában a B sejtek, plazmasejtek által dominálóan szecernált immunglobulin az IgA, csak töredék az IgG. IBD-ben az IgG válik a domináló immunglobulinná. Az IgG képzodés kezdetben elonyös lehet, mert a phagocytosis és az antitest-függo cytotoxicitás révén segítik az antigén eliminációt. Az IBD krónicitása viszont azt jelzi, hogy az antigén elimináció elégtelen. CD-ben az IgG2, UC-ban az IgG1 dominál. Normál esetben a bélflóra alig stimulálja az immunrendszert. IBD-ben és foként CD-ben fokozott antibakteriális, antivirális és gombaellenes antitest-termelés figyelheto meg. Az IgA1/IgA2 arány is megváltozik az elobbi javára, ami hátrányos a védekezo funkció szempontjából. Az IgA1 produkció fokozott, de ezek több mint fele J-lánc deficiens , ezek a monomerek a szekretoros immunitás szempontjából elégtelenek 72 . Mai tudásunk szerint az IBD nem autoimmun betegség, bár ennek lehetosége korán felmerült. Colon ellenes autoantitesteket már az ötvenes években kimutattak, de ezek nem voltak sem szövet-, sem betegségspecifikusak, sem cytotoxicusak. Késobb kimutatták a tropomyosin ellenes antitesteket, illetve a P40 antigént. - Az anti-neutrophil cytoplasmaticus antitestek váltották ki a legnagyobb érdeklodést (p/perinuclearis/ANCA, c/cytoplasmaticus/ANCA). UC-s betegekben a pANCA antitest mintegy 60-80 %-ban mutatható ki, primer sclerotisaló cholangitis (PSC) együttes jelenléte esetén, súlyos UC-ban, pouchitisben még nagyobb arányban, CD-ben mintegy 10 %-ban.
23 Kimutatható a pANCA UC-s betegek hozzátartozóiban is, de pl. kollagén colitisben is. CDben az ANCA pozitivitás UC-szeru fenotípusra hajlamosít
73
.
- A Sacharomyces cerevisiae élesztogomba oligomannóz epitopjai ellen termelodo ASCA (anti-Sachanomyces cerevisiae antibody) CD-re jellemzo. Szentivititása nem túl magas (5060 %), specificitása viszont 90 % körül van. A két antitest együttes vizsgálata segíti a két betegség elkülönítését egymástól és egyéb eredetu gyulladásos bélbetegségektol74 , bár az ASCA szenzitivitása éppen a colon betegségeiben alacsonyabb.
Cytokinek szerepe IBD-ben A cytokinek az immunológiai és a gyulladásos reakciókat, az ebben szereplo sejtek muködését szabályozzák. Fontos szerepet játszanak a mucosa gyulladásos folyamataiban. A cytokinek hatásának kialakításában a mediátoron kívül részt vesz a receptor, az adott cytokin antagonistája, illetve mindezek kölcsönhatása 75 . A Th1 cytokinek (IL-2, IL-12, TNF-a, IFN?) foként a celluláris, a Th2 csoport (IL-4, IL-5, IL-10, IL-13) a humorális immunitást befolyásolják. A Th1 cytokinek gátolják a Th2 típusúak termelodését és fordítva. CD-re a Th1 cytokin profil, UC-ra a Th2 cytokin minta jellemzo, de emberben ez nem abszolut. IBD-ben az a proinflammatorikus és antiinflammatorikus cytokinek egyensúlya a gyulladásos cytokinek irányába mozdul el. A TNF-a proinflammatorikus, Th1 cytokin, kiemelkedo szerepe van többek között a gyulladásos folyamatokban, indukálja az MHC II antigének expresszióját, stimulálja proinflammatorikus cytokinek, adhéziós molekulák termelodését, antiapoptotikus hatású. A TNF-a felszabadulását egy specifikus metalloproteináz (TNF-a convertase: TACE) segíti. A TNF-a gént transcriptiós faktorok kontrollálják, így a NF?B. Hatását membránhoz kötött receptorokon keresztül fejti ki (TNF-a R1-R2). A TNF-a-nak meghatározó szerepe van az IBD, különösen a CD patogenezisében, emiatt az immunmoduláns kezelések elso számú céltáblájává vált. Az IL-1 két formája az IL-1a (membránhoz kötött) és az IL-1ß (solubilis). Központi szerepet játszik a gyulladásos folyamatok elindításában a lymphocyták, illetve a macrophagok aktiválásával. Az IL-1ß természetes antagonistája az IL-1ra (receptor antagonista), kompetitív módon gátolja annak hatását75 . UC-ban a mocosális epithel sejtek nagy mennyiségu kemokint, többek között IL-8-at szekretálnak, melynek dönto szerepe van az aktivált neutrofilek mucosába való kijutásában76 . Az antiinflammatorikus hatású IL-10 gátolja a monocyták effektor funkcióját, cytokin termelését és a Th1 sejteket, TNF-a, IL-1ß szekréciót. Az IL-10 produkciós kapacitást
24 genetikus tényezok szabályozzák (IL-10 promoter gén), a gén polimorfizmusának gyulladásos folyamatokban
szerepe
lehet 77 .
IBD-ben
a
folyamat
krónikussá
válásában
az
antiinflammatorikus hatású cytokinek elégtelensége is lehetséges patogenetikai tényezo.
3.2.2.4. Nem immunológiai tényezok A gyulladás színhelyén levo nagy mennyiségu polimorfonukleáris sejtbol nagy mennyiségu reaktív oxigén metabolit, valamint nitrogén monoxid szabadul fel, amelyek további toxicus anyagok (hidrogén peroxid, szuperoxid anionok, stb.) generációjához vezetnek. A növekedési faktoroknak (TGF/transforming growth factor/-ß, TGF-a, keratinocyta növekedési faktor) a nyálkahártya sérülés megelozésében és gyógyulásában van fontos szerepük 68 . Számos eicosanioid emelkedett szintjét mutatták ki (különbözo prostaglandinok, prostacyclin, leukotrien B4, stb.). A gyulladásos folyamatban fontos lépés, hogy az abban részt vevo sejtek (lymphocyták, monocyták, granulocyták, stb.) a keringésbol kijussanak a szövetekbe. Ebben a folyamatban fontos szerepet töltenek be a szelektinek és integrinek (IBD-ben különösen az a4 integrin). A sejt adhéziós család (intercellular adhesion molecule/ICAM/-1, vascular cellular adhesion molecule/VCAM/-1, mucosal adressin cell adhesion molecule/MAdCAM/-1 fontos szerepet tölt be a sejtes kommunikációban aktivációban, homingban. Az adhesios mulekulák kapuor szerepet viselnek az immun- és a gyulladásos sejtek mocosális extravasatiojában72 . A matrix metalloproteinasek ugyancsak fontos mediátorok, a szövetdestrukcióban van fontos szerepük. Termelodésüket a Th1 cytokinek indítják el. Az IBD-ben kimutatott immunológiai és nem immun gyulladásos eltérések dönto többsége nem specifikus a betegségre, csupán egy valamilyen okból megindult gyulladásos folyamatot jelez. A felsorolt eltéréseknek patogenetikai jelentoségükön kívül gyakorlati fontosságot ad, hogy az újabb, biológiai kezelések fo céltábláit jelentik.
Összességében mai tudásunk szerint az IBD genetikusan fogékony egyénben valamilyen enterális antigénre adott diszregulált mucosális immunválasz miatt alakul ki. A multifaktoriális etiopatogenezisben különbözo host (genetikai, epitheliális, immun) és környezeti tényezok, valamint ezek kölcsönhatásai játszanak szerepet, jelenleg nem ismerünk egyetlen, sine qua non, önálló etiológiai tényezot. Az IBD etiopatogenezisének feltárásában dönto fordulatnak tunik az elso, CD-re hajlamosító NOD2/CARD15 gén azonosítása. Egyre több bizonyíték van az IBD-re, illetve az egyes altípusokra hajlamosító és a fenotípusokat
25 meghatározó való génekre. A környezeti tényezok közül a normál bélflóra és a dohányzás, és valamelyest a nem steroid gyulladásgátlók szerepe tunik leginkább igazoltnak. Mai elképzelésünk szerint enterális mikrobiális antigének (normál flóra?) nem a szokásos, toleranciához vezeto regulátoros immunválaszt idézik elo, hanem gyulladásos választ provokálnak. A defektív immun- és reparatív mechanizmus nem képes a folyamatot „downregulálni”, „önfenntartó” krónikus gyulladás és szövetkárosodás alakul ki.
3.3. Az IBD klinikai képe 3.3.1. Tünetek UC-ban a tünetek nagymértékben függenek a betegség kiterjedésétol és aktivitásától. Distális (rectumot, sigmát érinto) betegségben a lokális, béllel kapcsolatos tünetek uralják a képet, minél kiterjedtebb a betegség annál inkább számíthatunk általános tünetekre. A domináló tünet a (többnyire) véres hasmenés, sokszor tenezmussal, urgenciával, hoemelkedéssel. Az esetek kisebb részében a betegség hirtelen kezdodhet súlyos klinikai képpel, kifejezett véres hasmenéssel. Proctitisben sokszor nincs hasmenés, a keményebb székletet borítja véres nyák. Súlyosabb általános tünetek (fogyás, magasabb láz, anaemia) kiterjedt betegségben jelentkeznek. CD-ben a klinikai kép sokkal változatosabb, szinte nincs állandóan jelenlevo tünet. A vezeto tünetek függenek a lokalizációtól, betegség természetétol: (többnyire nem véres) hasmenés, fogyás, hasi fájdalom, fistula, abscessus, tapintható hasi (leggyakrabban ileocoecális) resistentia, ismeretlen eredetu anaemia, fejlodési visszamaradás, de aránylag gyakran appendicitis szeru képpel, máskor extraintestinális tünetekkel indul a betegség.
3.3.2. Diagnosztika A CD és UC diagnózisa komplex klinikai, endoszkópos, szövettani, radiológiai és mikrobiológiai kritériumokon alapul78 . A gyanút a tünetek vetik fel. Mivel számos fertozo enterocolitis colitis hasonló klinikai képpel indul, vagy súlyosbíthatja a betegségeket, fontos a tenyésztéses vizsgálatok elvégzése, Clostridium difficile (és toxinja) irányában is. Endoszkópia Bár IBD-ben sem az endoszkópos, sem a hisztológiai kép nem feltétlenül patognosztikus, fontos ezeknek a vizsgálatoknak a korai elvégzése. Súlyos betegségben óvakodni kell az eroltetett colonoscopiától (toxicus megacolon, perforáció veszélye). UC-ban általában elég a rectum óvatos vizsgálata a diagnózishoz. Késobb mindenképpen szükséges a
26 teljes vastagbél átvizsgálása, mert a lokalizáció, kiterjedés ismerete mind a kezeléshez, mind a prognózis megítéléséhez nélkülözhetetlen. UC-ban enyhébb esetben elmosott érrajzolatot, granulált, „törékeny” nyálkahártyát látunk fibrintapadással, a folyamat súlyosbodásával kontakt, majd spontán vérzések, apró, felületes, illetve nagyobb fekélyek figyelhetok meg. A rectum csaknem mindig beteg, innen proximal felé a colon folyamatosan érintett. Elorehaladott betegségben heges, atrophiás nyálkahártyát, pseudopolypokat látunk, kiterjedtebb súlyos betegségben a colon gyakran csoszeru, megrövidült, a haustratio eltunik. Keresni kell a praeblastomás elváltozásokat (DALM: dysplasia associated lesions or masses, plakkszeru elváltozások), ilyenkor a szuro colonoscopia része a vastagbélbol vett sorozatbiopsia. CD-ben a morfológiai kép változatosabb, a folyamat szakaszos, „ugráló” jellegu, a rectum gyakran megkímélt. Kezdetben aphthoid erosiokat, aphthoid fekélyeket látunk. A beteg részek között a nyálkahártya ép, vagy csak enyhe eltéréseket mutat ("skip lesions"). Az aszimmetrikus és szakaszos megjelenés jellemzo a CD-re. A fekélyek összeolvadásából mély, hosszanti fekélyek alakulnak ki. A szélesebb hosszanti és keskenyebb haránt, lineáris fekélyek között szigetszeruen elotüremkedo nyálkahártya adja a CD-re jellegzetes utcako-rajzolatot. Elorehaladott CD-ben gyakori a strictura, a lumen diffúz, vagy körülírt szukülete. Perianálisan gyakoriak a fistulák, a belso sipolynyílások sokszor nem láthatók. b. A képalkotó vizsgálatok rendkívül fontosak az IBD diagnosztikájában. Sokszor olyankor is alkalmazhatók, amikor az endoszkópia valamilyen objektív akadály (pl. szukület) miatt nem kiviheto. Jelenleg általában még jobban archiválhatók a röntgenfelvételek, mint az endoszkópos képek, ezáltal alkalmasabbak a progresszió követésére is. A hagyományos radiológiai módszerek közül a natív hasi rtg-nek elsosorban a szövodmények felismerésében (ileus, perforáció, toxicus megacolon, stb.) van jelentosége. A kettos kontrasztos irrigoscopia fontos kiegészíto információkat ad az UC diagnosztikájához, a kiterjedés pontosításához, bizonyos szövodmények felismeréséhez. CDben még nagyobb a jelentosége a változatosabb szövodmények (szukületek, sipolyok) azonosításában, és éppen a gyakori szukíto elváltozások miatt a pontos diagnózis, lokalizáció tisztázásában. A vékonybél Crohn diagnosztikájában egyértelmu a szelektív enterographia fölénye a hagyományos felso passage vizsgálattal szemben. Korai elváltozások és szövodmények kimutatásában egyaránt szenzitívebb.
27 A hagyományos ultrahang elsosorban CD-ben értékes vizsgáló módszer. Zavaró tényezo hiányában megítélheto a bélfal vastagsága, a mesenterium, nyirokcsomók, szukületek, tályogok, hasi conglomerátumok. A CT és MR vizsgálat az UH-hoz hasonló kérdések megválaszolására alkalmas, de kevésbé érzékeny a zavaró tényezokre. A hagyományos radiológia és a CT (MR) kombinálása a CT-enteroclysis, amely az intraluminaris, a bélfal és a bélen kívüli eltérések kimutatására is alkalmas. A CT és az MR különösen értékes CD-ben a szövodmények felderítésében (tályogok, sipolyok, szukületek, stb.). A
99
Tc-mal jelzett leukocyta scintigraphia hasznos noninvazív módszer az egyéb
módszerekkel nem kimutatható szegmentális gyulladások kimutatására 79 .
3.3.3. Patológia A gyulladásos bélbetegségek diagnosztikája, az állapot, aktivitás, szövodmények megítélése komplex klinikai, képalkotó, morfológiai, laboratóriumi adatok gondos mérlegelésével lehetséges. Ebben nagy jelentoségu, bár nem kizárólagos a patológiai adatok értéke. A CD-ben viszonylag ritkán kimutatható granulomákon kívül IBD-re specifikus kórszövettani eltérés nincs, a hisztológiai lelettol a diagnózis vonatkozásában elsosorban azt várjuk, hogy kompatibilis legyen a betegséggel. Ezzel együtt mind a makromorfológiai, mind a mikromorfológiai kép nagy jelentoségu a diagnózis felállításában, az aktív, illetve remissziós fázis megítélésében, hosszú távon pedig az alapbetegség miatti fokozott colorectális rák veszélyeztetettséget jelzo elváltozások kimutatásában. Az UC a rectum és a colon nyálkahártyájára (legfeljebb a submucosára) korlátozódik, a CD transmurálisan involválja a bélfalat. Aktív UC-ra a crypta abscessus a legjellemzobb (bár ez sem specifikus). Remissziós fázisban a crypták szerkezeti torzulása, a felszín tortuosus jellege a legjellemzobb 80 . CD-ben a jellegzetes, el nem sajtosodó epitheloid granulomát biopsiás anyagból csupán az esetek 20-25%-ában lehet kimutatni. A biopsiás képben látható legtöbb szövettani jellegzetesség inkább csak arányaiban tér el az UC-tol. Morson úttöro munkája után 1983-ban egy nemzetközi munkacsoport Riddell vezetésével osztályozta azokat a kórszövettani jellemzoket, amelyek jelezhetik az IBD-s nyálkahártya fokozott neoplasztikus tendenciáját 81 . Elorehaladott IBD-ben a fokozott colorectális rák halálozás kockázat csökkentésének egyik lehetséges módja a rendszeres colonoscopos-biopsziás szurés. Az enyhe fokú dysplasiás elváltozások kimutatása az
28 ellenorzések szigorítását, súlyosabb kép viszont a profilaktikus colectomia indikációját helyezi elotérbe. 3.3.4. Intestinális szövodmények Az UC lefolyása során különbözo intestinális és extraintestinális szövodményekre kell számítanunk. A béllel kapcsolatos szövodmények közül a fontosabbak a súlyos vérzés, fulmináns colitis, toxicus megacolon, a perforáció, az UC-ban viszonylag ritkább heges szukület és a colorectális rák. Fulmináns colitissel indulhat a betegség, de kialakulhat késobb is. A széklet szám egyre gyakoribb, véres, a hasi fájdalom diffúzzá válik, hasi érzékenység alakul ki, a bélhangok gyengülése, vagy megszunése már a kialakuló toxicus megacolont jelezheti. A beteg általános állapota jelzi a súlyos betegséget: anaemia, hypovolaemia, hoemelkedés, vagy láz, elesett állapot. CD-ben a transmuralis gyulladás abscessusképzodéshez, különbözo külso és belso fistulaképzodéshez vezethet. Utóbbiak létrejöhetnek az emésztotraktus különbözo szakaszai között, de a belek és extraintestinális szervek között (hólyag, vagina) is. Ritkábban szabad hasuri perforáció is kialakulhat. Gyakori a strictura képzodés, ami ileust okozhat. A terminális ileumban a bélfal jelentos megvastagodása a lumen fokozatos beszukülésével subileusos, ileusos képhez, vagy fölötte kialakuló sipolyokhoz vezethet. Colorectális rák szempontjából az IBD, foleg az UC fokozott kockázatot jelent. A rizikó a betegség kiterjedésével és fennállásával arányosan no. Kiterjedt colitisben már hét év, baloldali colitisben 12-15 év után kimutatható a megnövekedett kockázat. Ilyenkor az alapbetegség tünetei többnyire már enyhülnek, a betegség „kiégett” stádiumba jutott. A colon nyálkahártyán kialakuló különbözo súlyosságú dysplasia, illetve a dysplasiaval kapcsolatos körülírt elváltozások (DALM: dysplasia associated lesion or mass) jelzik a fokozott tumor veszélyt 82 . 3.3.5. Osztályozás A betegség változatos megjelenése miatt régi törekvés különbözo alcsoportok elkülönítése, amelynek az elméleti megfontolásokon kívül fontos gyakorlati jelentosége is van. Az IBD-nek a két fo betegségre (UC és CD) való felosztása során az esetek mintegy 10%-a nem sorolható be egyik típusba sem, ezeket „indeterminate” colitisnek nevezi az irodalom. A fogalmat eloször Price vezette be 1978-ban, a mutétre kerülo, nem differenciálható, fulmináns colitises esetekre 83 .
29 Az UC-t elsosorban a kiterjedés (proctitis, baloldali colitis és subtotalis, valamint pancolitis), a lefolyás (remittáló, krónikusan aktív), és a súlyosság (enyhe, közepes, súlyos) alapján szokták osztályozni. A betegség súlyosságának megítélésére UC-ban közel ötven éve alkalmazzák a Truelove és Witts által javasolt klinikai indexet 84 , akik a hasmenéses székletek száma, láz, tachycardia, anaemia, Westergren érték alapján minosítették a különbözo súlyosságú eseteket. Újabban inkább a Rachmilewitz85 által javasolt klinikai aktivitási index terjedt el. Ez a beosztás a hasi fájdalmat, az extraintestinális tüneteket, a haemoglobin értéket, és a vizsgálónak a betegrol alkotott általános megítélését is figyelembe veszi. A CD klasszifikálása bonyolultabb. A súlyosság megítélésére, ennek felmérésére alkotott számos klinikai index közül leginkább a Best és mtsai86 által szerkesztett Crohn’s Disease Activity Index (CDAI) terjedt el. Számos további klinikai indexet (Harvey-Bradshaw, Van Hees, stb.) alkottak, de endoszkópos (Rachmilewitz, CDEIS, stb.), szövettani, laboratóriumi, radiológiai indexek is ismeretesek. Meg kell jelgyezni, hogy a különbözo (klinikai, endoszkópos, stb.) indexek sokszor nem korrelálnak. 1998-ban nemzetközi panel alkotta meg az u.n. bécsi osztályozást87 , amely a kezdeti életkor (A1: 40 év alatt, A2: =40 év), a lokalizáció (L1: ileum, L2: colon, L3: ileocolicus, L4, felso gastrointestinális traktus) és a klinikai viselkedés (B1: gyulladásos [„nem stenotisáló, nem perforáló”], B2: stenotisáló, B3: perforáló) alapján képzett alcsoportokat.
3.3.6. Extraintestinális manifesztációk Az IBD szisztémás kórkép. A klinikai kép eloterében általában a béltünetek állnak, de a lefolyás során intestinális és extraintestinális manifesztációk (EIM) fellépésével is számolni kell. A szisztémás szövodmények további jelentos morbiditást jelenhetnek, és kedvezotlen hatással
vannak
az
életminoségre.
Az
EIM-k
egy
része
valószínuleg
a
közös
patomechanizmussal függ össze, más részük a bélbetegség következtében kialakult táplálkozási hiányok, anyagcsere-, endokrin zavarok következményei, egyes tünetek pedig a lokális gyulladás környezetében kialakuló ártalmakkal, illetve a kezelés mellékhatásaival hozhatók kapcsolatba. Komolyabb EIM-k a betegek mintegy 20-25%-ában alakulnak ki, CDben gyakrabban, mind UC-ban. A legfontosabb, u.n. maior EIM-k: peripheriás és axiális arthritisek, osteoporosis, uveitis, episcleritis, erythema nodosum, pyoderma gangraenosum, primer sclerotisaló cholangitis, nem alkoholos steatohepatitis, különbözo anaemiák (vashiányos,
"krónikus”,
makrociter,
haemolyticus),
thromboemboliák,
malabsorptiós
szindróma, növekedési, érési visszamaradás, vesekövesség, húgyúti szövodmények.
30 3.3.7. Az életminoség kérdése gyulladásos bélbetegségekben A betegségek megítélésében a hagyományos mutatók (morbiditás, mortalitás, túlélés stb.) mellett az utóbbi években elotérbe kerültek azok a kritériumok, amelyek a beteg szempontjából fejezik ki a betegség, illetve a különbözo diagnosztikus és terápiás orvosi ténykedések hatását. Ezt fejezi ki az egészségi állapottal összefüggo életminoség, a „healthrelated quality of life” (HRQOL) 88 . IBD-ben az életminoség vizsgálata sok szempont mérlegelését igényli. Problémát jelentenek a beteg számára a betegség specifikus tünetei (hasmenés, hasi fájdalom, véres széklet, stb.), az általános tünetek (fogyás, gyengeség), de jelentkeznek különbözo emocionális és pszichés zavarok (szorongás, ingerlékenység, depresszió), szociális, (iskola, munka, stb.), családi, párkapcsolati problémák. Más megítélés szükséges Crohn-betegségben és más colitis ulcerosában. Eltéroen érinti az életminoséget az aktív betegség és a remisszióban levo, az enyhe és a súlyos betegség. A különbözo kezeléseknek (gyógyszeres, sebészi) is jelentkezhetnek a sajátos problémái, mellékhatásai, következményei. Az életminoség sokirányú megítélése az erre a célra kidolgozott általános és betegségspecifikus kérdoívek segítségével lehetséges. A gyulladásos bélbetegségek vizsgálatára alkalmas életminoségi kérdoíveket (IBDQ) Észak-Amerikában dolgozták ki89 , majd ezeket a világ számos országában adaptálták és validálták. A rutin klinikai gyakorlatban megfelelonek látszik a rövid (SIBDQ) kérdoív alkalmazása. A gyulladásos bélbetegségek negatívan befolyásolják az életminoséget, mely a betegség aktivitásával, súlyosságával általában egyenes arányban romlik. Colitis ulcerosában általában jobb az életminoség, mint Crohn-betegségben. A különbözo (gyógyszeres, sebészi) kezelések hatékonyságának megítélésében fontos az életminoségre való hatás vizsgálata is. Kívánatos, hogy az orvosok, az egészségügyi adminisztratív területen dolgozók, sot az egészségügyért felelos politikusok is fontos szempontként kezeljék a megélt életminoség kérdését.
3.4. A gyulladásos bélbetegségek kezelése Mivel a betegség kiváltó okát nem ismerjük, oki kezelésrol sem beszélhetünk. A kezelése nagyrészt tapasztalati úton alakult ki. Ugyanakkor a tudomány fejlodésével az évtizedek óta eredményesen alkalmazott gyógyszerek hatásainak egyre több újabb, foként az intestinális immunrendszert moduláló hatását ismerjük meg. A legújabban kifejlesztett gyógyszerek tudatosan a patogenezis megismert elemeit célozzák meg.
31 3.4.1. Az IBD kezelésében alkalmazott legfontosabb gyógyszercsoportok. 3.4.1.1. 5-aminoszalicilátok (5-ASA készítmények) A sulfasalazint eredetileg a rheumatoid arthritis kezelésére dolgozták ki. IBD-ben az aminoszalicilátok klinikai alkalmazása több mint 60 évre tekint vissza (Nana Svartz és mtsai). Hatásukat helyileg fejtik ki, ezért fontos, hogy a kívánt hatás helyére jussanak el. Mintegy 30 éve tudjuk, hogy a hatásért felelos rész elsosorban az 5-ASA komponens 90 . Orálisan adva az aminoszalicilát a vékonybél felso szakaszán felszívódik, és a májban metabolizálódik. A sulfasalazinból a bélbaktériumok azoreduktáz enzime szabadítja fel az 5-aminoszalicilátot az azokötés bontásával. Az újabb szerekbol különbözo farmakológiai eljárásokkal (pH függoen /akril gyanta/, fokozatosan felszabadulóan /etilcellulóz mikrogranulatum/) biztosítják, hogy a hatásos komponens a beteg bélszakaszban szabaduljon fel91 . Az aminoszalicilátok hatákonysága az alkalmazott adag növelésével egy határig fokozódik, de az optimális dózis nem tisztázott. Az orális alkalmazás elsosorban a vékonybelet, valamint a colont kiterjedten érinto gyulladásos bélbetegségben indokolt. A lokális mesalazin elonyös a kellemetlen rectális tünetek - véres széklet, tenezmus - gyors csökkentésében. A sulfasalazin a colon gyulladásában ma is az egyik legjobb szer, bár a mellékhatásai aránylag gyakoriak (15-20 %). Ezek nagyobb része dózisfüggoen a sulfonamid komponenssel függ össze. Az újabb 5-ASA (mesalazin) készítmények mellékhatásai ritkábbak, de a súlyosabb allergiás, hiperszenzitív reakciók nem92 . Terhességben a sulfasalazin biztosan adható, és egyre több adat bizonyítja a többi 5-ASA szer ártalmatlanságát is a magzatra 93 . Az aminoszalicilátok UC enyhe és közepesen súlyos aktív eseteiben, valamint fenntartó kezelésében alkalmazhatók. Súlyos, vagy fulmináns UC-ban adásuk nem javasolt. Aktív, enyhe-mérsékelten súlyos CD-ben az 5-ASA szerek elonyösebbek, mint a sulfasalazin. A betegség lokalizációjának megfeleloen lehetoség van a hatás helyének „irányítására”. A CD fenntartó kezelésében mérsékelt eredmény várható az 5-ASA készítményektol.
3.4.1.2. Steroidok A steroidok közel 50 éve nélkülözhetetlen szerei az IBD gyógyításának. Elsosorban az aktív, középsúlyos és súlyos UC-ban, valamint CD-ben indokolt az alkalmazásuk. Remisszió fenntartására nem alkalmasak. Fulmináns colitisben a gyógyszeres kezelés alapköve a nagy dózisú corticosteroid. A steroidok adásakor a várható hatásos nagyobb adaggal célszeru kezdeni, majd a terápiás hatás jelentkezése után lassan, fokozatosan csökkenteni kell. Distális betegségben adhatók lokálisan, bár hatásuk általában elmarad a helyileg adott aminoszalicilátoktól. A
32 steroidok rectálisan is jól felszívódnak, amit a mellékhatások szempontjából is figyelembe kell venni. Steroid rezisztenciáról beszélünk, ha a hatásos adagú és idotartamú kezelésre nem jelentkezik a várt terápiás eredmény. Steroid dependenciáról akkor van szó, ha a steroid elhagyására, vagy a dózis csökkentésére rövid idon belül relapsus következik be. Egy nagyobb dán felmérésben, CD-ben 20%-nak találták a steroid refrakter és 36%ban a steroid dependens betegek arányát 94 . Több adat szól amellett, hogy amennyiben a remissziót steroiddal értük el, nagyobb arányban számíthatunk függoségre, mint ha egyéb módon95 . A steroidok alkalmazása során nagy valószínuséggel kell mellékhatásokkal számolnunk, ezek kialakulása többnyire a kezelés idotartamával és az alkalmazott dózissal függ össze. Az u.n. helyi steroidok hatékonysága megközelíti a hagyományos steroidokét, ugyanakkor elonyös farmakológiai tulajdonságaik révén (kifejezett receptor affinitás, firstpass mechanizmus, alacsony szisztémás biológiai hozzáférhetoség) mellékhatásaik ritkábbak. A klinikai gyakorlatban a legjobban bevált új steroid a budesonid. Az orális készítmény a terminális ileumot és a jobb colonfelet érinto, mérsékelten súlyos CD-ben ajánlható. Crohncolitisben hatékony budesonid készítmény még nem áll rendelkezésre. Mérsékelten súlyos distális UC-ban hatásos az enema 96 . Fenntartó kezelésre a budesonid sem ajánlható 97 .
3.4.1.3. Immunszuppresszív, immunmodulans kezelés Az IBD kezelésében jelentos változás az immunszuppresszív szerek gyakoribb és korai alkalmazása. A legújabb ajánlások különösen CD középsúlyos, súlyos eseteiben, valamint steroid dependens esetekben az immunszuppresszív szerek korai adását javasolják. A legtöbb klinikai tapasztalat az azathioprinnel áll rendelkezésre. Hatásának kialakulásához 3-6 hónap kell. A szükséges dózis aktív betegségben 2-2,5 mg/kg, fenntartó kezelésként 1,52,0 mg/kg. Fontos a steroid "kiváltó" hatása. Az azathioprin (és metabolitja, a 6-mercaptopurin) CD-ben hatékonynak bizonyult aktív, gyulladásos formában, fistulosus betegségben, a remisszió fenntartására és a steroid csökkentésére. UC-ban foként krónikusan aktív betegségben és a remisszió fenntartására indokolt. Mindkét betegségben 60-70%-ban számítatunk tartós eredményre. Mellékhatás (pancreatitis, leukopenia, hepatotoxicitás) 3-10%-ban fordul elo. A csontvelo depresszív hatás a kezelés során bármikor felléphet, monitorozni kell. Az azathioprin terhesség, szoptatás alatt is adható. Nem tudjuk, meddig kell/lehet adni az azathioprint, az ezt vizsgáló tanulmányok
33 legalább 4-5 évet jelölnek meg98,99 , de mások nem jelölnek meg végso határidot100 . Az azathioprin metabolizmusában központi szerepe van a thiopurin methyltransferase enzimnek (TPMT). Az enzim szintje genetikailag (polimorfizmus) meghatározott. A TPMT gén vizsgálatával lehetoség van a veszélyeztetettek elozetes kiszurésére, bár úgy tunik, hogy egyéb mechanizmus is befolyásolja a csontvelo ártalom kialakulását 101 . Az intravénás azathioprinnel kapcsolatos kezdeti remények nem váltak be 102 . b. A methotrexat alkalmazásával (heti 1x25 mg i.m.) kevesebb klinikai tapasztalat áll rendelkezésre. Hatása 2-4 hét alatt alakul ki. CD-ben mind az aktív betegségben, mind a fenntartó kezelésben hatékonynak bizonyult 103,104 , UC-ban kevésbé tunik eredményesnek 105 . Mellékhatásai miatt (csontvelo depresszió, hepatotoxicitás, pneumonitis) is monitorozni kell. c. A cyclosporin colitis ulcerosa fulmináns, i.v. steroid kezelésre refrakter eseteiben, a mutéti kezelés alternatívája lehet folyamatos infúzióban adva (50-80 %-ban a sürgos colectomia elkerülheto volt 106 ). Az orális cyclosporin kezelés eredményei kevésbé kedvezoek. Terápiarezisztens CD-ben, valamint fistulosus betegségben a parenterális kezelést hatékonynak találták, azonban az orális kezelésre való átállás után magas volt a recidíva arány107 .
Alkalmazásának
korlátját
jelentik
a
gyakori
és
súlyos
mellékhatások
(nephrotoxicitás, neurotoxicitás, opportunista fertozések)103 . d. Biológiai kezelések. Anti-TNF? kezelés. A CD patogenezisében fontosak a Th 1 cytokinek, ezek közül is foként a TNF-? , amelynek számos biológiai hatása közül kiemelkedo a gyulladásos folyamatokban betöltött szerepe. A TNF-? csökkentésére több lehetoség van (termelésének különbözo szinten történo gátlása, a TNF-? megkötése, receptor szinten való gátlása), jelenleg leghatékonyabb az anti-TNF-? monoclonalis antitesttel történo gátlás. Az infliximab (humán-egér kimera monoclonalis antitest) kezeléssel terápiarezisztens aktív gyulladásos Crohn-betegek 108 és a fistulosus Crohn-betegek 109 kétharmadában számíthatunk terápiás eredményre, a betegek harmada-fele kerül remisszióba. Ennek tartama átlagosan 2-3 hónap. A terápiás hatást fenntartó kezeléssel meg lehet hosszabbítani110 . Úgy tunik, hogy egyideju azathioprin kezeléssel az antigenitásból származó mellékhatásokat csökkenteni, míg a terápiás hatékonyságot, idotartamot növelni lehet 111 ,112 . Az anti-TNF-? kezelés veszélyei, mellékhatásai közül fontosabbak az opportunista infectiok, tbc (!), illetve az antigenitással kapcsolatos rövid és hosszú távú mellékhatások. A CDP-571 humanizált anti-TNF-? antitest. Indikációja hasonló, mint az infliximabé, mellékhatásai, de terápiás hatásossága is elmarad attól113 . A TNF-? gátlását tanulmányozzák receptor fúziós proteinnel (etanercept), kis molekulasúlyú anyagokkal (thalidomid, pentoxyphyllin) is 114,115 . Megemlítheto még az ICAM-1 ellenes olygosense nucleotid, az anti-
34 ? 4 integrin elleni monoclonalis antitest, illetve a (recombinans humán) antiinflammatorikus IL-10 alkalmazása. Ezek az utóbbi szerek egyelore kevésbé tunnek sikeresnek 116 . A biológiai terápiás módszerek közé tartoznak a bélcsatorna baktériumflóra manipulálását célzó eljárások, ezek közül a probiotikumok emelhetok ki. Egyelore jelentosebb terápiás hasznot IBD-ben a krónikus pouchitis kezelésében tudtak kimutatni117 .
3.4.1.4. Az antibiotikus kezelés UC-ban csupán a fulmináns esetekben, valamint pouchitisben ajánlható, egyébként nem ismeretes olyan adat, ami a hatásosságát bizonyítaná. CD-ben viszont számos adat bizonyítja a metronidazol hatékonyságát. Foként a colont érinto folyamatokban, valamint perianális betegségben igazolt a hatása. Gátolja a relapsust resectió után. A tartós kezelés korlátját a mellékhatások jelentik, ezek közül a legkomolyabb a peripheriás neuropathia. Egyre több klinikai tapasztalat bizonyítja a ciprofloxacin eredményességét is aktív CD-ben96 .
3.4.2. A gyulladásos bélbetegségek kezelésének fo szempontjai 3.4.2.1. Általános szempontok Az UC és a CD általában egész életen át komplex (gyógyszeres, tüneti, néha sebészi) kezelést, gondozást, pszichés vezetést igényel. Az IBD-t jelenleg meggyógyítani nem tudjuk. UC-ban a betegek 80-85%-ában tudunk javulást elérni, a Crohn-betegek mintegy 2/3-ában. A colitis ulcerosa a vastagbél eltávolításával "gyógyítható”, bár a proctocolectomia után kialakított pouch nem ritka gyulladása miatt ez a tétel is részben megdolni látszik. Az utóbbi idoben ígéretes, új kezelési módszerek kerültek kidolgozásra, ezek elsosorban az egyéb kezelésre refrakter betegek számára jelentenek új reményt. A kezelés lépcsozetes, tehát a betegség súlyosságához igazodó, ugyanakkor individuális, mert minden beteg reagálása más lehet.
A kezelés célja a remisszió elérése és fenntartása, az életminoség javítása, a tünetek enyhítése-szuntetése, a szövodmények megelozése és kezelése. A remisszió az FDA definíciója szerint klinikailag a gyulladásos tünetek (rectális vérzés, hasmenés, stb.) hiánya, endoszkóposan a mucosa gyógyulásával91 .
35 A kezelés megkezdése elott tisztázandó, mérlegelendo feladatok 118 : ? Pontos diagnózis. ? A lokalizáció, kiterjedés tisztázása (terápiás és prognosztikus szempontból is fontos, súlyos betegségben halasztható). ? Súlyosság felmérése. Leggyakrabban a klinikai aktivitási indexek (colitis ulcerosában: Truelove-Witts index, Rachmilewitz féle CAI, CD-ben a Best index /CDAI/), használatosak, továbbá az endoszkópos indexek, de ismeretesek szövettani, laboratóriumi indexek is. ? Célszeru figyelembe venni az elozo kezelések eredményeit. ? Fontos figyelembe venni az alapbetegségnek és a különbözo beavatkozásoknak az életminoségre való hatását. ? Egyéb szempontok: életkor, társbetegségek, terhesség, szociális szempontok, stb. ? Az eredményes kezeléshez nélkülözhetetlen a beteg (és a család) jó együttmuködése, ehhez kelloen tájékozottnak kell lenniük. 3.4.2.2. Colitis ulcerosában91,96,119 a cél a remisszió elérése és fenntartása. A kezelést meghatározó két legfontosabb tényezo a betegség lokalizációja (kiterjedése) és súlyossága. Distális colitisben (proctitis) lehetoleg lokális kezelést adjunk (kúp, enema), csak ennek elégtelensége/intolerancia esetén orális szereket. Proctosigmoiditisben, baloldali colitisben mindenképpen indokolt orális szer is. Enyhe, középsúlyos betegségben elso helyen az aminoszalicilátok ajánlottak. Súlyosabb, vagy refrakter betegségben indokolt orális steroid. Kiterjedt betegség, pancolitis enyhe, közepesen súlyos eseteiben eloször ugyancsak aminoszalicilátót
javasolt,
esetleg
lokális
5-ASA-val,
steroiddal
kiegészítve.
Eredménytelenség esetén orális steroid indokolt. Súlyos betegségben (napi 6-nál több véres hasmenés, láz, tachycardia, anaemia, elesett általános állapot) a beteg kórházi elhelyezést igényel fulmináns colitis, toxicus megacolon, perforáció veszélye miatt. A kezelés alapja a nagy adagú intravénás steroid kezelés, széles spektrumú i.v. antibiotikum adása. Fontos az állapot gondos monitorozása, a komplex kezelés, hiányállapotok rendezése. Ha 7-10 napon belül nincs érdemi javulás, vagy ha a beteg állapota romlik, colectomia szükséges. Ezt megelozoen felkészült centrumban szóba jöhet még cyclosporin adása. Fenntartó kezeléssel csökkenthetjük a relapsus veszélyét. Recidiva profilaxisra általában megfeleloek az aminoszalicilátok/sulfasalazin (legalább 2 g/die). Distális betegségben ez megfelelo lokális formában (kúp, enema), kiterjedt betegségben orális szer
36 ajánlott. Súlyosabb, terápiarezisztens, steroid dependens esetekben szükség lehet azathioprin adására is. Nem tudjuk biztosan, hogy meddig érdemes adni a fenntartó kezelést, viszont egyre több adat bizonyítja, hogy a tartós aminoszalicilát szedés csökkenti a fokozott colorectális rák kockázatot.
A sebészi kezelés indikációi UC-ban: Relatív indikációk: krónikusan aktív, terápiarezisztens betegség, gyógyszeres terápia súlyos mellékhatásai, egyes extraintestinális szövodmények. Abszolut indikációk: fulmináns colitis, toxicus megacolon, perforáció, masszív vérzés, szukület, carcinoma.
Pouchitis. UC-ban a választandó mutét a proctocolectomia ileal-anális pouch anastomosissal, ami lehetoséget ad a continentia megtartására. A 25 éve végzett mutétek eredményei jók, de az eltelt idovel arányosan a betegek jelentos részében elobb-utóbb egy, vagy több gyulladásos esemény (pouchitis) következik be. Néha ez krónikus, sok panaszt okoz, komolyan zavarja az életminoséget.
Gyógyszeresen
metronidazol,
ciprofloxacin,
probiotikum,
azathioprin
általában hatékonyak, nagyon ritkán van szukség újabb sebészi beavatkozásra 120 . Az idült „pouchitis-ben” praeblastomás laesió (dysplasia) alakulhat ki.
3.4.2.3. A CD kezelése összetettebb feladatot jelent. A kezelés megválasztásának alapja itt is elsosorban a lokalizáció, a betegség természete és súlyossága. A súlyosság megítélése komplex, mivel a tünetek és az endoszkópos kép gyakran nem korrelál, de szükséges az általános állapot, tápláltság, valamint a szövodmények figyelembe vétele is. Használhatók a klinikai aktivitási indexek (CDAI, stb.)95,96,121 . Colon (valamint ileocolonalis) lokalizáció: Enyhétol közepes súlyosságú betegségig az aminoszalicilátok ajánlottak. Jó eredménnyel adható a metronidazol, és újabb tapasztalatok szerint a ciprofloxacin. Mérsékelten súlyos esetben javasolható a budesonid, súlyosabb betegségben steroid indokolt. Steroid rezisztencia vagy dependencia esetén mielobb célszeru az azathioprin indítása. A súlyos beteg kórházi kezelést igényel, i.v. steroid adást, antibiotikumot, gyakran parenterális (vagy enterális) táplálást. A belgyógyászati kezelésre nem javuló betegek jelentik a leggyakoribb sebészi indikációt. Vékonybél betegség: Enyhe-középsúlyos betegségben az elso választandó szer a mesalazin. Eredményes az ileumban felszabaduló budesonid. Súlyosabb betegségben
37 szisztémás steroid adása indokolt. Vékonybél lokalizációban gyakori a stenotisáló forma, ilyenkor szükség lehet sebészi resectiora. Perianális és fistulázó betegség. CD-ben gyakoriak a perianális szövodmények (abscessus, fissura, fistula). Utóbbiak nemcsak perianálisak lehetnek, hanem enterocutan, vagy enteroenterális, enterovesicális, enterovaginális sipolyok is. Belgyógyászatilag metronidazollal, azathioprinnel, újabban infliximabbal van lehetoségünk a sipolyok kezelésére. A súlyosabb fistulák sebészi kezelést igényelnek, de a mutét indikálásánál óvatosnak kell lenni, mert a postoperatív gyógyhajlam bizonytalan. Fontos szem elott tartani, hogy minden makacs, visszatéro, vagy kiújuló sipoly CD-re gyanús. A terápiarezisztens, valamint a fistulosus CD-ben szóba jön az anti-TNF-a kezelés. Fenntartó kezelés: CD-ben a remisszió fenntartásában az aminoszalicilátok kevésbé hatékonyak. Ha az aktív szakban a remissziót nem steroiddal, vagy immunszuppresszív szerrel értük el, érdemes 5-ASA-aval kezdeni a fenntartó terápiát, ellenkezo esetben ajánlott mindjárt azathioprin (esetleg methotrexat) adása. Fontos, hogy a dohányzás a CD lefolyását rontja, minden kezelés eredményét csökkenti, a recidíva hajlamot fokozza. Fokozottan vonatkozik ez nokre. A sebészi kezelés indikációja CD-ben: tályog, fistula, szukület-obstructio, perforáció, masszív vérzés, fulmináns betegség és a terápiarezisztes betegség. A Crohn-betegek legalább kétharmada elobb, utóbb mutétre szorul, sokan többszörös mutétre. Gyakoriak az ismétlodo tályogok, fistulák, az újabb mutétet igénylo szukület kialakulása. Resectiós mutétek után az endoszkópos recidíva hamar megjelenik, de 10-15 éven belül csaknem valamennyi betegnél bekövetkezik tünetekkel járó relapsus. A postoperatív profilaxis nem megoldott. Az 5-ASA készítményektol csak csekély haszon várható 122 . Rövid távon hatékony a metronidazol, hosszabb távon legjobb profilaxis azathioprinnal érheto el123 ,124 .
3.4.2.4. Gondozás Az IBD ellátásában az egészségügy különbözo területén dolgozók munkája egyaránt fontos. A gondozás, a pszichés vezetés jelentosége az átlagosnál is nagyobb. Az alapellátás feladata a gondos anamnézis, fizikális vizsgálat (rectális digitalis vizsgálat) mellett az infekciózus colitisek elkülönítése. A szakambulanciák feladata a pontos diagnózis, a differenciálás, a súlyosság, a kiterjedés, az esetleges extraintestinális érintettség felmérése, a kezelés beállítása, az ellenorzo vizsgálatok bonyolítása.
38 A kórházi osztályok feladata a hospitalizációt igénylo diagnosztikus vizsgálatok végzése, állapotromlás esetén a beteg kezelése (belgyógyászat, gastroenterológia, sebészet). Fontos a különbözo szintek között a megfelelo kapcsolat. Mivel a betegség viszonylag nem gyakori, helyes, ha a súlyosabb esetek ellátása felkészült centrumokban történik. A gyulladásos bélbeteg gondozását helyes, ha olyan szakorvos végzi, aki a betegség ellátásában megfelelo gyakorlattal rendelkezik. A betegek többnyire maguk döntik el a kérdést, ugyanis kevés kórképben figyelheto meg ilyen fokú ragaszkodás a választott orvoshoz, mint IBD-ben. De fordítva is igaz, mert sokszor szinte „családias kapcsolat” alakul ki a gondozó orvos (és az egészségügyi kollektíva) valamint a beteg között. Ez részben a betegség természete miatt alakul ki, részben a betegekre jellemzo pszichés attitud miatt. A gondozás során a betegek rendszeres ellenorzése, a szükséges laboratóriumi adatok ellenorzése,
intestinális,
extraintestinális
szövodmények
figyelése,
mellékhatások
monitorozása és mindezek megfelelo ellátása nélkülözhetetlen. Azt valljuk, hogy „a gyulladásos bélbeteg ne csak elszenvedoje, hanem aktív részese is legyen betegsége kezelésének” (ami egyébként optimális esetben minden betegségben, foként idült betegségben igaz). Mivel sok éves, de inkább több évtizedes közös munkára kell felkészülni, ezért az átlagosnál is fontosabb, hogy a beteg megfelelo ismeretekkel rendelkezzen a betegségérol, a várható lefolyásról, esetleges szövodményekrol, a kezelési lehetoségekrol, és a közös döntésekben kelloen felkészülten tudjon részt venni. A betegtéjékoztató írásos anyagok mellett ennek hatékony, és humánus formáját jelentik a beteg-egyesületek. Ezekben a közösségekben lehetoség van a betegek csoportos képzésére, ugyanakkor az érintettek kicserélhetik közös tapasztalataikat, gondjaikat, a közösség lelki tágomatást is adhat a kritikus idoszakok átvészeléséhez. Magunk öt éve szerveztünk meg egy ilyen klubot a közép-nyugat-dunántúli IBD betegek kezelésének hatékonyabbá tételére és életminoségük segítésére. Az IBD-s beteg kezelése, gondozása komoly szakmai kihívás, a szakma igazi muvészete, ahol a kiszámíthatatlan betegség, a legkülönbözobb intestinális és extraintestinális szövodmények ellátására éppúgy fel kell készülni, mint a komoly felkészültséget, empátiás készséget igénylo pszichés vezetésre, vagy a szociális problémák menedzselésére.
39 4. Betegek és módszerek 4.1. Epidemiológiai felmérés Demográfiai adatok. Veszprém megye a Dunántúl közepén helyezkedik el. A lakosság fo foglalkoztatottságát tekintve vegyes (ipari-mezogazdasági) gazdasági szerkezetu. A megye jelentos idegenforgalma miatt nyáron nagy a lakossági vándorlás, egészében azonban az állandó lakosság viszonylag stabil, a lakosság száma a vizsgált periódusban mintegy tízezerrel csökkent (386.462-rol 376.211-re) (1. táblázat). Változott a városok száma (6-ról 10-re), a városi, falusi lakossági és betegmegoszlási számításoknál a közti, 1991-es adatokkal számoltunk. A roma lakosság aránya az országos átlag alatt van (megközelítoen 5,0%), kismértékben növekedett az elmúlt 25 évben.
1. táblázat A lakosság számának alakulása Veszprém megyében 1980-1998 Lakosság szám
Összes
Férfi
No
1980
386 462
191 607
194 855
1990
379 246
186 462
192 867
1998
376 211
183 915
192 296
Férfi/no arány: 0,953
IBD betegek ellátásának rendszere. Forrásdokumentumok.
A
speciális
szakintézményeket nem számítva, a megyében hét olyan kórház muködött a vizsgált periódusban, ahol általános (belgyógyászati, sebészeti) betegellátás történt. Az IBD betegek túlnyomó többsége a megyei kórházban, illetve annak szakambulanciáján áll kezelés és gondozás alatt (UC: 74%, CD: 94%). Az adatokat a belgyógyászati, gyermekgyógyászati és sebészeti kórházi osztályokról, szakrendelokbol, szakambulanciákról folyamatosan gyujtöttük össze. Minden év elején kérdoíves formában visszamenoleg is beszereztük a még hiányzó adatokat. Az utóbbi évtizedben már valamennyi érintett kórházban dolgozott legalább egy gastroenterológus szakorvos, vagy gasztroenterológiai gyakorlattal rendelkezo, szakvizsga elott álló belgyógyász. Egységes elvek alapján, kritikusan áttekintettük, újraértékeltük és szelektáltuk
a
betegekre
vonatkozó
dokumentumokat
(zárójelentések,
ambuláns
betegkövetési dokumentációk, endoszkópos, képalkotó, szövettani leletek, stb.). A magyarországi gyakorlat szerint az IBD diagnózisának felállítására nem kerülhet sor a háziorvosi gyakorlatban, a kezelést, gondozást is szinte kizárólag a szakambulanciák végzik. Elofordulhat, hogy egy beteg kezelése más megyében történik, ezért is fordultunk többször levélben a háziorvosokhoz, hogy az esetlegesen a körzetükben levo,
40 nem a megyében kezelt IBD betegekrol információt kapjunk. Bár az utóbbi idoben növekszik a magánpraxis súlya, a betegellátás dönto része az állami egészségügyben történt. Tudomásunk szerint nincs a megyében magánrendelésen muködo endoszkópos, illetve radiológiai tevékenység. A diagnosztikus kritériumokat a Lennard-Jones által leírtakra alapoztuk 78 . A kórisme felállítása a klinikai, mikrobiológiai (széklet-tenyésztéses, esetleg szerológiai), endoszkópos, radiológiai-képalkotó és patológiai adatok együttes mérlegelésével történt. Lehetséges, valószínu és biztos eseteket különítettünk el. A végleges értékelésben a valószínu és biztos esetek kerültek feldolgozásra. A diagnózis véglegesítésére néha csak hosszabb ido után került sor, több esetben a betegség besorolása változott. A nem pontosan osztályozható (indeterminate) colitis (IC) kifejezést azokra az esetekre alkalmaztuk, amikor egyértelmuen IBD-rol volt szó, de az UC és CD közötti differenciálás nem volt lehetséges 125 . A nyolcvanas évek elejéig a rectoscopia, biopszia-szövettan, hagyományos irrigoscopia, gyomor bél passzázs rtg voltak a diagnosztikus munka alapjai, majd egyre inkább a colonoscopia, kettos kontrasztos colonographia, a szelektív enterographia, CT, leukocyta scintigraphia. Ez utóbbi módszerek inkább a lokalizáció, az aktivitás, a szövodmények megítélésében voltak segítségre. A kiterjedés meghatározása UC-ban colonoscopiával és/vagy kettos kontrasztos irrigoscopiával történt, többnyire a macroscopos kép alapján. A besorolásban az észlelt legnagyobb kiterjedés szerepel, a változásokat nem taglaltuk. Kifejezetten aktív UC-ban általában kevéssel a heveny tünetek lezajlása után törekedtünk a kiterjedés meghatározására. A tanulmány egészében retrospektív jellegu, bár 1989-tol az adatok dönto részét (az intézményünkben kezelt betegek esetében) prospektíve gyujtöttük. Csak a megyében állandó lakosként élo betegek adatait vettük számításba. Az incidencia számításánál az adott évben diagnosztizált új eseteket vettük figyelembe 1977, január 1. és 2001, december 31. között. A prevalenciát 1991. december 31.-re és 2001. december 31.-re számoltuk ki. A demográfiai adatokat a Központi Statisztikai Hivatal hivatalos évkönyveibol (Statisztikai Évkönyvek, Demográfiai évkönyvek) vettük. Statisztikai módszerek: Statisztika 5.5 (Statsoft Inc., USA) segítségével dolgoztuk fel az adatokat, határoztuk meg az átlagot, szórást, illetve az odds ratio-t (OR). Az egyes alcsoportok közti összehasonlítás ANOVA, illetve Scheffe post hoc teszt segítségével történt.
41 4.2. Extraintestinális manifesztációk A gyulladásos bélbetegek gondozás során a remisszióban levo betegeknek is évente legalább kétszer történt ellenorzése, aktivitás, relapsus esetén a vizitek gyakoriságát, illetve az esetleges hospitalizációt az állapot súlyosságától tettük függové. Az alapbetegség követése mellett kitüntetett figyelmet fordítottunk az extraintestinális tünetekre is. Célzott szurés nem történt, így a számok a valós értékeknél feltehetoen kisebbek. A szokásos ellenorzo vizsgálatok kiterjedtek a rutin laboratóriumi vizsgálatokra. Újabban a Crohn-betegek többségében, illetve a steroidot szedett colitis ulcerosásoknál rendszeresen
ellenoriztük
a
csontvesztést.
Gyanút
kelto
panasz,
vagy
valamely
extraintestinális tünetre utaló lelet esetén célzott vizsgálatok történtek az érintett társszakmák bevonásával. Nem vizsgáltuk a különbözo EIM-k összefüggését a betegség aktivitásával. Az újabban elfogadott nemzetközi standardok, osztályozások (pl. bécsi klasszifikáció) alapján a beteganyag visszamenoleges újraértékelését is elvégeztük. Az összesített értékelésben „maior” extraintestinális tünetként számításba vett elváltozások: axiális és peripheriás arthritisek, rheumatoid arthritis, aszeptikus femurfejnecrosis, primer sclerotisaló cholangitis, pericholangitis, autoimmun hepatitis, erythema nodosum,
pyoderma
gangraenosum,
urticaria
chronica,
cellulitis,
uveitis
anterior,
(epi)scleritis, conjunctivitis, autoimmun haemolyticus anaemia (AIHA), immuncytolythicus thrombopeniás purpura (ITP), coeliakia, asthma bronchiale, myositis, glomerulonephritisek.
Az IBD betegcsoport megoszlása, jellemzoi Az extraintestinális tünetek feldolgozásánál az 1977 elott diagnosztizált eseteket és a más megyébol késobb beköltözött betegeket is figyelembe vettük. A 619 colitis ulcerosás között (2. táblázat) 317 férfi-, 302 nobeteg volt. A betegség kezdeti életkora 9 és 80 év között volt, átlagosan 38,3 év. A betegség fennállásának ideje 1-56 év között volt, átlagosan 11,2 év. Az UC lokalizációja az ismert legnagyobb kiterjedés alapján: proctitis: 117, baloldali colitis 304 (ezen belül proctosigmoiditis: 171), subtotalis és pancolitis 198 eset (98 és 100). A Crohn-betegek száma 254 volt, férfi: 125, no: 129. A kezdeti életkor 12 és 80 év között volt, átlagosan 32,5 év. A bécsi osztályozás szerint 192 beteg tartozott az A1-es csoportba (40 év alatt kezdodött a betegségük) és 62 az A2-es csoportba (kezdeti életkor =40 év). A betegség „követési ido” átlagosan 9,2 év volt (1- 40 év). A betegség lokalizációja a bécsi osztályozás szerint: ileumot (és esetleg a coecumot) érinto (L1): 60 beteg, colon lokalizáció (L2): 81, ileocolicus (L3): 113 eset. Az L4-
42 es, felso gastrointestinális lokalizációjú betegeknek kivétel nélkül alsó traktus érintettségük is volt, ezért ott kerültek besorolásra.
2. táblázat IBD betegek adatai
Betegek száma Férfi/no Kezdeti átlag életkor Lokalizáció
Betegség viselkedése
Colitis ulcerosa 619 317/302 38.3 év (9-80) Proctitis: 117 Baloldali colitis: 304 Pancolitis: 198 -
Crohn-betegség 254 125/129 32.5 év (12-80) L1: 60 L2: 81 L3: 113 B1: 87 B2: 62 B3: 105
Crohn-betegségben (CD) lokalizáció: L1: terminális ileum, L2: colon, L3: ileocolonalis, viselkedés: B1: nem stenotisáló, nem penetráló, B2: stenotisáló, B3: penetráló A betegség „viselkedése”, klinikai megjelenése 87 esetben volt ”nem stricturaló, nem penetráló” (másképpen „gyulladásos”), 62 esetben stricturáló, 105 esetben penetráló. Ebben az utóbbi csoportban 58 betegnek egyúttal stenotisáló is volt a kórfolyamata. Az izületi szövodmények értékelésében egyrészt a szokásos peripheriás és axiális arthritis beosztást vettük figyelembe, másrészt a peripheriás arthritisek osztályozásában az oxfordi munkacsoport126 által ajánlott két altípust. Az 1-es típusú, nagyizületeket érinto, acut arthritis ötnél kevesebb izületet érint. Gyakran társul egyéb extraintestinális, foként bor és szem manifesztációkkal, lefolyása többnyire követi az alapbetegséget. A 2-es típusú, krónikus, kisizületi, többnyire szimmetrikus polyarthritis öt, vagy annál több izületet érint, lefolyása általában elhúzódó, kevésbé függ össze az alapbetegség aktivitásával. Az axiális arthropathiák két típusa az izolált sacroileitis és a spondylarthitis ankylopoetica (SPA). Elofordulása több mint 20x gyakoribb, mint az átlag lakosságban127 . Sacroileitis, spondylarthritis gyanúja esetén a rheumatológus egyetértésével sacroiliacalis betekinto röntgen felvétel, egyes esetekben MR vizsgálat történt. A kóros májfunkciós
értékeket
mutató
betegeket
fokozottan
ellenoriztük.
Amennyiben az emelkedés tartós volt, vagy progresszív, és a hátterében egyéb, ismert ok kizárható volt, törekedtünk az endoszkópos retrograd cholangiographia (ERCP) és a májbiopsia elvégzésére, amennyiben ehhez a beteg hozzájárult. A primer sclerotisaló cholangitis (PSC) diagnózisát a jellegzetes cholangiographiás lelet alapján állítottuk fel, amit általában a májbiopsia szövettani lelete is támogatott. A pericholangitis (PC, „small duct” PSC) diagnózisát PSC-re utaló szövettani lelet, de azt nem bizonyító retrograd
43 cholangiographia alapján mondtuk ki128 . Nem-alkoholos zsírmáj betegség/nem-alkoholos steastohepatitis (NAFLD/NASH) diagnózisát akkor állítottuk fel, ha más, ismert okkal (vírus, autoimmun, alkohol, gyógyszer, epeúti betegség) nem magyarázható, tartós, vagy hullámzó májfunkciós enzimemelkedést láttunk 129,130 , tehát bizonyos értelemben gyujtofogalomként használtuk. Az esetek kisebb részében történt ilyenkor májbiopsia, mely többnyire NAFLD-t mutatott. A szemészeti diagnózisokat szemész szakorvos consiliárius állította fel, az uveitis diagnózisának kimondásához réslámpa vizsgálatot is alkalmazva. Ugyancsak consiliáriusi vélemény alapján véglegesítettük a felmerült borgyógyászati diagnózisokat is. Thrombosisos eseteinkben részletes véralvadási vizsgálatok történtek, beleértve az utóbbi idoben a protein C, protein S és az aktivált protein C (APC, Leiden mutáció) vizsgálatát is. Glomerulonephritises betegeink nephrologiai gondozás alatt is állnak. A pontos diagnózis kimondása a vesebiopsia szövettani lelete alapján történt. Az ureter obstructio mechanizmusának pontosítását urológus consiliárius, cystoscopia, hagyományos intravénás urographia, CT, néha MRI alapján tettük, míg a húgyúti sipolyok tisztázásához a fentieken kivül cystographia is történt. Statisztikai módszerek: az adatok statisztikai elemzését a Statistica 5.5 (Statsoft Inc, USA) segítségével végeztük. A normalitást Shapiro-Wilk’s W teszt segítségével vizsgáltuk. Az egyes csoportokat Chi2 próba Yates szerinti korrekciója segítségével hasonlítottuk össze, esély hányados (OR) meghatározást végeztünk. 4.3 Családi és genetikai vizsgálatok 4.3.1. Családi IBD elofordulása és sajátosságai a teljes IBD csoportban Retrospektív analízisben vizsgáltuk a betegeknél az IBD családi elofordulását, és a legfontosabb epidemiológiai, valamint klinikai jellemzoket. Ezeket az adatokat összevetettük a teljes IBD- betegcsoport hasonló értékeivel, arra keresve a választ, hogy a családi IBD eltére a többi esettol (megjelenésében, súlyosságában, terápiás befolyásolhatóságában, stb.).
4.3.2. A NOD2/CARD vizsgálata magyarországi Crohn-betegekben. Közép-Kelet-Európából eddig nem áll rendelkezésre adat a NOD2/CARD15 mutációk elofordulásáról és a CD klinikai megjelenésével való kapcsolatáról. Multicentrikus tanulmányunk során a NOD2/CARD15 gén fobb mutációit, azok gyakoriságát, valamint a betegség fenotípusával való kapcsolatát vizsgáltuk az ország különbözo régióiban.
44 Az alábbi kérdésekre kerestük a választ: 1, Milyen gyakoriak a legismertebb NOD2/CARD15 gén mutációk Magyarország több régiójában, az egyes centrumok által ellenorzött Crohn-betegekben? 2, Kimutatható-e kapcsolat a NOD2/CARD15 gén mutációk jelenléte és a betegség klinikai fenotípusa között? A fenotípus meghatározásakor az alábbiakat vizsgáltuk: ? a betegség életkori manifesztációja (a Bécsi Klasszifikáció szerint A1: <40 év, A2: =40 év) ? betegség lokalizációja (a Bécsi Klasszifikáció szerint, L1-4) ? ezen belül külön a colon lokalizáció megjelenése (jobb, bal colonfél, teljes colon) ? a betegség viselkedése (a Bécsi osztályozás szerint, B1: gyulladásos/nem stricturalónem penetráló, B2: stricturáló, B3: penetráló) 3, Kimutatható-e kapcsolat az extraintestinális szövodményekkel, ezek közül elsosorban azokkal, amelyek a közös (immun)patomechanizmussal összefügghetnek: peripheriás és axiális arthritisek, szem, bor, máj (PSC-pericholangitis) szövodmények? 4, A familiáris esetekben eltéro-e a NOD2/CARD15 gén polimorfizmusok gyakorisága? 5, Van-e kapcsolat a génmutáció és a dohányzási szokások között? 6, A génmutáció jelenlétének van-e hatása a terápiás befolyásolhatóságra (steroid, immunszuppresszív kezelés)? 7, A génmutáció jelenlétének van-e hatása betegség miatt szükségessé váló resectiós mutétekre? A betegek bevonása az ország különbözo részérol, a gasztroenterológiai centrumokban részletesen kivizsgált és gondozott Crohn-betegek közül történt. A betegség diagnózisát a Lennard-Jones által leírt (klinikai, endoszkópos, radiológiai és kórszövettani) kritériumok alapján állítottuk fel78 . A Crohn-betegség osztályozásában az 1998-as bécsi Világkongresszuson elfogadott beosztást alkalmaztuk 87 . Csak olyan beteget vontunk be, akinél a végleges diagnózis felállítása több mint egy éve történt, folyamatos ellenorzés alatt áll, és aktuális állapotáról (esetleges szukületektol, sipolyokról, stb.) friss adatok álltak rendelkezésre, a tápcsatorna morfológiai vizsgálata legalább két éven belül megtörtént. Valamennyi beteg adatait egységes kérdoíven rögzítettük, amelyet a gondozását végzo gastroenterológus szakorvos töltött ki. Célunk volt, hogy a betegség klinikai természetérol, fenotípusáról minél pontosabb, összemérheto adataink legyenek. A kérdoív az alábbi adatokat tartalmazta: a beteg neme, aktuális életkora, életkor a betegség kezdetekor, követési ido, a betegség lokalizációja (ileum, colon, ileocolicus, felso gastrointestinális traktus), colon érintettség esetén annak a helye, a betegség viselkedése
45 (gyulladásos, stenotisáló, penetráló), perianális szövodmény (abscessus, fistula), természetes lefolyás, extraintestinális manifesztációk, terápiás adatok (steroid, immunszuppresszív szerek, resectiós mutétek), családi IBD, dohányzás. A vizsgálat ötszáznál több betegre terjedt ki, a jelen tanulmányban az elso 142 beteg adatait dolgoztuk fel. A legfontosabb demográfiai és klinikai adatokat a 32. táblázatban tüntettük fel. Kontrollként kor, nem szempontjából megfelelo 115 egészséges véradó szerepelt. A véradóknál is rutin laboratóriumi vizsgálatok és belgyógyászati fizikális vizsgálat történt az esetleges nem ismert betegség kizárására. A betegek (és a kontrollok) bevonása részletes szóbeli és írásos tájékoztatás alapján, írásos beleegyezo nyilatkozat után történt. A tanulmányt a Semmelweis Egyetem Regionális, Intézményi Tudományos és Kutatásetikai Bizottságának engedélyével végeztük (81/2003).
Genetikai analízis: Teljes vérbol a QIAamp DNA Blood Mini Kit (QIAGEN GmbH, Germany) segítsével szeparálunk DNS-t. A vizsgált exonokat korábban leírt primerek segítségével amlifikáltuk 60 . Az AmpliTaq Gold (Applied Biosystems, Foster City, CA) aktiválásához szükséges kezdeti denaturációt 94°C –on végeztük 7 percig, ezt követoen a DNS-t 33 cikluson keresztül (94°C - 20mp-ig, 61°C - 30mp-ig, 72°C – 25mp-ig) amplifikáltuk, a végso extenziót 72°C –on 7 percig végeztük. A lehetséges mutációkat ezután elsoször dHPLC (dHPLC, denaturing highperformance liquid chromatography, Wave DNA Fragment Analysis System, Transgenomic Limited, UK) segítségével vizsgáltuk. A PCR termékeket eloször 5 percig 94°C –on denaturáluk, majd ezt követoen lassan (30 perc alatt) szobahomérsékletre hutöttük le, hogy ezzel elosegítsük a heteroduplexek képzodését. Ezután a képzodött termékbol automatikusan 5 ? l-t a Wawe System DNASep Cartridge (Transgenomic Limited, UK) egységébe töltöttünk. Az egyes exonok vizsgálatához speciális acetonitril grádienst használtunk (Wawemaker 3.4.4. szoftver). A SNP-ek (single nucleotid polymorphism) detektálásához speciális futási körülményeket pozitív kontrollok segítségével állítottuk be. A pozitív kontrollokért köszönettel tartozunk Dirk Seegert-nek (Németország). Amennyiben dHPLC során a normális szekvenciától való eltérésre volt gyanú, a DNS eltérést mindkét láncát vizsgálatával szekvenálással bizonyítottuk. A szekvenálást ABI
46 BigDye Terminator Cycle Sequencing Kit v1.1 (Applied Biosystems, Foster City, CA) és ABI Prism 310 Genetic Analyzer (Applied Biosystems, Foster City, CA) szekvenátor segítségével végeztük. (3. táblázat)
3. táblázat A direkt szekvenáláshoz és a dHPLC-hez használt primer szekvenciák (a 4-es exonhoz használt primerek egymással átfedo szekvenciákat adnak) Vizsgált exon
Primer Forward
PCR termék mérete Reverse
(bp)
4a (SNP8)
TGCCTCTTCTTCTGCCTTCC
AGTAGAGTCCGCACAGAGAG
422
4b (SNP8)
TTTCTCTTTGTCTTCCCATTC
CCCTGTTCAGAGAAGCCC
380
4c (SNP8)
GAAGTACATCCGCACCGAG
AGCCAAGAGAAATGTCATCAG
446
4d (SNP8)
ATGTGCTGCTACGTGTTCTC
CAGACACCAGCGGGCACAG
456
4e (SNP8)
ACCTTCAGATCACAGCAGCC
GCTCCCCCATACCTGAAC
494
8 (SNP12)
AAGTCTGTAATGTAAAGCCAC
CCCAGCTCCTCCCTCTTC
380
11 (SNP13)
CTCACCATTGTATCTTCTTTTC
GAATGTCAGAATCAGAAGGG
228
Statisztika: Az adatokat Dr. Vargha Péter statisztikus (Semmelweis Egyetem, I.sz. Belgyógyászati Klinika) segítségével értékeltük ki, a Statistica 6.0 (StatSoft Inc., OK, USA) programot használtuk. Shapiro-Wilk’s W teszt segítségével vizsgáltuk a normalitást, a különbözo csoportok genetikai adatainak összehasonlítására Fischer egzakt tesztet illetve Chi2 -próbát alkalmaztunk helyenként Yates korrekcióval, odds hányadost határoztunk meg. A genetika és a klinikai adatok összehasonlítására Chi2 -próba és Fischer egzakt teszt alkalmazásán kívül, D-próbát illetve ANOVA tesztet használtunk post hoc Scheffe teszt alkalmazásával.
47 5. Eredmények 5.1 Epidemiológia 5.1.1. Fo epidemiológiai jellemzok Incidencia: A vizsgált 25 éves periódusban összesen 560 betegnél diagnosztizáltunk UC-t, 288 volt férfi, 272 no, a férfi:no arány 1,058:1 volt. CD diagnózisát 212 esetben (108 férfi, 104) állítottuk fel, a nemek aránya 1,038:1 volt. A teljes 25 éves periódusra számítva az incidencia UC-ban 5,89 (95%CI: 2,159,63)/100 000 fo volt (férfiakban 6,19 (95%CI: 2,3-10,08), nokben 5,64 (95%CI: 2,39-8,89), míg CD-ben 2,23 (95%CI: 0,5-3,96)/100.000 (férfiakban 2,31 (95%CI: 0,64-3,98), nokben 2,17±1,83 (95%CI: 0,34-4,0). Nem determinált colitist 40 esetben diagnosztizáltunk (férfi 22, no 18). Az átlagos incidencia 0,42/100.000 fo volt. UC-ban az incidencia a kezdeti ötéves idoszakban észlelt 1,66-rol az utolsó 5 éves ciklusra 11,01-re emelkedett (férfiakban 1,77-ról 11,96-re, nokben 1,54-rol 10,09-re). CD-ben az incidencia 0,41-rol 4,68-ra emelkedett (férfiakban 0,21-rol 5,76-re, nokben az emelkedés kevésbé volt meredek, 0,62-rol 3,64-ra). Az incidencia növekedése IC-ben is megfigyelheto volt (0-0,74/100.000 fo). (4. táblázat és 4-6. ábrák). A legmagasabb éves incidenciát UC-ban mindkét nemben 2001-ben láttuk, ez férfiakban 16,85, nokben 11,96/100.000 volt. CD-ben férfiaknál 1998-ban 9,24, noknél 2001ben 5,72 volt a legmagasabb érték. Mindkét betegségben az incidencia csaknem folyamatos emelkedését észleltük mindkét nemben. 4. táblázat A gyulladásos bélbetegségek gyakorisága Veszprém megyében Incidencia UC
CD
IC
1977-1981
1,66
0,41
0
1982-1986
3,02
0,78
0,26
1987-1991
6,00
2,26
0,37
1992-1996
7,88
3,07
0.74
1997-2001
11,01
4,68
0,74
Prevalencia Prevalencia pontok
UC
CD
IC
1991, december 31.
59,2
17,2
2,9
2001, december 31.
142,6
52,9
10,3
48 Az UC és a CD incidenciájának aránya a 25 év alatt 4,05-rol 2,35-re csökkent, átlagosan 2,64 volt.
4. ábra Az UC, CD és IC átlagos incidenciája Veszprém megyében 1977-2001 12 10
n/100.000
8
UC CD
6
IC
4 2 0 1977-1981 1982-1986 1987-1991 1992-1996 1997-2001
Kor szerinti megoszlás a betegség kezdetekor. Az átlag életkor a betegség kezdetekor CDben 31,7 ± 12,8 év, UC-ban 38,9 ± 15,5, míg IC-ben 36,8 ± 13,9 év volt. A betegség kezdetének kor szerinti megoszlásában UC-ban 31-40 év között volta a csúcs, de a 21-30 éves korosztályé is csaknem ilyen magas volt (7-8. ábrák). CD-ben 21-30 év között volt a legnagyobb létszámú betegcsoport. A legfiatalabb colitis ulcerosás beteg 9 éves, a legidosebb 80 éves volt a betegség kezdetekor. A legfiatalabb Crohn-beteg 12 éves volt, a legidosebb ugyancsak 80 éves.
5. ábra A colitis ulcerosa átlagos és nemek szerinti incidenciája Veszprém megyében 1977-2001 14 12
n/100.000
10
incidencia férfi
8
no 6 4 2 0 1977-1981 1982-1986 1987-1991 1992-1996 1997-2001
49 6. ábra A Crohn-betegség átlagos és nemek szerinti incidenciája Veszprém megyében 1977-2001 7 6
n/100.000
5
incidencia férfi
4
no 3 2 1 0 1977-1981 1982-1986 1987-1991 1992-1996 1997-2001
Prevalencia A prevalencia számításnál figyelembe vettük az 1977 elott diagnosztizált eseteket is (33 UC, 3 CD), valamint negatív elojellel a meghaltakat és elköltözötteket. 1991 december 31.-én a colitis ulcerosa prevalenciája 59,2/100 000 volt, a CD-é 17,1, míg IC-ben 2,9/100.000 volt. A prevalencia adatok 2001 december 31.-én lényegesen magasabbak voltak, UC-ban 142,6, CDben 52,9, míg IC-ben 10,3/100 000 lakos (4. táblázat).
7. ábra A colitis ulcerosa korspecifikus, nemek szerinti átlagos incidenciája Veszprém megyében 1977-2001 14 12
n/100.000
10
férfi 8
no
6
összesen
4 2 0 0-10 11-20 21-30 31-40 41-50 51-60 61-70 71< év év év év év év év év
50 8. ábra A Crohn-betegség korspecifikus, nemek szerinti átlagos incidenciája Veszprém megyében 1977-2001 7 6
n/100.000
5
férfi 4
no
3
összesen
2 1 0 11-20 év
21-30 év
31-40 év
41-50 év
51-60 év
61-70 év
71< év
5. táblázat A lakosság városi-falusi lakóhely szerinti megoszlása és az IBD-s betegek lakóhely szerinti kockázata Lakossági megoszlás (1991) Város
Falu
Összes
208 284
173 089
381 373
339
221
560
122
90
212
Colitis ulcerosa OR: 1,27 Crohn-betegség OR: 1,13
Város-falu vonatkozásában a lakossági megoszlás 1991-ben 1,205 (208 284/173 089) volt. UC-ban a városi lakóhely 1,27x-os relatív kockázatot (OR) jelentett, míg a rizikó CD-ben 1,13x-os (5. táblázat).
6. táblázat Halálozás IBD-ben
Férfi No Összes Betegséggel összefüggo Mortalitás Betegséggel összefüggo mortalitás
UC 29 (63,1 év /33-87) 13 (73,6 év/55-87) 41 (66,4 év) 6 (14,6%) 0,431/100 000 0,063/100 000
CD 9 (51,1 év/28-77) 4 (48 év/22-82) 13 (50,1 év) 6 (46,2%) 0,137/100 000 0,063/100 000
51 Halálozás. A colitis ulcerosás betegeink közül 41 halt meg a vizsgált idoszakban, hat esetben volt a halál az alapbetegséggel kapcsolatos (2 perforáció, egy posztoperatív szövodmény, 3 colorectális carcinoma). A betegséggel kapcsolatos 100 ezer lakosra számított mortalitás 0,063 volt. (6. táblázat) Crohn-betegeink közül 13 halt meg, ugyancsak 6 esetben volt kapcsolatos a halálozás az alapbetegséggel (5 esetben szeptikus illetve postoperatív szövodmény, egy esetben colorectális rák). A mortalitás azonos volt a colitis ulcerosával (0,063/100 000).
Családi halmozódás. Pozitív családi anamnézis UC-ban 3,4 %-os volt, míg CD-ben ennél ennek háromszorosa. A családi halmozódás gyakoribb volt a CD stricturáló formájában a gyulladásoshoz képest (gyulladásos: 6,6% (4/60), stricturáló: 24,5% (13/53), penetráló: 11,7% (11/94), p=0,04, ANOVA-Scheffe post hoc). (7. táblázat) 7. táblázat Az IBD családi elofordulása UC (n: 560)
CD (n: 212)
Elsofokú rokonnál IBD
17
15
Másodfokú rokonnál IBD
2
6
Összes
19 (3,4%)
21 (9,9%)
Dohányzás. A betegség diagnózisakor UC-ban 67 beteg (14,3%) aktuálisan dohányzott, 86 (18,4%) korábban dohányzott, 315-an sohasem dohányoztak (67,3%). A Crohn-betegek közül 102-en dohányoztak (50,5%, ami meghaladja az országos átlagot, amely 40,5% volt 1991ben), 13-en korábban (6,4%), a nemdohányzók száma 87 volt (43,1%). A dohányzás az UC kockázatát csökkentette (OR=0,25, 95%CI: 019-0,32), míg a CD kockázatát növelte (OR= 1,94, 95%CI: 1,46-2,59). (8. táblázat) 8. táblázat A dohányzási szokások IBD betegekben a betegség kezdetén Dohányzási szokás UC Nemdohányzó 315 (67,3%) Régen dohányzott 86 (18,4 %) Dohányzó 67 (14,3 %) Nem ismert 92 Dohányzás OR 0,25 Magyarországi átlag dohányzók aránya 1991-ben: 40,5% (KSH adat)
CD 87 (43,1%) 13 (6,4 %) 102 (50,5 %) 10 1,98
5.1.8. Appendectomia. Crohn-betegeink közül a betegség diagnózisát megelozoen 51-nél (51/207, 24,6 %) történt appendectomia, míg UC-ban 507 betegrol van erre vonatkozó
52 adatunk. Az appendectomia gyakorisága ebben a csoportban 6,5% (33/507). Különbséget találtunk a betegség viselkedése szerint. Az appendectomia gyakoribb volt a penetráló csoportban (32,6%, 31/95) a többi típushoz képest (gyulladásos: 18,3% (11/60), stricturáló 3,7% (2/53), p=0,0047, ANOVA-Scheffe post hoc teszt)
5.1.2. Fobb klinikai-epidemiológiai jellemzok Kiterjedés és viselkedés. UC-ban az ismert legnagyobb kiterjedés szerint proctitise volt 112 (20,0%) betegnek, proctosigmoiditise és baloldali colitise (bal flexuraig) együttesen 279-nek (162 + 117, 49,8%), subtotalis (jobb flexuraig) és pancolitise együttesen 169-nek (84+85, 30,2%) (9. ábra). Megvizsgáltuk, hogy mennyire változott az UC lokalizációja az elmúlt 25 évben. Az elso és az utolsó 10 év adatait összevetve a proctitisek aránya növekedett (7.5% vs. 22.8%), a kiterjedt és pancolitiseké csökkent (39.8% vs. 29.6%), míg a baloldali colitiseké nem változott (52.7% vs. 47.6%). A betegség kezdeti életkora nem befolyásolta annak lokalizációját.
9. ábra A colitis ulcerosa kiterjedése Proctitis (n=112) Proctosigmoiditis (n=162) Bal oldali colitis (n=117) Subtotalis colitis (n=84) Pancolitis (n=85)
10. ábra A Crohn-betegség lokalizációja
Ileum (n=68) Colon (n=57) Ileocolicus (n=87)
53 CD-ben csak az ileum volt érintett (definíció szerint ezekben az esetekben a coecum involvált lehet) 68 betegnél (32,1%), a colon 57 esetben (26,9%), ileocolitise volt 87 betegnek (41,0%) (10. ábra ). Az újabb felmérések általában magasabb ileocolicus és alacsonyabb ileum lokalizációs megoszlásról számolnak be6 . A magyarázat az lehet, hogy a saját besorolásban az elfogadott nomenklatura szerint az ileocoecális szájadékot és a coecumot érinto eseteket a terminális ileum csoportba soroltuk. Megnéztük a lokalizációt a vizsgált idoszak elso 10 évében és az utolsó 10 évben indult betegségnél, és ez a máshol is megfigyelt trendhez hasonlóan a CD „vastagbél irányába történo eltolódását” (L1: 20% vs. 25%, L2: 23% vs. 35%, L3: 57% vs. 40%) mutatta. A leggyakoribb társuló lokalizáció a perianális volt (48 eset, 22,6%), a jejunum 5 betegnél, a duodenum kettonél, a gyomor 5 esetben, a nyelocso kettonél volt érintett. Ez utóbbi adatokhoz annyi megjegyzés kívánkozik, hogy csak az egyértelmuen Crohn-os elváltozásokat vettük figyelembe. A betegség kezdeti életkora és a lokalizáció között nem volt kapcsolat. Az 1998-as bécsi osztályozás a CD-t a kezdeti életkor (A1:<40 év, A2: ? 40 év), a lokalizáció (L1: ileum, L2: colon, L3: ileocolicus, L4: felso gastrointestinális) és a viselkedés (B1: gyulladásos /nem stenotisáló, nem penetráló/, B2: stenotisáló, B3: penetráló) alapján alcsoportokba sorolta87 . Saját betegeink közül 63 (29,7%) a gyulladásos, vagy nem stricturáló/nem penetráló (B1), 54 (25,5%) a stricturáló (B2) csoportba volt sorolható, 95 (44,8%) tartozott a penetráló (B3) altípusba. A penetráló formában a 95 közül 53-nak egyúttal szukülete is volt. 9. táblázat Sebészi kezelés IBD-ben Sebészi kezelés UC-ban
Sebészi kezelés CD-ben
Resectio: 8 Colectomia: 28 - Ebbol J pouch: 25
1, Nem operálták: 86 (40,6 %) 2, Operálták: 126 (59,4 %) Egy mutét: 63 (29,7 %) Két-három mutét: 50 (23,6 %) Négy vagy több mutét: 13 (6,1 %) Legtöbbször operált beteg: nyolc mutét
Mutéti kezelés. UC-ban a betegek 6,4%-ánál történt mutét, ez az arány CD-ben csaknem 60% volt (9. táblázat). A betegség viselkedése CD-ben kapcsolatot mutatott a mutéti kezelés gyakoriságával (L1=0,21, L2=0,98, L3=1,93 mutét, p<0,0001 minden csoport között, ANOVA-Scheffe post hoc teszt).
54 10. táblázat Colorectális rák gyakorisága colitis ulcerosában és Crohn betegségben IBD típusa UC (n= 10)
CD (n=2)
Életkor a betegség IBD fennállása IBD kiterjedése kezdetekor 35 év (20-56 év) 18,4 év (9-33 év) Pancolitis: 7 Bal oldali colitis: 3
35 év (24-45 év)
4,5 év (3 és 6 év) Jobb colon: 2
Tumor helye Ascendes: 2 Transversum: 4 Descendens:2 Rectum: 2 Transversum: 2
Colorectális rák. Colon tumor UC-ban foleg pancolitisben, viszonylag hosszú követési ido után (átlag 18,4 év), összesen 10 betegnél alakult ki. A betegek átlag életkora a CRC diagnózisakor 53,4 év volt, 15 évvel kevesebb, mint a nem IBD-s vastagbélrákos betegeké (2000-ben 68 év, KSH adat). Mindkét Crohn-os colon tumoros betegünk anamnézise rövid volt (3 ill. 6 év, 10. tábázat), az alapbetegség colon lokalizációjú volt. Mind a tizenkét beteg rendszeresen szedett mesalazint, vagy sulfasalazint, csupán egy UC-s beteg szedett hosszabb ideje azathioprint. A CRC összesített („kumulatív”) incidenciája UC betegekben 10 év után 2% volt, 20 év után 8.8%, 30 év után pedig 13.3%.
5.2. Extraintestinális manifesztációk sajátosságai a Veszprém megyei IBD betegekben A munkának ebben a részében a 2001, december 31.-ig gondozott teljes IBD-s beteganyag (873 IBD beteg, 619 UC és 254 CD) feldolgozását és elemzését végeztük.
5.2.1. Az extraintestinális tünetek gyakorisága A maior EIM-k összesített prevalenciája UC-ban (11. táblázat) az összes IBD beteget figyelembe véve 21,3% volt, ezen belül UC-ban 15,0%, CD-ben 36,6% (p<0,001, Chi2 Yates). A betegség fennállásának idejével az arány növekedett, 10 év után gyakoribb volt mind UC-ban (22,1% vs. 10,4%, p<0,001 Chi2 -Yates), mind CD-ben (48,9% vs. 29,9%, p=0,003 Chi2 -Yates), mint elotte. Ha valamennyi EIM-t figyelembe vettük, akkor UC-ban 58,2%-ában, CD-ben 73,6%-ban láttunk valamilyen szövodményt, a teljes IBD-s csoportban az arány 62,7% volt, aránya nott az eltelt idovel.
55 11. táblázat Extraintestinális manifesztációk (EIM) összesített elofordulása IBD-ben Betegség fennállása
Összes n (%)
= 10 év
> 10 év
n (%)
n (%)
IBD Maior EIM Összes EIM
873 186 (21.3) 547 (62.7)
511 86 (16.8) 278 (54.4)
352 102 (30.0) 269 (76.4)
Colitis ulcerosa Maior EIM Összes EIM
619 93 (15.0) 360 (58.2)
357 37 (10.4) 167 (46.8)
262 58 (22.1) 193 (73.7)
Crohn-betegség Maior EIM Összes EIM
254 93 (36.6) 187 (73.6)
164 49 (29.9) 111 (67.7)
90 44 (48.9) 76 (84.4)
Megnéztük, hogy a betegség kezdeti életkora milyen befolyással volt az EIM-k kialakulására (12. táblázat). A CD-ben elfogadott két korcsoportot alkalmaztuk UC-ban is, azaz az A1-es csoport 40 évnél fiatalabb korban, az A2 csoport a =40 éves korban indult betegséget jelzi. UC-ban 369 beteg tartozott az A1 csoportba, 250 az A2-be, míg CD-ben az A1-be 192, az A2 csoportba 62 beteg került. A kezdeti életkornak csekély befolyása volt a bélen kívüli szövodmények arányára, csupán a Crohn-betegek izületi manifesztációi (p<0,03 Chi2 -Yates, OR: 1,96 (95%CI: 1,01-4,21), valamint tendenciaszeruen UC-ban a borgyógyászati eltérések jelentkeztek gyakrabban a fiatalabb korban induló betegségben.
12. táblázat IBD kezdeti életkora és a maior extraintestinális manifesztációk aránya
UC (n: 619) Izület Hepatobiliaris Bor Szem
A1 n (%)
A2 n (%)
369 32 (8.7) 49 (13.3) 17 (4.6) 11 (3.0)
250 20 (8.0) 28 (11.2) 7 (2.8) 8 (3.0)
CD (n: 254) 192 Izület 48 (25.0) Hepatobiliaris 48 (25.0) Bor 20 (10.4) Szem 5 (2.6) A1: kezdeti életkor <40 év, A2: kezdeti életkor = 40 év
62 9 (14.5) 9 (14.5) 6 (9.7) 3 (4.8)
56 Nemi különbség. Nobetegekben általában gyakoribbak voltak a bélen kívüli tünetek, (máj-epeúti, thromboemboliás és UC-ban az izületi manifesztációk kivételével, 15., 17-22., 24. táblázatok).
5.2.2. Familiáris IBD és összefüggése az extraintestinális manifesztációkkal UC-ban 3,9%-ban, CD-ben 12,2%-ban szerepelt a családban IBD (13. táblázat). UCban az izületi szövodmények gyakoribbak voltak familiáris esetekben (OR: 3,63, 95%CI: 1,43-9,31).
Hasonló tendencia volt megfigyelheto CD-ben izületi tüneteknél (OR: 1,9,
95%CI: 0,87-4,14) és UC-ban szemtüneteknél.
13. táblázat Familiáris IBD és összefüggése az extraintestinális manifesztációkkal a. Colitis ulcerosa Crohn-betegség
Összes
Elsofokú rokon
Másodfokú rokon
24/619 (3.9%) 31/254 (12.2%)
18 (14 UC +4 CD) (2.9%) 20 (3 UC+17 CD) (7.9%)
6 (5 UC+1 CD) (1.0%) 11 (2 UC+9 CD) (4.3%)
b. n Izület Hepatobiliaris Bor Szem
Colitis ulcerosa 619 52 (8.4%) 77 (12.4%) 24 (3.9%) 19 (3.0%)
Családi IBD 24 6 (25.0%) 3 (12.5%) 1 (4.2%) 2 (8.3%)
n Izület Hepatobiliaris Bor Szem
Crohn-betegség 254 57 (22.4%) 57 (22.4%) 26 (10.2%) 8 (3.1%)
Családi IBD 31 11 (35.5%) 4 (12.9%) 2 (6.5%) 0
5.2.3. Extraintestinális manifesztációk összefüggése a betegség fenotípusával (betegség típusa, lokalizáció, viselkedés) CD-ben (a szemészeti szövodmények és a PSC kivételével) magasabb volt az EIM-k aránya, mint UC-ban (izületi, hepatobiliaris illetve bor, p<0,001 Chi2 ) (11., 14-22. táblázatok). UC-ban valamennyi EIM valószínusége arányosan nott a betegség kiterjedésével (14. táblázat). CD-ben a colont érinto lokalizációkban (colitisben és ileocolitisben) tendenciaszeruen magasabb volt az izületi szövodmények elofordulása (23,7%), mint csak az
57 ileumot érinto betegségben (18,3%, p=NS). Ugyanakkor a hepaticus, szem, illetve borgyógyászati manifesztációk nem jelentkeztek gyakrabban, mint az ileitises esetekben. 14. táblázat Extraintestinális manifesztációk prevalenciája colitis ulcerosában és Crohnbetegségben a lokalizáció és a betegség viselkedése szerint Izület
Hepatobiliars
Bor
Szem
n (%)
n (%)
n (%)
n (%)
Lokalizácó
Colitis ulcerosa
Proctitis (n=117)
5 (4.3)
9 (7.7)
1 (0.9)
1 (0.9)
Baloldali colitis (n=304)
14 (4.6)
32 (15.7)
8 (2.6)
7 (2.3)
Pancolitis (n=198)
33 (16.7)
36 (18.2)
15 (7.6)
12 (6.1)
Lokalizáció
Crohn-betegség
L1 (n=60)
11 (18.3)
14 (23.3)
6 (10.0)
2 (3.3)
L2 (n=81)
17 (21.0)
17 (21.0)
10 (12.3)
3 (3.7)
L3 (n=113)
29 (25.7)
26 (23.0)
10 (8.8)
3 (2.7)
B1 (n=87)
13 (14.9)
22 (25.3)
11 (12.6)
1 (1.1)
B2 (n=62)
16 (25.8)
11 (17.7)
5 (8.1)
0
B3 (n=105)
28 (27.6)
24 (22.9)
10 (9.5)
7 (6.7)
Behaviour
A betegség viselkedése szerint az (1-típusú peripheriás) arthropathiák, a szemészetiek (igen alacsony esetszámokkal), a krónikus típusú anaemia és a thromboemboliák voltak gyakoribbak szövodményes CD-ben, mint gyulladásosban (14., 16., 23. 24. táblázatok).
58 5.2.4. Szervi manifesztációk 15. táblázat Izületi manifesztációk IBD-ben
Összes n (%)
Axiális arthritis n (%)
1. típusú arthritis n (%)
Colitis ulcerosa Összes (n=619) 52 (8.4) 20 (3.2) 17 (2.7) Férfi (n=317) 24 (7.6) 10 (3.2) 7 (2.2) No (n=302) 28 (9.3)* 10 (3.4) 10 (3.3) Crohn-betegség Összes (n=254) 57 (22.4) 26 (10.2) 29 (11.4) Férfi (n=125) 23 (18.4) 11 (8.8) 12 (9.6) No (n=129) 34 (26.4) 15 (11.6) 17 (13.2) * két colitis ulcerosás nobetegnek volt rheumatoid arthritise
2. típusú arthritis n (%) 13 (2.1) 7 (2.2) 6 (2.0) 8 (3.1) 3 (2.4) 5 (3.9)
16. táblázat Izületi manifesztációk IBD-ben a betegség lokalizációja és viselkedése szerint Összes n (%) Lokalizáció Proctitis (n=117) 5 (4.3)* Baloldali colitis (n=304) 14 (4.6) Pancolitis (n=198) 33 (16.7)*
Axialis arthritis 1-es típusú arthritis 2-es típusú arthritis n (%) n (%) n (%)
1 (0,9) 4 (1,3) 15 (7,6)
Colitis ulcerosa 2 (1,8) 5 (1,6) 10 (5,0)
Lokalizáció Crohn-betegség L1 (n=60) 11 (18.3) 5 (8.3) 4 (6.7) L2 (n=81) 17 (21.0) 7 (8.6) 10 (12.3) L3 (n=113) 29 (25.7) 14 (12.4) 15 (13.3) Viselkedés B1 (n=87) 13 (14.9) 8 (9.2) 5 (5.7) B2 (n=62) 16 (25.8) 8 (12.9) 6 (9.7) B3 (n=105) 28 (27.6) 10 (9.5) 18 (17.1) Rheumatoid arthritis volt jelen egy proctitis ulcerosás és egy pancolitises betegben
1 (0,9) 5 (1,6) 7 (3,5)
2 (3.3) 3 (3.7) 3 (2.7) 2 (2.3) 3 (4.8) 3 (2.9)
Izületi manifesztációk gyakoribbak voltak CD-ben, mint UC-ban (p<0,001, 15. táblázat). A különbség az axiális (10,2% vs. 3,2%) és az 1-es peripheriás (11,4% vs. 2,7%) arthritiseknél jelentkezett, a 2-es típusú peripheriás arthritisek prevalenciájában nem volt különbség (3,1% vs. 2,1%). Nemi különbség UC-ban nem volt kimutatható, CD-ben noknél tendenciaszeruen gyakoribbak voltak az arthritises szövodmények (no: 26,4%, férfi: 18,4%, OR: 1,58, 95CI: 0,87-2,87). UC-ban pancolitisben csaknem háromszor gyakoribbak voltak az izületi szövodmények, mint proctitisben, illetve baloldali colitisben (p<0,002 mindkét vonatkozásban, 16. táblázat). CD-ben tendenciaszeruen gyakoribbak voltak az izületi
59 manifesztációk a colont érinto esetekben (L2-3 együtt: 23,7%), mint csak ileum lokalizációnál (18,3%), illetve szövodményes viselkedésnél (B2-3: 26,3%) a gyulladásos esetekhez viszonyítva (14,9%, 16. táblázat). Az 1-es típusú arthritisben inkább az alsó végtagi izületek, a 2-es típusúban a felso végtagiak voltak érintettek.
5.2.4.2. Hepatobiliaris manifesztációk IBD-ben A hepatobiliaris szövodmények (17. táblázat) közül PSC-t UC-ban 10, CD-ben 2 betegnél, pericholangitist 8, illetve 6 esetben diagnosztizáltunk, azaz a kis és nagy epeúti PSC összesített aránya a két betegségben 3% körül volt. Nem-alkoholos zsírmáj betegség/nemalkoholos steastohepatitis (NAFLD/NASH) diagnózisának felállítására UC-ban 9,1%-ban, CD-ben 19,3%-ban (p<0,0001) került sor. Ezeknél a betegeknél más, ismert okkal (vírus, autoimmun,
alkohol,
gyógyszer,
epeúti
betegség)
nem
magyarázható
májfunkciós
enzimemelkedést láttunk. Szövettani vizsgálat 22/107 esetben történt, mely az esetek többségében NAFLD-t mutatott. Cirrhosis kialakulását nem láttuk ebben a betegcsoportban. 17. táblázat Hepatobiliaris manifesztációk IBD-ben Összes n (%)
PSC n (%)
Small duct PSC, n (%)
NAFLD/NASH n (%)
Colitis ulcerosa Összes (n=619) 77* (12.4) 10 (1.6) 8 (1.3) 58 (9.4) Férfi (n=317) 39 (12.3) 3 (1.0) 6 (1.9) 30 (9.5) No (n=302) 38* (12.6) 7 (2.3) 2 (0.7) 28 (9.3) Crohn-betegség Összes (254) 57 (22.4) 2 (0.8) 6 (2.4) 49 (19.3) Férfi (n=125) 27 (21.6) 2 (1.6) 6 (4.8) 19 (15.2) No (n=129) 30 (23.3) 0 0 30 (23.3) * egy nobetegnek volt autoimmune hepatitise NAFLD: non-alcoholic fatty liver disease, NASH: non-alcoholic steatohepatitis 5.2.4.3. Borgyógyászati manifesztációk A dermatológiai eltérések (18-19. táblázatok) aránya UC-ban 3,8%, CD-ben 10,2% volt. Nobetegekben a borjelenségek mind UC-ban (5,0% vs. 2,8%), mind CD-ben (13,2% vs. 7,2%, OR: 1,95, 95%CI: 0,85-4,48) tendenciaszeruen gyakoribbak voltak, mint férfiakban. Az erythema nodosum és a pyoderma gangraenosum voltak a leggyakoribb eltérések. UC-ban kiterjedt betegségben gyakoribbak voltak a cutan manifesztációk, mint proctitisben és baloldali betegségben (7,6% vs. 2,1%, p=0,002). CD-ben a lokalizáció és a viselkedés nem befolyásolta ezek elofordulását (19. táblázat).
60 18. táblázat Borgyógyászati manifesztációk colitis ulcerosában (n=619)
Erythema nodosum Pyoderma gangrenosum Krónikus urticaria Psoriasis Aphthosus stomatitis Herpes zoster Cellulitis Recurraló dermatitis Lichen ruber planus Összes
Összes n (%) 8 (1.3) 3 (0.5) 6 (1.0) 3 (0.5) 3 (0.5) 2 (0.3) 2 (0.3) 2 (0.3) 1 (0.2) 24 (3.9)
Férfi n (%) 2 (0.6) 1 (0.3) 2 (0.6) 2 (0.6) 1 (0.3) 1 (0.3) 0 1 (0.3) 1 (0.3) 9 (2.8)
No n (%) 6 (2.0) 2 (0.6) 4 (1.3) 1 (0.3) 2 (0.6) 1 (0.3) 2 (0.6) 1 (0.3) 0 15 (5.0)
19. táblázat Borgyógyászati manifesztációk Crohn-betegségben (n=254) Összes Férfi No n (%) n (%) n (%) Erythema nodosum 14 (5.5) 4 (3.1) 10 (7.8) Pyoderma gangrenosum 4 (1.6) 3 (2.4) 1 (0.8) Erythema exsudativum 2 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) multiforme Erythroderma 2 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) Stevens Johnson syndroma 1 (0.4) 0 1 (0.8) Psoriasis 1 (0.4) 0 1 (0.8) Eccema 1 (0.4) 0 1 (0.8) Recurraló dermatitis 1 (0.4) 0 1 (0.8) Összes 26 (10.2) 9 (7.2) 17 (13.2) 5.2.4.4. Szemészeti manifesztációk IBD-ben Szemészeti szövodményt UC-ban és CD-ben is mintegy 3,0%-ban láttunk (20. táblázat). A nok aránya mind UC-ban (p=0,009, OR: 4,37, 95%CI: 1,51-12,6), mind CD-ben OR: 3,0, 95%CI=0,67-8). Conjunctivitis, uveitis anterior, episcleritis-scleritis voltak a leggyakrabban eloforduló manifesztációk. A szemészeti szövodmények többnyire a betegség korai éveiben alakultak ki. Pancolitisben a szemészeti szövodmények gyakoribbak voltak, mint baloldali colitisben illetve proctitisben (6,1 vs. 1,9%, p=0,01, 14. táblázat).
61 20. táblázat Szemészeti manifesztációk IBD-ben Összes n (%)
Uveitis anterior n (%)
Conjunctivitis n (%)
Colitis ulcerosa Összes (n=619) 20* (3.2) 6 (1.0) 9 (1.5) Férfi (n=317) 4 (1.3) 1 (0.3) 3 (1.0) No (n=302) 16 (5.3) 5 (1.7) 6 (2.0) Crohn-betegség Összes (n=254) 8 (3.1) 4 (1.6) 4 (1.6) Férfi (n=125) 2 (1.6) 1 (0.8) 0 No (n=129) 6 (4.7) 3 (2.3) 4 (3.1) * Egy fiatal colitis ulcerosás nobetegnek volt orbitalis pseudotumora
Scleritis n (%) 4 (0.7) 1 (0.3) 3 (1.0) 1 (0.4) 1 (0.8) 0
5.2.4.5. Haematológiai szövodmények IBD-ben Haematologiai komplikációk (21-23. táblázatok). Vashiányos, mikrocitás anaemiát UC-ban a betegek egynegyedében, CD-ben 35,8%-ában láttunk. UC-ban, nokben magasabb volt ennek aránya, mint férfiakban (32,1% vs. 19,6%, p<0,001, OR=1,95 (95%CI: 1,35-2,81), Az u.n. „krónikus betegség anaemiája” UC-ban 9,6%-ban, CD-ben ennél gyakrabban 17,7%-ban (p<0,001) volt kimutatható. Makrocitás anaemia mindkét betegség típusban 4% körül fordult elo. Az ileumot is érinto típusban mintegy kétszeres volt az elofordulása, mint csak colon lokalizációban, és gyakoribb volt szövodményes típusban, mint anélkül (23. táblázat). Autoimmun haemolyticus anaemia (AIHA) 4 UC betegben alakult ki.
21. táblázat Hematologiai manifesztációk colitis ulcerosában Összes n (%) 159 (25.9) 59 (9.6) 24 (3.9) 4 (0.6) 1 (0.2) 1 (0.2) 1 (0.2)
Férfi n (%) 62 (19.6) 34 (10.7) 15 (4.7) 2 (0.6) 1 (0.3) 1 (0.3) 0
No n (%) 97 (32.1) 25 (8.3) 9 (3.0) 2 (0.6) 0 0 1 (0.3)
Vashiányos anaemia Krónikus anaemia Macrocytic anaemia AIHA non-Hodgkin lymphoma CML Myeloproliferativ betegség Leukemoid reakció 1 (0.2) 0 1 (0.3) Methaemoglobinaemia 1 (0.2) 0 1 (0.3) Összes 260 (42.0) 90 (28.4) 170 (56.3) AIHA: autoimmun haemolyticus anaemia CML: chronicus myeloid leukaemia
62 22. táblázat Hematologiai manifesztációk Crohn-betegségben Összes n (%) 91 (35.8) 45 (17.7) 11 (4.3) 1 (0.4)
Vashiányos anaemia Krónikus anaemia Macrocytic anaemia Myeloproliferativ betegség Leukopenia 1 (0.4) ITP 1 (0.4) Összes 150 (59.1) ITP: immun thrombocytopeniás purpura
Férfi n (%) 40 (32.0) 23 (18.4) 6 (4.8) 0
No n (%) 51 (39.5) 22 (17.1) 5 (3.9) 1 (0.8)
0 0 69 (55.2)
1 (0.8) 1 (0.8) 81 (62.8)
23. táblázat A különbözo anaemia típusok összefüggése a Crohn-betegség lokalizációjával és viselkedésével Vashiányos anaemia n (%) Lokalizáció L1 (n=60) L2 (n=81) L3 (n=113) Viselkedés B1 (n=87) B2 (n=62) B3 (n=105)
Krónikus anaemia Macrocytás anaemia n (%) n (%)
17 (28.3) 22 (27.2) 42 (37.2)
9 (15.0) 9 (11.1) 27 (23.9)
3 (5.0) 2 (2.5) 6 (5.3)
27 (31.0) 23 (37.1) 41 (39.0)
10 (11.4) 12 (19.4) 23 (21.9)
2 (2.3) 3 (4.8) 6 (5.7)
24. táblázat Thromboemboliás szövodmények IBD-ben
Betegek száma (%) Férfi/no Lokalizáció
CD viselkedése
Thromboemboliás szövodmény Alsó végtagi mélyvénás thrombosis Pulmonális embolia Thrombosis + pulmonális embolia Lép véna thrombosis
Colitis ulcerosa
Crohn-betegség
11/619 (1.8)
8/254 (3.1)
9/2
2/6
Proctitis: 0 Baloldali colitis: 6 Pancolitis: 5 -
L1: 3 L2: 1 L3: 4 B1: 0 B2: 2 B3: 6
8
4
1
0
2 0
3 1
63 Thromboemboliás szövodmény (24. táblázat) UC-ban 11 (1,8%), CD-ben 8 betegnél (3,1%) lépett fel. UC-ban nagyobbrészt férfiakat, CD-ben noket érintett. Leggyakrabban alsó végtagi mélyvénás thrombosisrol (UC: 10, CD: 7 eset), illetve pulmonális emboliáról (UC: 3, CD: 3 eset) volt szó. Leiden (V faktor) mutációt 1/15 esetben (6,3%) tudtunk kimutatni. A különbözo „maior” EIM-k társulását a teljes betegcsoport 4,5%-ában láttuk, CDben jóval gyakrabban (9,1%) mint UC-ban (3,1%, p<0,001, 25. táblázat). 25. táblázat Maior extraintestinális manifesztációk társulása IBD-ben
Két EIM Három EIM Négy EIM Összes
Összes n 27 14 1 42/873 (4.5%)
Colitis ulcerosa n 14 5 0 19/619 (3.1%)
Crohn-betegség n 13 9 1 23/254 (9.3%)
A ritkább EIM-kat a 26. táblázat összesíti. A három szövettannal igazolt társult glomerolonephritisbol (1 UC, 2 CD betegben) egy IgA nephropathia, egy membranosus glomerulonephritis és egy focalis glomerulosclerosis volt. 26. táblázat Egyéb extraintestinális manifesztációk IBD-ben
Asthma bronchiale Krónikus pancreatitis Glomerulonephritis Acut pancreatitis Coeliakia Thyreoiditis SLE
Összes n (%) 7 (0.8) 4 (0.5) 3 (0.4) 2 (0.2) 2 (0.2) 2 (0.2) 2 (0.2)
Colitis ulcerosa n (%) 4 (0.6) 3 (0.5) 1 (0.2) 1 (0.2) 1 (0.2) 2 (0.3) 1 (0.2)
Crohn-betegség n (%) 3 (1.2) 1 (0.4) 2 (0.8) 1 (0.4) 1 (0.4) 0 1 (0.4)
64 5.3. Családi és genetikai vizsgálatok 5.3.1. Családi IBD elofordulása és sajátosságai a teljes IBD csoportban A 873 IBD beteg (UC: 619, CD 254) közül összesen 55-nek (6,3%) az anamnéziseben szerepelt elso, vagy másodfokú hozzátartozó gyulladásos bélbetegsége (27. táblázat). CDben több mint háromszor gyakoribb volt a familiáris elofordulás, mint UC-ban ((12,2% vs. 3,9%). Elso fokú hozzátartozókban mind UC-ban, mind CD-ben lényegesen gyakoribb volt az IBD, mint másodfokú rokonok esetében. Az esetek többségében azonos volt a betegség típusa a hozzátartozónál (UC-ban az egyezés 79%, CD-ben 90%).
27. táblázat. IBD családi elofordulása és rokonsági viszony
Családi IBD Elsofokú rokon Szülo-gyermek Testvér Másodfokú rokon Többszörös családi elofordulás
UC
CD
24 (UC: 19, CD: 5) 18 13 6 6 3
31 (CD: 28, UC: 3) 21 16 6 10 6
28. táblázat Familiáris IBD esetek fontosabb adatai
Betegszám Férfi/no Kezdeti életkor Dohányos Volt dohányos Nemdohányzó
Családi UC 24/3,9% 11/13 33,6 év 8,3% 25% 70,8%
Összes UC 619 317/302 38,3 év 14,8% 18,4% 76,8%
Családi CD 31/12,2% 16/15 28,0 év 51,6% 9,7% 38,7%
Összes CD 254 125/129 32,5 év 51,8% 6,1% 42%
A férfi/no arányban érdemleges eltérés nem volt a familiáris és nem familiáris esetekben (UC: 11/13, CD: 16/15). A családilag érintett esetekben mind UC-ban (33,6 év vs. 38,3 év), mind CD-ben (28,0 vs. 32,5 év) mintegy négy és fél évvel korábban indult a betegség, mint a teljes beteganyagban. A betegség kezdetén regisztrált dohányzási szokásokban, a diagnózist megelozo appendectomiás arányokban nem volt érdemleges különbség sem UC-ban, sem CD-ben. Összesen három testvérpár és 9 szülo-gyermek pár volt, ahol mindkét beteg kezelését mi végeztük, ezeket az eseteket hasonlítottuk össze a 29. táblázatban (a többi elso fokú hozzátartozó máshol áll[t] kezelés alatt).
65 29. táblázat Családi IBD. Testvér-testvér, szülo-gyermek Testvérek Esetszám Életkor különbség Lokalizáció egyezés Viselkedés egyezés Dohányzás egyezés Extraintestinális
UC-CD CD-CD 1 2
1/1 1/1
1/2 1/2 0 1/2
Szülo-gyermek Összes 3 2 év 1/2 1/2 1/3 2/3
UC-UC 1
UC-CD 2
CD-CD 6
1/2 0/2
1/6 3/6 4/6 2/6
1/1 0/1 0/1
Összes 9 12,8 év 2/7 3/6 5/9 2/9
A testvérek között az életkori megjelenésben nem volt eltérés, viszont a gyermekekben minden esetben (átlagosan 12,8 évvel) korábban jelentkezett a betegség, mint a szülokben. A betegség típusa (UC-CD) általában egyezett a családtagokban, a betegség egyéb jellemzoi (a betegség természete, lokalizációja, dohányzási szokások, extraintestinális tünetek) az esetek nem egészen felében mutattak egyezést. A családi esetek fenotípusának, klinikai jellemzoinek fontosabb adatait a 30. táblázat összegezi.
30. táblázat Familiáris IBD esetek klinikai jellemzoi
Lokalizáció
Családi UC n/% Proctitis: 16,6% Baloldali: 41,7% Pancolitis: 41,7%
Összes UC n/% 18,9% 49,1% 32%
11 (45,8%) 3 (12,5%) 4 (16,7%)
247 (39,9%) 32 (5,2%) 32 (5,2%)
Colectomia: 0
38 (6,2%)
Viselkedés
Perianális laesio Steroid kezelés Steroid dependens Immunszuppresszió Mutéti kezelés Resectiós mutét
Családi CD n/% L1: 25,8% L2: 25,8% L3: 48,8% B1: 16,1% B2: 41,9% B3: 41,9% 11 (35,5%) 25 (81%) 3 (10%) 13 (42%) 23 (74%) 15 (48%)
Összes CD n/% L1: 23,6% L2: 31,9% L3: 44,5% B1: 34,3% B2: 24,4% B3: 41,3% 57 (22,4%) 185 (72,8%) 23 (9,1%) 88 (34,6%) 153 (60,2%) 113 (44,5%)
UC-ban a proctitisek arányában nem volt különbség, a pancolitisek aránya tendenciaszeruen több volt a családi esetekben (41,7% vs. 32%). CD-ben a familiáris betegség lokalizációja érdemlegesen nem különbözött a nem családi esetektol (ileum: 25,8% vs. 23,6%, colon: 25,8% vs. 31,9%), ileocolicus: 48,4% vs. 44,5%). Eltérést találtunk viszont a CD viselkedésében, családi esetekben kisebb volt a gyulladásos esetek aránya (16,1% vs. 34,3%), de magasabb a stenotisálóké (41,9% vs. 24,4%), a penetráló csoportban nem volt különbség (41,9% vs. 41,3%).
66 A steroidot kapott betegek arányában (UC-ban 45,8% vs. 39,9%, CD-ben 81% vs. 72,8%), illetve CD-ben a steroid dependensek arányában nem volt érdemleges eltérés (10,0 vs. 9,1%). UC-ban a családi esetekben több volt a steroid dependensek aránya, mint a többi betegnél, de kicsik voltak az esetszámok. Ugyanez a különbség jelentkezett az azathioprinre szoruló betegek arányában is (16,7% vs. 5,2%). Meglepo módon a családilag érintett colitis ulcerosásokban egyetlen colectomia sem történt, míg a teljes UC betegcsoportban ennek aránya 6,1% volt. CD-ben mind az összes mutétek aránya (74% vs. 60,2%), mind a resectiós mutétek aránya (48% vs. 44,5%) tendenciaszeruen több volt a családi esetekben. Az extraintestinális manifesztációk közül a familiáris esetekben mind UC-ban (25% vs. 8,4%), mind CD-ben (35,5% vs.22,4%) magasabb volt az izületi szövodmények aránya (31. táblázat).
31. táblázat Extraintestinális manifesztációk aránya a családi és a teljes IBD csoportban
Hepatobiliaris Izületi Szem Bor Többszörös EIM
UC családi n/% 3/12,5 6/25 2/8,3 1/4,2 2/8,3
UC összes % 12,4 8,4 3,0 3,9 3,1
CD családi n/% 4/12,9 11/35,5 0 2/6,5 1/3,0
CD összes % 22,4 22,4 3,1 10,2 9,1
67 5.3.2. NOD2/CARD15 mutáció gyakorisága és összefüggése a fenotípussal magyarországi Crohn-betegekben A 142 Crohn-beteg közül 42 esetben (29,6%) mutattuk ki a NOD2/CARD15 gén valamelyik fo mutációját (33. táblázat). A kontrollokban ennél szignifikánsan ritkábban, összesen 13 (11,3%, pYates-Chi=0,0007) esetben fordult elo valamelyik vizsgált mutáció. A különbség a genotípus megoszlást vizsgálva is szignifikánsnak adódott (pChi2 =0,003). Valamelyik mutáns allél hordozása CD szempontjából 3,29-szer fokozott (95%CI: 1,7-6,5) rizikót jelentett, homozygota hordozó állapot 4,36-szeres (95%CI: 1,5-12,6) rizikót jelentett. 32. táblázat A Crohn-betegek fontosabb demográfiai és klinikai adatai a mutációk megléte szerint csoportosítva
Nem (F/N) Életkor a CD kezdetekor Életkor a bevonáskor Követési ido Családi/sporadikus Lokalizáció (L1/2/3) Perianális laesio Viselkedés (B1/2/3) Dohányzás (+/ex/-) Extraintestinális tünet Arthritis Szem Bor Máj Steroid kezelés/refrakter Immunszupp/refrakter Resectiós mutét
-/- n: 100 49/51 27,7 év 37,2 év 9,5 év 13/87 29/27/44 34/66 36/27/37 27/17/56 47 7 8 13 84/8 68/4 47
Genotípus -/+ n: 21 +/+ n: 21 14/7 7/14 25,1 év 28,2 év 32,8 év 34,9 év 7,7 év 6,7 év 2/19 5/16 11/3/7 6/4/11 7/14 7/14 6/8/7 6/4/11 7/3/11 7/1/13 6 1 5 2 16/3 13/1 14
7 0 0 4 16/3 15/0 11
Összes: 142 70/72 27,4 év (8-67) 36,2 év (14-70) 8,8 év (1-32) 20/122 46/34/62 48/142 48/39/55 41/21/80 60 8 13 19 116/14 96/5 72
-/-: „non carrier”, két „wild” allél (mindkét allél mutáció nélkül) -/+ egy mutáns allél +/+ legalább két mutáns allél (homozygota, vagy kapcsolt heterozygota) 33. táblázat NOD2 genotípus Crohn-betegekben (CD) és kontroll személyekben NOD2 genotípus non-carrier
heterozygota
homozygota
kapcsolt heterozygota
Kontroll (n=115)
102 (88,7%)
9 (7,8%)
4 (3,5%)
0
CD (n=142)
100 (70,4%)
21 (14,8%)
19 (13,4%)
2 (1,4%)
Crohn-betegek vs. kontroll egyének genotípus (pChi2 =0,003)
68 Az egyes mutációk gyakoriságát IBD-s betegekben és kontroll személyekben a 34. táblázat foglalja össze. Az R702W (SNP 8) mutációt 18 betegben (12,7%) találtuk (14 esetben R702W/R702W homozygota, 1 betegben R703C/R703C homozygota, 4 betegben R702W heterozygota genotípus), ami szignifikánsan különbözött a kontrolltól (p=0,001, ORhomozygota=3,49, 95%CI=1,19-8,42). A mutáns allél szignifikánsan gyakoribb volt (pYatesChi=0,00001).
A mutáns allél hordozása szintén fokozott rizikót jelentett CD-re (OR= 5,92,
95%CI: 2,3-14,9). A G908R (SNP 12) mutációt 7 betegben (4,9%, mindegyik heterozygota formában). Az allél frekvencia szignifikánsan nem tért el a kontrolltól (CD: 2,5% vs. kontroll: 4,3%). A 3020insC (SNP 13) mutációt 22 betegben (15,9%, közöttük 4 homozygota) lehetett igazolni, ami gyakoribb volt a kontrollhoz képest (OR=6,84, 95%CI=2,12-21,9, pYatesChi=0,0003).
A mutáns allél hordozása 7,63-szeresen (95%CI= 2,4-24,0) fokozott rizikót
jelentett. Két mutáns allélt (kapcsolt, „compound” heterozygota állapot) öt betegben mutattunk ki, közülük három egy másik mutációra nézve homozygota volt. A genotípus-fenotípus vizsgálatokból a valódi két compound heterozygota beteget a kis esetszám miatt kihagytuk, a három más mutációra nézve homozygota beteget a homozygoták között tüntettük fel.
34. táblázat A különbözo NOD2/CARD15 mutációk Crohn-betegekben (CD) és egészséges kontroll egyénekben
„wild type”
R702W (SNP 8)* G908R (SNP 12) 3020insC (SNP 13)# CD Kontroll CD Kontroll CD Kontroll n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) 124 (87,3%) 110 (95,7%) 135 (95,1%) 110 (95,7%) 120 (84,5%) 112 (97,4%)
mutans allél
18 (12,7%)
5 (4,3%)
7 (4,9%)
5 (4,3%)
22 (15,5%)
3 (2,6%)
homozygota
15 (10,6%)
0
0
5 (4,3%)
4 (2,8%)
0
heterozygota
3 (2,1%)
5 (4,3%)
7 (4,9%)
0
18 (12,7%)
3 (2,6%)
nCD=142, nkontroll=115 * p=0,001, SNP8 CD vs. kontroll genotípus szempontjából # p=0,002, SNP 13 CD vs. kontroll genotípus szempontjából A családi anamnézis szerint a 142 beteg közül összesen húsznak (14,1%) a családjában fordult elo Crohn-betegség, ami 13 esetben elso fokú, 7 esetben másodfokú hozzátartozót érintett (32. táblázat). A 42 NOD2/CARD15 polimorfizmust hordozó betegbol 7-nek a családjában volt Crohn-betegség (16,7%), a betegbol ötben két mutáns gén (homozygota, vagy kapcsolt heterozygota) volt kimutatható. Ehhez hasonlóan a mutáció nélküli Crohn-betegekben a családi esetek aránya 13,0% volt (nem szignifikáns).
69 A betegek életkora a betegség kezdetekor nem különbözött a mutációt hordozókban illetve a mutáció nélküliekben (carrier: 26,7±10,3 (SD év), non-carrier: 27,7 ± 11,8 év). Heterozygota status esetén az életkor közel 4 évvel alacsonyabb volt, mint a homozygotákban (25,1 év vs. 29,0 év, n.s., ANOVA post hoc Scheffe). A betegség fennállása hosszabb volt bevonáskor a non-carrier betegekben a homozygota hordozókhoz képest (9,5 év vs. 5,5 év, p=0,039, ANOVA post hoc Scheffe). Lokalizáció. A NOD2/CARD15 mutációt hordozó betegekben gyakoribb volt az ileum lokalizáció (40,5%), mint a mutáció nélküliekben (29,0%), de a különbség nem volt szignifikáns (35. táblázat). Az ileális lokalizáció aránya a leggyakoribb a heterozygota hordozókban (52,4%), illetve 3020insC frameshift mutációt hordozókban volt (45,5%). A colon lokalizáció ritkább volt a carrierekben (16,7%), mint a non-carrierekben (27,0%). Homozygota hordozókban tendenciaszeruen gyakoribb volt a kiterjedt, ileocolon lokalizáció. Felso gastrointestinális lokalizációt 4 betegben regisztráltunk, mivel distális érintettségük is volt, ott kerültek besorolásra.
35. táblázat A Crohn-betegség lokalizációja a különbözo NOD2/CARD15 mutációs csoportokban
Ileum Colon Ileocolicus
Ileum Colon Ileocolicus
összes NOD2 mutáns n: 42 17 (40,5%) 7 (16,7%) 18 (42,9%) összes NOD2 mutáns n: 42 17 (40,5%) 7 (16,7%) 18 (42,9%)
negatív n:100 29 (29%) 27 (27%) 44 (44%) R702W/SNP8 n:18 7 (38,9%) 3 (16,7%) 8 (44,4%)
heterozygota n: 21 11 (52,4%) 3 (14,3%) 7 (33,3%) G908R/SNP12 n: 7 2 (28,6%) 1 (14,3%) 4 (57,1%)
homozygota n: 19 6 (31,6% 3 (15,8%) 10 (52,6%) 3020insC/SNP13 n: 22 10 (45,5%) 4 (18,2%) 8 (36,4%)
A colon különbözo szakaszainak érintettségét, illetve a perianális manifesztációt a 36. táblázatban tüntettük fel. A bal colonfél 11,9%-ban, a jobb colonfél 19%-ban volt érintett, kiterjedt, vagy pancolitis a mutációt hordozó betegek 28,6%-ában volt megfigyelheto. Perianális laesio azonos arányban fordult elo mutáns gén jelenlétében illetve hiányában (33,3% vs. 31%).
70 36. táblázat A colon lokalizáció és a perianális laesiók gyakorisága a különbözo NOD2/CARD15 mutációs csoportokban
Bal colon Jobb colon Pancolitis Perianális
összes NOD2 mutáns n: 42 5 (11,9%) 8 (19,0%) 12 (28,6%) 14 (33,3%)
nem hordozó n: 100 20 (20%) 11 (11%) 40 (40%) 31 (31%)
Az egyes génpolimorfizmusok közül az SNP 8 (R702W) jelenlétében egyenletes volt a colon érintettség megoszlása (jobb colon: 22,2%, bal colon: 16,7%, pancolitis: 22,2%), a többinél az izolált bal colon betegség alig fordult elo. Az SNP 12 mutációs (G908R) esetekben a pancolitis volt a leggyakoribb megjelenés. A betegség megjelenési formái (viselkedés). A Crohn-betegség viselkedése szempontjából a bécsi klasszifikáció három csoportot különít el: B1: gyulladásos, B2: stenotisáló és B3: penetráló csoport. A mutáns allélt hordozóknál a különbözo alcsoportok megoszlása: B1: 30,9%, B2: 26,2%, B3: 42,9%. A mutáció nélküli betegeknél a megoszlás: B1: 36,0%, B2: 27,0%, B3: 37,0% (37. táblázat). A NOD2/CARD15 mutáció jelenléte tehát a vizsgált betegcsoportban összességében nem volt hatással a betegség természetére . Bár kicsik az esetszámok, figyelemre méltó, hogy 3020insC mutáció esetén az esetek több mint fele fistulaképzodéssel járó betegség volt (54,6%), csupán 3 beteg tartozott a stenotisáló csoportba. Gyakori relapsus a mutációt nem hordozó betegekben 39%-ban volt megfigyelheto, hordozókban az arány ehhez hasonló (42,9%) volt (a táblázatokban nem szereplo adat).
37. táblázat A Crohn-betegség természete a különbözo NOD2/CARD15 mutációs csoportokban
Gyulladásos Stenotisáló Penetráló
Gyulladásos Stenotisáló Penetráló
összes NOD2 mutáns n: 42 13 (30,9%) 11 (26,2%) 18 (42,9%) összes NOD2 mutáns n: 42 13 (30,9%) 11 (26,2%) 18 (42,9%)
nem hordozó n: 100 36 (36%) 27 (27%) 37 (37%) R702W/SNP8 n:18 5 (27,8%) 5 (27,8%) 8 (44,4%)
heterozygota n:21 6 (28,6%) 8 (38,1%) 7 (33,3%) G908R/SNP12 n: 7 0 3 (42,9%) 4 (57,1%)
homozygota n: 19 6 (31,6%) 4 (21,0%) 9 (47,4%) 3020insC/SNP13 n: 22 7 (31,8%) 3 (13,6%) 12 (54,6%)
71 Csaknem valamennyi extraintestinális tünet tendenciaszeruen ritkább volt a NOD2/CARD15 mutációt hordozókban, mint a mutáció nélküliekben (NOD2 carrier 38,1% vs non-carrier 52,0%, OR=0,59, 95%CI= 0,24-1,18). Ugyanígy a hordozók csoportján belül tendenciaszeruen a heterozygotákban gyakoribb volt az extraintestinális manifesztáció, mint homozygotákban (42,9% vs. 26,3%). A mutáns allélt hordozókban ritkább volt az arthritis (30,1% vs. 47%, pFischer=0,05, OR=0,51), a kis és nagy epeúti sclerotisáló cholangitis (0% vs. 9%, pFischer=0,047), illetve tendenciaszeruen a szemészeti szövodmény aránya (38. táblázat).
38. táblázat Az extraintestinális manifesztációk gyakorisága a különbözo NOD2/CARD15 mutációs csoportokban
Arthritis PSC Szem Bor Összes maior EIM
Arthritis PSC Szem Bor Összes maior EIM
összes NOD2 mutáns n: 42 13 (30,1%) 0 1 (2,4%) 5 (11,9%) 16 (38,1%) összes NOD2 mutáns n: 42 13 (30,1%) 0 1 (2,4%) 5 (11,9%) 16 (38,1%)
nem hordozó n: 100 47 (47%) 9 (9%) 7 (7%) 8 (8%) 52 (52%) R702W/SNP8 n:18 3 (16,7%) 0 0 0 3 (16,7%)
heterozygota n:21 6 (28,6%) 0 1 (4,8%) 5 (23,8%) 9 (42,9%) G908R/SNP12 n: 7 5 (71,4%) 0 1 (14,3%) 2 (28,6%) 5 (71,4%)
homozygota n: 19 5 (26,3%) 0 0 0 5 (26,3%) 3020insC/SNP13 n: 22 8 (36,4%) 0 0 3 (13,6%) 11 (50%)
PSC: (kis és nagy epeúti) primer sclerotisaló cholangitis EIM: extraintestinális manifesztáció Perifériás arthritis azonos arányban (22% vs. 19%) volt megfigyelheto a mutáns allélt hordozó és nem hordozó betegekben, ugyanakkor tendenciaszeruen a carrierekben ritkábban fordult elo axiális típusú arthritis (25% vs. 11,9%). A borgyógyászati szövodmények a nem hordozókhoz képest gyakrabban voltak kimutathatók a heterozygota hordozókban, míg a homozygota hordozókban nem fordultak elo (8% vs. 23,8% vs. 0%, pChi2 =0,024). A nem alkoholos zsírmáj betegség (NAFLD) a mutáns allél jelenlétében 16,7%-ban, anélkül 8%-ban alakult ki (a táblázatban nem szereplo adat).
A dohányzási arányok a NOD2/CARD15 mutánst hordozókban, illetve nem hordozókban általánosságban nem különböztek (39. táblázat).
72 39. táblázat A Crohn-betegek dohányzási szokásai a különbözo NOD2/CARD15 mutációs csoportokban összes NOD2 mutáns n: 42 Dohányos 14 (33.3%) Volt dohányzó 4 (9,5%) Nemdohányzó 24 (57,1%)
nem hordozó n: 100 28 (28%) 17 (17%) 55 (55%)
heterozygota n: 21 7 (33,3%) 3 (14,3) 11 (52,4%)
homozygota n: 19 6 (31,6%) 1 (5,3%) 12 (63,1%)
Crohn-betegség terápiás sajátosságai közül a steroid és immunszuppresszív kezelést illetve a kezelésre való rezisztenciát és a resectiós mutétek arányát vizsgáltuk (40. táblázat). Corticosteroid szert a mutáns gént hordozók 76,2%-a, a nem hordozók 84%-a kapott, a refakterek aránya 18,7% ill. 9,5% volt. Immunszuppresszív szert a betegek 66,7 ill. 68%-a kapott, a rezisztens betegek aránya elenyészo volt. Az infliximab kezelésre való reagálást nem vizsgáltuk. A resectiós mutétek aránya valamivel nagyobb volt a mutáns gént hordozóknál (59,5% vs. 47,0%), míg a mutációt nem hordozó betegekben gyakoribb volt a többszörös mutétre szorulók aránya (11,9% vs. 31%, pFischer
two sided=0,02).
A resectiós mutétek aránya
tendenciaszeruen nagyobb volt a heterozygotáknál (66,7%), mint a homozygotáknál (47,4%). Az egyes polimorfizmusokat külön vizsgálva szembeötlo, hogy mutáns G908R allél esetén a 7 betegbol hatnál (85,7%) történt resectiós mutét, a többi csoportban ez az arány kisebb volt (R702W: 55,6%, 3020insC: 54,5%).
40. táblázat A Crohn-betegek terápiás sajátosságai a különbözo NOD2/CARD15 mutációs csoportokban
Steroid kezelés Refrakter Immunszuppresszív Refrakter Resectiós mutét Egy mutét Több mutét
összes NOD2 mutáns n: 42 32 (76,2%) 6 (18,7%) 28 (66,7%) 1 (3,6%) 25 (59,5%) 20 (47,6%) 5 (11,9%)
nem hordozó n: 100 84 (84%) 8 (9,5%) 68 (68%) 4 (5,9%) 47 (47%) 16 (16%) 31 (31%)
heterozygota n:21 16 (76,2%) 3 (18,7%) 13 (61,9%) 1 14 (66,7%) 10 (47,6%) 4 (19,1%)
homozygota n: 19 14 (73,6%) 3 (21,4%) 13 (68,4%) 0 9 (47,4%) 8 (42,1%) 1 (5,3%)
73 6. Megbeszélés 6.1. Epidemiológia A tanulmányban elsosorban arra kerestük a választ, hogy nemzetközi vonatkozásban Magyarországon milyen gyakoriságú az IBD, hogyan változott ez negyedszázad alatt és ebbol milyen
következtetések
vonhatók
le
az
etiopatogenetikai
tényezokre,
a
betegség
menedzselésére vonatkozóan. Bár Közép-Kelet-Európában kevés IBD-re vonatkozó epidemiológiai vizsgálat történt, hazánkban Borsod-Abaúj-Zemplén megyébol a hatvanas évektol állnak rendelkezésre értékes adatok9 . Az o tapasztalataik sok segítséget jelentettek munkánkhoz. Vizsgáltuk a magyar IBD populáció nemi, korosztályos megoszlását, a betegség legfontosabb sajátosságait, a genetikai tényezok közül a családi elofordulást és bizonyos környezeti tényezoket, amelyeknek a betegség etiopatogenezisében szerepük lehet. Az IBD-re korábban kifejezett földrajzi különbség (41. és 42. táblázat) volt jellemzo, a betegség elsosorban a gazdaságilag fejlettebb nyugati országokban volt gyakori (Japán kivételével), míg a meleg égövi, illetve a gazdaságilag elmaradott országokban ritka volt1,5 . Az utóbbi egy-két évtizedben viszont gyors változás látható, a korábbi magas incidenciájú területeken az elofordulás stabilizálódott, másutt az incidencia emelkedése tapasztalható6 . Európában a korábbi Észak-Dél grádiens kiegyenlítodoben van, és többek várakozása szerint a Kelet-Nyugat különbség is el fog tunni6 . A mi adataink mindenesetre ezt a tendenciát mutatják.
41. táblázat A colitis ulcerosa incidenciája és prevalenciája különbözo epidemiológiai felméré sekben Terület Rochester (New-York) Koppenhága Uppsala Izland Japán Leiden (Hollandia) Dél-Izrael Borsod-A-Z megye Almada (Portugália) Reykjavik Beer-Sheva (Izrael) Európai Unió Veszprém megye
Szerzo Stonnington Binder Ekbom Björnsson Yoshida Shivananda Odes Nagy Gy. Monteiro Björnsson Odes Shinananda Lakatos L.
Vizsgált idoszak 1960-1979 1962-1978 1965-1983 1970-1979 1974 1979-1983 1979-1987 1983-1992 1991-1993 1991-1993 1991-1993 1991-1993 1992-2001
Incidencia/10 5 15,0 8,1 10,4 7,4 0,5 6,8 5,4 3,6 1,6 24,5 9,1 10,4 9,45
Prevalencia/10 5 212,6 117,0 122,0 2,6 58,4 89,0 142,6
74 Ugyancsak általános tendencia, hogy az UC és a CD incidenciája egyre közeledik, a korábbi 4-5:1 helyett most inkább 2:1 a jellemzo. Felmerül a kérdés, hogy mi lehet a magyarázata az általunk tapasztalt aránylag gyors növekedésnek. A vizsgált idoszak elso harmadában tapasztalt alacsony érték magyarázata részben a kevésbé korszeru diagnosztikus módszerekben és a betegség kevésbé közismert természetében lehet. Változhatott a betegek viselkedése, és talán ma hamarabb fordulnak panaszaikkal orvoshoz, mint két évtizede. 42. táblázat A Crohn-betegség incidenciája és prevalenciája egyes epidemiológiai felmérésekben Terület Malmö Észak-Skócia Izland Japán Dél-Izrael Borsod-A-Z megye Maastricht Beer-Sheva, Izrael Ioannina, Görögország Európai Unió Veszprém megye
Szerzo Brahme Kyle Björnsson Yoshida Odes Nagy Gy. Russel Odes Tsianos Shivananda Lakatos L.
Vizsgált idoszak 1958-1973 1955-1987 1970-1979 1974 1979-1987 1983-1992 1991-1993 1991-1993 1991-1993 1991-1993 1992-2001
Incidencia/10 5 4,8 5,5 0,9 0,05 2,1 1,0 9,2 4,4 0,9 5,6 3,86
Prevalencia/10 5 75,2 147,0 0,43 30,0 52,9
Fontosabbnak tunik, hogy a rapid növekedés valamilyen környezeti tényezo hatását sejteti, elképzelheto, hogy az utolsó évtizedben tapasztalt gyors emelkedésnek részben a „nyugatias” életforma, étrend viharos elterjedése az oka. Ezen a ponton ismét elotérbe kerül valamilyen étrendi tényezo, mint lumináris antigén kóroki szerepe. Különösen a „nyugatias” étrend szerepe merül fel ismételten, mint kockázati tényezo, bár a kiterjedt kutatások ellenére eddig nem találtak olyan bizonyítékot, amely bármilyen táplálkozási tényezo kóroki szerepét igazolta volna. Nem vizsgáltuk a kisgyermekkori higiéne változását sem, ami ugyancsak egy lehetséges tényezo. A legtöbb felmérés szerint mind az UC, mind a CD kezdete leggyakrabban a késo serdülokorra, kora felnottkorra esik. Egyes felmérésekben második csúcsot is ki tudtak mutatni, 50-70 év között, bár többen felvetik, hogy ez ugyanaz a betegség-e. Az európai közösségi tanulmány CD-ben egy csúcsot mutatott a görbe 20 év körül, UC-ban 25-30 év körül. Saját anyagunkban szintén egy-egy incidencia-csúcsot mutattunk ki, ami colitis ulcerosában 30-40 év, CD-ben 20-30 év között volt.
75 Az IBD a két nemet megközelítoen azonos arányban érinti, ezen belül CD-ben enyhe noi, colitis ulcerosában általában minimális férfi túlsúly figyelheto meg5,7 . Saját anyagunkban a nemi megoszlás aránya a két betegségben csaknem azonos volt, minimális férfi túlsúllyal. Az életkilátásokat korábban a gyulladásos bélbetegségek kifejezetten negatívan befolyásolták. A kezelés fejlodésével ma a colitis ulcerosás betegek életkilátásai nem rosszabbak, sot (talán a dohányzási szokások következtében alacsonyabb cardiovascularis morbiditás miatt) még kicsit jobbak is, mint az átlag lakosságé 131 . CD-ben az életkilátások javulása - valószínuleg a gyakori, sokszor súlyos szövodmények miatt – még kevésbé mondható el. Saját betegeink közül a colitis ulcerosás betegek halálozásukkor regisztrált átlagos életkora nem tért el a hazai átlag értékektol, Crohn-betegeinké viszont alacsonyabb volt. Ennek a magyarázata a néhány, súlyos szeptikus szövodményekben, fiatalon elvesztett betegünkben van. A családi elofordulás mind UC-ban, mint CD-ben valamelyest alatt maradt az irodalmi adatok alapján várható arányoknak, ennek magyarázata nem világos. Lehetséges, hogy az alacsonyabb számok mögött fel nem derített esetek vannak. A gyulladásos bélbetegségekkel kapcsolatos egyik legtöbbet vizsgált és legfontosabb környezeti tényezo a dohányzás, amely mindkét nemben csökkenti az UC esélyét21 . Adataink ugyancsak arra utalnak, hogy dohányosokban kisebb az UC kialakulásának a kockázata. CDben a dohányzás dózisfüggoen növeli a betegség kialakulásának az esélyét. Saját vizsgálatunkban a kockázat 1,94x-es volt. Az utóbbi években került az érdeklodés eloterébe az appendectomia és az IBD, foként az UC kapcsolata26 . A veszprém megyei Crohn-betegeknél a diagnózist megelozoen négyszer gyakrabban történt appendectomia, mint a colitis ulcerosás betegekben. Csaknem valamennyi tanulmányban fordított kapcsolatot mutattak ki az appendectomia gyakorisága és a colitis ulcerosa között. Lehetséges magyarázatként felvetik, hogy a colitis ulcerosára hajlamos betegeknek immunológiai okokból kisebb a kockázatuk az appendicitisre, de valódi preventív szerep is lehetséges. Az UC lokalizációja keveset változott az elmúlt 25 évben, a proctitises esetek aránya nott, a pancolitiseké csökkent, de összességében a kiterjedt colitiseké így is 30% körül volt. CD-ben az esetek kétharmadában érintett volt a vastagbél. A negyedszázados követés során a lokalizációban a vékonybélrol a colon irányába történo eltolódást mutattuk ki. Az operált betegek aránya UC-ban lényegesen alatta maradt az irodalomban megszokott 10-20%-os értékeknek. Ennek oka talán a konzervatívabb kezelési szokásainkban, illetve a betegek mutéttel szembeni nagyobb ellenállásában keresendo. A végzett mutétek
76 többsége az ileális-pouch anális anastomosissal történt. CD-ben a mutéti kezelés aránya megközelíti a publikált 60-80%-os gyakoriságot. Gyakori volt a többszörös mutét. IBD-ben fokozott a colorectális rák kialakulásának a veszélye. Populációs tanulmányban Ekbom132 Svédországban 35 év után pancolitisben 30% rizikóról, míg Langholz133 Dániában 25 év után csupán 3.1% gyakoriságról számolt be. A mi IBD-s betegeinkben fokozott volt a CRC incidenciája és fiatalabb életkorban jelentkezett a betegség, mint az átlag lakosságban. Az irodalmi adatokkal megegyezoen UC-ban a betegség általában hosszú fennállás után, nagyrészt pancolitises betegekben alakult ki. Az azathioprin veszélyezteto szerepe nem volt kimutatható. A 13 primer sclerotizáló cholangitises UC-s betegbol háromban alakult ki colon tumor, ami jelzi ennek a betegcsoportnak a fokozott veszélyeztetettségét. Összességében: Az IBD incidenciája és prevalenciája Veszprém megyében az elmúlt 25 évben fokozatosan, majd az utolsó 10 évben feltunoen gyorsan emelkedett, elérte a nyugateurópai országokban megfigyelheto szintet. A nemi, életkori megoszlás hasonló volt, mint más országokban, a családi elofordulás kevéssel alatta volt az irodalmi adatoknak. A dohányzás a CD szempontjából rizikótényezot jelentett, az UC kockázatát csökkentette. A gyakoriság gyors emelkedését csak valamilyen környezeti tényezo magyarázhatja, és ebben az életmód gyors „nyugatias” változásának lehet fontos szerepe.
6.2. Extraintestinális manifesztációk Az extraintestinális manifesztációk prevalenciájának pontos felmérése IBD-ben nem könnyu, többek között az értelmezés eltérései miatt sem. A különbözo összesíto tanulmányok a gyakoriságot 15-36% között adják meg30,134,135 . Az IBD-s betegek extraintestinális tüneteit vizsgáló populációs szintu felmérés aránylag kevés történt. Farmer és mtsai136 615 Crohnbeteg átlag 13 éves követése során 16,7%-ban írtak le EIM-t, melyek gyakoribbak voltak a colont érinto esetekben, és az operált betegeknél. A közelmúltban Bernstein és mtsai137 öt „maior” EIM (iritis/uveitis, primer sclerotisaló cholangitis, spondylarthritis ankylopoetica/SPA/, pyoderma gangraenosum, erythema nodosum) prevalenciáját vizsgálták a kanadai manitobai adatbázis adatait felhasználva olyan IBD-s egyénekben, akiknek legalább 10 éve állt fenn a betegségük. A betegek 6,2%-ában találtak legalább egy maior szövodményt. Ez a legalacsonyabb ismert prevalencia adat, de meg kell jegyezni, hogy csak öt diagnózist vettek figyelembe, és kizárták a peripheriás arthitiseket az értékelésbol. Kétségtelen, hogy a peripreriás arthritisek értelmezése bizonyos mértékig vita tárgya, mivel az arthralgiától a megkülönböztetés nehéz.
77 Ugyanakkor ez az egyik legjellegzetesebb EIM, jelentos számot képvisel, és a bevonása, vagy kihagyása az összehasonlítást lehetetlenné teszi. Mi a teljes IBD-s betegcsoportban 21,3%-os EIM elofordulást találtunk, ami összhangban van az irodalmi adatokkal. Általános jelenség volt, hogy noknél gyakoribbak voltak a bélen kívüli tünetek, ami összefügghet azzal a megfigyeléssel, hogy nokben gyakoribbak az immunpatogenezisu kórképek. Genetikai tényezok szerepét nem csak a betegség patogenezisében, hanem az EIM-k kialakulásában egyre több adat bizonyítja41,138 . Tanulmányunkban vizsgáltuk a családi elofordulást. Crohn-betegeink között négyszer gyakoribb volt a családi IBD elofordulása, mint UC-ban. Izületi és szem szövodményes colitis ulcerosás betegeink között gyakoribb volt a családi elofordulás, mint az átlag UC-s betegcsoportban. Irodalmi adatok szerint IBD-s testvérpárban még az EIM-k is gyakran egyeznek 139 . Többen megfigyelték, hogy bizonyos EIM-k társultan jelentkeznek134,139, ennek genetikai alapjára is vannak már adatok41 . Összességében az IBD betegek 4,5%-ában láttuk a különbözo maior tünetek 2-4x-es társulását, CD-ben lényegesen gyakrabban, mint UC-ban. Leggyakrabban a szem, bor és az 1-es típusú peripheriás arthritises tünetek társultak. A kanadai felmérésben multiplex tüneteket csupán 0,3%-ban regisztráltak137 , a legtöbb közlemény azonban a saját eredményünkhöz hasonló arányú elofordulásról számolt be135,136 . 6.2.1. Az EIM-k összefüggése az IBD típusával, lokalizációjával és viselkedésével IBD típusa. Összességében az irodalmi adatoknak megfeleloen CD-ben mind az összes, mind az egyes szervi tüneteknél (a szemészeti szövodmények és a PSC kivételével) magasabb volt az EIM-k aránya, mint UC-ban134,140 . Lokalizáció. UC-ban a közlemények többsége szerint az EIM-k gyakoribbak kiterjedt betegségben141 , bár ellentétes adatok is ismertek126 . Saját anyagunkban UC-ban a betegség kiterjedésével arányosan nott valamennyi EIM elofordulása. Régi megfigyelés, hogy bizonyos EIM-k a colon (ennek klasszikus példái a peripheriás arthritisek), mások a vékonybél (epekövesség, vesekövesség) érintettsége esetén jelentkeznek elsosorban134 . A peripheriás arthritiseket „colitises”, vagy „enteropathiás” arthritisnek is nevezi az irodalom. Saját anyagunkban az 1-es típusú arthritisek kétszer gyakoribbak voltak CD-ben colon és ileocolicus lokalizációban, mint csak az ileum érintettsége esetén. Axiális arthritisben ez a különbség kisebb volt, míg 2-es típusú arthritisben már nem volt kimutatható. Bor, szem és hepatobiliaris szövodményben érdemleges különbséget nem találtunk a colon és az ileum lokalizáció között.
78 A betegség kezdeti életkora. A betegség fennállásának idejével az EIM-k aránya nott (az irodalmi adatokkal összhangban137 ), de a kezdeti életkornak egyik betegségben sem volt jelentosebb befolyása a bélen kívüli szövodményekre. Csupán a Crohn-betegek izületi manifesztációi jelentkeztek jelentosen gyakrabban a fiatalabb korcsoportban, valamint UCban a borgyógyászati eltérések. Ez utóbbiak jelentoségét azonban a kis esetszám kérdésessé teszi, csakúgy, mint a CD-ben az idosebb korcsoportban gyakoribb szemészeti szövodményeket. A CD viselkedése. Az irodalomban nem találtunk adatot az EIM-k és a CD viselkedésének összefüggésérol, csupán egy korábbi közlemény említi, hogy perianális (=penetráló) betegségben gyakoribbak a bélen kívüli tünetek 142 . Stenotisáló és penetráló betegségben gyakoribbnak találtuk az izületi szövodmények arányát, egy kivétellel a szem szövodmények penetráló betegségben alakultak ki, az egyéb szövodmények arányában nem volt eltérés.
6.2.2. Extraintestinális tünetek az érintett szervek szerint Az izületi szövodmények a leggyakoribb EIM-k IBD-ben. A bélbetegséggel kapcsolatos arthropathiákat eredetileg axiális és peripheriás arthritisekre (továbbá ritkább társulásokra) osztották. Orchard és mtsai a peripheriás arthritiseket további alcsoportokba sorolták (1-es típusú: néhány nagyobb izületet érinto, lefolyása párhuzamos az alapbetegséggel, 2-es típusú: több kisizületet érinto, aktivitása független a bélbetegségtol) 126 . Saját betegeink közül arthropathiák összességében közel háromszor gyakrabban alakultak ki CD-ben, mint UC-ban. A különbséget az axiális és az 1-es típusú arthritisek közötti prevalencia eltérés okozta. Stenotisáló és penetráló betegségben lényegesen gyakoribbak voltak az 1-es típusú arthritisek, mint a gyulladásos típusban. Penetráló típusban a bakteriális, szeptikus góc magyarázhatja a gyakoribb szövodményt, a szukíto típusban ennek oka nem világos (esetleg genetikai magyarázata van). A hepatobiliaris szövodmények közül PSC-t UC-ban 1,6%-ban, CD-ben még ritkábban láttunk. Ha azonban a pericholangitist („small duct cholangitis”) is ide számítjuk, az együttes prevalencia UC-ban 2,9%, CD-ben 3,2%, ami megfelel a korábbi közléseknek128,143 . PSC-ben fokozott a cholangiocarcinoma és a colorectális rák prevalenciája 144 . Három PSC-s és egy pericholangitises UC-s betegünkben alakult ki colorectális rák, egyben pedig epehólyag carcinoma. Ez az adat is azt erosíti, hogy a PSC-s, colitis ulcerosás betegeknél az ellenorzést még a szokottnál is komolyabban kell venni.
79 Korábbi tanulmányokban IBD-ben az emelkedett májfunkciós enzimértékek hátterében 4-12%-ban mutattak ki steatosist, steatohepatitist 145 . Egy olasz tanulmányban 474 IBD betegbol 12%-ban mutattak ki hepatobiliaris eltérést 146 . Nem szelektált UC-ban, illetve operált betegekben a steatosis aránya még magasabb volt 147,148 . A mi felmérésünkben a NAFLD/NASH aránya kétszer több volt CD-ben, mint UC-ban. Súlyosabb májbetegségbe való progressziót nem láttunk ebben a csoportban. Sokféle borgyógyászati jelenséget észleltünk, ezek közül összesen 14 különbözo, EIM-ként értékelheto diagnózist regisztráltunk. CD-ben gyakoribbak voltak a dermatológiai eltérések, mint UC-ban, és nobetegeken többet láttunk, mint férfiakon. Az IBD-ben vezeto két EIM, az erythema nodosum és a pyoderma gyakorisága a megszokott arányú volt 149,150 , meglepoen kevés volt a psoriasis. A szemészeti szövodmények a két betegségben hasonló gyakorisággal fordultak elo, noknél gyakrabban. Az uveitis anterior, scleritis elofordulási aránya az irodalmi adatok alsó értékeihez áll közel41,134,137,. Egy orbitalis pseudotumort láttunk egy fiatal, súlyos, pancolitis ulcerosás nobetegnél. A szemészeti szövodmények többnyire a betegség korai éveiben alakultak ki. Gyakori volt az egyideju izületi és bor manifesztáció. A vashiányos anaemia volt a leggyakoribb haematologiai szövodmény, amely többnyire párhuzamos lefolyást mutatott a betegség aktivitásával. A „krónikus anaemia” többnyire súlyosabb, illetve elhúzódó folyamatokban volt megfigyelheto. A makroctás anaemia elofordulása gyakoribb volt az ileumot is érinto típusban, mint a colon lokalizációban, gyakoribb volt szövodményes típusban, mint anélkül. Amióta rendszeresen adunk a sulfasalazin mellé kiegészíto folsavat, ritkábban látjuk. Az autoimmun haemolyticus anaemia (AIHA) ritka szövodménye az IBD-ben, a közölt prevalencia számok 0,2-1,7% között vannak 151 . Az saját csoportban a talált elofordulási arány is ebben a sávban volt (0,6%). Az AIHA minden esetben súlyos, terápiára rosszul reagáló, pancolitis ulcerosás betegben alakult ki. Többnyire eredményesen kezelheto steroiddal és/vagy immunszuppresszív szerrel, de a mi betegeink közül is egy splenectomiára szorult, egy másik esetben pedig csak colectomia után szunt a haemolysis. A
lymphoma
fokozott
rizikója 152 153
immunszuppresszív kezelés kapcsán
,
vitatott
kérdés
IBD-ben,
különösen
. A mi anyagunk nem támogatja a fokozott
lymphoma rizikót. Egy 76 éves, proctosigmoiditis ulcerosás férfibetegben alakult ki nagy B sejtes lymphoma a rectumban, immunszuppresszív szert nem kapott. Az ITP lehet valódi EIM, a methaemoglobinaemia nagy dózisú sulfasalazin szedéshez kapcsolódott, a leukemoid reakció pedig egy fulmináns acut schubhoz.
80 A
fokozott
thrombosis
készségnek
jelentoséget
tulajdonítanak
az
IBD
patogenezisében154,155 , ugyanakkor ismert, hogy IBD-ben magasabb a thromboemboliás események aránya (1-6%) 156 . Több genetikus, vagy szerzett thrombophiliás eltérést leírtak IBD-ben,
melyek
elsosorban
egyes
alvadási
inhibitorok
hiányával
kapcsolatosak
(antithrombin III, protein C, protein S, prothrombin polimorfizmus, hyperhomocysteinaemia, lupus anticoagulans- antifoszfolipid antitest szindróma, stb.). Az utóbbi idoben legnagyobb érdeklodés a leggyakoribb európai vénás thrombophiliás állapot, az aktivált protein-C rezisztenciát (APCR) kísérte, melyet többnyire az V faktor Leiden mutációja idéz elo. Az APCR többszörösére növeli a thrombosis veszélyét a különbözo procoaguláns állapotokban, mint pl. az IBD156 . Egyes felmérések IBD-ben az átlagosnál gyakoribb 157 elofordulásról számoltak be, ezt mások nem erosítették meg154 . A mi beteganyagunkban a gyakoriság (5,26%) megegyezett a normál, thrombosis nélküli magyar populációéval158 . Leggyakrabban alsó végtagi mélyvénás thrombosisrol, egyes esetekben társuló pulmonális emboliáról volt szó. A lépvéna thrombosis a betegség ritka szövodménye, egy fiatal, ileocolicus lokalizációjú Crohn-os nobetegünknél alakult ki. A thromboemboliás szövodmények aránya összességében megfelelt az irodalmi adatoknak. Egyéb EIM-k. A glomerolonephritis az IBD ritka szövodménye, inkább csak kazuisztikai közlések ismeretesek 159 . A patomechanizmusában elsosorban az immunkomplex depozíciót teszik felelossé. Az anyagunkban szereplo három eset ilyen viszonylatban magas szám. A coeliakia és az IBD, foleg a CD társulása újabb adatok szerint nem ritka. Valószínu, hogy a saját két esetünk kisebb a valós számnál, miután szerológiai szurést nem végeztünk. Krónikus pancreatitisre utaló ductális eltérések nem ritkák IBD-ben, de a valódi pancreatitis ritka 160 . A táblázatban szereplo két enyhe acut pancreatitis azathioprin szedéshez társult.
Összefoglalóan: Az IBD lefolyása során eloforduló extraintestinális manifesztációk csaknem valamennyi szervet érinthetnek. Jelentosebb bélen kívüli tünet megjelenésére a betegek egyötödében számíthatunk. Ez az arány megfelel az európai gyakoriságnak, ugyanakkor rávilágít arra, hogy a gondozás során megkülönböztetett figyelmet kell fordítani az extraintestinális tünetek keresésére és kezelésére is. Gyakoribbak voltak az EIM-k CD-ben mint UC-ban, utóbbi betegségben a betegség kiterjedésével arányosan nott a bélen kívüli tünetek prevalenciája. Az IBD kezdeti életkora nem befolyásolta az EIM-k kialakulásának esélyét. CD-ben csak az axiális és 1-es típusú peripheriás arthritisek vonatkozásában jelentett hajlamosító tényezot a vastagbél lokalizáció. A CD szövodményes viselkedése az izületi és szemészeti szövodmények szempontjából tunt hajlamosító tényezonek.
81 6.3. Genetikai vizsgálatok IBD-ben 6.3.1. A családi IBD és sajátosságai a teljes IBD csoportban Számos tanulmányban kimutatták az IBD családtagok magasabb prevalenciáját a betegség vonatkozásában. Valamennyi felmérés azt mutatta, hogy CD-ben erosebb a genetikai befolyás, mint UC-ban32,33 . Az érintettség elso fokú rokonokban a legmagasabb, különösen testvérekben139 . Saját beteganyagunk ezt nem tükrözte, a szülo-gyermek esetek száma lényegesen magasabb volt. Különbözo populációkban igazolták az anticipációt, vagyis azt, hogy utódokon a betegség fiatalabb korban és súlyosabb formában manifesztálódik 161 . Ez a mi betegeinkben is így volt, amíg testvérekben a betegség azonos életkorban jelentkezett, a gyermekekben csaknem 13 évvel korábban jelent meg, mint a szülokben. Összességében is sokkal fiatalabb volt a familiáris IBD betegek átlag életkora, mint a sporadikus eseteké. Viszonylag kevés adat ismert a familiáris eseteknek a betegség fenotípusával való kapcsolatára. Colombel és mtsai162 176 familiáris Crohn esetet vizsgáltak, és azt találták, hogy két érintett családtag esetén a lokalizáció 56%-ban, a típus 49%-ban egyezett, kettonél több családtag betegsége esetén viszont már 80% körül volt az egyezés. Saját eseteinkben az egyezés 50% alatt volt. A betegség lokalizációja szerint a pancolitisek aránya magasabb volt a familiáris UC esetekben, mint a sporadikusakban. A CD viselkedésében is volt különbség, a stenotisáló esetek gyakoribbak voltak a családi esetekben. Az extraintestinális szövodmények közül az izületiek voltak gyakoribbak a familiáris csoportban. Összességében kimutatható volt, hogy a családi IBD prevalenciája lényegesen magasabb volt, mint az átlag lakosságé, és ez fokozottan volt érvényes CD-re. A familiáris IBD fiatalabb korban jelentkezett, ez különösen kifejezett volt szülo-gyermek vonatkozásban. A családi esetekben több volt a szövodményes, súlyosabb betegség, mint a teljes IBD populációban, egyedül a mutéti arány nem tükrözte ezt UC-ban.
6.3.2. A NOD2/CARD15 génmutáció elofordulása és a fenotípussal való összefüggése magyarországi Crohn-betegekben Egyre több bizonyíték áll rendelkezésre, amelyek szerint a betegség kialakulása multifaktoriális, mind környezeti, mind genetikai tényezok fontosak nem csupán a betegségre való fogékonyság, hanem a klinikai fenotípus (lokalizáció, viselkedés, terápiára való reagálás, extraintestinális manifesztációk, stb.) kialakításában is68 . A NOD2/CARD15 pontos mechanizmusa Crohn-betegségre való hajlam eloidézésben még nem tisztázott. A gén fo szerepének a bakteriális LPS által kiváltott gyulladásos válasz és
82 apoptosis szabályozása tunik az NF-?B transcriptiós faktor közremuködésével, de az intraepitheliális sejtekben antibakteriális faktor szerepet is betölt, továbbá bizonyos cytokinek által provokált gyulladásos válasz szabályozásában is van szerepe. A mutáció hatása tehát többirányú. Nem világos azonban a mutációk háttere. Lehetséges, hogy a génmutáció bizonyos evolúciós igényt, szelekciót fejez ki, a mutáns gént hordozók talán jobban tudnak alkalmazkodni bizonyos környezeti hatásokhoz, ez magyarázhatja a földrajzi, populációs eltéréseket is57 . A három fo mutáció összesített elofordulását a vizsgált 142 betegben 29,6%-nak találtuk, ami megfelel az európai értéknek. Vermeire és mtsai63 európai tanulmányban 32,6%os elofordulásról számoltak be, Hampe és mtsai53 angol és német betegek között (nagyobb részük családi eset volt) a mutáció gyakoriságát 25,3%-nak találták. Két mutáns gén jelenléte (mutáns homozygota, illetve kapcsolt heterozygota status) fokozott rizikót jelent a betegség kialakulására, ez saját vizsgálatunkban is kimutatható volt. Lesage és mtsai munkájában60 jellemzo volt a fiatalabb életkori kezdet, tiszta ileális megjelenés és a stricturáló fenotípus. Ezek a sajátosságok saját betegeinkben inkább a heterozygotákban voltak megfigyelhetok, a homozygotáknál a betegség három évvel késobb kezdodött, leggyakoribb az ileocolicus lokalizáció és a penetráló viselkedés volt. Vizsgálatunkban az egyes polimorfizmusok közül az R702W 3,5-szörös, a 3020insC mutáció 6,8-szoros kockázatot jelentett a betegség kialakulására. Az európai tanulmányokban általában a 3020insC mutáció hajlamosító szerepét találták a legerosebbnek. Ahmad és mtsai39 az R702W missense génmutáció esetén 2,6-szeres (homozygota 3,5-szeres), a 3020insC frameshift mutációnál 6,5-szoros rizikót találtak angol betegekben, míg Hampe tanulmányában49 angol és német betegekben a mutáns 3020insC gén jelenléte 2,6x nagyobb kockázatot jelentett. Vermeire és mtsai multicentrikus európai tanulmányában63 mindhárom fo mutáció szignifikánsan gyakoribb volt a Crohn-betegekben, mint a kontrollokban. Tanulmányunkban a G908R génmutáció gyakorisága viszonylag alacsony volt, és nem tért el a kontroll csoporttól. Ez utóbbi gén elsosorban ashkenazi zsidó populációra jellemzo, és összefügghet a náluk megfigyelt magas Crohn-betegség prevalenciával57 . Az elso, és az azt követo nagy tanulmányokban48,52,53 familiáris Crohn-betegeket vizsgáltak, ez az adatok összehasonlítását bizonyos mértékig nehezíti. Stokkers és mtsai163 360 holland, sporadikus CD beteg kontrollált vizsgálatában összességében nem találtak összefüggést a NOD2 mutációk és a betegség között. Az egyes nukleotid polimorfizmusok közül a holland populációban az R702W szerepe tunt a legjelentosebbnek. Heliö és mtsai58 a 3020insC elofordulását háromszor gyakoribbnak találták familiáris CD esetekben, mint
83 sporadikus betegségben. Vermeire és mtsai164 ugyanakkor a kanadai Quebec-ben a sporadikus és a familiáris esetekben hasonló mutáns allél frekvenciát találtak. A mi vizsgálatunkban a familiáris és a sporadikus esetek aránya nem különbözött a carrier és non-carrier betegekben. Az elmúlt évben a mutáns gén vizsgálatának a fo iránya a klinikai fenotípussal való összefüggés kutatása. Úgy tunik, hogy a különbözo polimorfizmusok és a klinikai megjelenés között összefüggés lehet, sot ebben a vonatkozásban is megfigyelhetok bizonyos földrajzi, populációs különbségek. Mivel a különbözo génmutációk a NOD2 fehérje szintézisét egyaránt megváltoztatják, egyelore nem világos, hogy a különbözo mutációk során talált eltéro fenotípus megoszlásoknak mi a magyarázata. A legtöbb felmérésben valamelyik fo (de leginkább a 3020insC) mutációt hordozókra a „klasszikus Crohn-os” megjelenés (ileális, stenotisáló megjelenés, fiatalabb korban kezdodo betegség39 ) jellemzo. Saját vizsgálatunkban ezt az életkori különbséget nem tudtuk kimutatni, aminek talán a viszonylag kis esetszám lehet a magyarázata. Ellentmondásos adatok találhatók az irodalomban a NOD2/CARD15 mutációnak az ileális lokalizációval, illetve a fibrostenotisáló viselkedéssel való kapcsolatáról. Abreu és mtsai165 nem az ileum lokalizációval, hanem a stenotisáló viselkedéssel mutattak ki összefüggést. Cuthbert és mtsai61 ugyanakkor az ileum lokalizációval mutatták ki a génmutáció kapcsolatát. Ahmad és mtsai39 elsosorban a 3020insC mutáns allél és az ileális lokalizáció között találtak kapcsolatot, a fibrostenotisáló viselkedéssel nem. Hampe és mtsai166 német és norvég betegek genotípus-fenotípus vizsgálata során viszont az ileális és a jobb colon lokalizáció között talált összefüggést. Felmérésünkben a 3020insC tendenciaszeruen az ileális lokalizációval mutatott kapcsolatot, míg a stenotisáló betegségben ritkább volt az elofordulása. Meg kell jegyezni, hogy a penetráló csoportban a betegek egy részének stenotisáló szövodménye is van. Saját betegeink közül a fistulás (B3) csoportban közel felének volt szukülete is, ezek beszámítása lényegesen megváltoztatná az arányokat. Mendoza és mtsai167 204 spanyol Crohn-beteg vizsgálata során mindhárom gyakori NOD2/CARD15 mutáció összefüggését kimutatták a betegséggel és az ileális megjelenéssel. A G908R a stenotisáló viselkedéssel és a mutéti kezeléssel volt kapcsolatban. Sambuelli és mtsai168 143 argentin Crohn-beteg vizsgálata során a mi anyagunkhoz hasonlóan a R702W és a 3020insC összefüggését mutatták ki a betegséggel. A 3020insC eros kapcsolatot mutatott a stenotisáló típussal és az ileum lokalizációval, míg az R702W jelenlétében gyakoribbak voltak az abdominális fistulák.
84 Ugyanez a munkacsoport169 a betegség természetének a változását követve úgy találta, hogy a mutáció kimutatásának prediktív értéke van. A 3020insC esetén jellemzo volt a gyorsan kialakuló, de stabil stenotisáló megjelenés, a G908R jelenlétében gyakoribb volt a korai intestinális fistula, míg az R702W intestinális fistulára hajlamosított, perianálisra nem. Az extraintestinális szövodmények elofordulását általában alacsonyabbnak találták a NOD2/CARD15 mutációt mutató betegekben (ami magyarázható azzal, hogy ezek inkább colon lokalizációhoz kötodnek). Vannak kivételek is, így De Vos és mtsai170 axiális arthritises holland Crohn-betegekben szignifikánsan gyakoribbnak találták a mutáns gén jelenlétét. Felmérésünkben a mucocutan manifesztációk és a nem alkoholos zsírmáj betegség kivételével az extraintesztinális manifesztációk ritkábbak voltak a három mutáns allél közül valamelyiknek a jelenlétében. Az axiális arthritisek is kétszer gyakrabban fordultak elo a mutáció nélküli betegekben. A dohányzás a Crohn-betegség kialakulására, lefolyására kedvezotlen hatású21 , az esetleges genetikai háttér nem tisztázott. A vizsgált magyar Crohn-beteg populációban nem különbözött a dohányosok aránya a NOD2/CARD15 hordozókban és a non-carrierekben. A nagy európai tanulmányok közül Lesage és mtsai60 vizsgálták a dohányzás és a génmutáció kapcsolatát, ok sem találtak eltérést a carrier és non-carrier betegek között. Crohn-betegekben a kezelésre adott válasz élettani háttere többnyire nem ismert, egyebek között felmerül genetikai kapcsolat is (mint például az azathioprin kezelésnél a thiopurin metiltranszferáz esetében). Az említett Lesage tanulmányban60 nem találtak különbséget a steroidra, illetve immunszuppresszív szerre, illetve mutétre szoruló betegek arányában, mint ahogy a mi felmérésünkben sem volt eltérés. A jelen tanulmányban tendenciaszeruen gyakoribb volt a többszörös mutétre szoruló betegek aránya a mutációval nem rendelkezo csoportban. Összefoglalóan az európai adatokkal megegyezoen összefüggést találtunk a NOD2/CARD génmutáció jelenléte és a Crohn-betegség között. Az eddigi vizsgálatok szerint a három fo mutáció közül a magyar Crohn-beteg populációban az R702W és a 3020insC nukleotid polimorfizmus jellemzo, a mutáns allél jelenléte a Crohn-betegség kialakulásának több mint háromszoros kockázatával járt. A génmutáció az ileális lokalizációval függött össze, a fibrostenotisáló viselkedéssel nem találtunk kapcsolatot. Az extraintestinális tünetek ritkábbak voltak a NOD2/CARD15 mutáció jelenlétében. A G908R elofordulása ritka volt a magyar Crohn-betegek között, de általában súlyosabb betegséggel társult.
85 7. Fobb új tudományos eredmények 1. Veszprém megye 25 éves IBD beteganyagának elemzése során megállapítható volt, hogy az incidencia - 5 éves periódusokat számítva - UC-ban több mint hatszorosára (1,66/105 -rol 11,01-re), CD-ben tizenegyszeresére (0,41/105 -rol 4,68-ra) emelkedett. A prevalencia 1991 és 2001 között mindkét betegségben közel háromszorosára emelkedett (UC-ban 59,2-rol 142,6/105 -re, CD-ben 17,1-rol 52,9/105 -re). Az utolsó öt évben az incidencia/prevalencia adatok elérték a nyugati országok értékeit. Az incidencia/prevalencia rövid távon bekövetkezett gyors változása környezeti tényezok hatására utal (életmód, táplálkozás). 2. A férfi/no arány gyakorlatilag egyenlo volt (UC-ban 1,058, CD-ben 1,038). Az UC és a CD incidenciájának aránya 25 év alatt 4,05-rol 2,35-re csökkent. A betegség kezdeti életkora egy csúcsot mutatott, UC-ban 31-40 év, CD-ben 21-30 év között, egyes korábbi tanulmányokban leírt idosebb kori csúcsot nem láttuk. 3. Nagy IBD beteganyag hosszú távú megfigyelésével kimutatható volt, hogy a környezeti tényezok közül a városi lakóhely mind UC-ban, mind CD-ben kismértéku kockázati tényezot jelentett. 4. A betegség diagnózisát megelozo dohányzás az UC kockázatát jelentosen csökkentette (OR=0,25), míg a CD kockázatát növelte (OR=1,94). Tekintve, hogy Magyarországon a dohányzás aránya magasabb, mint a nyugati országokban, várható, hogy az UC-vel szemben a CD dominanciája még erosödni fog. 5. A diagnózist megelozoen appendectomia négyszer gyakrabban történt Crohnbetegeinknél, mint UC-ban. CD-ben a betegség természete szerint is jelentos eltérés volt (gyulladásos: 18,3%, stenotisáló: 3,7%, penetráló: 32,6%). 6. Az elmúlt 25 évben proctitises esetek aránya vnott, a pancolitiseké csökkent, összességében a kiterjedt colitiseké így is 30% körül volt. A változások tendenciája hasonló, mint Nyugat-Európában, de a proctitis aránya kisebb. 7. CD-ben az esetek kétharmadában volt érintett a vastagbél. A negyedszázados követés során a lokalizációban a vékonybélrol a colon irányába történo kisfokú eltolódás volt kimutatható. Az esetek 70%-a szövodményes (stenotisáló, penetráló) volt. 8. Maior extraintestinális manifesztációt (EIM) IBD-ben 21,3%-ban (UC-ban 15%-ban, CD-ben 36,6%-ban) regisztráltunk, ez hasonló a nyugati adatokhoz. Nokben gyakoribbak voltak az EIM-k, mint férfiakban, de a betegség kezdeti életkora nem befolyásolta az elofordulást.
86 9. Kimutatható volt, hogy UC-ban a betegség kiterjedésével arányosan nott az EIM-k kialakulásának a valószínusége. 10. Kimutatható volt, hogy CD-ben a lokalizáció kevésbé befolyásolta az EIM-k arányát, viszont szövodményes (stenotisáló, penetráló) CD-ben gyakoribbak voltak a bélen kívüli tünetek, mint gyulladásos típusúnál. 11. A nem-alkoholos zsírmáj betegség elofordulását (NAFLD) UC-ban közel 10%-osnak, CD-ben közel 20%-osnak találtuk. A kis és nagy epeúti primer sclerotisaló cholangitis együttes elofordulása (3%) IBD-ben hasonló volt a nyugati országokban leírt értékekhez. 12. A vizsgált IBD populációban a thromboemboliás szövodmények aránya nagyobb volt, mint az átlag magyar populációban (UC-ban 1,8%, CD-ben 3,1%), az aktivált proteinC rezisztencia (Leiden mutáció) gyakorisága nem tért el az átlag magyar populációtól (6,3%). Az extraintestinális tünetek változatossága és magas aránya a komplex gondozás jelentoségére hívja fel a figyelmet. 13. A betegség lokalizációjának, természetének a megoszlása, az intestinális és extraintestinális szövodményeinek gyakorisága alapján megállapítható volt, hogy a magyar IBD populáció betegsége nem tér el a Nyugat-Európaitól, nincsenek különös sajátosságai, a colitis ulcerosában alacsonyabb mutéti aránynak valószínuleg egyéb okai vannak. 14. A vizsgált populációban az átlag lakossághoz képest a családi IBD lényegesen magasabb prevalenciája volt kimutatható, és ez fokozottan volt érvényes CD-re. A familiáris IBD közel 5 évvel fiatalabb korban jelentkezett. A családi esetekben több a szövodményes, súlyosabb betegség, mint a teljes IBD populációban. 15. A 142 Crohn-beteg közül 42 esetben (29,6%) tudtuk kimutatni valamelyik fo NOD2/CARD15 gén mutációját. A Crohn-betegekben az R702W variáns allél (11,6%, kontroll 4,1%, odds ratio [OR]: 3,23, p=0,0026 Yates Chi) és a 3020insC (9,1%, kontroll 2,6%, OR: 3,76, p=0,004) gyíakorisága szignifikánsan nagyobb volt, mint a kontroll egyéneknél, ugyanakkor a G908R frekvenciája nem tért el (2,5% vs. 1,8%). 16. A mutációt hordozó (carrier) és non-carrier betegekben nem különbözött a betegség kezdeti életkora (26,7 év vs. 27,7 év), a dohányosok aránya (dohányos és volt dohányos együtt 44,5% vs. 44%), a családi IBD-esetek aránya (16,7% vs. 13%), a steroid és immunszuppresszív szerrel kezeltek aránya. 17. A mutáns gént hordozókban gyakoribb volt az ileum (40,5% vs. 29,5%), és ritkább a colon (16,7% vs. 27%) lokalizáció, valamint a perianális laesio, viszont nem volt
87 érdemleges különbség a két csoport között a betegség viselkedésében (gyulladásos 30,9% vs. 36%, stenotisáló: 26,2% vs. 27,0%, penetráló: 42,9% vs. 37%). 18. A maior extraintestinális tünetek összesített elofordulási aránya a carrierekben 38,1%, a non-carrierekben 54,0% volt. A mucocutan laesiók és a nem alkoholos zsírmáj kivételével valamennyi extraintestinális manifesztáció ritkább volt a mutáns gént hordozóknál.
88 8. Köszönetnyilvánítás ?
Köszönettel és hálával tartozom elso fonökömnek, Dr. Kopasz Erno nek, aki puritán erkölcsével, divatot és meghamisítást nem turo egyéniségével az igényes munka, szakmai alázat iránt véglegesen elkötelezetté tett,
?
Köszönettel tartozom késobbi osztályvezetomnek, Dr. Rednik Andrásnak, aki a jó belgyógyászatot az egyes profilokat magas szinten muvelo szakmák egységének tekintette, lehetové tette, hogy egy képzett gasztroenterológiai munkacsoport alakuljon ki, és mindvégig biztosította az önálló munkát,
?
Köszönöm Dr. Nagy Attila professzornak és Dr. Csillag József osztályvezeto foorvosnak a sok értékes segítséget,
?
Köszönöm témavezetomnek, Dr. Tulassay Zsolt professzornak, hogy munkámat végig támogatta, köszönöm tanácsait, több éve élvezett sokirányú segítségét,
?
Köszönöm Dr. Újszászy László professzornak baráti támogatását, segítségét, tanácsait,
?
Köszönöm Dr. Szalay Ferenc professzornak több évtizedes barátságát, támogatását, a genetikai tanulmány megszervezésében, lebonyolításában nyújtott kiemelkedo segítségét,
?
Köszönöm Dr. Papp János professzornak a több évtizedre nyúló sokirányú segítségét, barátságát, támogatását
?
Köszönöm osztályom és a gasztroenterológiai egység valamennyi orvosának, novérének, asszisztensének, hogy sok éve türelemmel segítik munkámat, segítettek az anyaghoz szükséges adatok összegyujtésében,
?
Külön köszönetet mondok vezeto asszisztensemnek, Viszt Bernadettnek és adminisztrátoromnak,
Deményi
Péterné nek,
hogy
a
hatalmas
adattömeg
összegyujtésében, kezelésében sok éven át lelkiismeretesen segítettek, ?
Köszönettel és hálával tartozom kórházunk könyvtárosainak, különösen Czicza Béláné nak, akik minden szükséges irodalmi segítséget a „világ végérol is” eloteremtettek,
?
Köszönetet mondok a megye többi kórháza gastroenterológusainak az adatok szolgáltatásáért,
?
Köszönöm szüleimnek, hogy pályám indításához a szellemi, anyagi alapokat megadták, édesapámnak a késobbi támogatást, köszönöm Gábor fiamnak, apósomnak, anyósomnak, hogy munkámhoz nyugodt, szereto hátteret biztosították,
89 ?
Hálával és köszönettel tartozom Péter fiamnak, aki saját ambíciójából erot, hitet adott ahhoz, hogy a munkám eredményeit magasabb szinten is összegezzem, ösztönzött a PhD
munka
elkészítésére,
annak
elkészítésében
is
minden
vonatkozásban
segítségemre volt, ?
Végül, és elsosorban köszönöm feleségemnek mindazt a szeretetet, türelmet, lemondást, megértést, támogatást, amivel több évtizede körülvesz, biztosítja számomra a nyugodt munkavégzés lehetoségét.
90 9. Irodalomjegyzék 9.1. A tézisekhez közvetlenül kapcsolódó saját publikációk Könyvrészletek 1. Lakatos L. A vastagbélbetegségek endoszkópiája. In: Gasztroenterológiai sebészet. Szerk: Kiss J. pp. 93-101. Medicina, Budapest, 2002. 2. Lakatos L. Életminoség colitis ulcerosában. In: Életminoség és vizsgálata a gastroenterológiában. Szerk: Újszászy L. Udvardy M, Kupcsulik P. pp. 157-164. Medicom, Budapest, 2001. 3. Lakatos L. Újszászy L. Kérdoív gyulladásos bélbetegségben szenvedo betegek részére. In: Életminoség és vizsgálata a gastroenterológiában. Szerk: Újszászy L. Udvardy M, Kupcsulik P. pp. 213-222 Medicom, Budapest, 2001. 4. Lakatos L. Rövid kérdoív gyulladásos bélbetegségekben szenvedok részére. In: Életminoség és vizsgálata a gastroenterológiában. Szerk: Újszászy L. Udvardy M, Kupcsulik P. pp. 223-226 Medicom, Budapest, 2001. 5. Lakatos L. A gyulladásos bélbetegségek epidemiológiája. In: Válogatott fejezetek a gyulladásos bélbetegségekrol. Szerk: Újszászy L., Kovács Á., Nagy F., Lakatos L, Nagy Gy. pp. 19-26 Medicom, Budapest, 1997. 6. Lakatos L. A colitis ulcerosa gyógyszeres kezelésének elve és gyakorlata. Válogatott fejezetek a gyulladásos bélbetegségekrol Szerk: Újszászy L, Kovács Á, Nagy F, Lakatos L, Nagy Gy. pp. 225-234 Medicom, Budapest, 1997. 7. Lakatos L. Steroid kezelés a gyulladásos bélbetegségekben. In: Válogatott fejezetek a gyulladásos bélbetegségekrol. Szerk: Újszászy L, Kovács Á., Nagy F, Lakatos L, Nagy Gy. pp. 205-210 Medicom, Budapest, 1997. 8. Lakatos L. Immunmoduláns kezelés gyulladásos bélbetegségekben. In: Válogatott fejezetek a gyulladásos bélbetegségekrol. Szerk: Újszászy L, Kovács Á, Nagy F, Lakatos L, Nagy Gy. pp. 215-220 Medicom, Budapest, 1997. 9. Lakatos L. Mikrobiológiai tényezok szerepe a gyulladásos bélbetegségek etiopatogenezisében. In: Válogatott fejezetek a gyulladásos bélbetegségekrol. Szerk: Újszászy L, Kovács Á, Nagy F, Lakatos L, Nagy Gy. pp. 39-46 Medicom, Budapest, 1997. 10. Lakatos L. Pouchitis és kezelése. In: IBD. Válogatott fejezetek a gyulladásos vastagbélbetegségekrol. Szerk: Újszászy L, Kovács Á, Nagy F, Lakatos L, Nagy Gy. pp. 267-270 Medicom, Budapest, 1997. Közlemények 11. Lakatos L, Lakatos PL, Willheim-Polli C, Ferenci P, Tulassay Z, Kovacs A, Papp J, Hungarian IBD Study Group, Szalay F, NOD2/CARD15 mutációk elofordulása magyarországi Crohn-betegekben. Genotípus, fenotípus vizsgálat. Multicentrikus tanulmány. Orv Hetilap (Közlésre benyújtva) 12. Lakatos L, Pandur T, Dávid G, Balogh Z, Küronya P, Tollas Á, Lakatos PL. Lakatos PL. Associaton of extraintestinal manifestations of inflammatory bowel disease (IBD) in a province of Western Hungary with disease phenotype: results of a 25-year followup study. World J Gastroenterol 2003;9:2300-2307. IF: 2,532 13. Lakatos L, Mester G, Erdélyi Z, Balogh M, Szipocs I, Kamarás G, Lakatos PL. Striking elevation in the incidence and prevalence of inflammatory bowel disease in a province of Western Hungary between 1977-2001. World J Gastroenterol (Közlésre elfogadva) IF:2,532 14. Lakatos L, Lakatos PL. A gyulladásos bélbetegségek etiopatogenezise. Orv Hetil 2003;144:1853-1860.
91 15. Lakatos L, Pandur T, Dávid G, Balogh Z, Küronya P, Tollas Á, Lakatos PL. Lakatos PL. A gyulladásos bélbetegségek extraintestinális manifesztációinak sajátosságai Veszprém megyében 25 éves betegkövetés adatai alapján. Orv Hetil 2003;144:19651975 16. Lakatos L. A mikroszkópos colitis. Szerkesztoségi kommentár. Orvostovábbképzo Szemle 2003;10:35-37. 17. Lakatos L. A gyulladásos bélbetegségek extraintestinális manifesztációi. LAM, 2003;13(3):186-193. 18. Lakatos L, Mester G, Erdélyi Zs, Balogh M, Szipocs I, Kamarás Gy, Lakatos PL. A gyulladásos bélbetegségek epidemiológiája Veszprém megyében - 25 éves felmérés eredményei (1977-2001). Orv Hetil 2003;144:1819-1827. 19. Kruis W, Bar-Meir S, Feher J, Mickisch O, Miltz H, Faszczyk M, Chowers Y, Lengyel G, Kovacs A, Lakatos L, Stolte M, Vieth M, Greinwald R. The optimal dose of 5-aminosalicylic acid in active ulcerative colitis: a dose-finding study with newly developed mesalamine. Clin Gastroenterol Hepatol 2003;1:36-43. 20. Lakatos L. A gyulladásos bélbetegségek infliximab kezelése. Kórház 2002;9:13-17. 21. Lakatos L. Krónikus gyulladásos bélbetegség. Magyar Egészségpiac 2001;52-56. 22. Lakatos PL, Lakatos L, Pár A, Papp J. Gastrointestinális genetika és génterápiás lehetoségek a nyelocso, a gyomor, a colon és a pancreas betegségeiben. Orvosi Hetilap 2001;142:2883-91. 23. Lakatos L. A gyulladásos bélbetegségek kezelése és gondozása. Medicus anonymus 2001;9 (különszám: február):30-33. 24. Lakatos L. Immunology of inflammatory bowel diseases. Acta Physiol Hung 2000;87:355-372. IF:0,270 25. Lakatos L. Mit mondok a betegemnek? Orvostovábbképzo szemle. 1999;6:17-18. 26. Lakatos L. Szedhet-e fogamzásgátlót az idült gyulladásos bélbetegségben szenvedo beteg? Magyar Belorv Arch 1996;49:45. 27. Lakatos L. A vastagbél gyulladásos betegségei. Kommentár. Orvostovábbképzo szemle. 1996;3:120-122. 28. Lakatos L. A gyulladásos bélbetegségek epidemiológiája. Magyar Belorv Arch 1995;48:277-283. Absztraktok és eloadások 29. Lakatos L, Lakatos PL, Willheim-Polli C, Ferenci P, Tulassay Z, Molnar T, Reinisch W, Papp J, Hungarian IBD Study Group, Szalay F. NOD2/CARD15 mutations in Hungarian patients with Crohn’s disease, associations with disease phenotype and extraintestinal manifestations. UEGW Madrid 2003, november 3-5. 30. Lakatos L, Pandur T, David G, Balogh Z, Kuronya P, Lakatos PL. Extraintestinal manifestations in inflammatory bowel disease (IBD) in Hungary. UEGW Madrid 2003, november 3-5. 31. Lakatos L, Pandur T, Dávid Gy, Balogh Zs, Küronya P, Tollas Á, Lakatos PL. A gyulladásos bélbetegségek extraintesztinális szövodményei Veszprém megyei felmérés alapján. Magyar Gasztroenterológiai Társaság 45. Nagygyulése, Balatonaliga, 2003, június 7. 32. Lakatos L. Vastagbél betegségek idos korban. In: Gasztroenterológiai kórképek idos korban. Továbbképzo szimpózium. Magyar Gasztroenterológiai Társaság 45. Nagygyulése, Balatonaliga, 2003, június 4. 33. Lakatos L. A gyulladásos bélbetegségek etiopathogenezise. Medipharma Kongresszus, Budapest 2003, április 17.
92 34. Lakatos L. Újdonságok a gyulladásos bélbetegségek kezelésében. Kezelési stratégiák a cardiologiában és a gasztroenterológiában. Továbbképzo szimpózium belgyógyász szakorvosok részére. Pannonhalma 2003, március 22. 35. Lakatos L, Erdélyi Z, Mester G, Pandur T, Balogh M, Szipocs I, Lakatos PL. Epidemiology of Crohn’s disease in a county of Western Hungary between 19772001. Gut 2002;51 (suppl III); A127. 36. Lakatos L, Erdélyi Z, Mester G, Pandur T, Balogh M, Szipocs I, Lakatos PL. Epidemiology of ulcerative colitis in a county of Western Hungary between 19772001. Gut 2002;51 (suppl III); A126. 37. Lakatos L. Monoclonalis antitestek a terápiában. Infliximab (tumor necrosis factor alfa ellenes monoclonalis antitest) gyulladásos bélbetegségekben. Referátum. Magyar Belgyógyász Társaság 39. Nagygyulése, Budapest, 2002, november 22. 38. Lakatos L. Acut sebészi kezelést igénylo helyzetek IBD-ben. Referátum. Magyar Sebész Társaság Nagygyulése. Budapest, Vigadó. 2002, június 13. 39. Lakatos L. A gyulladásos bélbetegségek etiopathogenezise. IBD. Evidence Based Medicine. Postgradualis kurzus. Magyar Gasztroenterológiai Társaság 44. Nagygyulése, Balatonaliga, 2002. június 4. 40. Lakatos L. és a Veszprém megyei IBD epidemiológiai munkacsoport. Az IBD epidemiológiája Veszprém megyében. 25 éves felmérés eredményei. Magyar Gasztroenterológiai Társaság 44. Nagygyulése, Balatonaliga, 2002, június 7. 41. Lakatos L. Borbetegség és izületi gyulladás? Az IBD-hez társuló tünetek. Sunyi betegségek a gastroenterológiában. Magyar Gasztroenterológiai Társaság Háziorvosi Szekciójának II. ülése. Budapest, 2002, május 4. 42. Lakatos L. Újabb ismeretek a colorectális rákról és a gyulladásos bélbetegségekrol. Veszprémi Akadémiai Bizottság Gyógyszerészeti Szekciójának Szimpóziuma. 2002, március 12. 43. Lakatos L. A gyulladásos bélbetegségek infliximab kezelése. II. Országos Gasztroenterológiai Továbbképzo Kongresszus. Budapest, 2002, február l. 44. Lakatos L. A gyulladásos bélbetegségek elméleti háttere. MOTESZ Kongresszus Budapest, 2002, január 25. 45. Lakatos L. Ileal pouch anal anastomosis és szövodményei. Magyar Gasztroenterológiai Társaság Colon Szekciójának Vándorgyulése. Miskolc, 2001, október 26. 46. Lakatos L. Életminoség vizsgálata IBD-ben Magyar Gasztroenterológiai Társaság 41. Nagygyulése. Balatonaliga, 2001, június 8. 47. Lakatos L. A táplálkozás szerepe az IBD pathomechanizmusában. A Magyar Gasztroenterológiai Társaság Colon és Táplálkozási Szekciójának közös rendezvénye, Budapest, 2001, március 7. 48. Lakatos L. A gyulladásos bélbetegségekben kialakuló acut állapotok elkülöníto diagnosztikája. I. Országos Gasztroenterológiai Továbbképzo Kongresszus. Budapest, 2000, november 11. 49. Lakatos L. A gyulladásos bélbetegségek immunológiája. Gastrointestinális Immunológia. A Pécsi és a Veszprémi Akadémiai Bizottság közös kongresszusa. Pécs 2000. november 4. 50. Lakatos L. Életminoség vizsgálatok gyulladásos bélbetegségekben. Magyar Gasztroenterológiai Társaság Colon Szekciója Vándorgyulése. Veszprém, 2000, október 28. 51. Lakatos L. Az életminoség vizsgálata colitis ulcerosában. Magyar Gasztroenterológiai Társaság 42. Nagygyulése. Balatonaliga, 2000, június 9.
93 52. Lakatos L. Cyclosporin kezelés gyulladásos bélbetegségekben. Immunszuppresszív kezelés IBD-ben. MGT Colon Szekciójának Szimpóziuma. Budapest, 1999, február 12. 53. Lakatos L. A Crohn betegség diagnosztikája és kezelése. Magyar Gasztroenterológiai Társaság Colon Szekciója IV. Vándorgyulése. Szeged 1997, november 8. 54. Lakatos L. Crohn-betegség és kezelése. Magyar Belorv Arch 1997;50 (suppl 2):95. 55. Lukács M, Lakatos L. Inflammatory bowel diseases (IBD), which start with musculosceletal, dermal, or ocular symptoms. Z Gastroenterol 1997;35:388. Magyar Gasztroenterológiai Társaság 39. Nagygyulése. Balatonaliga, 1997, junius.7. 56. Erdélyi Zs, Lakatos L. Osteoporosis és IBD Abstract. Magy Belorv Arch 1997; 50 (Suppl. 2):114. Magyar Belgyógyász Társaság 44. Dunántúli Vándorgyulése. Siófok, 1997, június 5. 57. Lakatos L. Crohn-betegség és kezelése. Referátum. Magyar Belgyógyász Társaság 44. Dunántúli Vándorgyulése. Siófok, 1997, június 13. 58. Lakatos L. A colitis ulcerosa kezelése. A Magyar Gasztroenterológiai Társaság 38. Naggyulése, Balatonaliga. Referátum. 1997, június 4. 59. Lakatos L. Steroid és immunszuppresszív kezelés a gyulladásos bélbetegségekben. Magyar Gasztroenterológiai Társaság Colon Szekciójának II. Vándorgyulése, Veszprém, 1996, október 4. 60. Lakatos L. A gyermekkori IBD epidemiológiája. A Magyar Crohn Társaság II. tudományos ülése. Budapest, 1996, január 27. 61. Lakatos L. Epidemiology of IBD in Hungary. State of art lecture. Session of the European IBD Epidemiology Study Group. Köln, 1994 április 22-23. 62. Lakatos L. A gyulladásos bélbetegségek epidemiológiája. Korányi Társaság Ülése. A Magyar Crohn Társaság I. Tudományos Ülése. Budapest, 1994, november 11. 63. Lakatos L. A gyulladásos bélbetegségek extraintestinális szövodményei. Falk symposium. Veszprém, 1994, április 8. Erdélyi Zs, Lakatos L. Gyulladásos bélbetegségek extraintestinális szövodményei. Magyar Belgyógyász Társaság Dunántúli Szekciójának XXXIX. Vándorgyulése. Szekszárd. 1992, június. 64. Lakatos L, Antal L, Kovács Zs, Rednik A. Colorectal cancer surveillance in inflammatory bowel disease. Z Gastroenterol 1991. 65. Antal L, Lakatos L. A gyulladásos bélbetegségek klinikopathológiája. Magyar Pathologus Társaság Nagygyulése Szombathely, 1989, szeptember. 66. Lakatos L, Erdélyi Zs, Mester G, Rednik A. Az idült gyulladásos bélbetegségek ellátásában szerzett tapasztalataink. Veszprém Megyei Orvos Gyógyszerész Napok. Zirc. 1989. szeptember 13.
9.2. A tézishez közvetlenül nem kapcsolódó saját publikációk Könyvrészletek 67. Lakatos L. Colorectális betegségek. In: Gastro update 2002. Szerk: Metzger P, Papp J. pp. 114-128. Melania, Budapest, 2002. 68. Lakatos L. Colorectális betegségek 2000. Gasto update 2001. Szerk: Metzger P, Papp J. . pp. 118-120 Melania, Budapest, 2001. 69. Lakatos L. Az alsó tápcsatornaszakasz praecancerosisainak ellenorzése és gondozása. In: Az endoszkópos ellenorzés és gondozás indikációi és tervezése. Szerk: Döbrönte Z. Tárnok F. pp. 17-24. Medicom, Budapest, 2000. 70. Lakatos L. Colorectális betegségek. In Gastro update 2000. Szerk: Metzger P, Papp J. pp. 117-137 Melania, Budapest, 2000.
94 71. Lakatos L. Vastagbélbetegségek. Összefoglalás. In: Gastroenterologia. Szerk: Papp J. pp: 47-63. Melania, Budapest, 2000. 72. Lakatos L. Vastagbélbetegségek 1998. In: Gastro update 1999. Szerk: Papp J. pp. 100-114. Melania kft, Budapest, 1999. 73. Lakatos L. A vastagbél egyéb betegségei. In: Gastroenterologia. Szerk: Varró Vince. pp. 337-342 Medicina, Budapest, 1996 74. Lakatos L. Funkcionális bélbetegségek. Colon diverticulosis. In: Gastroenterologia a háziorvos gyakorlatában. Szerk: Gógl Á., Simon L., Újszászy L. Kiadó: Medicom, Budapest, 1995. 75. Lakatos L. A vastagbélrák epidemiológiája. In: Colorectális carcinoma. Válogatott fejezetek a vastagbélrákról. Szerk.: Újszászy L, Simon L. pp. 13-2 Medicom, Budapest, 1994 Közlemények 76. Lakatos L. Irritábilis bél szindróma. Lakatos L. Családorvosi fórum. 2001;november: 21-28. 77. Lakatos L. A másnaposság. Praxis. 2001;10:53-57. 78. Lukács M, Bodorkos I, Völgyi Z, Lakatos L, Tárnok F, Brittig F, Máhr K, Hafner J, Kelényi G. A gyomor Ebstein-Barr-vírusgenom pozitív lympoepitheliomaszeru carcinomája. Orv Hetil 2001;142:2137-2142. 79. Lakatos L. A gastroduodenális fekély és kezelése. Medicus anonymus 2001;9:33-37. 80. Lakatos L. A családorvos teendoi a colorectális carcinoma mutéti ellátása után. Hyppocrates 2001;III/1:19-20. 81. Lakatos L. Colorectális rákszurés. Összefoglaló közlemény. Gastroenterologia. 2000; 82. Lakatos L, Lakatos PL. A Helicobacter pylori fertozés és a peptikus fekélybetegség. Komplementer Medicina 2000;4(8):19-22. 83. Lakatos L. A gastrointestinális endoszkópia az ezredfordulón. Orvostovábbképzo szemle. 2000;7:12-16. 84. Lakatos PL, Lakatos L, Papp J. A Helicobacter pylori fertozés és a gyomorrák. Orv Hetil 1999;140:2499-2506. 85. Lakatos PL, Lakatos L, Papp J. A Helicobacter pylori fertozés pathofiziológiája. Orv Hetil 1999;140:1723-30. 86. Horváth G, Újszászy L, Lakatos L. Controloc hatékonyságának és tolerabilitásának vizsgálata gastrooesophagealis reflux betegségben. Praxis 1999;8:51-54. 87. Lakatos L. Kóroki, vagy protektív tényezo a Helicobacter pylori reflux oesophagitisben? Okoz-e refluxbetegséget a Helicobacter pylori eradicatio? Magyar Belorv Arch 1998;51:80. 88. Lakatos L, Rednik A. Gasztroenterológiai szubintenzív részleg belosztályon. Orv. Hetil 1997;138;1668. 89. Papp J, Juhász L, Lakatos L., Lonovits J, Székely I., Tárnok F., Tulassay Zs., Várkonyi T. Efficacy of nizatidine, clarithromycin and bismuth subcitrate therapy for Helicobacter pylori eradication in duodenal ulcer patients- a preliminary report. Br J Clin Pract 1996;50(4):249-253. IF:0,506 90. Topa L, Lakatos L, Berger Z, Pap Á. Endoszkópos epeúti endoprotézis behelyezésével szerzett tapasztalataink el nem távolítható epeútkövesség esetén. Orv Hetil 137;1996:2413-2416. 91. Lakatos L, Nagy A, Réti Gy. Laparoscopos cholecystectomia utáni epecsorgás endoszkópos kezelése. Orv Hetil 1996;137:569-575. 92. Bognár J, Lakatos L, Nagy A. Pancreas pseudoaneurysmás eseteink. Magyar Seb 46;1993:235-238.
95 93. Lakatos L. Mi a teendo, ha az endoszkópos eltávolított gyomorpolypus szövettanilag malignusnak bizonyul? Magy Belorv Arch 1992;45:55-56. 9.3. Felhasznált irodalom 1
Ekbom A, Helmick C, Zack Matthew, Adami HO: The epidemiology of inflammatory bowel disease: a large population-based study in Sweden. Gastroenterology, 1991;100:350-358. 2 Odes HS, Fraser D, Krawiec J: Inflammatory bowel disease in migrant and native Jewish populations of Southern Israel. Scand J Gastroent. 1989;24(suppl 170),36-38. 3 Sandler RS. Epidemiology of inflammatory disease. In:. Inflammatory bowel disease. From bench to bedside. Eds. Targan S, Shanahan F. pp. 5-30. Williams and Wilkins. Baltimore 1994. 4 Whelan G. Epidemiology. In: Bockus Gastroenterology. Ed.:Haubrich WS, Schaffner F, Berk JE. 5th ed. Vol.2. Sect.9. Inflammatory bowel disease. Overview of etiology, pathogenesis and epidemiology of inflammatory bowel disease. pp.1318-1325. WB Sounders Company. Philadelphia 1995. 5 Kyle J. Crohn's disease in the Northeastern and Northern Isles of Scotland: an epidemiological review. Gastroenterology, 1992;103:392-399. 6 Shivananda S, Lennard-Jones J, Logan R, and the EC-IBD Stoudy Group. Incidence of inflammatory disease across Europe: is there a difference between north and south? Results of the European collaborative study on inflammatory bowel disease (EC-IBD). Gut 1996;39:690-697. 7 Calkins BM, Mendeloff AI: The epidemiology of idiopathic inflammatory bowel disease. In: Kirsner JB, Shorter RG (eds) Inflammatory bowel disease. pp.31-68. Williams and Wilkins. Baltimore, 1995. 8 Palli D, Trallori G, Saieva C, et al. General and cancer specific mortality of a population based cohort of patients with inflammatory bowel disease: the Florence study. Gut 1998;42:175-179. 9 Nagy, Gy., Minik, K., Újszászy, L., és mtsa.: A gyulladásos bélbetegségek epidemiológiája BorsodAbaúj-Zemplén megyében 1963-1992. LAM 1994;4:424-430. 10 Lakatos L, Mester G, Erdélyi Zs, és msai. A gyulladásos bélbetegségek epidemiológiája Veszprém megyében – 25 éves felmérés eredményei (1977-2001). ). Orv Hetil 2003;144:1819-1827. 11 Lakatos L. Mikrobiológiai tényezok szerepe a gyulladásos bélbetegségek patogenezisében. In: IBD. Válogatott fejezetek a gyulladásos vastagbél betegségekrol. pp. 39-45. Eds: Újszászy L, Kovács Á, Lakatos L, Nagy F, Nagy Gy. Medicom 1997. 12 Bargen JA. Experimental studies on the etiology of chronic ulcerative colitis. JAMA 1924;83:332. 13 Marteau P, Seksik P, Shanahan F. Manipulation of the bacterial flora in inflammatory bowel disease. Best Res Clin Gastroenterol 2003;17:47-61. 14 Pardi DS, Tremaine WJ, Sandborn WJ, et al. Early measles virus infection is associated with the development of inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol 2000;95:1480-1485. 15 Wakefield AJ, Ekbom A, Dhillon AP, Pittilo RM, Pounder RE. Crohn’s disease: pathogenesis and persistent virus infection. Gastroenterology 1995;108:911-916. 16 Sartor RB. Current concepts of the etiology and pathogenesis of ulcerative colitis and Crohn’s disease. Gastroenterol Clin North Am 1995;25:475-507. 17 D'Haens GR. Geboes K, Peeters M, et al. Early lesions of recurrent Crohn's disease caused by infusion of intestinal contents in excluded ileum. Gastroenterology 1998;114:262 18 Mayberry JF, Rhodes J, Newcombe RG. Increased sugar consumption in Crohn's disease. Digestion 1980;20:323-326. 19 Truelove SC. Ulcerative colitis provoked by milk. Br Med J. 1961;i:154-160. 20 Thornton JR, Emmett PM, Heaton KV: Diet and Crohn's disease: characteristics of the pre-illness habits. Br Med J. 1979:2:762-764. 21 Thomas GAO, Rhodes J, Green JT. Inflammatory bowel disease and smoking – a review. Am J Gastroenterol 1998;93:144-149 22 Beaugerie L, Massot N, Carbonnel F, et al. Impact of cessation of smoking on the course of ulcerative colitis. Am J Gastroenterol 2001;96:2113-2116 23 Cosnes J, Beaugerie L, Carbonnel F, Gendre JP. Smoking cessation and the course of Crohn’s disease: an interventional study. Gastroenterology 2001;120:1093-1099. 24 McCartney SA, Mitchell JA, Fairclough PD, Farthing MJ, Warner TD. Selective COX-2 inhibitors and human inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 1999;13:1115-1117 25 Timmer A. Oral contraceptive use and smoking are risk factors for relapse in Crohn's disease. Gastroenterology 1998;114:1143.
96
26
Andersson RE, Olaison G, Tysk C, Ekbom A. Appendectomy and protection against ulcerative colitis. N Engl J Med 2001;344:808-814 27 Levenstein S, Prantera C, Varvo V, et al. Stress and exacerbation in ulcerative colitis: a prospective study in patients enrolled in remission. Am J Gastroenterol 2000;95:1213-1220. 28 Gilat T, Hacohen D, Lilos P, Langman MJS. Childhood factors in ulcerative colitis and Crohn's disease; an international cooperative study. Scand J Gastroenterol 1987;22:1009-1024 29 Weissenbach J, Gyapay G, Dib C, et al. A second generation linkage map of the humane genom. Nature 1992;359:794-801. 30 Podolsky DK. Inflammatory bowel disease. N Engl J Med 2002;347:417-429. 31 Orchard TR, Satsangi J, Van Heel D, Jewell DP. Genetics of inflammatory bowel disease. Scand J Immunol 2000;51:10-17. 32 Thompson NP, Driscoll R, Pounder RE, et al. Genetics versus environment inflammatory bowel disease: results of a British twin study. Br Med J 1996;312:95-96. 33 Satsangi J, Morecroft J, Shah NB, Nimmo E, Genetics of inflammatory bowel disease: scientific and clinical implications. Best Pract Reas Clin Gastroenterol 2003;17:3-18. 34 Orholm M, Fronager K, Sörensen HT. Risk of ulcerative colitis and Crohn’s disease among offspring of Patients with Chronic inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol 1999;94:32363238. 35 Prónai L. Az emésztorendszer betegségeinek molekuláris genetikai háttere. Eur J Gastroenterol Hepatol 2001;5:45-49. 36 Lakatos PL, Lakatos L, Pár A, Papp J. Gastrointestinalis genetika és génterápiás lehetoségek a nyelocso, a gyomor, a colon és a pancreas betegségeiben. Orv Hetil 2001;141:2883-2891. 37 Trachtenberg EA, Yang H, Hayes E,et al. HLA class II haplotype associations with inflammatory bowel disease in Jewish (Ashkenazi) and non-Jewish caucasian population. Hum Immunol 2000;61:326-33. 38 Stokkers PCF, Reitsma PH, Tytat HN, van Deventer SJH. HLA-DR and DQ phenotypes in inflamatory bowel disease: a meta-analysis. Gut 1999;45:395-401. 39 Ahmad T, Armuzzi A, Bunce M, Mulcahy-Hawes K, Marshall SE, Orchard TR, et al. The molecular classification of the clinical manifestations of Crohn’s disease. Gastroenterology 2002;122:854-866. 40 Farell RJ, Peppercorn MA. Ulcerative colitis. Lancet 2002;359:331-340. 41 Orchard TR, Chua CN, Ahmad T, Cheng H, Welsh KI, Jewell DP. Uveitis and erythema nodosum in inflammatory bowel disease: clinical features and the role of HLA genes. Gastroenterology 2002;123:714-8. 42 Orchard TR, Thiyagaraja S, Welsh KI, et al. Clinical phenotype is related to HLA genotype in the peripherial arthropathies of inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2000;118:274-8. 43 Nemetz A, Kope A, Molnar T, Kovacs A, Feher J, Tulassay Z és mtsai. Significant differences in the interleukin-1 beta and interleukin-1 receptor antagonist gene polymorphisms in Hungarian population with inflammatory bowel disease. Scand J Gastroenterol 1999;34:175-9. 44 Plevy SE, Targan SR, Yang H, et al. Tumor necrosis factor microsatellites define a Crohn’s disease associated haplotype on chromosome 6. Gastroenterology 1996;110:1053-1060. 45 Tagore A, Gonsalkorale WM, Pravica V, at al. Interleukin-10 (IL-10) genotypes in inflammatory bowel disease. Tissue Antigens 1999;54:386-390. 46 Mozsik G, Nagy Z, Nagy A és mtsai. Leiden mutation (as genetic) and enviromental (retinoid) sequences in the acute and chronic inflammatory and premalignant colon disease in human gastrointestinal tract. J Physiol Paris 2001;95:489-494. 47 Mirza MM, Fischer SA, King K, at al. Genetic evidence for interaction of the 5q31 cytokine locus and the CARD15 gene in Crohn disease. Am J Hum Genet 2003;72:1018-1022. 48 Hugot JP, Laurent-Puig P, Gower-Rousseau C, et al. Mapping for susceptibility locus for Crohn’s disease on chromosome 16. Nature 1996;379:821-823. 49 Hampe J, Lynch NJ, Daniels S, et al. Fine mapping of the chromosome 3p susceptibility locus in inflammatory bowel disease. Gut, 2001,48,191-197. 50 Vermeire S, Satsangi J, Peeters M, et al. Evidence for inflammatory bowel disease of a susceptibility locus on the X chromosome. Gastroenterology 2001;120:834-840. 51 Hugot JP, Chamaillard M, Zouali H, at al. Association of NOD2 leucine-rich repeat variants with susceptibility to Crohn’s disease. Nature 2001, 411, 599-603.
97
52
Ogura Y, Bonen DK, Inohara N, et al. A frameshift mutation in Nod2 associated with susceptibility to Crohn’s disease. Nature 2001, 411, 603-606. 53 Hampe J, Cuthbert A, Mirza MM, et al. Association between insertion mutation in NOD2 gene and Crohn’s disease in German and British populations. Lancet 2001, 357, 1925-1928. 54 Hisamatsu T, Suzuki M, Reinecker HC, et al. CARD15/NOD2 functions as an antibacterial factor in human intestinal epithelial cells. Gastroenterology 2003, 124, 993-1000. 55 Schmid RM, Adler G. NF-?B/rel/ I-?B: implications in gastrointestinal diseases. Gastroenterology 2000;118:1208-1228. 56 Rosenstiel P, Fantini M, Bräutigam K, at al. TNF-a and IFN-? regulate the expression of the NOD2 (CARD15) gene in human intestinal epithelial cells. Gastroenterology 2003, 124, 1001-1009. 57 Bonen DK, Cho JH: The genetics of inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2003, 124, 521536. 58 Heliö T, Halme L, Lappalainen M, et al. NOD2/CARD15 gene variants are associated with family occuring and complicated forms of Crohn’s disease. Gut 2003, 52, 558-562. 59 Inoue, N, Tamura K, Kinouchi Y, és mtsai: Lack of common NOD2 variants in Japanese patients with Crohn’s disease. Gastroenterology 2002, 123, 86-91. 60 Lesage S, Zouali H, Cézard J-P, és a EPGW-IBD group.: CARD/15/NOD2 mutational analysis and genotype-phenotype correlation in 612 patients with inflammatory bowel disease. Am J Hum Genet 2002, 70, 845-857. 61 Cuthbert AP, Fisher SA, Mirza MM, King K, Hampe J, Croucher PJP, at al. The contribution of NOD2 gene mutations to the risk and site of disease in inflammatory bowel disease. Gatsroenterology 2002;122:867-874. 62 Abreu MT, Taylor KD, Lin YC, Hang T, Gaiennie J, Landers CJ, et al. Mutations in NOD2 are associated with fibrostenosing disease in patients with Crohn’s disease. Gastroenterology 2002;123:679-688. 63 Vermeire S, Louis E, Rutgeerts P, de Vos M, van Gossum A, Belaiche J, et al. NOD2/CARD15 does not influence response to infliximab in Crohn’s disease. Gastroenterology 2002;123:108-111. 64 Obana N, Takahashi S, Kinouchi Y, at al. Ulcerative colitis is associated with a promoter polymorphism of lipopolysaccharide receptor gene, CD14. Scand J Gastroenterol 2002;37:699-704. 65 Schwab M, Schaeffeler E, Marx C, at al. Association between the C3435T MDR1 gene polymorphism and susceptibility for ulcerative colitis. Gastroenterology 2003;124:26-33. 66 Gibson PR. Ulcerative colitis: an epithelial disease? Ball Clin Gastroenterol 1997;11:17-33. 67 Újszászy L. A mucosa metabolizmusa, proliferációja és a nyák szerepe az intesztinális barrier védelmében. In: IBD. Válogatott fejezetek a gyulladásos vastagbél betegségekrol. pp. 71-78. Eds: Újszászy L, Lakatos L, Kovács Á, Nagy F, Nagy Gy. Medicom, Budapest 1997. 68 Fiocchi C. Inflammatory bowel disease: Etiology and pathogenesis. Gastroenterology 1998;115:182-505. 69 Sands BE. Therapy of inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2000;118:S68-S82. 70 Pár A. Immunologia a gastroenterológiában (gastrointestinális immunológia). Orv Hetil 2001;142:2357-2367. 71 Lakatos L. Immunology of inflammatory bowel diseases. Acta Physiol Hung 2000;87:355-372. 72 Brandtzaeg P, Haaldsen G, Helgeland L et al. New insights into the immunpathology of human inflammatory bowel disease. Drug of today 1999;35(Suppl.A):33-70. 73 Reumaux D. Serological markers in inflammatory bowel disease. Best Pract Reas Clin Gastroenterol 2003;17:19-35. 74 Shanahan F. Inflammatory bowel disease: immunodiagnostics, immunotherapeutics, and ecotherapeutics. Gastroenterology 2001;120:622-635. 75 Vitális Zs, Altorai I, Udvardy M. A legfontosabb, ismert citokinek szerepe és jelentosége gyulladásos bélbetegségekben. Orv Hetil 1998;139:1289-1294. 76 Van Deventer SJH. New biological therapies in inflammatory bowel disease. Best Pract Reas Gastroenterol 2003;17:119-130. 77 Meresse B, Rutgeerts P, Malchow H, et al. Low ileal interleukin 10 concentrations are predictive of endoscopic recurrence in patients with Cohn’s disease. Gut 2002;50:25-28. 78 Lennard-Jones, JE.: Classification of inflammatory bowel disease. Scand J Gastroenterol 1989,24(suppl 170),2-6.
98
79
Molnár T, Papós M, Gyulai Cs, et al. Clinical value of Technetium-99m-HMPAO-labeled leukocyte scintigraphy and spiral computed tomography in active Crohn’s disease. Am J Gastroenterology 2001;96:1517-1521. 80 Bajtai A. A gyulladásos vastagbélbélbetegségek (IBD) pathologiája. . In: IBD. Válogatott fejezetek a gyulladásos vastagbél betegségekrol. pp. 107-111. Eds: Újszászy L, Kovács Á, Lakatos L, Nagy F, Nagy Gy. Medicom 1997. 81 Riddell RH, Goldman H, Ransohoff DF et al. Dysplasia in inflammatory bowel disease: standardised classification with provisional clinical applications. Human Pathol 1983;14:931-966. 82 Eaden JA, Mayberry JF. Colorectal cancer complicating ulcerative colitis: a review. Am J Gastroenterol 2000;95:1710-1719. 83 Price AB.: Overlap in the spectrum of non-specific inflammatory bowel disease-„colitis indeterminate”. J Clin Pathol 1978,31,567-577. 84 Truelove SS, Witts LJ. Cortisone in ulcerative colitis: final report on a therapeutic trial. Br Med J 1955;2:1041. 85 Rachmilewitz D. Coated mesalazine (5-aminisalicylic acid) versus sulfasalazine in the management of active ulcerative colitis.: a randomized trial. Br Med J 1989;298?6666):82-86. 86 Best WR, Becktel JM, Singleton JW, Kern F Jr. Development of the Crohn’s disease activity index. Gastroenterology 1976;70:439-444. 87 Louis E, Collard A, Oger AF, et al. Behaviour of Crohn’s disease according to the Vienna classification: changing pattern over the course of the disease. Gut 2001;49:777-782. 88 Lakatos L. Életminoség colitis ulcerosában. In: Életminoség és vizsgálata a gastroenterológiában. Szerk: Újszászy L. Udvardy M, Kupcsulik P. pp. 157-164. Medicom, Budapest, 2001. 89 Irvine EJ, Feagan B, Rochon J, at al. Quality of life: a valid and reliable measure of therapeutic efficacy in the treatment of inflammatory bowel disease. Gastroenterology 1994;106:287-296 90 Azad Khan AZ, Piris J, Truelove SC. An experiment to determine the active therapeutic moiety of sulfasalazine. Lancet 1977;2:892-895. 91 Hanauer SB. Inflammatory bowel disease. N Engl J Med 1996;334:841-848. 92 Ransford RAJ, Langman MJS. Sulfasalazine and mesalazine: serious adverse reactions re-evaluated on the basis of suspected adverse reaction: reports to the Commettee on Safety of Medicines Gut 2002;51:536-539. 93 Citrin OD, Park YH, Veerasuntharam G, et al. The safety of mesalamine in human pregnancy: a prospective controlled cohort study Gastroenterology 1998;114:23-28. 94 Munkholm P, Langholz E, Davidsen M, Binder V. Frequency of glucocorticoid resistance and dependency in Crohn’s disease. Gut 1994;35:360-362. 95 Hanauer SB, Sandborn WJ, Management of Crohn’s disease in adults. Am J Gastroenterol 2001;96:635-643. 96 Rutgeerts P. Medical therapy of inflammatory bowel disease. 1998;59:453-469. 97 Greenberg GR, Feagan BG, Martin F, et al. Oral budesonide as a maintenance treatment for Crohn’s disease: a placebo controlled, dose-ranging study. Gastroenterology 1996;110-45-51. 98 Bouhnik Y, Lemann , Mary J-Y, et al. Long-term follow –up of patients with Crohn’s disease treated with azathioprine and 6-mercaptopurine. Lancet 1996;347:215-219. 99 Fraser AG, Orchard TR, Jewell DP. The efficacy of azathioprine for the treatment of inflammatory bowel disease: a 30 year review. Gut 2002;50:485-489. 100 Kim PS, Zlatanic J, Korelitz BI, et al. Optimum duration of treatment with 6-mercaptopurine for Crohn’s disease. Am J Gastroenterol 1999;94:3254-3257. 101 Lennard L. TPMT in the treatment of Crohn’s disease with azathioprine. Gut 2002;51:143-146. 102 Sandborn WJ, Tremaine WJ, Wolf DC, et al. Lack of effect of intravenous administration on time to respond to azathioprine for steroid-treated Crohn’s disease. Gastroenterology 1999;117:527-535. 103 Feagan BG, Rochon J, Fedorak RN, et al. Methotrexate for the treatment of Crohn’s disease. N Engl J Med 1995;332:292-297. 104 Feagan BG, Fedorak RN, Irvine EJ, et al. A comparison of methotrexate with placebo for the maintenance of remission in Crohn’s disease. N Engl J Meg 2000;342:1627-1632. 105 Oren R, Arber N, Odes S, et al. Methotrexate in achronic active ulcerative colitis. Gastroenterology 1996;110:1416-1421.
99
106
D’Haens G, Lemmens L, Geboes K, et al. Intravenous cyclosporine versus intravenous corticosteroids as single therapy for severe attacks of ulcerative colitis. Gastroenterology 2001;120:1323-1329. 107 Egan LJ, Sandborn WJ, Tremaine WJ. Clinical outcome following treatment of refractory inflammatory and fistulising Crohn’s disease with intravenous cyclosporine. Am J Gastroenterol 1998;93:442-448. 108 Targan SR, Hanauer SB, van Deventer SJH, et al. A short-term study of chimeric monoclonal antobody cA2 to tumor necrosis factor a for Crohn’s disease. N Engl J Med 1997;337:1029-1035. 109 Present DH, Rutgeerts P, Targan S, et al. Infliximab for the treatment of fistulas in patients with Crohn’s disease. N Engl J Med 1999;340:1398-1405. 110 Hanauer SB, Feagan BG, Lichtenstein GR, et al. Maintenance infliximab for Crohn’s disease: the ACCENT I randomised trial. Lancet 2002;359:1541-1549. 111 Ochsenkühn T, Göke B, Sackmann M. Combining infliximab with 6-mercaptopurine/azathioprine for fistula therapy in Crohn’s disease. Am J Gastroenterol 2002;97:2022-2025. 112 Parsi MA, Achkar JP, Richardson JP, et al. Predictors of response to infliximab in patients with Crohn’s disease. Gastroenterology 2002;123:707-713. 113 Sandborn WJ, Feagan BG, Hanauer SB, et al. An engeneered human antibody to TNF (CDP571) for active Crohn’s disease: a randomized double-blind placebo controlled trial.Gastroenterology 2001;120:1330-1338. 114 D’Haens G, et al. Etanercept in the treatment of active refractory Crohn’s disease: a single-center pilot trial. Am J Gastroenterol 2001;96:2564-2568. 115 Ehrenpreis ED, Kane SV, Cohen LB, et al. Thalidomide therapy for patients with refractory Crohn’s disease: an open-label trial.Gastroenterology 1999;117:1271-1277. 116 Sandborn WJ, Targan SR. Biologic therapy of inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2002;122:1592-1608. 117 Gionchetti P, Rizzello F, Venturi A, et al. Oral bacteriotherapy as maintenance treatment in patientes with chronic pouchitis: a double-blind, placebo-controlled study. Gatroenterology 2000;119:305-309. 118 Lakatos L. A colitis ulcerosa gyógyszeres kezelésének elve és gyakorlata. In: IBD. Válogatott fejezetek a gyulladásos vastagbél betegségekrol. pp. 225-233. Eds: Újszászy L, Kovács Á, Lakatos L, Nagy F, Nagy Gy. Medicom 1997. 119 Kornbluth A, Sachar DB. Ulcerative colitis. Practice guidelines in adults. Am J Gastroenterol 1997;92:204-211. 120 Sandborn WJ, Mc Leod, Jewell DP. Medical therapy of induction and maintenance of remission in pouchitis. A systematic review. Infl Bowell Dis 1999;5:33-39. 121 Banai J. A Crohn-betegség és a colitis ulcerosa gyógyszeres kezelése. Orv Hetil 2000;141:11711177. 122 Lochs H, Mayer M, Fleig WE, et al. Profilaxis of postoperative relapse in Crohn’s disease with mesalamine: European cooperative Crohn’s disease study VI. Gastroenterology 2000;118:264-273. 123 Achkar JP, Hanauert SB. Medical therapy to reduce postoperative Crohn’s disease recurrence. Am J Gastroenterol 2000;95:1139-1146. 124 Rutgeerts P. Strategies in the prevention of post-operative recurrence in Crohn’s disease. Best Pract Reas Clin Gastroenterol 2003;17:63-73. 125 Lennard-Jones JE, Shivananda S. Clinical uniformity of inflammatory bowel disease at presentation and during frst year of disease in the north and south Europe. Eur J Gastroenterol Hepatol 1997;9:353359. 126 Orchard TR, Wordsworth BP, Jewell DP. Peripheral arthropathies in inflammaroty bowel disease: their articular distribution and natural history. Gut 1998;42:387-391. 127 Russel S. Arthritis, inflammatory bowel disease and histocompatibility antigens. Ann Int Med 1977;86-820-821. 128 Lee YM, Kaplan, M.M. Management of primary sclerosing cholangitis. Am J Gastroenterol 2002;97:528-534 129 Chapman R. Hepatobiliary disease. In: Inflammatory bowel diseases. pp. 637-646. 3rd. ed. Eds: Allan, R.N., Rhodes,, JM., Hanauer, S.B. Churchill Livingstone, New York, 1997.
100
130
Nemesánszky E. Az IBD hepatológiai manifesztációi. In: Az IBD extraintestinális manifesztációi. pp. 41-48. Ed. Kovács, Á. Medicom, Budapest, 2000. 131 Farrokhyar F, Swarbrick ET, Grace RH, és mtsai. Low mortality in ulcerative colitis and Crohn’s disease in three regional centers in England. Am J Gastroenterol 2001;96:501-507. 132 Ekbom A, Helmick C, Zack M and Adami HO: Ulcerative colitis and colorectal cancer. A population based study. N Engl J Med 323:1228-1233, 1990. 133 Langholz E, Munkholm P, Davidsen M and Binder V: Colorectal cancer risk and mortality in patients with ulcerative colitis. Gastroenterology 103:1444-51, 1992. 134 Greenstein AJ, Janowitz HD, Sachar DB. The extra-intestinal complications of Crohn’s disease and ulcerative colitis: a study of 700 patients. Medicine 1976;55;401-412. 135 Rankin GB, Watts HD, Melnyk CS, Kelley ML Jr. The National Cooperative Crohn’s Disease Study: Extraintestinal manifestations and perianal complications. Gastroenterology 1979;77:914-920. 136 Farmer RG, Whelan G, Fazio VW. Long-term follow-up of patients with Crohn’s disease. Gastroenterology 1985;88:1818-1825. 137 Bernstein CN, Blanchard JF, Rawsthorne P, Yu N. The prevalence of extraintestinal diseases in inflammatory bowel disease: A population-based study. Am J Gastroenterol 2001;96:1116-1122. 138 Roussomoustakaki M, Satsangi J, Welsh K, Louis E, Fanning G, Targan S et al. Genetic markers may predict disease behavior in patients with ulcerative colitis. Gastroenterology 1997;112:18451853. 139 Satsangi J, Grootscholten C, Holt H, Jewell DP. Clinical patterns of familial inflammatory bowel disease. Gut 1996;38:738-741. 140 Danzi T. Extraintestinal manifestations of idiopathic inflammatory bowel disease. Arch Int Med 1988;148:297-302. 141 Weiss A, Mayer L. Extraintestinal manifestations of inflammatory bowel disease. In: Inflammatory bowel diseases. pp. 623-636. 3rd. ed. Eds: Allan, R.N., Rhodes, J.M., Hanauer, S.B. Churchill Livingstone, New York, 1997. 142 Rankin GB. Extraintestinal and systemic manifestations of inflammatory bowel disease. Med Clin North Am 1990;74:39-50. 143 Heikius B, Niemela S, Lehtola J, Karttunen T, Lahde S. Hepatobiliary and coexisting pancreatic duct abnormalities in patients with inflammatory bowel disease. Scand J Gastroenterol 1997;32:153161. 144 Loftus EV, Sandborn WJ, Tremaine WJ, Mahoney DW, Zinsmeister AR, Offord KP et al. Risk of colorectal neoplasa in patients with primary sclerosing cholangitis. Gastroenterology 1996;110:431440. 145 Perrett AD, Higgins G, Johnston HH, Massarella G, Truelove SC, Wrigth R. The liver in ulcerative colitis. Q J Med 1971;40:211-238. 146 Riegler G, D’Inca R, Sturniolo C, Corrao G, Blancho CDV, Di Leo V et al. Hepatobiliary alterations in patients with inflammatory bowel disease: A multicenter study. Scand J Gastroenterol 1998;33:93-98. 147 Broome U, Glaumann H, Hultcrantz R. Liver histology and follow-up of 68 patients with ulcerative colitis and normal liver function tests. Gut 1990;31:468-472. 148 Mattila J, Aitola P, Matikainen M. Liver lesions found at colectomy in ulcerative colitis: correlation between histological findings and biochemical parameters. J Clin Pathol 1994;47:1019-1021. 149 Noussari HC, Provost TT, Anhalt GJ. Cutaneous manifestations of inflammatory bowel disease. In: Advanced therapy of inflammatory bowel disease. Eds: Bayless TM, Hanauer SB. pp. 271-74. Decker BC, Hamilton, 2001. 150 Tromm A, May D, Almus E, Voigt E, Greving I, Schwegler U, et al. Cutaneous manifestations in inflammatory bowel disease. Z Gastroenterol 2001;39:137-144. 151 Giannadaki E, Potamianos S, Poussomoustakaki M, Kyriakou D, et al. Autoimmune hemolytic anemia and positive Coombs test associated with ulcerative colitis. Am J Gastroenterol 1997;92:18721874. 152 Lewis JD, Bilker WB, Brensinger C, Deren JJ, Vaughn DJ, Strom BL. Inflammatory bowel disease is not associated with an increased risk of lymphoma. Gastroenterology 2001;121:1080-1087. 153 Rebb JR, Logan RPH. Review article: does the use of immunosuppressive therapy in inflammatory bowel disease increase the risk of developing lymphoma? Aliment Pharmacol Ther 2001;15:1843-1849.
101
154
Guedon C, Le Cam-Duchez V, Lalaude O, Menard JF, Lerebours E, Borg JY. Prothrombotic inherited abnormalities other than factor V Leiden mutation do not play a role in inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol 2001;96:1448-54. 155 Meucci G, Pareti F, Vecchi M, Saibeni S, Bressi C, de Franchis R et al. Serum von Willebrand factor levels in patients with inflammatory bowel disease are related to systemic inflammation. Scand J Gastroenterol 1999;34:287-290. 156 Udvardi M, Altorjai I, Palatka K. A gyulladásos bélbetegségek hematológiai vonatkozásai. Orv Hetilap 2001;142:883-886. 157 Liebman HA, Kashani N, Sutherland D, McGehee W, Kam AL. The factor V Leiden mutation increases the risk of venous thrombosis in patients with inflammatory bowel disease. Gastroenterology 1998;115:830-834. 158 Nagy Z, Nagy A, Karadi O, Figler M, Rumi G Jr, Sotu G et al. Prevalence of the factor V Leiden mutation in human inflammatory bowel disease with different activity. J Physiol Paris 2001;95: 483487. 159 Pardi DS, Tremaine WJ, Sandborn WJ, McCarthy JT. Renal and urologic complications of inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol 1998;93:504-514. 160 Barthet M, Hastier P, Bernard JP, Bordes G, Frederick J, allio S et al. Chronic pancreatitis and inflammatory bowel disease: true or coincidental association? Am J Gastroenterol 1999;94:2141-2148. 161 Peeters M, Nevens H, Baert F, et al. Familial aggregation in Crohn’s disease: increased ageadjusted risk and concordance in clinical characteristics. Gastroenterology 1996;111:597-603. 162 Colombel JF, Grandbastien B, Gower Rousseau C, et al. Clinical characteristics of Crohn’s disease in 72 families. Gastroenterology 1996:111:604-607. 163 Stokkers P, Curvers W Vogels E., et al. Low prevalence of NOD2 variants in Dutch cohort of sporadic Crohn’s disease. Gastroenterology 2003, 124, 372. 164 Vermeire S, Wild G, Kocher K, et al. CARD15 genetic variation in a Quebec population: prevalence, genotype-phrenotype relationship and haplotype structure. Am J Hum Genet 2002, 71, 7483. 165 Abreu MT, Taylor KD, Lin YC, et al: Mutations in NOD2 are associated with fibrostenosing disease in patients with Crohn’s disease. Gastroenterology 2002, 123, 679-688. 166 Hampe J, Grebe J, Nikolaus S, et al. Association of COD2 (CARD 15) genotype with clinical course of Crohn’s disease: a cohort study. Lancet 2002, 359, 1661-1665. 167 Mendoza JL, Murillo L, Fernandez L, et al. Mutations in a central area of Spanish Crohn’s disease population: prevalence and association with clinical phenotypes. Gastroenterology 2003, 124, A375. 168 Sambuelli A., Murillo L, Negreira S, et al. Correlations between mutations of NOD/CARD15 gene and clinical patterns of Crohn’s disease (CD). Gastroenterology 2003, 124, A174. 169 Sambuelli AM, Murillo L, Gil A, et al. Crohn’s disease behavior changes over the course of the disease are influenced by NOD/CARD mutations. Gastroenterology 2003, 124, 371. 170 De Vos M, Peeters H, Van der Cruyssen B, és et al. Crohn’s disease patients with CARD15 variants have higher risk of developing axial joint involvement. Gastroenterology 2003, 124, 371.
