EXOGÉN
ENDOGÉN LDL
Epesavak + koleszterin
Étkezési zsírok
Apo B-100 Máj bél
LDL receptor Endogén koleszterin
Étkezési koleszterin Remnant receptor
Chylomicr on
Extrahepatikus szövetek
LDL receptor
VLDL
IDL
HDL
Chy. remnant Apo E, B-48
Apo E, C-II, B-48
Apo E, C-II, B-100
Apo E, B-100
LPL
LPL FFA Zsírszövet és izomszövet
Apo A-I, A-II
LCAT FFA
Zsírszövet és izomszövet
Niemann-Pick C1 like 1
• A NPC1L1 egy bélhámsejteken expresszálódó membránfehérje, melyen keresztül a koleszterin a bél lumenéből a béhámsejtekbe jut. • A koleszterincsökkentő ezetimib a NPC1L1-hez kötődve kompetitív módon gátolja a koleszterin felszívódást. • A koleszterin felszívódás, és a lipidcsökkentő szerek hatékonyságában tapasztalt igen nagy egyéni különbségek hátterében felmerült néhány NPC1L1 polimorfizmus oki szerepe. Adapted from Altmann SW et al Science 2004;303:1201–1204; Davis JP et al Genomics 2000;65:137–145. Sparrow CP, Patel S, Baffic J et al. J Lipid Res 1999; 10:1747-1757.
Az endogén és exogén koleszterin-anyagcsere vizsgálata – szterol meghatározás FID1A, Front Signal (KOLEST0209\KOLEST02092009-02-0911-13-29\054F0401.D)
22.5
21.637- 5-a-Cholest-7en-3-b-ol
20
20.807
17.5 15
10
21.454
19.081
18.453
12.5
23.127- Lanosterol
25
A szérum szterol szintek mérése gázkromatográftömegspektrometriás (GC-MS) módszerrel történik
22.134
18.768- 5-a-cholestane
27.5
21.092- Cholesterol
pA
7.5 5 17
cholestenol
18
19
20
21
22
23
Szintézis markerek
Felszívódási markerek
koleszterin
sitosterol
sqalene
campesterol
lanosterol
avenasterol
latosterol
brassicasterol
desmosterol
stigmasterol
cholestenol
cholestanol (5-alfacholestane)
min
KOLESZTERIN HOMEOSZTÁZIS EZETIMIB + 100%
SZTATIN SZINTÉZIS
FELSZÍVÓDÁS
100%
KOMPENZÁCIÓ EGYENSÚLY 0%
0%
ÚJ EGYENSÚLY
-100%
-100% FELSZÍVÓDÁS megváltozása
SZINTÉZIS megváltozása
HDL metabolizmus Nascent HDL (lipid-szegény apolipoprotein A1 [Apo A1]) a máj és a bél termeli
bél máj TGRL
Részecske felvétel
LPL Szelektív felvétel
apo A1 CETP SR-BI HL, EL
ABC1
Perifériális sejtek
HDL2 LCAT
HDL3 PLTP cubilin
vese
preHDL
remnant
Von Eckardstein A et al. Curr Opin Lipidol 2000;11:627
A HDL atherosclerosist gátló hatása
1/ Reverz koleszterin transzport 2/ Direkt endothel hatás 3/ Antioxidáns hatás 4/ Szabályozza a thromboxan és prostacyclin termelést 5/ Az endotoxinok kötése révén véd azok proinflammatorikus hatásával szemben.
Hessler J, R.Atherosclerosis. 1979, 32: 213-229 Navab M. J Clin Invest 1991 D.J. Gordon. Circulation 79 (1989), pp. 8–15. P.W.F. Wilson. The Framingham Study. Arteriosclerosis 8 (1988), pp. 737–741 M.I. Mackness. Curr. Opin. Lipidol. 11 (2000), pp. 383–388. E.J. Lusis. Nature 407 (2000), pp. 233–241. P.J. Barter. Harwood Academic Publisher (1999), pp. 85–108. I.F. Charo. Curr. Opin. Lipidol. 3 (1992), pp. 335–343. L.N. Fleisher. J. Biol. Chem. 257 (1982), pp. 6653–6655. A.M. Zeiher. Circulation 89 (1994), pp. 2525–2532. J.R. Nofer. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 18 (1998), pp. 861–869. P.G. Lerch. Thromb. Haemost. 80 (1998), pp. 316–320.
HDL3
Chol p.sejt
LCAT
LCAT CETP LPL HL SR-BI
CE
HDL
VDL
IDL
TG LDL
CETP
CE HL
HDL2
CE
Máj SR-BI
Tg, Foszfolipid hidrolízis
Kis HDL
Genetikus eltérés
HDL változás
máj
makrofág
Pre-β HDL
ABCA1 A triglicerid hidrolízise a HTGL segítségével
A-I
Nascens HDL
CE A-I
Nem észerifikált koleszterin felvétel, majd észterifikálás az LCAT által
LCAT CETP
HTGL
A-I PAFAH
HDL2b
Tg
A koleszterin-észter trigliceridre történő cseréje a CETP segítségével LCAT: lecitin: koleszterin aciltranszferáz CETP: koleszterinészter transzfer protein HTGL: humán hepatikus triglicerid lipáz
A-I
PON1
HDL2a
HDL3
PON1
LCAT Nem észerifikált koleszterin felvétel, majd észterifikálás az LCAT által
A gyulladás szerepe az érelmeszesedés kialakulásában
Gyulladásos rizikófaktorok
Elsődleges gyulladásos citokinek (pld., IL-1, TNF-a) IL-6 “Messenger” Citokinek ICAM-1 Selectinek, HSPs, stb.
CRP SAA
Endothelium és más sejtek
máj keringés
Adapted from Libby P et al.Circulation. 1999;100:1148–1150
Adipokinek Leptin, adiponektin, rezisztin TNF-α, IL6
Energiaháztartás
VEGF, monobutirin,PAI-1, angiotenzinogén
ADIPOCYTA LPL
α1 savi glikoprotein Domináns szekréció:
Viscerális zsírszövet Szubkután zsírszövet
ZHANG Y and al., Biochim Biophys. Acta 1584: 115-122, 2002.
Anti-inflammatorikus HDL
Pro-inflammatorikus HDL Szisztémás gyulladás Koronáriabetegség, diabetes mellitus, metabolikus szindróma, gyulladás, reumatológiai betegségek
ROS sPLAA2
Antioxidáns enzimek pl.: PON1, PAF-AH, LCAT
apoA-1
Oxidált foszfolipidek ↓Antioxidáns enzimek Akut fázis proteinek
Phospholipid monolayer
Myeloperoxidáz
↓ apo A-1
ABCA1
Kémiailag módosult apoA-1
Megnőtt LDL oxidác Megnövekedett koleszterin Thrombosis készség nő kiáramlás Extracellularis matrix
Az adipokinek pro- és antiatherogén hatásai az érelmeszesedés kialakulásának kezdeti szakaszában LEPTIN ADIPONEKTIN Subendothel LDL
oxLDL
oxidáció
Vér
HDL
scavenger receptor(CD36)
monocyta
kemotaxis
makrofág
E-selectin VCAM
ADIPONEKTIN
Endothel
HABOS SEJT Kaplan: Clin. Chem. Lab. Med. 1999, 37(8), 777-87
