Eosinofiele fasciitis, het belang van een tijdige herkenning voor de genezing

klinische lessen

Eosinofiele fasciitis, het belang van een tijdige herkenning voor de genezing J.W.E.Hokken, A.W.L.van den Wall Bake, R.N.J.de Nijs, A.A.A.Westgeest, E.J.Kroot en G.van Lijnschoten

Dames en Heren, Eosinofiele fasciitis (EF) is een sclerodermieachtig ziektebeeld, gekarakteriseerd door ontsteking en verdikking van de diepe fascie. De ziekte werd voor het eerst beschreven door Shulman in 1974.1 Sindsdien zijn meer dan 200 ziektegevallen gepubliceerd. Het betreft een zeldzame, inflammatoire ziekte waarvan de oorzaak onbekend is. Wel wordt een pathogenese van auto-immune oorsprong vermoed. De ziekte wordt gekarakteriseerd door verharding van de subcutane fascie, met name aan de extremiteiten, en gaat gepaard met eosinofilie in het perifere bloed. Een ander kenmerk van de ziekte is dat er, behalve de huid, geen organen bij betrokken zijn. In een vroeg stadium is er een goede respons op glucocorticoïden. EF is een diagnose die vaak in tweede instantie gesteld wordt, zo werd eerder in het Tijdschrift geconcludeerd op basis van vier patiëntencasussen.2 Het onderwerp heeft echter zo’n groot belang dat wij het hier nogmaals aan de orde stellen. In deze klinische les presenteren wij drie patiënten met EF en bespreken wij het belang van het vroegtijdig onderkennen van het ziektebeeld. Patiënt A, een 53-jarige vrouw, met in de voorgeschiedenis hypertensie en een hersenstaminfarct, presenteerde zich met sinds 7 maanden bestaande vochtretentie in armen en benen, waarbij diuretica geen succes hadden. Aanvankelijk klaagde zij over moeheid, stijfheid in de handen, een jeukende huid en zwelling van de voeten. Later trad er langzaam een verandering op van de huid aan de extremiteiten en de hals; er bleef vocht achter in de extremiteiten en deze werden pijnlijk. De kracht in de handen werd minder. Patiënte werd beperkt in haar bewegingen en had moeite met lopen. Tevens nam haar uithoudingsvermogen af. Volgens de anamese was het fenomeen van Raynaud aanwezig aan

Máxima Medisch Centrum, Veldhoven. Afd. Interne Geneeskunde: mw.J.W.E.Hokken, arts in opleiding tot internist (thans: Erasmus MC-Centrum, afd. Interne Geneeskunde, Postbus 2040, 3000 CA Rotterdam); hr.dr.A.W.L.van den Wall Bake, internist. Afd. Pathologie: mw.dr.G.van Lijnschoten, patholoog. Máxima Medisch Centrum, Regionaal Reumacentrum Zuidoost-Brabant, locatie Eindhoven. Hr.dr.R.N.J.de Nijs, hr.dr.A.A.A.Westgeest en hr.dr.E.J.Kroot, reumatologen (allen tevens: Máxima Medisch Centrum, afd. Reumatologie, Veldhoven). Correspondentieadres: mw.J.W.E.Hokken ([email protected]).

de handen. Er waren geen siccaklachten, koorts, kortademigheid, nachtzweten of gastro-intestinale symptomen. Op het moment van presentatie gebruikte patiënte als medicatie perindopril, carbasalaatcalcium en dipyridamol. Bij lichamelijk onderzoek was de huid van armen, benen en hals pasteus met een ‘peau d’orange’-aspect. De huid van de benen was strakgespannen, pijnlijk bij palpatie en vertoonde een evident ‘non-pitting’ oedeem tot aan de knieën. Er waren geen abnormaal gezwollen lymfklieren, geen aften, eczeem of psoriasislaesies. Er bestond een abductie- en anteflexiebeperking van de schouders en extensiebeperking van de ellebogen. Laboratoriumonderzoek toonde de volgende waarden: bezinking (BSE): 16 mm/1e h; Hb: 8,0 mmol/l; leukocyten: 13,4 × 109/l met 50% eosinofielen; trombocyten: 441 × 109/l; en een licht verhoogd lactaatdehydrogenase(LDH)-gehalte: 465 U/l. De leverenzymwaarden en de serumcreatinineconcentratie waren normaal. In het met een cristabiopsie verkregen beenmergweefsel was een verhoogd aantal myelocytaire eosinofiele granulocyten aanwezig. Er werden echter geen afwijkende eosinofiele granulocyten of mestcellen aangetoond. Het cristabiopt toonde verder hyperplastisch beenmerg met eosinofilie, geen mastocytose. Er werd een huid-spier-fasciebiopsie verricht. Het biopt liet een fasciitisbeeld zien met eosinofiele granulocyten (figuur 1). Deze bevinding bevestigde de diagnose ‘EF’. Patiënte begon met 60 mg prednison per dag. Twee maanden later was het klinische beeld niet verbeterd. Hierop werd naast de prednison begonnen met methotrexaat 10 mg 1 maal per week. Na 2 maanden behandeling met methotrexaat in combinatie met prednison 60 mg trad er langzaam verbetering op in haar functioneren. De huid leek minder stug te worden en het oedemateuze aspect van de huid nam af. Wel persisteerde vooralsnog het peaud’orange-aspect van de huid. Onderzoek van het bloed liet de volgende waarden zien: BSE: 9 mm/1e h, C-reactieve proteïne (CRP): 6 mg/l; leukocyten: 10,9 × 109/l met 0% eosinofiele granulocyten. Hierop werd besloten het prednisongebruik geleidelijk te staken en de dosis methotrexaat te handhaven. Patiënt B, een 51-jarige vrouw met in de voorgeschiedenis ablatio retinae, een meniscusoperatie en hypertensie, meldde zich met klachten over pijn in het hele lichaam. Deze

Ned Tijdschr Geneeskd. 2008 22 maart;152(12)

657

eosinofiele granulocyt collageen

plasmacel

lymfocyten

bloedvat endotheel

eosinofiele granulocyt

lymfocyt plasmacel

figuur 1. Microscopische afbeelding van de fascie van patiënt A met daarin ontstekingsinfiltraat, bestaande uit plasmacellen, lymfocyten en eosinofiele granulocyten. Er zijn geen tekenen van een vasculitisbeeld (HE-kleuring; circa 200 × vergroot) (tekening: mw. M.Kunen).

klachten bestonden sinds 8 maanden. Op de voorgrond stonden de spierpijn en een strak gevoel in de benen en armen met nachtelijke pijn en stijfheid, die de hele dag aanhielden. Ook haar buikhuid voelde anders aan dan zij gewend was. Er was geen sprake van koorts, koude rillingen, kortademigheid, nachtzweten of gastro-intestinale symptomen. Wel waren er siccaklachten. Patiënte was 3 kg afgevallen sinds het ontstaan van de klachten. Haar eetlust was goed. Op het moment van presentatie gebruikte zij als medicatie valsartan-hydrochloorthiazide en paracetamol. Bij lichamelijk onderzoek zagen wij een strakke huid aan de onderarmen, onderbenen en billen. Tevens constateerden wij flexie- en extensiebeperkingen in ellebogen en knieën. Verder zagen wij het fenomeen van Raynaud: koude tenen en verminderde capillaire hervulling. Bij palpatie waren geen lymfklieren te voelen; bovendien had patiënt geen aften, eczeem of psoriasislaesies. Laboratoriumonderzoek toonde een Hb van 8,7 mmol/l, een BSE van 23 mm/1e h en een leukocytenconcentratie van 13,9 × 109/l, met 17,5% eosinofiele granulocyten en een negatieve test op antinucleaire antilichamen. Er werd een huid-spier-fasciebiopsie van de rechter kuit verricht. Dit liet een beeld zien dat goed paste bij EF. De ontsteking was voornamelijk actief op het oppervlakkige deel van het dwarsgestreepte spierweefsel (figuur 2). De diagnose ‘EF’ werd gesteld en er werd gestart met 30 mg prednison per dag. Na 3 maanden trad onvoldoende

658

verbetering op. Er werd daarom naast de prednison ook met 15 mg methotrexaat per week begonnen. De klachten namen hierop af. 3 maanden later was de flexiebeperking in de knieën aanzienlijk afgenomen, het oedemateuze beeld van de huid was verminderd en het peau-d’orange-aspect was verdwenen. Het aantal eosinofiele granulocyten normaliseerde zich bij verder normale laboratoriumwaarden. Hierop werd besloten de prednisondosering langzaam af te bouwen. Het gebruik van methotrexaat bleef gehandhaafd. Patiënt C, een 58-jarige man met een blanco voorgeschiedenis, presenteerde zich met fors pitting oedeem aan alle extremiteiten dat langer dan 10 maanden bestond en met een gewichtstoename van 7 kg. Ook kon hij beide ellebogen niet volledig strekken. Bij lichamelijk onderzoek van het bewegingsapparaat zagen wij forse abductie- en anteflexiebeperkingen van schouders en flexiecontracturen van de ellebogen en in de oksels (figuur 3). Laboratoriumonderzoek toonde een CRP van 71 mg/l, een normale BSE, lichte eosinofilie van 0,98 × 109/l en een lichte hypoalbuminemie van 23,7 g/l met een verder normaal eiwitspectrum. De Borrelia burgdorferi-serologie-uitslag was negatief. Er was geen proteïnurie. Echografie van de nieren liet geen bijzonderheden zien, het leverbiopt geen cirrose. Er was geen aanwijzing voor ‘protein losing gastroenteropathy’ en het buikvetbiopt toonde geen amyloïdose.


ontstekingsinfiltraat

bloedvaatjes gecollageniseerd bindweefsel

a plasmacel collageen bindweefsel


bloedvaten



b

figuur 2. (a) Microscopische afbeelding van de fascie van patiënt B, waarin fibrosering is te zien met vooral rond vaten gelegen gemengdcellig ontstekingsinfiltraat. Dit infiltraat bestaat voornamelijk uit lymfocyten en plasmacellen. Rechts boven het midden is een enkele eosinofiele granulocyt zichtbaar. Er zijn geen tekenen van een vasculitisbeeld (HE-kleuring; circa 200 × vergroot); (b) preparaat van dwarsgestreept spierweefsel van patiënt B met tekenen van een ontsteking. De ontsteking van het spierweefsel blijft beperkt tot de oppervlakkige spierlagen. Een enkele spiervezel was necrotisch (HE-kleuring; circa 100 × vergroot) (tekening: mw.M.Kunen).

Er werd een huid-spier-fasciebiopt genomen. Dit liet een diffuus infiltraat van lymfocyten en plasmacellen zien, met daarin nauwelijks eosinofiele granulocyten. Er werden geen aanwijzingen voor een vasculitis gevonden. Op grond van het klinische beeld en het huid-spier-fasciebiopt werd de diagnose ‘EF’ gesteld. Patiënt werd aanvankelijk behandeld met 15 mg prednison per dag, met onvoldoende effect, waarna in de loop van 6 maanden de prednisonmedicatie langzaam werd opgehoogd. De oedemen namen heel langzaam af en de contracturen verbeterden maar minimaal.

Eosinofiele fasciitis is een sclerodermieachtig ziektebeeld. Het verschil met sclerodermie is dat er doorgaans geen andere organen dan de huid bij betrokken zijn. Ook komt het fenomeen van Raynaud vrijwel niet voor bij patiënten met EF. Dit laatste hadden onze eerste 2 beschreven patiënten wel. Evenveel mannen als vrouwen krijgen de ziekte en de gemiddelde leeftijd bij presentatie is 47 jaar. Van de ziektegevallen treedt 50% op na zware lichamelijke inspanning.3-5 Er worden 3 klinische stadia beschreven.6 De ziekte begint met een symmetrische zwelling en pijnlijke extremiteiten (stadium 1) en dit gaat gepaard met (non-)pitting oedeem.


659

a

b figuur 3. Flexiecontractuur in (a) de elleboog en (b) de oksel bij patiënt C, ontstaan als gevolg van eosinofiele fasciitis.

Hierna volgt een peau-d’orange-aspect van de huid (stadium 2) en uiteindelijk een verharding van de huid en het onderliggend bindweefsel (stadium 3). Dit kan gepaard gaan met een beperkte beweeglijkheid van de gewrichten en zelfs met contracturen ten gevolge van huidverharding en sclerose van onderhuids bindweefsel. De voorkeurslocaties zijn onderarmen, benen, handen en voeten, maar vaak zijn ook de hals en de romp aangedaan. Vingers en gelaat worden meestal gespaard. Kenmerkend is ook het ‘groove-sign’ (figuur 4): bij het omhooghouden van de aangedane arm is er een indeuking zichtbaar langs de oppervlakkige venen. In de differentiaaldiagnose staan systemische sclerodermie, gegeneraliseerde morfea, scleroedeem, eosinofiel myalgiesyndroom en toxisch oliesyndroom (tabel). Verder dienen ziekten uitgesloten te worden die ook het beeld van een pseudosclerodermie kunnen geven, zoals amyloïdose, porphyria cutanea tarda, fenylketonurie, glycogeenstapelingsziekten, systemische lupus erythematodes, dermatomyositis en paraneoplastische syndromen.3 5 Bij laboratoriumonderzoek wordt perifere eosinofilie gezien in 60% van de gevallen van EF. De mate van eosinofilie zou mogelijk correleren met de ziekteactiviteit, al zijn de bewijzen niet erg overtuigend.6 7 De BSE kan soms verhoogd zijn. Er is vaak een polyklonale hypergammaglobulinemie. Autoantistoffen zijn vrijwel altijd afwezig en de concentratie creatinekinase is doorgaans normaal, ook bij patiënten die zich presenteren met spierpijnen. EF kan gepaard gaan met een scala aan hematologische afwijkingen, zoals anemie, trombocytopenie, pancytopenie, hemolytische anemie en pernicieuze anemie. Ook komen hematologische maligni-

660

teiten significant vaker voor bij EF, zoals de ziekte van Hodgkin, het non-hodgkinlymfoom, acute myeloïde leukemie, multipel myeloom en polycythaemia vera. Het mechanisme hierachter is niet geheel duidelijk. De aanwezigheid van een onderliggende hematologische afwijking lijkt de prognose ongunstig te beïnvloeden.3 6 8 Een dergelijk verband zagen wij bij onze patiënten echter niet terug. Voor het stellen van de diagnose ‘EF’ is er voor beeldvormend onderzoek een ondergeschikte rol weggelegd. MRI kan in sommige gevallen enig nut hebben; een verhoogd T2-signaal in de subcutis en diepe fascie helpt bij het stellen van de diagnose en maakt een onderscheid mogelijk tussen

figuur 4. Afbeelding van armen met het ‘groove-sign’ van een patiënt met eosinofiele fasciitis.


Overzicht van het vóórkomen van klinische waarnemingen en laboratoriumbevindingen bij eosinofiele fasciitis en de op eosinofiele fasciitis lijkende aandoeningen eosinofiele fasciitis

systemische sclerodermie

morfea (lokale sclerodermie)

scleroedeem (van Buschke of bij diabetici)

eosinofiel myalgiesyndroom

toxisch oliesyndroom

++ polyklonaal IgG zelden – –

– – – – +

+ – – – zelden

– – – – zelden

+ ? zelden + +

+ diffuse, symmetrische fibrose van dermis en skeletspier

– diffuse, symmetrische fibrose van dermis en skeletspier

– normale epidermis, dermis sterk verbreed door toename van collageenbundels

autoantilichamen

– eosinofiel ontstekingsinfiltraat in de subcutis en rond de fascie in een later stadium sclerose –

ANA (20-50%)

–

symmetrie sclerodactylie spontane remissie

+ – + (in 2-5 jaar)

ANA (95%) (anti-Scl-70) + + –

– eosinofiel ontstekingsinfiltraat in de subcutis en rond de fascie in een later stadium sclerose –

+ ? + + voornamelijk pulmonaal + eosinofiel ontstekingsinfiltraat in de subcutis en rond de fascie in een later stadium sclerose –

– – –

+ – +/ –

+ –

blootstelling aan raapzaadolie inname L-tryptofaan verband met diabetes mellitus postinfectieus

–

–

–

– – + (Buschke) – (diabetici) –

–

+

– –

– –

– –

– + (diabetici) + (Buschke)

+ –

– –

eosinofilie in serum gammopathie verhoogde CK-concentratie hevige myalgieën betrokkenheid van andere organen raynaud-fenomeen onderzoek van huidbiopt

+ = aanwezig;

– = afwezig; ++ = verhoogde aanwezigheid; ? = onbekend; +/– = gedeeltelijk, de meeste symptomen verminderen of verdwijnen na een aantal jaar met uitzondering van de patiënten met orgaanbetrokkenheid. Spierspasmen en spierkrampen kunnen nog jaren aanhouden, neuropathie herstelt veelal niet meer en cognitieve disfunctie is veelal progressief in de tijd. CK = creatinekinase; ANA = antinucleaire antistoffen; anti-Scl-70 = anti-DNA-topoisomerase I-antistoffen.

de verschillende stadia van de ziekte.7 9 Een huid-spier-fasciebiopt is vooralsnog noodzakelijk voor het stellen van de diagnose ‘EF’ en wordt dan ook beschouwd als de gouden standaard.3 10 De oorzaak en pathogenese van het ziektebeeld zijn niet geheel duidelijk. In de literatuur wordt het mechanisme beschreven dat mononucleaire cellen in het perifere bloed van patiënten met EF overexpressie laten zien van interferon-γ, interleukine 5 en interleukine 10. Dit leidt mogelijk tot eosinofilie en overproductie van immunoglobuline. Infiltrerende eosinofiele granulocyten degranuleren lokaal, waardoor eiwitten met potente toxische en fibrogene eigenschappen zich in het weefsel opstapelen. Onder invloed van deze vrijgekomen eiwitten produceren dermale fibroblasten grote hoeveelheden collageen en extracellulaire matrixeiwitten. Zo ontstaat de typische verharding van de subcutis die wij zien bij patiënten met EF.3 11 Als eventuele oorzaken voor het ontstaan van dit me-

chanisme worden overmatige lichamelijke inspanning, start van hemodialyse en infectie met B. burgdorferi beschreven. Incidenteel werd een eventuele samenhang met schildklieraandoeningen en zwangerschap gezien.12 13 Uit de praktijk blijkt dat de meeste gevallen hier geen verband mee houden. Bij onze patiënten werden deze verbanden niet gevonden. Bij patiënt A en B waren geen aanwijzingen voor een dergelijke infectie en zij werden dan ook niet getest op B. burgdorferi. Behandeling. De behandeling van EF vindt plaats met systemisch toegediende glucocorticoïden, die een anti-inflammatoir effect hebben en op deze manier bijdragen aan het genezingsproces. Een eventuele rol van methotrexaat, hydroxychloroquine, penicillamine of ciclosporine bij de behandeling van EF is controversieel. Incidenteel is de werking beschreven van fototherapie en H2-receptorantagonisten.3 14 De prognose van EF is onvoorspelbaar. Patiënten die zich


661

in een vroege fase van de ziekte presenteren, reageren doorgaans beter op glucocorticoïden dan patiënten die zich later melden. Het tijdstip van presentatie correleert hier vermoedelijk met het ziektestadium. In stadium 3 lijkt glucocorticoïdemonotherapie onvoldoende en dient methotrexaat aan de behandeling toegevoegd te worden. De patiënten die goed reageren op de behandeling herstellen volledig binnen 12-36 maanden,15 maar ook een recidief van de aandoening na beëindiging van de therapie is beschreven.3 Het natuurlijke beloop van de ziekte is gemiddeld 3-5 jaar; van een herstel zonder restverschijnselen is echter niet altijd sprake. Dit geldt zeker voor patiënten die ernstige contracturen hebben gekregen.4 6 Dames en Heren, als een patiënt zich presenteert met gegeneraliseerd oedeem, dient men eerst de meest gangbare oorzaken zoals hartfalen, nierfalen en veneuze insufficiëntie uit te sluiten. Bij patiënten met onverklaarde oedemen moet men de diagnose ‘EF’ overwegen, zeker als er sprake is van eosinofilie in het perifere bloed. De gouden standaard voor het stellen van de diagnose is het afnemen van een huid-spier-fasciebiopt. In het begin kan EF behandeld worden met systemische toediening van glucocorticoïden. Bij de 3 beschreven casussen werd pas in een laat stadium de diagnose ‘EF’ gesteld. Alle 3 patiënten werden behandeld met glucocorticoïden, met onvoldoende resultaat, waarna bij de eerste twee patiënten methotrexaat aan de behandeling werd toegevoegd. Hierna trad er een verbetering op van het klinische en biochemische beeld. Bij de derde patiënt kozen wij voor het verhogen van de dosis glucocorticoïden zonder hier een ander middel aan toe te voegen; na een halfjaar behandelen persisteerden de contracturen en oedemen. Dit bevestigt het vermoeden dat de ziekte in een later stadium minder goed reageert op glucocorticoïden. Herkenning van de aandoening in een vroeg stadium is van essentieel belang, omdat een snelle start van de behandeling het genezingsproces gunstig beïnvloedt. Aanvullende immunosuppressieve therapie kort na de start van de behandeling met glucocorticoïden is waarschijnlijk belangrijk, zeker bij de patiëntengroep die niet of onvoldoende reageert op glucocorticoïdemonotherapie. De wetenschappelijke onderbouwing hiervan zou kunnen komen uit studies die op dit moment worden uitgevoerd. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.

Aanvaard op 1 oktober 2007

662

Literatuur 1 2

3 4 5 6 7

8

9

10

11 12

13

14

15

Shulman LE. Diffuse fasciitis with hypergammaglobulinemia and eosinophilia: a new syndrome? J Rheumatol. 1974;11:569-70. Eggelmeijer F, Macfarlane JD, Eulderink F, Dijkmans BAC. Een fasci(e)nerend ziektebeeld? Ned Tijdschr Geneeskd. 1989;133: 2009-13. Agarwal V, Wakhlu A, Aggarwal A, Pal L, Misra R. Eosinophilic fasciitis. J Assoc Physicians India. 2004;52:244-5. Killen JWW, Swift GL, White RJ. Eosinophilic fasciitis with pulmonary and pleural involvement. Postgrad Med J. 2000;76:36-7. Mosconi S, Streit M, Brönimann M, Braathen LR. Eosinophilic fasciitis (Shulman syndrome). Dermatology. 2002;205:204-6. Jacob SE, Lodha R, Cohen JJ, Romanelli P, Kirsner RS. Paraneoplastic eosinophilic fasciitis: a case report. Rheumatol Int. 2003;23:262-4. Ingelbrecht SN, Wynants H, Moorkens G, Gielen JL, Martin JJ, Stevens W, et al. An unusual case of generalized oedema. Acta Clin Belg. 2003;58:201-4. Khanna D, Verity A, Grossman JM. Eosinophilic fasciitis with multiple myeloma: a new haematological association. Ann Rheum Dis. 2002;61:1111-2. Baumann F, Brühlmann P, Andreisek G, Michel BA, Marincek B, Weishaupt D. MRI for diagnosis and monitoring of patients with eosinophilic fasciitis. AJR Am J Roentgenol. 2005;184:169-74. Zhou X, Tan FK, Xiong M, Milewicz DM, Feghali CA, Fritzler MJ, et al. Systemic sclerosis (scleroderma): specific autoantigen genes are selectively overexpressed in scleroderma fibroblasts. J Immunol. 2001; 167:7126-33. Mori Y, Kahari VM, Varga J. Scleroderma-like cutaneous syndromes. Curr Rheumatol Rep. 2002;4:113-22. Florell SR, Egan CA, Gregory MC, Zone JJ, Petersen MJ. Eosinophilic fasciitis occurring four weeks after the onset of dialysis in a renal failure patient. J Cutan Med Surg. 2001;5:33-6. Smiley AM, Husain M, Indenbaum S. Eosinofilic fasciitis in association with thyroid disease: a report of three cases. J Rheumatol. 1980; 7:871-6. Bukiej A, Dropinski J, Dyduch G, Szczeklik A. Eosinophilic fasciitis successfully treated with cyclosporine. Clin Rheumatol. 2005;24: 634-6. Cardozo TJ. Eosinophilic fasciitis. Dermatol Online J. 2003;9:33-5.

Abstract Eosinophilic fasciitis; the importance of early detection for optimal outcomes. – Eosinophilic fasciitis (EF) is a disease with unknown aetiology, although an immunologic pathogenesis is suspected. The characteristic features of this inflammatory disease include scleroderma-like skin indurations, predominantly on the extremities, and peripheral blood eosinophilia. Internal organs are generally not affected. Initiation of systemic glucocorticoid therapy at an early stage results in a good response and remission of symptoms. This is illustrated in 3 cases of EF to demonstrate the importance of early detection in this disease. Ned Tijdschr Geneeskd. 2008;152:657-62


Eosinofiele fasciitis, het belang van een tijdige herkenning voor de genezing

Recommend Documents