Aminozuurmetabolisme Aminozuren zijn belangrijk als bouwstenen voor eiwitten maar zijn ook belangrijke bouwstenen voor afgeleiden zoals sfigosine en choline (serine), haem (glycine), polyamine (methionine). Ook gebruiken gespecialiseerde cellen aminozuur derivaten voor cel-cel communicatie, zoals neurotransmitters, histamine, schildklierhormonen en stikstofmonoxiden.
Essentiële en niet-essentiele aminozuren In elke cel moeten er voortdurend aminozuren worden vervangen en bijgemaakt. Hierbij zijn er 3 systemen om de aminozuur voorraad bij te houden: - recycleren van aminozuren; waarbij oude eiwitten worden afgebroken dmv lysosomale proteasen en niet-lysosomale wegen (ubiquitine) - opname van vrije aminozuren; door de plasmamembraan door aminozuurtransporters - opname van eiwitten; door receptorgemedieerde endocytose van o.a. LDL en transferrine En voor ongeveer de helft van de aminozuren - de novo synthese van nieuwe aminozuren; dit kan alleen voor de niet-essentiele aminozuren.
Er zijn bij dit procces twee bijzonderheden. Ten eerste kan de skeletspier onder gevaste toestand aminozuren exporteren naar de lever voor enerie productie door verbranding. Ten tweede kunnen epitheelcellen in de niertubulus en dunne darmmucosa vrije aminozuren aan de apicale pool opnemen en naar de bloedbaan transporteren. Marasmus is een vorm van PEM (Proteine-Energie Maltnutritie), waarbij er een chronische energie en eiwitondervoeding is. Het heeft een fenotyoe van ‘vel-over-been’ waarbij er een verdwijning is van spieren met progressieve verzwakking. Kwashiorkor is een andere vorm van PEM waarbij er een decompensatie optreed van de lever met een gedaalde synthese van plasma eiwitten zoals albumine. Dit veroorzaakt oedemen in o.a. ascites, voeten, handen. Ook is er een sterke decompensatie van het immuunsysteem, waarbij deze patienten dus erg gevoelig zijn aan infectieziekten.
Bron: Metabolisme, FC Schuit
Gemaakt door: S A Rowell
De novo synthese van niet-essentiele aminozuren Er zijn voor de synthese van niet-essentiele aminozuren drie zaken nodig, een koolstof skelet, een bron van stikstofatomen, en de enzymen om de opbouw te katalyseren. Glutamaatdehydrogenase katalyseerd een zeer belangrijke reactie die alfa-ketoglutaraat omzet in glutamaat. Glutaminesynthetase katalyseerd de reactie tot vorming van glutamine en is ook belangrijk voor het opruimen van giftige ammoniak in de hersenen. Aminotransferasen katalyseren de omzetting vanuit glutamaat naar alanine (ALT) of aspartaat (AST) vanuit respectievelijk pyruvaat of oxaloacetaat. Deze enzymen kunnen ook in de omgekeerde richting werken. Beide enzymen komen in zeer hoge maten tot expressie in de lever. Daarom zijn deze enzymen belangrijk bij het detecteren van leverschade. Bij een acute toxische, ischemische of virale beschadiging van de lever zal de bloed-aminotransferasewaarden stijgen.
Transaminase katalyseerd de omzetting van glutamaat tot serine. Foliumzuur is een belangrijk onderdeel van het vitamine B complex, en speelt een rol in de omzetting van serine tot glycine. Foliumzuur bevat namelijk een reactief centrum. Ook kan thymine worden gevormd door methylering van uracil.
N5-methyl-THF word gebruikt voor de synthese van methionine uit homocysteine. Doordat SAM een driewaardig en positief geladen zwavelatoom bevatzal de methylgroep sterk geactiveerd zijn, en kan dus gebruikt worden voor de meest energievragende methyleringsreacties. SAM wordt uit methionine opgebouwd mbv ATP. Methionine kan uit homocysteine gevormd worden door homocysteinemethyltransferase, dat Vitamine B12 als co-enzym draagt. De regeneratie van methionine en de isomerisatie van methylmalonyl-CoA tot succinyl-CoA zijn de enige twee reacties in het menselijk lichaam die vitamine B12 nodig hebben. Hierdoor ontstaat de geactiveerde CH3-cyclus.
Bron: Metabolisme, FC Schuit
Gemaakt door: S A Rowell
Aminozuurkatabolisme Het koolstofskelet van aminozuren is goed te gebruiken als brandstof. Hierbij word onderscheid gemaakt tussen ketogene (geel) en glycogene (paars) aminozuren. Belangrijke redenen om aminozuren af te breken zijn; - een overschot aan aminozuren die opgenomen worden via de voeding. De lever zal deze AZ omzetten tot glucose of vetzuren en deze zelf verbranden. - tijdens een periode van vasten zal de lever deze AZ omzetten tot glucose of ketonlichamen. - afbraak van fenylalanine en tyrosine tot acetoacetaat en fumaraat is medisch belangrijk om aromatische ringen open te breken door moleculair zuurstof. PKU (fenylketonurie) is een ziekte dat veroorzaakt word door een mutatie is alaninehydroxylase, en zorgt voor een abnormale afbraakroute van fenylalanine. Bij deze patienten kan fenylalanine niet vlot in tyrosine worden omgezet, waardoor er fenylalanine zich in het bloed opstapeld. Dit veroorzaakt competitie met andere voor de hersen belangrijke aromatische aminozuren (tyrosine/tryptofaan) ter hoogte van de bloed-hersen barriere. Tyrosine is in de hersenen een belangrijke voorloper van dopamine en noradrenaline. In de huid is deze ook belangrijk bij de biosynthese van melanine, waardoor de patienten dus een lichtere huidstint hebben. Ook kan PKU een achterstand in de hersenontwikkeling veroorzaken als de zieke onbehandeld blijft. Andere symptomen zijn, zelfmutilatie, mentale retardatie en leverbeschadiging. Hierdoor word er systematisch getest voor PKU bij neonatalen dmv een guthrie-test. Deze test is tevens ook voor hypothyreoidie. Bij het afbreken van aminozuren komen er stikstof moleculen vrij die schadelijk kunnen zijn voor het lichaam, vooral de hersenen. Dit word voornamelijk in de lever gevormd als ammoniak, door glutamaatdehydrogenase en glutaminase.
Bron: Metabolisme, FC Schuit
Gemaakt door: S A Rowell
De meeste organen word ammoniak uitgescheiden door het op glutamine te binden via glutaminesynthetase. De detoxificatieprocess verloopt door het inbouw van ammoniak in ureum, dat uitgescheiden word via de urine. De omzetting in de lever van vrije ammoniak tot ureum verloopt in twee fasen, namelijk de inbouw van ammoniak in carbamoylfosfaat en het binnentreden in de ureumcyclus. De synthese van carbamoylfosfaat, dat een organische binding is tussen ammoniak en CO2, kost 2 moleculen ATP en wordt gekatalyseerd door carbamoylfosfaatsynthetase I. Carbamoylfosfaatsynthetase II bevind zich in het cytoplasma en is voor de de novo synthese van pyrimidinebasen. De ureumcyclus is de omzetting van N-carbamoylfosfaat in ureum
1. Orinthinetranscarbamoylase 2. Argininosuccinaatsynthetase 3. Argininosuccinase 4. Arginase-I
De synthese van ureum is een energievragend proces, het vermijden van toxiciteit ter hoogte van de hersenen rechtvaardigt deze energie-uitgave. Andere diersoorten scheiden stikstof uit dmv ammoniak (vissen) of uraatkristallen (vogels) uit ipv ureum. Arginase-II is een enzym van de dunne darm dat betrokken is bij de bescherming van opgenomen arginine tegen de afbraak door de lever. Tijdens de spijsvertering word opgenomen arginine door de darmmucosa omgezet in citrulline dat niet door de lever wordt opgenomen, maar door de nieren die dit vervolgends weer omzetten in arginine via argininosuccinaatsynthase en argininosuccinase.
PPT 37 t/m 41
Bron: Metabolisme, FC Schuit
Gemaakt door: S A Rowell
Aminozuurafgeleiden Creatine en carnitine dit zijn belangrijke aminen voor het energiemetabolisme als drager van energierijke fosfaten en transport van geactiveerde vetzuren in de mitochondriale matrix. Creatine word in twee stappen gemaakt uit arginine en glycine, door AGAT en GAMT.
NIEREN
LEVER
Carnitine begint mett posttranslationele veranderingen van lysinezijketens in eiwitten, wanneer proteine in de lysosomen worden afgebroken ontstaat vrije trimethyllysine (eerste metaboliet van carnitine.
Heamsynthese Heam bestaat uit een porfyrinering met centraal een ijzeratoom.
Porfyrieën Dit zijn ziektebeelden met een inborn error of heamsynthese. - porpheria cutanea tarda; in de huid is er een opstapeling van porines, dit veroorzaak huidletsels. In de lever is er een opstapeling van ijzer. - cognenitale erythrocytenprofyrie; opstapeling van uroporfyrine-I in het lichaam, veroorzaakt huid fotosensitifiteit en rode verkleuring van urine. - acute intermittente porfyrie; pijnlijke buikkramp en neurologische/psychiatrische stoornissen. Bron: Metabolisme, FC Schuit
Gemaakt door: S A Rowell
Afbraak van heam Dit proces vindt plaats in de milt, waar bij elke passage rode bloedcellen sterven en de celonderdelen door fagocytose worden opgenomen door reticulo-endotheliale cellen. De heamring wordt door heamoxygenase open gebroken. Vrij gekomen ijzer wodt dan in de milt opgeslagen als complex met ferritine, bij het afgeven van ijzer aan het bloed wordt deze gebonden aan het transporteiwit transferritine waar het via voorlopers van RBC binnengaat via receptor-gemedieerde endocytose. Icterus (geelzucht) wordt veroorzaakt door hemolyse of een gestoorde secretie van bilirubine, dit is een symptoom van leversoornis of ziekte van de galwegen. Ziekte van de leverparenchymcellen leidt vooral tot een stijging van in het bloed circulerende bilirubine. Verstopping van de galwegen leidt tot een stijging van het bilirubinediglucuronide. ‘Vandenbergh-test’ is een manier om de zuurstofsaturatie in het bloed fotometrisch te bepalen. Polyaminen Deze ontstaan vanuit ornithine en SAM, en worden benoemd door de aanwezigheid van minstens twee positief geladen aminozuren die op regelmatige afstand staan. Vanuit ornithine ontstaat putrescine en vanuit SAM onstaat spermidine en spermine.
Stikstofmonoxide (·NO) Dit wordt geproduceerd vanuit arginine, met behulp van NO-synthase (NOS) dat NADPH nodig heeft. Omdat NO een zeer reactieve gas is oefent het lokale effecten uit op eigen cel of naburige cellen. Er zijn 3 iso-enzymen, nNOS (neuronen), eNOS (endotheelcellen) en iNOS (macrofagen). Catecholamine de drie belangrijkste voor de mens zijn dopamine, noradrenaline en adrenaline. Deze zijn belangrijk voor het bewaken van vitale functies.
A. B. C. D.
Bron: Metabolisme, FC Schuit
Tyrosinehydroxylase Aminozuurdecarboxylase Dopaminehydroxylase Fenylethanolamine-Nmethyltransferase
Gemaakt door: S A Rowell
Serotonine en melatonine Serotinine is een belangrijke neurotransmitter.
Melatonine, dat effect heeft op de lichaamsklok, wordt in twee stappen uit serotonine gemaakt. Deze omzetting gebeurd in het corpus pinealis.
GABA glutamaat en zijn afgeleiden GABA zijn in de hersenen belangrijke neurotransmitters, waarbij GABA via glutamaatdecarboxylase word gevormd. GABA onderdrukt de electrische activiteit van zenuwcellen, daarintegen activeerd glutamaat zenuwcellen juist. glutamaat kan niet door de hersenbarriere passeren, waardoor deze vanuit glucose gemaakt moet worden in astrocyten. Glutamine word in neuronen dan omgezet in glutamaat, en in sommige neuronen weer verder omgezet in GABA.
Thyroxine Deze wordt in folliculaire cellen van de schildklier gemaakt na stimulatie van cAMP-productie dankzij binding van thyroid stimulating hormone (TSH) op TSH-receptoren. Het gevolg hiervan is de opname en lysosomale vertering van thyroglobuline. Het gevolg is oa verhoging van het basale metabolisme door ontkoppeling van de ozidatieve fosforylering, dit leidt tot warmte productie. Hyperthyreoidie is een ziekte waarbij patienten een snellere schildklierfunctie hebben, hierdoor hebben zij een hoge lichaamstemperatuur en kunnen warmte slecht verdragen. Hypothyreoidie is een lage schildklierfunctie waarbij patienten een lage lichaamstemperatuur hebben en slecht tegen kou kunnen omdat ze te makkelijk afkoelen. Histamine Dit is een afgeleiden van histidine via histidinedecarboxylering, en is betrokken bij allergische reacties. Deze omzetting gebeurd intens in mastcellen en basofiele granulocyten die histamine gebruiken als mediator van inflammatie. In de maagwand is histamine verantwoordelijk voor de stimulatie van maagzuursecretie. Anafalactische shock is een aandoening waarbij er een massale vrijstelling is van histamine (bij allergische reactie) en zorgt voor een acute sterke bloeddruk daling. Bron: Metabolisme, FC Schuit
Gemaakt door: S A Rowell
