Emelkedett vércukor értékek, hyperlipidaemiák, mint gyógyszermellékhatások ---kívánatos célértékek és elérésük módja
Dr. Balogh Zoltán DE OEC Belgyógyászati Klinika 2012.10.11.
A SZEKUNDER DYSLIPIDAEMIÁK OKAI KÓROS ZSÍRANYAGCSERE
•
Endocrin okok – Diabetes mellitus – Hypothyreosis – Hypophysis elégtelenség – Terhesség, menopausa
•
•
Vesebetegségek – Nephrosis syndroma – Krónikus veseelégtelenség Gyógyszerek
– Béta-blokkolók – Thiazid diuretikumok – Steroidok – Retinsav származékok
•
Májbetegségek – Cholestasis – Hepatocelluláris megbetegedések – Cholelithiasis
•
Immunglobulin túltermelés – Myeloma multiplex – Makroglobulinaemiák – SLE
• •
Hyperuricaemia Táplálkozási zavarok – Obesitas – Alkoholizmus – Anorexia nervosa
KÓROS ZSÍRANYAGCSERE
A LIPOPROTEIN METABOLIZMUST BEFOLYÁSOLÓ GYÓGYSZEREK
Gyógyszer
VLDL
LDL
HDL
Thiazid diuretikumok Béta-blokkolók Ösztrogének Progesztogének Androgének Glükokortikoidok Máj mikroszómális enzim (P450) induktorok Ioncserélő gyanták
Ç Ç Ç -È --/Ç --
Ç ---/È Ç Ç Ç --
-È Ç È È Ç Ç
Ç
--
--
A BÉTA-RECEPTOR BLOKKOLÓK LIPIDEKRE GYAKOROLT HATÁSA
KÓROS ZSÍRANYAGCSERE
ZSÍRSEJT
Adenil-cikláz gátlás
LPL
TG 15-30% -kal nő HDL 6-8%-kal csökken • Preferálni kell a kis dózisú kardioszelektív (nebivolol) ill. a
többszörös támadáspontú vazodilatátor béta-blokkolót (carvedilol), mert utóbbinak nincs lipidhatása
Retinoidok in vivo hatásai Az A-vitamin származékai. HATÁSAIK: A kóros keratinocyta differenciálódás normalizálása A keratinocyta proliferáció gátlása (psoriasis, ichthyosis) Gyulladáscsökkentés (acne) Myeloid differenciálódás (akut promyelocytás leukaemia— M3) z Embrió fejlődése (teratogén hatás—retina, gerincvelő, agy,tünetek: szívfejl. rendell., hydrocephalus, fülhiányanotia; esélye 25%; ezért biztos OAC-kezelés kötelező !) z Antioxidáns hatások. z z z z z
Isotretinoin, 13-Cis-retinoic acid Accutane® - Roaccutane®” 1 mg/kg/napi dózisban 4-5 hónapig Indikációk: •Súlyos acne: nodulocysticus acne, súlyosan gyulladt acne hegesedés veszélyével. •Enyhe acne, ami nem reagál a hagyományos kombinált orális & lokális antibiotikumokra 6 hónap alatt. Terápiás hatások • Csökkenti a comedo képződést • Csökkenti a faggyú mennyiségét • Gyulladáscsökkentés
Mellékhatások • Teratogenitás • Psychés: depresszió • Hypertriglyceridemia
A DM etiológiai felosztása-WHO, 1999. DM1 (β-sejt pusztulás, abszolút inzulinhiánnyal) z DM2 (IR + inzulinszekréciós zavar), metabolikus sy. z Gestatios diabetes mellitus (GDM) z Egyéb speciális diabetes formák: β-sejt inzulinszekréció genetikai zavara (MODY 1-6,-X) Inzulinhatás genetikai zavara Exocrin pancreas betegségei Endokrin betegségek. z
Gyógyszer-, ill. vegyszer-indukálta: steroid, Cy-A, INFα, thiazid diuretikumok, nikotinsav
2013.01.29.
7
Célértékek a 2-es típusú DM terápiájában Paraméterek
Célértékek
BMI
< 27 kg/m2
Haskörfogat
♂ < 94 cm; ♀ < 80 cm
Éhomi [glükóz]plazma
< 5,6 mM (IDF), 5,0-7,2 mM (ADA)
Postprandialis [glükóz]capillaris vér
< 7,8 mM (IDF), < 10 mM (ADA)
HbA1c
< 6,5 % (IDF), <7,0% (ADA)
LDL-C
< 2,6 mM (<1,8 mM)
HDL-C
♂ > 1,0 mM; ♀ > 1,3 mM
Triglicerid
< 1,7 mM
Vérnyomás
< 130/80 Hgmm
International 2013.01.29. Diabetes Federation. 2007.szept.19. Amsterdam. American Diabetes Association. Diabetes Care 2008;31(suppl 1):S12―S54.
8
Holisztikus szemléletű kezelés Lipid csökkentő terápia
Vérnyomás kontroll
Glikémiás kontroll
Thrcyta-gátló kezelés
29/01/2013
9 Beckman et al: JAMA. 2002 May 15;287(19):2570-81.
Angiotenzin-receptor gátlók (ARB-k) (komplex hatások)
RR
IR
TG, LDL-C
dominálóan PPARγ-agonisták
Telmisartan, candesartan, irbesartan növeli a se-adiponectin szintet gyulladáscsökkentő hatású
HDL-C
Metformin Pro • Bizonyítottan csökkenti a CV rizikót (UKPDS-34, 1998). Elsőként választandó OAD (ellenjavallat hiányában). • Előnyös a lipid profilra (TG↓, HDL↑, LDL-C ↓, FFA ↓) (Knowler et al. NEJM 2002) • Fenntartja, vagy csökkenti a testsúlyt, növeli a GLP-1 szintet • Csökkenti a low-grade gyulladást (CRP↓) Olcsó, önmagában nem okoz hypo-t. • Bármely OAD-vel, ill. inzulinnal kombinálható.
Kontra • Gyakori GI mellékhatások (→fokozatos dózistitrálás 1-2 hónap alatt, ill. XR formulátum) • A MET kontraindikált veseelégtelenségben (GFR <60 ml/perc), súlyos COPD-ben, májés súlyos szívelégtelenségben, iv. kontrasztanyag adásakor, perioperatív és súlyos szeptikus állapotokban (→laktát acidosis veszélye)
Szulfanilureák (SU) Pro • • • • •
•
•
Több évtizedes tapasztalat, a legrégibb OAD-k Olcsó ár Hatékony HbA1C, éhomi és pp vc-csökkentés 2. generációs („milligramm-os”) SU-k. A PGR-ek kivételével bármely OAD-val kombinálhatók (a gliptinekkel is, inzulinnal is, pl. BOT). Az élettani inzulin-szekréciót fokozzák (az ATP-függő Kcsatornák zárásával). 30-60 ml/perc GFR esetén is adhatók (a gliquidon 15-30 ml/perc között is).
Kontra • • •
Testsúly növekedése Fokozott hypoglycaemia-veszély β-sejtek korai kimerítése (apoptosis)
•
Ischaemiás prekondícionálás károsítása (az ATP-függő K-csatornák zárása miatt, főleg a glibenclamid).
•
Pancreas-szelektív (SUR1/KIR 6.2): gliclazid (+kedvező antioxidáns, haemostasis-hatások, korai, 1. fázisú inzulin-szekréció fokozása a 2.fázis nélkül→kevesebb hypo, kisebb ts. növekedés, tovább hatásos marad a SU, kisebb a β-sejt depletáló hatása)
fibrátok
TZD-k
PPAR-α
PPAR-γ
Fő hatása: zsírsav metabolizmus Target génjei •Máj- és izombeli zsírsavfelvételt és -oxidációt, szabályozzák •Gátolja a lipogenezist •Gátolja a májbeli Apo-B ésTG képződést •Fokozza az LPL aktívitást •Csökkenti a PAI-1 és ET-1szintet •Gátolja az érfali gyulladást
Fő hatása : szénhidrát anyagcsere inzulinrezisztencia csökkentése
•Adipocyták differenciálódása, •FFA tárolása a zsírszövetben •Zsír- és glukóz anyagcsere szabályozása az izomszövetben •PAI-1 expresszió gátlása •Anti-atherosclerotikus hatás
Glitazárok PPAR-αγ agonisták
GLP-1 és DPP-4 gátlók • •
• • • • • • •
•
GLP-1 és analógjai (inkretinmimetikumok): GLP-1 receptoragonista: exenatide (Byetta®)
GLP-1 analóg: liraglutid (Victosa®) (palmitinsav hozzáadásaalbuminkötés), napi 1x sc adható. Farmakológiai (>5x) GLP-1 hatás. HbA1C csökkentés: 1.0-1.6 %-kal Sc. injekció, β-sejt védelem Fogyás 2.5-4.7 kg-mal Exenatid, liraglutid: kedvező hatás a CV rizikó faktorokra (TG, Ch, LDL, CRP, ts ↓, HDL nő), De: nincs adat CVD végpontokról, CHF-ről, nem ismert a th. befejezése utáni tartós hatása a β-sejtekre
• •
•
• •
•
DPP-4 gátlók (inkretinhatásfokozók): Az endogén GLP-1 lebontás gátlása 2x-es GLP-1 szint növekedést okoz sitagliptin napi 100-200 mg (Januvia®), vildagliptin napi 25100 mg (Galvus®), saxagliptin napi 5 mg (Onglyza ®), ), linagliptin napi 5 mg (Trajenta ®) per os adhatók, napi 1x (ts-semlegesek, ritka a hypo) HbA1C-csökkentés 0.6-0.8%-kal Gyakoribb infekciók (nasopharyngitis, légúti, húgyúti), bőrreakciók, allergia. Biztonságosság? CVD végpontok?
Nathan DM: 68th ADA Congress, San Francisco, 6-10 June, 2008.
Korai inzulin terápia előnye •
Időben megkezdett hatékony anyagcserekontroll
– HbA1c < 7.0% • • • •
Szövődmények megelőzésének lehetősége A gyulladásos milieau csökkentése A glüko-lipotoxicitás gyors csökkentése A meglévő béta-sejt funkció megőrzése (?)
Az inzulinkezelés (és intenzív anyagcserekezelés) korlátai • Hipoglikémia kockázat növekedése – (DCCT, ACCORD, VADT…)
•A hipoglikémia veszélye nő a kezelés intenzifikálásával • Testsúlynövekedés
Humán ICT vs. analóg ICT • „Egybázisú” humán ICT:
• Egybázisú analóg ICT:
•
•
•
•
•
•
6-6.30; 12-12:30; 17-17:30-kor gyors inzulin (15-40 perc „kivárás”) Közti étkezések (15-20 g „snack”), NPH „bázis” esetén pótvacsora is tanácsos. Kétszeri NPH csak stabil anyagcseréjű, kis reggeli prandiális inz. igényű betegeknél jöhet szóba Napi adag ¼-e bedtime NPH, ¾-e prandiális gyors inzulin (4:2:3 arányban), majd a vc-profiltól függően. MET megtartása ajánlott.
• • •
•
•
6-7; 12-13; 18-18:30-kor ultragyors inzulin-analóg (50-70-60 g CH) Közti étkezések nem kellenek (kivéve fiz. munka előtt 20 g CH) Nincs „kivárás” az étkezéssel Ált. 50:50% a bázis-bólus arány, de kifejezett IR esetén 60-70% bázis analógra is szükség lehet A prandiális analógok 3x azonosak lehetnek (vagy vacsora előtt a legtöbb) MET megtartása ajánlott.
A T2DM terápiás alapelvei • A T2DM multifaktoriális kórkép, ami kötelezően holisztikus kezelést igényel. • Nem egyszerűen a HbA1C csökkentése a cél (Aspirin, statin, RR-kontroll—ACEI v ARB, tskontroll). • A „glycaemiás triász” (éhomi és pp. vc, HbA1C) együtt kezelendő. • Korai erélyes kezeléssel kell a β-sejtek progresszív károsodását leállítani.
DeFronzo RA: Banting Lecture. 68th ADA Congress, San Francisco, 6-10 June, 2008
Köszönöm a figyelmet!
