Eindrapport van het GMP en GMP-Z inspectiebezoek aan Stichting Het Nederlands Kanker Instituut te Amsterdam op 11 en 12 juni 2015

Eindrapport van het GMP en GMP-Z inspectiebezoek aan Stichting Het Nederlands Kanker Instituut te Amsterdam op 11 en 12 juni 2015 Utrecht, 2015

Documentnummer: V1003642 2015-1208355 Eindrapport

Naam van product(en) en farmaceutische vorm(en): 1. Geïnspecteerde site(s):

Apotheek van de Stichting Het Nederlands Kanker Instituut – Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis p.a. MC Slotervaart (voorheen Slotervaartziekenhuis) Louwesweg 6 1066 EC Amsterdam

2. GMP activiteiten:

Humaan Veterinair IMP Fabrikant van eindproduct(en) Steriel Niet-steriel Biologisch Sterilisatie van excipient, actieve substantie of geneesmiddel Primair verpakken Secundair verpakken Controlelaboratorium Importeren Vrijgifte Opslag en distributie Produceren van actieve stof Anders:

GMP-Z activiteiten: Steriele voorraadbereiding Niet steriele voorraadbereiding Aseptische individuele bereiding (cytostatica/TPV/overig) Aseptische individuele bereiding van radiofarmaca Niet steriele individuele bereiding Anders, nl. 3. Datum van inspectie: 4. Inspecteur(s): Expert(s):

11 en 12 juni 2015 …. …. Naam van expert/assessor: Niet van toepassing Naam van de Competent Authority(ies): Niet van toepassing

5. Nummer vergunning(en) Farmatec aanvraagnummer Registratie API Importeur EMA referentienummer Inschrijving Apothekersregister van de Inspectie voor de Gezondheidszorg 6. Datum vorige inspectie: Naam van inspecteur(s) betrokken bij de vorige inspectie:

6223 F Farmatec-BMC/JZ-

Ja

Nee

9, 10 en 11 februari 2011

…. ….

7. Introductie: De apotheek van de Stichting Het Nederlands Kanker Instituut – Antoni van Leeuwenhoekziekenhuis (NKIAVL) is gevestigd binnen het MC SLotervaart (voorheen Slotervaartziekenhuis). De bereidingsfaciliteit op deze locatie wordt aangeduid met de naam Formulation en Biotherapeutics Unit (FBTU). Het bereidingassortiment omvat een aantal geregistreerde geneesmiddelen, te weten een injectiepreparaat en vier middelen in sachets. Daarnaast worden er geneesmiddelen voor onderzoek bereid in de categorie: immunologische-, gentherapeutische-, biotechnologische- of celtherapeutische geneesmiddelen. De meeste bereidingen betreft de laatste categorie. De bereidingen voor GMPZ vinden op kleine schaal plaats, door de afdeling Productie van de Apotheek. Het aantal voorraadbereidingen is beperkt tot 3 steriele bereidingen. Het aantal niet steriele individuele bereidingen is eveneens beperkt. Daarnaast vindt cytostaticabereiding en bereiding van radiofarmaca plaats. Hiervoor zijn dedicated facilities binnen het NKI-AVL. F139/01

Bladzijde 2 van 13


Veranderingen sinds de vorige inspectie: Op 31 december 2013 heeft er een overgang van onderneming plaatsgevonden, waarbij de apotheek van het Slotervaartziekenhuis overgenomen is door De Stichting Het Nederlands Kankerinstituut – Antoni van Leeuwenhoekziekenhuis (NKI-AVL). Hoewel de apotheek nu onderdeel van deze stichting is geworden, blijft het voorlopig gehuisvest binnen het Slotervaartziekenhuis. Voor de Stichting Het Nederlands Kanker Instituut – Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis is een fabrikantenvergunning aangevraagd en verkregen. De fabrikantenvergunning van het Slotervaartziekenhuis is ingetrokken. De apotheek van het NKI-AVL levert de farmaceutische zorg aan het Slotervaartziekenhuis. Er is een nieuwe productie-unit gerealiseerd voor de steriele en niet-steriele bereidingen van de FBTU in vleugel 1 van het Slotervaartziekenhuis. De kwalificatie van deze ruimte is vergevorderd, maar tijdens het bezoek nog niet afgerond. Er hebben nog geen bereidingen plaatsgevonden bestemd voor toediening aan patiënten. Op 11 juni 2015 is de naam van het Slotervaartziekenhuis overgegaan in MC Slotervaart. Internationale samenwerking: De Competent Authority van het land waar de inspectie plaatsvond was/was niet geïnformeerd en nam/nam niet deel aan de inspectie. Niet van toepassing 8. Doel en reden van de inspectie: GMP

GMP-Z

GDP

GcLP

Melding

Op verzoek van:

Routine

Productspecifiek:

Ontvangen documenten: * Site Master File * Overzicht van geproduceerde preparaten Toetsingskader: Geneesmiddelenwet , Regeling Geneesmiddelenwet . Wet Dieren, Besluit Diergeneesmiddelen , Regeling diergeneesmiddelen. EU Guidelines to Good Manufacturing Practice for medicinal products for human and veterinary use (EUDRALEX Volume 4). EU Guidelines on Good Distribution Practice of medicinal products for human use Veldnorm voorschrijven, klaarmaken, ter hand stellen en toedienen van cytostatica GMP-Z Anders:

F139/01

Bladzijde 3 van 13


9. Geïnspecteerde activiteiten/onderwerpen: Onderdeel V

1

V

2

V

3

V V

Onderdeel

Farmaceutisch kwaliteitsysteem (kwaliteitbeheersing) Personeel

X

6

Kwaliteitsbewaking (kwaliteitscontrole)

V

7

Uitbestede activiteiten

X

8

Klachten en recall

4

Gebouwen (ruimten) en apparatuur Documentatie

V

9

Zelfinspecties

5

Productie

X

10

Distributie en verzending

V

5.1

X

11

Productdossiers

V

5.2

X

12

Medicinale gassen

V

5.3

X

13

Overig

X

5.4

V

14

Site Master File

X

5.5

Productie – steriele voorraadbereiding Productie – niet steriele voorraadbereiding Productie - aseptische individuele bereiding van cytostatica/TPV/overig Productie - aseptische individuele bereiding van radiofarmaca Productie - niet steriele individuele bereiding

Toelichting geïnspecteerde onderdelen De onderdelen die zijn voorzien van een “V” zijn onderwerp geweest van inspectie. De onderdelen die zijn voorzien van een “N” zijn niet van toepassing. De onderdelen die zijn voorzien van een “X” zijn geen onderwerp geweest van inspectie. 10. Bij            

inspectie aanwezige medewerkers: ….: Gevestigd Ziekenhuisapotheker – Klinisch Farmacoloog / Hoofd Apotheek / QP ….: QA-manager ….: Ziekenhuisapotheker – Klinisch Farmacoloog – aandachtsgebied QC ….: Ziekenhuisapotheker – Klilnisch Farmacoloog – wnd Hoofd Apotheek – aandachtsgebied Distributie en Farmacotherapie ….: Ziekenhuisapotheker – aandachtsgebied Productie & Formulering ….: MSc: QA officer ….: MSc: Ziekenhuisapotheker - aandachtsgebeid ICT/Automatisering ….: MSc: Ziekenhuisapotheker in opleiding ….: Apotheker BioTherapeutics Unit ….: MSc: Apotheker Nucleaire Geneeskunde ….: Lid Raad van Bestuur ….: Lid Raad van Bestuur

11. Observaties en bevindingen van de inspecteur(s), en tekortkomingen: 11.0 Follow-up tekortkomingen vorige inspectie. In dit onderdeel zijn de kritische en/of belangrijke tekortkomingen in het rapport van het bezoek van 9 en 10 februari 2011 (GMP-inspectie) en 11 februari 2011 (GMP-Z-inspectie) herhaald met in cursief een beschrijving van de situatie, zoals aangetroffen tijdens de inspectie van 11 en 12 juni 2015. Aan het eind van elke tekortkoming volgt een conclusie welke vet is weergegeven. De ‘overige’ tekortkomingen zijn niet herhaald. In het betreffende onderdeel in hoofdstuk 15 van dit rapport zijn de tekortkomingen (kritisch, belangrijk en of overige) weergegeven die onvoldoende zijn gecorrigeerd. Belangrijke tekortkomingen GMP inspectie 9 en 10 februari 2011 15.2.1. Er is geen aparte ruimte voor het bemonsteren van grondstoffen. De instructies voor het nemen van monsters zijn onvoldoende gericht op het voorkomen van kruiscontaminatie. (GMP 3.22) Van de grootste hoeveelheid bulk grondstoffen wordt bij iedere colli van 10 kg een apart verpakt monster geleverd. Bemonstering door het NKI is dan niet meer noodzakelijk. Het monster wordt door de grondstofleverancier genomen en voorzien van een uniek nummer. De leverancier is door NKI geaudit, echter op het moment van de audit was deze werkafspraak nog niet van kracht. De afspraak is vastgelegd F139/01

Bladzijde 4 van 13


in een email met de leverancier en is nog niet geformaliseerd. De andere grondstoffen betreft enkele kleine eenheden per jaar. Deze worden bemonsterd in de weegkamer en in de nieuwe faciliteit, in één van de downflow booths. De tekortkoming is grotendeels gecorrigeerd. 15.2.2. Er is geen etiketverantwoording tijdens productie en verpakking. (GMP 5.56) Een formulier voor de verantwoording van het aantal afgedrukte en gebruikte etiketten is geïntroduceerd. Het startaantal wordt onafhankelijk gecontroleerd. Bij batchdocumentatie is het gebruik van het formulier gezien. De tekortkoming is gecorrigeerd. Belangrijke tekortkomingen GMP-Z inspectie 11 februari 2011 15.2.1. Er vindt geen onafhankelijk controle plaats op alle kritische processtappen bij de bereiding van cytostatica. (GMP-Z 5.33) Op de diverse onderdelen van de tekortkoming zijn maatregelen doorgevoerd. De tekortkoming is gecorrigeerd. 15.2.2. De faciliteiten voldoen op een aantal onderdelen niet aan de vereisten. (GMP-Z 3.22 en GMP Annex 1 punt 51 en 53) Bij de bereidingsruimte voor radiofarmaca is een kleedsluis gerealiseerd. De drukhiërarchie is aangepast. De kleedsluis wordt niet microbiologisch gemonitored. De kleedsluis bij de cytostatica bereiding is opgeruimd. De tekortkoming is grotendeels gecorrigeerd. 15.2.3. De validatie van de software die bij radiofarmaca wordt gebruik voor de bereiding (IBC) en de interface met het voorschrijfsysteem is niet afgerond. De vrijgifte van de apotheker vindt uitsluitend plaats op basis van gegevens in het IBC en niet op basis van de oorspronkelijke aanvraag. (GMP-Z 5.23 en 5.24) Een validatie van de software en de interface is uitgevoerd (rapport Validatie IBC-PRO met RIX). Een duidelijke correlatie tussen de kritische stappen en de functionele testen ontbreekt. Hierdoor is een kritische stap, namelijk de vrijgifte van een QC-testresultaat, over het hoofd gezien en niet meegenomen in de functionele testen. De functionele testen zijn uitgevoerd in een test omgeving. Door het ontbreken van radioactiviteit in de testomgeving, zijn een deel van de testen op een later moment uitgevoerd. Hiervan is nog geen rapportage geschreven. Ook bleek dat de resultaten van de validatie niet tijdens het uitvoeren van de testen, maar achteraf in het validatieprotocol zijn genoteerd. De tekortkoming is deels gecorrigeerd. 11.1 Farmaceutisch Kwaliteitssysteem (kwaliteitbeheersing) Het validatieprogramma voor ingebruikname van vleugel 1B is beschreven in het document VMPFU005 – projectvalidatie Productie faciliteit 01B. Voor ingebruikname vindt een formele vrijgifte plaats door de QP. De validatie van de apparatuur is nagenoeg gereed, alleen de formele vrijgifte is nog nodig door de QP. Deze vindt plaats met de vrijgifte van de gehele unit. Er zijn mediafills uitgevoerd, maar de beoordeling van de resultaten heeft nog niet plaatsgevonden. Een plan voor de microbiologische kwalificatie moet nog worden opgesteld. In de eerste periode van de routine monitoring zal tevens de huisflora worden bepaald. Bij de validatie van de VHP installatie is de eerste cyclus vlak voor het eind afgebroken zonder dat de oorzaak daarvan is onderzocht. Ondanks een vrijwel complete cyclus, werden positieve bioindicatoren teruggevonden. Afwijkingen tijdens de productie worden aangetekend op de batchdocumenten en in principe niet opgenomen in het deviatiesysteem. Een voorbeeld is gezien van een deviatie die wel was opgenomen en met opzet opengelaten wordt in het deviatiesysteem. Dit zodat bij elke bereiding van een batch eraan gedacht wordt om bij de vriesdroger een temperatuurinstelling hoger te zetten dan normaal, zulks in afwachting van een definitieve oplossing. Het validatie master plan voor de bestaande faciliteit 2A is gezien. Het valt op dat de oude vriesdroger en de sachetteermachine niet voorkomen op de lijst van apparatuur. Balansen ontbreken eveneens. Het F139/01

Bladzijde 5 van 13


ziekenhuis stelt dat validatie en onderhoud van balansen is uitbesteed en dat de logboeken bij de apparatuur de onderhouds- en validatiestatus aangeeft. De sachetteermachine wordt alleen tijdens productie gevalideerd. Bij het laatste onderhoud zijn onderdelen vervangen, maar er is geen documentatie van IQ en OQ na de wijzigingen. Validatie van de nieuwe vriesdroger is bezig. De uitgebreide testen zijn goed gedocumenteerd. 11.2 Personeel Het trainingsfile van de apotheker celbiologie is gezien. Het on-the-job trainingsrecord start in 2012 met basis training en training in de specifieke productie processen voor TIL en TCR. Een kwalificatie voor aseptisch werken is onderdeel van het trainingprogramma. De apotheker celbiologie en de productiemedewerkers voeren zelf de flow-cytometrische bepalingen uit. Hierbij wordt gebruik gemaakt van apparatuur bij het hematologielab. Een trainingsprogramma en kwalificatie voor deze QC-test bleek geen onderdeel van het trainingsfile van deze medewerkers. Training van medewerkers in nieuwe en gewijzigde kwaliteitsdocumenten wordt begeleid met een digitale leesbevestiging in … – het documentbeheersysteem. Updates van GMP wordt niet structureel beoordeeld op implicaties voor de bereidingsprocessen binnen het NKI. Updates in hoofdstuk 3 en 5 en annex 2 van de GMP zijn niet aantoonbaar beoordeeld op gevolgen voor processen in het NKI. 11.3 Gebouwen en apparatuur Faciliteiten Er is een rondgang gemaakt door vleugel 1B, de nieuwe productie-unit van de FBTU. De nieuwe unit betekent een aanzienlijke verbetering ten opzichte van de huidige bouwkundige situatie. De opzet is ruim en licht. Er zijn 4 productieruimten binnen het niet-steriele blok, waarvan er 3 zijn voorzien van een downflowbooth. In het steriele blok zijn 3 klasse B cleanrooms met kleedsluis en goederensluis. De drukhiërarchie is afhankelijk van het type productie in de ruimten. Onderdruk in de cleanroom voor celtherapeutische producten en de cleanroom voor experimentele producten. Overdruk in de cleanroom voor de (gevriesdroogde) aseptische producten. Eén cleanroom is voorzien van 2 bio-hazard kasten en 2 cleanrooms met flappen rondom de klasse A zone. Het kwalificatie rapport is gezien. De ruimten voldoen aan de gestelde eisen voor deeltjes en druk. Binnen het steriele blok is voorzien van een opslagruimte voor goederen die nodig zijn voor de productie van celtherapieproducten. Er is geen aparte opslagruimte voor apparatuur die tijdelijk niet wordt gebruikt. Het voornemen is om apparatuur op te slaan in de spoelruimte binnen het steriele blok. Schoonmaakmateriaal wordt in de toegangsluizen geplaatst. Een label met de status van deze materialen ontbrak. Geen van de deuren binnen de cleanrooms is voorzien van een alarm als deze blijft openstaan. Dit vraagt om de oplettendheid van de medewerkers. Bij diverse kleed- en goederensluizen is er geen onderverdeling tussen vuile en schone zone middels een overstapbank of markering op de vloer. Ook ontbreekt een instructie tot waar “vuile” schoenen of karren in de sluis mogen komen. Bij een zone overgang worden andere klompen aangetrokken. Hierbij wordt gewerkt met een kleuraanduiding afhankelijk van de zone (klasse D, klasse C, klasse B). Een schoonmaakschema voor de klompen gedragen in de klasse B is nog niet opgesteld. Er is geen aparte ruimte voor het oplossen van grondstoffen. Aangezien veelal met kleine volumina wordt gewerkt, wordt dit niet noodzakelijk geacht. Installaties Het steriele blok is voorzien van een VHP systeem om de ruimten cyclisch te desinfecteren met H2O2. Het kwalificatierapport hiervan is gezien. Het desinfectie-schema van het steriele blok, waar het VHP een onderdeel van uitmaakt, is nog niet vastgesteld. De technische installaties zijn ondergebracht in diverse technische ruimten. De productie-unit is voorzien van een ….. monitoringsyteem voor druk, temperatuur, luchtvochtigheid en deeltjes in de klasse A. In ruimte 01BV042 is de regelkast opgesteld. Alle alarmgrenzen en instellingen in ….. zijn door het NKI gecontroleerd. Van alle in gebruik zijnde sensoren is een certificaat aanwezig. Er is een onderhoudscontract afgesloten met een externe leverancier. De kwalificatie van de stikstof generator en de persluchtgenerator is gezien. Beide generatoren zijn opgesteld in technische ruimte 01Bv041. De bemonstering en keuring volgens de eisen van de Ph.Eur. moet nog worden uitgevoerd door een externe partij. Het WFI gebruikt bij productie wordt ingekocht in flessen. De aanwezige WFI installatie is bestemd voor de reiniging van ruimten en apparatuur, en wordt gebruikt bij de vriesdroger. De kwalificatie (FAT, SAT en OQ) van de stoomgenerator en de WFI installatie is gezien. De OQ is afgerond in maart 2015. Daarna is training gegeven door de leverancier aan de medewerkers. Wegens een storing in de koelwaterregulatie is de routinebemonstering nog niet gestart. Het bemonsteringschema moet nog worden vastgesteld. In ieder geval wordt voor ingebruikname gestart met een volledige keuring cf. de Europese Farmacopee. F139/01

Bladzijde 6 van 13


Apparatuur Diverse apparatuur was nog niet aanwezig (balansen, sachetteermachine, fill-finish apparatuur). Deze wordt vanuit de oude locatie overgedragen naar de nieuwe locatie. Na verplaatsing vindt bij de “mobiele” apparatuur de routinematige herkwalificatie plaats. De verplaatsing van de sachetteermachine wordt uitgevoerd door de leverancier, waarna nog een eigen procesvalidatie plaatsvindt. In de centrale gang is een autoclaaf. Enkele functionarissen van NKI zijn aanwezig geweest bij de FAT en de SAT van de autoclaaf. De PQ is uitgevoerd door een externe leverancier en is nog niet afgerond. De autoclaaf wordt gevoed met purified water van het ziekenhuissysteem. De monitoring van de kwaliteit van het purified water wordt uitgevoerd door de TD. Er is geen formele afspraak dat deze gegevens worden doorgegeven aan de apotheek. In de spoelruimte is een aansluiting voor demi-water aanwezig. De monitoring van de kwaliteit van dit water, door continue conductiviteitmeting en kiemgetalbepalingen, wordt uitgevoerd door de TD. Ook hierover zijn geen formele afspraken vastgelegd dat gegevens worden doorgegeven aan de apotheek. De vriesdroger is opgesteld in een technische ruimte (01Bv035) en kan worden beladen vanuit de cleanroom. De FAT en SAT is uitgevoerd in aanwezigheid van medewerkers van het NKI. De vriesdroger is voorzien van CIP en SIP. Van de aseptische bereidingsprocessen met hulp van de vullijn, handmatig en de celtherapeutische processen zijn enkele pre-validatie batches bereid in de nieuwe cleanrooms. Rapportages hiervan zijn nog niet beschikbaar. De algemene werkwijze binnen het NKI is dat er 3 maal een volledige mediafill is uitgevoerd met goed resultaat voordat een proces als gevalideerd wordt beschouwd. Temperatuurbewaking van magazijn en koelkasten voor opslag van grondstoffen of geneesmiddelen wordt uitgevoerd met een ….syteem. De alarmen zijn nog niet ingesteld en moeten nog formeel worden vastgesteld. De incubator (….) in de celtherapieruimte is eveneens aangesloten op …. voor bewaking van temperatuur en CO2. De incubator wordt jaarlijks gekwalificeerd door de leverancier gedurende het jaarlijksonderhoud. Een controle of het desinfectieprogramma van de incubator functioneert is geen onderdeel hiervan.

11.4 Documentatie Kwaliteitsdocumenten zijn opgenomen in het beheersysteem ….. Dit heeft digitale leesbevestiging van documenten. Een overzicht van openstaande Iprova punten d.d. mei 2015 toont aan dat er veel overschrijdingen zijn van de controledatum (herzieningstermijn) van documenten, en dat ingezette wijzigingen sterk vertraagd zijn. Voor beide zaken wijst de apotheek de nieuwbouw van de bereidingsruimten aan als oorzaak. Alle locatiegebonden documenten zijn inmiddels opgesteld. Gezien is de schoonmaakprocedure en de kledingprocedure. Bij de kleedkwalificatie voor de klasse B maakt bemonstering van de operator geen deel uit van de kwalificatie. 11.5 Productie Er was nog geen productieactiviteit in de nieuwe unit op het moment van inspectie. Er is batchdocumentatie gezien van TCR een receptor-gentherapeutisch product. De leverancier van de vector is geaudit door NKI, samen met een andere afnemer uit Nederland. Per patiënt wordt een batchdocumentatie map aangemaakt, inclusief de QC resultaten. Een batch bereid in april 2015 is gezien. Op dag 10 van het bereidingsproces wordt een steriliteitstest uitgevoerd in de aanwezigheid van antibiotica. Op dag 13 wordt de steriliteitstest uitgevoerd op het finale product waar geen antibiotica meer in zit. Het bereidingsprotocol was op diverse plaatsen aanpast aangezien enkele onderdelen van een apparaat niet meer verkrijgbaar zijn. Dit is opgenomen in een deviatie. 11.5.1 Productie – steriele voorraadbereiding De Annual Quality Report 2014 van het steriele voorraad product (.. charges) en de sachets (.. charges bulk en .. charges sachets) zijn gezien. De productieprocessen zijn robuust. Sinds 2010 worden deze jaarlijkse rapportages gemaakt van de geregistreerde producten. 11.5.2 Productie – niet steriele voorraadbereiding Dit betreft voornamelijk EAV verpakken van geneesmiddelen en het verpakken en blinderen van studiemedicatie. Batchdocumentatie is gezien van een studie met …. tabletten. Bij ontvangst van de bulktabletten vindt controle op afzender, transportcondities en identiteit van het geleverde product op basis van een CoC en CoA plaats. Een actueel GMP certificaat van de fabrikant van …. was niet aanwezig. Als houdbaarheidsdatum van in EAV verpakte studiemedicatie wordt de expiratiedatum overgenomen van het CoA. Bij afwijkende verpakkingsvormen wordt de houdbaarheidstermijn verkort. De batchdocumentatie van een product tbv de …. studie is gezien. Dit betreft een geblindeerde studie. In het batchprotocol is een handgeschreven analyse voorschrift aangetroffen. F139/01

Bladzijde 7 van 13


11.5.3 Productie - aseptische individuele bereiding van cytostatica/TPV/overig De ruimten zijn niet bezocht. Zie verder 11.0. 11.5.4 Productie - aseptische individuele bereiding van radiofarmaca Zie ook 11.0. Er is een kort bezoek gebracht aan de faciliteit voor de bereiding van radiofarmaca. De bereidingsruimte is klein, en met de toename van het aantal bereidingen wordt deze te krap. Er zijn daarom plannen voor nieuwbouw. In de doorgeefsluizen is het hout beschadigd. Onder de veiligheidswerkbank is een open niet goed te reinigen ruimte. De Klasse D-sluis wordt niet microbiologisch gemonitored. De monitoring van de bereidingsruimte gebeurt wel, maar er wordt geen periodieke trendrapporten opgesteld. Het Annual Report van het Hotlab bevat alleen conclusies, en geen data. Een trend is daardoor niet te zien. Datzelfde geldt in andere productieruimten. Bij het bezoek is gezien dat de veiligheidswerkbank niet wordt opgeruimd gedurende een pauze. De controle voorafgaand aan de vrijgifte is bij gestandaardiseerde bereidingen gedelegeerd aan een onafhankelijke MNW-er. De vrijgifte door de apotheker vindt niet in alle gevallen nog dezelfde dag plaats. 11.5.5 Productie - niet steriele individuele bereiding Dit onderwerp is niet geïnspecteerd. 11.6 Kwaliteitsbewaking (kwaliteitscontrole) Dit onderwerp is niet geïnspecteerd. 11.7 Uitbestede activiteiten Quality Agreements zijn gezien voor een groot aantal partners. Er is geen beheersysteem voor de contracten. Verder is opgemerkt dat contracten aan helderheid kunnen winnen, als de verantwoordelijkheden in een tabel worden weergegeven. Het contract met S. over invriezen van tumordigest voor TIL productie is gezien. S. doet in enkele gevallen ook de gehele TIL productie en is hiervoor opgenomen in het IMPD als 2e productielocatie. 11.8 Klachten en recall Dit onderwerp is niet geïnspecteerd. 11.9 Zelfinspectie Het interne auditprogramma 2014 is op enkele punten niet uitgevoerd. Ook de planning voor 2015 wordt niet gehaald. De nieuwbouw van vleugel IB wordt als reden genoemd. De openstaande taken staan klaar in het systeem IAudit. Door overheveling van niet-gedane audits naar het volgende jaar, kan voorkomen dat de afdeling twee keer (eventueel kort) achter elkaar wordt geaudit. Dit is weinig zinvol. 11.10 Distributie en verzending Het NKI heeft geen recent GDP certificaat van de vaste transporteur voor studiemedicatie. Een getoond certificaat bleek >10 jaar oud en was geen GDP-certificaat. Hoe de transporteur is gekwalificeerd is niet duidelijk. 11.11 Productdossiers Dit onderwerp is niet geïnspecteerd. 11.12 Medicinale gassen Dit onderwerp is niet geïnspecteerd. 11.13 Overig Het NKI heeft vergunning voor de import van geneesmiddelen voor onderzoek. Sinds 2008 zijn er geen producten geïmporteerd door het NKI of door de voorgaande vergunninghouder. De IGZ heeft in dit verband nogmaals gewezen op artikel 23 van de Geneesmiddelenwet. IGZ verzoekt het NKI bij Farmatec een verzoek in te dienen de vergunning op dit punt in te trekken. Een GMP certificaat voor dit onderdeel wordt niet verstrekt. 11.14 Site Master File Er was geen Site Master File beschikbaar Er was een Site Master File beschikbaar, SFMFBTU001, 3-6-2015. Ondergetekenden beoordelen deze SMF als voldoende. 12. Overige zaken: 12.1 Andere specifieke zaken De nieuwbouw van de productie-unit van de FBTU in vleugel 1B is door het NKI nog niet doorgegeven aan Farmatec voor opname in de Fabrikantenvergunning. F139/01

Bladzijde 8 van 13


12.2 Wettelijke bepalingen (bevindingen) Niet van toepassing. 12.3 Vragen naar aanleiding van de beoordeling van een aanvraag voor een handelsvergunning (marketing authorisation) Niet van toepassing. 12.4 Monstername door inspecteur Niet van toepassing 13. Verspreiding van het rapport: Openbaarmaking: www.igz.nl IGZ CBG-MEB Bureau Diergeneesmiddelen Bedrijf (vergunninghouder/aanvrager) European Medicines Agency Gevestigd apotheker Anders: Raad van Bestuur 14. Lijst van bijlage(n): Definitie van Significante GMP tekortkomingen en GMP-Z tekortkomingen

15. Lijst van tekortkomingen: GMP en GMP-Z tekortkomingen: 15.1 Kritische Er zijn geen kritische tekortkomingen geconstateerd. 15.2 Belangrijke 15.2.1 Op 1. 2. 3.

het gebied van documentatie zijn diverse tekortkomingen geconstateerd: Bij de …. studie is een handgeschreven analysevoorschrift gebruikt. Wijzigingen in documenten worden soms pas na lange tijd doorgevoerd. Documentatie ontbreekt van de wijzigingen die na onderhoud van de sachetteermachine zijn doorgevoerd. Hervalidatie is niet overwogen. 4. Het beheer van kwaliteitscontracten is niet geregeld. Verouderde en daardoor onjuiste contracten zijn aangetroffen. Juridische relaties en de verdeling van verantwoordelijkheden zijn niet helder. (EU-GMP 1.4(vii); 4.5; 4.26; Annex 15, 43)

15.2.2

Updates in hoofdstuk 3, 5 en Annex 2 van GMP zijn niet beoordeeld op implicaties voor de procedures en processen van het NKI, zoals: 1. De risico’s op kruiscontaminatie bij introductie van nieuwe producten. 2. Het gebruik van antibiotica gedurende productie van celtherapieproducten. 3. De aanwezigheid van antibiotica in het celtherapieproduct bij het uitvoeren van de steriliteitstest. (EU-GMP 1.6; 5.21; Annex 2, item 35 en 69)

15.2.3

De validatie van IBC-PRO voldoet op enkele punten niet aan de eisen: 1. Het is niet inzichtelijk hoe de kritische stappen terugkomen in de diverse functionele testen. 2. Het is niet aantoonbaar getest of bij een niet-vrijgegeven QC-testresultaat van de bulkoplossing de hiermee bereide producten niet kunnen worden vrijgegeven. 3. Een rapportage van de functionele testen die in niet in de testomgeving konden worden uitgevoerd ontbreekt. 4. Het validatieprotocol is achteraf en niet gedurende het uitvoeren van de testen ingevuld. (EU-GMP Annex 15, item 6, 7 en 8) De QA functie is matig ontwikkeld, waardoor essentiële kwaliteitsprocessen niet voldoende worden ingevuld. Dit blijkt onder andere uit: 1. Er is geen systematische verzameling van gegevens in de vorm van trending

15.2.4

F139/01

Bladzijde 9 van 13


met het oog op een continue verbetering van productieprocessen. Op het gebied van environmental montoring zijn er weliswaar maand- en jaarrapporten maar deze bevatten geen data. 2. Batchgerelateerde afwijkingen worden niet opgenomen in het deviatiesysteem. 3. Er zijn achterstanden in de uitvoering van het zelfinspectieprogramma. Er is geen bewaking van een evenwichtige spreiding van interne audits. 4. Balansen, de oude vriesdroger en de sachetteermachine vallen buiten het validatiesysteem. 5. Bij de validatie van de VHP installatie is de eerste cyclus vlak voor het eind afgebroken zonder dat de oorzaak daarvan is onderzocht. Ondanks een vrijwel complete cyclus werden positieve bioindicatoren teruggevonden. (EU-GMP 1.4(viii, ix, xii) 15.3 Overige 15.3.1 15.3.2 15.3.3 15.3.4 15.3.5 15.3.6 15.3.7

15.3.8 15.3.9 15.3.10 15.3.11 15.3.12

15.3.13

15.3.14 15.3.15 15.3.16 15.3.17

F139/01

De leverancier van grondstof is niet geaudit op het bemonsteringsproces. Afspraken over het monsternameproces zijn niet formeel vastgelegd. (EU-GMP 7.7; 7.8) De kleedsluis bij de radiofarmacie is geen onderdeel van het microbiologische monitoringsprogramma. (EU-GMP Annex 1 item 19 en 51) De flow-cytometrische bepaling is geen onderdeel van het trainingsfile. (EU-GMP 2.10; 2.11) In de diverse kleed- en goederensluizen in de unit 1B ontbreekt een instructie en/of markering hoe schone en vuile materialen van elkaar gescheiden te houden. (EU-GMP 4.29) Schoonmaakmateriaal in de kleedsluizen is niet voorzien van een statuslabel. (EU-GMP 3.37; Annex 1, item 62) Er is geen schoonmaakschema voor de klompen gedragen in de klasse B (EU-GMP 4.29) De bereidingsunit voor radiofarmaca vertoont enkele tekortkomingen in het onderhoud. In de doorgeefsluizen bij radiofarmaca is het hout beschadigd. De ruimte onder de veiligheidswerkbank is onvoldoende bereikbaar voor adequate schoonmaak. (EU-GMP 3.2) De veiligheidwerkbank bij radiofarmaca wordt niet ontdaan van resten verpakkingen en product gedurende pauzes. (EU-GMP 5.10) Bij de radiofarmaca wordt de heersende luchtdruk in de toegangsluis en de bereidingsruimte wordt niet geregistreerd. (EU-GMP Annex 1 item 8) De effectiviteit van het desinfecteerprogramma van de incubatoren voor celproducten wordt niet gecontroleerd. (EU-GMP 5.26) In de dameskleedruimte (02Av023) is stof op de kasten aangetroffen. (EU-GMP 3.2) Het samplen van medewerkers is geen onderdeel van de kleedkwalificatie voor klasse B. (EU-GMP 2.11, Annex 1 item 42) Er zijn geen gegevens beschikbaar van de microbiologische kwaliteit van het demiwater en het purified water in de cleanrooms. Er zijn geen afspraken met de TD dat testresultaten aan de FBTU worden doorgegeven. (EU-GMP 6.7 en 7.14) De alarmen in het …..monitoringsysteem voor magazijn en koelkasten in 1B zijn nog niet vastgesteld. (EU-GMP 3.19) Bij vrijgifte van studiemedicatie wordt niet geverifieerd of de fabrikant van de bulk over een actueel GMP-certificaat beschikt. (EU-GMP Annex 13, item 40) Er heeft geen GDP-beoordeling plaatsgevonden van de transporteur gebruikt voor studiemedicatie. (GDP 7.2) De bemonstering en keuring van stikstof en medische perslucht volgens de eisen van de Ph.Eur. moet nog worden uitgevoerd. (EU-GMP 6.7) Bladzijde 10 van 13


Andere tekortkomingen en aanbevelingen: 15.4 Wettelijke Er zijn geen wettelijke tekortkomingen geconstateerd. 15.5 Aanbevelingen 15.3.1

Een lekbak ontbreekt bij de opslag van H2O2 voor de VHP installatie.

15.3.2

Het importeren van studiemedicatie is sinds 2008 niet meer voorgenomen. U wordt gevraagd bij Farmatec te verzoeken dit deel van de vergunning in te trekken.

16. Commentaar van de inspecteurs op de reactie van bedrijf op de tekortkomingen: Het plan van aanpak voor de belangrijke bevindingen geeft geen aanleiding tot opmerkingen. De voorgestelde verbetermaatregelen en de realisatiedata zijn akkoord. Aanbevelingen voor verdere acties door bedrijf: Niet van toepassing. 17. Samenvatting en conclusie: Op grond van bovenstaande concluderen de leden van het inspectieteam dat de Apotheek van de Stichting Het Nederlands Kanker Instituut – Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis, p.a. MC Slotervaart te Amsterdam, wat betreft de geïnspecteerde activiteiten: voldoet aan GMP en/of GMP-Z. voldoet aan GMP en/of GMP-Z indien het plan van aanpak met betrekking tot de tekortkomingen als voldoende is beoordeeld. niet voldoet aan GMP en/of GMP-Z. Volgende inspectie Bij de volgende inspectie zal beoordeeld worden of de plannen daadwerkelijk geïmplementeerd zijn en of het kwaliteitssysteem wordt nageleefd. Afsluiten inspectie Met dit rapport wordt het inspectiebezoek van 11 en 12 juni 2015 afgesloten. Handtekening: Datum: Naam: …. Coördinerend/Specialistisch Senior Inspecteur Organisatie: IGZ Handtekening: Datum: Naam: …. Coördinerend/Specialistisch Senior Inspecteur Organisatie: IGZ

F139/01

Bladzijde 11 van 13


Definition of Significant Deficiencies GMP 1

Critical Deficiency: A deficiency which has produced, or leads to a significant risk of producing either a product which is harmful to the human or veterinary patient or a product which could result in a harmful residue in a food producing animal.

2

Major Deficiency: A non-critical deficiency: which has produced or may produce a product, which does not comply with its marketing authorisation; or which indicates a major deviation from EU Good Manufacturing Practice; or (within EU) which indicates a major deviation from the terms of the manufacturing authorisation; or which indicates a failure to carry out satisfactory procedures for release of batches or (within EU) a failure of the Qualified Person to fulfil his legal duties; or a combination of several “other” deficiencies, none of which on their own may be major, but which may together represent a major deficiency and should be explained and reported as such;

3.

Other Deficiency: A deficiency, which cannot be classified as either critical or major, but which indicates a departure from good manufacturing practice. (A deficiency may be “other” either because it is judged as minor, or because there is insufficient information to classify it as a major or critical).

F139/01

Bladzijde 12 van 13


Definitie van significante tekortkomingen GMP-Z 1. Kritische tekortkoming Tekortkoming die heeft geleid of kan leiden tot een product met een aanzienlijk risico op schade voor de patiënt.

2. Belangrijke tekortkoming Een niet-kritische tekortkoming die heeft geresulteerd in, of kan resulteren in een product dat niet voldoet aan de vereisten in het productdossier; één of meerdere belangrijke afwijkingen inhoudt van de GMP-Z; wijst op afwijkingen in de correcte uitvoering van batchvrijgifte of op een niet correcte uitvoering door de verantwoordelijk apotheker van zijn wettelijke taken; een combinatie van meerdere “overige” tekortkomingen die op zichzelf niet “belangrijk” zijn maar bij elkaar genomen wel als “belangrijk” kunnen worden beschouwd.

3. Overige tekortkoming Tekortkoming die niet als kritisch of belangrijk kan worden beschouwd, maar wel afwijkend is van GMP-Z.

F139/01

Bladzijde 13 van 13

Eindrapport van het GMP en GMP-Z inspectiebezoek aan Stichting Het Nederlands Kanker Instituut te Amsterdam op 11 en 12 juni 2015

Recommend Documents