Inhoud
Startpagina
UV-straling
118–1
Effecten van UV-straling op het menselijk afweersysteem door Johan Garssen en Henk van Loveren Rijksinstituut voor de Volksgezondheid en Milieuhygiëne, Bilthoven
1. 2. 3. 4. 4.1 4.2 4.3 5. 6.
Inleiding Afbraak van de ozonlaag Het afweersysteem Effect van UV-straling op het immuunsysteem Fotoreceptoren voor UV-straling Immunotoxische effecten van UV-straling Gevolg voor de weerstand tegen infecties en tumoren Conclusie Aanvullende literatuur
14 Chemische feitelijkheden
juni 1995
118– 3 118– 4 118– 5 118– 6 118– 8 118– 9 118–10 118–12 118–13
tekst/118
Inhoud
Startpagina
UV-straling
1.
118–3
Inleiding
Er is een aantal aanwijzingen dat de stratosferische ozonlaag dunner wordt. Dit werd voor het eerst boven Antarctica en later ook boven het noordelijk halfrond waargenomen. Dit is naar alle waarschijnlijkheid onder andere het gevolg van de emissie van chloorfluorkoolwaterstoffen (CFK’s). Op de Conferentie van Montreal (United Nations Environmental Protection, 1989) is afgesproken dat de CFK-produktie zal moeten verminderen. Later is dit besluit in Londen nog aangescherpt, in die zin dat na het jaar 2000 de meest belangrijke ozonverdunners verbannen moeten worden. De Europese Unie heeft besloten de produktie van CFK’s in z’n geheel te doen stoppen vanaf 1997. De verwachting is echter dat ondanks de verminderde produktie van CFK’s de aantasting van de ozonlaag voorlopig nog zal voortduren, onder andere door de trage diffusie van CFK’s naar de stratosfeer. Het dunner worden van de ozonlaag kan voor mens en milieu mogelijk nadelige gevolgen hebben. Stratosferisch ozon absorbeert namelijk een belangrijk gedeelte van de schadelijke UV-straling van de zon en tempert aldus de schadelijke effecten van zonlicht. UV-straling kan schadelijke effecten hebben op het oog, met als gevolg staar, sneeuwblindheid en bepaalde oogontstekingen. Ook de huid is gevoelig voor UV-straling. Naast positieve effecten van UV-straling, zoals vitamine D-vorming en bruinkleuring (cosmetisch voordeel) zorgt UV-straling voor een versnelde veroudering van de huid, rimpelvorming en kan op de duur zelfs huidkanker veroorzaken. Het DNA in cellen van de huid kan muteren onder invloed van UVstraling waardoor tumoren kunnen ontstaan. Deze effecten noemt men genotoxische effecten. Recent is aangetoond dat ook het afweersysteem negatief beïnvloed kan worden door UV-straling. Deze onderdrukking zorgt ervoor dat het afweersysteem niet meer goed in staat is de ontstane tumorcellen te elimineren. Een dergelijke immuunsuppressie kan wellicht ook leiden tot een verminderde weerstand tegen infectieziekten. Veel mensen komen na een zon- en/of ski-vakantie terug met een koortslip (een terugkerende Herpes simplex virus-infectie). Of de afweerreactie tegen andere infecties ook vermindert, wordt op dit moment door een aantal onderzoeksinstituten en universiteiten onderzocht. 14 Chemische feitelijkheden
juni 1995
tekst/118
Inhoud
Startpagina
118–4
UV-straling
Tabel 1. Schadelijke effecten van ultraviolet licht oog
huid afweersysteem
2.
staar sneeuwblindheid keratitis melanomen huidkanker (niet melanomen, melanomen?) versnelde huidveroudering erytheem immuunsuppressie (systemisch en lokaal) zonneallergie
Afbraak van de ozonlaag
In de jaren dertig werden CFK’s voor het eerst in kleine hoeveelheden geproduceerd. Pas in de jaren vijftig nam de produktie en het gebruik exponentieel toe. Naar aanleiding van een aantal wetenschappelijke discussies en de hieruit ontstane angst voor de rol van CFK’s bij de afbraak van de ozonlaag werd de produktie van een aantal niet-essentiële CFK’s verboden. Dit resulteerde in een geringe afname (10-15 %) van de totale wereldproduktie van CFK’s in de tweede helft van de jaren zeventig. Het bleek echter later (1983) dat deze tijdelijke afname het gevolg was van een veranderde balans tussen aërosol-toepassingen die afnamen en niet-aërosol-toepassingen die toenamen. Vanaf 1984 nam de produktie van CFK’s dan ook weer toe. Het ozongat boven Antarctica, ontdekt in 1985, zorgde voor politieke discussies die uiteindelijk hebben geleid tot een vermindering van de CFK-produktie (protocol van Montreal). Al in 1973 werd aangetoond dat de CFK’s niet worden vernietigd in de onderste laag van de atmosfeer (de troposfeer). De CFK’s blijken hierin namelijk te accumuleren, wat tot toenemende concentraties leidt. Kleine fracties van de CFK’s diffunderen naar de hogere atmosfeer (stratosfeer). Daar vindt fotodissociatie door hoog-energetische straling plaats. Dit resulteert in het ontstaan van radicalen, waaronder die van chloor en broom. Deze verbindingen komen in een katalytische cyclus terecht waarbij ozonmoleculen worden vernietigd. Ondanks het feit dat de mechanismen van de meeste katalytische afbraak-cycli van ozon bekend zijn, is het belang hiervan 14 Chemische feitelijkheden
juni 1995
tekst/118
Inhoud
Startpagina
UV-straling
118–5
voor de ozonafbraak in de lagere stratosfeer nog steeds niet volledig bekend. Er is namelijk een aantal verstorende factoren aanwezig die het hele proces kunnen beïnvloeden zoals: temperatuur, stralingsbalans, stratosferische bewolking en aërosolen die vrijkomen bij vulkaanuitbarstingen (bijvoorbeeld de Pinatubo op de Filippijnen). Met deze factoren wordt op dit moment in de berekeningen nog niet volledig rekening gehouden. Een van de eigenschappen van ozon is het vermogen ultraviolet licht te absorberen. Om deze reden wordt de ozonlaag ook wel een „schild” genoemd. Ondanks de leemten in het ozonafbraak-onderzoek wordt het steeds duidelijker, ondermeer via mathematische modellen en metingen, dat de intensiteit van de UV-straling op het aardoppervlak daadwerkelijk toeneemt. 3.
Afweersysteem
UV-straling heeft een negatieve invloed op het menselijk afweersysteem. De essentiële taak van het afweersysteem is de verdediging van het lichaam tegen tumorcellen en infectieuze agentia (pathogenen) zoals virussen, parasieten, schimmels en bacteriën. Het afweersysteem, ook wel immuunsysteem genoemd, kan verdeeld worden in twee delen: een niet-specifiek en een specifiek afweersysteem. Het niet-specifiek afweersysteem bestaat uit een fysisch-mechanische barrière. Voorbeelden hiervan zijn de huid en de slijmlagen in het maagdarmkanaal en de ademhalingsorganen. Tevens is een aantal celtypen in staat om op een niet-specifieke manier pathogenen (ziekteverwekkers, zoals bacteriën, virussen) op te nemen en/of te vernietigen ( de medische term hiervoor is fagocyteren). Cellen die dit kunnen zijn polymorfkernige cellen, macrofagen en „natural killer”- cellen. Het specifieke afweersysteem kan onderverdeeld worden in een humoraal (humoraal = in vocht) en een cellulair immuunsysteem. Beide systemen zorgen ervoor dat er een soort geheugen ontstaat voor lichaamsvreemde componenten (pathogenen) waardoor bij een tweede contact met hetzelfde pathogeen (=specifiek) een versnelde afweerreactie kan optreden. Bij de humorale afweer spelen antistof14 Chemische feitelijkheden
juni 1995
tekst/118
Inhoud
Startpagina
118–6
UV-straling
fen een hoofdrol. Deze antistoffen kunnen onder andere worden aangetoond in bloed. De cellen die deze antistoffen maken, worden B-lymfocyten (plasmacellen) genoemd. Iedere B-lymfocyt maakt slechts één specifieke antistof (immunoglobuline) die dan ook maar één antigeen (component van lichaamsvreemde stof) kan herkennen. Bij de cellulaire afweer spelen met name T-lymfocyten een cruciale rol. Deze T-lymfocyten kunnen cytokinen produceren die dienen als zogenaamde boodschappermoleculen (zie Chemische Feitelijkheden 108). Via deze boodschappermoleculen ontstaat een zeer gecompliceerd netwerk van reacties dat bepaalt wat er gebeurt met een bepaald binnendringend pathogeen. Net als de B-lymfocyten en de door hen geproduceerde antistoffen zijn ook T-lymfocyten in staat zeer specifiek antigenen te herkennen. De cellen en de produkten van het immuunsysteem kunnen door het hele lichaam via de lymfe en het bloed circuleren. Tijdens de afweerreacties komen verschillende aspecten van het immuunsysteem in actie. Is het afweersysteem gestoord in zijn functie zoals bij mensen die een donororgaan hebben en behandeld moeten worden met geneesmiddelen die het natuurlijk afweersysteem onderdrukken om afstoting van het „lichaamsvreemde” materiaal te voorkomen, dan wordt de kans op infectieziekten en bepaalde type tumoren groter. In mensen die besmet zijn met het aids-virus (HIV) is het immuunsysteem eveneens aangetast. Het uiteindelijke ziektebeeld van deze mensen is dan ook het veelvuldig optreden van infectieziekten en het ontstaan van bepaalde tumoren welke bij gezonde mensen door het immuunsysteem meestal kunnen worden aangepakt (Sarcoom van Kaposi). Het moet worden gezegd dat in deze gevallen de aantasting van het afweersysteem wel zeer groot is. Gelukkig is er een zekere overcapaciteit van het immuunsysteem zodat niet ieder geringe verandering in het functioneren van het immuunsysteem tot infecties behoeft te leiden. 4. Effect van UV-straling op het immuunsysteem Naast de reeds genoemde schadelijke effecten van UV-straling op de huid en op het oog zijn er steeds meer aanwijzingen dat UV-straling immunotoxische eigenschappen heeft. Vooral UV-straling in het 14 Chemische feitelijkheden
juni 1995
tekst/118
Inhoud
Startpagina
UV-straling
118–7
UV-B-gebied (golflengte 280-315 nm) is verantwoordelijk voor schadelijke effecten op het immuunsysteem. Omdat vooral de afbraak van de ozonlaag zal leiden tot een verminderde absorptie van UV-B en dus tot een verhoogde blootstelling aan UV-B op het aardoppervlak, kan aangenomen worden dat afbraak van de ozonlaag het afweersysteem nadelig zal beïnvloeden. Het hierdoor onderdrukte immuunsysteem zou dan kunnen leiden tot een verminderde weerstand tegen infectieziekten en tumoren. 0886-023
Figuur 1. Schematisch spectrum van zonlicht dat op het aardoppervlak gemeten kan worden. De ozonlaag is met name van belang voor het absorberen van golflengten in het UV-gebied (ozon „cut off”). Een kleine verandering in de ozonlaag (verdunning) kan relatief grote gevolgen hebben voor de hoeveelheid energie in het U-B-gebied dat op het aardoppervlak komt.
14 Chemische feitelijkheden
juni 1995
tekst/118
Inhoud
Startpagina
118–8
UV-straling
De onbedekte huid is het belangrijkste orgaan dat aan UV-straling wordt blootgesteld. De buitenste laag van de huid (stratum corneum) absorbeert vooral straling met een golflengte korter dan 300 nm. Alleen straling met een golflengte langer dan 300 nm is in staat in de huid dieper door te dringen. In de huid zijn verschillende aspecten van het immuunsysteem aanwezig. Er zijn zelfs aanwijzingen dat er een apart huidimmuunsysteem bestaat. Doordat cellen van het immuunsysteem kunnen migreren is er een duidelijke interactie met het immuunsysteem in andere delen van het lichaam. Naast een direct effect van UV-B-straling op cellen van het immuunsysteem in de huid kan UV-B-straling dus ook op een indirecte manier het totale immuunsysteem beïnvloeden. Moleculen in de opperhuid zouden door UV-B-straling kunnen veranderen, terwijl deze veranderde moleculen cellen van het immuunsysteem in de diepere lagen van de huid maar ook elders kunnen beïnvloeden. Op deze manier kan dus blootstelling van de bovenste cellagen van de huid, waarin geen cellen van het immuunsysteem aanwezig zijn, toch gevolgen hebben voor die cellen. De moleculen die UV-B-straling absorberen worden fotoreceptoren genoemd. 4.1.
Fotoreceptoren voor UV-straling
De bekendste fotoreceptor in de huid, het urocaanzuur (4-imidazoolacrylzuur) werd in de jaren tachtig ontdekt. Normaal gesproken is deze stof in de vorm van trans-isomeren aanwezig, maar UV-straling kan de isomerisatie naar de cis-vorm bewerkstelligen (fotoisomerisatie). In verschillende proefdier- en in-vitro-studies is aangetoond dat cis-urocaanzuur een aantal onderdelen van het immuunsysteem kan onderdrukken. Een tweede belangrijke fotoreceptor is DNA dat in alle kernhoudende cellen aanwezig is. Bekend is dat het DNA kan muteren onder invloed van UV-straling en dat deze DNA-schade een belangrijke rol speelt bij het ontstaan van huidkanker. Daarnaast kan mutatie van DNA ook leiden tot een veranderde functie van het immuunsysteem als het om cellen van het immuunsysteem gaat. Door middel van experimenten waarin reparatie van door UV-straling veroorzaakte DNA-schade wordt gestimuleerd blijkt de aantasting van het immuunsysteem te zijn verminderd. 14 Chemische feitelijkheden
juni 1995
tekst/118
Inhoud
Startpagina
UV-straling
118–9
Welke andere fotoreceptoren zich nog meer in de huid bevinden en of deze dan ook een functie kunnen hebben bij het induceren van immuunsuppressie is nog onduidelijk. 4.2.
Immunotoxische effecten van UV-straling
De eerste aanwijzingen dat UV-B-straling het immuunsysteem kan beïnvloeden zijn afkomstig uit proefdierstudies. In deze studies werd gebruik gemaakt van genetisch identieke muizen (syngene dieren). Als deze muizen worden blootgesteld aan UV-B-straling krijgen ze op den duur huidtumoren. Worden deze tumoren verwijderd en getransplanteerd naar andere muizen van dezelfde stam dan worden deze tumoren binnen een aantal dagen afgestoten. Wanneer echter de ontvangende muizen voor de transplantatie worden bestraald met UV-B-straling blijven de huidtumoren wel aanwezig. De dieren zijn dus niet meer in staat de tumoren af te stoten. Vervolgstudies hebben aangetoond dat een bepaalde groep van T-lymfocyten verantwoordelijk is voor dit effect (suppressor-T-lymfocyten). Er zijn verschillende hypothesen geformuleerd voor het mechanisme waarop de aantasting van het immuunsysteem door blootstelling aan UV-B-straling ontstaat. Een eerste hypothese gaat uit van de cel van Langerhans, een celtype van het immuunsysteem dat aanwezig is in de huid. Deze cel speelt een belangrijke rol bij de inwerkingstelling van het immuunsysteem. Hij pikt het antigeen dat het lichaam via de huid binnenkomt op, maakt het geschikt om het aan te bieden aan cellen van het immuunsysteem (o.a. T-lymfocyten) en migreert naar drainerende lymfeklieren. Aangetoond is dat het aantal cellen van Langerhans vermindert in de huid na blootstelling aan UV-B-straling en dat tevens de morfologie (vorm en bouw) en functie veranderen. De veranderde functie zorgt ervoor dat het antigeen met name aan die T-lymfocyten aangeboden wordt die de immuunreactie in een richting stuurt die uiteindelijk zal leiden tot onderdrukking van het immuunsysteem. Een andere hypothese is dat de migratie van cellen van het immuunsysteem verandert onder invloed van UV-B-straling. Bepaalde receptoren op cellen van het immuunsysteem maar ook op cellen van bloedvaten veranderen waardoor cellen van het immuunsysteem niet meer goed in staat zijn om „de weg te vinden” naar bepaalde orga14 Chemische feitelijkheden
juni 1995
tekst/118
Inhoud
Startpagina
118–10
UV-straling
nen. De receptoren waar het om gaat worden adhesiemoleculen genoemd. Een ander celtype dat eventueel direct door UV-B-straling beïnvloed kan worden is de keratinocyt. Keratinocyten vormen 98 % van de opperhuid. Na blootstelling aan UV-B-straling kunnen deze cellen mediatoren produceren waaronder een aantal cytokinen waarvan men weet dat deze bepaalde activiteiten van het immuunsysteem kunnen onderdrukken. In proefdieren is aangetoond dat de functie van „natural killer”-cellen, macrofagen, cellen van Langerhans en T-cellen al door lage doseringen van UV-B-straling kan worden geremd. De toegepaste UVB-doseringen zijn die waarbij nog geen roodheid of zwelling van de huid ontstaat. Deze bevindingen zijn onlangs ook bij psoriasis-patiënten (psoriasis = huidziekte met jeukende rode plekken, die met witte schilfers bedekt zijn) opgedaan. Psoriasis-patiënten worden therapeutisch behandeld met UV-straling. In deze proefpersonen bleek dat met name de functie van „natural killer”-cellen was verminderd vergeleken met de functie van deze cellen vóór toepassing van de UV-therapie. 4.3.
Gevolg voor de weerstand tegen infecties en tumoren
Uit onderzoek (Kripke, 1974) bleek dat aantasting van het immuunsysteem door UV-B-straling daadwerkelijk de weerstand tegen huidtumoren kan onderdrukken. Later bleek dat deze onderdrukking van het immuunsysteem verder ging dan daar waar de huid was bestraald: de immuunrespons tegen deze tumoren was ook op de onbestraalde huid onderdrukt. Of in mensen UV-B-straling ook een rol speelt bij het krijgen van tumoren is nog onzeker. Wel is hiervoor een aantal aanwijzingen. Aangetoond is dat bij transplantatie-patiënten de kans op het krijgen van huidkanker aanzienlijk groter is dan bij gewone personen. Het gaat hier met name om tumoren op de zonbeschenen huid. Bij de groep van transplantatiepatiënten wordt het natuurlijk immuunsysteem al onderdrukt door het toedienen van geneesmiddelen ter voorkoming van transplantaatafstoting. Verondersteld kan worden dat de „extra” onderdrukking van het immuunsysteem die door UV-B-straling wordt geïnduceerd net de druppel is die de emmer doet overlopen, waardoor tumoren eer14 Chemische feitelijkheden
juni 1995
tekst/118
Inhoud
Startpagina
UV-straling
118–11
der ontstaan en minder goed geëlimineerd kunnen worden. Recent zijn er aanwijzingen gevonden dat in een groot aantal van deze huidtumoren (ca. 80%) het DNA van een papilloma-virus aanwezig is. Dit kan duiden op een rol voor dit virus in de inductie van de huidtumoren. UV-B-straling kan de weerstand tegen dit virus onderdrukken waardoor de virussen meer kans krijgen te blijven bestaan en zodoende een rol kunnen spelen bij de tumorinductie. Gegevens over een veranderde weerstand tegen infectieziekten door blootstelling aan UV-B-straling in mensen zijn zeer schaars. Een van de gegevens die duiden op een verminderde weerstand tegen infectieziekten in de mens is dat bij mensen die op een zonvakantie zijn geweest vaak koortsblaasjes ontstaan. Deze koortsblaasjes (koortslip) worden geïnduceerd door reactivatie van latent aanwezige Herpes simplex-virussen. De hypothese is dat het virus zelf gereactiveerd wordt door UV-B-straling en dat aantasting van het immuunsysteem die door de UV-B-straling wordt geïnduceerd de weerstand tegen geactiveerd virus remt. Dat UV-B-straling de immuunrespons tegen dit soort virussen kan onderdrukken is uitgebreid onderzocht via dierproeven. Hierbij is de rol van de door UV-B-geïnduceerde aantasting van het immuunsysteem tegen andere huid-geassocieerde infectieziekten ook onderzocht. De weerstand tegen Leishmania (een parasitaire huidinfectie) en Candida albicans (een schimmelinfectie) wordt al door lage UV-B-doseringen onderdrukt. Met name de functie van de cellulaire immuunrespons lijkt te zijn geremd. Het merendeel van de studie die is gedaan om een effect van UVB-straling op de weerstand tegen infectieziekten en tumoren te bestuderen is beperkt tot huid-geassocieerde infecties en tumoren. Toch komen er steeds meer aanwijzingen dat door de inductie van systemische immuunsuppressie ook de weerstand tegen infectieziekten en tumoren die niet in of op de huid voorkomen kan worden onderdrukt. In dierproeven is aangetoond dat tumoren geïnduceerd door benzo[a]pyreen sneller groeien en metastaseren (uitzaaien) na blootstelling aan UV-B-straling. Tevens is bekend dat in muizen die blootgesteld worden aan UV-B-straling de kans op spontane leukemie is vergroot. Of dit voor mensen ook geldt is onbekend. In proefdieren is aangetoond dat de weerstand tegen Mycobacterium-infecties, waaronder infecties met Mycobacterium leprea, door UV-Bstraling kan worden onderdrukt. Dit uit zich in een verminderde 14 Chemische feitelijkheden
juni 1995
tekst/118
Inhoud
Startpagina
118–12
UV-straling
functie van T-cellen en macrofagen, waardoor het aantal bacteriën in de doelorganen (milt) na UV-B-blootstelling toeneemt. Voor een ander type bacterie, nl. Listeria monocytogenes, die voedselvergiftiging kan veroorzaken, is dit ook aangetoond. Evenzo kan de weerstand tegen een parasitaire infectie, nl. Trichinella spiralis, worden onderdrukt door UV-B-straling. Dit werd aangetoond in een infectiemodel in de rat. Het aantal parasieten in de rat neemt door blootstelling aan UV-B-straling toe en er zijn aanwijzingen dat met name de rol van de specifieke T-cel-immuniteit is onderdrukt door de blootstelling. Eenzelfde fenomeen is gevonden in ratten die geïnfecteerd zijn met een cytomegalovirus. Het aantal virussen in de doelorganen voor dit virus wordt verhoogd door blootstelling aan UV-B-straling wat dus duidt op een verminderde weerstand. De pathogenen die in de hiervoor genoemde dierproeven zijn gebruikt zijn pathogenen die in principe ook bij de mens ziekten kunnen veroorzaken. Of blootstelling aan UV-B-straling nadelige gevolgen kan hebben voor de weerstand van de mens tegen dit type pathogenen is nog onzeker. Epidemiologisch onderzoek zal op dit gebied moeten worden uitgevoerd teneinde de mogelijke relatie tussen blootstelling aan de zon en het krijgen van bepaalde infectieziekten in kaart te brengen. 5.
Conclusie
Gebleken is dat een lage dosering UV-straling, met name in het UV-B- gebied, in staat is bepaalde aspecten van het immuunsysteem te beïnvloeden. In proefdiermodellen is aangetoond dat de veranderingen in het immuunsysteem kunnen leiden tot een verminderde weerstand tegen infectieziekten en tumoren. Opvallend is dat het hier niet alleen gaat om huidgeassocieerde infectieziekten en tumoren maar ook om infectieziekten en tumoren die op een andere plaats dan de huid voorkomen zoals benzo[a]pyreen geïnduceerde tumoren. Of dit ook voor de mens geldt zal uit vervolgonderzoek, waarin epidemiologie een belangrijk aandeel zal moeten hebben, moeten blijken. Als het waar is dat blootstelling aan UV-B-straling van mensen in de komende decennia zal toenemen, is het absoluut noodzakelijk om het risico met betrekking tot de verwachte effecten 14 Chemische feitelijkheden
juni 1995
tekst/118
Inhoud
Startpagina
UV-straling
118–13
op het immuunsysteem en de daarvan afhankelijke veranderingen in de weerstand tegen infectieziekten en tumoren te voorspellen. Vooral voor mensen die al een zekere mate van immuundeficiëntie hebben, maar wellicht ook jonge kinderen en ouderen, die eveneens een minder goed functionerend immuunsysteem hebben, kan een verhoogde blootstelling aan UV-B-straling gevolgen hebben met betrekking tot infectie en tumoren. 6.
Aanvullende literatuur
–
M. L. Kripke, Antigenicity of murine tumors induced by ultraviolet light, Journal of the National Cancer Institute, (1974) 1333-1336; G. J. Rundervoort, Zonnefilters in cosmetica. Chemische Feitelijkheden 088 (1992); J. van Ham, CFK’s als drijfgassen. Chemische Feitelijkheden 038 (1986).
– –
14 Chemische feitelijkheden
juni 1995
tekst/118
