EFEK SUPLEMENTASI BRANCHED CHAIN AMINO ACID (BCAA) TERHADAP KADAR ALBUMIN PADA PASIEN KARSINOMA HEPATOSELULAR
Oleh: dr. Selfie NPM: 1206324864
Supervisor: Dr. dr. C. Rinaldi Lesmana, SpPD, KGEH
Divisi Hepatologi Departemen Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia RSUPN Cipto Mangunkusumo Jakarta, Januari 2015
1
DAFTAR ISI
Judul
1
Daftar Isi
2
Daftar Tabel
3
Daftar Skema
4
Abstrak
5
Pendahuluan
6
Ilustrasi Kasus
9
Pertanyaan Klinis
12
Penelusuran Bukti
12
Menilai Penelitian
13
Mengaplikasikan Jawaban
20
Mengkaji Luaran
21
Kesimpulan
22
Konflik Kepentingan
22
Daftar Pustaka
23
2
DAFTAR TABEL Tabel 1. Klasifikasi CLIP Tabel 2. Klasifikasi Okuda Tabel 3. Klasifikasi BCLC
3
DAFTAR SKEMA
Skema 1. Proses Pencarian Bukti
4
ABSTRAK Latar Belakang: Hepatocellular carcinoma merupakan salah satu tumor padat yang paling sering ditemukan di seluruh dunia. Sering kali, penyakit ini diawali atau dipersulit dengan sirosis hepar, akan tetapi terkadang sirosis tidak ditemukan. Branched chain amino acid (BCAA) diketahui mampu mencegah perburukan dari fungsi hati atau bahkan membantu penyembuhan hati pada berbagai penyakit hati. Salah satu petanda dari fungsi hati adalah kadar albumin. Karena kadar albumin juga merupakan faktor prognostic, kami mengumpulkan data untuk menentukan apakah suplementasi BCAA meningkatkan kadar albumin. Metode: Untuk menentukan apakah suplementasi BCAA meningkatkan kadar albumin pada pasien dengan hepatocellular carcinoma, kami menjalankan
lima
langkah
kedokteran
berbasis
bukti
yaitu:
(1)
memformulasikan pertanyaan klinis; (2) mencari bukti; (3) menelaah penelitian yang terkumpul; (4) mengaplikasikan jawaban; (5) dan mengkaji luaran. Terminologi penelusuran yang digunakan secara umum adalah : (“Hepatocellular carcinoma” or HCC) and (“Branched Chain Amino Acid” or BCAA) and albumin. Penelusuran dibatasi pada artikel yang dipublikasikan dalam 10 tahun. Hasil: Lima artikel terkumpul. Kelima artikel tersebut kami kaji. Kami mengeksklusikan artikel yang tidak menjawab pertanyaan klinis kami. Empat artikel dikaji, karena dapat menjawab pertanyaan klinis kami. Dari keempat artikel tersebut, dua artikel memiliki informasi mengenai morbiditas setelah terapi BCAA. Seluruh artikel tersebut memiliki validitas, kepentingan, dan aplikabilitas yang baik. Kesimpulan: Secara umum, dapat ditarik kesimpulan bahwa pasien dengan HCC mungkin mendapatkan keuntungan dari pemberian BCAA. Kadar albumin meningkat pada seluruh penelitian, bahkan saat sirosis mempersulit penyakit. Akan tetapi, harus diingat bahwa angka morbiditas dan mortalitas antar penelitian menunjukkan hasil yang saling bertentangan. 5
PENDAHULUAN Hepatocellular carcinoma (HCC) merupakan salah satu tumor padat yang paling sering ditemukan. Kira-kira terdapat 1 juta kasus baru setiap tahunnya di seluruh dunia. Angka kematian antar negara bervariasi bergantung dari insidennya. Angka kematian pada laki-laki di negara dengan insiden rendah adalah 1,9 per 100.000 per tahun; pada area dengan insiden sedang, mortalitas berkisar pada 5,1 – 20 per 100.000 pertahun; dan pada negara dengan insiden tinggi angka kematian mencapai 23 – 150 per 100.000 pertahun.1 Berbagai faktor risiko berhubungan dengan munculnya HCC. Virus Hepatitis B (HBV) berhubungan dengan sebagian besar kasus sirosis hati dan 80% HCC. Virus Hepatitic C, virus karsinogenik lainnya, juga diketahui sebagai penyebab HCC.2 Faktor risiko penting lainnya dari HCC adalah sirosis hati. Kira-kira 85% dari HCC di Asia Tenggara berhubungan dengan sirosis, terutama sirosis makronodul. Apakah sirosis itu sendiri merupakan faktor predisposisi atau merupakan penyebab dari sirosis itu adalah karsinogen masih belum jelas. Tidak adanya bukti yang jelas terutama dikarenakan diagnosis pasti dari sirosis hati harus ditegakkan melalui biopsi, oleh karenanya masih sedikit penelitian berbasis populasi prospektif yang tidak bias yang mampu menunjukkan hubungan tersebut. Beberapa faktor risiko dari sirosis terkait HCC termasuk hepatitis, alkohol, sirosis kriptogenik, hepatitis kronik autoimun, dan NASH.1,2 Prognosis dari penyakit ini didasarkan oleh stadium. Berbagai sistem penentuan stadium telah diajukan. Sistem penentuan stadium yang paling popular adalah American Joint Commission for Cancer (AJCC)/ sistem Tumor-Nodul-Metastasis (TNM). Akan tetapi, skoring lain seperti Cancer of The Liver Italian Program (CLIP), sistem Okuda, dan Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) telah dikembangkan dan mulai menjadi popular karena mengikutkan fungsi liver dalam penentuan stadiumnya. Dari sistemsistem tersebut, belum ada yang dianggap sempurna.1-4 Satu-satunya sistem yang telah divalidasi eksternal dan diuji prospektif adalah klasifikasi CLIP.4
6
Tabel 1. Klasifikasi CLIP Points 0 1 2 Tumor number single multiple Hepatic replacement by tumor <50 <50 >50 II Child-Pugh score A B C III Alfa-fetoprotein level (ng/mL) <400 >400 IV Portal vein thrombosis (CT) No Yes CLIP stages (score = sum of points): CLIP 0, 0 points; CLIP 1, 1 point; CLIP 2, 2 points; CLIP 3, 3 points. Variables I
Tabel 2. Klasifikasi OKUDA Tumor Extent > 50% <50%
Ascites
(+) (-)
+ -
(+) (-)
Albumin (g/L) <3 >3
Billirubin (mg/dL) (+) (-)
>3 <3
(+) (-)
Okuda stages: stage 1, all (-); stage 2, 1 or 2 (+); stage 3, 3 or 4 (+)
Tabel 3. Klasifikasi Barcellona Clinic Liver Cancer Tumor Status Tumor stage
BCLC Stage
Performance Status Test
Okuda stage
A1
0
Single
I
A2
0
Single
I
A3
0
Single
I
A4
0
I-II
Stage
0
3 tumors <3cm Large
I-II
Liver function studies No portal hypertension and normal bilirubin Portal hypertension and normal bilirubin Portal hypertension and abnormal bilirubin Child-Pugh A-B Child-Pugh 7
B Stage C
1-2
Stage D
3-4
Multinodular Vacular invasion or extrahepatic spread Any
I-II
A-B Child-Pugh A-B
III
Child Pugh C
Branched chain amino acid (BCAA), yang terdiri atas valine, isoleucine dan leucine, merupakan asam amino yang menarik perhatian khusus karena kemampuannya sebagai substrat esensial dalam sintesa protein tubuh dan juga peran regulator khusus dari daur protein.5 Pada tingkat molekuler, BCAA menstimulasi sintesa glutamine dari glutamate dan amonia di otot rangka, sehingga mengaktivasi jaras detoksifikasi ammonia. Sintesa protein juga distimulasi di hati melalui jaras mammalian target of rapamycin (mTOR).5,6 Pada tingkat selular, BCAA mampu menstimulasi pertumbuhan hepatosit
oleh
karenanya
menginduksi
regenerasi
hati.
BCAA
memunculkan efek ini, selain karena meningkatkan kebutuhan akan regenerasi hati, juga melalui efek stimulasi dari leusin pada sintesa protein, dan efek stimulasi dari leusin pada sekresi hepatocyte growth factor oleh sel stelata hati.6,7 Eksperimen pada hewan menunjukkan saat hati mengalami jejas oleh karbon tetraklorida (CCl4), fibrosis nampak lebih sedikit pada hewan yang diberikan BCAA dibandingkan dengan kontrol, dan kadar mRNA dari connective tissue growth factor lebih rendah pada kelompok BCAA.5 Pada manusia, penelitian langsung mengenai regenerasi liver masih sulit karena dianggap tidak etis, oleh karenanya, digunakan petanda tidak langsung seperti peningkatan kadar albumin dan penurunan kadar bilirubin.5,6 Berbagai penelitian telah menunjukkan bahwa penggunaan BCAA, apakah sebagai preparat granul, preparat oral, dsb, mampu mencegah turunnya kadar albumin pada pasien dengan penyakit liver kronis.7,
9-11
Akan tetapi, hingga saat ini, tidak ada konsensus atau meta-analisis 8
mengenai efek dari BCAA pada kadar albumin pasien dengan hepatocellular carcinoma yang dipersulit atau tidak dipersulit oleh sirosis hati. Telah sebelumnya dinyatakan, albumin sering kali digunakan, secara langsung atau tidak, sebagai bagian dari faktor prognostik. Pentingnya kadar albumin pada pasien-pasien ini dikarenakan albumin merupakan gambaran atas fungsi sintesa dari hati, sehingga mempengaruhi prognosis. 1-3 Dengan mengetahui potensi farmakologis dari BCAA, pentingnya albumin sebagai indikator dari fungsi hati dan juga pentignya fungsi hati sebagai faktor prognostik, maka penting untuk mencari tahu apakah BCAA meningkatkan kadar albumin pada pasien dengan hepatocellular carcinoma, yang dipersulit oleh atau tanpa penyulit sirosis hati. Untuk menjawab apakh suplementasi BCAA mampu meningkatkan kadar albumin pada pasien dengan hepatocellular carcinoma, maka lima langkah kedokteran berbasis bukti yaitu: (1) memformulasikan pertanyaan klinis; (2) mencari bukti; (3) menelaah penelitian yang terkumpul; (4) mengaplikasikan jawaban; (5) dan mengkaji luaran. ILUSTRASI KASUS Pasien pria, menikah, berusia 36 tahun dirawat di Rumah Sakit Umum Cipto Mangunkusumo untuk persiapan injeksi ethanol perkutan. Delapan bulan sebelum perawatan, pasien mulai mengeluhkan mual yang tidak tertahankan. Pasien terkadang muntah hingga 3 kali sehari. Pasien juga mengeluhkan penurunan berat badan namun tidak tahu pasti berapa berat badan yang telah turun. Pasien juga mengatakan dia menyadari dirinya mulai kekuningan. Pasien mengatakan ibunya meninggal karena penyakit hati namun tidak tahu diagnosis pastinya. Pasien memiliki riwayat kolesistektomi. Pasien sebelumnya pergi ke rumah sakit tipe B dan kemudian dirujuk ke Rumah Sakit Ciptomangunkusumo. Pasien menjalani pemeriksaan US dan CT-scan. Pasien kemudian didiagnosis dengan karsinoma hepatocellular enam bulan sebelum perawatan. Pada pemeriksaan fisik, tanda vital masih dalam batas normal. Pada pemeriksaan mata, ditemukan sklera ikterik. Pada pemeriksaan dada, 9
ditemukan spider naevi. Pada palpasi abdomen ditemukan nodul soliter pada hati, konsistensi keras, permukaannya nodular, tepi tumpul dan tidak nyeri pada palpasi. Terdapat ascites pada pemeriksaan perkusi. Pemeriksaan lain dalam batas normal. Pemeriksaan laboratorium menunjukkan bahwa pasien mengalami hipoalbuminemia (2,63 g/dL), hiperbilirubinemia ringan (total/direk/indirek 1,5/0,95/0,57 mg/dL), prothrombine time normal (15,1 INR 11,8), activated partial thromboplastin time normal (42,1), hasil pemeriksaan serologi hepatitis C positif, dan sitologi cairan ascites tidak menunjukkan adanya sel ganas. Pada pemeriksaan CT-scan, ditemukan gambaran tumor hati ganas pada lobus kanan pada segmen ke-8 dengan ascites (dimensi tumor 4,2 x 4,3 x 3,9 cm), splenomegali, kista kaput pancreas yang menunjukkan gambaran jinak (dimensi kista 3,4 x 2,67 x 1,6 cm), dan juga ascites. Tidak ditemukan pelebaran dari sistem bilier, tidak ada gambaran abnormal dari vena porta atau hepatika. Pemeriksaan ultrasonografi menunjukkan massa hati dengan dimensi 3,1 x 1,9 cm, sirosis hati, dan ascites. Pasien didiagnosis dengan hepatocellular carcinoma berdasarkan pemeriksaan multiphase CT-scan dan pemeriksaan US, sirosis hepar ChildPugh B, hepatitis C kronis, dan riwayat kolesistektomi. Pasien diterapi dengan spironolactone 200 mg satu kali sehari, furosemida 400 mg dua kali sehari intrave dan direncanakan untuk memberikan suplementasi BCAA.
10
PERTANYAAN KLINIS Apakah suplementasi dari BCAA, dibandingkan dengan tanpa suplementasi,
meningkatkan
kadar
albumin
pada
pasien
dengan
hepatocellular carcinoma? PENELUSURAN BUKTI Empat database digunakan untuk melakukan penelusuran bukti: PubMed, Science Direct, EBSCO, dan The Chocrane Library. Dari Pubmed kami menggunakan metode pencarian advanced dan memasukkan kata kunci: ((("Hepatocellular Carcinoma" or HCC[Title/Abstract])) AND ("Branched
Chain
Amino
Acid"
or
BCAA[Title/Abstract]))
AND
albumin[Title/Abstract]. Kami menemukan 22 artikel dengan pencarian tersebut, dan kemudian kami membatasi artikel yang kami gunakan yang dipublikasikan dalam 10 tahun terakhir dan mendapatkan 14 artikel. Di Science Direct, kami juga menggunakan penelusuran advanced, dan kami menggunakan
kata
("Hepatocellular
kunci
Carcinoma"
penelusuran or
HCC)
:
TITLE-ABSTR-KEY
and
TITLE-ABSTR-KEY
(("Branched Chain Amino Acid" or BCAA) dan membatasi pencarian kami dengan penelitian yang dipublikasikan dalam 10 taun terakhir dan mendapatkan 8 artikel. Di EBSCO kami menggunakan kata kunci (“hepatocellular carcinoma or HCC) and (“branched chain amino acid” or BCAA) dan kata kunci tersebut hanya dicari di abstrak. Penelusuran menghasilkan 13 hasil. Kami kemudian membaca abstraknya untuk mengeksklusikan penelitian yang tidak memiliki korelasi dengan pertanyaan klinis kami. Pada Chocrane Library kami memasukkan kata kunci ("hepatocellular carcinoma" or HCC) and ("branched chain amino acid" or BCAA) and albumin, dan kami batasi pada judul, abstrak atau kata kunci. Penelusuran menghasilkan 8 artikel. Dari seluruh 4 database, kami menemukan 43 artikel, akan tetapi hanya 5 artikel yang dapat kami masukkan ke dalam pengkajian kami. Artikel tersebut adalah: Nishikawa dkk, “Branched-chain amino acid treatment before transcatheter arterial chemoembolization
for
hepatocellular
carcinoma”;
Kakazu9
dkk, 11
“Supplementation of Branched-Chain Amino Acids Maintains the Serum Albumin Level in the Course of Hepatocellular Carcinoma Recurrence”; Takeshita7 dkk, “A snack enriched with oral branched-chain amino acids prevents a fall in albumin in patients with liver cirrhosis undergoing chemoembolization for hepatocellular carcinoma”; Okabayashi dkk13, “Effects of branched-chain amino acids–enriched nutrient support for patients undergoing liver resection for hepatocellular carcinoma”; Kuroda dkk14, “Effects of branched-chain amino acid-enriched nutrient forpatients with hepatocellular carcinoma following radio frequency ablation: A oneyear prospective trial”. Penelitian oleh Kakazu dkk kemudian kami eksklusikan karena tidak hanya penelitian tersebut adalah penelitian retrospektif, namun juga tidak dapat menjawab pertanyaan klinis kami. Penelitian oleh Nishikawa dkk masih kami ikutkan. Sekalipun merupakan penelitian retrospektif dengan kontrol, penelitian ini mengikukan pasien dengan atau tanpa sirosis hati dan melakukan analisis spesifik pada subkelompok sirosis hati. Skema pada Diagram 1 meringkas proses pencarian kami.
12
PubMed
Chocrane Library
Science Direct
EBSCO
Search Query – Filter: publications 10 years prior
PubMed: 14
ChocraneLibrary : 8
Science Direct : 8
EBSCO: 13
Filter: Same Studies Excluded + Focus on patients with hepatocellular carcinoma
4 articles: Nishikawa et al, Takeshita et al, Okabayashi et al, Kuroda et al.
Skema 1. Proses pencarian bukti
MENILAI PENELITIAN Praktik kedokteran berbasis bukti membutuhkan kemampuan untuk mencari penelitian terbaik untuk proses pengambilan keputusan. Oleh karenanya, pertanyaan klinis yang dirancang dengan baik dibutuhkan. PICO merupakan singkatan yang digunakan untuk mendeksripsikan empat elemen dari pertanyaan klinis dasar yang baik, terdiri atas: Patient, Intervention, Comparison, dan Outcome.
13
Tabel 2. Empat komponen dari pertanyaan klinis yang baik dari masingmasing artikel penelitian. Patients Nishikawa et al (2012)(12) Patients with HCC who underwent TACE alone. Patients was divided into two groups. Diagnosis was established using CTscan and CT hepatic angiography.
Takeshita et al (2010)(7) 56 patients underwent TACE for HCC. The diagnosis was based on CT-scan with contrast and hepatic angiography.
Kuroda et al (2013)(14) 49 patients aged 20-75 years old underwent radio-frequency ablation for hepatocellular carcinoma. The diagnosis was established based on
Intervention
Comparison
Outcome
BCAA granules, containing 952 mg of L-isoleucine, 1904 mg of Lleucine and 1144 mg of L-valine per sachet, were orally administered to subjects at a dose of one sachet three times daily after meals.
No specific treatment given group
Albumin level and Child-Pugh Score
A BCAA-enriched No specific snack (Aminoleban treatment EN, Otsuka given group Pharmaceutical Co, Tokyo) was used for supplementation of the patients with HCC. The patients in the BCAA group received the snack (50 g) daily at 10:00 PM (a late evening snack [LES]) from 1 day before TACE until 2 weeks after TACE.
Albumin level, BMI, white blood cells, red blood cells, platelets, AST, ALT, gammaGT, ALP, LDH, Total Billirubin, Total Protein, Total Cholestrol, Cholinestrase, Tricylglycerol, FFA, fasting plasma glucose, immunoreactive insulin, ammonia, BCAA/tyrosine ratio.
Aminoleban EN administered twice a day (total 100 g/day; 50 g during the daytime and 50 g before bedtime) with a concomitant
Death, variceal rupture, HCC reccurence, liver failure, death, Total Billirubin, AST, Albumin, PT,
No specific treatment given group
14
CT, MRI or US finding
Okabayashi et al (2008)(13) 112 patients underwent surgical management of HCC. Diagnostic method for HCC was not stated in the paper
reduction of 420 kcal for energy and 27 g for protein from the total calorie and protein allowances per day.
Fasting Plasma Glucose, and Quality of Life
Branched-amino No speficic acids-rich softtreatment powder nutrientgiven group mixture (Aminoleban EN; Otsuka Pharmaceutical, Tokyo, Japan) as nutrient supplement for patients with HCC prior to surgery. Aminoleban EN was administered at a dose of 100 g per day commencing 2 weeks prior to surgery.
Post-operative complications, duration of hospitalization, survival rate, albumin, total bilirubin, total cholesterol, cholinestrase.
Dalam penelitian terapi, dua terapi dibandingkan dengan terapi standard atau tanpa terapi sama sekali. Seluruh penelitian ini dapat digunakan untuk menentukan apakah sebuah terapi akan membawa keuntungan atau kerugian bagi pasien. Akan tetapi, kecuali sebuah uji klnis merupakan uji klinis dengan randomisasi berskala besar dengan kualitas yang baik, bukti tersebut tidak sebaiknya digunakan tanpa penilaian kritis. Berbagai faktor perancu seperti proses pengacakan, concealment, kemiripan antar kedua kelompok, rentang follow up, analisis statistik, blinding dan perlakuan yang setara antar kelompok dapat mempengaruhi hasil dari penelitian. Penelitian yang buruk yang menghasilkan hasil yang tidak sah dapat berujung pada penggunaan terapi yang tidak tepat, dan pada akhirnya, merugikan pasien. 15
Pada makalah ini, kami menggunakan piranti yang telah dijabarkan oleh British Medical Journal and Centre for Evidence Based Medicine untuk menilai bukti yang telah dikumpulkan. Penilaian atas penelitianpenelitian ini terfokus pada tiga aspek , yaitu validitas, importance, and applicability.15 Tabel 3. Piranti penilaian standard untuk artikel terapi.
VALIDITY 1. Was the assignment of patiets to treatment randomized? 2. Were the groups similar at the start of trial? 3. Aside from the allocated treatment, were groups treated equally? 4. Were all patients who entered the trial accounted for? 5. Were they analyzed in the groups to which they were randomized? 6. Were measures objective or were patients and clinicians kept “blind” to which treatment was being received? 7. Was follow-up of patients sufficiently long and complete IMPORTANCE 8. What is the magnitude of the treatment effect?
Nishikawa (2012)(12)
Takeshita et Okabayashi al (2008)(7) et al (2008)
No
Yes
Not clearly Stated
Not clearly Stated
Yes
Yes
Yes
Yes
Yes
Yes
Yes
Yes
Yes
Yes
Yes
Yes
Yes
Yes
Yes
Yes
Yes
Not-Stated
Yes
Yes
Yes
Yes
Yes
Yes
CER, EER, RRR, ARR and NNT can not be evaluated
CER, EER, RRR, ARR See table 5 and NNT can not be evaluated 9. How precise is this estimate of 95% CI For 95% CI For the treatment effect? NNT Can NNT Can Not See table 5 Not be be Evaluated Evaluated Clinical: No APPLICABILITY Clinical: No Clinical: No 10. Is our patient so different Demographi Demographic: Demographic from those in the study that c: No No : No the result can not be applied? 11. Is the treatment feasible in our Yes Yes Yes setting?
Kuroda et al (2010)
See table 5
See table 5
Clinical: No Demographi c: No Yes 16
12. Will the potential benefits outweigh the potential harm of Yes the treatment?
Yes
Yes
Yes
Berdasarkan data yang dikumpulkan dari masing-masing penelitian, kami menemukan bahwa seluruh penelitian valid dengan hasil yang dapat diaplikasikan. Importance dari penelitian ini akan kemudian kami hitung dan dijelaskan pada bagian berikutnya (Tabel 5). Akan tetapi, pertanyaan klinis diselesaikan dengan piranti EBM standard, maka dari itu, hasil yang penting yang dapat menjawab pertanyaan klinis kami dari masing-masing penelitian akan diringkas dalam bagian berikutnya (Tabel 4).
Tabel 4. Simpulan tingkat albumin pada 4 penelitian Author Nishikawa et al.
Control (g/dL) Albumin level
Intervention (g/dL)
No-absolute number given but significant difference were found between control and intervention group and Child-Pugh score significantly higher in the control group 3 month and 6 months after trans catheter arterial chemoembilization. On subgroup analysis of patients with cirrhosis and Albumin level > 3,5 g/dL albumin level and ChildPugh score also statistically different between groups in favor of intervention group Takeshita et Albumin level (baseline) al 3,980 + 0,380 3.443 ± 0.251 Albumin level (2 weeks after TACE) 3,5 + 0,288 3.15 + 0,463 Lowering in albumin level (2 weeks after TACE) 0,480 +0,388 0,214 + 0,324 Kuroda et al Albumin level baseline (baseline) 3,18 + 0,21 3,19 +0,21
Okabayashi et al
P
<0,05
Not significant Not significant <0,05 Not significant
Albumin level (12 months after RFA) 3,18 ± 0,21 3,25 ± 0,31 Albumin level (baseline)
0,03
4,1 ± 0,4
0,65
4,1 ± 0,6
Albumin level (follow up 2,4,6,8,10,12 months) Statistical significance between groups were reached 17
at 2 and 4 months follow up. The gap remains in favor of intervention group but does not reach statistical significance.
Importance dari hasil sebuah penelitian , berdasarkan perhitungan EBM standard dapat ditentukan bedasarkan experimental event rate (EER), case event rate (CER), relative risk reduction (RRR), absolute risk reduction (ARR) dan number needed to treat (NNT). Akan tetapi, seluruh pengukuran ini hanya dapat dikalkulasikan apabila luaran disajikan sebagai sebuah event yang terjadi, contoh mortalitas, morbiditas, jumlah pasien dengan peningkatan albumin bermakna, dsb. Akan tetapi, data-data tersebut tidak selalu hadir dalam keempat penelitian yang dapat menjawab pertanyaan klinis kami. Maka dari itu, penelitian-penelitian tersebut diringkas dalam Tabel 5. Author Kuroda et al
Intervention Control P Death 1/20 (5%) 1/15 (6,7%) Not significant CER: 0,067; EER: 0,05; RRR: 0,25; ARR (95% CI) : 0,167 (-0,177 to 0,252); NNT: 60 Overall event 2/20 (10%) 4/15 (26,7%) Not significant CER: 0,267; EER: 0,100; RRR: 0,625; ARR (95% CI): 0,167 (-0,031 – 0,372); NNT: 60 Okabayashi et al Death 6/40 (15%) 14/72 (19,4%) Not significant CER: 0,194; EER: 0,150; RRR: 0,229; ARR (95% CI): 0,044 (-0,076 – 0,148); NNT: 22,5 Post-Surgery Morbidity : 7/40 32/72 0,01 CER: 0,444; EER: 0,175; RRR: 0,606 ARR (95% CI): 0,2694 (1,318 – 0,3843); NNT: 3,7 CER = case event rate; EER = experimental event rate; RRR = relative risk reduction; ARR = absolute risk reduction; NNT = number needed to treat
18
Dari data yang telah dikumpulkan dan diringkas pada Tabel 4 dan Tabel 5, kami dapat menyimpulkan bahwa pemberian BCAA dalam berbagai bentuk dapat meningkatkan, atau setidaknya mempertahankan, kadar albumin pada pasien dengan HCC. Hasil ini konsisten bermakna pada keempat penelitian yang kami kaji. Penting untuk mengingat bahwa kadar albumin pada pasien-pasien ini menggambarkan fungsi sintesis hati oleh karenanya meningkatkan kadar dapat berarti prognosis yang lebih baik untuk pasien-pasien ini. Akan tetapi, efek dari penelitian yang bermakna pada pasien tidak mengikutkan kadar albumin, melainkan angka morbiditas dan mortalitas. Ini ditunjukkan oleh CER, EER, RRR, ARR, dan NNT.15 Data yang dibutuhkan untuk mengkaji hal tersebut hanya ditunjukkan pada penelitian dari Okabayashi dkk13 dan Kuroda dkk14. Kedua
penelitian
menunjukkan
bahwa
CER
relatif
lebih
tinggi
dibandingkan EER dalam hal mortalitas. Ini berarti kejadian mortalitas menurun apabila BCAA diberikan pada pasien dengan HCC. Angka RRR dan ARR, relatif rendah, yang berarti kematian yang dapat dicegah menggunakan terapi ini, cukup rendah. Kesimpulan ini semakin diperkuat oleh NNT dari kejadian kematian, di mana Okabayashi menunjukkan hasil 22,5 dan Kuroda 60, yang berarti jumlah pasien yang harus diterapi untuk menurunkan satu kejadian kematian, saat periode follow up. Data lebih menjanjikan dalam hal morbiditas. CER relatif lebih tinggi pada kedua penelitian untuk morbiditas dibandingkan EER. RRR dan ARR cukup rendah pada penelitian oleh Kuroda14 namun cukup tinggi pada penelitian oleh Okabayashi.13 Hasil yang saling bertentangan ini menghasilkan kesimpulan yang masih saling bertentangan, akan tetapi, ini berarti BCAA masih dapat dicoba pada pasien dengan HCC, sekalipun hasilnya dapat bervariasi antar satu pasien dengan yang lainnya. NNT untuk morbiditas rendah pada penelitian oleh Okabayashi,13 berarti, hanya sedikit pasien yang diperlukan untuk diterapi dengan BCAA agar morbiditas satu pasien dapat diturunkan, akan tetapi angkanya masih tinggi pada penelitian dari Kuroda.14
19
MENGAPLIKASIKAN JAWABAN Sebagaimana yang telah sebelumnya diperlihatkan pada berabgai penelitian, penggunaan BCAA meningkatkan kadar albumin pada pasien dengan berbagai penyakit hati. Penelitian oleh Nishikawa12 menunjukkan bahwa pasien HCC yang diterapi dengan BCAA sebelum TACE mengalami peningkatan albumin dan skor Child-Pugh mereka menurun. Efek ini bahkan masih dipertahankan saat analisis subkelompok pada pasien yang dipersulit dengan sirosis dengan kadar albumin >3,5 g/dL. Kadar albumin dan skor Child-Pugh berbeda bermakna dan lebih baik pada kelompok BCAA (p<0,05). Penelitian oleh Takeshita dkk menunjukkan bahwa suplementasi BCAA pada pasien dengan HCC yang menjalani kemoembolisasi memiliki kadar albumin yang bertahan apabila dibandingkan kontrol. Kadar albumin pada akhir penelitian tidak berbeda bermakna pada kedua kelompok, akan tetapi perubahan kadar albumin setelah kemoembolisasi berbeda bermakna antar kedua kelompok (p<0,05) Penelitian oleh Kuroda tidak hanya menganalisis parameter laboratorium, namun juga mortalitas dan morbiditas dari HCC pada pasien yang diterapi dengan BCAA. Kuroda dkk menunjukkan bahwa kadar albumin 12 bulan setelah RFA pada pasien yang diterapi dengan BCAA secara bermakna lebih tinggi dibandingkan kontrol (p=0,03). Akan tetapi, menarik untuk diketahui bahwa angka kematian dan kejadian tidak berbeda bermakna. Bahkan saat NNT dikalkulasikan untuk mengukur seberapa jauh terapi dapat menguntungkan pasien, NNT masih terlalu tinggi, menjadikan terapi ini tidak efisien untuk mencegah kematian dalam 12 bulan setelah RFA. Penelitian oleh Okabayashi menganalisis parameter laboratorium, mortalitas dan morbiditas dari pasien HCC yang menjalani terapi bedah dan diterapi dengan BCAA. Kadar albumin pada pasien yang diterapi dengan BCAA membaik dengan cepat dibandingkan kontrol dan mencapai perbedaan bermakna, dan lebih baik pada kelompok BCAA dalam 2 dan 4 bulan. Akan tetapi, efek tersebut menghilang pada follow up yang lebih 20
lama. Angka mortalitas tidak berbeda bermakna antar kelompok. Akan tetapi, komplikasi bedah lebih rendah secara bermakna pada pasien yang diterapi dengan BCAA. Saat NNT dihitung, nilai 3,7 didapatkan, menunjukkan bahwa terapi ini efektif dalam menurunkan komplikasi bedah pada populasi ini. MENGKAJI LUARAN Seluruh penelitian yang telah disebutkan melaporkan adanya keuntungan dari BCAA pada pasien dengan HCC. Seluruh penelitian menunjukkan
bahwa
pemberian
BCAA
pada
populasi
ini
dapat
meningkatkan kadar albumin. Bahkan saat sirosis hati menjadi penyulit pada penyakit ini, keuntungan pada kadar albumin masih dapat muncul seperti yang sebelumnya telah ditunjukkan pada salah satu penelitian. Akan tetapi sekalipun terdapat peningkatan kadar albumin dan faktor prognostik membaik, luaran dari penyakit tidak berubah banyak, kecuali morbiditas pada terapi bedah. Oleh karenanya, kami percaya bahwa pemberian BCAA harus didasari oleh pertimbangkan klinis dari dokter yang merawat.
KESIMPULAN Dapat disimpulkan bahwa pasien dengan HCC dapat diuntungkan dari pemberian BCAA. Kadar albumin meningkat dari satu penelitian ke penelitian yang lainnya, bahkan apabila sirosis mempersulit penyakit. Akan tetapi harus diingat bahwa morbiditas dan mortalitas antar penelitian masih memberikan hasil yang saling bertentangan. ARR dan NNT mengenai mortalitas pada kedua penelitian menunjukkan bahwa pemberian BCAA tidak efektif atau efisien dalam menurunkan mortalitas dari HCC. ARR dan NNT dari morbiditas berbeda antar penelitian dan keputusan klinis peneliti dibutuhkan karena kedua bukti memiliki kekuatan yang sama.
21
KONFLIK KEPENTINGAN Kami menyatakan bahwa tidak ada konflik kepentingan dari laporan kasus berbasis bukti ini.
22
DAFTAR ISI
1.
Carr BI. Hepatocellular Carcinoma. In: Longo DL, Kasper DL, Jameson JL, Fauci AS, Hauser SL, Loscalzo J, editors. Harrison's Principle of Internal Medicine. 18 ed. United States of America: McGraw-Hill; 2012. 2. McGlynn KA, London WT. Epidemiology and natural history of hepatocellular carcinoma. Best Practice & Research Clinical Gastroenterology. 2005;19(1):3-23. 3. Forner A, Hessheimer AJ, Isabel Real M, Bruix J. Treatment of hepatocellular carcinoma. Critical Reviews in Oncology/Hematology. 2006;60(2):89-98. 4. Nguyen MH, Keeffe EB. General management. Best Practice & Research Clinical Gastroenterology. 2005;19(1):161-74. 5. Holecek M. Branched-chain amino acids and ammonia metabolism in liver disease: Therapeutic implications. Nutrition. 2013;29(10):118691. 6. Holecek M. Three targets of branched-chain amino acid supplementation in the treatment of liver disease. Nutrition. 2010;26(5):482-90. 7. Takeshita S, Ichikawa T, Nakao K, Miyaaki H, Shibata H, Matsuzaki T, et al. A snack enriched with oral branched-chain amino acids prevents a fall in albumin in patients with liver cirrhosis undergoing chemoembolization for hepatocellular carcinoma. Nutrition Research. 2009;29(2):89-93. 8. Kuwahata M, Kubota H, Kanouchi H, Ito S, Ogawa A, Kobayashi Y, et al. Supplementation with branched-chain amino acids attenuates hepatic apoptosis in rats with chronic liver disease. Nutrition Research. 2012;32(7):522-9. 9. Kakazu E, Kondo Y, Kogure T, Ninomiya M, Kimura O, Iwata T, et al. Supplementation of Branched-Chain Amino Acids Maintains the Serum Albumin Level in the Course of Hepatocellular Carcinoma Recurrence. The Tohoku Journal of Experimental Medicine. 2013;230(4):191-6. 10. Togo S, Tanaka K, Morioka D, Sugita M, Ueda M, Miura Y, et al. Usefulness of granular BCAA after hepatectomy for liver cancer complicated with liver cirrhosis. Nutrition. 2005;21(4):480-6. 11. Yoshiji H. Branched-chain amino acids suppress the cumulative recurrence of hepatocellular carcinoma under conditions of insulinresistance. Oncology Reports. 2013. 12. Nishikawa H. Branched-chain amino acid treatment before transcatheter arterial chemoembolization for hepatocellular carcinoma. World Journal of Gastroenterology. 2012;18(12):1379.
23
13. Okabayashi T, Nishimori I, Sugimoto T, Maeda H, Dabanaka K, Onishi S, et al. Effects of branched-chain amino acids-enriched nutrient support for patients undergoing liver resection for hepatocellular carcinoma. Journal of Gastroenterology and Hepatology. 2008;23(12):1869-73. 14. Kuroda H, Ushio A, Miyamoto Y, Sawara K, Oikawa K, Kasai K, et al. Effects of branched-chain amino acid-enriched nutrient for patients with hepatocellular carcinoma following radiofrequency ablation: A one-year prospective trial. Journal of Gastroenterology and Hepatology. 2010;25(9):1550-5. 15. Straus SE, Glasziou P, Richardson WS, Haynes RB. Evidence Based Medicine; How to Practice and Teach It. 4 ed: Churcil Livingstone Elsevier; 2011.
24
