Efek Hepatoproteksi Kopi

ANALISIS

Efek Hepatoproteksi Kopi Frisca Natalia Mahasiswa Pasca-sarjana, Program Studi Ilmu Gizi Peminatan Ilmu Gizi Klinik Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, Jakarta, Indonesia

ABSTRAK Selain seba ai min man an pop ler dikons msi kopi tern ata memiliki si at perlind n an hati melal i aktivitas antioksidan dan mekanisme kemoprotekti anti ibro enik. erba ai data klinis men n an e ek perlind n an hati dari kopi dan men adikann a seba ai hepatoprotektor an men an ikan. Kata kunci: Anti ibro enik antioksidan hepatoprotektor ka ein kopi pen akit hati.

ABSTRACT Aside rom bein a pop lar drink co ee appeared to have liver protective properties thro h antioxidant activit and anti ibro enic chemoprotective mechanism. ario s clinical data s pport the liver protective e ect o co ee and make it as a promisin hepatoprotector. Frisca Natalia. Hepatoprotective Effect of Coffee Keywords: Anti ibro enic antioxidant ca ein co ee hepatoprotector liver disease. PENDAHULUAN Kopi telah men adi prod k makanan an dikomersialisasikan dan min man an ban ak dikons msi di d nia. er bahan citra kopi melal i pen ebaran in ormasi tentan man aat kesehatan dari kons msi kopi an ka pan an men ebabkan ter s menin katn a kons msi kopi di mas arakat. Saat ini kopi dian ap seba ai makanan n sional ter tama karena kand n an tin i sen awa an men and n antioksidan dan si at biolo is an berman aat lainn a. 1 KOMPOSISI KIMIA BIJI KOPI i i kopi men and n sen awa volatil dan non-volatil. Sekitar 100 sen awa volatil an berbeda telah diidenti ikasi terdapat dalam bi i kopi. an palin ban ak adalah alkohol ester hidrokarbon dan aldehida. Komposisi sen awa non-volatil dari bi i kopi terdiri dari air karbohidrat dan serat protein dan asam amino lemak mineral asam or anik asam kloro enat tri onelin dan ka ein. Dari sen awa-sen awa ini asam kloro enat ka ein tri onelin dan diterpen dari raksi lemak mer pakan sen awa an palin bersi at bioakti sen awa-sen awa ini berperan terhadap rasa kopi setelah proses peman an an.1 Alamat Korespondensi

296

email: [email protected]

Kafein Ka ein adalah sen awa methylxanthine den an karakteristik pahit nam n tidak lebih dari 10 rasa pahit an dirasakan dari min man kopi. Komponen alkaloid ini stabil terhadap panas konsentrasi dalam C. canephora adalah sekitar d a kali an ditem kan dalam C. arabica. Ka ein akti seba ai anta onis reseptor adenosin.1 2 eskip n ka ein adalah at psikoakti an palin ban ak dikons msi dan dipela ari dampakn a pada kesehatan masih kontroversial. As pan ka ein telah dikaitkan den an kolesterol hipertensi pen akit koroner dan kanker.1 enelitian lain men n kkan bahwa kons msi kopi dapat men r nkan ke adian b n h diri dan sirosis hati.1 Setelah kons msi an ka pan an seba ian besar e ek ak t cender n hilan karena adaptasi metabolisme dalam t b h.1 etabolit ka ein ter tama 1-methylxantine dan 1-methylurate telah men n kkan aktivitas antioksidan in vitro.1 ek antibakteri kopi biasa terhadap mikroor anisme kario enik lebih tin i daripada kopi tanpa ka ein.1 3 Trigonelin ri onelin adalah alkaloid an secara biolo is berasal dari reaksi metilasi en imatik asam nikotinat. ri onelin memberikan

rasa pahit pada min man dan mer pakan prek rsor pembent kan berba ai sen awa volatil seperti pyrrole dan pyridines selama proses peman an an. mlah tri onelin di C. canephora sekitar d a perti a dari an ditem kan di C. arabica. erdasarkan potensi bioaktivitasn a tri onelin berperan men hambat invasi sel kanker secara in vitro.1 Selain it sen awa ini ditem kan mamp memperbaiki sel dendrit dan akson pada model binatan an men n kkan bahwa tri onelin m n kin dapat memperbaiki memori.1 ar -bar ini tri onelin dian ap seba ai itoestro en bar .1 Demetilasi tri onelin selama proses peman an an kopi men hasilkan asam nikotinat seb ah vitamin -kompleks an a dikenal seba ai niasin.1 Asam Klorogenat Asam kloro enat men and n sen awa enolat an terbent k dari esteri ikasi asam trans-sinamat misaln a asam ka eat asam er lat dan asam p-k marat den an - -asam k inat. an aat kesehatan kopi tanpa ka ein decaffeinated coffee serin dikaitkan den an kand n an asam kloro enat. at ini ban ak dih b n kan den an pen akit kardiovask ler diabetes melit s pen akit arkinson pen akit Al heimer ker sakan deoxyribonucleic acid DNA dan penin katan stat s antioksidan t b h.1

CDK-239/ vol. 43 no. 4, th. 2016

ANALISIS Si at armakolo isn a ait aktivitas antiviral melawan adenovir s dan vir s herpes aktivitas hepatoprotekti dan aktivitas im nostim lasi.1 5 Cafestol dan Kahweol Cafestol dan kahweol C K adalah diterpen alkohol pentasiklik berdasarkan ran ka ka ran. ent k metilasi C K telah diidenti ikasi pada kopi rob sta. Komponen bioakti dan derivatn a ter tama aram ata ester asam lemak predominan dan asam lemak tidak en h merepresentasikan kira-kira 20 raksi lipid. Cafestol mer pakan konstit en tama min ak kopi an tidak tersaponi ikasi kirakira 0 2-0 6 dari berat kopi. Kahweol lebih sensiti terhadap panas oksi en caha a dan asam. Diterpen lebih ban ak terdapat pada kopi arabika dibandin kan kopi rob sta. Sementara kand n an diterpen lebih ban ak pada kopi an tidak di iltrasi karena sen awa ini tidak lar t air sehin a ter ebak pada kertas ilter.1 6 C K di sat sisi berpotensi menin katkan kolesterol secara samar tetapi pada sisi lain memiliki potensi kemopreventi . in in a kons msi sen awa ini berh b n an den an naikn a kadar homosistein dan low density lipoprotein D plasma man sia an secara tidak lan s n menin katkan risiko pen akit kardiovask ler. Nam n secara in vitro diterpen diketah i memiliki e ek antikarsino enesis dan hepatoprotekti .1 MEKANISME HEPATOPROTEKSI KOPI Aktivitas Antioksidan ibrosis/sirosis hati dih b n kan den an kons msi alkohol kronik dan in eksi vir s hepatitis ata C. aik alkohol ma p n vir s hepatitis telah terb kti dapat menin katkan prod ksi reactive oxygen species S. S berperan pentin dalam aktivitas ibro enik -b wala p n mekanisme an mendasarin a masih bel m elas. -b menin katkan prod ksi S berba ai sel nona ositik seperti sel endotel sel epitel sel otot polos dan ibroblas. enelitian telah men n kkan bahwa kopi mer pakan as pan s mber antioksidan. Kopi men and n sen awa-sen awa enolat seperti asam kloro enat asam ka eat tripto an caffeoyl dan melanoidin an telah di i secara in vitro memp n ai e ek antioksidan dan antim ta enik. Aktivitas antioksidan diketah i dapat men hambat

CDK-239/ vol. 43 no. 4, th. 2016

peroksidasi lipid in vitro. Aktivitas antioksidan kopi sed h den an metode berbeda diteliti oleh Sanche dkk. an melaporkan bahwa aktivitas antioksidan kopi akan menin kat si ni ikan ika kopi dised h dan di a a nt k tetap panas 0 C karena pembent kan sen awa aillard pada temperat r an tin i. Aktivitas antioksidan kopi a melind n i terhadap risiko kanker dan pen akit kardiovask ler karena kopi a men and n beberapa konstit en poli enol.1 Aksi antioksidan ka ein 1,3,7-trimethylxanthine sama den an l tation dan lebih tin i dari asam askorbat.1 Aktivitas antioksidan ka ein telah dipela ari pada mikrosom hati tik s an men alami ker sakan oksidati . Ker sakan disebabkan oleh radikal hidroksil radikal peroksil dan sin let oksi en 1 2 . Ka ein mer pakan inhibitor peroksidasi lipid an e ekti melawan keti a spesies reakti terseb t. ek inhibitor palin k at terhadap sin let oksi en dan palin lemah terhadap peroksil radikal.1 Selain sen awa enolat melanoidin dan phenylindanes a berperan seba ai antioksidan pada kopi sed h. Sen awa heterosiklik lain a ditem kan pada kopi seperti pyrroles, furans, thiophenes, dan thiazoles an a memp n ai aktivitas antioksidan.1 Mekanisme Kemoprotektif ek protekti kopi a dapat disebabkan oleh diterpen kh s sn a cafestol dan kahweol C K .6 enelitian hewan telah men n kkan bahwa C K melind n i terhadap e ek karsino en.6 Konstit en kopi ini san at s lit diisolasi secara independen dan kahweol san at tidak stabil saat dim rnikan.6 leh karena it si at biolo is sen awa ini m mn a dipela ari seba ai camp ran. C K memp n ai si at anti-in lamasi in vitro dan in vivo.6 Dalam makro a tik s den an lipopolisakarida sen awa ini men r nkan cyclooxygenase-2 C X-2 dan inducible nitric oxide synthase iN S den an men ind ksi inhibitor kompleks k kinase nt k men hambat nuclear factor-kB N k .6 ek kemoprotekti C K berh b n an den an modi ikasi men nt n kan sistem metabolisme xenobiotik.6 St di pada tik s dan sel hepatoma man sia telah men n kkan bahwa kopi dan beberapa

komponen tama ka ein cafestol dan kahweol men bah ekspresi dan aktivitas en im an terlibat dalam metabolisme xenobiotik.4 en hambatan en im ase I dan penin katan en im ase II seperti glutathioneS-transferase S telah dilaporkan dapat men ran i ak m lasi metabolit toksik di dalam hepatosit.4 Cafestol dan kahweol men ran i kadar protein dan m NA en im sitokrom 450 bersama-sama den an berk ran n a pembent kan a latoksin 1 an mer pakan aktor risiko nt k karsinoma hepatosel ler pada man sia.9 Asam kloro enat dalam kopi a telah men n kkan kapasitas antioksidan d a kali lebih besar dibandin kan asam askorbat an men indikasikan bahwa asam kloro enat dapat meredam S den an lebih e ekti .9 Asam kloro enat a menin katkan aktivitas en imatik S dan menekan pembent kan sel neoplasma.9 Mekanisme Anti-Fibrogenik ek ka ein an terpentin adalah anta onisme reseptor adenosin A1 dan A2.4 Adenosin an beker a pada reseptor A2 meran san ter adin a ibrosis hati an dimediasi oleh sel stelata hati ait den an menin katkan prod ksi kola en I dan III kola en dalam arin an par t melal i d a al r mitogen-activated protein kinase A K an berbeda extracellular signal-regulated kinase 1/2 K1/2 dan p3 A K. Ka ein men hambat reseptor adenosin secara nonselekti termas k reseptor A2 dan dapat mence ah ibrosis hepatik pada hewan coba.4 Ka ein a men hambat ekspresi connective tissue growth factor C den an men hambat sin al -b melal i al r similar to mothers against decapentaplegic in drosophila S AD . Ka ein men at r kadar peroxisome proliferator-activated receptor gamma A γ an selan tn a akan men ran i ekspresi C .10 en hambatan al r -b ini m n kin men elaskan e ek antiibro enik ka ein.10 Peran Kopi Terhadap Fibrosis Hati Hewan Coba odel hewan nt k ibrosis hati men n kkan bahwa kopi memberikan e ek protekti pada ibrosis histolo is serta ibrosis klinis den an menekan aktor- aktor seperti sitokin ibro enik kola en I men bah -b dan aktivasi sel stelata.12 Di dalam hati kopi dapat men ran i peroksidasi lipid kadar kola en

297

ANALISIS 4 kali lipat kadar -b m NA dan protein liko en dan l tation. Den an demikian kopi mence ah per bahan an diind ksi oleh CCl4.12 asil penelitian men n kkan bahwa kopi berperan mence ah sirosis tampakn a terkait den an si at antioksidan dan kemamp an men r nkan sitokin pro ibro enik -b 12 e ek kopi b b k lebih k at daripada kopi lar t.12 Konsumsi Kopi dan Efek Hepatoprotektif pada Manusia St di peran kopi terhadap kesehatan hati ber pa laporan e ek kopi pada pen r nan kadar en im hati. on o dkk.13 membahas h b n an potensial kadar ser m aspartate aminotransferase AS dan alanine aminotransferase A den an kons msi kopi. ereka mempela ari .313 oran an men alani pemeriksaan kesehatan dan menem kan kadar AS dan A secara si ni ikan lebih rendah pada pria an min m 5 ata lebih can kir kopi/hari. Demikian p la seb ah st di besar an melibatkan 12.6 s b ek epan oleh anaka dkk.14 Setelah men ekskl si individ den an keadaan hati abnormal ata an s dah ada ker sakan hati sebel mn a para peneliti men amati h b n an terbalik antara kons msi kopi dan ser m gamma-glutamyl transferase baik pada pria p 0 0001 ma p n wanita p 0 002 . b n an ini lebih k at di antara pemin m alkohol berat. Asosiasi lemah pada wanita dapat di elaskan oleh kons msi alkohol an lebih rendah. eneliti lain melak kan st di pop lasi besar nt k menilai pen ar h kons msi kopi dan ka ein terhadap aktivitas A dilak kan pada pasien berisiko tin i ker sakan hati seperti oran -oran an kelebihan berat badan ata pemin m berat ata kelebihan at besi vir s hepatitis ata an an toleransi l kosa. asil analisis m ltivariat dan re resi lo istik dises aikan men n kkan bahwa aktivitas kadar ser m A berbandin terbalik den an penin katan kons msi kopi p 0 001 dan as pan ka ein p 0 001 .2 Klatsk dkk.21 men n kkan bahwa as pan kopi dikaitkan den an prevalensi sirosis an lebih rendah dalam 10 tah n follow-up atas 12 .934 pasien an dirawat di r mah sakit den an sirosis. a terdapat h b n an terbalik antara min m kopi dan risiko sirosis hati ter tama nt k sirosis alkoholik. Kons msi kopi berbandin terbalik den an

298

Gambar. Ka ein men hambat reseptor adenosin A2A11

kematian akibat sirosis. Kelompok an sama mempela ari 125.5 0 s b ek tanpa pen akit hati a men n kkan h b n an k at antara kons msi kopi dan pen r nan risiko sirosis p 0 001 . Nam n h b n an sirosis alkohol dan kons msi kopi tidak si ni ikan dalam penelitian ini. enelitian ser pa di Italia mend k n h b n an risiko sirosis an lebih rendah dan kons msi kopi. Corrao dkk.15 melaporkan bahwa kons msi kopi berh b n an den an pen r nan risiko sirosis dalam kas s-kontrol dan st di epidemiolo i prospekti . Dalam st di terhadap lebih dari 00 oran h b n an dosis-respons men n kkan kem n kinan sirosis hati 1 0 nt k an tidak min m kopi 0 4 ba i mereka an men ons msi 1 can kir kopi setiap hari 0 23 nt k kons msi 2 can kir 0 21 nt k 3 can kir dan 0 16 nt k 4 can kir. en ar h min man lain men and n ka ein pada sirosis hati a dieval asi tapi ka ein sa a tidak men r nkan risiko sirosis. Dalam seb ah st di 101 pasien sirosis dan lebih dari 1.500 kontrol all s dkk.16 mendeteksi pen r nan si ni ikan risiko sirosis pemin m kopi 0.54 dibandin kan individ an tidak pernah min m kopi.

Selain it ada kecender n an si ni ikan risiko sirosis lebih rendah den an penin katan kons msi kopi 0 29 ba i mereka an min m lebih dari 3 can kir/hari. enelitian an sama melaporkan bahwa d rasi min m kopi a pentin . Kons msi min man men and n ka ein lain tidak men ran i ke adian sirosis. eneliti Norwe ia menilai lebih dari 50.000 oran dewasa an men alani skrinin pen akit kardiovask ler. Selama 1 tah n follow-up tercatat 420 kematian 53 kematian disebabkan sirosis. St di ini memb ktikan peran men nt n kan kons msi kopi pada pen r nan risiko kematian akibat sirosis hati an ka kematian s b ek min m 3 ata lebih can kir kopi lebih rendah dibandin kan s b ek an men ons msi 2 can kir kopi ata k ran . enelitian kohort oleh odi dkk.10 men n kkan bahwa kons msi ka ein kh s sn a kopi re ler 2 can kir per hari berh b n an den an berk ran n a keparahan ibrosis hati. ek ini terlihat pada kons msi ka ein pada kopi dibandin kan den an ka ein an terkand n pada min man lain.

CDK-239/ vol. 43 no. 4, th. 2016

ANALISIS enelitian kohort lain oleh ohnson dkk.9 men h b n kan kons msi kopi den an risiko karsinoma hepatosel ler. enelitian ini dilak kan pada s b ek pria dan wanita di Sin ap ra ber mlah 63.25 oran ber sia antara 45 4 tah n men ekskl si 1.936 s b ek an memp n ai riwa at kanker. Dari 61.321 s b ek an diteliti 1 5 tidak min m kopi 11 1 men ons msi 1 can kir/hari 36 0 men ons msi 1- 2 can kir/hari dan 34 4 men ons msi 2 can kir/hari. ria pen kons msi kopi lebih ban ak daripada wanita. Selama follow-up den an interval rata-rata 6 4 tah n 362 partisipan an awaln a bebas kanker terdia nosis karsinoma hepatosel ler secara histopatolo is. isiko karsinoma hepatosel ler men r n den an penin katan mlah kons msi kopi. Dibandin kan den an an tidak min m kopi individ an min m 3 can kir/hari risiko karsinoma hepatosel ler berk ran si ni ikan sebesar 44 . enelitian ini a men analisis h b n an risiko karsinoma hepatosel ler den an as pan kopi an dikombinasi den an as pan teh. ada pemin m teh teh hi a teh hitam ata enis teh lainn a diberi tambahan as pan kopi mereka an as pan kopin a lebih tin i risiko karsinoma hepatosel ler 20-50 lebih rendah dibandin kan den an mereka an as pan kopin a lebih rendah. Sebalikn a pada pemin m kopi an diberi tambahan as pan teh teh hi a ata teh hitam memp n ai risiko karsinoma hepatosel ler an sama den an an tidak diberi tambahan as pan teh. enelitian ini men imp lkan bahwa berk ran n a risiko karsinoma hepatosel ler ter tama dih b n kan den an kons msi kopi tetapi tidak den an teh did a karena konstit en lain di dalam kopi an a memberikan e ek protekti .9

achado dkk.4 meneliti 136 pasien hepatitis C kronis an positi ser m C NA biopsi hati ata dia nosis sirosis berdasarkan klinis pemeriksaan ltrasono ra i ata p n endoskopi. asien an men ons msi obat men and n ka ein terin eksi vir s hepatitis ata human immunodeficiency virus I men ons msi alkohol berlebihan dosis etanol 20 /hari nt k wanita dan 40 / hari nt k pria menderita diabetes melit s dekompensata ata pen akit sistemik lain diekskl si dari penelitian ini. asien diba i 2 kelompok ait kelompok den an as pan ka ein 123 m ka ein/hari dan 123m ka ein/hari. asien den an as pan ka ein lebih tin i memp n ai kadar ser m AS lebih rendah p 0.04 . Kons msi kopi lebih dari 4 can kir/hari 255 ml/hari/ 123 m ka ein/hari dih b n kan den an rek ensi advanced fibrosis an lebih rendah p 0 001 aktivitas in lamasi dan dera at ibrosis an lebih rendah dibandin kan den an mereka an men ons msi ka ein lebih sedikit.4

antara tah n 2005 dan 2012.1 asil metaanalisis terseb t mendapatkan risiko relati pemin m kopi vers s b kan pemin m kopi adalah 0 64 interval keperca aan 95 : 0 55 s/d 0 5 risiko relati pemin m palin sedikit dan pemin m palin ban ak adalah 0 5 interval keperca aan 95 : 0 65 s/d 0 dan 0 4 interval keperca aan 95 : 0 39 s/d 0 60 . enambahan 1 can kir kopi per hari secara si ni ikan dapat men r nkan risiko karsinoma hepatosel ler risiko relati : 0 2 interval keperca aan 95 : 0 s/d 0 . erdasarkan sem a penelitian terseb t st di metaanalisis ini mene askan bahwa kons msi kopi dih b n kan den an berk ran n a risiko karsinoma hepatosel ler. Dikatakan a bahwa h b n an terbalik antara kopi dan risiko karsinoma hepatosel ler ini konsisten wala p n diteliti pada pop lasi berbeda. asil terseb t ses ai den an meta-analisis sebel mn a oleh ravi dkk. pada tah n 200 .1

Seb ah meta-analisis an melibatkan 10 penelitian dilak kan nt k men klari ikasi e ek as pan kopi pada risiko karsinoma hepatosel ler. enelitian an dipilih adalah an ses ai den an kriteria berik t: 1 er pakan penelitian den an desain kohort prospekti ata kas s kontrol 2 aparan an diteliti adalah kons msi kopi ata ka ein 3 asil outcome adalah karsinoma hepatosel ler ata sirosis hati 4 isiko relati odds ratio ata hazard ratio ses ai den an interval keperca aan 95 . Dari 10 penelitian terseb t 9 penelitian dilak kan di Asia dan 1 di ropa inlandia . otal partisipan seban ak 553.0 den an sia 40- 9 tah n. eriode follow-up an dilak kan bervariasi dari sampai 24 tah n den an rata-rata 10 tah n. Sem a penelitian terseb t dip blikasikan

SIMPULAN Kopi memiliki si at hepatoprotekti karena memiliki aktivitas antioksidan mekanisme kemoprotekti dan anti ibro enik. Si at hepatoprotekti kopi ter tama berasal dari komponen bioakti taman a ait ka ein asam kloro enat cafestol dan kahweol. asih bel m didapatkan dosis kons msi kopi an tepat an dapat memberikan man aat pada pen akit sirosis hati beberapa peneliti men eb tkan mlah kons msi kopi serta kadar at akti an did a memiliki man aat hepatoprotekti berkisar antara 2 4 can kir per hari ata memiliki kand n an ka ein 123 m per hari tetapi data men enai kadar asam kloro enat dan diterpen cafestol dan kahweol masih bel m elas.

REFERENSI 1.

Ch . Co ee: mer in health e ects and disease prevention. prod ctCd-04 095 2.html

2.

hl C verhart . Co ee and ca eine cons mption red ce the risk o elevated ser m alanine aminotrans erase activit in the nited States. astroenterolo 2005 12 1 :24 32.

3.

D val oreno-C evas on le - ar a odr e - ontalvo C Cr - e a D . rotective mechanisms o medicinal plants tar etin hepatic stellate cell activation and extracell lar matrix deposition in liver brosis. Chin ed. 2014 9 1 :2 .

4.

achado S arise Carvalho de. Co ee has hepatoprotective bene ts in ra ilian patients with chronic hepatitis C even in lower dail cons mption than in American and ropean pop lations. ra In ect Dis bl ra Soc In ect Dis. 2014 1 2 :1 0 6.

5.

ita lione orisco a one Amor so DC ibecco omano A et al. Co ee red ces liver dama e in a rat model o steatohepatitis: he nderl in mechanisms and the role o pol phenols and melanoidins. epatol altim d. 2010 52 5 :1652 61.

6.

Cavin C ol hae ser D Schar Constable A ber Schilter . Ca estol and kahweol two co ee speci c diterpenes with anticarcino enic activit . ood Chem oxicol Int bl r Ind iol es Assoc. 2002 40 :1155 63.

CDK-239/ vol. 43 no. 4, th. 2016

ile . Internet . cited 2015

l 2 . Available rom: http://as.wile .com/ ile CDA/ ile itle/

299

ANALISIS .

Ara arco N Se ovia Shiba ama epatol. 2014 26 2 :164 3.

.

S nche - on le I im ne - scri A Sa ra-Calixto . In vitro antioxidant activit o co ees brewed sin di erent proced res Italian espresso and lter . ood Chem. 2005 90 1 2 :133 9.

9.

ohnson S Koh an ovindara an S C an . Co ee cons mption and red ced risk o hepatocell lar carcinoma: indin s rom the Sin apore Chinese ealth St d . Cancer Ca ses Control CCC. 2011 22 3 :503 10.

10.

odi AA eld ark 2010 51 1 :201 9.

Kleiner D

11. Cronstein N. Ca eine a dr 12.

oreno 63.

13. 14.

Ch ve

s ts mi

verhart

or all seasons.

Aldaba-

on o S Kono S Coleman pidemiol. 2001 54 : 23 9.

r ato

ian

riel . Ca eine prevents experimental liver brosis b blockin the expression o

Shinchi K Sak rai

er ara

all s S avani A Ne ri

1 .

ravi

300

d.

.

s ts mi

et al. Co ee prevents CCl 4 -ind ced liver cirrhosis in the rat. epatol Int. 2011 5 3 : 5 Clin

ori ama et al. Co ee cons mption and decreased ser m amma- l tam ltrans erase and pidemiol. 199 2 3 :43 43.

ambon A a nardi DAmicis A Klatsk A Collaborative SID CI

16.

astroenterol

odoroki I et al. Co ee cons mption and ser m aminotrans erases in middle-a ed apanese men.

anaka K ok na a S Kono S ok dome S Akamats aminotrans erase activities amon male alcohol drinkers. Int

15. Corrao

r

et al. Increased ca eine cons mption is associated with red ced hepatic brosis. epatol altim

epatol. 2010 53 1 :20

Se ovia

- .

ro p. Co ee ca eine and the risk o liver cirrhosis. Ann pidemiol. 2001 11

:45 65.

a ecchia C. Does co ee protect a ainst liver cirrhosis Ann pidemiol. 2002 12 3 :202 5.

osetti C avani A a nardi

all s S Ne ri et al. Co ee drinkin and hepatocell lar carcinoma risk: A meta-anal sis. epatol altim d. 200 46 2 :430 5.

CDK-239/ vol. 43 no. 4, th. 2016