Eerste ervaring met dotteren bij CTEPH

Maart 2016 / vol. 7 / nr. 1

www.medidact.com/longziekten Redactioneel

Combinaties van en met immuuntherapieën op komst

Indrukwekkende innovaties Dit eerste exemplaar van Medidact Longziekten in 2016 staat weer vol met indrukwekkende innovaties in de zorg voor onze patiënten met uiteenlopende respiratoire aandoeningen. Zoals u niet zal zijn ontgaan, is er heel veel nieuws over innovaties in de longkanker­ behandeling. Dit betreft met name de ontwikkelingen op het gebied van de immunotherapie, onder andere gerapporteerd op het alweer 18e Koepelkerksymposium in Amsterdam. Als we vervolgens vooruit kijken naar ontwikkelingen bij andere tumoren dan zien we dat bij het melanoom combinaties van immunotherapie onderzocht zijn die ook voor patiënten met longkanker relevant kunnen worden. Dit maakt direct de recente discussie over de kosten en de beheersbaarheid daarvan in ons land nog relevanter dan het al was. Ook hierover vindt u in deze uitgave de laatste informatie rechtstreeks van het ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport. Voor patiënten met longkanker zijn in theorie vele verschillende combinaties van

ingrijpen op het immuunsysteem mogelijk, maar wellicht dat het allerlaatste nieuws met betrekking tot de ontdekking van Nicholas McGranahan en collega’s1, werkzaam in het Francis Crick Institute in London, hierin nieuwe structuur kan aanbrengen. Zijn publicatie werd in diverse media gepresenteerd als ‘de Darwin van de immunotherapie’. Hun ontdekking suggereert dat in een heterogene tumor als longkanker gemeenschappelijke kenmerken gevonden kunnen worden die uniek zijn voor de individuele patiënt, waardoor de immunotherapie wellicht doelmatiger kan worden ingezet. Hopelijk kunnen we met deze nieuwe inzichten ervoor zorgen dat het lage percentage van 20% van het totaal aantal patiënten dat positief reageert op immunotherapie, sterk verbeterd kan gaan worden. Naast immunotherapie besteden we in dit nummer ook aandacht aan de rol van chirurgie bij recidief longkanker en een bijzondere casus gepresenteerd in NEJM.

Ook leest u over de eerste ervaringen van ‘long­arteriedotter’ voor patiënten met chronisch trombo-embolische pulmonale hypertensie uitgevoerd in het VUmc. Er is nieuws uit het Erasmus MC Rotterdam waar men druk doende is de wachtlijst voor en uitkomst van longtransplantaties verder te verbeteren en er zijn nieuwe inzichten in bronchiale provocatietesten bij patiënten met astma te melden. Kortom, volop nieuws uit verschillende onderdelen van ons vakgebied en ik wens u dan ook veel leesplezier toe! 1. McGranahan N, Furness AJ, Rosenthal R. Clonal neoantigens elicit T cell immunoreactivity and sensitivity to immune checkpoint blockade. Science. 2016 Mar 3. pii aaf1490. [Epub ahead of print]

Als eerste centrum in Nederland voert een multidisciplinair team in het VU medisch centrum te Amsterdam ballonangioplastieken bij patiënten met niet-operabele CTEPH uit. Interventieradioloog Rutger Lely en interventiecardioloog Maarten van Leeuwen vertellen over hun ervaringen met deze dotteringrepen, die ze sinds juli vorig jaar samen met interventiecardioloog Niels van Royen uitvoeren. Ook longartsen Harm Jan Bogaard en Esther Nossent, radiologen Lilian Meijboom en Marleen Melenhorst, cardiothoracaal chirurg Petr Symersky en onderzoeker Guus de Waard zijn zeer nauw betrokken bij de ontwikkeling van dit programma. aanwezig die een vernauwing of afsluiting veroorzaken van de longvaten. “Chirurgie is nog steeds de behandeling van eerste keus, zolang deze vernauwingen maar dicht genoeg

Meer longtransplantaties door betere conditie longdonoren en -ontvangers

4

18e Nationale Longkanker Symposium

6

Dr. Erik van der Heijden, longarts, Radboudumc en lid van de wetenschappelijke adviesraad van Medidact Longziekten

Eerste ervaring met dotteren bij CTEPH Jaarlijks krijgen zo’n tienduizend Nederlanders longembolieën. Bij slechts een zeer klein deel van patiënten die longembolieën hebben gehad, ontwikkelt zich een chronisch beloop.1 Door de persisterende stolsels ontstaat een te hoge druk in de longslagaders en in de rechterhartkamer, wat leidt tot een beperkte inspanningstolerantie, rechtszijdig hartfalen en een verkorte levensverwachting. Deze complicatie van longembolieën heet chronische trombo-embolische pulmonale hypertensie (CTEPH). “Het hart kan op een gegeven moment die hoge drukken niet meer aan”, legt Lely uit. “Daar gaan mensen vroegtijdig aan dood. Dus de druk moet van het hart af.”

3

Resensitisatie voor crizotinib na behandeling met lorlatinib

8

Beste behandeling bij terugkerend longcarcinoom

9

bij het hart zitten en de patiënt(e) de operatie kan ondergaan”, laat Lely weten. “Mochten ze verder in het vaatbed zitten, dan kunnen wij eventueel een BPA doen.” “Bij de

10

VWS: sneller toegang tot nieuwe geneesmiddelen Nieuwe astmatest voor kinderen goed alternatief voor inspanningstest

11

Opereren of dotteren Bij de behandeling van CTEPH is er een keuze uit vaatverwijdende medicatie en een pulmonale endarteriëctomie (PEA), een ingrijpende operatie, waarbij de chirurg de stolsels manueel verwijdert. Soms zitten de stolsels te ver in de longvaten, waardoor deze operatie niet mogelijk is. Deze patiënten kunnen sinds een paar maanden in het VUmc een ballon pulmonale angioplastiek (BPA) ondergaan. Naast stolsels zijn er ook zogeheten ‘webs’

Het CTEPH-team in het VUmc: Niels van Royen, Guus de Waard, Petr Symersky, Maarten van Leeuwen, Rutger Lely en Harm Jan Bogaard (op de foto ontbreken longarts Esther Nossent en de radiologen Lilian Meijboom en

11

Agenda

Marleen Melenhorst)

MEDIDACT | Longziekten

1

Ballonangioplastiek bij CTEPH meeste CTEPH-patiënten zien we dat deze vernauwingen of afsluitingen op meerdere plekken aanwezig zijn en dient een BPA een aantal keren uitgevoerd te worden voor een optimaal resultaat”, voegt Van Leeuwen toe. Terwijl een PEA een lange en heftige operatie is, is een BPA een minimaal invasieve ingreep. “Bij een BPA gaan we via de liesader naar de longen, waarbij we met een ballonnetje de longvaten weer doorgankelijk maken”, legt Van Leeuwen uit. “De patiënten kunnen meestal de dag erna weer naar huis en hebben er geen of weinig last van.” Patiënten met inoperabele CTEPH, waarbij de vernauwingen te ver van het hart verwijderd zijn, komen in aanmerking voor BPA. Dat is ook het geval als er sprake is van ernstige comorbiditeit, hoge leeftijd en/of residuele pulmonale hypertensie na PEA. Ook kunnen patiënten die een PEA weigeren, de dotterbehandeling krijgen.2 Degenen die in aanmerking komen voor BPA, zijn dus lastig te behandelen patiënten: niet-operabel en niet adequaat reagerend op medicatie. “BPA is echt een soort laatste redmiddel”, aldus Lely. Voor de toekomst kan hij zich voorstellen dat er hybride interventies zullen komen, waarbij de chirurg de laesies dichtbij het hart verwijdert en daarnaast een dotterprocedure van de meer distale vernauwingen plaatsvindt.

Japan BPA wordt al een aantal jaren in Japan en tegenwoordig mondjesmaat elders wereldwijd uitgevoerd. In de literatuur zijn enkele patiëntengroepen beschreven die een BPA met goed resultaat hebben ondergaan.3 Die resultaten waren zo hoopgevend dat we

Figuur 1. Links: angio voor dotter/BPA. Rechts: angio na het opblazen van de ballonnen in de twee verschillende takken

In het VUmc worden sinds ruim een halfjaar inoperabele patiënten behandeld met BPA. Zes maanden na de laatste interventie worden bij alle patiënten opnieuw de longperfusie en pulmonaaldruk beoordeeld, om de veranderingen te kunnen vaststellen.

Procedure Bij het uitvoeren van de BPA werken de interventieradioloog en interventiecardioloog intensief samen. Zij brengen een katheter in via de lies en deze wordt via het hart in de slagaderen van de longen gebracht. Op de locatie van de afsluiting/ vernauwing wordt een ballonnetje opgeblazen. In tegenstelling tot het dotteren van bijvoorbeeld een kransslagader worden geen stents geplaatst. De patiënten die de behandeling hebben ondergaan, hebben de procedure als

“De patiënten kunnen meestal de dag erna weer naar huis” deze behandeling ook in de VU zijn gestart. Het Amsterdamse CTEPH-team is op bezoek geweest bij dr. Hiromi Matsubara, de ‘godfather’ van deze techniek. “De patiënten in Japan willen liever geen openhartoperaties of grote operaties waarbij het borstbeen wordt geopend”, vertelt Van Leeuwen. “Vandaar dat in Japan veel ervaring met deze aanpak is. Dokter Matsubara heeft ons de tips en tricks geleerd.” Daarnaast is het team in Duitsland gaan kijken bij een specialist die deze behandeling al vaak heeft uitgevoerd. Deze expert was aanwezig bij de eerste BPA in het VUmc.

weinig belastend ervaren. De BPA’s vinden in etappes plaats, waarbij tussen de interventies een maand rust voor de patiënt is ingebouwd. Er zijn meestal 4-6 behandelingen nodig om alle aangedane segmenten van de longen bij een patiënt te behandelen. Er kunnen echter ook complicaties optreden. De meest voorkomende complicatie is reperfusieoedeem in de long; dit heeft gelukkig vrijwel altijd een mild beloop. Daarnaast treedt sporadisch een perforatie van de pulmonale arterie (0-7%) op, wat kan leiden tot een longbloeding en in zeldzame gevallen overlijden.2

Indien een perforatie tijdens een procedure optreedt, is dit meestal goed te behandelen.

een eventuele toekomstige publicatie. “De ervaringen zijn nu nog alleen van horen zeggen van de patiënten zelf”, aldus Lely.

Eigen ervaringen Hoewel de pulmonaaldruk door de dotterbehandelingen stapsgewijs kan dalen, zal de patiënt nooit helemaal genezen. De meeste patiënten zullen ook na de BPA’s medicijnen moeten blijven gebruiken. Het is momenteel niet mogelijk om van tevoren te voorspellen wie wel of geen baat van BPA zal hebben. De twee Amsterdamse interventieartsen bemerken na een reeks behandelingen bij 15 patiënten dat de pulmonaaldrukken aanzienlijk omlaaggaan en dat de kwaliteit van leven en functionaliteit van de patiënten, zoals vastgesteld met de 6-minutenwandeltest, verbeteren. Een enkeling bemerkt na de tweede procedure al een subjectieve verbetering van de inspanningstolerantie. “Dat is voor hen een enorme winst”, vertelt Lely. “Het mooiste succes hebben we behaald bij een vrouw, die bezig was met het laten bouwen van een gelijkvloers tuinhuis, omdat ze de trap niet meer op kwam. Na één behandeling kon ze weer de trap op en naast haar man liggen, en ook klusjes in de tuin doen. Na de tweede interventie werd ze nog beter.” Hij voegt direct toe dat niet iedereen zo’n gunstig resultaat heeft. Sommigen merken na drie interventies nog steeds niet veel. De verwachting is wel dat de behandelreeks met BPA bij de meeste patiënten zal leiden tot een beter inspanningsvermogen en een toegenomen levensverwachting. Er is nog geen publicatie van de eerste Amsterdamse ervaringen met BPA, maar de resultaten worden goed bijgehouden voor

Alleen in expertisecentrum BPA’s zijn zeer gespecialiseerde interventies. Net als in Frankrijk, waar het expertisecentrum zich in Parijs bevindt, zouden ook in Nederland deze interventies moeten plaatsvinden in een beperkt aantal ziekenhuizen, zo vinden beide heren. “Het gaat erom dat je een gespecialiseerd en op elkaar ingespeeld team hebt”, vindt Lely. “Er zijn in Nederland maar een paar chirurgen die een endarteriëctomie kunnen uitvoeren. Alleen in een multidisciplinair team kun je goede keuzes maken. Wij bespreken deze patiënten met alle aanwezige disciplines.” Van Leeuwen voegt toe dat in de VU een multi­disciplinaire CTEPH-bespreking is, waarin in ieder geval de longarts, thoraxchirurg Petr Symersky die hierin gespecialiseerd is, de interventieradioloog en vaak ook een van beide interventiecardiologen aanwezig zijn. “Aan tafel staan we altijd met een interventieradioloog en een interventiecardioloog. We delen elkaars expertises. De radioloog kan de CT- en perfusiescans van de longen goed beoordelen. Daar zijn wij als cardio­ logen minder in geschoold. Ook hebben we een goede samenwerking met de longartsen die een regierol hebben bij de behandeling van CTEPH. Dat is essentieel voor een goede behandeling. De longarts bepaalt op basis van de pulmonaaldrukken en resterende klachten of na de BPA-interventies de medicatie gecontinueerd moet worden of eventueel gestaakt kan worden.”

Conclusies CTEPH heeft een slechte prognose. BPA lijkt een klinisch voordeel te hebben bij die patiënten die niet voor PEA in aanmerking komen of slecht reageren op medicatie. De besluitvorming en daadwerkelijke uitvoering van BPA gebeuren idealiter door een multidisciplinair CTEPH-team in een gespecialiseerd centrum.

Referenties 1. Pepke-Zaba J, Delcroix M, Lang I, et al. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH): results from an international prospective registry. Circulation. 2011;124:1973-81. 2. Ogo T. Balloon pulmonary angioplasty for inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Curr Opin Pulm Med. 2015;21:425-31. 3. Mizoguchi H, Ogawa A, Munemasa M, et al. Refined balloon pulmonary angioplasty for inoperable patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Circ Cardiovasc Interv. 2012;5:748-55.

Figuur 2. Dotterbehandelingen van de takken uit figuur 1

2

MEDIDACT | Longziekten

Drs. D. Dresden, arts/wetenschapsjournalist

Resensitisatie voor crizotinib

Combinaties van en met immuuntherapieën op komst Immuuncheckpointremmers zijn als monotherapie effectief gebleken bij diverse tumortypen. De volgende fase – het combineren van checkpointremmers – is in gang en reeds succesvol gebleken bij melanoom. Het eerste succes met een combinatie van twee checkpointremmers is al enige tijd geleden geboekt in een fase I-studie.1 In de daarop volgende gerandomiseerde fase IIIstudie van Larkin et al. werd de combinatie van ipilimumab (ipi) en nivolumab (nivo) gegeven als eerstelijnsbehandeling van stadium II/ IV-melanoom.2 De combinatie bleek significant effectiever op het eindpunt mediane progressievrije overleving (PFS) dan monotherapie met ipi: 11,5 vs. 2,9 maanden (p < 0,001). De verschillen tussen ipi-nivo en nivo (PFS 6,9 maanden) en tussen ipi en nivo onderling waren ook statistisch significant (p < 0,001). In de subgroep met PD-L1-positieve tumoren was de PFS langer dan in de totale populatie, zowel met de combinatie als met nivo (beide 14,0 maanden). In de PD-L1-negatieve subgroep deed de combinatie het beter dan monotherapie met nivo (PFS 11,2 vs. 5,3 maanden).

Het percentage objectieve tumorresponsen was het hoogst in de combinatiegroep (57,6%, met 11,5% complete responsen) gevolgd door de nivo-groep (43,7%) en de ipi-groep (19%).

Bijwerkingen De PFS-winst in de combinatiegroep ging gepaard met een aanzienlijke toename van graad 3/4-bijwerkingen. In de combinatiegroep traden deze op bij 55% van de patiënten (met diarree, verhoogde transaminasen en colitis als meest frequente bijwerkingen) tegenover 16,3% en 27,3% met nivolumab respectievelijk ipilimumab. Ruim een derde van de patiënten in de combinatiegroep (36,4%) brak de behandeling voortijdig af wegens bijwerkingen. In de monotherapiegroepen lag dit percentage duidelijk lager (7,7-14,8%).

Combinaties Inmiddels is veel vroeg-klinisch onderzoek met combinaties van checkpointremmers met elkaar, met doelgerichte therapieën of met radiotherapie van start gegaan. Het aantal mogelijke combinaties is bijna onuitputtelijk. De ontwikkeling van klinisch voorspellende biomarkers voor checkpointremming zal de identificatie van gepersonaliseerde combinaties van immuuntherapieën moeten bevorderen en het verdere onderzoek van immunologisch gefundeerde combinaties stroomlijnen.

Commentaar prof. dr. Blank-de Hoop Op www.medidact.com/oncologie gaat prof. dr. Christian Blank-de Hoop in op het toekomstperspectief voor immunologisch gefundeerde combinaties.

Referenties 1. Wolchok JD, et al. N Engl J Med. 2013;369;122-33. 2. Larkin J, et al. N Engl J Med. 2015;373:23-34.

Wetenschappelijke adviesraad Dr. H.J. Bogaard, longarts, VUmc Amsterdam, Mw. prof. dr. Z. Diamant, longarts, Lund University en UMCG, dr. H.F.M. van der Heijden, longarts, Radboudumc, drs. M.S. van Maaren, internistallergoloog, Erasmus MC Aan dit nummer werkten mee D. Dresden, dr. H.F.M. van der Heijden, R.A.S. Hoek, dr. E.T.G. Kersten, R. Lely, dr. M. Lobbezoo, prof. dr. N. van Royen, M. Tent Redactie Van Zuiden Communications Redactie Medidact Longziekten Mw. K.H. de Beer Postbus 2122 2400 CC Alphen aan den Rijn 0172-476191 [email protected] Uitgever en advertenties Van Zuiden Communications Donald Mackay 0172-476191 [email protected]

Dr. M. Lobbezoo, wetenschapsjournalist

Trim guide

Was alles maar zo blijvend doeltreffend De enige graspollen allergie immunotherapie geregistreerd voor aanhoudend effect met een gunstige invloed op het natuurlijk beloop van de allergische aandoening

ISSN 2452-2279 Maart 2016, vol. 7 – nr. 1

Trim guide

Abonnementen Voor Nederland en België aanmelden via de uitgever: € 105,– per jaar, ex 6% BTW Adreswijzigingen Tel. 035-6955355 [email protected] Opmaak HGPDESiGN Drukwerk Mediacenter Rotterdam Medidact Longziekten is een multimediaal concept dat de specialist en andere geïnteresseerden middels vak- en congresnieuws snel op de hoogte brengt van belangrijke ontwikkelingen op het vakgebied. Medidact Longziekten verschijnt vier maal per jaar en wordt kosteloos toegezonden aan (kinder)longartsen, KNO-artsen, allergologen en ziekenhuisapothekers. Disclaimer Medidact Longziekten bestaat grotendeels uit bijdragen van wetenschapsjournalisten. Noch de redactie, noch de wetenschappelijke adviesraad, noch de uitgever van Medidact Longziekten kan aansprakelijk worden gesteld voor de meningen en beweringen in deze uitgave. Voor de meningen en beweringen die deel uitmaken van gesigneerde artikelen zijn alleen de vermelde auteurs en commentatoren verantwoordelijk. In (artikelen op basis van) vraaggesprekken is de geïnterviewde verantwoordelijk voor zijn uitingen. De verantwoordelijkheid voor de inhoud van de advertenties en de mededelingen met een commercieel karakter ligt bij de adverteerder. Interviews of artikelen binnen rubrieken als korte berichten, congresnieuws en referaten kunnen tot stand komen met een educational grant van een farmaceutisch bedrijf. Indien dit het geval is, wordt het expliciet vermeld. Artsen die informatie uit de artikelen in de praktijk brengen, worden geacht vooraf de juistheid ervan te hebben gecontroleerd. De aansprakelijkheid voor medische handelingen die voortkomen uit de toepassing van correcte of foutieve informatie berust geheel bij de arts die deze handeling verricht.

treerd s i g e r e G dig en volle vergoed

Transparantie Om transparantie te bieden in eventueel conflicterende belangen verwijzen wij naar www.transparantieregister.nl Copyright ©2016, Van Zuiden Communications Overname van tekst of foto’s uit Medidact Longziekten of gedeelten daarvan, is niet toegestaan zonder voorafgaande toestemming van de uitgever.

MEDIDACT | Longziekten

3

Bridging

Meer longtransplantaties door betere conditie longdonoren en -ontvangers Het is een nachtmerriescenario: geen levensreddende longtransplantatie kunnen ondergaan omdat zich geen geschikte donor aandient. Longarts Rogier Hoek heeft een coördinerende rol bij de longtransplantaties in het Erasmus MC. Hij vertelt hoe de wachtlijststerfte wordt teruggedrongen. Een sleutelbegrip daarbij is bridging: de conditie verbeteren van zowel longdonoren als -ontvangers. Hoek is betrokken bij kwaliteitsbewaking, indicatiestelling, screening, wachtlijstvermelding en posttransplantatiezorg. Ook speelt hij een rol bij de donatieprocedure en de beoordeling van de donorlongen. “Bij dit alles is teamwork van het grootste belang.” Bij het aanpakken van de wachtlijststerfte spelen volgens Hoek aan de kant van de donor vier zaken een rol: het wachtlijstsysteem, het donormanagement, het donoraanbod en het beleid bij donoracceptatie. Van groot belang is daarnaast het bridgen van de longontvanger: zorgen dat hij preoperatief in een zo goed mogelijke conditie is en blijft.

Transplant benefit Het wachtlijstsysteem is verbeterd door invoering van het Long Allocatie Score (LAS). “Voorheen werd gekeken naar wachttijd en bloedgroep”, aldus Hoek. “Nu wordt per patiënt een score berekend op basis van de medische urgentie vóór de transplantatie en de verwachte overleving een jaar erna. Zo maak je een ‘transplant benefit’ zichtbaar.” Via de LAS-calculator op www.eurotransplant.org kan de LAS van een patiënt worden berekend. “Door dit systeem nemen de sterfte op en de lengte van de wachtlijst af, terwijl bovendien

zonder afbreuk te doen aan de vroege en late overleving en de kans op afstoting. Denk daarbij aan oudere donoren, (milde) infecties en afwijkingen op de thoraxfoto, roken in de geschiedenis, en een initieel iets mindere gaswisseling.” Verder vertelt Hoek dat soms een lobaire transplantatie wordt uitgevoerd, zoals bij cystische fibrose of restrictieve longziekten, waarbij van een long een stuk wordt afgehaald om hem ‘op maat’ te maken bij mensen met een kleine gestalte.

even goed als bij donatie na hersendood. Cijfers hierover van de drie Nederlandse longtransplantatiecentra worden dit jaar tijdens een internationaal congres gepresenteerd. Deze donoren maken nu ongeveer een kwart uit van het totaal.” Factor vier, tot slot, is verbreding van donorcriteria om het aanbod van donoren te vergroten. “Ideale longdonoren maken nog geen 10% uit van het totale aanbod. Studies laten zien dat je – binnen bepaalde grenzen – best minder ideale donoren kunt gebruiken,

Pretransplantale conditie Een andere heel belangrijke ontwikkeling in dit verband is een verbetering van de technieken om de patiënt zelf in een voldoende goede conditie te houden om transplantatie mogelijk te maken. “Om te beginnen is er

tijdens de wachtlijstperiode intensief contact met de patiënt en de hoofdbehandelaar om de pretransplantale conditie zo goed mogelijk te krijgen en te houden. Soms verslechtert iemands conditie zodanig, doordat zich geen donor aandient, dat hij naar de IC moet. Een probleem daarbij is dat invasieve beademing een hoog infectierisico met zich meebrengt, wat weer tot multipel orgaanfalen kan leiden. Dan ben je als patiënt snel uit ‘the window of opportunity’ voor transplantatie. Als iemand revalidatiepotentieel heeft, kunnen we als multidisciplinair team kiezen uit verschillende opties om iemand met long- of long-hartfalen binnen dat raamwerk te houden. Een optie is ‘extracorporeal life support’ ofwel ECLS, ook wel bekend als extracorporele membraanoxygenatie (ECMO). Deze techniek heeft een hoge

NIEUW: FOSTER® 200/6

FOSTER

®

TWEE INHALATOREN - TWEE STERKTES ÉÉN EXTRAFIJNE FORMULERING

Bij ECMO kunnen we de patiënt mobiliseren en training laten doen

het percentage transplantaties bij snel progressieve longziekten stijgt.” Een tweede belangrijke factor is donor­ management, ofwel het zodanig verbeteren van een donorlong dat deze aan de standaardcriteria gaat voldoen. Dat lukt vrij vaak, aldus Hoek. “We kunnen de oxygenatie van de long proberen te verbeteren, bijvoorbeeld door een bronchoscopie te doen om een samengevallen stuk long weer open te krijgen. Ook kunnen we een teveel aan vocht aan de long proberen te onttrekken.” Een nieuwe ontwikkeling is ex-vivolongperfusie. In de nieuwbouw van het Erasmus MC wordt voor dit doel een speciale orgaanperfusiekamer ingericht.

PM-Adv 2015-0466 Voor referenties en SmPC zie elders in dit blad

Foster® 100/6 is geregistreerd voor de onderhoudsbehandeling van volwassen astmapatiënten en COPD patiënten Foster® 200/6 is geregistreerd voor de onderhoudsbehandeling van volwassen astmapatiënten

Soepeler beleid Factor nummer drie is het aanbod van donoren dat is uitgebreid. “Een belangrijke ontwikkeling is dat we sinds 2005 naast donatie na hersendood ook donatie na circulatoir arrest gebruiken, inclusief mensen die doneren na euthanasie. De resultaten zijn

Beclometason + Formoterol Reach. Treat. Benefit.1-5 16098-FOS - Combinatie advertentie ML 190x230.indd 1

4

MEDIDACT | Longziekten

12-02-16 11:08

Bridging

Longtransplantaties: wie, wat, waar, wanneer In aanmerking voor een longtransplantatie komen patiënten met een longziekte in het eindstadium, bij wie alle andere behandelmodaliteiten geprobeerd of ten minste overwogen zijn. Het gaat hierbij om obstructieve longziekten, waaronder COPD; restrictieve longziekten, met name longfibrose; infectieziekten, CF- en non-CF-bronchiëctasieën; pulmonale hypertensie; en tot slot een groep zeldzamere longziekten. Er moet sprake zijn van een beperkte levensverwachting van doorgaans minder dan twee jaar. Het primaire doel is de overleving te verlengen. Daarnaast neemt bij het overgrote deel van de patiënten ook de kwaliteit van leven toe. Drie centra in Nederland voeren longtransplantaties uit. Behalve het Erasmus MC zijn dat het UMC Utrecht en het UMC Groningen. Eind 2015 stonden er in Nederland 176 patiënten op de wachtlijst. Er werden dat jaar 71 longtransplantaties uitgevoerd. De laatste jaren neemt dit aantal licht toe. Door het tekort aan donoren is transplantatie niet altijd mogelijk, waardoor er wachtlijststerfte bestaat. Deze ligt in het Erasmus MC op 5-10%. Ter vergelijking: in de VS loopt dit percentage, met name bij restrictieve longziekten, op tot wel 25%. In Rotterdam is de eenjaarsoverleving bijna 90%, de overleving na 5 en 10 jaar respectievelijk bijna 80% en circa 60%. De resultaten van longtransplantaties in Nederland zijn te vinden op www.transplantatiestichting.nl. Hoek: “De goede uitkomsten zijn niet alleen te danken aan alle nieuwe technieken, maar zijn ook het resultaat van multidisciplinaire samenwerking, zowel binnen de centra als daarbuiten.”

Verkorte Productinformatie Anoro® Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Samenstelling: Anoro bevat per afgegeven dosis 65 microgram umeclidiniumbromide overeenkomend met 55 microgram umeclidinium en 22 microgram vilanterol (als trifenataat). Indicatie: bronchusverwijdende onderhoudsbehandeling ter verlichting van symptomen bij volwassen patiënten met een chronische obstructieve longziekte (COPD). Dosering: volwassenen van 18 jaar en ouder: de aanbevolen dosering is één inhalatie Anoro 55/22 microgram eenmaal daags. Anoro moet elke dag op hetzelfde tijdstip worden toegediend. De maximale dosering is één inhalatie eenmaal daags. Bij patiënten die ouder zijn dan 65 jaar of bij patiënten met een nierfunctiestoornis of met een lichte of matige leverfunctiestoornis, is geen dosisaanpassing nodig. Bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis is voorzichtigheid geboden. Contraindicaties: overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of hulpstoffen. Waarschuwingen: mag niet worden gebruikt bij patiënten met astma. Anoro kan paradoxaal bronchospasme veroorzaken. De behandeling moet onmiddellijk worden gestaakt als paradoxaal bronchospasme optreedt en indien nodig moet een alternatieve behandeling worden

gestart. Anoro is niet geïndiceerd voor de behandeling van acute episoden van bronchospasme. Wanneer de COPD verslechtert tijdens de behandeling met Anoro dienen de patiënt en het COPDbehandelingsregime opnieuw te worden beoordeeld. Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik door patiënten met ernstige cardiovasculaire aandoeningen of met urineretentie of nauwekamerhoekglaucoom. Indien Anoro wordt gebruikt in combinatie met andere geneesmiddelen die eveneens de potentie hebben om hypokaliëmie te veroorzaken, moet dit met voorzichtigheid gebeuren. Bij diabetische patiënten moet in het begin van de behandeling met Anoro de plasmaglucosespiegel nauwkeurig worden bewaakt. Anoro moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met convulsieve aandoeningen of thyrotoxicose en bij patiënten die ongewoon gevoelig reageren op β2-adrenerge agonisten. Anoro bevat lactose. Patiënten met de zeldzame erfelijke aandoeningen galactoseintolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken. Interacties: gelijktijdig gebruik van zowel niet-selectieve als selectieve bèta-adrenerge receptorantagonisten dient te worden vermeden, tenzij er dwingende redenen zijn voor het gebruik ervan. Gelijktijdige toediening van krachtige CYP3A4-remmers (bijv. ketoconazol, claritromycine, itraconazol, ritonavir, telitromycine) kan leiden tot toegenomen systemische blootstelling aan vilanterol en voorzichtigheid wordt aangeraden omdat dit zou kunnen leiden tot een hogere kans op bijwerkingen. Er wordt geen klinisch relevante geneesmiddeleninteractie verwacht wanneer Anoro gelijktijdig wordt toegediend met CYP2D6-remmers of wanneer het

wordt toegediend aan patiënten met een genetisch deficiënte CYP2D6activiteit (slechte metaboliseerders). Er wordt geen klinisch relevante geneesmiddeleninteractie verwacht wanneer Anoro gelijktijdig wordt toegediend met P-gp-remmers. De gelijktijdige toediening van Anoro en andere langwerkende muscarine antagonisten, langwerkende β2adrenerge agonisten of geneesmiddelen die een van deze middelen bevatten wordt niet aanbevolen omdat het mogelijk de bekende bijwerkingen van geïnhaleerde muscarine antagonisten of β2-adrenerge agonisten kan versterken. Een gelijktijdige behandeling van hypokaliëmie met methylxanthinederivaten, steroïden of niet-kaliumsparende diuretica, kan het mogelijk hypokaliëmische effect van β2-adrenerge agonisten versterken. Daarom is voorzichtigheid geboden bij het gebruik van deze geneesmiddelen in combinatie met Anoro. Zwangerschap: mag alleen tijdens de zwangerschap worden gebruikt als het verwachte voordeel voor de moeder het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt. Borstvoeding: Het is niet bekend of umeclidinium of vilanterol in de moedermelk worden uitgescheiden. Andere β2-adrenerge agonisten zijn echter wel aangetroffen in moedermelk. Risico voor pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden uitgesloten. Bijwerkingen: vaak: urineweginfectie, sinusitis, nasofaryngitis, faryngitis, bovenste luchtweginfectie, hoofdpijn hoesten,

orofaryngeale pijn, constipatie, droge mond, soms: atriale fibrillatie, supraventriculaire tachycardie, idioventriculair ritme, tachycardie, supraventriculaire extrasystoles, rash, tremor, dysgeusie, hartkloppingen, zelden: anafylaxie, angio-oedeem en urticaria. Verpakking: de Anoro Ellipta-inhalator bevat 30 doses. Aflevering: U.R. Voor medische vragen of bijwerkingen over dit product belt u met het Medical Customer Support Center, tel. (030) 6938123. Voor de volledige productinformatie zie de geregistreerde Samenvatting van de Productkenmerken (1 oktober 2015). GlaxoSmithKline BV, Huis ter Heideweg 62, 3705 LZ Zeist. Verkorte Productinformatie (november 2015) Referenties: 1. Donohue JF et al., Respir Med 2013;107:1538 2. Maltais F et al., Ther Adv Respir Dis 2014;8:169 3. Maleki-Yazdi MR et al., Respir Med 2014;108:1752 4. Decramer M et al., Lancet Respir Med 2014;2:472 5. SmPC Anoro, GSK 2015

SAMEN MAKEN WE LONGZORG BETER

krijgt, kan hij zelfs circulatoire ondersteuning krijgen. “Nu is al duidelijk dat dergelijke bridging de kans op een succesvolle transplantatie verhoogt in vergelijking met klassieke langdurige beademing.”

Conditie bewaken Een volgende vraag is hoe de conditie van deze patiënten te bewaken. Een systeem als ECMO heeft niet meer de lies als toegangspoort, maar kan via de hals lopen. Het onderlichaam blijft dan vrij, zodat de patiënt is te mobiliseren. “We kunnen de patiënt nu wakker over de afdeling laten lopen en hem (kracht)training laten doen. Met behulp van de diëtiste kunnen we ervoor zorgen dat het lichaamsgewicht op peil blijft, en met behulp van de fysiotherapeut kunnen we de spierkracht handhaven of zelfs laten toenemen!” Omtrent een optimale timing bestaan nog geen richtlijnen. “We beoordelen zo’n patiënt daarom per dag in teamverband samen met onder anderen onze intensivisten en thoraxchirurgen. Inmiddels hebben we hier in Rotterdam zo’n 20 patiënten op deze manier voorbereid op een transplantatie. Meerdere studies laten zien dat de overleving na transplantatie hierdoor toeneemt.” ECMO heeft ook als voordeel dat de patiënt vaak gedetubeerd kan worden – dat is in elk geval het streven. Bij fibrose met een heel laag longvolume is dat van groot belang, om van CF nog te zwijgen. Mechanische beademing bij CF-patiënten resulteert in een zeer hoge mortaliteit. “Bij de patiënten die bij ons op deze wijze ‘gebridged’ werden, was de overleving tot aan de transplantatie 75%. Het gaat nog niet om grote aantallen patiënten, maar het maakt al wel duidelijk dat dit concept – zoals we dat sinds 2011 hanteren, uitgevoerd in teamverband – goed werkt.” Drs. M. Tent, wetenschapsjournalist

Prod. Feb 2016 NL/UCV/0032/15(1)c

R.A.S. Hoek, longarts, Erasmus MC Rotterdam

vlucht doorgemaakt sinds de Mexicaanse griep van 2009, al hebben wij onze eerste longtransplantatiepatiënt er in 2004 al mee behandeld.” Al naar gelang de behoefte van de patiënt wordt gekozen voor oxygenatie bij een gaswisselingsprobleem. Als er ook een ventilatoir probleem is, waarbij de koolzuurwaarden oplopen, wordt ook CO2-verwijdering toegepast via dit systeem. Als iemand met pulmonale arteriële hypertensie (PAH) hartfalen

MEDIDACT | Longziekten

5

Nationale Longkanker Symposium

18e Nationale Longkanker Symposium Begin dit jaar vond voor de 18e keer het Nationale Longkanker Symposium plaats. De meeste bezoekers komen ieder jaar terug, omdat ze weten wat ze krijgen. Het kost slechts één dag met niet te veel reizen. Ieder jaar valt de keuze op andere onderwerpen, waarbij de organisatie kiest voor een aantal nieuwe ontwikkelingen die relevant zijn voor de Nederlandse praktijk. In het afgelopen decennium waren er slechts drie gevalideerde behandelingen beschikbaar voor patiënten met gevorderd niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC), te weten docetaxel, pemetrexed voor niet-plaveiselcelcarcinoom en erlotinib. Sinds enkele jaren zijn voor patiënten met gevorderd NSCLC en postplatinaziekteprogressie, maar zonder behandelbare mutaties, verschillende nieuwe mogelijkheden in ontwikkeling en beschikbaar gekomen. Als eerste noemde dr. Maurice Pérol (Lyon, Frankrijk) een tyrosinekinaseremmer die is gericht tegen de epidermale groeifactor­ receptor (EGFR-TKI) afatinib. Hij liet weten dat afatinib een geringe verbetering van de progressievrije overleving (PFS) en algehele overleving (OS) toonde ten opzichte van erlotinib bij de tweedelijnsbehandeling van patiënten met een plaveiselcelcarcinoom. Dat behandeleffect ging ten koste van het vaker optreden van diarree en stomatitis.

Angiogeneseremmers Vervolgens gaf Pérol een uiteenzetting over de angiogeneseremmers. Pérol vindt dat een antiangiogene behandeling de uitkomsten kan verbeteren bij geschikte patiënten die in de tweedelijnssetting worden behandeld voor een gevorderd NSCLC. De grootte van het behandeleffect is volgens hem bescheiden, maar moet in perspectief worden geplaatst van de tweedelijnsuitkomsten bij patiënten zonder oncogene addictie. Toevoeging van ramucirumab aan docetaxel leidde tot een verbetering van de responspercentages, PFS en OS in vergelijking met alleen docetaxel, wat onafhankelijk was van de histologie. Dat ging gepaard met een beheersbaar toxiciteitsprofiel, ongeacht de histologie. Dit middel is in december 2014 goedgekeurd door de Amerikaanse geneesmiddelenautoriteit FDA en heeft in december 2015 van de Europese

6

MEDIDACT | Longziekten

geneesmiddelencommissie CHMP een positieve opinie ontvangen. De combinatie van docetaxel en nintedanib, een andere angiogeneseremmer, toonde eveneens een overlevingsvoordeel in vergelijking met alleen docetaxel. Er was een geringe toename van de PFS en alleen bij patiënten met een adenocarcinoom tot een OS-voordeel. Patiënten met snelle ziekteprogressie lijken het meest te profiteren van deze behandelstrategie. De combinatietherapie had een acceptabel tolerantieprofiel. Nintedanib is in november 2014 goedgekeurd door de Europese geneesmiddelenautoriteit EMA, maar momenteel niet door de FDA.

Immunotherapie Remmers van de PD1/PD-L1-pathway zijn gericht op het herstellen van de afweerrespons tegen tumorcellen. Volgens Pérol vormt deze ontwikkeling de dageraad van een revolutie in de behandeling van gevorderd NSCLC, waarbij hij een plaatje toont van eerdere revoluties in de Franse geschiedenis. Vier gerandomiseerde studies toonden superioriteit van

aanpakken van de immuunreacties als waarschijnlijk niet-effectief werd beschouwd, naar een situatie waarin immuuntherapie is gaan behoren tot de standaardbehandeling van deze ziekte. Een beperking van de PD1/PD-L1remmers is dat slechts een minderheid van de patiënten (ongeveer 20%) een voordeel op de lange termijn lijkt te hebben. Garon benoemde enkele behandelinggerelateerde bijwerkingen van immunotherapie, waarbij hypothyreoïdie

Vier gerandomiseerde studies toonden een betere overleving met immunotherapie in vergelijking met docetaxel de anti-PD1-antilichamen nivolumab en pembrolizumab en het anti-PD-L1-antilichaam atezolizumab in vergelijking met docetaxel wat betreft de OS bij vaak gevorderd NSCLC.1-4 In de daarop volgende lezing gaf ook dr. Eddy Garon (Santa Monica, VS) zijn visie op de rol van immunotherapie bij de behandeling van NSCLC. Hij bemerkte dat er in korte tijd een transitie is gemaakt van de gedachte dat het

(bij 7,3% van de behandelde patiënten), infusiegerelateerde reacties (3,8%) en pneumonitis (3,6%) het meeste voorkomen. Colitis (0,6%) is een vrij zeldzame bijwerking.

Meerdere generaties ALK-remmers Somatische ALK-afwijkingen zijn welbekend in verschillende maligniteiten, met name NSCLC. Er zijn minstens 27 verschillende fusiegenen geïdentificeerd. Dr. Sanjay Popat (Londen, VK) gaf in Amsterdam een overzicht van de huidige en nieuwe ALK-remmers. ALK-positief NSCLC heeft enkele klinische en pathologische kenmerken. De patiënten zijn vaak personen die niet of in beperkte mate gerookt hebben en nog jong zijn bij het ontstaan van de kanker, waarbij geen sprake is van een geslachtsverschil wat betreft de epidemiologie. De tumoren betreffen vaak adenocarcinomen met een solide groeipatroon met zegelringcellen en hebben geen overlap met andere oncogene ‘drivers’. Crizotinib is het eerste middel dat is goedgekeurd voor de behandeling van ALK-positieve tumoren. Het is momenteel de standaardtweedelijnsbehandeling van patiënten met ALK-positief NSCLC. Dat advies is gebaseerd op de uitkomsten van de PROFILE 1007-studie, die een duidelijke betere effectiviteit in vergelijking met docetaxel en pemetrexed toonde.5 Het veiligheidsprofiel van crizotinib is goed gekarakteriseerd, hoewel uit de postmarketingfase nieuwe veiligheidssignalen, waaronder een verhoogde kans op hartfalen, naar voren zijn gekomen. Crizotinib is actief in het

centrale zenuwstelsel (CZS), waarbij de effectiviteit lijkt toe te nemen na volledige hersenbestraling. Behandeling langer dan progressie met crizotinib zou kunnen leiden tot een extra PFS-voordeel. Crizotinib blijkt effectiever te zijn dan eerstelijnschemotherapie (PROFILE 1014). Resistentie tegen crizotinib ontstaat door een aantal mechanismen. Tweede- en derdegeneratie-ALK-remmers zijn in ontwikkeling en beschikbaar gekomen.

Behandeling van mesothelioom in beweging Maligne pleuraal mesothelioom (MPM) is een agressieve kanker die afkomstig is van de pariëtale pleura. Er is geen gevalideerde curatieve behandeling beschikbaar.6 De overleving met eerstelijnschemotherapie is slecht: een mediane OS van 8,5 maanden met de eerstegeneratieregiems7 tot 13 maanden met pemetrexed plus platinabevattende combinatietherapie8. Er is geen verbetering bereikt in de afgelopen 10 jaar en er zijn geen tweede of verdere behandellijnen.6 Toch zijn er wel enkele lichtpuntjes. In de afgelopen jaren zijn meerdere internationale richtlijnen verschenen over de eerstelijns chemotherapeutische behandeling van MPM-patiënten. Prof. Arnaud Scherpereel (Lille, Frankrijk), eerste auteur van de Europese richtlijn, sprak hierover tijdens het longkankersymposium. In de Europese richtlijn staat dat patiënten met een goede performancestatus behandeld moeten worden met een eerstelijnscombinatietherapie van platina en pemetrexed. Als alternatief kan de patiënt worden opgenomen in een eerste- en tweedelijns klinische trial. Volgens de Australische richtlijn uit 20139 en een recent statement van de Europese vereniging van medisch oncologen ESMO10 kan bij de eerstelijnsbehandeling gekozen worden voor een combinatie van cis- of carboplatine en pemetrexed. De vraag is of de uitkomsten van de MAPS-trial, die zijn gepresenteerd op de ASCO 2015 en gepubliceerd in The Lancet, invloed zullen hebben op deze behandeladviezen.11

Aanpak van angiogenese Een mogelijke nieuwe behandelwijze is de aanpak van de vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF) door middel van het anti-VEGF monoklonale antilichaam bevacizumab. Naast

Nationale Longkanker Symposium zijn rol als de belangrijkste endotheliale groeifactor vormt VEGF ook een autocriene groeifactor in maligne mesothelioomcellen. MPMcellen hebben een hoge expressie van VEGF en de receptoren daarvan (VEGFR).12 Echter, fase II-studies naar de aanpak van specifiek VEGF of van de angiogenese in bredere zin zijn nogal teleurstellend. Zo evalueerde een multicenter fase II-studie uit 2012 het nut van cisplatine, pemetrexed plus bevacizumab bij chemonaïeve patiënten met gevorderd inoperabel maligne mesothelioom. Het primaire eindpunt, dat wil zeggen: een verbetering van 33% in de PFS na 6 maanden in vergelijking met historische controlepersonen die werden behandeld met alleen cisplatine plus peme­ trexed, werd niet gehaald.13 MAPS, acroniem voor ‘mesothelioma avastin cisplatin pemetrexed study’ (ook wel IFCTGFPC-0701 trial genoemd) is een open-label, multicenter, gerandomiseerde fase II-studie naar het toevoegen van bevacizumab aan pemetrexed-cisplatine (PC versus PCB). Patiënten die PCB kregen, hadden een significant grotere verbetering van de score voor vermoeidheid in vergelijking met de PB-groep (p = 0,046), hoewel de behandelgroepen niet

verschilden in de andere aspecten van de kwaliteit van leven (QLQ-C30-items). Verder had de PCB-groep een significante langere PFS dan de PC-groep, namelijk 9,59 versus 7,48 maanden (gestratificeerde hazardratio (HR) 0,61; p < 0,0001). De mediane OS-cijfers waren respectievelijk 18,82 en 16,07 maanden (gestratificeerde HR 0,76; p = 0,015).

Chirurgie van mesothelioom Om te beginnen vraagt dr. Harvey Pass (New York, VS) zich af waarom er zo veel controverse is over chirurgie voor MPM. Hiervoor wijst hij enkele redenen aan. Ten eerste is de stadiëring van MPM lastig. Bovendien zijn er geen adequaat gepowerde gerandomiseerde trials

bij vaak oudere patiënten. Er ontbreekt een uniforme definitie van de operatieprocedures, waardoor niet iedereen op dezelfde golflengte praat. Verder bestaan er verschillen van mening tussen artsen die het mesothelioom behandelen. Sommigen achten niet-opereren gebruikelijk, terwijl anderen menen dat alleen bepaalde operaties niet bruikbaar zijn. Ten slotte beginnen chirurgen die deze operaties uitvoeren, nu pas te begrijpen dat het principe van ‘one size fits all’ niet geldt voor deze ingrepen. Naast de eerdergenoemde MAPS-trial naar de medicamenteuze behandeling is er ook een onderzoek uitgevoerd naar chirurgie van het mesothelioom, met een vrijwel identieke

Een beperking van immunotherapie is dat slechts een beperkt deel voordeel lijkt te hebben om een definitief antwoord op deze vraag te kunnen geven. Een derde reden voor deze controverse is het feit dat dergelijke operaties meestal omvangrijk zijn en uitgevoerd worden

naam: MARS, acroniem voor ‘mesothelioma and radical surgery’. Daaruit kwam naar voren dat een aanvullende extrapleurale pneumonectomie de uitkomsten niet verbeterde.14

De grootte en uitgebreidheid van de tumor zijn belangrijk voor de behandelrespons. Hoe groter het volume, hoe moeilijker te genezen. De aanwezigheid van tumorlaesies in de lymfeklieren maakt het ook moeilijker om de ziekte te genezen. Verder moet gemetastaseerde ziekte worden uitgesloten door middel van PET-CT-scans, om occulte ziekte op te sporen.15

Multimodaliteitsopties Pass adviseert om chirurgie te combineren met andere behandelmodaliteiten. Chemotherapie, pre- of postoperatief, blijkt veilig te zijn en te leiden tot een verbeterde overleving. Radiotherapie kan post- en eventueel preoperatief worden gegeven. Verder is er de mogelijkheid voor een intraoperatieve behandeling met verwarmde chemoperfusie en fotodynamische therapie. Voor de toekomst vindt Pass dat gedacht moet worden aan de ‘window of opportunity’ met immunotherapie.

Referenties 1. Brahmer J, Reckamp KL, Baas P, et al. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Squamous-Cell Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2015;373:123-35. 2. Borghaei H, Paz-Ares L, Horn L, et al. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2015;373:1627-39. 3. Vansteenkiste J, Fehrenbacher L, Spira AI, et al. Atezolizumab monotherapy vs docetaxel in 2L/3L non-small cell lung cancer: Primary analyses for efficacy, safety, and predictive biomarkers from a randomized phase II study (POPLAR). 2015 European Cancer Congress. Abstract 14LBA.

ANORO - Méér lucht voor uw kortademige COPD-patiënt*1 ®

4. Herbst RS, Baas P, Kim DW, et al. Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated, PD-L1-positive, advanced non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-010): a randomised controlled trial. Lancet. 2015 Dec 18. 5. Shaw AT, Kim DW, Nakagawa K, et al. Crizotinib versus chemotherapy in advanced ALK-positive lung cancer. N Engl J Med. 2013;368:2385-94. 6. Scherpereel A, Astoul P, Baas P, et al. Guidelines of the European Respiratory Society and the European Society of Thoracic Surgeons for the management of malignant pleural mesothelioma. Eur Respir J. 2010;35:479-95. 7. Muers MF, Stephens RJ, Fisher P, et al. Active symptom control with or without chemotherapy in the treatment of patients with malignant pleural mesothelioma (MS01): a multicentre randomised trial. Lancet. 2008;371:1685-94. 8. Vogelzang NJ, Rusthoven JJ, Symanowski J, et al. Phase III study of pemetrexed in combination with cisplatin versus cisplatin alone in patients with malignant pleural mesothelioma. J Clin Oncol. 2003;21:2636-44. 9. www.clinicalguidelines.gov.au 10. Baas P, Fennell D, Kerr KM, et al. Malignant pleural mesothelioma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2015;26 Suppl 5:v31-9. 11. Zalcman G, Mazieres J, Margery J, et al. Bevacizumab for newly diagnosed pleural mesothelioma in the Mesothelioma Avastin Cisplatin Pemetrexed Study (MAPS): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2015 Dec 21.

WACHT NIET, ANORO LEVERT: Snel merkbare resultaten1,2

12. Strizzi L, Catalano A, Vianale G, et al. Vascular endothelial growth factor is an autocrine growth factor in human malignant mesothelioma. J Pathol. 2001;193:468-75.

• 112 ml verbetering in longfunctie gemeten na de eerste dosering1 • 24% verbetering in uithoudingsvermogen t.o.v. baseline op dag 22

13. Dowell JE, Dunphy FR, Taub RN, et al. A multicenter phase II study of cisplatin, pemetrexed, and bevacizumab in patients with advanced malignant mesothelioma. Lung Cancer. 2012;77:567-71.

Meer bronchusverwijding dan tiotropium 18 ug3,4 *

14. Treasure T, Lang-Lazdunski L, Waller D, et al. Extrapleural pneumonectomy versus no extra-pleural pneumonectomy for patients with malignant pleural mesothelioma: clinical outcomes of the Mesothelioma and Radical Surgery (MARS) randomised feasibility study. Lancet Oncol. 2011;12:763-72.

ANORO is geïndiceerd als bronchusverwijdende onderhoudsbehandeling ter verlichting van symptomen bij volwassen patiënten met een chronisch obstructieve longziekte (COPD).5

SAMEN MAKEN WE LONGZORG BETER

Prod. Feb 2016 NL/UCV/0032/15(1)c

Naast werking heeft ieder geneesmiddel ook bijwerkingen. Voor ANORO zijn o.a. de volgende bijwerkingen gemeld: nasofaryngitis en hoofdpijn. Kijk voor meer informatie op ANORO.nl

15. Gill RR, Richards WG, Yeap BY, et al. Epithelial malignant pleural mesothelioma after extrapleural pneumonectomy: stratification of survival with CT-derived tumor volume. AJR Am J Roentgenol. 2012;198:359-63.

Drs. D. Dresden, arts/wetenschapsjournalist

MEDIDACT | Longziekten

7

Combineren van checkpointremmers

Korte berichten Voorspellen mortaliteit bronchiëctasieën Het klinisch beloop van bronchiëctasieën is lastig te voorspellen. Britse onderzoekers evalueerden dan ook de voorspellende waarde van twee recent ontwikkelde scoresystemen: de ‘bronchiectasis severity index’ (BSI) en de FACED-score (FEV1, leeftijd, Pseudomonas aeruginosa-kolonisatie, radiologische uitbreiding en dyspneu). Op basis van de gegevens van 74 patiënten concludeerden ze dat het voorspellend vermogen van beide scores (bij presentatie) goed was voor zowel de 5- als de 15-jaarsmortaliteit. Er was geen significant verschil tussen beide scores voor de 5-jaarsmortaliteit, maar de voorspelde 15-jaarsmortaliteit van de FACED-score was nét superieur aan die van de BSI (p = 0,0495). Eur Respir J. 2016;47:482-9.

Nivolumab per 1 maart vergoed via basispakket Sinds 1 maart 2016 wordt nivolumab voor de behandeling van NSCLC vergoed via het basispakket. Na intensieve onderhandelingen met de fabrikant heeft minister Schippers overeenstemming bereikt over een lagere prijs dan aanvankelijk het geval zou zijn. De afspraak geldt voor longkanker, melanoom en de indicaties die de komende vier jaar te verwachten zijn. Naast de prijsverlaging heeft de beroepsgroep van longartsen op haar beurt toegezegd dat zij zich gaat inzetten voor gepast gebruik van het geneesmiddel. Dit gaat gebeuren door een geprotocolleerde toepassing via (door de beroepsgroep bepaalde) expertisebehandelcentra, door het registreren van behandeluitkomsten en door onderzoek naar een meer effectieve en doelmatige inzet van het middel. Rijksoverheid, 1 maart 2016

LMWH bij longkanker? Hoewel er aanwijzingen zijn dat laagmoleculairgewichtheparine (LMWH) de overleving bij kanker zou kunnen verbeteren, door het voorkomen van zowel VTE als de progressie van metastasen, is een klinisch significant effect nooit eerder bij een specifieke vorm van kanker aangetoond. Fergus Macbeth en collega’s beoordeelden dan ook bij 2202 longkankerpatiënten (alle stadia en histologie) het effect van toevoegen van een profylactische dosis LMWH aan de standaardbehandeling. Er werd geen verschil gevonden in de totale of metastasevrije overleving tussen de twee groepen (HR respectievelijk 1,01; p = 0,814 en 0,99; p = 0,864). Wel was er een afname in het risico op VTE van 9,7 naar 5,5% (HR 0,57; p = 0,001) in de LMWH-groep, geen verschil in het optreden van ernstige bloedingen, maar wel een toename in het samengestelde eindpunt van ernstige en klinisch relevante niet-ernstige bloedingen in de LMWH-arm. J Clin Oncol. 2016;34:488-94.

8

MEDIDACT | Longziekten

Resensitisatie voor crizotinib na behandeling met lorlatinib In NEJM is begin januari 2016 een opvallende casus gepubliceerd van een vrouw met gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) met een ALK-translocatie. Zij ontwikkelde resistentie tegen crizotinib, maar de tumor reageerde daarna wel op lorlatinib. Na een relaps bleek sprake van resensitisatie voor crizotinib. Laagmoleculaire tyrosinekinaseremmers vor­men de standaard targeted behandeling voor verschillende soorten kanker, waaronder NSCLC met mutaties van de epidermale groeifactor­ receptor (EGFR) en translocatie van de anaplastisch­lymfoomkinase (ALK). De aanvankelijk vaak hoge effectiviteit wordt op den duur vaak tenietgedaan door resistentie. In dat geval wordt een tyrosinekinaseremmer van de eerste generatie vaak gevolgd door een remmer van een volgende generatie, die op zijn beurt een tijdlang effectief kan zijn. Daarom wordt sequentiële therapie met steeds krachtigere en selectievere targeted middelen nu zo vaak toegepast in de dagelijkse klinische praktijk. NSCLC-patiënten met een ALK-translocatie worden vaak behandeld met crizotinib, waartegen ze doorgaans binnen twee jaar

Dubbele mutatie De casus beschrijft een 52-jarige vrouw die een gemetastaseerd NSCLC heeft met ALKtranslocatie. Als eerstelijnstherapie krijgt ze crizotinib. De klinisch significante respons die ze ontwikkelt, houdt 18 maanden aan. Biopsie van een nieuw gevormde lymfeknoop laat een ALK C1156Y-mutatie zien met resistentie voor crizotinib. Hierop wordt geswitcht naar een middel van de tweede generatie, namelijk ceritinib. Een respons blijft echter uit. Op CT-scans die 5 weken na het begin van deze behandeling worden genomen, zijn veel nieuwe levermetastasen zichtbaar. De patiënte reageert evenmin op een HSP90-remmer (AUY922). Wel heeft ze een 6 maanden durende respons op chemotherapie met carboplatine en pemetrexed. Hierna begint de patiënte in het kader van

De ene ALK-mutatie doet het negatieve effect van de andere teniet

resistentie ontwikkelen. Daarbij kunnen verschillende mechanismen in het spel zijn, zoals secundaire mutaties binnen het ALKtyrosinekinasedomein en activering van alternatieve ‘signaling pathways’. Toch blijven de meeste tumoren die resistent zijn geworden voor crizotinib ALK-afhankelijk, wat ze gevoelig maakt voor krachtiger ALK-remmers van de tweede generatie – totdat ook hiertegen resistentie optreedt. In de casus speelt een in ontwikkeling zijnde ALK-remmer van de derde generatie een rol: lorlatinib (PF-06463922).

een fase-I-studie behandeling met lorlatinib. Dit resulteert na 5 weken in een afname van de tumorload met 41%. Acht maanden later blijken de levermetastasen te zijn verergerd. Lorlatinib wordt 2 weken later gestaakt. Ze moet worden opgenomen en gaat achteruit; leverfalen dreigt. Moleculaire tests van resistent tumorweefsel tonen aan dat ze naast de C1156Y-mutatie ook een L1198F-mutatie heeft ontwikkeld. Deze nieuwe mutatie is verantwoordelijk voor de resistentie tegen lorlatinib, maar verhoogt de binding aan crizotinib.

Dit doet het effect van de C1156Y-mutatie teniet, waardoor geheel onverwacht resensitisatie voor crizotinib zou kunnen optreden. Dit wordt bevestigd wanneer de patiënte opnieuw crizotinib krijgt: haar toestand verbetert sterk en leverfalen wordt afgewend.

Resensitisatie De patiënte wordt uit het ziekenhuis ontslagen en blijft crizotinib gebruiken. Daarnaast krijgt ze ook intermitterend laaggedoseerde vinorelbine. Deze chemotherapie wordt echter vaak onderbroken en in dosis verlaagd en wordt uiteindelijk gestaakt in verband met neutropenie. De respons houdt bijna zes maanden aan. De auteurs kunnen weliswaar niet helemaal uitsluiten dat de laaggedoseerde vinorelbine hierbij een rol heeft gespeeld, maar ze achten het zeer onwaarschijnlijk. Resensitisatie voor crizotinib is als verklaring veel logischer en waarschijnlijker. Deze casus onderstreept volgens de auteurs onder meer hoe belangrijk het is om te kunnen beschikken over meerdere, structureel verschillende remmers die dezelfde oncogene kinase als target hebben. Wanneer tegen de ene remmer resistentie optreedt, kunnen herhaalde biopsies uitwijzen of sequentiële therapie met een andere remmer effectief kan zijn. Shaw AT, Friboulet L, Leshchiner I, et al. Resensitization to Crizotinib by the Lorlatinib ALK Resistance Mutation L1198F. N Engl J Med. 2016;374:54-61.

Drs. M. Tent, wetenschapsjournalist

Commentaar dr. Erik H.F.M. van der Heijden, interventielongarts en hoofd thoracale oncologie Radboudumc Nijmegen De behandeling van patiënten met longkanker innoveert zich continu en wordt meer en meer gepersonaliseerd. Deze bijzondere casus, recentelijk gepubliceerd in NEJM, illustreert dit voortreffelijk. Conform de richtlijn Niet-kleincellig longcarcinoom hoort bij patiënten met een stadium IV-niet-plaveiselcelcarcinoom standaard getest te worden op de bekende mutaties in EGF-receptor en KRAS en wordt bij een negatieve uitslag getest op EML4-ALK-translocatie. De beschreven casus betreft een patiënt met de laatstgenoemde translocatie waarbij onder behandeling een resistentiemechanisme geactiveerd wordt. De casus maakt ondubbelzinnig het belang van herhaalde biopten duidelijk maar maakt ook inzichtelijk dat in de moderne behandeling van longkankerpatienten gedetailleerde kennis van de moleculaire biologie nodig is. In de grote longkankercentra zoals in UMCG en Radboudumc zijn hiervoor de afgelopen jaren zogeheten tumorboards ingericht waar behandelend artsen (bijvoorbeeld longarts-oncologen, medisch oncologen, urologen, gynaecologen) patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom en een aangetoonde mutatie in de tumor bespreken in

multidisciplinair, orgaanoverstijgend overleg met pathologen, moleculair biologen en genetici. Deze tumorboards hebben een regionale functie. Door deze opzet worden kennis en ervaring gedeeld en dat is meer en meer van belang omdat naast de genoemde mutaties steeds meer inzicht komt in de resistentiemechanismen die kunnen ontstaan zoals deze casus illustreert. Daar komt nog bij dat steeds meer nieuwe proliferatiestimulerende mutaties worden ontdekt terwijl de incidentie van deze subtypes steeds kleiner wordt. Met behulp van ‘next-generation sequencing’ wordt tegenwoordig getest op een arsenaal van enkele honderden afzonderlijke mutaties. Slechts voor een klein deel van de hierbij betrokken mutaties zijn op dit moment geregistreerde medicamenten beschikbaar maar vele nieuwe actieve medicijnen worden verwacht. Ook voor plaveiselceltumoren wordt op dit vlak progressie gemaakt. Om het effect van al deze behandelingen goed te kunnen monitoren is dus vaak een herhaalde punctie nodig. Het is aan de interventielongartsen en de interventieradiologen om op minimaal invasieve, veilige en betrouwbare wijze dit weefsel te verkrijgen.

Behandeling longcarcinoom

Beste behandeling bij terugkerend longcarcinoom De keuze van de optimale postoperatieve behandeling bij een terugkerend longcarcinoom is onvoldoende evidencebased. Een tweede longresectie is een waardevolle optie, al blijft patiëntselectie lastig. Over de optimale combinatie van geneesmiddelen is weinig literatuur beschikbaar. De keuze moet gebaseerd zijn op een bespreking per geval door een multidisciplinair team. Na chirurgische behandeling van NSCLC keert de tumor in 30-77% van de gevallen terug. Metastasen op afstand worden over het algemeen niet-chirurgisch behandeld, maar in de overige gevallen (5-24%) is het te volgen beleid minder eenduidig. In de hier samengevatte beschouwing plaatsen de auteurs interessante kanttekeningen bij de huidige opvattingen en aanbevelingen hieromtrent.

grootste trials met adjuvante chemotherapie in dit verband zijn de BLT-, IALT-, ALPI-, NCIC JBR- en ANITA-trial. Uit elk van deze trials bleek een overlevingswinst na 5 jaar, uit de laatste twee ook een winst na 7 jaar; in de ANITA-trial bedroeg deze 8,4%. Wat betreft adjuvante bestraling: deze wordt alleen aanbevolen na resectie van N2-ziekte. Dit is echter niet gebaseerd op onderzoek met moderne bestralingstechnieken.

Adjuvante behandeling

Chirurgie

Adjuvante behandeling van patiënten met intravasculaire, lymfatische of viscerale pleurale invasie van kankercellen ’klinkt redelijk’ ter voorkoming van uitzaaiing, al krijgt dit idee nog geen brede erkenning. De vijf

Een tweede optie is chirurgie. Twee lopende trials kunnen antwoord gaan geven op de vraag of sublobale resectie bij NSCLC in stadium 1A een valide chirurgische optie is. Chirurgie in geval van postoperatieve

ASTMA

Laat uw astma patiënten niet onnodig mooie momenten missen.

metachroon terugkerende tumoren in het locoregionale gebied is mogelijk bij 4% van de patiënten, die dan meestal een pneumectomie ondergaan. Bij een deel van de patiënten is ook een pneumectomie van het overgebleven deel van de long (‘completion pneumonectomy’) een optie. Patiëntselectie in geval van plaatselijke terugkeer van de tumor is echter complexer en onvoldoende evidencebased. Op basis van de spaarzame literatuur en eigen ervaringen van de auteurs komen niet in aanmerking: patiënten die ouder zijn dan 65-70 jaar, patiënten die niet in een goede algehele conditie zijn, die nierfalen hebben of andere belangrijke comorbiditeit, cardiologisch of cardiopulmonaal. De 5-jaarsoverleving is vaak rond de 40%. Op voorwaarde van goede patiëntselectie noemen de auteurs deze ingreep een redelijke optie.

Prod. jan. 2016 - NL/FFT/0036/15

Chemotherapie

is

uur effectief in éénmaal daagse dosering.1

Acht van de tien astma patiënten passen hun leven aan aan hun astma waardoor zij regelmatig belangrijke momenten mislopen.2 Geef uw patiënten1 deze momenten terug met RELVAR. RELVAR is 24 uur effectief in éénmaal daagse dosering.1 Voor patiënten met astma (≥12 jaar) bij wie astma onvoldoende onder controle is met geïnhaleerde corticosteroïden en kortwerkende ß2-agonisten ‘zo nodig’.1 Naast werking heeft ieder geneesmiddel ook bijwerkingen. Voor RELVAR zijn o.a. gemeld: hoofdpijn en nasofaryngitis.1

Chemotherapie is de derde behandeloptie. Het is meestal de behandeling van eerste keuze bij terugkeer van de tumor in de vorm van metastasen. Moeten patiënten die eerder al adjuvante of neoadjuvante behandeling met een combinatie van platinabevattende middelen van de derde generatie hebben gehad, bij terugkeer van de tumor een eerste- of tweedelijnstherapie krijgen, of opnieuw een platinabevattende combinatie? Gegevens hierover in de literatuur zijn beperkt. De meeste experts stellen dat patiënten bij wie de tumor na chirurgie terugkeert, als chemotherapienaïef moeten worden beschouwd. De invloed van andere klinische factoren die relevant zijn bij deze keuze, is echter onbekend. Subotic D, Van Schil P, Grigoriu B. Optimising treatment for post-operative lung cancer recurrence. Eur Respir J. 2016;47:374-8.

Drs. M. Tent, wetenschapsjournalist

24uur.relvar.nl

(fluticasonfuroaat en vilanterol inhalatiepoeder)

MEDIDACT | Longziekten

9

Nieuw geneesmiddelenbeleid

Korte berichten BMPR2-mutatie geassocieerd met ernst PAH Mutaties in het ‘bone morphogenetic protein receptor type II’ (BMPR2)-gen zijn de meest voorkomende genetische oorzaak voor pulmonale arteriële hypertensie (PAH). Omdat de klinische relevantie van deze mutaties niet geheel bekend is, onderzochten Evans et al. 1550 patiënten met erfelijke PAH. Hiervan bleken er 448 een BMPR2-mutatie te hebben. Zij werden gemiddeld op jongere leeftijd gediagnosticeerd, hadden een hogere gemiddelde druk in de arteria pulmonalis en pulmonale vaatweerstand, en een lagere ‘cardiac index’ (alle p < 0,0001). Op basis hiervan concluderen de onderzoekers dat PAH-patiënten met BMPR2mutaties zich op jongere leeftijd presenteren met een ernstiger ziektebeeld en dat zij een hoger mortaliteits- en transplantatierisico hebben dan patiënten zonder deze mutaties. Lancet Respir Med. 2016;4:129-37

Vergoeding mepolizumab Mepolizumab (Nucala®) wordt per 1 februari 2016 vergoed als aanvullende behandeling voor volwassen patiënten met ernstig refractair eosinofiel astma. Het monoklonale antilichaam is de eerste en enige goedgekeurde biological die het aantal en de activatie van eosinofielen remt door te binden aan de interleukine 5 (IL-5)-receptor. In fase IIb/ III-onderzoek werden de effectiviteit en veiligheid van mepolizumab bestudeerd bij patiënten met ernstig astma met een eosinofiel fenotype. Toegevoegd aan standaardbehandeling blijkt mepolizumab het aantal exacerbaties te verlagen en het gebruik van orale corticosteroïden te verminderen. Ook is aangetoond dat mepolizumab een verbetering oplevert van de kwaliteit van leven en de longfunctie.  GSK, 4 februari 2016

Afatinib versus gefitinib bij NSCLC Eerstelijnsbehandeling met afatinib geeft een betere progressievrije overleving (PFS) dan behandeling met gefitinib. Dat blijkt uit het LUX-Lung 7-onderzoek bij 319 patiënten met gevorderd niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) met EGFR-mutatie (Del19 of L858R). De mediane PFS was 11,0 maanden met afatinib en 10,9 maanden met gefitinib (p = 0,0165), de mediane tijd tot falen van de behandeling 13,7 versus 11,5 maanden (p = 0,0073) en de objectieve responsrate 70 versus 56% (p = 0,0083). De meest voorkomende bijwerkingen (≥  graad 3) bij afatinib waren diarree (12,5%) en huiduitslag/acne (9,4%). Bij gefitinib was dit een toename van alanine-amino­ transferase (8,2%). De resultaten tonen de voordelen aan van het permanent blokkeren van ErbB ten opzichte van reversibele remming van EGFR bij deze populatie. Boehringer Ingelheim, 11 februari 2016

10

MEDIDACT | Longziekten

VWS: sneller toegang tot nieuwe geneesmiddelen Een ‘radicale koerswijziging’ noemt VWS het zelf in een nieuwsbericht van 29 januari 2016. De ministerraad heeft op voorstel van VWS-minister Schippers ingestemd met een nieuw geneesmiddelenbeleid. Het moet patiënten sneller toegang geven tot innovatieve geneesmiddelen, tegen aanvaardbare prijzen. De innovatieve behandelingen van tegenwoordig zijn steeds vaker targeted middelen die voor een relatief kleine patiëntengroep geschikt en zeer hoog geprijsd zijn. Dergelijke medicijnen dreigen de zorg volgens VWS onbetaalbaar te maken en ten koste te gaan van zorg voor andere patiënten. De afgelopen drie jaar is het door prijsonderhandelingen met farmaceuten nog gelukt om innovatieve medicijnen toegankelijk te houden voor Nederlandse patiënten. Deze situatie is echter niet houdbaar. Het kabinet wil daarom de kern van het probleem aanpakken, het liefst samen met andere EU-lidstaten, die allemaal tegen dit probleem aanlopen. Het is onder meer de bedoeling samen te gaan onderhandelen over prijzen, en de octrooiperiode voor nieuwe geneesmiddelen

te beperken. Daar staat tegenover dat het kabinet – eveneens in Europees verband – de toelatingsregels voor veelbelovende middelen flexibeler wil maken, zonder dat de veiligheid in het geding komt. Verder wil het kabinet dat ziekenhuizen en zorgverzekeraars in Nederland gezamenlijke onderhandelingen voeren bij de inkoop

van medicijnen. Hiertoe wordt het Platform Expertise Inkoop Geneesmiddelen opgericht. Het kabinet investeert 10 miljoen euro in onderzoek naar methoden waarmee van tevoren kan worden vastgesteld bij welke patiënt een geneesmiddel effectief zal zijn. Schippers noemt als voorbeeld nivolumab, dat bij ongeveer 20% van de longkankerpatiënten aanslaat. Als je kunt voorspellen welke patiënten dat zijn, kan de behandeling veel effectiever en efficiënter worden ingezet. Drs. M. Tent, wetenschapsjournalist

Verder lezen De 26 pagina’s tellende brief aan de Kamer van minister Schippers over haar visie op geneesmiddelen kan worden gedownload vanaf www.rijksoverheid.nl (zoek op: kamerbrief, visie, geneesmiddelen). De brief heeft twee bijlagen. Ten eerste de ontwikkel­agenda, met alle maatregelen, acties en activiteiten die voortvloeien uit de geneesmiddelenvisie. Ten tweede een integraal pakket aan maatregelen ter borging van de betaalbaarheid en toegankelijkheid van dure geneesmiddelen.

Verkorte productinformatie FOSTER®

Verkorte productinformatie FOSTER® NEXThaler®

Samenstelling en farmaceutische vorm: beclometasondipropionaat, respectievelijk 200 en 100 microgram en formoterolfumaraatdihydraat 6 microgram per dosis als aërosol, oplossing. Het beclomethasondipropionaat in Foster wordt gekenmerkt door een extrafijne deeltjesgrootte-verdeling wat tot een sterker effect leidt dan bij formuleringen met een niet-extrafijne deeltjes-grootteverdeling. Indicaties: Foster 100/6 &200/6: ASTMA: Onderhoudsbehandeling van astma wanneer het gebruik van een combinatie van een inhalatiecorticosteroïd en een langwerkende bèta-2-agonist geschikt wordt geacht bij patiënten wier astma niet adequaat onder controle is met een inhalatiecorticosteroïd en (zonodig) een kortwerkende bèta-2-agonist of bij patiënten bij wie klachten al adequaat onder controle zijn met een inhalatiecorticosteroïd en een langwerkende bèta-2-agonist. Foster 100/6: COPD: Symptomatische behandeling van patiënten met ernstig COPD (FEV1 < 50% van voorspelde normaalwaarde) en herhaalde exacerbaties in de anamnese, met significante symptomen ondanks reguliere therapie met langwerkende bronchodilatoren. Dosering en wijze van toediening: Foster 100/6: ASTMA: A. Onderhoudsbehandeling: 2 maal daags 1-2 inhalaties, maximaal 4 inhalaties per dag. B. Onderhouds- en ‘zo nodig’ behandeling: de onderhoudsbehandeling is 2 maal daags 1 inhalatie en de patiënt kan tot 6 extra inhalaties Foster 100/6 nemen indien er symptomen optreden. Maximaal 8 inhalaties per dag. COPD: 2 maal daags 2 inhalaties. Foster 200/6: ASTMA: 2 maal daags 2 inhalaties, maximaal 4 inhalaties per dag. Foster 100/6 & 200/6 zijn bestemd voor inhalatie en mogen gebruikt worden met een AeroChamber Plus. Contra-indicatie: Overgevoeligheid voor beclometasondipropionaat, formoterolfumaraatdihydraat of één van de hulpstoffen. Speciale waarschuwingen en voorzorgen: Uitsluitend voor volwassenen. Instrueer de patiënt het juiste gebruik van de inhalator. Na gebruik mond goed spoelen. Dagelijks volgens voorschrift gebruiken, ook bij afwezigheid van symptomen. Niet als eerste behandeling voor astma gebruiken. Therapie niet starten tijdens exacerbatie of sterk verergerend of acuut verslechterend astma. Gebruik de laagst effectieve dosis. Behandeling niet abrubt staken. Foster 200/6 is niet geschikt om de behandeling af te bouwen. Adviseer patiënten altijd hun snelwerkende bronchusverwijder bij de hand te hebben. Paradoxale bronchospasmen kunnen optreden. Langdurige behandeling met hoge doses inhalatiecorticosteroïden kan tot bijniersuppressie en acute bijniercrisis leiden. Voorzichtig gebruiken (eventueel onder controle) bij patiënten met cardiale aritmieën, m.n. derdegraads AV- blok en tachyaritmieën, idiopathische subvalvulaire aortastenose, hypertrofische obstructieve cardiomyopathie, ernstige hartziekte, acuut MI, ischemische hartziekte, congestief hartfalen, occlusieve vaatziekten, met name arteriosclerose, arteriële hypertensie en aneurysma. Betracht voorzichtigheid bij patiënten die (vermoedelijk) verlengd QTc-interval, dat door formoterol zelf ook kan worden veroorzaakt. Voorzichtigheid is vereist bij thyrotoxicose, diabetes mellitus, feochromocytoom en onbehandelde hypokaliëmie. Bèta-2-agonisten kunnen tot ernstige hypokaliëmie leiden. Dit kan bij ernstig astma door hypoxie worden versterkt. Interacties: Vermijd bètablokkers (w.o. oogdruppels) aangzien het effect van formoterol zal afnemen of verdwijnen. Concomitant gebruik van andere bèta-adrenerge geneesmiddelen kan potentieel additieve effecten hebben. Wees derhalve voorzichtig bij gelijktijdig gebruik van theofylline of andere bèta-adrenergica. Concomitante behandeling met kinidine, disopyramide, procaïnamide, fenothiazinen, antihistaminica, MAO-remmers en tricyclische antidepressiva kunnen het QTc-interval verlengen en het risico op ventriculaire aritmieën verhogen. L-dopa, L-thyroxine, oxytocine en alcohol kunnen de cardiale tolerantie tov bèta-2-sympathicomimetica verminderen. MAO-remmers waaronder middelen met dezelfde eigenschappen zoals furazolidin en procarbazine kunnen hypertensieve reacties versneld teweegbrengen. Er is een verhoogd risico op aritmieën bij patiënten die tevens anesthesie krijgen met gehalogeneerde koolwaterstoffen. Xanthinederivaten, steroïden of diuretica kunnen een eventueel hypokaliëmisch effect van bèta-2-agonisten versterken. Bijwerkingen: Vaak (1/10-1/100): faryngitis, orale candidiasis, hoofdpijn, dysfonie; soms (1/100-1/1.000): influenza, orale schimmelinfectie, orofaryngeale, oesofageale candidiasis, vulvovaginale candidiasis, gastro-enteritis, sinusitis, rinitis, pneumonie, granulocytopenie, allergische dermatitis, hypokaliëmie, hyperglykemie, rusteloosheid, tremor, duizeligheid, otosalpingitis, palpitaties, verlenging van gecorrigeerd QT-interval op ECG, verandering ECG, tachycardie, tachyaritmie, atriumfibrillatie, hyperemie, flushing, hoesten, productieve hoest, keelirritatie, astmatische crisis, diarree, droge mond, dyspepsie, dysfagie, brandend gevoel van lippen, nausea, dysgeusie, pruritus, huiduitslag, hyperhidrosis, urticaria, spierspasmen, myalgie, verhoging CRP, verhoogde bloedplaatjestelling, toename vrije vetzuren, verhoging bloedinsuline, verhoging bloedketonlichamen, afname plasmacortisol; zelden (1/1.000-1/10.000): ventriculaire extrasystolen, angina pectoris, paradoxale bronchospasmen, urticaria, angioneurotisch oedeem, nefritis, bloedrukveranderingen. Meldt bijwerkingen aan LAREB: www.lareb.nl. Bewaren: In koelkast bewaren (2-80C). Na aflevering nog maximaal 5 maanden houdbaar bij maximaal 250C. Afleverstatus: UR. Registratienr: Foster 100/6: RVG 34610; Foster 200/6: RVG 115693. Vergoeding en prijzen: Foster 100/6 & 200/6 worden volledig vergoed binnen het GVS. Voor de prijs: zie Z-index. Registratiehouder: Chiesi Pharmaceuticals B.V. Lange Kleiweg 52J, 2280 CC Rijswijk. Datum: 15 oktober 2015.

Samenstelling en farmaceutische vorm: beclometasondipropionaat anhydraat respectievelijk 100 & 200 microgram en formoterolfumaraatdihydraat 6 microgram per dosis inhalatiepoeder. Indicatie: ASTMA: FOSTER NEXThaler 100/6 & 200/6: Onderhoudsbehandeling van astma wanneer het gebruik van een combinatie van een inhalatiecorticosteroïd en een langwerkende bèta-2-agonist geschikt wordt geacht bij patiënten wier astma niet adequaat onder controle is met een inhalatiecorticosteroïd en (zonodig) een kortwerkende bèta-2-agonist of bij patiënten bij wie klachten al adequaat onder controle zijn met een inhalatiecorticosteroïd en een langwerkende bèta-2-agonist. Uitsluitend voor volwassen patiënten. COPD: FOSTER NEXThaler 100/6: Symptomatische behandeling van patiënten met ernstig COPD (FEV1 < 50% van voorspelde normaalwaarde) en herhaalde exacerbaties in de anamnese, met significante symptomen ondanks reguliere therapie met langwerkende bronchodilatoren. Dosering en wijze van toediening: ASTMA: Foster NEXThaler 100/6: tweemaal daags 1-2 inhalaties. Maximaal 4 inhalaties/dag. Foster 200/6: tweemaal daags 2 inhalaties, maximaal 4 inhalaties per dag. COPD: Foster NEXThaler 100/6: 2 maal daags 2 inhalaties. Bestemd voor inhalatie. De totale dagdosering beclometasondipropionaat in Foster NEXThaler is lager dan bij niet-extrafijne beclometasondipropionaat bevattende middelen. Contra-indicatie: Overgevoeligheid voor beclometasondipropionaat, formoterolfumaraatdihydraat of één van de hulpstoffen. Speciale waarschuwingen en voorzorgen: Relevante klinische gegevens over het gebruik voor de behandeling van acute astma-aanvallen ontbreken. Instrueer de patiënt voor het juiste gebruik van de inhalator. Na gebruik de mond goed spoelen. Dagelijks volgens voorschrift gebruiken, ook bij afwezigheid van symptomen. Niet als eerste behandeling voor astma gebruiken. Therapie niet starten tijdens exacerbatie of sterk verergerend of acuut verslechterend astma. Gebruik de laagst effectieve dosis. Behandeling niet abrubt staken. Foster NEXThaler 200/6 is niet geschikt om de behandeling af te bouwen. Adviseer patiënten altijd hun kortwerkende bronchusverwijder bij de hand te hebben. Evt. optredende paradoxale bronchospasmen direct behandelen met een snelwerkende inhalatiebronchusverwijder. Voorzichtig toedienen aan patiënten met actieve of latente pulmonaire tuberculose, of schimmel- en virusinfecties van de luchtwegen. Langdurige behandeling met hoge doses inhalatiecorticosteroïden kan tot bijniersuppressie en acute bijniercrisis leiden. Voorzichtig gebruiken (eventueel onder controle) bij patiënten met cardiale aritmieën, m.n. derdegraads AV- blok en tachyaritmieën, idiopathische subvalvulaire aortastenose, hypertrofische obstructieve cardiomyopathie, ernstige hartziekte, acuut MI, ischemische hartziekte, congestief hartfalen, occlusieve vaatziekten, met name arteriosclerose, arteriële hypertensie en aneurysma. Betracht voorzichtigheid bij patiënten die (vermoedelijk) verlengd QTc-interval, dat door formoterol zelf ook kan worden veroorzaakt. Voorzichtigheid is vereist bij thyrotoxicose, diabetes mellitus, feochromocytoom en onbehandelde hypokaliëmie. Bèta-2-agonisten kunnen tot ernstige hypokaliëmie leiden. Dit kan bij ernstig astma door hypoxie worden versterkt. Bevat lactose dat kleine hoeveelheid melkeiwitten kan bevatten, die allergische reacties kunnen veroorzaken. Interacties: Vermijd bètablokkers (w.o. oogdruppels) aangezien het effect van formoterol zal afnemen of verdwijnen. Concomitant gebruik van andere bèta-adrenerge geneesmiddelen kan potentieel additieve effecten hebben. Wees derhalve voorzichtig bij gelijktijdig gebruik van theofylline of andere bèta-adrenergica. Concomitante behandeling met kinidine, disopyramide, procaïnamide, fenothiazinen, antihistaminica, MAO-remmers en tricyclische antidepressiva kunnen het QTc-interval verlengen en het risico op ventriculaire aritmieën verhogen. L-dopa, L-thyroxine, oxytocine en alcohol kunnen de cardiale tolerantie tov bèta-2-sympathicomimetica verminderen. MAO-remmers waaronder middelen met dezelfde eigenschappen zoals furazolidin en procarbazine kunnen hypertensieve reacties versneld teweegbrengen. Er is een verhoogd risico op aritmieën bij patiënten die tevens anesthesie krijgen met gehalogeneerde koolwaterstoffen. Xanthine-derivaten, steroïden of diuretica kunnen een eventueel hypokaliëmisch effect van bèta-2-agonisten versterken. Bijwerkingen: Vaak (1/10-1/100): tremor; soms (1/100-1/1.000): nasofaryngitis, orale candidiasis, hypertriglyceridaemie, hoofdpijn, tachycardie, sinusbradycardie, angina pectoris, myocardischemie, keelirritatie, astmatische exacerbatie, dyspnoe, orofaryngeale pijn, dysfonie, hoesten, nausea, vermoeidheid, geïrriteerdheid, verlenging QT-interval op ECG, verlaging van vrij cortisol in de urine, verlaging van cortisol in het bloed, verhoging van kalium in het bloed, verhoging bloedglucose, slechte r-top progressie op het ECG. Typische bijwerkingen voor formoterol: palpitaties, atriumfibrilleren, venticulaire extrasystolen, mogelijk ernstige verhogingen van kalium, spierkrampen en myalgie. Meldt bijwerkingen aan LAREB: www. lareb.nl. Bewaren: geen bijzonderheden. Afleverstatus: UR. Registratienr: Foster NEXThaler 100/6: RVG 110104, Foster NEXThaler 200/6: RVG 115693. Vergoeding en prijzen: Foster NEXThaler 100/6 & 200/6 worden volledig vergoed binnen het GVS. Voor de prijs: zie Z-index. Registratiehouder: Chiesi Pharmaceuticals B.V., Lange Kleiweg 52J, 2288 GK Rijswijk. Datum: 4 december 2015.

100/6 & 200/6 microgram/dosis, aërosol, oplossing

100/6 & 200/6 microgram/dosis, inhalatiepoeder

Referenties: 1. De Backer W et al., J Aerosol Med Pulm Drug Deliv 2010; 23(3):137-148; 2. Papi A. et al., Allergy 2007; 62:1182-1188; 3. Müller V. et al., BMC Pulmonary Medicine 2011; 11:40; 4. Allegra L. et al. Respir Med 2012; 106:205-214; 5. Terzano C. et al., Respiratory Research 2012; 13:112.

16098-FOS - SPC combi 100-200-6 192x110.indd 1

VERKORTE PRODUCTINFORMATIE GRAZAX® 2015-09GRZX-02

Farmaceutische vorm en samenstelling: GRAZAX® is een lyophilisaat voor oraal gebruik (een soort smelttablet) voor specifieke immunotherapie en bevat SQ gestandaardiseerd allergeenextract van Timothee graspollen (Phleum pratense) in een concentratie van 75,000 SQ-T per tablet. Therapeutische indicatie: Een behandeling met een gunstige invloed op het natuurlijke beloop van door graspollen geïnduceerde rhinitis en conjunctivitis in volwassenen en kinderen (vanaf 5 jaar) met klinisch relevante klachten en een positieve huidpriktest en/of specifieke IgE test op graspollen. Dosering en wijze van toediening: De dagelijkse dosis is één smelttablet die onder de tong wordt geplaatst. Niet slikken gedurende de eerste minuut. Het wordt aanbevolen om de eerste inname onder medisch toezicht in te nemen. Start de behandeling minstens 2 maanden voor het begin van het graspollenseizoen en ga door gedurende het jaar. Het wordt aanbevolen om elke dag GRAZAX® in te nemen gedurende 3 jaar. Behandeling met GRAZAX® dient te beginnen bij artsen die ervaring hebben met behandeling van allergische aandoeningen en in staat zijn allergische reacties te behandelen. Klinische effect: Dagelijkse behandeling met GRAZAX® in volwassenen resulteert in een statistisch significant effect voor elk van de gemeten rhinoconjunctivitis klachten. Een gunstige invloed op het natuurlijke beloop is aangetoond door een aanhoudend effect na het afronden van de behandeling. Er zijn geen studiegegevens beschikbaar van behandeling bij kinderen langer dan één graspollenseizoen. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor hulpstoffen, kwaadaardige of systemische aandoeningen die het immuunsysteem beïnvloeden, ontstekingen in de mondholte met ernstige klachten en patiënten met ongecontroleerd of ernstig astma. Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik: Chirurgische ingrepen in de mond, het wisselen van het melkgebit bij kinderen, verslechtering van astma, bij kinderen met astma en een infectie van de bovenste luchtwegen. Bij patiënten die in het verleden een systemische reactie kregen op subcutane immunotherapie met graspollen, kan het risico op het optreden van

Verkorte Productinformatie Relvar Ellipta® Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Samenstelling: Relvar Ellipta bevat per afgegeven dosis 22 microgram vilanterol (als trifenataat) en 92 of 184 microgram fluticasonfuroaat. Indicatie: Astma (sterktes 92/22 en 184/22): reguliere behandeling van astma bij volwassenen en adolescenten vanaf 12 jaar, voor wie het gebruik van een gecombineerd geneesmiddel (langwerkende β2-agonist en geïnhaleerde corticosteroïde) geschikt is (patiënten bij wie de astma niet voldoende onder controle is met geïnhaleerde corticosteroïden en geïnhaleerde kortwerkende β2-agonisten ‘naar behoefte’). COPD (alleen sterkte 92/22): symptomatische behandeling van volwassenen van 18 jaar en ouder met COPD met een FEV1 < 70% van de voorspelde normale waarde (na bronchusverwijder) met een geschiedenis van exacerbaties ondanks regelmatige bronchusverwijdende behandeling. Dosering: Astma: volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder: eenmaal daags één inhalatie Relvar Ellipta 92/22. Als niet voldoende controle wordt bereikt kan de dosis worden verhoogd tot 184/22. De dosis moet worden getitreerd naar de laagste dosis waarbij een effectieve controle van de symptomen wordt behouden.

Als symptomen optreden in de periode tussen doseringen dient een geïnhaleerde, kortwerkende β2-agonist te worden genomen voor directe verlichting. COPD: volwassenen van 18 jaar en ouder: eenmaal daags één inhalatie van Relvar Ellipta 92/22. Contraindicaties: overgevoeligheid voor een van de werkzame stoffen of hulpstoffen. Waarschuwingen: Relvar Ellipta mag niet worden gebruikt voor de behandeling van acute astmasymptomen of een acute exacerbatie van COPD waarvoor een snel- en kortwerkende bronchusverwijder nodig is. Patiënten moeten niet stoppen met de behandeling met fluticasonfuroaat/vilanterol voor astma of COPD zonder toezicht door een arts, omdat symptomen kunnen terugkomen na staken van de behandeling. Tijdens de behandeling met Relvar Ellipta kunnen astmagerelateerde bijwerkingen en exacerbaties optreden. Een paradoxaal bronchospasme kan optreden met een directe toename van piepen na toediening. Dit moet direct worden behandeld met een kortwerkende geïnhaleerde bronchusverwijder. Gebruik van Relvar Ellipta moet direct worden gestaakt. Cardiovasculaire effecten, zoals hartritmestoornissen (bijv. supraventriculaire tachycardie en extrasystolen) kunnen worden waargenomen bij Relvar Ellipta. Relvar Ellipta moet met voorzichtigheid worden gebruikt door patiënten met een ernstige hart- en vaataandoening, of met afwijkingen in het hartritme, thyrotoxicose of niet gecorrigeerde hypokaliëmie of door patiënten met een predispositie voor lage serum-kaliumwaarden. Bij patiënten met een matige tot ernstige leverfunctiestoornis moet de dosis van

12-02-16 11:22 een ernstige reactie met GRAZAX® verhoogd zijn. Tijdens post marketing ervaring zijn, ernstige anafylactische reacties gemeld en daarom is medisch toezicht bij de start van de behandeling een belangrijke voorzorgsmaatregel. Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie: Gelijktijdige behandeling met symptomatische anti-allergische medicatie (bijv. antihistaminica, corticosteroïden en mestcel-stabilisatoren) kan de tolerantiegrens van de immunotherapie verhogen. Zwangerschap en borstvoeding: Geen klinische ervaring. Dierstudies duiden niet op een verhoogd risico. Behandeling dient niet te worden gestart tijdens de zwangerschap. Bijwerkingen: Vaak voorkomende bijwerkingen zijn milde tot matige locale allergische reacties. In studies meldde 56% van de patiënten een bijwerking in de eerste 3 behandelmaanden. Dit aantal nam aanzienlijk af bij verdere behandeling. Bij de meeste patiënten beginnen de reacties bij de start van de therapie, duren enkele minuten tot uren en worden vanzelf minder binnen 1 tot 7 dagen. Indien de patiënt duidelijke bijwerkingen heeft dient anti-allergische medicatie te worden overwogen. In geval van ernstige systemische reacties zoals, angio-oedeem, problemen met slikken problemen met ademhalen, verandering van stem, of een vol gevoel in de keel of verslechtering van astma dient men onmiddellijk een arts te raadplegen. Bij kinderen en jongeren is het bijwerkingenprofiel vergelijkbaar met dat bij volwassenen, waarbij conjuctivale irritatie, faryngaal erythema, blaar op de lip, speekselkliervergroting, erythema, oorpijn en pijn op de borst vaker bij kinderen werden gemeld dan bij volwassenen. Overdosering: Doseringen tot 1.000.000 SQ-T werden goed verdragen bij volwassenen. Bij kinderen zijn geen gegevens beschikbaar over blootstelling aan een dosering boven de aanbevolen dagelijkse dosis van 75.000 SQ-T. Hulpstoffen: Gelatine (afkomstig van vissen), mannitol, natriumhydroxide. Houdbaarheid: 4 jaar. Inhoud van de verpakking: Aluminium blisterkaarten met 100 tabletten. Registratiehouder: ALK-Abelló A/S Denemarken. RVG nummer: 33788. Uitgebreide product informatie; Voor de volledige informatie (SmPC) en literatuurservice: ALK-Abelló BV, Postbus 60022, 1320 AA Almere, tel 036 – 539 78 40.

92/22 microgram worden gebruikt en zij moeten gecontroleerd worden op systemische corticosteroïdgerelateerde bijwerkingen. Fluticasonfuroaat/vilanterol moet met voorzichtigheid worden toegediend bij patiënten met longtuberculose of bij patiënten met chronische of onbehandelde infecties. Er is melding gemaakt van verhoogde bloedglucosewaarden bij diabetespatiënten. Een toename van pneumonie is waargenomen bij patiënten met COPD. Bij de hogere dosis 184/22 kwam pneumonie vaak voor bij patiënten met astma. De hoeveelheid lactose per afgegeven dosis bedraagt 25 mg. Patiënten met de zeldzame erfelijke aandoeningen galactoseintolerantie, Lap-lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken. Interacties: gelijktijdig gebruik van zowel niet-selectieve als selectieve β2-adrenerge receptorantagonisten moet worden vermeden tenzij er dwingende redenen zijn om deze te gebruiken. Gelijktijdige toediening van krachtige CYP3A4-remmers zoals ketoconazol en ritonavir kan leiden tot toegenomen systemische blootstelling aan zowel fluticasonfuroaat als vilanterol en dient te worden vermeden. Relvar Ellipta moet niet worden gebruikt in combinatie met andere langwerkende β2adrenerge agonisten of geneesmiddelen die langwerkende β2adrenerge agonisten bevatten. Zwangerschap: het gebruik van Relvar Ellipta door zwangere vrouwen moet alleen worden overwogen als het verwachte voordeel voor de moeder groter is dan elk mogelijk risico voor de foetus. Borstvoeding: Er is onvoldoende informatie over de uitscheiding van de werkzame stoffen en/of hun metabolieten in

de moedermelk. Een risico voor pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden uitgesloten. Bijwerkingen: zeer vaak: hoofdpijn, nasofaryngitis; vaak: pneumonie, bovenste luchtweginfectie, bronchitis, griep, candidiasis van de mond en de keel, orofaryngeale pijn, sinusitis, faryngitis, rhinitis, hoesten, dysfonie, abdominale pijn, artralgie, rugpijn, botbreuken, pyrexie, spierspasmen; soms: extrasystolen; zelden: hartkloppingen, tachycardie, tremor, angst, overgevoeligheidreacties waaronder anafylaxie, angio-oedeem, rash en urticaria. Verpakking: een verpakking Relvar Ellipta bevat 30 doses. Aflevering: U.R. Voor medische vragen of bijwerkingen over dit product belt u met het Medical Customer Support Center, tel. (030) 6938123. Voor de volledige productinformatie zie de geregistreerde Samenvatting van de Productkenmerken (december 2015). GlaxoSmithKline BV, Huis ter Heideweg 62, 3705 LZ Zeist. Verkorte Productinformatie (januari 2016) Referentie: 1. SmPC Relvar, GSK 2015

Prod. mei 2015 - NL/FFT/0001/15(1)

Nieuwe astmatest voor kinderen

Nieuwe astmatest voor kinderen goed alternatief voor inspanningstest Astma wordt gekenmerkt door inflammatie en bronchiale hyperreactiviteit. Bronchiale provocatietests (BPT’s) worden gebruikt om bronchiale hyperreactiviteit vast te stellen in reactie op bepaalde stimuli. Dit kunnen directe stimuli zijn die rechtstreeks effect hebben op de effectorcellen (zoals bronchiale gladde spiercellen en slijmproducerende cellen), of indirecte stimuli die effect hebben op de aanwezige inflammatoire cellen, die in reactie hierop mediatoren uitscheiden met een uitwerking op de effectorcellen. Deze zogeheten indirecte BPT’s zijn sterk geassocieerd met actuele inflammatie en zijn daarom geschikt om luchtweginflammatie op korte termijn te monitoren.1 In haar proefschrift beschrijft Elin Kersten een serie studies waarin indirecte BPT’s worden gebruikt om het effect van verschillende medicamenteuze interventies te monitoren.

Inspanningsastma Zo’n 80 tot 90% van alle astmatische kinderen heeft ook inspanningsastma. De inspanningstest is de meest natuurlijke ‘reallife’ BPT, maar er zijn ook nadelen aan verbonden. Niet alleen zijn er dure apparatuur en speciaal opgeleid personeel voor nodig, de test is ook tijdrovend, vergt een relatief zware fysieke inspanning van de kinderen en kan leiden tot ernstige benauwdheid. De mannitoltest is een test waarbij mannitolpoeder wordt geïnhaleerd om eventueel aanwezige inflammatoire cellen, zoals mestcellen, te prikkelen. Mannitol heeft een osmotisch effect op de luchtwegmucosa waardoor de dehydratie die tijdens inspanning optreedt, wordt nagebootst. Bij 33 kinderen met astma werden een inspannings- en een mannitoltest afgenomen en was de conclusie dat die laatste test een goed alternatief is voor de inspanningstest. De mannitoltest blijkt met een negatief voorspellende waarde van 92% vooral geschikt om inspanningsastma uit te sluiten.

LABA’s Vervolgens zijn de inspannings- en mannitoltesten gebruikt om het effect van staken van langwerkende β2-agonisten (LABA’s) te monitoren. In het afgelopen decennium zijn er zorgen gekomen over de veiligheid van LABA’s nadat werd beschreven dat de incidentie van ziekenhuisopnames, levensbedreigende

astma-exacerbaties en astmagerelateerd overlijden verhoogd is bij patiënten die LABA’s gebruiken, in het bijzonder bij kinderen.2 Eerdere studies hebben laten zien dat regelmatig gebruik van een β2-agonist kan leiden tot een toename van bronchiale hyperreactiviteit op indirecte stimuli3,4 en dat inhalatiecorticosteroïden (ICS’en) slechts ten dele hiertegen beschermen. Kersten en collega’s hebben daarom klinisch stabiele astmatische kinderen met inspanningsastma geanalyseerd tijdens het afbouwen van hun medicatie van ICS/LABA-combinatietherapie naar monotherapie met alleen een ICS. De maximale daling in FEV1 na inspanning was significant lager na afbouwen. Tevens herstelden kinderen op ICSmonotherapie sneller in reactie op salbutamol, zowel na inspanning als na een mannitoltest. Dit pleit ervoor dat er meer onderzoek verricht moet worden naar de veiligheid en effectiviteit van dagelijks gebruik van LABA’s bij kinderen.

Intranasale corticosteroïden Tevens hebben zij het effect onderzocht van intranasale corticosteroïden op een inspanningstest. Allergische rinitis en astma komen vaak samen voor, en astmatische kinderen met allergische rinitis krijgen vaker exacerbaties, en worden vaker opgenomen in het ziekenhuis dan astmatische kinderen zonder allergische rinitis.5 In een dubbelblinde, placebogecontroleerde studie werden 25 kinderen van 12-17 jaar met astma, intermitterende allergische rinitis en een positieve inspanningstest (≥ 10% daling in FEV1) behandeld met nasale fluticasonfuroaat of placebo. De maximale daling in FEV1 na inspanning was significant lager in de fluticasonfuroaat-groep en de kwaliteit van leven met betrekking tot het domein van activiteitenbeperking verbeterde in vergelijking met placebo. Aangezien behandeling met

een intranasaal corticosteroïd ook symptomen van astma kan verminderen moet de behandeling van allergische rinitis een belangrijk aandachtspunt zijn voor clinici die astmatische kinderen behandelen.

dan het anti-inflammatoire effect op langere termijn, wat suggereert dat therapietrouw essentieel is om van het volledige protectieve effect van montelukast te profiteren.

Referenties Montelukast Ten slotte hebben we gekeken of de respons op een eenmalige dosis montelukast op een inspanningstest het effect van vier weken behandeling met montelukast kan voorspellen. Montelukast blijkt namelijk slechts bij een deel van de astmatische kinderen effectief en een diagnostische test die vroegtijdig het effect bij een individuele patiënt kan aantonen zou daarom nuttig zijn. Helaas bleek uit deze studie dat er slechts een matige correlatie bestaat tussen het effect van een eenmalige dosis montelukast en het effect van vier weken behandeling. Wel was het opvallend dat het acute antagonistische effect van montelukast op inspanningsastma sterker was

1. Joos GF, O’Connor B, Anderson SD, et al. Indirect airway challenges. Eur Respir J. 2003;21:1050-68. 2. McMahon AW, Levenson MS, McEvoy BW, et al. Age and risks of FDA-approved long-acting beta(2)-adrenergic receptor agonists. Pediatrics 2011;128:e1147-e1154. 3. Hancox RJ, Subbarao P, Kamada D, et al. Beta2-agonist tolerance and exercise-induced bronchospasm. Am J Respir Crit Care Med. 2002;165:1068-70. 4. Inman MD, O’Byrne PM. The effect of regular inhaled albuterol on exercise-induced bronchoconstriction. Am J Respir Crit Care Med. 1996;153:65-9. 5. Thomas M, Kocevar VS, Zhang Q, et al. Asthmarelated health care resource use among asthmatic children with and without concomitant allergic rhinitis. Pediatrics. 2005;115:129-34.

Mw. dr. E.T.G. Kersten

Agenda Congressen en symposia 8 april 2016 Pulmonary Hypertension Symposium – Update 2016 Hannover, Duitsland www.pvdnetwork.org

9-12 april 2016 European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ECCMID 2016) Amsterdam, Nederland www.eccmid.org

13-16 april 2016 European Lung Cancer Conference (ELCC 2016) Geneve, Zwitserland www.esmo.org

14-16 april 2016 ERS course: Interstitial Lung Disease Heidelberg, Duitsland www.ersnet.org

15-17 april CHEST World Congress 2016 Shanghai, China www.chestnet.org

19-20 april 2016 Longdagen Ermelo, Nederland www.longdagen.nl

8-11 mei 2016 2016 World Congress for Bronchology and Interventional Pulmonology Florence, Italië www.wcbipwcbe2016.org

13-18 mei 2018 ATS 2016

Over de promotie Elin Kersten promoveerde op 1 juli 2015 aan de Rijksuniversiteit Groningen op haar proefschrift Indirect bronchial provocation tests in childhood asthma: monitoring short-term treatment changes. Haar promotor was prof. dr. E.J. Duiverman. Copromotor was dr. B.J. Thio. Elin Kersten werkt als kinderarts-fellow en onderzoeker kinderlongziekten in het UMCG.

San Francisco, VS www.conference.thoracic.org

25-28 mei 2016 8th IPCRG World Conference Amsterdam, Nederland www.ipcrg2016.org/home

MEDIDACT | Longziekten 11