ECP kezelés (extracorporalis photochemotherapia) CTCL-ben (cutan T-sejtes lymphomában) Dr. Marschalkó Márta Semmelweis Egyetem Bőr-, Nemikórtani és Bőronkológiai Klinika Ferezis Társaság Tudományos Ülése 2012 nov.10
Extracorporalis Photochemotherapia Photopheresis Photoimmunotherapia • 1987 R. Edelson és mtsai: Treatment of cutaneous T-cell lymphoma by extracorporeal photochemotherapy. NEJM 316:297-303 • 37 betegből 9>75 % javulás • Indikáció:
Sézary Syndroma Mycosis fungoides?
• Kombinációs kezelések: IFN, Retinoidok, SAHA, IL12 • Nincsenek nagy vizsgálatok
Extracorporalis photopheresis • 8- methoxypsoralen (methoxsalen) extracorporalis UV-A photoaktivációja DNA keresztkötések a target lymphocytákban
UVA besugárzás 334-342 nm, 1-2 J /cm², o,6 mg/kg 8-methoxsalen (Uvadex)
PUVA kezelés (psoralen + UV-A )
• UVA • UV-A: 320-400nm
(UVA-II:320-340 nm, UV-AI:340-400 nm , bőr mélyebb rétegeibe is behatolnak, rugalmas rostok károsítása, photoaging)
• UV-B 290-320nm
nem hatol mélyre, a bőr felszíni rétegeit károsítja, bőrdganatok kialakulásáért felelős
• UV-C 270-290 nm (ózonburok kiszűri)
PUVA kezelés (psoralen + UV-A )
• Psoralen: fényérzékenyítő, növények tartalmazzák, melyek phytophotodermatosist okoznak • Citrom, füge, petrezselyem, paszternák, zeller: természetes furokumarinok (bergamott olaj) • Ammi majus: Nilus völgyében előforduló gyomnövényből izolálták a 8methoxypsoralent, 5 methoxypsoralent
AMMI MAJUS False bishop's weed, lady’s lace, Queen Anne's lace, laceflower,
• Psoralen fototoxicitás akciós spektrumának meghatározása • Fekete fénnyel (UV-A kombinálás) • Psoralenek interakciója DNS-el • Psoriasis kezelése : p.os 8-MOP és újonnan kifejlesztett UV-A fényforrás (365 nm max. intenzitás) • Fotokemoterápia, PUVA kezelés • Mycosis fungoides PUVA kezelése: B. Gilchrest (1976)
PUVA hatásmechanizmusa
• Fototoxikus reakció- DNS károsodás • UVA hatásra fotoadduktumok képződnek, a DNS-ben pirimidin dimerek (ciklobutan adduktumok) keletkezésével, mely a sejtosztódást gátolja
Extracorporalis photopheresis
• Mellékhatások incidenciája <0,003% • Klinikai alkalmazása: erythrodermás CTCL, graft versus host betegség, progresszív szisztémás sclerosis, nephrogen szisztémás fibrosis, pemphigus vulgaris, atópiás dermatitis, ulceratív colitis, Crohn-betegség, dermatomyositis, pansclerotikus morphea, autoimmun diabetes • Használt gépek: Therakos Uvar XTS Therakos CellEX
Primer cutan lymphoma (WHO 2008)
• • • • •
T-sejtes SPTL (subcutan panniculitis szerű lymphoma) Mycosis fungoides Sézary syndroma Primer cutan CD30+ lymphoproliferativ betegségek: – Primer cutan ALCL – Lymphomatoid papulosis Adult T-sejtes leukemia/lymphoma Extranodalis NK/T-sejtes lymphoma, nasalis típus
• •
• •
Primer cutan periferiás T-sejtes lymphoma, ritka szubtípusok -- Primer cutan CD8+ agressziv epidermotrop cytotoxikus T-sejtes lymphoma --Primer cutan γ/δ T-sejtes lymphoma --Primer cutan CD4+ kis/közepes T-sejtes lymphoma
• B-sejtes • Extranodalis marginalis zona lymphoma • Primer cutan folliculus centrum lymphoma • Primer cutan diffúz nagy B-sejtes lymphoma NOS • Primer cutan diffúz nagy B-sejtes lymphoma leg-type Intravascularis nagy B-sejtes lymphoma
• Blastos plasmocytoid dendritikus sejtes neoplasma
Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues, 4th ed. 2008
TNM+B osztályozás és staging Bőr (T) Nyirokcsomó (N)
T1 T2
Foltok, papulák és/vagy plakkok <10% testfelületen Foltok, papulák vagy plakkok >10% testfelületen
T3
1 vagy több tumor (≥1,5cm)
T4
összefolyó erythema ≥80% testfelületen
N0
Nincs klinikailag kóros nyirokcsomó
N1
N2 N3 Nx
Szervi érintettség (M) Perifériás vér (B)
Klinikailag kóros perifériás nyirokcsomó (DG 1 vagy NCI LN0-2) a, klón negatív b, klón pozitív Klinikailag kóros perifériás nyirokcsomó (DG 2 vagy NCI LN3) a, klón negatív b, klón pozitív Klinikailag kóros perifériás nyirokcsomó (DG 3-4 vagy NCI LN4) klón negatív vagy pozitív Klinikailag kóros perifériás nyirokcsomó, de nincs szövettani megerősítés
M0
Nincs belső szervi érintettség
M1
Belső szervi érintettség
B0
B1 B2
≤ 5% perifériás vérben atípusos (Sézary) lymphocyták a, klón negatív b, klón pozitív >5% perifériás vérben atípusos (Sézary) lymphocyták a, klón negatív b, klón pozitív ≥ 1000/µL Sézary sejt és klón pozitív
T
N
M
B
IA
1
0
0
0,1
IB
2
0
0
0,1
IIA
1,2
1
0
0,1
IIB
3
0-2
0
0,1
IIIA
4
0-2
0
0
IIIB
4
0-2
0
1
IVA1
1-4
0-2
0
2
IVA2
1-4
3
0
0-2
IVB
1-4
0-3
1
0-2
Sézary sejt •CD4 + érett (/CD8+)
• TH2 phenotypus • Skin-homing tulajdonság (CLA+) • CCR4+ • Clonalis dominancia
•Aktivált sejt
CD25/Foxp3
CD4
CD26
CD2
CLA
T-sejt CD5
KIR3DL2 CD158K
CD7 CD3 IFNγ, IL12 IL2
+
IL4, IL5, IL10
ECP kezelés elvi alapjai Sézary syndromában • Malignus T-sejt apoptosis indukálása • Dendritikus sejt aktiválása • Immun reakció indukálása a malignus T-sejt ellen • Immunológiai eltérések normalizálása
ECP kezelési eredmények Sézary syndromában • • • • • •
Összehasonlító randomizált vizsgálatok hiányoznak Nagy retrospective vizsgálatok ismertek ECP monoterápia: 10-17-50- 80- 83 % válasz arány Kombinációs kezelés (elsősorban IFNα): jobb eredmények Metaanalysis több, mint 400 betegen (19 study, CTCL különböző stádiumaiban ): válasz: 55,5 % monoterápia, 55,7% kombinációs terápia CR: 14,8, ill. 17,6%
• SS-ban: válasz: 42,0%, CR: 9,5% EA. Olsen et al: Sezary syndrome: Immunopathogenesis, literature review of therapeutic options, and recommendations for therapy by the United States Cutaneous Lymphoma Consortium (USCLC) J Am Acad Dermatol 2011;64:352-404 Zic JA: The treatment of cutaneous T-cell lymphoma with photopheresis. Dermatol Ter 2003, 16:337
ECP kezelési eredmények • 689 betegen nyert eredmények: (30 study eredményei alapján) válasz arány: 63 % (43-100 %) • 527 betegen nyert eredmények: (27 study eredményei alapján)
• CR: 20 % • Túlélési adatok: 74 hónap (kombinációs kezelés) IFNa, retinoid, sargramostim), 66 hónap (ECP monoterápia) (47 betegen nyert adatok) • Jó kezelési esély: • erythroderma, 2 éven belüli diagnózis, leukocyta szám <20G/l, 10-20% SS sejt, nycs/szervi érintettség hiánya, előzetes kemoterápia hiánya, CD8+ szám Scarisbick JJ et al: U.K.consensus statement on the use of extracorporeal photopheresis for treatment of cutaneous T-cell lymphoma and chronic graft-versus –host disease. Brit J derm 2008, 158, 659, Suchin KR et al:Treatment of cutaneous T-cell lymphoma with combined immunomodulatory therrapy: a 14-year experience at a single institution. Arc h Dermatol 2002, 138, 1054
A kezelés praktikus kivitelezésére vonatkozó ajánlás • Havi 2 alkalommal, 6 hónapig • Nem kielégítő javulás esetén: gyakoriság növelése, vagy kombinációs kezelés (IFNa) • Javulás esetén: ciklusok ritkítása 6-8 hétre, CR esetén abbahagyás kilátásával • Beteg kiválasztás szempontjai: erythroderma (T4), biopsziával igazolt CTCL, periferiás klón +, 10 % -nál több Sézary sejt (B2) McKenna KE et al: Evidence-based practice of photopheresis 1987-2001: a report of workshop of the British Photodermatology Group and the U.K. Skin Lymphoma Group. Brit J Dermatol 2006, 154,7
ECP kezelés helye a Sézary syndroma kezelésében
Consensus-Recommendations EORTC-Cutaneous Lymphoma Task Force Sézary Syndrom First Line
Second Line
Trautinger F, Knobler R, Willemze R: EORTC Consensus recommendations for the treatment of mycosis fungoides/Sézary syndrome. European Journal of Cancer, 2006, 42, 1014
Amerikai kezelési ajánlás
EA. Olsen et al: Sezary syndrome: Immunopathogenesis, literature review of therapeutic options, and recommendations for therapy by the United States Cutaneous Lymphoma Consortium (USCLC) J Am Acad Dermatol 2011;64:352-404
Sézary syndroma kezelése hazánkban
• ECP: Szent László Kórház Apheresis Részlegén, Therakos UVAR XTS készülékkel • Kombinált biológiai válasz módosító kezelések: INFα, retinoid, bexaroten • TSEB • Mtx • Szteroid, chlorambucil • PUVA • Kemoterápia
ECP kezelésben részesült Sézary syndromás betegek (2007-2012)
• • • • • • •
Összesen: 22 beteg 2007: 3 2008: 2 2009:2 2010: 3 2011:7 2012: 5
• László Kórház, Ferezis Centrum, MDT Cutan Lymphoma Munkacsoport ECP Bizottság
Életkor nem
ECP Időtartam (hó(
ECP ciklus
ECP vége
Egyéb kezelés
eredmény
utánköveté s
GyL 63, nő
36-
36
2010.01
mtx
CR
tünetmente s
BI 70, ffi 24
15
2011
Bexar IFNa
Bőr:CR Nycs progr
nagy sejtes transzfexitus
UJ 60, ffi
12
11
2011.03
IFNa,PUVA bexar
CR
spinocell.ca (nyelv)
BL 75, nő
18
20
2010.08
bexar
PR
exitcardialis ok
MGy 76, 18 ffi
18
folyamatos
bexar
CR
kezelés alatt
ST 51 ffi
24
folyamatos
IFNa rövid ideig
SD
kezelés alatt
AG 78é 3 ffi MFIIB
3
2011
bexar
SD
exit
SzL 61é ffi MFfollic
3
3
2011
IFNa, retnoid
SD
colon ca
HI 60é ffi MF/SSfollic
1
1
2010.07
CVP
PD
Kezelést abbahagyta
(Budapesten)
24
ECP kezelés eredménye • • • • • • •
•
9 beteg, 6 SS, 3 MF (2 folliculotrop, 1 erythrodermás MF Életkor: 60-78 év, 2 nő, 7 férfi Kezelés időtartama: 1-36 hónap, ciklus:1-36 Eredmény: Bőr: 4 CR (átmeneti 2 esetben, de 1-nél nycs transzformáció), 1 PR, 3 SD, 1 PD Perif.vér: 4 neg (TCR neg), 3 perif. vér neg kezdetben is, 2 változatlan Bőr-perifériás vér hatás: 4 CR-perifériás vér: neg., 1 PR-perifériás vér változatlan Kimenetel: 3 beteg meghalt, 1 felfüggesztette a kezelést, 3 esetben kezelés megszakítása: 2 CR miatt, 1 colon ca kemoterápiás kezelése miatt, 2 beteg folyamatosan kezelt (Második tu: 4 beteg: 2 spinocellularis ca, 1 basalioma, 1 colon ca)
• • • •
Dr. Réti Marianne Dr. Tremmel Anna Dr. Rásonyi Rita SE Bőrklinika Cutan Lymphoma Munkacsoport
• • • • • • • •
Dr. Kárpáti Sarolta Dr. Erős Nóra Dr. Csomor Judit Dr. Szepesi Ágota Dr. Matolcsy András Dr. Demeter Judit Dr. Szakonyi József Molnár Timea
• Dr. Robert Knobler
