1. strana o b á l k y
EDUKAâNÍ SBORNÍK
EDUKAâNÍ SBORNÍK
XXXIV. Brnûnské onkologické dny a XXIV. Konference pro nelékafiské zdravotnické pracovníky
XXXIV. Brnûnské onkologické dny a XXIV. Konference pro nelékafiské zdravotnické pracovníky 22. – 24. dubna 2010
2010
BRNO 6% CMYK
40%
CMYK
6%
10%
20%
40%
C100+M100
M100+Y100
C100+Y100
EDUKAâNÍ SBORNÍK XXXIV. Brnûnské onkologické dny a XXIV. Konference pro nelékafiské zdravotnické pracovníky
Brno 2010
Edukaãní sborník Vydal MasarykÛv onkologick˘ ústav v Brnû pfii pfiíleÏitosti konání XXXIV. Brnûnsk˘ch onkologick˘ch dnÛ a XXIV. Konference pro nelékafiské zdravotnické pracovníky v roce 2010 Editor prof. MUDr. Rostislav Vyzula, CSc. Tisk
Dataprint Brno
Copyright © MasarykÛv onkologick˘ ústav, 2010 ISBN
978-80-86793-15-3
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY 2010
EDUKAâNÍ SBORNÍK
3
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY 2010
12. Léãba erlotinibem nemocn˘ch s nemalobunûãn˘mi karcinomy plic – efekt sníÏené dávky pfii závaÏn˘ch neÏádoucích úãincích........................ 32
OBSAH I.
Vyzvaná pfiedná‰ka
Pe‰ek M., Krejãí J., Skfiiãková J., Zatloukal P., Kolek V., Salajka F., Koubková L., Sixtová D., PetruÏelka L., Roubec J., Vyzula R., Pavlík T., Minárik M.
1. New era of lung cancer radiotherapy; from stone age to 21st century .............................. 20
13. Zku‰enosti s podáváním bevacizumabu u metastazujícího kolorektálního karcinomu u pacientÛ star‰ích 65 let v âR.............................. 33
Brada M.
Slavíãek L., Bene‰ová V., Cahová S., Havlásková M., Du‰ek L., ·tícha M.
II. Chemoterapie, biologická a hormonální terapie
14. Xeloda – lék první volby u seniorÛ s metastazujícím kolorektálním karcinomem. ................................... 34 Holubec L., Fínek J., Votavová M., Arnetová V., Kulhánková J., Dreslerová J., Wiesnerová A., Svoboda T., Salvét J., Topolãan O.
2. Selektivní inhibice MAPK signálni dráhy v léãbû metastatického melanomu obsahujícího mutaci genu b-raf. V˘sledky studie fáze I inhibitoru PLX4032/RO5185426. ........................................ 22
15. Terapie panitumumabem u hemodialyzovaného pacienta s metastatick˘m kolorektálním karcinomem .................................... 35
Puzanov I., Chapman P., Sosman J. A., Kim K., Ribas A., McArthur G., Lee R., Grippo J., Nolop K., Flaherty K.
Kubánková P., Büchler T., Foldyna M., Abrahámová J.
3. Erlotinib u nemocn˘ch s nemalobunûãn˘m karcinomem plic (NSCLC): úãinn˘ u v‰ech podskupin nemocn˘ch i v âeské republice.............. 23
16. Shrnutí souãasného stavu ve vy‰etfiování prediktorÛ KRAS a EGFR pro pfiedpovûì úãinnosti biologické cílené léãby NSCLC ................. 36
Skfiiãková J., Pe‰ek M., Zatloukal P., Kolek V., Salajka F., Koubková L., Krejãí J., Tomí‰ková M., Grygárková Y., Havel L., Hrnãiarik M., Skalová B., ·tícha M.
Bene‰ová L., Pe‰ek M., Bel‰ánová B., Fiala O., Muken‰nábl P., Minárik M.
4. Efektivita a bezpeãnost léãby bevacizumabem u pacientÛ s metastatick˘m kolorektálním karcinomem .................................... 25
17. Biomarkery u NSCLC (nemalobunûãného bronchogenního karcinomu plic) ............................ 36 âoupková H., Nenutil R., Kiss I.
Vyzula R., Brabec P.
18. Protinádorová vakcína na bázi dendritick˘ch bunûk u nemocn˘ch s mnohoãetn˘m myelomem............... 38
5. Postavení chemoterapie v léãbû jaterních metastáz kolorektálního karcinomu........................ 25
Zahradová L., Macková K., Oãadlíková D., Kováfiová L., Büchler T., Krejãí M., Adam Z., Pour L., Kfiivanová A., Sandecká V., Hájek R., Michálek J.
Büchler T., Lipská L., Visokai V., Mráãek M., KaÀáková J., Vor‰ilková E., Fencl P., Abrahámová J.
6. Triple negativní karcinomu prsu – chemorezistentní onemocnûní?........................... 26
19. Nádory skupiny Ewingova sarkomu dospûl˘ch – dosavadní zku‰enosti s léãbou dle protokolu EURO-E.W.I.N.G. 99.......................... 39
Petráková K., Palácová M., Vyskoãil J., Macková D.
Adámková Krákorová D., Tomá‰ek J., Tuãek ·., Králová J., Janiãek P., Jelínek O.
7. Nové moÏnosti hormonální léãby postmenopausálních Ïen s metastazujícím karcinomem prsu.................................................. 27
20. MoÏnosti vyuÏití exprese AGR2 jako prediktivního ukazatele odpovûdi na antihormonální terapii ...................................... 39
PetruÏelka L., Pfiibylová O., Pfiibylová J., Konopásek B.
8. Effectiveness versus efficaccy ............................... 28
Hrstka R., Nenutil R., Murray E., Petráková K., Hupp T. R., Vojtû‰ek B.
Fínek J.
9. Cílená biologická léãba u nemocn˘ch s kolorektálním karcinomem – klinické kazuistiky.... 28
III. Onkochirurgie
Holubec L., Kulhánková J., Wiesnerová A., Li‰ka V., Topolãan O., Fínek J.
21. Plicní lymfatika – mapa 2010 ................................ 42
10. Hodnocení bezpeãnosti biologické léãby u metastatického kolorektálního karcinomu............ 30
Sobotka M.
OstfiíÏková L., Bednafiík O., Vyzula R., Foldyna M., Petera J., Melichar B., Fínek J., Prausová J., Feltl D., Barto‰ J., Lys˘ M., Kohoutek M., Janovsk˘ V., Slavíãek L., Soumarová R.
22. Rozsah resekce u konzervativních v˘konÛ u karcinomu prsu ................................................. 43 Gatûk J., VáÏan P., Kotoã J., Kotoãová K., Hnátek L., Duben J., Dude‰ek B.
11. Antiangiogenní léãba metastatického kolorektálního karcinomu – anal˘za dat z dvou center ................................... 31
23. Karcinom v centrálním segmentu prsu ................... 45 Fait V., Coufal O., Vrtûlová P., Chrenko V.
Obermannová R., Büchler T., ·tícha M., Foldyna M., KaÀáková J., Abrahámová J., Vyzula R.
4
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY OBSAH
24. Sentinelová uzlina u karcinomu in situ v âeské republice ................................................. 48
IV. Uroonkologie
·Èastn˘ K., âervinka V., ·iller J., Havlíãek K., Gatûk J., Vachtová M., Zedníková I., ≈ar‰anská A., SÛvová B., Tfie‰ka V.,Kubala O., Prokop J., Ostruszka P., Dostalík J., Hornychová , Hovorková E., Ry‰ka A., Hácová M., Rotrockel P., VáÏan P., Veleck˘ J., Hes O., Michal M., Horáãek J., Buzrla P., âegan M., Tomanová R., Dvofiáãková J., Záhora J.
36. V˘poãet a modelování zmûn sérové hladiny prostatického specifického antigenu v ãase............ 58 Belej K., Kaplan O., Köhler O., Koãárek J., Drlík P.
37. Radioterapie pfii konzervativní a chirurgické léãbû karcinomu prostaty ............................................... 58
25. PostiÏení non–sentinelov˘ch uzlin pfii nálezu makrometastáz, mikrometastáz a submikrometastáz v sentinelov˘ch uzlinách karcinomu prsu. Závûry ãeské multicentrické studie sentinelov˘ch uzlin karcinomu prsu ........................ 48
âoupek P., âoupková I., Krupa P., ·lampa P., Novotn˘ T., Gombo‰ová J.
38. Radioterapie a krátkodob˘ reÏim s LHRH analogy u nemocn˘ch s lokalizovan˘m ãi lokálnû pokroãil˘m karcinomem prostaty ............................................ 61
Kubala O., Prokop J., Ostruszka P., Dostalík J., âervinka V., ·Èastn˘ K., ·iller J., Havlíãek K., Gatûk J., Vachtová M., Zedníková I., ≈ar‰anská A., SÛvová B., Tfie‰ka V., Dvofiáãková J., Horáãek J., Buzrla P., âegan M., Tomanová R., Hornychová, Hovorková E., Ry‰ka A., Hácová M., Rotrockel P., VáÏan P., Veleck˘ J., Hes O., Michal M.
Matou‰ková M., Hanu‰ M., Malinová B., Vinakurau S.
39. Chemoterapie hormon rezistentního karcinomu prostaty ............................................... 61 Richter I., Hejzlarová V., Chalupa J., Holíková M., Barto‰ J.
26. MoÏnosti eliminace pfiíli‰ radikálních chirurgick˘ch zákrokÛ na spádov˘ch mízních uzlinách u pacientek s mammárními karcinomy ................... 49
40. Ketokonazol u pfiedléãen˘ch pacientÛ s hormonálnû refrakterním karcinomem prostaty ......................... 63 Novotn˘ J., Jake‰ová J., Garnolová P., Honová H., Zemanová M.
Coufal O., Fait V., Vrtûlová P., Gabrielová L., Fabian P.
27. Limity rozsahu chirurgické resekce karcinomÛ jícnu a kardie ...................................................... 51
41. Pfiínos pfiedoperaãnû zavedeného epidurálního katetru u radikálních cystektomií ........................... 64
Penka I., Kala Z., Procházka V., Hemmelová B., OstfiíÏková L., Andra‰ina T., Kfiikava I., âíhalová M.
Jelínek P., Frgalová J., Rusín ·., Bufiilová H.
42. Onkologické v˘sledky pacientÛ s pozitivním uzlinov˘m nálezem bûhem cystektomie .................. 65
28. Rozsah resekce a lymfadenektomie u superficiálního karcinomu Ïaludku................................................ 52
Babjuk M., Soukup V., Hanu‰ T., Pavlík I., Zámeãník L., Dvofiáãek J.
Kala Z., Penka I., OstfiíÏková L., Bednafiík O., Kiss I., Tomá‰ek J., Iviãiã J., MitበL., Procházka V., Kysela P.
43. Diferenciální diagnostika intersticiálního plicního postiÏení u pacienta po intravesikální terapii BCG vakcínou............................................. 66
29. Onkologická radikalita resekce pro karcinom pankreatu ........................................ 52 Ryska M., Strnad R., Pohnán R.
Holánek M., Lakom˘ R., Minafiíková D., Poprach A., Vyzula R.
30. Existují obecnû platné limity jaterních resekcí? ....... 53
44. Nádory ledvin u dûtí, adolescentÛ a mlad˘ch dospûl˘ch – rozdíly v biologii napfiíã vûkov˘m spektrem...................................... 66
Ryska M., Langer D., Pudil J.
31. Opakované resekce jater pro metastázy kolorektálního karcinomu ...................................... 53
Bajãiová V., Skotáková J., Tomá‰iková L., Zerhau P., ·tûrba J.
Visokai V., Lipská L., Mráãek M., Lev˘ M., Büchler T., Abrahámová J.
32. Kolemoperaãní hladiny rÛstov˘ch markerÛ pfii resekci jater .................................................... 55
V. Neuroonkologie
Mráãek M., Lipská L., Visokai V., Lev˘ M., Topolãan O., Vrzalová J.
45. Pfiínos stereotaktické biopsie pro diagnostiku tumoru mozku ...................................................... 70
33. Hemipankreatoduodenektomie se souãasnou resekcí cév .......................................................... 55
Chrastina J., Janãálek R., Novák Z., Feitová V., Slaná B., Hermanová M., ¤íha I.
Gürlich R., Denemark L., ·tefka J., HavlÛj L., Skála P., Zádorová Z., Hormannová I., Kubecová M., Novotn˘ J., Vyhnánek F., Vanûk I.
46. VyuÏití neuroendoskopie pro diagnostiku a léãbu pseudocyst po komplexní terapii tumoru mozku ...... 72 Novák Z., Chrastina J., ¤íha I., Janãálek R., Slaná B., Hermanová M., Feitová V.
34. Chirurgické fie‰ení malignit distálního rekta a anu ... 56 Denemark L., ·tukavec J., HavlÛj L., Kubecová M.
47. Mnohoãetné gliomy mozku .................................... 74
35. Erektilní dysfunkce u pacientÛ s kolorektálním karcinomem.................................. 56
Vybíhal V., Fadrus P., Svoboda T., Neuman E., ·prláková-Puková A., Kfien L.
Hrivnák R., ·rámková T., Penka I., Kala Z.
48. Glioblastoma multiforme – na‰e zku‰enosti s léãbou v letech 2003-2008 ................................ 75 Lakom˘ R., Fadrus P., ·lampa P., Poprach A., Svoboda T., Vybíhal V., Kfien L., Belanová R., ·iková I., Slab˘ O.
5
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY OBSAH
49. Produkce imunomodulatorních neklasick˘ch molekul HLA-G a HLA-E tumor infiltrující améboidní mikroglií u glioblastomÛ: role v protinádorové imunitû? ......... 76
VII. Gynekologická onkologie 62. Úloha hysteroskopie v diagnostice karcinomu endometria .......................................................... 90
Kfien L., Múãková K., LÏiãafiová E., Sova M., Vybíhal V., Svoboda T., Fadrus P., Smrãka M., Slab˘ O., Lakom˘ R., VaÀhara P., Michálek J.
Driák D., Dvorská M., Sehnal B., Hol˘ P., Hala‰ka M., Benková K., ·pÛrková Z.
50. Nová generace individualizované vakcíny na bázi dendritick˘ch bunûk u pacientÛ s primárním glioblastomem ................................... 77
63. Role lymfadenektomie u karcinomu endometria ...... 90 Feranec R., Mouková L., Holanová E., ·telc J., Koláfiová H., Chovanec J.
Mollová K., Skálová K., HéÏová R., Michálek J.
64. Na‰e zku‰enosti s vy‰etfiením sentinelové uzliny u karcinomu tûla dûlohy ........................................ 91
51. Gliomy optické dráhy u dûtí ................................... 78 Pavelka Z., Skotáková J., Pavlík T., ·lampa P., Ventruba J., Brichtová E., Kfien L., Cahová P., Zitterbart K., ·tûrba J.
Feranec R., Mouková L., Staníãek J.
65. Kazuistika – Zlep‰ení kvality Ïivota plastikou zevního genitálu u pacientky po komplikované léãbû karcinomu vulvy.................................................... 91
52. Kombinace chirurgické léãby se stereotaktickou radiochirurgií v terapii mnohoãetn˘ch metastáz mozku ................................................... 79
Mouková L., Feranec R., H˘Ïa P., Krejãí E.
Fadrus P., Smrãka M., Garãic J., Hynková L., âoupková I., Lakom˘ R., ·lampa P., ·iková I., Svoboda T., Neuman E.
66. Úloha HE - 4 v diagnostice karcinomu ovaria.............92
53. Plánování radikality operace u nádorového postiÏení pátefie ................................................... 80
Chovanec J., Bienertová-Va‰kÛ J. A., Dostálová Z., Koláfiová H.
Grosman R.
67. Nov˘ sérov˘ marker HE4 u karcinomu vajeãníku ...... 92 Nekulová M., Trbu‰ek J., Mouková L.
68. Ca 125 – nedokonal˘ pomocník pfii vy‰etfiení pánevních rezistencí ............................................. 92
VI. Zobrazovací endoskopické metody
Sehnal B., Driák D., Kolafiík D., Dvorská M., Hol˘ P.
54. Co nového pfiinesla endoskopie v diagnostice a terapii nemocí horní ãásti gastrointestinálního traktu .................................................................. 82
69. Novinky ve vakcinaci proti HPV (Human Papillomavirus) ........................................ 93
Novotn˘ I.
Mouková L., Feranec R., Holanová E., Koláfiová H., Zatoãil P., Krousová Z., Chovanec J.
55. Endoskopická léãba ãasn˘ch neoplázií trávicí trubice ....................................................... 82 Urban O., Fojtík P., Kliment M., Falt P.
VIII. Pokroky v biologii nádorÛ
56. Cílená biopsie pankreatu pod EUS kontrolou v diferenciální diagnostice loÏiskov˘ch lezí pankreatu ...................................................... 83
70. Úloha tukové tkánû v molekulární patofyziologii karcinomu ovaria. ................................................. 96
Novotn˘ I., ·evãíková A., Hermanová M., Trna J.
Bienertová-Va‰kÛ J., Dostálová J. A., Chovanec Z., Holanová E.
57. Tumory tenkého stfieva – diagnostick˘ a terapeutick˘ pfiínos dvojbalonové enteroskopie .......................... 84
71. Diagnostika MEN s vyuÏitím stanovení chromograninu A, kazuistika.................................. 96
Kopáãová M.
Linhartová M., Kala Z., Procházka V., Star˘ K., Novotn˘ I., âern˘ I., Pavlovsk˘ Z.
58. Je kapslová koloskopie vyuÏitelná ve screeningu kolorektálního karcinomu? .................................... 85
72. Praktické aspekty pouÏití prostate cancer gene 3 (PCA3) v diagnostice karcinomu prostaty ................ 96
Lata J., StibÛrek O., Kunovská M.
59. Endoskopické fie‰ení stenózy hepatikojejunální anastomózy pomocí jednobalonkového enteroskopu......................................................... 86
Belej K., Kaplan O., Köhler O., Koãárek J., Chmelík F.
73. Metylace potenciálního tumor-supresorového genu ZNF185 a genu AR u benigní a nádorové tkánû prostaty (pilotní studie)............... 97
Novotn˘ I., Adamcová A.
60. Pankreatobiliární terapeutická endoskopie ............. 86
Fialová B., Trtková K., Koláfi Z.
Novotn˘ I.
74. Vliv butyrátu sodného na viabilitu bunûk a na expresi AR i PSA u vybran˘ch prostatick˘ch nádorov˘ch bunûãn˘ch linií .................................... 99
61. Perkutánní endoskopická gastrostomie indikovaná pacientÛm s nádory hlavy, krku a jícnu ................... 86 ·achlová M., Ondrák M., Eber Z., Kaplan Z., Nûmec L., Novotn˘ T., Sirotek L.
Pa‰ková L., Trtková K.
6
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY OBSAH
75. Identifikace a studium funkce mikroRNA s prediktivním a prognostick˘m v˘znamem u pacientÛ s kolorektálním karcinomem ............... 101
X. Moderní trendy v radioterapii 87. Stereotaktická radiochirurgie a radioterapie meningeomÛ ...................................................... 114
Slab˘ O., Svoboda M., HéÏová R., Faltejsková P., Nûmeãek R., ·achlová M., Kocáková I., Hodek J., Ovesná J., Michálek J., Vyzula R.
âoupková I., Hynková L., âoupek P., Garãic J., Svoboda T., Fadrus P., DoleÏelová H., ·lampa P., Belanová R.
76. Studium expresních profilÛ mikroRNA za úãelem identifikace nov˘ch prognostick˘ch markerÛ a zdokonalení stagingu renálního karcinomu......... 101
88. Radioterapií indukované meningiomy ................... 116 Janãálek R., Novák Z., Chrastina J.
Slab˘ O., Lakom˘ R., Svoboda M., HéÏová R., Faltejsková P., Fabian P., Hodek P., Ovesná J., Michálek J., Vyzula R.
89. Souãasné moÏnosti v terapii high grade gliomÛ mozku .................................... 118
77. Hypoxií indukovaná chemorezistence bunûk neuroblastomu a mozkov˘ch nádorÛ – studie in vitro .................................................. 102
Fadrus P., Vybíhal V., Lakom˘ R., Slab˘ O., Svoboda T., ·lampa P., Kefikovsk˘ M., Michálek J., Smrãka M., Neuman E., ·iková I.
Hrabûta J., Cipro ·., Poljaková J., Hfiebáãková J., Stiborová M., Eckschlager T.
90. Kombinace IG-IMRT, SIB a respiratory gatingu v radioterapii nádorÛ Ïluãov˘ch cest: zavádûní nové metody léãby do klinické praxe .................... 119
78. Zmûny hladiny metalothioneinu u bunûãn˘ch linií odvozen˘ch z karcinomu prostaty......................... 104
Hodek M., Vo‰mik M., Petera J., Zouhar M., Paluska P., Ka‰aová L., Vaculíková M., Papík Z.
Masafiík M., Gumulec J., Kuchtíãková ·., Rovn˘ A., Hrabec R., Eckschlager T., Kizek R.
91. Kontroverzní radioterapie u epiteliálních nádorÛ ovárií .......................................................120 Doleãková M., Studynková A., Berkovsk˘ P., Kutová J., Rusinová J., Králová D.
IX. Hereditární syndromy
92. Radikální radioterapie karcinomu moãového mûch˘fie 64-74Gy............................... 124
79. V˘sledky sledování osob s hereditární predispozicí k nádorÛm ve specializované ambulanci............... 108
Zapletal R., Kube‰ J., Dûdeãková K., Soukup V.
Zimovjanová M., Novotn˘ J., PetruÏelka L., Pohlreich P., Kleibl Z.
93. Regionální (malá) oddûlení radiaãní onkologie a jejich pozice v souãasné koncepci onkologické péãe v âR: pfiíklad reorganizace péãe na Oddûlení radiaãní onkologie Oblastní nemocnice Jiãín a.s. ............... 126
80. Syndrom Li - Fraumeni – diagnostické a preventivní moÏnosti. Kazuistika pacientky s delecí celého genu TP53............................................... 108
Dûdeãková K., ·tuková R., Malá P., ·tuk J., Hejzlarová V., Filip S.
Foretová L., Sedláãek Z., Kfiepelová A., Petráková K., Navrátilová M., Hanousková D., Miková M., Házová J., Kuglík P., ·mardová J., Macháãková E.
94. BezpeãnosÈ pacienta v onkologickej praxi ............. 128 Sepe‰i B.
81. Úloha genetick˘ch alterací v genu CHEK2 v etiologii kolorektálního karcinomu a karcinomu pankreatu ....................................... 109
95. Moderní ozafiovací techniky u karcinomu prsu se zamûfiením na „step and shoot“ IMRT ............. 130
Mohelníková-DuchoÀová B., Kleibl Z., Havránek O., Hlavatá I., Foretová L., Novotn˘ J., Pohlreich P., Holcatová I., Vodiãka, P., Souãek P.
MacháÀová M., Richter I., Hejzlarová V., Janeãková L., Plaãková E., Uriánková M., Wolfová H.
96. Prediktivní markery pfii léãbû cetuximabem a radioterapií u spinocelulárních karcinomÛ hlavy a krku ....................................................... 132
82. V˘znam endoskopie v diagnostice familiární adenomatosní polypózy....................................... 110 Novotn˘ A.
Neuwirthová J., Smilek P., Rottenberg J., Kostfiica R.
83. FAP registr – první v˘sledky ................................. 111
97. 3D plánování brachyterapie u karcinomu hrdla dûloÏního: zhodnocení sledovan˘ch parametrÛ...... 133
Novotn˘ A., Cyrany J., Komárek V., Stehlík J., Urban O., Chroust K. a ãlenové Pracovní skupiny pro FAP
Tichá H., Princ D., ·lampa P., Garãicová J., OdloÏilíková A., Fuchsová J.
84. Extrakolonické manifestace familiární adenomatózní polypózy ....................................... 111
98. Hypofrakcionovaná akcelerovaná radioterapie karcinomu prostaty ............................................. 138
Cyrany J.
Krupa P., Komínek L., Kudláãek A.
85. Juveniln˘ polypózny syndróm (JPS) ....................... 112 Vasovãák P., Foretová L., Kfiepelová A.
99. Systém hodnocení toxicity radioterapie Kliniky radiaãní onkologie .................................... 137
86. Hereditární difusní ca Ïaludku ............................. 112
Komínek L., Novotn˘ T., Komínek J., Zitterbartová J., Kocmanová E., ·imoniãová L., ·lampa P.
Puchmajerová A., Soukupová M., âutka K., Kfiepelová A.
7
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY OBSAH
115. Screening kolorektálního karcinomu dle dat plátcÛ zdravotní péãe.......................................... 171
XI. Multidisciplinární pfiístup k léãbû jaterních metastáz
·achlová M., Májek O., KoÏen˘ P., Zavoral M., Seifert B., Du‰ek L.
100. Role cytostatické a biologické terapie v rámci kurativní léãby jaterních metastáz kolorektálního karcinomu.......................................................... 142
XIII. Zobrazovací intervenãní metody v onkologii
Tomá‰ek J.
101. Sekundární tumory jater – radiologické intervenãní v˘kony .............................................. 145
116. FDG – PET / CT u syndromu Li-Fraumeni............... 174
Válek V., Andra‰ina T.
Bolãák K., Foretová L.
102. Postavení resekãní a transplantaãní léãby u metastatického postiÏení jater .......................... 146
117. Diferenciální diagnostika kostních metastáz s vyuÏitím SPECT/CT vy‰etfiení............................. 175
Oliverius M., Kuãera M., Valsamis A.
ZadraÏil L., Libus P.
103. Radioterapie jaterních metastáz........................... 147
118. Hodnocení progrese solidních nádorÛ v praxi klinika ..................................................... 177
·lampa P.
Jake‰ová J.
119. Endobronchiální léãba nádorové obstrukce d˘chacích cest ................................................... 177
XII. Onkologická informatika
Skfiiãková J., Babiãková L., Hrazdirová A., Turãáni P., ·Èouraã P.
104. Národní onkologick˘ registr dnes: informaãní hodnota pro plánování a hodnocení léãebné péãe ..................................................... 150
120. Perkutánní intervenãní metody na skeletu............. 180 Neubauer J., Chaloupka R., Válek V.
Abrahámová J., Du‰ek L., MuÏík J.
121. Intervenãní v˘kony u nádorÛ gastrointestinálního traktu – pfiehled metod.......... 180
105. V˘voj centrálního informaãního zázemí NOR .......... 152 Tomas J., Shima F., Fialka R.
Pánek J., Válek V.
106. Epidemiologie zhoubn˘ch nádorÛ v ãeské populaci – souãasné trendy .............................................. 153
122. Radiologické onkologické intervence u primárních tumorov peãene .............................. 181
Du‰ek L., Abrahámová J., MuÏík J., Pavlík T., Májek O., Koptíková J., Vyzula R., Fínek J.
Andra‰ina T., Válek V.
123. Kvalita Ïivota pacientÛ pfii paliativní léãbû pro zhoubn˘ nádor Ïluãov˘ch cest ........................ 183
107. VyuÏití dat NOR v mezinárodních databázích a studiích; pfiíklad publikace OECD „Health at a Glance“........................................... 157
Tuãek ·., Kiss I., Tomá‰ek J., Halámková J., Králová J., Bílek O., Novák R., Hanáková L., Vyzula R.
Holub J., Hrkal J., Srb T.
124. https://www.registr-hcc.cz .................................. 185
108. Kvalita v radiaãní onkologii a moÏnosti jejího monitorování ............................................. 158
Oliverius M., Novotn˘ J.
Feltl D., Petera J., Du‰ek L.
109. Kvalita dat Národního onkologického registru âeské republiky v období 2001-2007................... 161
XIV. Paliativní medicína
MuÏík J., Du‰ek L., Abrahámová J., Vyzula R.
125. Léky jako anti-nutrienty u onkologicky nemocn˘ch.................................... 188
110. Nemocniãní registr onkologicky nemocn˘ch – zku‰enosti Fakultní nemocnice Brno.................. 166
Wilhelm Z., Kleinová J.
Bednafiík O., Mayer J., OstfiíÏková L., Branãíková D.
126. Farmakoekonomika léãby chemoterapií indukované anémie v klinické praxi onkologického a radioterapeutického oddûlení FN v Plzni............. 189
111. Screening kolorektálního karcinomu v âR ............. 166 Zavoral M., Suchánek ·., Friã P.
Wiesnerová A., Fínek J., Holubec L. jr., Páv Z., Du‰ek L.
112. V˘znam informaãní podpory v programu screeningu kolorektálního karcinomu ................... 167
127. Funkãní psychologické v˘chodisko pfii léãbû onkologick˘ch pacientÛ.......................... 189
Májek O., Du‰ek L., MuÏík J., Klime‰ D., Andres P., Suchánek ·., Zavoral M., Friã P.
Spurná Z.
113. V˘sledky pilotního projektu sbûru dat o screeningov˘ch kolonoskopiích. ........................ 170
128. Psychicky zatûÏující situace v praxi lékafie-onkologa ....................................... 190
Suchánek ·., Májek O., Du‰ek L., Zavoral M.
Spurná Z., Urbánek T., Branãíková D.
114. Národní referenãní centrum jako poskytovatel dat o programu screeningu kolorektálního karcinomu.. 170 KoÏen˘ P.
8
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY OBSAH
129. První zku‰enosti s profylaktick˘m a terapeuticko-poradensk˘m programem pro lékafie a sestry na MOÚ: vyuÏití Gestalt pfiístupu ve zdravotnictví...................................... 193
145. Národní program screeningu kolorektálního karcinomu v podmínkách JM kraje ....................... 211 ·achlová M.
146. Bezpeãná kolonoskopie na akreditovaném pracovi‰ti JCI .......................... 212
Svûtlák M., Such˘ A., Vyzula R.
130. Lze klinicky definovat pacienta v „terminálním stavu“ a co je u takového pacienta péãí „lege artis“? ...... 194
·achlová M., Trtílková A., Jurasová I.
147. MoÏnosti chirurgického fie‰ení karcinomu recta ..... 213
Sláma O.
Eber Z., ·efr R., Ondrák M., Sirotek L., Fiala L., ·imÛnek R.
131. Péãe o pacienta v terminálním stavu na pracovi‰tích intenzivní medicíny ...................... 195
148. Laparoskopická totální excize mezorekta a protektivní stomie u pacientÛ s karcinomem stfiední a dolní tfietiny rekta ................................. 213
·evãík P.
132. Péãe o pacienta v terminálním stavu na onkologickém oddûlení................................... 195
Dobeãková M., Kotrlová K., ·krovina M., Barto‰ J., Bfiezinová M.
Slováãek L., Filip S.
149. V˘znam predoperaãnej prípravy a pooperaãnej starostlivosti u pacientov so stómiou ................... 214
133. Péãe o pacienta v terminálním stavu v domácím hospici.............................................. 196
Lajdová A., Uríãková A.
·afáfiová R.
150. Komplexní léãba pokroãilého kolorektálního karcinomu .................................... 217
134. Péãe o pacienta v terminálním stavu v hospici ...... 196 Kabelka L.
Kiss I., Tomá‰ek J., Andra‰ina T., Kala Z.
151. Ozafiování kolorektálního karcinomu s vyuÏitím systému All in one............................... 219
XV. Pacientské organizace
Nováková R., KrÛtová L., Kohútová R., Kudláãek A.
135. 20 let ãinnosti Ligy proti rakovinû Praha ............... 200
152. Chemoterapie a biologická léãba pfii léãbû kolorektálního karcinomu .................................... 220
Dienstbier Z., Pradáãová J., Hrubá E.
Vykoukalová E.
136. Projekt www.mojepacientka.cz ............................. 201 Fínek J., Holubec L. jr, ·amanová T.
153. Biologická léãba kolorektálního karcinomu v rámci klinick˘ch studií MOÚ – pohled a role koordinátorky. ............................. 220
137. Liga proti rakovinû Brno a její aktivity ................... 201 Bfiezková V., Hrnãifiíková I., ·achlová M., Joukalová Z.
Pavlasová B., Haiãmanová J.
138. Pacientské sdruÏení LYMFOM HELP, o.s............... 201
154. Souãasné moÏnosti sníÏení kontaminace chemoterapeutick˘ch ambulancí a lÛÏkov˘ch oddûlení cytotoxick˘mi léãivy.............. 222
·imáãková L., Klásková K.
139. Dobrovolnick˘ program Amelie, jako forma vzdûlávání a spolupráce s pacientsk˘mi organizacemi ........... 202
DoleÏalová L., Odrá‰ka P., Gorná L., Vejpustková R., Prudilová M., Bláha L.
Chrdlová M., Tichá P., Kofiínková I.
155. Kvalita Ïivota po léãbû kolorektálního karcinomu... 222 Macková M.
XVI. Kolorektální karcinom
XVII. Role radiologického asistenta u vy‰etfiovacích a léãebn˘ch postupÛ
140. Je moÏné ovlivnit vznik kolorektálního karcinomu? .................................. 206 ·achlová M.
156. Srovnání FDG PET a FLT PET................................ 224
141. Postoj verejnosti k prevencii kolerektálného karcinómu ................................... 207
ëulíková Z., Kuãera R.
Hudáková Z.
157. Specifika PET a PET/CT u dûtsk˘ch pacientÛ na oddûlení nukleární medicíny............................ 225
142. Informace pro sestry o ambulanci preventivní onkologie v MOÚ................................ 208
Velichová M., Kfiivánková I.
Karásková J.
158. VyuÏití systému MOSAIQ v praxi ........................... 226
143. Jak vyuÏít genetické testování v onkologii ............. 209
Hru‰ka R., Keãké‰ K.
Foretová L., Hanousková D., Dvofiáãková B., Navrátilová M.
159. PET/CT a jeho vyuÏití pfii plánování radioterapie .... 227
144. Péãe o pacienty s kolorektálním karcinomem........ 210
Urbánková V., ·oukalová H., ·imoniãová L.
Dvofiáãková B., Hanousková D., Navrátilová M., Foretová L.
9
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY OBSAH
160. První zku‰enosti s plánováním brachyterapie u nádorÛ dûloÏního hrdla na podkladû CT a MR z pohledu radiologického asistenta ...................... 227
175. Vy‰etfiení genÛ a proteinÛ HER1 a HER2 a plazmatick˘ch hladin HER1/HER2 duálního tyrozinkinázového inhibitoru lapatinibu u nemocn˘ch s karcinomem prsu......................... 243
Fuchsová J., Tomková D., Kohútová R., Princ D., Garãicová J., ·lampa P., Tichá H., Opletal P.
âíÏková M., Bouchalová K., Friedeck˘ D., Pol˘nková A., Krejãí V., Jano‰Èáková A., Trojanec R., Dziechciarková M., Hajdúch M., Melichar B., Cwiertka K. , Koláfi Z.
XVIII. Postery
176. Aktualizace dat ze souboru 100 nemocn˘ch léãen˘ch Avastinem (bevacizumab) v rámci Specifického léãebného programu (SLP) v letech 2005-2009 pfii pfiíleÏitosti 5 let˘ch „narozenin“ dostupnosti tohoto léku. Specifick˘ program Avastin v léãbû metastazujícího kolorektálního karcinomu, v˘sledky po 5 letech ........................................... 244
161. VyuÏití parametrické o‰etfiovatelské dokumentace v fiízení rizik o‰etfiovatelské péãe ......................... 230 Kocourková J., Navrátilová D., Vorlíãková H., Koneãná E.
162. Prevence kolorektálního karcinomu ...................... 231
Bahníková M., Vítek P., ·edivá M., Bene‰ P., ·tícha M., Vyzula R.
Vránová E.
163. Kolorektální karcinom – uÏití ãínské medicíny v prevenci ........................ 232
177. Arteriální hypertenze jako první pfiíznak onkologického onemocnûní v dûtském vûku ......... 247
Lazárková M.
Cingro‰ová L., Mali‰ J., Sumerauer D., Kynãl M., P˘cha K., Kodet R., Star˘ J.
164. Rizikové faktory kolorektálneho karcinómu v populácii na Slovensku..................................... 233
178. Renální angiomyolipom u nemocn˘ch s tuberózní sklerózou.......................................... 248
Schmidtová Z., Zrubcová D.
Ürge T., Hora M., Hes O., Chudáãek Z., Ferda J., Skála V., Fikrle T., ·ubrt I., Reishig T.
165. Pozícia sestry v procese rozhodovania u onkologick˘ch pacientov................................... 235
179. Klinická charakteristika onkocytické varianty papilárního renálního karcinomu .......................... 249
Slamková A.
166. Postoj sestier k o‰etrovateºskej starostlivosti o zomierajúceho pacienta ................................... 236
Ürge T., Hes O., Ferda J., Chudáãek Z., Eret V., Michal M., Brunelli M., Martignoni G., Hora M.
Kvasnicová Z., Schmidtová Z.
180. Záchovné chirurgické v˘kony u nádorÛ ledvin – expandující indikace a posun k miniivazivitû....... 248
167. Edukácia pacienta o spôsoboch ochrany pred vznikom malígneho melanómu ..................... 236
Ürge T., Stránsk˘ P., Hora M., Hes O., Eret V., Ferda J., Chudáãek Z., Kleãka J.
Hudáková Z.
181. Korelace mezi lymfangiogenezí a stavem sentinelov˘ch lymfatick˘ch uzlin u koÏních melanomÛ........................................... 250
168. Prevencia kolorektálneho karcinómu z o‰etrovateºského hºadiska ................................ 237 Lajdová A., Uríãková A.
Buzrla P., Dvofiáãková J., Horáãek J., Tomanová R.
169. Kolorektální karcinom – epidemiologie a genetika.................................. 238
182. Prekancerózy hrtanu ........................................... 250 Gál B., Hort P.
Drdová M., Dvofiáková V., Jelínková N.
183. Srovnání v˘sledkÛ primárnû chirurgické léãby a záchovného protokolu u pokroãilého karcinomu oropharyngu....................................... 252
170. Kolorektálny karcinom......................................... 239 Prandlová S., Kuãerová J.
171. Postup léãby u kolorektálního karcinomu .............. 241
Binková H., Horáková Z., Tóthová E., Kostfiica R.
Romanãínová J., Nerudová M.
184. V˘sledky léãby pokroãil˘ch nádorÛ hrtanu ............. 253
172. Kasuistika nemocné s úplnou odpovûdí plicních a mediastinálních metastáz pfii léãbû paklitaxelem + bevacizumabem.............. 241
Horáková Z., Binková H., Tóthová E.
185. Postavení radioterapie v léãbû maligního melanomu .......................................... 254
Bravencová Z.
Richter I. a kol.
173. Je u pacientÛ s mCRC léãen˘ch bevacizumabem déle neÏ 12 mûsícÛ vy‰‰í incidence neÏádoucích úãinkÛ? .......................................... 241
186. Karcinoidová krize .............................................. 256 Louthan O.
Bene‰ P., Gruna J.
187. Kazuistické studie pacientÛ s anemick˘m syndromem dokumentující moÏnosti dobré spolupráce mezi lékafiem – onkologem a klinick˘m psychologem..................................... 259
174. Na‰e zku‰enosti s léãbou trastuzumabem............ 242 Mrázková P., Feltl D., Czern˘ D., Stícha P.
Spurná Z.
188. Léãba koÏních zmûn pfii terapii EGFR inhibitory...... 261 Kovaãevicová M., Tomá‰ek J.
10
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY OBSAH
189. Fertilitu zachovávající terapie gynekologick˘ch malignit ..................................... 261
203. Onkologick˘ pacient ve vztahové síti souãasného systému zdravotní péãe v âR: potfieby – rizika – v˘zvy ........................................ 272
Mináfi L., Weinberger V., Jandáková E., Branãíková D.
Nosálková M.
190. Periferní senzorická polyneuropatie po chemoterapii – moÏnosti ovlivnûní ................... 261
204. Protikufiácké aktivity Masarykova onkologického ústavu ....................... 274
Branãíková D., OstfiíÏková L., Bednafiík O., Mechl Z.
Hrnãifiíková I., Bfiezková V., ·achlová M., Joukalová Z.
191. qPCR detekãní systém pro R462Q (G>A) polymorfismus genu RNAseL ............................... 262
205. Sledování kovalentnû vázaného doxorubicinu do DNA izolované z nádorov˘ch bunûk neuroblastomu ......................................... 276
Drábek J., Rabãanová M., Holinková V., Janãík S., Hajdúch M.
Hrabûta J., KfiíÏková S., Masafiík M., Eckschlager T., Stiborová M., Trnková L., Hubálek J., Kizek R.
192. Molekulárnû genetická diagnostika Lynchova syndromu ............................................ 263
206. Hladina metalothioneinu v krevním séru u primárních záchytÛ solidních nádorÛ dûtského vûku.................................................... 278
Házová J., Kfiepelová A., Macháãková E., Miková M., Navrátilová M., Foretová L.
193. Mutace v CHEK2 genu u rizikov˘ch rodin s predispozicí ke vzniku nádoru prsu .................... 263
KfiíÏková S., Kruseová J., Masafiík M., Eckschlager T., Kizek R.
Miková M., Macháãková E., Házová J., Navrátilová M., Foretová L.
207. Subcelulární lokalizace nestinu v nádorovû transformovan˘ch buÀkách.................................. 281
194. VyuÏití HRM v diagnostice hereditárního nepolypósního kolorektálního karcinomu .............. 264
Krupková O., MoÏná E., Zitterbart K., ·tûrba J., Veselská R.
PavlÛ H., Kosinová V., Kuklová J., Macháãková E., Miková M., Házová J., Foretová L.
208. Vyhodnocení dlouhodobého sledování nemocn˘ch se stadiem IIIA nemalobunûãného karcinomu plic (NSCLC) léãen˘ch adjuvantní chemoterapií podle v˘sledkÛ in vitro testÛ chemorezistence ...... 282
195. V˘skyt BRCA1 a BRCA2 mutací u Ïen s trojitû negativním typem karcinomu prsu (ER, PR a Her2) .................................................. 265
Kolek V., Hajdúch M., Grygarková I., Klein J.
Navrátil J., Svoboda M., Navrátilová M., Macháãková E., Miková M., Házová J., Foretová L.
209. Proteomick˘ screening mechanismu úãinku derivátÛ platiny a identifikace jejich molekulárních cílÛ ...................................... 283
196. Farmakogenetické aspekty terapie thiopuriny: pilotní v˘sledky studia genotypu a farmakofenotypu thiopurin S-methyltransferázy u dûtské ALL........... 266
Holub D., OÏdian T., DÏubák P., Kollareddy M., Novák P., Rylová G., Man P., Havlíãek V., Hajdúch M.
Bodi‰ová E., Vyskoãilová M., Miku‰ková A., ·tûrba J., Dubská L., Valík D.
210. Identifikace molekulárních cílÛ chinolonov˘ch derivátÛ pomocí afinitní purifikace spojené s LC-MSMS ........................................................ 283
197. Erdheimova-Chesterova nemoc, pfiehled základních informací o této vzácné nemoci a její PET a PET/CT obraz .................................... 267
Rylová G., DÏubák P., ·penerová M., Holub D., Odzian T., Soural M., Hlaváã J., Hajdúch M.
Koukalová R., Adam Z., ¤ehák Z., Va‰ina J.
211. SELDI TOF hmotnostní spektrometrie u pacientÛ s germinálními nádory varlat................................ 284
198. VyuÏití fluorovan˘ch PET radiofarmak 18F-fluorothymidinu a natrium fluoridu v onkologické diagnostice – v˘sledky pilotní studie ...................................... 267
Lakom˘ R., Greplová K., Piln˘ R., Budinská E., Poprach A., Nûmeãek R., Valík D., Vyzula R.
212. V˘znam mikroRNA v chemoprotektivním úãinku fytochemikálií zeleniny rodu Brassica a jejich vliv na riziko kolorektálního karcinomu ....................... 285
Adam J., Bolãák K., Demlová R., Valík D.
199. Co mÛÏeme oãekávat od 18F-FDG PET u nemocn˘ch s nádory neznámého pÛvodu? ......... 268
Slab˘ O., ·achlová M., Bfiezková V., HéÏová R., Faltejsková P., Hodek J., Ovesná J., Svboboda M., Michálek J., Vyzula R.
¤ehák Z., Staníãek J., Stupalová J., Kocák I., Koukalová R., Neveselá I., Bolãák K.
213. Minimální reziduální choroba u pacientÛ s karcinomem pankreatu – pilotní studie .............. 285
200. Jak na ztrátu identifikace studie u fúze obrazÛ ze zobrazovacích modalit..................................... 268
Srovnal J., Benedíková A., Havlík R., Klos D., Loveãek M., RÛÏková V., Radová L., Hajdúch M.
Bartl. J.
201. Monitoring profesní expozice cytotoxick˘m léãivÛm na pracovi‰tích zaji‰Èujících pfiípravu a aplikaci chemoterapie ...................................... 269
214. Prognostick˘ a prediktivní v˘znam cytogenetick˘ch zmûn u pacientÛ s karcinomem prsu............................................. 286
Odrá‰ka P., DoleÏalová L., Gorná L., Vejpustková R., Prudilová M., Bláha L.
Koudeláková V., Trojanec R., Bouchalová K., Ondryá‰ová H., Radová L., Fürstová J., Mlãochová S., Du‰ek L., Melichar B., Hajdúch M.
202. Zdravotná dokumentácia v hospici ....................... 271 Schmidtová Z., Slamková A., Kvasnicová Z.
11
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY OBSAH
215. V˘znam cytogenetick˘ch zmûn gliomÛ pro diagnosticko-léãebnou rozvahu....................... 287
219. V˘znam mikrosatelitní instability u pacientÛ s kolorektálním karcinomem................................ 290
Trojanec R., Kalita O., Koudeláková V., Radová L., Ehrmann J., Braunerová B., Mlãochová S., Hajdúch M.
Benedíková A., Srovnal J., VyslouÏil K., Skalick˘ P., Cwiertka K., RÛÏková V., Radová L., Hajdúch M.
216. Exprese CD133 a nestinu v bunûãn˘ch liniích derivovan˘ch z rhabdomyosarkomu ...................... 287
220. Vztah exprese proteinÛ rezistence MRP1 a p170 k rezistenci/sensitivitû in vitro u pacientek s karcinomem ovaria ........................ 291
·ána J., Chlapek P., Zitterbart K., ·tûrba J., Veselská R.
Sedláková I., To‰ner J., ¤ezáã A., âervinka M., Brigulová K., ·paãek J., Laco J., ·kapinec P.
217. Regulace exprese chaperonového systému Hsp90 v nádorové buÀce .................................... 289
221. Mûìnaté komplexy naftochinonÛ jako nové cytotoxické látky ......................................... 291
RÛãková E., Müller P., Vojtû‰ek B.
218. Úloha proteinu AGR2 v PDPK1 – AKT signalizaci: moÏnosti aplikované terapie ................................ 289
Babula P., Vanão J., Kohoutková V., Stiborová M., Eckschlager T., Trnková L., Kizek R.
Brychtová V., Hrstka R., Hublarová P., Fabian P., Murray E., Hupp T.R., Vojtû‰ek B.
222. Nové konstrukce nanosenzorÛ jako nástrojÛ v moderní medicínû ............................................ 295 Hubálek J., Chomoucká J., Trnková L., Babula P., Horna A., Provazník I., Kizek R.
12
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY
A-F
2010
JMENN¯ REJST¤ÍK A Abrahámová J.
5, 11, 15, 31, 104, 106, 109
Brunelli M.
179
Dreslerová J.
Brychtová V.
218
Driák D.
Bfiezinová M.
148
Drlík P.
36
Duben J.
22
Adam J.
198
Bfiezková V.
137, 204, 212
Adam Z.
18, 197
Budinská E.
211
Adamcová A.
59
Büchler T.
Adámková-Krákorová D.
19
Bufiilová H.
Andra‰ina T.
27, 101, 122, 150
Andres P.
112
Arnetová V.
14
B Babiãková L.
119
Babjuk M.
42
Babula P.
221, 222
Bahníková M.
176
Bajãiová V. Bartl. J. Barto‰ J.
5, 11, 15, 18, 31 41
Buzrla P.
24, 25, 181
C
Dvofiáãková B.
143, 144
177
Dvofiáãková J.
24, 25, 181
77
Dvofiáková V.
169
Dziechciarková M.
175
Cingro‰ová L. Cipro ·. Coufal O.
23, 26
Cwiertka K.
175, 219 174
10, 39, 148
âegan M.
24, 25
âern˘ I.
71
48, 87
âervinka M.
Belej K.
36, 72
âervinka V.
24, 25
16
âíhalová M
27
Benedíková A.
213, 219
âíÏková M.
175
Bene‰ P.
173, 176
âoupek P.
Bene‰ová L.
16
âoupková H.
Bene‰ová V.
13
âoupková I.
Benková K.
62
âutka K.
Berkovsk˘ P.
91
154, 201
Bodi‰ová E. Bolãák K. Bouchalová K.
196 116, 198, 199 175, 214
Brabec P.
4
Brada M.
1
Branãíková D.
110, 128, 189, 190
Braunerová B.
215
Bravencová Z.
172
Brigulová K.
220
Brichtová E.
51
13, 104, 106, 108, 109, 112, 113, 115, 126, 214 42
Czern˘ D.
Bláha L.
Du‰ek L.
13
200
183, 184
ëulíková Z. 156
Cahová S.
83, 84
Binková H.
22
62, 68
Cyrany J.
123
Dude‰ek B.
Dvofiáãek J.
Belanová R.
Bílek O.
196
Dvorská M.
44
66, 70
Dubská L.
51
10, 28, 110, 190
Bienertová-Va‰kÛ J.
62, 68
Cahová P.
Bednafiík O.
Bel‰ánová B.
14
DÏubák P.
E Eber Z. Eckschlager T.
220 Ehrmann J. Eret V.
61, 147 77, 78, 205, 206, 221 215 179, 180
F
37, 87
Fabian P.
26, 76, 218
17
Fadrus P.
47-49, 52, 87, 89
37, 52, 87
Fait V.
23, 26
86
Falt P.
55
Faltejsková P.
D Dûdeãková K.
209, 210
92, 93
Feitová V.
75, 76, 212 45, 46
198
Feltl D.
10, 108, 174
Denemark L.
33, 34
Fencl P.
5
Dienstbier Z.
135
Feranec R.
Dobeãková M.
148
Ferda J.
178-180
Doleãková M.
91
Fiala L.
147
DoleÏalová L.
154, 201
Fiala O.
16
DoleÏelová H.
87
Fialka R.
105
Fialová B.
73
Demlová R.
Dostalík J.
24, 25
63-65, 69
Dostálová J. A.
70
Fikrle T.
178
Dostálová Z.
66
Filip S. Fínek J.
93, 132 8-10, 14, 106, 126, 136 2
Drábek J.
191
Drdová M.
169
13
Flaherty K.
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY
F-K Fojtík P. Foldyna M. Foretová L. Frgalová J. Friã P. Friedeck˘ D. Fuchsová J. Fürstová J.
JMENN¯ REJST¤ÍK
55 10, 11, 15 80, 81, 85, 116, 143, 144, 192-195 41 111, 112 175 97, 160 214
G Gabrielová L. Gál B. Garãic J. Garãicová J. Garnolová P. Gatûk J. Gombo‰ová J. Gorná L. Greplová K. Grippo J. Grosman R. Gruna J. Grygarková I. Grygárková Y. Gumulec J. Gürlich R.
26 182 52, 87 97, 160 40 22, 24, 25 37 154, 201 211 2 53 173 208 3 78 33
H Hácová M. 24, 25 Haiãmanová J. 153 Hajdúch M. 175, 191, 208-210, 213-215, 219 Hájek R. 18 Halámková J. 123 Hala‰ka M. 62 Hanáková L. 123 Hanousková D. 80, 143, 144 Hanu‰ M. 38 Hanu‰ T. 42 Havel L. 3 Havlásková M. 13 Havlíãek K. 24, 25 Havlíãek V. 209 Havlík R. 213 HavlÛj L. 33, 34 Havránek O. 81 Házová J. 80, 192-195 Hejzlarová V. 39, 93, 95 Hemmelová B. 27 Hermanová M. 45, 46, 56 Hes O. 24, 25, 178-180
HéÏová R. Hlaváã J. Hlavatá I. Hnátek L. Hodek J. Hodek M. Hodek P. Holánek M. Holanová E. Holcatová I. Holíková M. Holinková V. Holub D. Holub J. Holubec L. Holubec L. jr. Hol˘ P. Honová H. Hora M. Horáãek J. Horáková Z. Hormannová I. Horna A. Hornychová Hort P. Hovorková E. Hrabec R. Hrabûta J. Hrazdirová A. Hrivnák R. Hrkal J. Hrnãiarik M. Hrnãifiíková I. Hrstka R. Hrubá E. Hru‰ka R. Hfiebáãková J. Hubálek J. Hublarová P. Hudáková Z. Hupp T. R. Hynková L. H˘Ïa P.
50, 75, 76, 212 210 81 22 75, 212 90 76 43 63, 69, 70 81 39 191 209, 210 107 9, 14 126, 136 62, 68 40 178-180 24, 25, 181 183, 184 33 222 24, 25 182 24, 25 78 77, 205 119 35 107 3 137, 204 20, 218 135 158 77 205, 222 218 141, 167 20, 218 52, 87 65
Ch Chaloupka R. Chalupa J. Chapman P. Chlapek P. Chmelík F. Chomoucká J.
120 39 2 216 72 222
14
Chovanec J. Chovanec Z. Chrastina J. Chrdlová M. Chrenko V. Chroust K. Chudáãek Z.
63, 66, 69 70 45, 46, 88 139 23 83 178, 179, 180
I Iviãiã J. ixtová D.
28 12
J Jake‰ová J. Janãálek R. Janãík S. Jandáková E. Janeãková L. Janiãek P. Jano‰Èáková A. Janovsk˘ V. Jelínek O. Jelínek P. Jelínková N. Joukalová Z. Jurasová I.
40, 118 45, 46, 88 191 189 95 19 175 10 19 41 169 137, 204 146
K Kabelka L. 134 Kala Z. 27, 28, 35, 71, 150 Kalita O. 215 KaÀáková J. 5, 11 Kaplan O. 36, 72 Kaplan Z. 61 Karásková J. 142 Ka‰aová L. 90 Keãké‰ K. 158 Kefikovsk˘ M. 89 Kim K. 2 Kiss I. 17, 28, 123, 150 Kizek R. 78, 205, 206, 221, 222 Klásková K. 138 Kleãka J. 180 Kleibl Z. 79, 81 Klein J. 208 Kleinová J. 125 Kliment M. 55 Klime‰ D. 112 Klos D. 213 Kocák I. 199 Kocáková I. 75
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY
K-≈
JMENN¯ REJST¤ÍK
Kocmanová E. Kocourková J. Koãárek J. Kodet R. Köhler O. Kohoutek M. Kohoutková V. Kohútová R. Koláfi Z. Kolafiík D. Koláfiová H. Kolek V. Kollareddy M. Komárek V. Komínek J. Komínek L. Koneãná E. Konopásek B. Kopáãová M. Koptíková J. Kofiínková I. Kosinová V. Kostfiica R. Kotoã J. Kotoãová K. Kotrlová K. Koubková L. Koudeláková V. Koukalová R. Kovaãevicová M. Kováfiová L. KoÏen˘ P. Králová D. Králová J. Krejãí E. Krejãí J. Krejãí M. Krejãí V. Krousová Z. Krupa P. Krupková O. Kruseová J. KrÛtová L. Kfien L. Kfiepelová A. Kfiikava I. Kfiivánková I. Kfiivanová A. KfiíÏková S. Kubala O. Kubánková P.
99 161 36, 72 177 36, 72 10 221 151, 160 73, 175 68 63, 66, 69 3, 12, 208 209 83 99 98, 99 161 7 57 106 139 194 96, 183 22 22 148 3, 12 214, 215 197, 199 188 18 114, 115 91 19, 123 65 3, 12 18 175 69 37, 98 207 206 151 47-49, 51 80, 85, 86, 192 27 157 18 205, 206 24, 25 15
Kubecová M. Kube‰ J. Kuãera M. Kuãera R. Kuãerová J. Kudláãek A. Kuglík P. Kuchtíãková ·. Kuklová J. Kulhánková J. Kunovská M. Kutová J. Kvasnicová Z. Kynãl M. Kysela P.
33, 34 92 102 156 170 98, 151 80 78 194 9, 14 58 91 166, 202 177 28
L Laco J. Lajdová A. Lakom˘ R.
220 149, 168 43, 48, 49, 52, 76, 89, 211 30 58 163 2 31, 32 117 71 5, 31, 32 9 186 213 10 49
Langer D. Lata J. Lazárková M. Lee R. Lev˘ M. Libus P. Linhartová M. Lipská L. Li‰ka V. Louthan O. Loveãek M. Lys˘ M. LÏiãafiová E.
M Macková D. 6 Macková K. 18 Macková M. 155 Macháãková E. 80, 192-195 MacháÀová M. 95 Májek O. 106, 112, 113, 115 Malá P. 93 Malinová B. 38 Mali‰ J. 177 Man P. 209 Martignoni G. 179 Masafiík M. 78, 205, 206 Matou‰ková M. 38 Mayer J. 110 McArthur G. 2
15
Mechl Z. Melichar B. Michal M. Michálek J.
190 10, 175, 214 24, 25, 179 18, 49, 50, 75, 76, 89, 212 Miková M. 80, 192-195 Miku‰ková A. 196 Minárik M. 12, 16 Mináfi L. 189 Minafiíková D. 43 MitበL. 28 Mlãochová S. 214, 215 Mohelníková-DuchoÀová B. 81 Mollová K. 50 Mouková L. 63-65, 67, 69 MoÏná E. 207 Mráãek M. 5, 31, 32 Mrázková P. 174 Múãková K. 49 Muken‰nábl P. 16 Müller P. 217 Murray E. 20, 218 MuÏík J. 104, 106, 109, 112
N Navrátil J. Navrátilová D. Navrátilová M.
195 161 80, 143, 144, 192, 193, 195 Nekulová M. 67 Nûmec L. 61 Nûmeãek R. 75, 211 Nenutil R. 17, 20 Nerudová M. 171 Neubauer J. 120 Neuman E. 47, 52, 89 Neuwirthová J. 96 Neveselá I. 199 Nolop K. 2 Nosálková M. 203 Novák P. 209 Novák R. 123 Novák Z. 45, 46, 88 Nováková R. 151 Novotn˘ A. 82, 83 Novotn˘ I. 54, 59, 60, 71 Novotn˘ J. 33, 40, 79, 81, 124 Novotn˘ T. 37, 61, 99
≈ ≈ar‰anská A.
24, 25
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY
O-·
JMENN¯ REJST¤ÍK
O Obermannová R. 11 Oãadlíková D. 18 OdloÏilíková A. 97 Odrá‰ka P. 154, 201 Odzian T. 210 Oliverius M. 102, 124 Ondrák M. 61, 147 Ondryá‰ová H. 214 Opletal P. 160 Ostruszka P. 24, 25 OstfiíÏková L. 10, 27, 28, 110, 190 Ovesná J. 75, 76, 212 OÏdian T. 209
P Palácová M. Paluska P. Pánek J. Papík Z. Pa‰ková L. Páv Z. Pavelka Z. Pavlasová B. Pavlík I. Pavlík T. Pavlovsk˘ Z. PavlÛ H. Penka I. Pe‰ek M. Petera J. Petráková K. PetruÏelka L. Piln˘ R. Plaãková E. Pohlreich P. Pohnán R. Poljaková J. Pol˘nková A. Poprach A. Pour L. Pradáãová J. Prandlová S. Prausová J. Princ D. Procházka V. Prokop J. Provazník I. Prudilová M. Pfiibylová J. Pfiibylová O.
6 90 121 90 74 126 51 153 42 12, 51, 106 71 194 27, 28, 35 3, 12, 16 10, 90, 108 6, 20, 80 7, 12, 79 211 95 79, 81 29 77 175 43, 48, 211 18 135 170 10 97, 160 27, 28, 71 24, 25 222 154, 201 7 7
Pudil J. Puchmajerová A. Puzanov I. P˘cha K.
30 86 2 177
R Rabãanová M. Radová L. Reishig T. Ribas A. Richter I. Romanãínová J. Rotrockel P. Rottenberg J. Roubec J. Rovn˘ A. RÛãková E. Rusín ·. Rusinová J. RÛÏková V. Rylová G. Ryska M. Ry‰ka A.
191 213-215, 219 178 2 39, 95, 185 171 24, 25 96 12 78 217 41 91 213, 219 209, 210 29, 30 24, 25
¤ ¤ehák Z. ¤ezáã A. ¤íha I.
197, 199 220 45, 46
S Salajka F. 3, 12 Salvét J. 14 Sandecká V. 18 Sedláãek Z. 80 Sedláková I. 220 Sehnal B. 62, 68 Seifert B. 115 Sepe‰i B. 94 Shima F. 105 Schmidtová Z. 164, 166, 202 Sirotek L. 61, 147 Skála P. 33 Skála V. 178 Skalick˘ P. 219 Skalová B. 3 Skálová K. 50 Skotáková J. 44, 51 Skfiiãková J. 3, 12, 119 Slab˘ O. 48, 49, 75, 76, 89, 212 Sláma O. 130 Slamková A. 165, 202
16
Slaná B. Slavíãek L. Slováãek L. Smilek P. Smrãka M. Sobotka M. Sosman J. A. Souãek P. Soukup V. Soukupová M. Soumarová R. Soural M. Sova M. Spurná Z. Srb T. Srovnal J. Staníãek J. Star˘ K. Stehlík J. Stiborová M. StibÛrek O. Stícha P. Stránsk˘ P. Strnad R. Studynková A. Stupalová J. Suchánek ·. Such˘ A. Sumerauer D. SÛvová B. Svûtlák M. Svoboda M. Svoboda T.
45, 46 10, 13 132 96 49, 52, 89 21 2 81 42, 92 86 10 210 49 127, 128, 187 107 213, 219 64, 199 71 83 77, 205, 221 58 174 180 29 91 199 111, 112, 113 129 177 24, 25 129 75, 76, 195, 212 14, 47, 48, 49, 52, 87, 89
· ·afáfiová R. 133 ·achlová M. 61, 75, 115, 137, 140, 145, 146, 204, 212 ·amanová T. 136 ·ána J. 216 ·edivá M. 176 ·efr R. 147 ·evãík P. 131 ·evãíková A. 56 ·iková I. 48, 52, 89 ·iller J. 24, 25 ·imáãková L. 138 ·imoniãová L. 99, 159 ·imÛnek R. 147 ·kapinec P. 220
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY JMENN¯ REJST¤ÍK
·krovina M. ·lampa P.
148 37, 48, 51, 52, 87, 89, 97, 99, 103, 160 ·mardová J. 80 ·oukalová H. 159 ·paãek J. 220 ·penerová M. 210 ·prláková-Puková A. 47 ·pÛrková Z. 62 ·rámková T. 35 ·Èastn˘ K. 24, 25 ·tefka J. 33 ·telc J. 63 ·tûrba J. 44, 51, 196, 207, 216 ·tícha M. 3, 11, 13, 176 ·Èouraã P. 119 ·tuk J. 93 ·tukavec J. 34 ·tuková R. 93 ·ubrt I. 178
T Tichá H. Tichá P. Tomanová R. Tomas J. Tomá‰ek J. Tomá‰iková L. Tomí‰ková M. Tomková D. Topolãan O. To‰ner J. Tóthová E. Trbu‰ek J. Trna J. Trnková L. Trojanec R. Trtílková A.
97, 160 139 24, 25, 181 105 19, 28, 100, 123, 150, 188 44 3 160 9, 14, 32 220 183, 184 67 56 205, 221, 222 175, 214, 215 146
Trtková K. Tfie‰ka V. Tuãek ·. Turãáni P.
73, 74 24, 25 19, 123 119
U Urban O. Urbánek T. Urbánková V. Ürge T. Uriánková M. Uríãková A.
55, 83 128 159 178-180 95 149, 168
·-Z Vránová E. 162 Vrtûlová P. 23, 26 Vrzalová J. 32 Vybíhal V. 47-49, 89 Vyhnánek F. 33 Vykoukalová E. 152 Vyskoãil J. 6 Vyskoãilová M. 196 VyslouÏil K. 219 Vyzula R. 4, 10-12, 43, 75, 76, 106, 109, 123, 129, 176, 211, 212
W
V Vaculíková M. Vachtová M. Válek V. Valík D. Valsamis A. Vanão J. Vanûk I. VaÀhara P. Vasovãák P. Va‰ina J. VáÏan P. Vejpustková R. Veleck˘ J. Velichová M. Ventruba J. Veselská R. Vinakurau S. Visokai V. Vítek P. Vodiãka, P. Vojtû‰ek B. Vorlíãková H. Vor‰ilková E. Vo‰mik M. Votavová M.
90 24, 25 101, 120-122 196, 198, 211 102 221 33 49 85 197 22, 24, 25 154, 201 24, 25 157 51 207, 216 38 5, 31, 32 176 81 20, 217, 218 161 5 90 14
17
Weinberger V. Wiesnerová A. Wilhelm Z. Wolfová H.
189 9, 14, 126 125 95
Z Zádorová Z. ZadraÏil L. Záhora J. Zahradová L. Zámeãník L. Zapletal R. Zatloukal P. Zatoãil P. Zavoral M. Zedníková I. Zemanová M. Zerhau P. Zimovjanová M. Zitterbart K. Zitterbartová J. Zouhar M. Zrubcová D.
33 117 24 18 42 92 3, 12 69 111-113, 115 24, 25 40 44 79 51, 207, 216 99 90 164
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY 2010
18
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY 2010
I. Vyzvaná pfiedná‰ka
19
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY VYZVANÁ P¤EDNÁ·KA
1
New era of lung cancer radiotherapy; from Stone Age to 21st Century. Brada M. The Institute of Cancer Research and Royal Marsden NHS Foundation Trust, London & Sutton
Radiotherapy (RT) remains an important curative therapy option for patients with localised and locally advanced non-small cell lung cancer (NSCLC); yet the survival results are disappointing. While this may be due to patient factors such as co-morbidity and age, local tumour control is a determinant of survival and improvement in the technique of radiation delivery offers a real chance for significant improvement in disease control with potential impact on survival. The talk will focus on novel techniques of irradiation to optimise the target dose distribution and minimise the dose to normal lung and provide both predicted and actual clinical results. Curative RT needs to be delivered to the whole tumour to an adequate dose. This requires accurate tumour delineation and delivery of tumoricidal dose to the whole tumour. Historically 2D and 3D radiotherapy may not have included the full excursion of the tumour motion during each fraction and between fractions and (equivalent path length) dose calculation algorithms not taking into account lateral transport, will have overestimated the dose to the target. 4D image acquisition and adaptive RT with image guidance (IGRT) ensure the whole of the tumour is treated throughout the course of radical RT and modern planning systems (using convolution superimposition or Monte Carlo based algorithms) give more accurate information on true dose distribution. Introduction of novel technologies is based on the assumption of a dose response relationship for NSCLC and there is a substantial body of evidence to support this. The major challenge for RT of NSCLC is intrafraction and interfraction tumour motion. The potential solutions include conventional delivery with delineation of motion trajectory with 4D imaging, motion control breath-hold techniques to minimise the motion combined with gated treatment delivery and tracking techniques. We have demonstrated that the potential sparing of normal lung achieved with gated treatment during an imposed breath hold may allow for doubling of tumour control probability at two years using equitoxic dose escalation. Modern imaging and IGRT to accurately delineate tumour before and during treatment and modern techniques of delivery with optimised dose distribution and dealing with tumour motion to minimise the dose to the lung, provide a real opportunity for improved tumour control. The apparent success of hypofractionated high precision radiotherapy (stereotactic body radiotherapy – SBRT) for small lung tumours in achieving good local disease control offers the opportunity to translate this approach to larger tumours using novel technologies. The potential benefit will need to be demonstrated in well-designed prospective dose escalation studies with survival as the principal endpoint of efficacy.
20
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY 2010
II. Chemoterapie, biologická a hormonální terapie
21
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY CHEMOTERAPIE, BIOLOGICKÁ A HORMONÁLNÍ TERAPIE
2
Selektivni inhibice MAPK signální dráhy v léãbû metastatického melanomu obsahujícího mutaci genu b-raf. V˘sledky studie fáze I inhibitoru PLX4032/RO5185426. Puzanov I.1, Chapman P.2, Sosman J. A.1, Kim K.3, Ribas A.4, McArthur G.5, Lee R.6, Grippo J.6, Nolop K.7, Flaherty K.8 1) Vanderbilt-Ingram Cancer Center, 2) Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, 3) MD Anderson Cancer Center, 4) University of California, Los Angeles, 5) Peter MacCallum Cancer Centre, 6) Hoffmann-La Roche Inc., 7) Plexxikon Inc., 8) University of Pennsylvania and Massachusetts General Hospital
Úvod Zv˘‰ená aktivita signální dráhy MAPK/MEK/RAF zpÛsobená mutací genu pro b-raf vede k bunûãné proliferaci, redukci apoptózy a koreluje s vy‰‰í incidencí a rychlej‰í progresí bûÏn˘ch druhÛ solidních nádorÛ vãetnû metastatického melanomu (60 %), kolorektálního karcinomu (10 %), vût‰iny anaplastick˘ch a papilárních nádorÛ ‰títné Ïlázy a podskupiny více diferencovan˘ch serózních nádorÛ ovárii. Orálnû podávany selektivni blokátor b-raf PLX4032 prokazal bezprecedentni aktivitu u pacientÛ s metastatick˘m melanomem obsahujicim V600E mutaci b-raf genu v probíhající klinicke zkou‰ce I. faze. Zde uvefiejÀujeme pfiedbûÏné v˘sledky. Metoda Pacienti byli zafiazeni do nûkolika kohort s rÛznou eskalací dávky, která byla podávána orálnû v rozmezí od 160 do 1120 mg 2x dennû (BID). Mezi cílové ukazatele sledování patfiilo hodnocení bezpeãnosti, stanovení MTD, PK parametrÛ, PD hodnoty metabolizmu glukózy u nádorov˘ch bunûk (18-FDG-PET/CT), PD hodnoceni blokády pERK a sníÏení proliferace nádorov˘ch bunûk mûfiené Ki-67. Dále pak objektivní radiografické hodnocení odpovûdi nádoru na léãbu (dle kritérií RECIST). V˘sledky 55 pacientÛ s pokroãil˘mi maligními nádory vstoupilo do studie a bylo léãeno dávkou v rozmezí od 160 mg do 1120 mg BID. Pacienti mûli následující nádory: maligní melanom (n=49), nádor ‰títné Ïlázy (n=3), rektální karcinom (n=1), nádor ovaria (n=1), Dávka 1120 mg BID pfiekroãila kritéria stanovená pro stanovení dávky MTD s toxicitou projevující se koÏní vyráÏkou a únavností. Dávka MTD tak byla urãena na 960 mg BID. Dalsich 32 pacientu bylo leceno touto davkou pro lepsi Studie je nyní jiÏ kompletní. 15 pacientÛ s melanomem (8 z nich ve stadiu M1c, 77 %) bylo léãeno dávkami vy‰‰ími neÏ 240 mg BID, z nich 10 pacientÛ jejichÏ nádory obsahovaly b-raf mutaci zaznamenalo zmen‰ení nádoru (rozmezí 11-83 %). 3 pacienti s nádory ‰títné Ïlázy projevili zmen‰ení nádoru (9-16 %) trvající po dobu 4-7 mûsícÛ. Nádory v‰ech tûchto pacientÛ obsahovaly mutovanou formu b-raf. Ze 32 pacientÛ léãen˘ch dávkou 960 mg BID, 2 dosáhli úplné odpovûdi, 23 ãásteãn˘ch odpovûdí (78 % objektivní RR). PFS u prvních 15 pacientÛ dosáhl 8.5 mûsícÛ (2-20+). U v‰ech pacientÛ s ãásteãnou odpovûdí nádoru byla zaznamenána rychlá metabolická odpovûì hodnocená pomocí PET/CT. Rychlost léãebné a metabolické odpovûdi, potvrzená pomocí PET/CT, vedla k závûru, Ïe je nádor vysoce dependentní na signální dráze MAP/MAK/RAF. Závûr Blokáda b-raf má dÛleÏit˘ klinick˘ v˘znam u tûch pacientÛ s melanomem, u kter˘ch je rÛst a pfieÏívání bunûk nádoru závislé na této signální dráze. Na‰e pfiedbûÏné v˘sledky potvrzují klinick˘ v˘znam blokády b-raf i bez kombinace s chemoterapií, a to nejen u melanomu, ale i u dal‰ích typu nádorÛ obsahujících V600E mutaci b-raf. Tyto v˘sledky nás pfiibliÏují ideálu cílené terapie fiízené znalostí molekulárních zmûn nádoru.
22
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY CHEMOTERAPIE, BIOLOGICKÁ A HORMONÁLNÍ TERAPIE
3
Erlotinib u nemocn˘ch s nemalobunûãn˘m karcinomem plic (NSCLC): úãinn˘ u v‰ech podskupin nemocn˘ch i v âeské republice. Skfiiãková J., Pe‰ek M., Zatloukal P., Kolek V., Salajka F., Koubková L., Krejãí J., Tomí‰ková M., Grygárková Y., Havel L., Hrnãiarik M., Skalová B., ·tícha M. 1) Klinika nemocí plicních a tuberkulózy FN Brno a LF MU, 2) Klinika nemocí plicních a TBC FN PlzeÀ, 3) Klinika pneumologie a TBC, FN Bulovka, 4) Klinika plicních nemocí a TBC FN Olomouc, 5) Plicní klinika FN Hradec Králové, 6) Institut biostatiky a anal˘zy LF a PfiF MU
Úvod Prognóza u pacientÛ s neoperabilním lokoregionálnû pokroãil˘m nemalobunûãn˘m karcinomem plic (NSCLC) ãi generalizovan˘m onemocnûním není uspokojivá a to i pfies pokroky, které byly v posledních 20 letech dosaÏeny. Medián pfieÏití tûchto nemocn˘ch, jichÏ je v dobû stanovení diagnózy více neÏ 50 %, obvykle nepfiesahuje 9–10 mûsícÛ. Základem chemoterapeutick˘ch reÏimÛ pro klinická stadia IIIB a IV jsou platinové deriváty (cisplatina nebo karboplatina) v kombinaci s nûkter˘m z cytostatik III. generace (paklitaxel, docetaxel, gemcitabin, vinorelbin). Léãebné v˘sledky posledních let ukazují, Ïe moÏnosti konvenãní chemoterapie jsou vyãerpány a nepfiedpokládá se, Ïe by dal‰í kombinace konvenãních cytostatik mohly nemocn˘m s NSCLC zásadnû prodlouÏit Ïivot. A právû z tohoto dÛvodu jsou v posledním desetiletí vynakládány nemalé prostfiedky farmaceutického v˘zkumu na léãbu biologickou, která je naz˘vána také léãba cílená (targeted). Na rozdíl od konvenãní cytostatické léãby se v pfiípadû léãby biologické jedná o pfiístup na subcelulární úrovni. Proto b˘vá tato léãba oznaãována jako intracelulární nebo molekulární chemoterapie. Biologická léãba pfii ovlivÀování pfiirozen˘ch regulaãních mechanismÛ fiídících metabolismus, proliferaci a migraci nádorov˘ch bunûk vyuÏívá nízkomolekulární preparáty, makromolekuly i bunûãné efektory imunitního typu. Studovan˘ch pochodÛ a struktur uvnitfi buÀky je fiada. V souãasnosti je nejvíce znalostí o pfiípravcích, které ovlivÀují receptor epidermálního rÛstového faktoru (epidermal growth factor receptor – EGFR) a receptor 2 pro vaskulární endotelov˘ rÛstov˘ faktor (vascular endotelial growth factor receptor-2 – VEGFR-2). EGFR je jednou z cílov˘ch struktur k léãebnému ovlivnûní, neboÈ právû jeho nekontrolovatelná aktivace je jedním z mechanismÛ umoÏÀujících nádorové buÀce proliferovat a metastazovat. Amplifikace genu pro EGFR byla potvrzena u fiady nádorÛ, vãetnû nemalobunûãného bronchogenního karcinomu. Membránov˘ receptor EGF se skládá z ãásti (domény) extracelulární, transmembránové a intracelulární. Receptory pro regulaãní peptidy jsou membránov˘mi receptory s vlastní kinázovou aktivitou, které jsou ve své cytoplazmatické ãásti tvofieny proteinkinázou – tyrosinkinázou. Po vazbû signální molekuly neboli ligandu na extracelulární ãást receptoru nastávají nejprve zmûny samotného receptoru (dimerizace, internalizace, autofosforylace). Následnû se indukují dal‰í nitrobunûãné pochody, kter˘mi se pfienos signálu uskuteãÀuje pfies kaskádu enzymatick˘ch aktivací. Koneãn˘mi dÛsledky aktivace EGF receptoru je zv˘‰ení proliferace nádorov˘ch bunûk, inhibice apoptózy, zv˘‰ení invazivity nádoru, aktivace angiogeneze, metastazování a vznik rezistence k chemoterapii i radioterapii. Jednou z moÏností inhibice EGFR jsou monoklonální protilátky cílené proti extracelulární doménû EGFR a modulující a blokující i intracelulární signální kaskádu. Jedním z prvních zástupcÛ byla my‰í monoklonální protilátka (mouse monoclonal antibodies – MAbs) ani-p185HER-2 proti proteinu kódovanému protoonkogenem c-erb-B2 z rodiny receptorÛ pro EGF. Tato látka byla vyvinuta pod názvem trastuzumab (Herceptin) a kromû prokázaného uplatnûní v léãbû karcinomu prsu probíhaly studie zamûfiené na léãbu NSCLC. Zatím nebyl jednoznaãnû prokázán pfiínos trastuzumabu pro nemocné s NSCLC. Dal‰í studovanou monoklonální protilátkou v terapii plicního karcinomu je cetuximab (Erbitux). Cetuximab inhibuje angiogenezi a metastazování, indukuje apoptózu a blokuje reparaãní mechanismy. Publikovaná studie fáze 3 (FLEX) ukázala, Ïe ve skupinû nemocn˘ch s NSCLC léãen˘ch cetuximabem spoleãnû se standardní chemoterapií platinov˘m derivátem s cytostatikem 3. byl medián pfieÏití del‰í (15 mûsícÛ) neÏ ve skupinû nemocn˘ch léãen˘ch pouze konvenãní chemoterapií. Dal‰í skupinou preparátÛ, které ovlivÀují EGFR, jsou inhibitory tyrosinkinázové fosforylace v intracelulární ãásti EGF receptoru. Zfiejmû prvním inhibitorem tyrosinkinázové (TK) fosforylace v intracelulární ãásti EGFR je nízkomolekulární synteticky pfiipraven˘ anilinochinazolinov˘ derivát gefitinib (Iressa). Gefitinib pro‰el rozsáhl˘m mezinárodním v˘zkumn˘m programem. Byl v rámci ãasného pfiístupu uÏíván i v âeské republice, ale teprve na konferenci ASCO v roce 2009 byla prezentována studie III. fáze s gefitinbem, která zkoumala úãinnost gefitinibu u nepfiedléãen˘ch pacientÛ s NSCLC, která prokázala jeho nezpochybnitelnou úãinnost. Ve studii IPASS, probíhající ve v˘chodní Asii, byli nekufiáci nebo b˘valí lehcí kufiáci s adenokarcinomem léãeni buì gefitinibem nebo karboplatinu s docetaxelem. Pfiítomnost mutace genu EGFR je dle této studie prediktivním faktorem lep‰í odpovûdi na léãbu gefitinibem neÏ konvenãní chemoterapií. PfiedbûÏné v˘sledky celkového pfieÏití ukazují shodu pro gefitinib ve srovnání s chemoterapií (HR: 0,91; 95 % CI: 0,76-1,10; medián 18,6 vs. 17,3 mûsíce) a dal‰í sledování pokraãuje. Dal‰ím selektivním inhibitorem EGFR tyrosinkinázy je erlotinib (Tarceva), jehoÏ protinádorov˘ úãinek je srovnateln˘ s gefitinibem. Erlotinib je rovnûÏ nízkomolekulární synteticky pfiipraven˘ anilinochinazolinov˘ derivát. Silnû inhibuje intracelulární fosforylaci HER1/EGFR receptoru, kter˘ je exprimován na povrchu normálních i nádorov˘ch bunûk, má rovnûÏ v˘razné anti-
23
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY CHEMOTERAPIE, BIOLOGICKÁ A HORMONÁLNÍ TERAPIE
proliferaãní úãinky, je úãinn˘ po perorálním podání a optimální dávkování u NSCLC je 150 mg dennû. Úãinnost a bezpeãnost erlotinibu u NSCLC byla potvrzena v randomizované, dvojitû zaslepené, placebem kontrolované klinické studii (BR.21) u 731 pacientÛ s lokálnû pokroãil˘m nebo metastazujícím nemalobunûãn˘m karcinomem plic po selhání alespoÀ jednoho reÏimu chemoterapie. Primárním koneãn˘m v˘stupem studie bylo celkové pfieÏití. Celkové pfieÏití bylo signifikantnû del‰í ve skupinû nemocn˘ch, kter˘m byl podáván erlotinib. Medián celkové doby pfieÏití ve skupinû léãené erlotinibem byl 6,7 mûsíce (95 % CI: 5,5–7,8 mûsíce) a bylo dosaÏeno zlep‰ení o 42,5 % pfii srovnání se 4,7 mûsíce (95 % CI: 4,1–6,3 mûsíce) ve skupinû, v níÏ bylo podáváno placebo. DosaÏen˘ pomûr rizik (HR) úmrtí ve skupinû léãené erlotinibem ve vztahu ke skupinû, jíÏ bylo podáváno placebo, byl 0,73 (95 % CI: 0,60–0,87) (p = 0,001). Procentuální zastoupení pacientÛ s dobou pfieÏití 12 mûsícÛ bylo ve skupinû léãené erlotinibem 31,2 % a ve skupinû, jíÏ bylo podáváno placebo, 21,5 %. U vût‰iny pacientÛ byl pozorován prospû‰n˘ vliv léãby erlotinibem na dobu pfieÏití. Dal‰ími subanal˘zami skupin nemocn˘ch s urãit˘mi charakteristikami bylo prokázáno, Ïe z léãby erlotinibem mûly prospûch v‰echny léãené skupiny. Nejãastûji hlá‰en˘mi neÏádoucími úãinky u pacientÛ léãen˘ch erlotinibem byly vyráÏka (75 %) a prÛjem (54 %). StupeÀ závaÏnosti byl u vût‰iny tûchto neÏádoucích úãinkÛ 1/2 bez nutnosti lékafiské intervence. VyráÏka a prÛjem stupnû 3/4 se vyskytly u 9 %, resp. 6 % pacientÛ léãen˘ch erlotinibem a kaÏd˘ z tûchto neÏádoucích úãinkÛ byl pfiíãinou pfieru‰ení léãby u 1 % nemocn˘ch. SníÏení dávky kvÛli vyráÏce a prÛjmu bylo tfieba provést u 6 %, resp. 1 % pacientÛ. Erlotinib (Tarceva) je v souãasnosti jedin˘m inhibitorem tyrozinkinázy receptoru pro epiteliální rÛstov˘ faktor (EGFR), kter˘ je v âeské republice registrován a kategorizován pro druhou a tfietí linii léãby pokroãilého NSCLC. V âeské republice pouÏíváme erlotinib od konce roku 2005. Vzhledem k nároãnosti léãby jsou data o léãen˘ch nemocn˘ch v âeské republice shromaÏìována v Registru TARCEVA. Tento registr je spoleãn˘m projektem âeské pneumologické a ftizeologické spoleãnosti, âeské onkologické spoleãnost a Institutu biostatistiky a anal˘z Masarykovy univerzity. V na‰í práci shrnujeme v˘sledky léãby 973 nemocn˘ch pfiedev‰ím s pokroãil˘m NSCLC. Soubor nemocn˘ch a metodika Na základû údajÛ z registru TARCEVA byla do 31.10.2009 zpracována data 973 nemocn˘ch, ktefií byli léãeni na 10 pracovi‰tích âeské republiky. Údaje o nemocn˘ch léãen˘ch erlotinibem byly zadávány na poãátku retrospektivnû, ale vût‰inou jsou zadány prospektivnû. Erlotinib byl podáván perorálnû v dávce 150 mg/dem do progrese nebo nepfiijatelné toxicity. Îen bylo 329 (33,8 %) a muÏÛ 644 (66,2 %). NekufiákÛ bylo 220 (22,6 %), stop-kufiákÛ 393 (40,4 %) and souãasn˘ch kufiákÛ 360 (37,0 %), medián vûku byl 65 let. Hodnotili jsme odpovûì na léãbu, pfieÏití a ãas do progrese. Objektivní dosaÏená léãebná odpovûì byla hodnocena po 4-6 t˘dnech od zahájení léãby a pak je‰tû potvrzena za dal‰ích 28 dní od jejího dosaÏení (skiagram hrudníku, CT plic a mediastina, ultrazvukové vy‰etfiení, bronchoskopie). V˘sledky Erlotinib byl podán v l. linii léãby u 12,8 % pacientÛ s NSCLC, ve 2. linii u 44,2 % a ve 3. linii léãby u 43, 0 % nemocn˘ch. Pfii zahájení léãby erlotinibem byl stav v˘konnosti (ECOG) hodnocen jako PS 0 u 68 pacientÛ, PS 1 u 538, PS 2 u 341 a PS 3 u 26 nemocn˘ch. U vût‰iny nemocn˘ch se jednalo o lokoregionálnû pokroãilé onemocnûní (IIIB – 32,0 %) nebo metastatické (st. IV – 58,0 %). Adenokarcinom byl potvrzen u 449 (46,2 %) nemocn˘ch, dlaÏdicobunûãn˘ karcinom u 380 (39,7 %), velkobunûãn˘ karcinom u 25 (2,6 %) a blíÏe neurãen˘ NSCLC byl pfiítomen u 109 (12,6 %) pacientÛ. Kompletní remise (CR) byla pozorována u 8 (0,8 %) pacientÛ, PR (ãásteãná remise) u 77 (7,9 %), SD (stabilizace onemocnûní) u 425 (43,7 %), u 269 (43,7 %) nemocn˘ch do‰lo k progresi a zhodnocení odpovûdi nebylo moÏné u 194 léãen˘ch. Nejãastûj‰í byla koÏní toxicita – u 413 (42,4,3 %) pacientÛ a prÛjem – u 189 (19,4 %) nemocn˘ch. Léãby musela b˘t pro toxicitu stupÀÛ 3-4 ukonãena pouze u 38 (5,3 %) nemocn˘ch. Medián pfieÏití (95 % CI) byl 6,8 mûsíce (6,0; 7,5), tedy mírnû lep‰í neÏ ve studii BR.21, ve které byl 6,7 mûsíce. Pravdûpodobnost 3-mûsíãního pfieÏití byla 72,3 % (69,3;75,3), pravdûpodobnost 6-mûsíãního pfieÏití 52,9 % (49,3; 56,5) a pravdûpodobnost 1-roãního pfieÏití byla 30,9 % (26,9; 34,9). PFS (95 % CI) byl 2,9 mûsíce. Pravdûpodobnost 3-mûsíãního PFS byla 47,8 % (44,5; 51,2), 6-mûsíãního 27,3 % (24,1; 230,4) a pravdûpodobnost 1-roãního PFS byla 14,2 % (11,5; 16,9). Rozdíly ve v˘sledcích léãby mezi 1., 2. a 3. linií léãby nebyly statisticky v˘znamné (p=0,675). Statistick˘ v˘znamn˘ rozdíl byl zaznamenán mezi skupinami nemocn˘ch rozdûlen˘ch podle PS (0+1 proti 2+3) (p < 0,001). V samotné skupinû s PS 0 by zaznamenán medián pfieÏití 13,3 mûsíce. Statisticky v˘znamná byla pfiítomnost koÏní toxicity (p < 0,001). Stejnû jako ve studii BR.21 jsme nezaznamenali jsme statisticky v˘znamné rozdíly podle kufiáctví (p=0,006), podle morfologické diagnózy (p=0,046) a podle pohlaví (p=0,377). Závûry V nerandomizované populaci nemocn˘ch s pokroãil˘m NSCLC v âeské republice byla léãba erlotinibem (Tarcevou®) úãinná a velmi dobfie tolerována v 1., 2. i 3 linii léãby. Nejlep‰ích v˘sledkÛ bylo dosaÏeno u nemocn˘ch s PS 0. Erlotinib byl úãinn˘ i u nemocn˘ch s jinou morfologickou diagnózou neÏ adenokarcinom, byl úãinn˘ u kufiákÛ a u muÏÛ. I v na‰em souboru bylo potvrzeno, Ïe v˘razn˘m prognostick˘m faktorem je koÏní toxicita.
24
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY CHEMOTERAPIE, BIOLOGICKÁ A HORMONÁLNÍ TERAPIE
Literatura 1. Herbst RS, Giaccone G, Schiller JH et al. Gefitinib in combination with paclitaxel and carboplatin in advanced non-smallcell lung cancer: a Phase III trial – INTACT 2. J. Clin. Oncol.22(5),785–794 (2004). 2. http://www.svod.cz Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, Yang CH, Chu DT, Saijo N, Sunpaweravong P, Han BH, Margono B, Ichinose Y, Nishiwaki Y, Ohe Y, Yang JJ, Chewaskulyong B, Jiang HY, Duffield EL, Watkins CL, Armour AA, Fukuoka M. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. New England Journal of Medicine 2009;361(10):947-57. 3. Molina JR, Dusi AA, Jett JR. Advances in Chemotherapy of Non-small Cell Lung Cancer. Chest 2006;130:1211–19. 4. Murray N, Turrisi AT. A review of first-line treatment for small-cell lung cancer. J Thorac Oncol 2006;1:270–8. 5. M. Pe‰ek*, J. Skfiiãková*, V. Kolek, P. Zatloukal, L. PetruÏelka, M. Tomí‰ková, G. Krákorová, I. Grygárková, P. Havel, M. Zemanová, M. Minárik, A. Svobodník, L. Du‰ek, K. Chroust, P. Kaisarová, Z. ·légrová, J. Berkovcová, M. Hajdúch. V˘sledky klinického hodnocení úãinnosti a toxicity gefitinibu v rámci programu ãasného pfiístupu u nemalobunûãného karcinomu plic v âeské republice. Studia Pneumologica et Phthiseologica, âeská pneumologická a ftizeologická spol, TRIOS. ISSN 1213-810X. Roãník 69, ãíslo 2, s. 61-68. 2009 6. Shepherd FA, Pereira JR, Ciuleanu T, et al. Erlotinib in previously treated non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2005;353:123–32. 7. Thatcher N, Chang A, Parikh P et al. Gefitinib plus best supportive care in previously treated patients with refractory advanced non-small-cell lung cancer: results from a randomised, placebo-controlled, multicentre study (Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer). Lancet 366 (9496),1527–1537 (2005). 8. ÚZIS. Novotvary 2004 âR. Zdravotnická statistika, ÚZIS, Praha, 2007.
4
Efektivita a bezpeãnost léãby bevacizumabem u pacientÛ s metastatick˘m kolorektálním karcinomem. Vyzula R.1, Brabec P.2 1) Klinika komplexní onkologické péãe, MOÚ, Brno 2) Institut biostatistiky a anal˘z, MU, Brno
Klinick˘ registr âeské onkologické spoleãnosti sbírá klinická data od pacientÛ s metastatick˘m kolorektálním karcinomem, dostávajících bevacizumab, od roku 2005. Vznikl tak unikátní záznam o observaãní studii, která kaÏd˘m rokem nabízí celou fiadu anal˘z o prÛbûhu léãby bevacizumabem u onemocnûní s narÛstající incidencí, která jiÏ nûkolik let je u muÏÛ nejvy‰‰í na svûtû. Metastatick˘ kolorektální karcinom se tak stal v˘znamn˘m spoleãensko-zdravotním problémem na‰eho státu, jehoÏ léãba je velmi nároãná jak finanãnû, tak spoleãensky. Moderní, cílená tzv. biologická léãba je nesporn˘m pfiínosem v klinick˘ch parametrech jako je progression free survival (PFS) a celkové pfieÏití (OS), coÏ ukazují na‰e dlouhodobé anal˘zy i z registru Avastin. V˘skyt neÏádoucích úãinkÛ a tedy celková bezpeãnost léãby se vÏdy má hodnotit v porovnání s klinickou úãinností, proto bude také souãástí sdûlení. V dÛsledku získání co nejãerstvûj‰ích údajÛ bude anal˘za provedena ke konci bfiezna 2010 a její v˘sledky budou pfiedmûtem pfiedná‰ky.
5
Postavení chemoterapie v léãbû jaterních metastáz kolorektálního karcinomu. Büchler T.1, Lipská L.2, Visokai V.2, Mráãek.2, KaÀáková J.1, Vor‰ilková E.1, Fencl Pavel.3, Abrahámová J.1 1 Onkologické oddûlení, Fakultní Thomayerova nemocnice a 1. lékafiská fakulta Univerzity Karlovy, Praha 2) Chirurgická klinika, Fakultní Thomayerova nemocnice a 1. lékafiská fakulta Univerzity Karlovy, Praha 3) Oddûlení nukleární medicíny a PET centrum, Nemocnice Na Homolce, Praha
Úvod Metastazektomie je u pacientÛ s kolorektálním karcinomem metastazujícím do jater potenciálnû kurativním v˘konem. V souãasnosti není jasná optimální strategie systémové léãby pro tuto skupinu pacientÛ. MoÏností sníÏit vysok˘ poãet relapsÛ (aÏ 6575 %) se zab˘vala nedávno publikovaná studie fáze III skupiny EORTC 40983, která prokázala v˘znamnû vy‰‰í pfieÏívání u pacientÛ léãen˘ch perioperaãní chemoterapií FOLFOX. tato studie v‰ak b˘vá kritizována pro ne zcela dÛslednou statistickou anal˘zu. Pfiínos adjuvantní chemoterapie bez pfiedchozí neoadjuvance nebyl v prospektivních studiích pozorován, nicménû tyto studie byly provedeny s relativnû málo intenzivními reÏimy. Zatím nevyfie‰ena je otázka, zda má po diagnóze operabilních metastáz ihned následovat chirurgick˘ v˘kon následovan˘ adjuvantní chemoterapií nebo má pfied operací vmezefiená neoadjuvantní chemoterapie, pfiípadnû biologická léãba. Podle posledních evropsk˘ch doporuãení by tito pacienti mûli b˘t léãeni pfiedoperaãní chemoterapií, s v˘jimkou pfiípadÛ, kde velikost jaterní metastázy nepfiesahuje 2 cm. Po jaterní metastazektomii by mûla následovat dal‰í chemoterapie.
25
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY CHEMOTERAPIE, BIOLOGICKÁ A HORMONÁLNÍ TERAPIE
Pacienti a metody Cílem na‰í studie bylo provést retrospektivní anal˘zu pacientÛ léãen˘ch systémovou terapií po resekci jaterních metastáz kolorektálního karcinomu. Hodnotili jsme prÛbûh a v˘sledky terapie u pacientÛ operovan˘ch na Chirurgické klinice FTNsP a 1. LF UK v období 1996-2009, ktefií byly poté léãeni nebo dispenzarizováni na Onkologickém oddûlení FTNsP. Údaje o celkovém pfieÏití a pfieÏití bez progrese byly analyzovány pomocí Kaplan-Meierovy metody, rozdíly mezi jednotliv˘mi podskupinami pacientÛ byly hodnoceny log-rank testem. V˘sledky V souboru 65 pacientÛ (38 muÏÛ, 27 Ïen) bylo provedeno celkem 79 operací s cílem odstranit jaterní metastázy. Pfied 8 (10 %) operacemi byla podána indukãní/neoadjuvantní chemoterapie. 27 (34 %) metastazektomií bylo provedeno pro jaterní relaps po pfiedchozí adjuvantní chemoterapii. Pooperaãní chemoterapie byla podána po 67 operacích (85 %), z toho kombinace fluoropyrimidinu s dal‰ím cytostatikem ve 42 pfiípadech (63 % v‰ech chemoterapií). K datu hodnocení (20.12.09) pfieÏívalo 26 pacientÛ (40 %), z toho 13 (20 %) bez relapsu. Nejdéle pfieÏívající pacient je bez relapsu jiÏ 141 mûsícÛ po operaci. Pravdûpodobnost celkového pfieÏití a pfieÏití bez progrese jsme hodnotily v podskupinách definovan˘ch pfiítomností ãi absencí následujících znám˘ch nebo potenciálních prognostick˘ch faktorÛ: vûk, doba od diagnózy kolorektálního karcinomu do operace, podání neoadjuvantní chemoterapie, podání adjuvantní chemoterapie, metachronní versus synchronní metastázy do jater, grade nádoru, postiÏení regionálních lymfatick˘ch uzlin (N stádium), pozitivní versus negativní okraje resekátu. Budeme prezentovat aktualizované v˘sledky uveden˘ch anal˘z. Závûr Terapie kolorektálního karcinomu s potenciálnû resekovateln˘mi jaterními metastázami vyÏaduje úzkou multioborovou spolupráci. Na‰e v˘sledky prokazují, Ïe kombinace metastazektomie a systémové terapie umoÏÀuje ãásti pacientÛ dlouhodobé pfieÏívání bez relapsu.
6
Triple negativní karcinomu prsu – chemorezistentní onemocnûní? Petráková K., Palácová M., Vyskoãil J., Macková D. MasarykÛv onkologick˘ ústav, Brno
Karcinom prsu je první solidní nádor u kterého byla pouÏita cílená léãba. Jde o hormonální léãbu, jejíÏ cílovou strukturou jsou estrogenové receptory. Dal‰í cílenou léãbou je trastuzumab namífien˘ proti HER-2 receptoru. Po jeho zavedení do léãby karcinomu prsu se vyãlenila nová skupina karcinomÛ, tzv.triple negativní (TN) karcinomy. Zavedení genové exprese za pomoci pouÏití DNA microarrayové anal˘zy se karcinomy prsu zaãaly dûlit do 5 skupin: luminal A, luminal B, breast like, basal-like a HER2 pozitivní. Karcinom prsu je dnes chápán jako heterogenní skupina nádorÛ, které mají odli‰nou prognózu a odli‰nou odpovûì na léãbu. Pod pojmem TN karcinom se rozumí karcinom prsu s negativními estrogenov˘mi a progesteronov˘mi receptory bez overexprese HER-2 proteinu. âasto dochází k sluãování pojmu TN karcinom prsu s basal-like karcinom prsu, kter˘ je definovan˘ pomocí genové arrayové anal˘zy. TN karcinomy prsu reprezentují cca 10-17 % v‰ech karcinomÛ prsu a vût‰ina z nich (80-90 %) exprimuje basal-like genotyp. Vyskytují se hlavnû u mlad‰ích pacientek, ãasto nosiãek mutace BRCA1. Klinicky se jedná o agresivní nádory s hor‰í prognózou a vysok˘m rizikem vzdálen˘ch metastáz (orgánové a mozkové metastázy) ve srovnání s ostatní populací pacientek (medián doby od diagnózy onemocnûn do rekurence je 18,8 mûsíce vs 30,7 mûsíce u pacientek s non TN karcinomem prsu). Doba od diagnózy do úmrtí je taky krat‰í (7,5 mûsíce vs 17,5 mûsíce u non TN karcinomu prsu). Jedinou léãebnou moÏností TN karcinomu v adjuvanci ale i u metastatického onemocnûní je chemoterapie. Nádory jsou vût‰inou citlivé k nejãastûji pouÏívané cytostatické kombinaci: antrycklin/taxan. Na konferenci v San Antoniu 2009 prezentoval Angelo DiLeo v˘sledky metaanal˘zy 4 klinick˘ch studií s adjuvantní podáním antracyklínu. I pacientky s TN fenotypem nádoru mûly 23 % redukci rizika relapsu onemocnûní. V roce 2009 publikoval Parker v JCO v˘sledky studie s neoadjuvantním podání paclitaxeli v t˘denním podání a následnû kombinace FAC (fluorouracil, doxorubicin, cycklofosfamid). Pacientky s TN karcinomem prsu dosáhly aÏ 50 % kompletních patologick˘ch remisí (pCR) proti pacientkám s non TN karcinomem prsu, které dosáhly pouze 20 % pCR. Pacientky, které dosáhly pCR mûly stejnû dobrou prognózu jako pacientky s non TN karcinomem prsu, které dosáhly pCR. Na základû uvedeného lze fiíct, Ïe existuje skupina pacientek s TN karcinomem prsu, které jsou vysoce chemosenzitivní. V souãasné dobû se vedou diskuse o zafiazení platinového derivátu do léãby TN karcinomÛ prsu. V 4 klinick˘ch studiích s men‰ím poãtem pacientek prokázala cisplatina vysokou léãebnou odpovûì (bylo dosaÏeno 18-40 % pCR, u pacientek s mutací BRCA1 aÏ 72 %). Slibn˘m cytostatikem se zdá b˘t i ixabepilon, kter˘ je k nyní schválen k léãbû metastatického karcinomu prsu FDA. Probíhá více klinick˘ch studií, které se zab˘vají pfiínosem ixabepilonu v adjuvantní léãbû u triple negativního karcinomu prsu. S ohledem na uvedené plyne nutnost identifikace cílové struktury pro léãbu i u TN karcinomu prsu. Byla definovaná fiada struktur vãetnû vimentinu a basal cytokeratinÛ. Jedním z moÏn˘ch cílov˘ch struktur je i VEGF (vascular endothelial growth fac-
26
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY CHEMOTERAPIE, BIOLOGICKÁ A HORMONÁLNÍ TERAPIE
tor). Nûkteré práce prokázaly vy‰‰í hladinu VEGF v séru u pacientek s TN karcinomem prsu ve srovnání s pacientkami s jin˘m fenotypem nádoru.(8,2 pg/l vs 2,7 pg/l). Klinické studie, které kombinovaly chemoterapii s bevacizumabem u pacientek s metastatick˘m karcinome prsu prokázaly zlep‰ení léãebn˘ch v˘sledkÛ i u pacientek s TN karcinomem prsu. V souãasné dobû byla uzavfiena klinická studie, která má za cíl vyhodnotit pfiínos jednoleté adjuvantní léãby bevacizumabem u pacientek s TN karcinomem prsu. Poly (ADP-riboza) polymeráty (PARP) je enzym, kter˘ hraje dÛleÏitou roli bunûãné proliferaci a opravû DNA, hlavnû u nádorov˘ch bunûk. Inhibitory PARP mohou efektivnû vyfiadit moÏnost opravy DNA hlavnû u nádorov˘ch bunûk, které mají mutovan˘ gen BRCA1 nebo BRCA2. Na konferenci ASCO 2009 byly uvedené první v˘sledky klinické studie u pacientek s TN metastatick˘m karcinomem prsu, která prokázala v˘raznû lep‰í léãebné v˘sledky po pfiidání PARP inhibitoru ke kombinaci cytostatik gemzar s platinov˘m derivátem. Inhibitory PARP se zdají b˘t v souãasné dobû jednou z nejslibnûj‰ích cest cílené léãby.
7
Nové moÏnosti hormonální léãby postmenopausálních Ïen s metastazujícím karcinomem prsu. PetruÏelka L., Pfiibylová O., Pfiibylová J., Konopásek B. Onkologická klinika 1. LF UK a VFN, Praha
Hormonální léãba je nejstar‰í, nejbezpeãnûj‰í klinicky ovûfiená modalita pouÏívaná ve v‰ech stadiích karcinomu prsu. Hormonální léãba má v souãasnosti nezastupitelné místo v komplexní léãbû hormonálnû dependentních karcinomÛ prsu jak u menoaktivních tak postmenopauzálních Ïen. Karcinom prsu je nesmírnû heterogenní onemocnûní. Souãasná molekulární klasifikace karcinomÛ prsu je zaloÏena dûlení na jednotlivé podtypy podle stupnû exprese estrogenov˘ch receptorÛ (ER),progesteronov˘ch receptorÛ (PR), exprese onkoproteinu receptoru skupiny epidermálních rÛstov˘ch faktorÛ HER-2 (ErbB-2). Kolem 75 % karcinomÛ prsu se zv˘‰enou expresí estrogenov˘ch (ER) a/nebo progesteronov˘ch receptorÛ (PgR) je diagnostikováno u postmenopausálních Ïen. V blízké budoucnosti lze oãekávat pro pfiedpovûì biologického chování a cílen˘ v˘bûr léãby uplatnûní nového taxonomického molekulárního dûlení karcinomÛ prsu (subklasifikace na luminální A a B, bazální, HER2 a normální tkáni prsu podobné podtyp). Pomocí tfií základních molekulárních markerÛ (ER, PR, HER2) je moÏné definovat ãtyfii podtypy karcinomu prsu s rozdíln˘mi terapeutick˘mi pfiístupy. 1. hormonálnû dependentní HER-2 independentní (HR+/HER2–) 2. hormonálnû dependentní HER-2 dependentní (HR+/HER2+) 3. hormonálnû independentní HER-2 dependentní (ER–/PgR–/HER2+) 4. hormonálnû independentní HER-2 independentní (ER–/PR–/HER2– „triple negativní“).
27
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY CHEMOTERAPIE, BIOLOGICKÁ A HORMONÁLNÍ TERAPIE
Nebyla stanovena definitivní doporuãení pro kaskádu hormonální léãby v léãbû metastazujícího onemocnûní. V˘hradnû se proto pouÏívá sekvenãní podání s nasazením nejúãinnûj‰ího agens v první linii léãby následovaného nezkfiíÏenû resistentním agens po jeho selhání V klinické praxi je po selhání nesteroidních SIA je hormonální léãbou volby v druhé linii fulvestrant nebo steroidní selektivní IA. Do souãasné doby nebyl prokázán pfiínos kombinované hormonální léãby u postmenopausálních Ïen. V klinické studii fáze III (FACT) nebylo prokázáno zlep‰ení léãebného v˘sledku po pfiidání fulvestrantu k anastrozolu. (Bergh J, Jonsson PE, Lidbrink E et al. San Antonio Breast Cancer Symposium; 2009). Ukazuje se, Ïe moÏnou cestou ke zv˘‰ení úãinnosti je úprava dávky a HER-2 dependentních karcinomÛ kombinace hormonální léãby s cílenou antiHER-2 terapií. V klinické studii fáze III (CONFIRM) byla prokázaná úãinnost nového ãasového reÏimu podání a vy‰‰í dávky fulvestrantu (500 mg) ve srovnání s doposud pouÏívan˘m dávkováním (250 mg) (Di Leo A, Jerusalem G, Petruzelka L, et al. San Antonio Breast Cancer Symposium 2009) DÛkaz o úãinnosti kombinace hormonální léãby a cílené biologické léãby (trastuzumab, lapatinib) pfii koexpresi hormonálních receptorÛ a HER-2 byl podán ve dvou klinick˘ch studiích (Johnston S, Pippen J Jr, Pivot X, et al: JCO 2009. Kaufman B, Mackey JR, Clemens MR, et al: JCO 2009). Zafiazení biohormonální léãby do algoritmu léãby metastazujícího onemocnûní bude diskutováno. MoÏné sekvence hormonální léãby metastazujícího onemocnûní u postmenopausálních Ïen jsou na obrázku.
8
Effectiveness versus efficaccy. Fínek J. Onkologické a radioterapeutické oddûlení FN a LF UK PlzeÀ
Kliniãtí onkologové se nacházejí na konci cesty boufilivého rozvoje svého oboru, pokud se nenauãí pfievádût informace z klinick˘ch studií do praktického Ïivota, nikoliv pouze mechanicky, ale kriticky s nasazením vlastní odvahy a odpovûdnosti. Ne kaÏdá studie fáze III odpovídá klinické potfiebnosti, ne kaÏdá nová molekula nás posouvá kupfiedu nejen v ãase do progrese, ale i v úãelném vyuÏití dnes jiÏ zcela jasnû limitovan˘ch prostfiedkÛ. Místo kritického pohledu na nové postupy a molekuly se rádi ve své pohodlnosti za‰tiÈujeme dnes jiÏ prázdn˘mi hesly, jimÏ vévodí správná léãba správnému pacientovi. Na zhoubné onemocnûní stále hledíme jako na jedno onemocnûní, aã víme, Ïe se jedná o spektrum mnoha chorob, vyÏadující spektrum terapeutick˘ch postupÛ. Je tfieba (a asi je jiÏ pozdû) zmûnit filozofii léãebn˘ch doporuãení, vycházet z dat lokální ãeské klinické praxe a pro ni vytvofiit doporuãení reálného Ïivota a reáln˘ch prostfiedkÛ. A pak je tfieba tato spoleãná doporuãení i dodrÏovat.
9
Cílená biologická léãba u nemocn˘ch s kolorektálním karcinomem – klinické kazuistiky. Holubec L., Kulhánková J., Wiesnerová A., Li‰ka V., Topolãan O., Fínek J. Onkologické a radioterapeutické oddûlení a Chirurgická klinika, FN a LF UK PlzeÀ
Úvod Cílená biologická léãba u nemocn˘ch s karcinomem kolorekta patfií mezi vysoce úãinné metody léãby. Jedním z preparátÛ znamenající prÛlom v léãbû nádorÛ kolorekta je bevacizumab (Avastin®). Jedná se o rekombinantní humanizovanou monoklonální protilátku, která vyvazuje a inhibuje biologickou aktivitu vaskulárního enditeliálního rÛstového faktoru (VEGF). Tento lék blokuje angiogenezu (novotvorbu cév) u rostoucího tumoru. Velmi dobfie je tolerována v kombinaci s klasickou chemoterapií a u kolorektálního karcinomu je indikována v 1. linii léãby metastazujícího nádoru. V následujícím textu jsou popsány klinické kazuistiky, které potvrzují úãinnost léãby nemocn˘ch s pokroãil˘m nádorov˘m onemocnûním kolorektálního karcinomu. Klinická kazuistika 1 68let˘ pacient, v lednu 2007 stav po explorativní laparotomii pro inoperabilní tumor sigmatu prorÛstající do moãového mûch˘fie s mnohoãetnou generalizací do jater a plic. Dle CT vy‰etfiení mnohoãetná metastatická loÏiska v obou jaterních lalocích, téÏ víceãetné metastatické postiÏení plic. Tomuto nálezu odpovídaly hodnoty pfiedoperaãních nádorov˘ch markerÛ: CEA– 1124 ng/mL, CA 19-9– 967 kIU/L, TPS– 865 kIU/L, TK– 120 IU/L. U nemocného byla zahájena paliativní chemoterapie: 1. serie chemoterapie FOLFOX 4, pfii dobré toleranci byl pfiidán k tomuto reÏimu bevacizumab v dávce 5 mg na kg v intervalu a 14 dní. Nemocn˘ ze zaãátku léãbu dobfie toleroval, v reÏímu FOLFOX 4 + Avastin byly podány celkem 4 série. V kvûtnu 2007 byla dle CT vy‰etfiení popsána ãásteãná regrese nálezu na játrech a plicích. Vzhledem k hor‰í toleranci následovaly 4 série chemoterapie Oxaliplatina + Avastin. Nemocn˘ tuto chemoterapii toleroval bez potíÏí, u nemocného se zaãala projevovat neurotoxicita jako vedlej‰í úãinek aplikace oxaliplatiny, proto bylo rozhodnuto o zmûnû chemoterapie. V fiíjnu 2007 byla dle PET/CT vy‰etfiení popsána dal‰í regrese nálezu na plicích a v játrech, pouze v nûkolika plicních metastázách popsány známky viabilní neoplazie. Tomu odpovídaly o hodnoty nádorov˘ch markerÛ. Hodnoty proliferaãních nádorov˘ch markerÛ byly v normû, coÏ korelovalo s v˘sledkem PET/CT vy‰etfiení, které popisovalo minimální známky metabolické aktivity nádorov˘ch bunûk. Bylo doporuãeno pokraãovat v chemoterapii. Nemocn˘ dále pokraãoval v léãbû na bázi irinotecanu. A to ve schematu Campto+Avastin, celkem ve 4 seriích. V lednu 2008 bylo provedeno pfie‰etfiení nálezu, dle PET/CT vy‰etfiení se nález na játrech a plicích nezmûnil, byl v‰ak
28
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY CHEMOTERAPIE, BIOLOGICKÁ A HORMONÁLNÍ TERAPIE
popisován zv˘‰en˘ poãet metabolicky aktivních nádorov˘ch bunûk – tomuto nálezu odpovídala i elevace proliferaãních nádorov˘ch markerÛ. Hodnoty CEA a CA 19-9, které korelují spí‰e s velikostí nádorové masy zÛstaly beze zmûn. Vzhledem k vy‰‰í proliferaãní aktivitû nádorov˘ch bunûk popisovan˘ch na PET/CT vy‰etfiení, kde byla pozorována i vy‰‰í hodnota proliferaãních nádorov˘ch markerÛ, proto bylo rozhodnuto o zmûnû chemoterapie, nemocn˘ preferoval ambulantní reÏim, proto pokraãoval ve 4 seriích chemoterapie Xeloda+Avastin (4 serie), pro hand foot syndrom grade III byla provedena zmûna na kombinaci Ftorafur + Avastin (5 serií). V lednu 2009 byla provedeno kontrolní PET/CT vy‰etfiení, opût do‰lo k mírnému zv˘‰ení metabolické aktivity jaterních i plicních metastáz. Velikost metastatick˘ch lézí se nemûní. Do‰lo opût k nárÛstu hodnot nádorov˘ch markerÛ, proto bylo rozhodnuto o zahájení biologické léãby Erbituxem v monotreapii ve weekly reÏimu. Od kvûtna 2009 do záfií 2009 bylo podáno celkem 20 serií této biologické léãby, do‰lo v‰ak ke zhor‰ení nálezu, progresi metastáz do jater a plic, retroperitonea, v záfií 2009 byly prokázány metastázy do mozku. Nemocn˘ na progresi nádorového onemocnûní zemfiel v fiíjnu 2009. Klinická kazuistika 2 Nemocn˘ roãník 1945 po resekci dobfie diferencovaného tubulárního adenokarcinomu rektosigmatu pT3pN2M0 podstoupil v roce 2001 na na‰em oddûlení adjuvantní radioterapii pánve a adjuvantní chemoterapii Tomudexem a poté byl peãlivû dispenzarizován. V 1/2006 pfii dispenzární kontrole zji‰tûno nové solitární loÏisko na RTG plic, nemocn˘ odeslán na TRN kliniku k dal‰ímu pfie‰etfiení, kde provedeno PET/CT s nálezem tfií vysoce akumulujících uzlin v levém plicním hilu velikosti do 16 mm, v S8 vlevo v blízkosti hilu popsáno 20 mm loÏisko s vysokou akumulací, perifernûji pak dal‰í velikosti 57 x 44 x 48 mm a to s centrálním rozpadem a dorsálnû od tohoto loÏiska je‰tû 2 dal‰í velikosti 7 a 8 mm. V oblasti anastomózy po operaci rektosigmatu bylo popsáno roz‰ífiení stûny s mírnû zv˘‰enou akumulací FDG nevyluãující lokální recidivu. Následnou bronchoskopií prokázán extramurální útlak v B9 vlevo a cytologick˘m vy‰etfiením aspirátu potvrzeny buÀky tubulárního adenokarcinomu. Onkologick˘ konsiliáfi vzhledem k víceãetnému nálezu navrhl paliativní chemoterapii s Avastinem, po níÏ by eventuelnû následoval chirurgick˘ v˘kon, ale jelikoÏ onkogenní markery byly negativní a kolonoskopie aã bez bioptického ovûfiení neprokázala lokální recidivu v oblasti anastomózy, byl nemocn˘ pfiedveden na chirurgickém pracovi‰ti s návrhem levostranné dolní lobektomie s odstranûním zvût‰en˘ch lymfatick˘ch uzlin v levém hilu.V 1/2007 provedena dolní lobektomie vlevo, odstranûny byly drobné hilové uzliny, uzliny z pulmonálního ligamenta a zvût‰ené uzliny subaortální, histologicky pak popsán solitární tumor velikosti 4,5 x 6,5 x 5 cm na povrchu s fibrosnû ztlu‰tûnou pleurou vzhledu rozsáhle nekrotické metastázy adenokarcinomu tlustého stfieva, pouze v jedné hilové uzlinû nalezena metastáza téhoÏ adenokarcinomu. Dle chirurga nemohla b˘t operace radikální, proto i vzhledem k nálezu v oblasti anastomózy na PET/CT byl nemocn˘ po stabilizaci stavu pfiedán na na‰e pracovi‰tû, kde od 2/2007 do 8/2007 podáno ambulantnû a bez komplikací celkem 12 sérií paliativní chemoterapie FOLFOX 6 s Avastinem. V 9/2007 pak proveden restaging, na PET/CT vy‰etfiení nebyla prokázaná Ïádná viabilní neoplazie a to ani v oblasti anastomózy, proto chemoterapie ukonãena a nemocn˘ nadále peãlivû dispenzarizován. Na PET/CT vy‰etfiení v 10/2008 pak opût nalezena solitární metastáza v parenchymu plic vlevo, bez jin˘ch známek generalizace, onkogenní markery byly opût negativní. Nemocn˘ byl ve velmi dobrém stavu, proto po pfie‰etfiení na plicní klinice v 11/2007 podstoupil klínovitou resekci plic s odstranûním solitární metastázy nekrotizujícího cylindrocelulárního adenokarcinomu tlustého stfieva. Nemocnému byla nabídnuta pooperaãní chemoterapie, kterou v‰ak odmítl, proto byl nadále sledován na na‰í ambulanci. V 3/2009 provedeno PET/CT vy‰etfiení, které bez FDG akumulující viabilní neoplazie a pfii poslední kontrole v 12/2009 je nemocn˘ v dobrém stavu, bez klinick˘ch projevÛ nádorového nemocnûní. Nemocn˘ je 9 let po operaci pÛvodnû pokroãilého karcinomu rektosigmatu v kompletní remisi onemocnûní a to díky peãlivé dispenzarizaci pomocí PET/CT vy‰etfiení, která umoÏnila provést 2 x vãasn˘ chirurgick˘ zákrok s odstranûním plicních metastáz, ale i vãasné podání chemoterapie v kombinaci s biologickou léãbou, po níÏ vymizel v. s. nález v oblasti anastomózy. Závûry pro klinickou praxi 1) I u inoperabilního nádorového onemocnûní s rozsáhl˘m metastatick˘m postiÏením mÛÏeme pfii kombinaci cílené biologické terapie v kombinaci s klasickou chemoterapií dosáhnout velmi dobrého terapeutického efektu, kdy stabilizace nálezu, parciální ãi kompletní remise mÛÏe b˘t dlouhodobá. 2) Jako velmi perspektivní se zdá b˘t sledování biologické aktivity nádoru pomocí PET/CT vy‰etfiení v kombinaci se vhodn˘m panelem nádorov˘ch markerÛ, tímto zpÛsobem je moÏno vãas odhalit zv˘‰enou metabolickou aktivitu nádorov˘ch bunûk a tak vãas zmûnit chemoterapeutick˘ reÏim a vyhnout se progresi nádorového onemocnûní. Nejvy‰‰í senzitivity dosahuje i pfies finanãní nároãnost PET/CT vy‰etfiení, nádorové markery mohou b˘t vhodnou doplÀkovou metodou i pfies vy‰‰í fale‰nou pozitivitu, neÏ má PET/CT vy‰etfiení. 3) Pokud je vãas zmûnûn reÏim klasické chemoterapie, mÛÏe cílená biologická léãba zÛstat del‰í dobu beze zmûny s maximálním terapeutick˘m úãinkem. Tato práce byla podpofiena grantem IGA MZ CR NR10230 a VZ MSM 0021620819.
29
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY CHEMOTERAPIE, BIOLOGICKÁ A HORMONÁLNÍ TERAPIE
10 Hodnocení bezpeãnosti biologické léãby
u metastatického kolorektálního karcinomu. OstfiíÏková L., Bednafiík O., Vyzula R., Foldyna M., Petera J., Melichar B., Finek J., Prausová J., Feltl D., Barto‰ J., Lys˘ M., Kohoutek M.,Janovsk˘ V., Slavíãek L., Soumarová R.
Biologická terapie v léãbû metastatického kolorektálního karcinomu(MCC) je pouÏívána v kombinaci s chemoterapií od roku 2006. Doba pfieÏití a doba do progrese se v˘raznû prodlouÏila. Hodnocení toxicity biologické terapie je cílem sdûlení. Data byla získána z registru léãiv, ve kterém jsou zafiazeni pacienti od roku 2006, léãení pro MMC K léãbû MCC kolorektálního karcinomu se pouÏívá bevacizumab – blokátor VEGF (Avastin) a blokátor EGFR cetuximab (Erbitux) a panitumab (Vectibix) Celkem bylo bylo k 1.1.2010 hodnoceno 407 pacientÛ léãen˘ch cetuximabem a 1793 léãen˘ch bevacizumabem. Charakteristika souboru. Pacienti léãeni cetuximabem Cetuximab byl nejãastûji podáván ve 3. linii léãby – celkem 221 pacientÛ, ve 2.linii 106 pacientÛ v 1. linii léãby 15 paceintÛ, v dal‰í linii 65 pacientÛ. Bylo léãeno 146 Ïen a 261 muÏÛ. Medián vûku 60 let (20-84). Chemoterapeutické reÏimy: monoterapie ininotekanem (271),FOLFIRI (72), SALTZ-IFL (12),de Gramont (9), FOLFOX 4 (7), XELIRI (6), Xeloda (5), jiná chemoterapie (18), monoterapie erbituxem (49). NeÏádoucí úãinky se vyskytly u 25,3 % pacientÛ(103), léãba bez neÏádoucích úãinkÛ byla v 74,7 % (304). Nejãastûj‰í toxicita byla koÏní toxicita a to u 12,0 %, alergická reakce u 11,3 % pacientÛ. Dal‰í typy neÏádoucích úãinkÛ: prÛjem 1,7 %, febrilní neutropenie 1,8 %, nausea, zvracení 0,5 %, ragády 1,0 %. Dal‰í neÏádoucí úãinky (kfieãe, pneumonie, du‰nost, pálení oãí) 2,5 %. NeÏádoucí úãinky vedoucí k ohroÏení Ïivota: Alergická reakce pfii aplikaci infuze v 16 pfiípadech, Febrilní neutropenie ve 2 pfiípadech a pneumonie v 1 pfiípadû. NeÏádoucí úãinky vedoucí k hospitalizaci: alergická reakce pfii aplikaci infuze Erbituxu ve 14 pfiípadech, prÛjem ve 2 pfiípadech, febrilní neutropenie ve 2 pfiípadech, leukopenie 1 pfiípad, pneumonie 1 pfiípad a hypomagnesemie v 1 pfiípadû. Îádná neÏádoucí pfiíhoda nevedla ke smrti pacienta. Nízké procento koÏní toxicity u sledovaného souboru oproti udávané koÏní toxicitû ve v˘sledcích klinick˘ch studií III. fáze je dáno nepfiesností záznamÛ v registru. Ukonãení léãby pro toxicitu cetuximabu bylo v 7,1 % (23), ukonãení léãby pro neÏádoucí úãinky chemoterapie bylo ve 4,3 % (14). Pacienti léãení bevacizumabem-charakteristika souboru Celkem 1793 pacientÛ. MuÏÛ 1138 a 655 Ïen. Vûkov˘ medián 60 let (20-83). Bevacizumab podávan˘ v 1. linii léãby 1552 pacientÛ (86,6 %), 2. linie léãby 170 pacientÛ (9,5 %), 3. linie léãby 51 pacientÛ (2,8 %) a dal‰í linie 20 paceintÛ (1,1 %). Chemoterapeutické reÏimy – 90 % kombinovaná terapie – chemoterapie + bevacizumab, 10 % monoterapie s bevacizumabem. Nejãastûj‰í chemoterapeutické reÏimy: FOLFOX 4, XELOX, FOLFIRI, XELIRI, Xeloda, De Gramont. Celkem k 1.1.2010 absolvovalo terapii bez neÏádoucích úãinkÛ 1534 pacientÛ (85,6 %), u 259 pacientÛ (14,4 %) byl v˘skyt neÏádoucích úãinkÛ. Nejãastûj‰í neÏádoucí úãinky:hypertenze (3,8 %), tromboembolie (2,9 %), proteinurie (1,7 %), prÛjem (1,4 %),zvracení (1,3 %), krvácení (1,2 %), perforace GIT(0,2 %) trombocytopenie (0,9), leukopenie (0,8), anemie (0,3). Celkem se toxicita grade 3, 4, 5 objevila u 94 pacientÛ. K úmrtí do‰lo ve 3 pfiípadech (tromboembolie), ohroÏení Ïivota 22 pfiípadÛ (tromboembolie, hypertenze, prÛjem, zvracení, krvácení, trombocytopenie, perforace GIT), hospitalizace byla nutná u 32 pacientÛ (hypertenze, tromboembolie, prÛjem, zvracení, krvácení, anemie, trombocytopenie, perforace GIT). Pro neÏádoucí úãinky bevacizumabu bylo nutno ukonãit léãbu u 73 pacientÛ, po neÏádoucí úãinky chemoterapie byla léãba ukonãena u 36 pacientÛ. Závûr Toxicita bevacizumabu vedla u ukonãení terapie u 73 pacientÛ, ve 3 pfiípadech do‰lo k úmrtí pacienta (tromboembolie), kdy souvislost s léãbou bevacizumabem je moÏná, celkem bylo léãeno 1793 pacientÛ. Toxicita cetuximabu vedla k ukonãení terapie u 23 pacientÛ. Celkem bylo odléãeno 407 pacientÛ.
30
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY CHEMOTERAPIE, BIOLOGICKÁ A HORMONÁLNÍ TERAPIE
11 Antiangiogenní léãba metastatického kolorektálního karcinomu – anal˘za dat z dvou center.
Obermannová R.1*, Büchler T.2*, ·tícha M.3, Foldyna M2, KaÀáková J.2, Abrahámová J.2, Vyzula R1. 1) Klinika komplexní onkologické péãe, MasarykÛv onkologick˘ ústav, Brno 2) Onkologické oddûlení, Fakultní Thomayerova nemocnice a 1. lékafiská fakulta Univerzity Karlovy, Praha 3) Institut biostatistiky a anal˘z, Masarykova univerzita, Brno * pfiispûli stejnou mírou
Úvod Antiangiogenní terapie je cennou souãástí systémové terapie metastatického kolorektálního karcinomu. Bevacizumab v kombinaci s chemoterapii zvy‰uje dobu do progrese i celkové pfieÏití. U podskupiny pacientÛ s izolovan˘m metastatick˘m postiÏením jater pfiidání bevacizumabu k indukãní chemoterapii zvy‰uje pravdûpodobnost radikální metastazektomie a je tak v˘znamnou souãástí multimodální potenciálnû kurativní léãby. Cílem na‰í studie byla anal˘za v˘sledkÛ a toxicity terapie bevacizumabem u kolorektálního karcinomu a vyhodnocení vybran˘ch prognostick˘ch a prediktivních faktorÛ. Pacienti a metody Data pacientÛ s metastatick˘m kolorektálním karcinomem léãen˘ch bevacizumabem v Masarykovû onkologickém ústavu (MOÚ) a na Onkologickém oddûlení Fakultní Thomayerovy nemocnice (FTN) jsme analyzovali retrospektivnû. VyuÏili jsme nûkteré údaje z registru AVASTIN doplnûné o dal‰í klinické a laboratorní parametry získané z dokumentace pacientÛ. Ve vztahu k v˘sledku terapie jsme analyzovali následující promûnné: vûk, pohlaví, stupeÀ diferenciace nádoru, poãet metastatick˘ch lokalizací, pouÏit˘ chemoterapeutick˘ reÏim, pfiítomnost mutace KRAS, pfiítomnost hypertenze jako komorbidity pfii zahájení léãby a hypertenzní reakci na léãbu bevacizumabem. V˘sledky Nበsoubor tvofií 211 pacientÛ s metastatick˘m kolorektálním karcinomem léãn˘ch bevacizumabem (153 pacientÛ MOÚ a 58 pacientÛ FTN). Nejsilnûj‰ím prognostick˘m faktorem pro celkové pfieÏití i dobu do progrese byl stupeÀ diferenciace nádoru (grade). Podle nûkter˘ch nedávn˘ch publikací s odpovûdí na bevacizumab koreluje hypertenzní reakce na antiangiogenní léãbu, v na‰em souboru v‰ak tato závislost zatím nedosáhla statistické v˘znamnosti. Negativní dopad na celkové pfieÏití mûla pfiítomnost mutace onkogenu KRAS, která neumoÏÀuje sekvenãní terapii cetuximabem. Hlavními neÏádoucími úãinky byly hypertenze a tromboembolické pfiíhody. Dal‰í anal˘za a aktualizované v˘sledky budou souãástí prezentace. Závûr V souãasnosti je terapie bevacizumabem teoreticky indikovaná témûfi u v‰ech pacientÛ s kolorektálním karcinomem léãen˘ch v první linii. I kdyÏ jednoznaãné prediktivní faktory pro odpovûì na léãbu bevacizumabem dosud nebyly nalezeny, jejich hledání je v˘zkumnou prioritou vzhledem k vysoké finanãní nároãnosti antiangiogenní terapie.
31
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY CHEMOTERAPIE, BIOLOGICKÁ A HORMONÁLNÍ TERAPIE
12 Léãba erlotinibem nemocn˘ch s nemalobunûãn˘mi karcinomy plic – efekt sníÏené dávky pfii závaÏn˘ch neÏádoucích úãincích.
Pe‰ek M.1, Krejãí J.1, Skfiiãková J.2, Zatloukal P.3, Kolek V.4, Salajka F.5, Koubková L.6, Sixtová D.7, PetruÏelka L.8, Roubec J.9, Vyzula R.10, Pavlík T.11, Minárik M.12 1) Klinika nemocí plicních a TBC FN PlzeÀ, 2) Klinika nemocí plicních a TBC LF MU a FN Brno, 3) Klinika pneumologie a hrudní chirurgie 3. LF UK a FN Bulovka a IPVZ Praha, 4) Klinika plicních nemocí a TBC FN Olomouc 5) Plicní klinika FN Hradec Králové 6) Pneumologická klinika FN Praha-Motol 7) Pneumologická klinika 1. LF a FTNsP Praha 8) VFN Praha 9) Klinika TRN FN Ostrava 10) MasarykÛv onkologick˘ ústav Brno 11) Institut biostatiky a anal˘z Brno 12) Genomac-Genomic analysis company, Praha
Úvod Erlotinib je souãástí standardních léãebn˘ch postupÛ u nemalobunûãného karcinomu plic, indikován je ve II. a III. léãebné linii. Nejãastûj‰í neÏádoucí úãinky – vyráÏka a prÛjem, mohou b˘t dÛvodem redukce dávky erlotinibu ãi jeho úplného vysazení. Cíl Zamûfiili jsme se na anal˘zu ãasu do progrese a délky pfieÏití nemocn˘ch s redukcí dávky erlotinibu ve srovnání s tûmi, kde byla léãba pro neÏádoucí úãinky ukonãena. Metodika Pfiedmûtem anal˘zy byla data nemocn˘ch NSCLC léãen˘ch v devíti pneumoonkologick˘ch centrech, ktefií jsou sledování v registru Tarceva. V˘sledky Byla provedena anal˘za dat 394 nemocn˘ch z uvedeného registru. Dávka erlotinibu byla sníÏena u 43 nemocn˘ch (10,9 %). DÛvodem ke sníÏení dávky byla vyráÏka u 27, vyráÏka a prÛjem souãasnû u 6 nemocn˘ch, samotn˘ prÛjem u dvou pacientÛ a jiná toxicita u 7 nemocn˘ch. U dal‰ích sedmi nemocn˘ch nebyl dÛvod redukce dávky zji‰tûn. V porovnání se souborem nemocn˘ch, kde byla léãba erlotinibem ukonãena, byla redukce dávky erlotinibem spojena s vy‰‰í frekvencí klinického benefitu (CR 2,8 %, PR 14 %, SD 53,5 %) pfii redukci dávky, ve skupinû bez redukce byla CR 0,6 %, PR 9,1 % a SD 38,7 %, rozdíl byl statisticky v˘znamn˘ p = 0,048. âasy do progrese i stfiední doba pfieÏití byly rovnûÏ del‰í v souboru s redukcí dávky erlotinibu (med. PFS 3,9 mûs. vs. 2,0 mûsíce, p = 0,024, MST 14,7 vs. 4,9 mûsíce, p = 0,003) ve srovnání se souborem nemocn˘ch bez redukce dávky erlotinibu.V˘znamnû ãastûji byly prokázány závaÏné,pfiedev‰ím koÏní neÏádoucí úãinky erlotinibu u nemocn˘ch s mutacemi a amplifikacemi genu pro EGFR. Závûr Nemocní, u kter˘ch neÏádoucí úãinky erlotinibu vedly k redukci dávky léku z 150 mg na 100 mg dennû, vykazují v˘razn˘ benefit této léãby ve srovnání jak s nemocn˘mi, u kter˘ch byla léãba pro neÏádoucí úãinky ukonãena, tak s cel˘m souborem nemocn˘ch bez redukce dávky erlotinibu. NeÏádoucí úãinky jsou ãastûji poukazovány u nemocn˘ch s mutacemi EGFR, benefit redukce dávky je v‰ak prokazován napfiíã spektrem prakticky v‰ech podskupin sledovaného souboru.
32
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY CHEMOTERAPIE, BIOLOGICKÁ A HORMONÁLNÍ TERAPIE
13 Zku‰enosti s podáváním bevacizumabu u metastazujícího
kolorektálního karcinomu u pacientÛ star‰ích 65 let v âR. Slavíãek L.1, Bene‰ová V.1, Cahová S.1, Havlásková M.1, Du‰ek L.2, ·tícha M.2 1) Nemocnice Jihlava, Onkologické oddûlení a KOC Nemocnice Jihlava, 2) Institut biostatistiky a anal˘z, Masarykova univerzita Brno
Úvod Incidence kolorektálního karcinomu neustále narÛstá a âR zaujímá 1. místo na svûtû u muÏÛ a 7. místo u Ïen. Roãnû je u nás diagnostikováno pfies 8000 nov˘ch pfiípadÛ, z toho 25 % ve stádiu IV. 2/3 v‰ech nemocn˘ch ve stádiu IV jsou star‰í 65 let, 45 % je star‰ích 70 let a 28 % je star‰ích 75 let. Dnes je standardní souãástí první linie léãby metastatického kolorektálního karcinomu (mCRC) v âR protilátka proti VEGF bevacizumab. Pfiízniv˘ vliv pfiidání bevacizumabu ke standardní chemoterapii (CHT) na prodlouÏení celkového i bezrelapsového pfieÏívání byl poprvé prokázán ve studii Hurwitzovû (s reÏimem IFL), následnû byl potvrzen v dal‰ích studiích s jin˘mi reÏimy. TotéÏ potvrdily také anal˘zy registrÛ, napfi. amerického BRiTE, First BEAT nebo ãeského klinického registru Avastin. Poãty objektivních odpovûdí se pohybují mezi 35-53 %, medián celkového pfieÏití (OS) 19-28 mûsícÛ a medián bezrelapsového pfieÏívání (PFS) 10-11 mûsícÛ. S léãbou bevacizumabem se objevily nebo zhor‰ily jiÏ existující komplikace, jako je hypertenze, proteinurie, trombembolie, krvácení a perforace GIT. Cílem na‰í práce bylo zhodnocení efektu léãby bevacizumabem u pac. star‰ích 65, 70 a 75 let vã. v˘skytu neÏádoucích úãinkÛ, srovnat je v˘sledky dosaÏen˘mi v celém souboru pacientÛ a poté je porovnat i s publikovan˘mi v˘sledky anal˘z mezinárodních studií a registrÛ. Pacienti a metodika V âR je od roku 2005 moÏno podávat v 1. linii mCRC bevacizumab, lze jej podat s jak˘mkoliv reÏimem, zaloÏen˘m na fluoropyrimidinu. Podávání je omezeno na Komplexní onkologická centra (KOC) a podléhá hlá‰ení do klinického registru Avastin, spravovaného IBA MU Brno. Ke statistickému zpracování jsme pouÏili s laskav˘m svolením vedoucích KOC cel˘ registr Avastin. Provedli jsme zhodnocení dostupn˘ch pfiedléãebn˘ch údajÛ z registru, údajÛ o prÛbûhu léãby a v˘sledkÛ léãby. Hodnotili jsme dosaÏenou odpovûì na léãbu, medián celkového (OS) a bezrelapsového pfieÏití (PFS) a v˘skyt neÏádoucích úãinkÛ jistû nebo velmi pravdûpodobnû spojen˘ch s léãbou bevacizumabem. V˘sledky byly zpracovány pro cel˘ soubor a dále pro podskupiny pacientÛ star‰ích 65 let, star‰ích 70 let a star‰ích 75 let. V˘sledky K 1.1.2010 bylo do registru Avastin zafiazeno celkem 1936 pacientÛ, z toho pro úãely hodnocení bylo moÏno pouÏít 1783 záznamÛ. Z nich bylo 480 (27 %) pacientÛ star‰ích 65 let, 177 (10 %) star‰ích 70 let a 42 (2,4 %) star‰ích 75 let. Poãty pacientÛ léãen˘ch v jednotliv˘ch letech se neustále zvy‰ují a zvy‰uje se i podíl pacientÛ ve vy‰‰ích vûkov˘ch skupinách. Roãní podíl zafiazen˘ch pacientÛ star‰ích 70 let se za poslední 3 roky zv˘‰il z 3,9 na 13,5 %. Skupiny se neli‰ily v zastoupení pohlaví, lokalizaci metastáz, TNM klasifikaci, pfiedléãebné hladinû CEA, histologii a linii léãby. Medián doby podávání bevacizumabu v celém souboru byl 22,6 mûsícÛ a ve skupinû star‰ích 65 let 19,0 mûsícÛ. Srovnatelné byly i podíly pacientÛ s ukonãenou léãbou, stejnû jako dÛvody tohoto ukonãení. Ve skupinû pacientÛ star‰ích 65 let bylo vy‰‰í zastoupení hypertenze v anamnéze (43,3 %) oproti celému souboru, kde hypertenze byla jen u 27,4 %.
Co se t˘ká pouÏitého reÏimu CHT, v celém souboru pfievládaly reÏimy s oxaliplatinou (FOLFOX4 a XELOX), které byly podávány u více neÏ 60 % pacientÛ. TotéÏ platí i pro skupinu star‰ích 65 let, pouze v podskupinû pacientÛ nad 70 let byl reÏim XELOX ãasto nahrazován samotnou Xelodou a podle oãekávání bylo minimální zastoupení reÏimÛ s irinotekanem. Poãty odpovûdí a pfieÏívání pacientÛ v registru Avastin uvádí souhrnnû tabulka 1 a pfiehled neÏádoucích úãinkÛ uvádí graf 1.
33
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY CHEMOTERAPIE, BIOLOGICKÁ A HORMONÁLNÍ TERAPIE
Diskuze Zafiazování pacientÛ star‰ích 65 let do studií a následnû i do rutinní léãby neodpovídá jejich podílu na celkovém poãtu nemocn˘ch ve IV. stádiu mCRC. I kdyÏ pfiedstavují 2/3 v‰ech pfiípadÛ, jejich podíl v registru Avastin ãinil pouze 27 %, ve studiích je situace podobná. V roce 2009 byly publikovány 2 velké anal˘zy pÛvodních studií, Kabbinavarem a spol. (2 studie) a Cassidym a spol. (4 studie), které si vzaly za cíl zhodnotit efekt a neÏádoucí úãinky bevacizumabu u vûkové skupiny pacientÛ star‰ích 65 let ve srovnání s pacienty, léãen˘mi jen CHT. Na ASCO 2008 byly publikovány Kozloffem a spol. v˘stupy z registru BRiTE, t˘kající se pacientÛ star‰ích 65 let. Obû anal˘zy uzavfiely, Ïe pfiidání bevacizumabu k CHT zaloÏené na fluoropyrimidenech u pac. star‰ích 65 let zlep‰uje PFS a OS podobnû jako u mlad‰ích pacientÛ, bez ohledu na dávkování bevacizumabu a pouÏit˘ reÏim CHT. Souãasnû rizika léãby bevacizumabem nepfiekraãují ta, pozorovaná u mlad‰ích nemocn˘ch. V Cassidyho anal˘ze byl ve skupinû s bevacizumabem nad 65 a nad 70 let zaznamenán vy‰‰í poãet trombembolick˘ch pfiíhod, zejm.arteriálních. Tabulka 2 uvádí srovnání v˘sledkÛ z mezinárodních anal˘z a registrÛ pro skupinu star‰ích 65 let a tabulka 3 uvádí v˘skyt neÏádoucích úãinkÛ jistû a velmi pravdûpodobnû spojen˘ch s bevacizumabem u téÏe vûkové skupiny.
Tabulka 2
Tabulka 3
Závûry PouÏití bevacizumabu v léãbû pacientÛ star‰ích 65 let má pfiínos v podobû prodlouÏení OS i PFS podobnû jako u mlad‰ích nemocn˘ch. Léãba je dobfie sná‰ena a ve vy‰‰ích vûkov˘ch skupinách nevykazuje zv˘‰ené riziko neÏádoucích úãinkÛ. Opatrnosti je tfieba u skupiny nemocn˘ch star‰ích 70 let, kde vût‰ina anal˘z ukázala vy‰‰í riziko trombembolick˘ch pfiíhod a zhor‰ení hypertenze. Údaje z klinick˘ch registrÛ (Avastin, BRiTE) ukazují lep‰í parametry pfieÏití neÏ v klinick˘ch studiích. Hodnoty neÏádoucích úãinkÛ léãby uvádûné v klinickém registru Avastin se zdají b˘t podhodnocené oproti zahraniãním údajÛm. Literatura 1. www.svod.cz 2. Kocáková I.: Bevacizumab v 1. a dal‰ích liniích léãby nemocn˘ch s kolorektálním karcinomem, Farmakoterapie, Kolorektální karcinom 2009, 74-80, 2009 3. Kabinavar F. F.: Addition of Bevacizumab to Fluorouracil-Based First-Line Treatment of Metastatic Colorectal Cancer: Pooled Analysis of Cohorts of Older Patients From Two Randomized Clinical Trials, J Clin Oncol 27:No 2,199-205, 2009 4. Cassidy J. et al.: Effect of bevacizumab in older patients with metastatic colorectal cancer: pooled analysis of four randomized studies, J Cancer Res Clin Oncol, 2009 5. Kozloff M. F. et al.: Safety and effectiveness of bevacizumab (BV) and chemotherapy (CT) in elderly patients (pts) with metastatic colorectal cancer (mCRC): Results from the BRiTE observational cohort study, J Clin Oncol 26: 2008 (May 20 suppl; abstr 4026) 6. Kabbinavar F. F., Shah A.: Guidelines for the management of side effects of bevacizumab in patients with colorectal cancer, Cancer Therapy Vol 6, 327-340, 2008
14 Xeloda – lék první volby u seniorÛ s metastazujícím kolorektálním karcinomem.
Holubec L., Fínek J., Votavová M., Arnetová V., Kulhánková J., Dreslerová J., Wiesnerová A., Svoboda T., Salvét J., Topolãan O. Onkologické a radioterapeutické oddûlení, FN a LF UK PlzeÀ
Chemoterapeutika na bázi fluorouracilu patfií k základním lékÛm v léãbû primárnû pokroãilého i metastazujícího kolorektálního karcinomu. Jedním z tûchto léãiv je Capecitabin (Xeloda®). Jedná se o lék, kter˘ je jiÏ v rutinní klinické praxi vyzkou‰en. V˘hodou tohoto léku je moÏnost perorálního podání, nemocn˘ tedy mÛÏe uÏívat tento preparát doma. Tolerance léku je velmi dobrá, k nejãastûj‰ímu vedlej‰ímu úãinku patfií hand-foot syndrom, kter˘ je vût‰inou dobfie zvladateln˘ a pfii vãasné léãbû nemu-
34
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY CHEMOTERAPIE, BIOLOGICKÁ A HORMONÁLNÍ TERAPIE
sí b˘t pfiíãinou sníÏení dávky ãi prodlouÏení intevralu léãby. V následujícím textu je popsán pfiípad star‰ího nemocného s metastazujícím kolorektálním karcinomem. Finálním v˘stupem studie bude anal˘za profitu nemocn˘ch nad 70 let s léãbou (Xelodou®) v monoterapii. Nemocn˘ 80 let, v kvûtnu 2008 po paliativní hemikolektomii pro stfiednû diferencovan˘ adenokarcinom tlustého stfieva, pT3N1M1, GII, pozitivita EGFR 1+ (18 % bunûk). Dle PET/CT vy‰etfiení vysoce metabolicky aktivní tumor colon ascendens s objedmnou viabilní metastázou do jater, metastázy do uzlin plicních hilÛ a jedné uzliny mediastina. Tomuto popisu odpovídaly hodnoty pfiedoperaãních nádorov˘ch markerÛ: CEA- 124 ng/mL, CA 199- 167 kIU/L, TPS- 240 kIU/L, TK- 48 IU/L. Pro dehiscenci operaãní rány byla provedena resutura laparotomie. Nemocn˘ se dostavil ke konziliu v ãervnu 2008. Vzhledem k celkovû jinak dobrému stavu bylo rozhodnuto o zahájení paliativní chemoterapie. U nemocného byl dobr˘ status performance, i pfies vysok˘ vûk bylo pfiítomno minimum pfiidruÏen˘ch chorob. Nemocn˘ zahájil paliativní chemoterapii Xelodou v dávce 1250 mg/m2 2x dennû.(Xeloda 500 mg tbl. 5-0-4 po dobu 14 dní, opakovat od 21. dne). Nemocn˘ podstoupil celkem 6 cyklÛ chemoterapie, s velmi dobrou tolerancí, pfiechodnû se po 4. serii objevil hand foot syndrom grade 2. Nemocn˘ byl odeslán na koÏní kliniku, kde byla doporuãena aplikace masti s pfiídavkem urey. Po aplikace hand foot syndrom vymizel, nebylo nutné sniÏovat dávku léku, ani prodlouÏit dávkov˘ interval. Bylo provedeno kontrolní PET/CT vy‰etfiení, které prokázalo v˘raznou regresi nálezu, byla popsána v˘raznû regredující metastáza v 8. jaterním segmentu, ostatní známky metastatického postiÏení nebyly nikde nalezeny. Byly podány je‰tû 2 serie chemoterapie, nemocn˘ byl odeslán do jaterní poradny chirurgické kliniky FN PlzeÀ. Bylo rozhodnuto o operaãním odstranûní solitární metastázy v jaterním segmentu S8. Hodnoty nádorov˘ch markerÛ byly v˘raznû niωí neÏ pfied operací: CEA- 15,5 ng/mL, CA 199- 42 kIU/L, TPS- 80 kIU/L, TK12 IU/L. Nemocn˘ podstoupil operaci 13.10.2009, kdy byla provedena radiofrekvenãní ablace tohoto loÏiska. Nemocn˘ operaci absolvoval bez vût‰ích komplikací, po následmé rekonvalescenci opût nav‰tívil onkologické oddûlení FN plzeÀ, kdy pokraãuje je‰tû ve 4 cyklech pooperaãní chemoterapie. Kontrolní dvoufázové CT vy‰. jater potvrdilo kompletní klinickou remisi, také hodnoty nádorov˘ch markerÛ byly v normû. Nemocn˘ bude dále peãlivû dispenzarizován, dal‰í onkologická léãba není t.ã. indikována. Závûr pro klinickou praxi: 1) Vy‰‰í vûk nemusí b˘t kontraindikací chemoterapie, pokud je nemocn˘ v celkovû dobrém stavu, je tfieba postupovat individuálnû. 2) Daná klinická kazuistika potvrdila vysokou úãinnost a dobrou toleranci pfiípravku kapecitabin, v˘hodou je moÏnost ambulantní péãe. Nemocn˘ ve vy‰‰ím vûku tak není ohroÏen rizikem nosokomiální infekce ãi dal‰ích rizik spjat˘ch s hopitalizací. 3) V léãbû kolorektálního karcinomu je nezbytná multioborová spolupráce (s radiologem, chirurgem apod), kombinací moderní onkologické léãby a operaãních metod je moÏné docílit kompletní klinické remise i u nemocn˘ch s generalizovan˘m nádorov˘m onemocnûním. 4) DosaÏení kompletní remise má pro nemocného zásadní prognostick˘ v˘znam, kter˘ pfietrvává do února 2010.
15 Terapie panitumumabem u hemodialyzovaného pacienta s metastatick˘m kolorektálním karcinomem. Kubánková P.1, Büchler T.1,2, Foldyna M.1,2, Abrahámová J.1,2 1) Onkologické oddûlení FTNsP Praha 2) 1. LF UK Praha
Úvod Panitumumab je rekombinantní, plnû humánní monoklonální protilátka, která se váÏe na extracelulární doménu receptoru epidermálního rÛstového faktoru. Panitumumab je indikován v monoterapii metastatického kolorektálního karcinomu, u kterého selhala léãba chemoterapeutick˘mi reÏimy zahrnujícími fluoropyrimidin, oxaliplatinu a irinotecan. Podmínkou podání panitumumabu je EGFR pozitivita nádoru a exprese nemutovaného onkogenu KRAS. V âR je panitumumab (Vectibix) hrazen z prostfiedkÛ vefiejného zdravotního poji‰tûní od 1.8.2008. Kazuistika 43let˘ pacient s ‰patnû diferencovan˘m adenokarcinomem rekta pT4pN0M0 diagnostikovan˘m v roce 2003, po neoadjuvantní chemoradioterapii a exenteraci pánve, totální kolektomii a lymfadenektomii, po 6 cyklech adjuvantní chemoterapie FUFA. 2005 zji‰tûna generalizace do jater, plic a lokální recidiva v malé pánvi. Pacient podstoupil 8 cyklÛ paliativní chemoterapie XELOX s bevacizumabem 1-11/2006, 8 cyklÛ chemoterapie XELIRI 1-9/2007, poté resekci 2 plicních metastáz v 7/2007, histologicky potvrzeny metastázy adenokarcinomu rekta, EGFR +, KRAS wild type. Pokraãoval v paliativní chemoterapii XELIRI s cetuximabem 8-9/07 a cetuximab do progrese do 2/2008. Následnû podány 2 cykly UFT, které ukonãeny pro progresi renální insufici-
35
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY CHEMOTERAPIE, BIOLOGICKÁ A HORMONÁLNÍ TERAPIE
ence v 7/2008. Restaging z 10/08 prokázal progresi plicních metastáz, stacionární nález metastáz v játrech a v malé pánvi, elevaci nádorov˘ch markerÛ CEA 28, Ca 19-9 112. V 12/2008 zavedena nefrostomie vpravo pro hydronefrózu, pacient byl zafiazen do pravidelného hemodialyzaãního programu. Vzhledem k v˘bornému stavu pacienta /PS0/, pracující bylo rozhodnuto o nasazení terapie panitumumabem od 12/2008. Terapii pacient sná‰el velmi dobfie, z neÏádoucích úãinkÛ jsme zaznamenali koÏní rash G2. Renální parametry byly pfii pravidelné hemodial˘ze stabilizovány. V 4/2009 proveden restaging, kter˘ prokázal pokles nádorov˘ch markerÛ CEA 11, Ca 19-9 72, dle CT vy‰etfiení stabilizaci metastáz na plicích, v játrech i velikosti infiltrátu v malé pánvi. V 6/2009 nádorové markery – CEA 9, Ca 19-9 73. V 7/2009 zji‰tûno metastatické postiÏení mozku, terapie panitumumabem ukonãena. Vzhledem k celkovému zhor‰ení stavu byl dále indikován jiÏ jen symptomatick˘ postup. Exitus letalis 9/2009. Diskuse Studie hodnotící farmakokinetiku panitumumabu u pacientÛ s po‰kozením ledvin nebyly provedeny. Panitumumab je monoklonální protilátka s molekulovou hmotnost 147 kDa a neprostupuje dialyzaãní membránou (póry dialyzaãní membrány jsou prostupné pro molekuly s molekulovou hmotností do 1 kDa). Vzhledem k tomuto faktu se lze domnívat, Ïe hemodial˘za by nemûla mít vliv na distribuci panitumumabu, neexistují v‰ak pfiímé dÛkazy. Terapie panitumumabem po selhání léãby cetuximabem nebyla zatím pfiedmûtem klinického zkou‰ení a není standardnû doporuãována. V na‰em pfiípadû panitumumab prokázal úãinnost i v této situaci. Progresi v CNS u tohoto pacienta lze pfiisuzovat pfiedpokládané neschopnosti monoklonálních protilátek prostupovat hematoencefalickou bariérou. Závûr U pacienta s renální insuficiencí v pravidelném hemodialyzaãním programu podávání monoklonální protilátky panitumumabu nemûlo negativní vliv na metabolické funkce a vedlo ke stabilizaci choroby po dobu 27 t˘dnÛ, coÏ u takto pfiedléãeného pacienta lze povaÏovat za velmi dobr˘ v˘sledek. MUDr. Petra Kubánková,
[email protected]
16 Shrnutí souãasného stavu ve vy‰etfiování prediktorÛ KRAS a EGFR pro pfiedpovûì úãinnosti biologické cílené léãby NSCLC.
Bene‰ová L.1, Pe‰ek M.2, Bel‰ánová B.1, Fiala O.2, Muken‰nábl P.3, Minárik M.1 1) Centrum aplikované genomiky solidních nádorÛ (CEGES), Praha 2) Klinika nemocí plicních a tuberkulózy, Fakultní nemocnice PlzeÀ 3) ·iklÛv patologicko-anatomick˘ ústav, Fakultní nemocnice PlzeÀ
Moderní biologická léãba nemalobunûãného karcinomu plic (NSCLC) je zamûfiena na blokaci EGFR tyrosin-kinázové domény nízkomolekulárními agenty gefitinib a erlotinib. Nejvût‰í efekt ve smyslu positivní odpovûdi a délky pfieÏití lze u obou preparátÛ pozorovat u pacientÛ s nádory vykazujícími patologickou aktivaci signálního systému epidermálního rÛstového faktoru. Tato aktivace nejãastûji nastává v dÛsledku somatick˘ch mutací tyrosin-kinázové domény genu EGFR, v men‰í mífie se také uplatÀují variace poãtu kopií (amplifikace) genu EGFR. Naopak, v souvislosti s touto dráhou jsou somatické mutace onkogenu KRAS povaÏovány za prediktor negativní. V na‰í laboratofii jsme vyvinuli metodiku pro spolehlivé zji‰Èování mutací EGFR a KRAS a dále pro detekci zv˘‰eného poãtu EGFR kopií (amplifikace). Tyto metodiky pouÏíváme pro rutinní testování v˘‰e uveden˘ch prediktorÛ z plicních tkání – cytologick˘ch ãi histologick˘ch preparátÛ. V pfiíspûvku budou shrnuty klinické v˘sledky vy‰etfiení EGFR a KRAS v souboru 475 pacientÛ provedeny za posledních nûkolik let. Novû bude téÏ uvedena pilotní sada v˘sledkÛ metodiky vy‰etfiování mutací, kde zdrojov˘m materiálem jsou cirkulující nádorové buÀky. Podpofieno v rámci projektu OPPK CZ.2.16/3.1.00/22213
17 Biomarkery u NSCLC (nemalobunûãného bronchogenního karcinomu plic). âoupková H.1, Nenutil R.2, Kiss I.1
1) Klinika komplexní onkologické péãe LF MU, MOÚ Brno 2) Oddûlení onkologické a experimentální patologie, MOÚ Brno
NSCLC tvofií 75-80 % plicních maligních nádorÛ a pfies ve‰ker˘ pokrok, kterého bylo dosaÏeno v léãbû v posledním desetiletí, zÛstává prognóza tohoto onemocnûní váÏná. Pouze 15 % pacientÛ s pokroãil˘m onemocnûním pfieÏívá 5 let. Pod pojmem NSCLC se skr˘vá poãetná skupina nádorÛ s rÛznou biologickou povahou a rÛznou úãinností na léãbu.
36
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY CHEMOTERAPIE, BIOLOGICKÁ A HORMONÁLNÍ TERAPIE
Jako u jin˘ch onkologick˘ch diagnóz (karcinom prsu, nádory gastrointestinálního traktu), i u NSCLC je snaha o identifikaci biomarkerÛ, tj. ukazatelÛ, které by pomohly pfiedpovûdût prognózu nemocn˘ch a predikovat pravdûpodobnost úãinnosti aplikované léãby, zvlá‰tû chemoterapie a biologické léãby. Cílem prací zab˘vajících se problematikou biomarkerÛ je stanovení optimálního léãebného postupu za minimální toxicity u konkrétního pacienta. JiÏ del‰í dobu je známa TS (tymidilát syntetáza), dfiíve zkoumaná v úãinnosti fluoropyrimidinÛ u nádorÛ gastrointestinálního traktu a pozdûji hodnocená ve vzorcích NSCLC. Nízká hladina TSmRNA je spojena s vy‰‰í úãinností pemetrexedu u adenokarcinomÛ a velkobunûãn˘ch karcinomÛ [1]. Ve velk˘ch klinick˘ch studiích, zkoumajících efektivitu adjuvantní chemoterapie u resekovan˘ch NSCLC ãasného stadia (IALT, JBR.10, ANITA, NATCH a CALGB 9633), byla hodnocena fiada biomarkerÛ ve vztahu k chemoterapii. Geny ERCC1 (excision repair cross complementing gene 1) a RRM1 (ribonucleotide reduktase M subunit) mají jak prognostickou funkci pro pfieÏití, tak i prediktivní funkci pro úãinnost nûkter˘ch cytostatik (cisplatina, karboplatina, gemcitabin) [2], [3], [4]. Nízká exprese BRCA 1 je spojena s del‰ím pfieÏitím pacientÛ u kompletnû resekovan˘ch pacientÛ s NSCLC a zdá se, Ïe také mRNA exprese BRCA 1 mÛÏe predikovat úãinnost nûkter˘ch cytostatik v rámci adjuvantní chemoterapie (cisplatina, taxany) [5], [6]. Role mutace KRAS onkogenu je zkoumána z hlediska chemoterapie i biologické léãby. Zatím nebyla prokázána prognostická funkce mutace KRAS pro pfieÏití, ale slibná je jeho role jako prediktivního markeru pro resistenci k chemoterapii. U adjuvantní chemoterapie cisplatinou a vinorelbinem je pfiínos chemoterapie ménû v˘znamn˘ u pacientÛ s KRAS mutací neÏ u „wild type“ [7], ]8]. Úloha biomarkerÛ v predikci úãinnosti biologické léãby (inhibitory TK EGFR, protilátky proti EGFR, antiangiogenní léãba) je zkou‰ena v prospektivních klinick˘ch studiích léãby pokroãilého NSCLC. Velká pozornost je vûnována abnormitám receptoru pro EGFR. Ve studii IPASS bylo prokázáno, Ïe mutace EGFR TKD je siln˘ prediktivní marker pro úãinnost inhibitorÛ TK EGFR (gefitinib), zatímco amplifikace EGFR se ukázala pro stejnou léãbu pouze slab˘m prediktorem [9]. Dosud nebyl stanoven validní biomarker pro léãbu cetuximabem. Klinické studie zatím nepotvrdily prediktivní vztah mezi úãinností cetuximabu a mutací KRAS, v˘sledky léãby cetuximabem nekorelují ani s amplifikací EGFR [10]. Pro antiangiogenní léãbu zatím nejsou známy validní biomarkery, i kdyÏ je testována fiada faktorÛ (intracelulární adhezní molekuly, hladiny VEGF, cirkulující endoteliální buÀky a dal‰í). Závûr S nov˘mi poznatky o rÛzné biologické povaze jednotliv˘ch podtypÛ NSCLC je nutno urãit biomarkery, které pomohou predikovat úãinnost léãby a stanovit optimální léãebn˘ postup u konkrétního pacienta s cílem vysoké efektivity a minimální toxicity. Testování biomarkerÛ u plicních nádorÛ je zatím omezeno na granty a klinické studie, i kdyÏ s rozvojem biologické léãby lze oãekávat zavedení tûchto metod do rutinní klinické praxe jiÏ v brzké dobû. Ideální biomarker by mûl b˘t vysoce sensitivitní a specifick˘, snadno reprodukovateln˘ za pfiedpokladu minimální invazitivy odbûru a mûl by b˘t fiádnû ovûfien prospektivními klinick˘mi studiemi. Literatura: 1. Gomez et al. Clin Cancer Res; 12:832–838, 2006. 2. Simon GR,et al. ERCC1 expression is a predictor of survival in resected patients with non-small cell lung cancer. Chest 2005;127:978-83. 3. Olaussen KA et al. DNA repair by ERCC1 in non-small-cell lung cancer and cisplatin-based adjuvant chemotherapy. N Engl J Med 2006;355:983-91. 4. Zheng Z. et al. DNA synthesis and repair genes RRM1 and ERCC1 in lung cancer. N Engl J Med 2007;356:800-8 5. Quinn JE et al. BRCA1 functions as a differential modulator of chemotherapy-induced apoptosis. Cancer Res 2003; 63:6221–6228. 6. Rosell R et al. BRCA1 : a novel prognostic factor in resected non-small cell lung cancer PLoS ONE 2007, 2:e1129. 7. Schiller JH, et al. Lack of prognostic significance of p53 and K-ras mutations in primary resected NSCLC on E4592: A laboratory ancillary study on an ECOG prospective randomized trial of postoperative adjuvant therapy. J Clin Oncol 2001;19:44857. 8. Winton T, et al. Adjuvant vinorelbine and cisplatin post non-small cell lung cancer resection. New Engl J Med 2005;352:258997. 9. Fukuoka M, et. al. Biomarker analalyses from a hase III, randomized, open-label, first-line study of gefitinib (g) vs. Carboplatin/paclitaxel (c/p) in clinically selsected patients with advanced NSCLC in Asia (IPASS) J ClinOncol, 27:abstr 8006,2009. 10. Pirker R et al. FLEX: a randomiized multicenter, phase III study of cetuximab in combination with cislatin /vinorelbine (CV) vs. CV alone in the first line fragment of patiens with advanced NSCLC. J.clin. Oncol, 26:abstr3, 2008.
37
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY CHEMOTERAPIE, BIOLOGICKÁ A HORMONÁLNÍ TERAPIE
18 Protinádorová vakcína na bázi dendritick˘ch bunûk u nemocn˘ch s mnohoãetn˘m myelomem.
Zahradová L.1,2,4, Macková K.1, Oãadlíková D.1,4, Kováfiová L.1,4, Büchler T.1, Krejãí M.2, Adam Z.2, Pour L.1,2, Kfiivanová A.2, Sandecká V.2, Hájek R.1,2,4, Michálek J.1,3,4 1) BabákÛv v˘zkumn˘ institut, Lékafiská fakulta Masarykovy univerzity, Brno 2) Interní hematoonkologická klinika, Fakultní nemocnice Brno a Lékafiská fakulta Masarykovy univerzity, Brno 3) Pediatrická klinika, Fakultní nemocnice Brno a Lékafiská fakulta Masarykovy univerzity, Brno 4) LEHABI, oddûlení klinické hematologie, Fakultní nemocnice Brno
Imunoterapie je jednou z perspektivních moÏností ovlivnûní onkologick˘ch onemocnûní. Zkou‰í se také bunûãná imunoterapie s vyuÏitím dendritick˘ch bunûk jako klíãov˘ch bunûk pfii prezentaci antigenu. Na na‰em pracovi‰ti probûhla v letech 20062009 klinická studie fáze II, kdy byla nemocn˘m s mnohoãetn˘m myelomem se stabilním onemocnûním nebo s pomalou progresí bez nutnosti léãby podána autologní protinádorová vakcína na bázi dendritick˘ch bunûk. Vakcína obsahovala dendritické buÀky naloÏené autologním monoklonálním imunoglobulinem (MIg), Id-proteinem, kter˘ produkují myelomové buÀky. KaÏdému z 11 pacientÛ zafiazen˘m do klinické studie bylo podáno intradermálnû celkem 6 vakcín v mûsíãních intervalech. Po dobu vakcinace a dal‰ích 6 mûsícÛ byla vyhodnocovaná klinická a imunologická odpovûì na vakcínu. Vakcína pfiipravená podle podmínek správné v˘robní praxe obsahovala dendritické buÀky, které byly kultivované z mononukleárních bunûk periferní krve pacienta po dobu 9 dní. 6. den kultivace byly naloÏeny autologním Id-proteinem izolovan˘m z plazmy pacienta metodou afinitní chromatografie podle podmínek správné v˘robní praxe. Po provedení testÛ bezpeãnosti a jakosti byla vakcína splÀující kritéria pro podání aplikována nemocnému. Vedle léãebné odpovûdi byla hodnocena funkãní charakteristika dendritick˘ch bunûk pomocí imunofenotypizace na prÛtokovém cytometru, imunologická odpovûì metodou ELISpot a koÏním testem oddálené hypersenzitivity a hodnocením zmûn imunitního systému prÛtokovou cytometrií. V prÛbûhu 12-ti mûsíãního sledování pfietrvávalo u 73 % (8/11) nemocn˘ch stabilní onemocnûní a u 27 % (3/11) nemocn˘ch do‰lo k progresi onemocnûní. V prÛbûhu celkové doby sledování s mediánem 33 mûsícÛ (11 – 43 mûsícÛ) zÛstává dosud onemocnûní stabilní bez nutnosti protinádorové léãby u sedmi nemocn˘ch. Medián zahájení následné protinádorové léãby byl 19,25 (13-23,5) mûsícÛ od zahájení vakcinací. Vakcína byla velmi dobfie sná‰ena bez závaÏn˘ch vedlej‰ích úãinkÛ. Imunologická reakce na vakcínu metodou ELISpot byla zaznamenaná u 54 % (6/11) nemocn˘ch, u 36 % (4/11) byla imunologická reakce na Idprotein vytvofiená pfied podáním vakcíny a udrÏela se i v prÛbûhu sledování. KoÏní test Id proteinem byl pozitivní u 27 % (3/11) nemocn˘ch, negativní rovnûÏ u 27 % (3/11) nemocn˘ch a 46 % (5/11) nemocn˘ch mûlo vytvofienou imunologickou pamûÈ na Idprotein pfied zahájením vakcinací. V hodnocen˘ch parametrech flow cytometrického panelu nebyly prokázány v˘znamné zmûny v ãase v Ïádné ze sledovan˘ch populací. V˘sledky imunologického hodnocení nekorelovaly s dal‰ím v˘vojem nemoci. Klinick˘ v˘voj nemoci skupiny vakcinovan˘ch nemocn˘ch jsme porovnávali s kontrolním souborem nemocn˘ch. Kontrolní soubor sice nebyl randomizovan˘, ale byl pfiirozenû vytvofien˘ pfii v˘bûru nemocn˘ch do studie, ktefií tam nebyli zafiazeni. Pfii statistickém porovnání nebyl prokázán v˘znamn˘ rozdíl v zásadních parametrech stavu onemocnûní (poãet pfiedchozích linií léãby, klinické stádium, doba od stanovení diagnózy, vûk). U této kontrolní skupiny nemocn˘ch byla u 62 % (8/13) zahájena protinádorová léãba bûhem 12-ti mûsícÛ, u 38 % (5/13) nebylo zahájení protinádorové léãby nutné. Pfii porovnání obou skupin se tak zdá, Ïe uplatnûní vakcíny ve fázi zbytkového onemocnûní mÛÏe b˘t pfiínosem k del‰í stabilizaci nemoci. Aãkoliv nebyl rozdíl 25 % nemocn˘ch s nutností zahájení léãby (36 % vs. 62 %) statisticky v˘znamn˘ z dÛvodu limitovaného poãtu nemocn˘ch, numericky ‰lo o v˘znamn˘ rozdíl. Dal‰í optimalizace pfii v˘voji protinádorov˘ch vakcín je nezbytná. Ty zÛstávají vzhledem k minimálním neÏádoucím úãinkÛm a velkému potenciálu stále nadûjnou moÏností boje proti nádorov˘m onemocnûním. U mnohoãetného myelomu, onemocnûní s celkovou poruchou imunitního systému, je jejich pouÏití problematické a doposud nebylo dosaÏeno v klinick˘ch studiích v˘znamného úspûchu. Tato práce byla podpofiena granty IGA MZâR NR8945, NR9225 a NS9871 a v˘zkumn˘mi projekty M·MT LC06027 a NPVII 2B06058.
38
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY CHEMOTERAPIE, BIOLOGICKÁ A HORMONÁLNÍ TERAPIE
19 Nádory skupiny Ewingova sarkomu dospûl˘ch – dosavadní zku‰enosti s léãbou dle protokolu EURO-E.W.I.N.G. 99.
Adámková Krákorová D.1, Tomá‰ek J.1, Tuãek ·.1, Králová J.1, JaniãekP.2, Jelínek O.2 1) MasarykÛv onkologick˘ ústav, Brno 2) FN u sv. Anny v Brnû, I. Ortopedická klinika
Úvod Mezi nádory skupiny Ewingova sarkomu jsou zafiazovány EwingÛv sarkom, PNET, AskinÛv tumor hrudní stûny a atypické Ewingovy sarkomy. Tento málo ãast˘ typ primárního kostního nádoru je nejãastûji diagnostikován u dûtí a adolescentÛ, tedy mezi 4.a 15. rokem. 90 % pacientÛ je mlad‰ích dvaceti let. Ve vûku nad 40 let je jeho v˘skyt víceménû vzácn˘. Jde o velmi agresivní systémovou malignitu. V pfiípadû lokalizovaného onemocnûní se udává 5-leté pfieÏití mezi 55 % aÏ 65 %, v pfiípadû primárnû metastatického onemocnûní je efekt léãby vût‰inou pfiechodn˘ a krátkodob˘, teprve po zavedení vysokodávkované chemoterapie jako souãásti nûkter˘ch léãebn˘ch protokolÛ se ukazuje posun a 3-leté pfieÏití se udává lehce nad 30 %. Léãba pacientÛ s primárními kostními nádory by mûla b˘t vedena na základû rozhodnutí multidisciplinárního t˘mu a na pracovi‰ti, které má s léãbou tûchto velmi vzácn˘ch nádorÛ zku‰enosti. Od poloviny roku 2004 pouÏíváme (OKRO FNUSA-MOÚ ÎK) léãebn˘ protokol EURO-E.W.I.N.G.99. Klade mimofiádn˘ dÛraz na dodrÏení dávkové denzity léãby. Po indukãní chemoterapii 6 cykly VIDE (vincristin, ifosfamid, doxorubicin, etoposid) dochází ke stratifikaci léãby dle prognostick˘ch faktorÛ, následuje lokální terapie (chirurgick˘ v˘kon, radioterapie nebo kombinace obou, preference chirurgie) a léãba konsolidaãní (VAC, VAI, +-RT, +-BuMe/MeMe). Publikované anal˘zy zdÛrazÀují, Ïe v˘sledky léãby dospûl˘ch pacientÛ nad 30, resp. 40 let vûku jsou srovnatelné s v˘sledky léãby u adolescentÛ ãi dûtí, pokud jsou vedeny dle podobn˘ch léãebn˘ch protokolÛ a to nejlépe na pracovi‰tích pediatrické onkologie. Souãástí sdûlení je soubor pacientÛ léãen˘ch v letech 2005-2009.
20 MoÏnosti vyuÏití exprese AGR2 jako prediktivního ukazatele odpovûdi na antihormonální terapii.
Hrstka R.1, Nenutil R.1, Murray E.2, Petráková K.1, Hupp T. R.2, Vojtû‰ek B.1 1) MasarykÛv onkologick˘ ústav, Oddûlení onkologické a experimenílní patologie, Îlut˘ kopec 7, 656 53 Brno, âR 2) University of Edinburgh, Cancer Research Centre, Edinburgh EH4 2XR, UK
Úspû‰nost léãby nádorového onemocnûní mÛÏe b˘t velmi rozdílná právû díky citlivosti jednotliv˘ch typÛ nádorÛ k nasazenému reÏimu terapie. âasto dochází k tzv. sekundární rezistenci (získané aÏ bûhem léãby), kdy pfiíãinou jsou obvykle pfierÛstající rezistentní subpopulace nádorov˘ch bunûk v prÛbûhu léãby chemoterapií první linie. Proto se hledají dal‰í prognostické faktory, které by co nejpfiesnûji urãily rizikovou skupinu pro recidivu pfiedev‰ím ãasn˘ch stádií zhoubn˘ch nádorÛ. Jako potenciální prognostick˘ indikátor chemorezistence u nûkter˘ch typÛ nádorov˘ch onemocnûní lze oznaãit protoonkogen kódující protein Anterior Gradient-2 (AGR2), kter˘ byl poprvé identifikován jako protein selektivnû exprimovan˘ u bunûk odvozen˘ch z estrogen receptor (ER) pozitivních karcinomÛ mléãné Ïlázy. V na‰í práci jsme prokázali funkãní závislost mezi expresí AGR2 a estrogenními receptory a dále na molekulárnû biologické úrovni potvrdili pfiímou interakci mezi ER a promotorem AGR2. O to pfiekvapivûj‰í pak bylo zji‰tûní, Ïe tamoxifen, kter˘ je lékem první volby u tohoto typu onemocnûní, indukuje expresi AGR2 a naopak fulvestrant ãi aromatázov˘ inhibitor tfietí generace letrozol hladinu AGR2 signifikantnû sniÏují. Anal˘za exprese AGR2 u pacientek s primárním karcinomem mléãné Ïlázy pfied terapií tamoxifenem se ukázala b˘t signifikantnû niωí v porovnání s expresí AGR2 u pfiípadÛ, kdy do‰lo k recidivû onemocnûní bûhem terapie tamoxifenem. Navíc Kaplan-Mayerova anal˘za pfieÏití na souboru 78 vzorkÛ nádorové tkánû pocházejících z primárních karcinomÛ mléãné Ïlázy léãen˘ch tamoxifenem, kde byla retrospektivnû stanovena hladina AGR2 jednoznaãnû potvrdila, Ïe zv˘‰ená exprese AGR2 je spojena s hor‰í prognózou onemocnûní. Tato práce byla podporována GA âR P301/10/1615, M·MT LC06035 a MZMOU2005.
39
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY 2010
40
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY 2010
III. Onkochirurgie
41
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY ONKOCHIRURGIE
21 Plicní Lymfatika – Mapa 2010. Sobotka M.
Chirurgická klinika FN Brno Bohunice, Jihlavská 20, 625 00 Lékafiská fakulta Masarykovy university, Komenského nám. 2, 662 43
Metastazování plicní rakoviny do mízního systému má klíãov˘ prognostick˘ v˘znam. V prÛbûhu let se k vyjádfiení míry postiÏení lymfatik vÏilo mapování lymfatick˘ch uzlin. Jednotné hodnocení v‰ak nebylo moÏné díky pouÏívání dvou hlavních klasifikaãních systémÛ: Narukeho a modifikované Mountain-Dresslerovy mapy. V sedmém vydání TNM byl pro klasifikaci plicní rakoviny zásluhou International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC) vytvofien integrovan˘ a zdokonalen˘ systém. Je to ãin zásluÏn˘ a mnohostrannû vítan˘, aãkoliv ani jeho v˘sledek jistû není definitivní. Klinická koncepce rutinní hilové a mediastinální disekce (LND), formovaná v Cahanovû t˘mu v Memorial Sloan Kettering Cancer Center na pfielomu padesát˘ch a ‰edesát˘ch let (1) zaãala b˘t v letech sedmdesát˘ch podrobnû podrobnû studována na V˘chodû (2) i na Západû (3).
Obr. 1 V letech devadesát˘ch, kdy poznání lymfatického ‰ífiení NSCLC nabylo znaãné ‰ífie, byla navrÏena lalokovû specifická lymfadenektomie (4) a byly rovnûÏ definovány nádory, které lymfadenektomii nevyÏadují (5). V˘znam tohoto období nelze redukovat na ãas argumentací Západu a V˘chodu o zafiazení stanice ã. 10 do skupiny plicních nebo mediastinálních uzlin (6), naopak je tfieba ocenit pfiínos této diskuse v hledání konsenzu. Pfii hodnocení uzlinového postiÏení je nutno striktnû odli‰it disekci mízních uzlin (LND) od odbûrÛ vzorkÛ z jednotliv˘ch skupin mízních uzlin naz˘vanou sampling (LNS). Ponechme zatím stranou pfiednosti LND proti LNS postupnû odhalované upfiesÀujícím zpracováním dat nabyt˘ch randomizovanou studii ACOSOG Z0030 a pfiipomeÀme si jejich charakteristiky:
42
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY ONKOCHIRURGIE
LND pfiedstavuje cílené kompletní blokové vyjmutí lymfatick˘ch uzlin spoleãnû s okolní tukovou tkání v dané anatomické lokalizaci. To znamená, Ïe spolu se v‰emi mízními uzlinami jsou odstranûny i lymfatické cévy, ãímÏ jsou eliminovány ve‰keré latentní nádorové buÀky lymfatického systému. LND tedy pfiedstavuje celistvou snahu o lokální odstranûní onemocnûní i maximální pfiínos pro klasifikaci onemocnûní (staging). Termín LNS znamená vyjmutí jednotliv˘ch mízních uzlin bez okolní tkánû. To je vedeno pfiedoperaãním anebo peroperaãním nálezem, z nûhoÏ plyne, které uzliny se jeví reprezentativní. Základní v˘znam samplingu je bioptick˘, nikoliv terapeutick˘. LNS obvykle odstraÀuje abnormální mízní uzliny. (7) Nyní máme pfied sebou v˘sledek intenzivního v‰estranného úsilí posledních let – IASLC mapu, v níÏ jsou regionální mízní uzliny jednoznaãnû klasifikovány do pûti kategorií a sedmi zón: I. II.
Supraklavikulární zóna: (stanice 1) Horní mediastinální uzliny Horní zóna (stanice 2,3,4) III. Aortální uzliny AP zóna (stanice 5,6) IV. Dolní mediastinální uzliny Subkarinální zóna (stanice 7) a Dolní zóna (stanice 8,9) V. N1 uzliny Hilová/interlobární zóna (stanice 10,11) a Periferní zóna (stanice 12,13,14) Lze s potû‰ením konstatovat, Ïe jednota je moÏná, poohlédnûme se dozadu na to z jakého chaosu se vynofiila a s hfiejiv˘m vûdomím, Ïe fiád existuje vykroãme po jejích cestách. Literatura: 1. Cahan WG. Radical lobectomy. J Thorac Cardiovasc Surg 1960; 555-573 2. Naruke T, Suemasu K, Ishikawa S. Lymph node mapping and curability at various levels of metastasis in resected lung cancer. J Thorac Cardiovasc Surg 1978; 76, 832-9 3. Mountain CF. Biologic, physiologic, and technical determinants in surgical therapy for lung cancer. In: Straus MJ editor. Lung Cancer. Clinical diagnosis and treatment. 2nd ed. New York: Grune et Stratton; 1983. p. 245-60. 4. Asamura H, Nakayama H, Kondo H, Tsuchiya R, Naruke T. Lobe specific extent of systematic lymph node dissection for nonsmall cell lung carcinomas according to a retrospective study of metastasis and prognosis. J Thorac Cardiovasc Surg 1999; 117, 1102-1111. 5. Noguchi M, Morikawa A, Kawasaki M, Matsuno Y, Yamada T, Kondo H, Shimosato I. Small adenocarcinoma of the lung cancer. 1995; 75, 2844-2852. 6. Mountain CF, Dressler CM Regional lymph node classification for lung cancer staging. Chest 1997; 111,1718-1723. 7. Lardinois D, De Leyn P, Van Schil P, Rami-Porta R, Waller D, Passlick B, Zielinski M, Junker K, Rendina EA, Ris HB, Hasse J, Detterbeck F, Lerut F, Weder W. ESTS guidelines for intraoperative lymph node staging in non-small cell lung cancer. Eur J Cardio-thorac Surg 2006; 30, 787-792.
22 Rozsah resekce u konzervativních v˘konÛ u karcinomu prsu. Gatûk J., VáÏan P., Kotoã J., Kotoãová K., Hnátek L., Duben J., Dude‰ek B. Chirurgické oddûlení nemocnice Atlas, Univerzita Tomá‰e Bati ve Zlínû
Úvod Konzervativní v˘kony na prsu zásadnû zmûnily chirurgické postupy v léãení karcinomu a v˘znamnû ovlivnily kvalitu Ïivota operovan˘ch Ïen. Kompletní odstranûní nádoru z prsu s pfiijateln˘m kosmetick˘m v˘sledkem vrací Ïeny opût do plnohodnotného Ïivota. Urãit rozsah tkánû prsu, kterou je tfieba odstranit je obtíÏn˘ úkol, se kter˘m se musí vyrovnat nejen chirurgick˘, ale cel˘ mamární t˘m. Proces zaãíná správn˘m v˘bûrem pacientek a konãí vy‰etfiením resekátu. Materiál a metoda Od ledna 2004 do prosince 2008 bylo do prospektivní studie provádûné na chirurgickém oddûlení nemocnice Atlas ve Zlínû zafiazeno 330 konzervativních v˘konÛ z celkového poãtu 398 operací pro karcinom prsu. Prospektivní studie byla zamûfiena na sledování poãtu reresekcí, rizikov˘ch faktorÛ vedoucích k reresekci, v˘skyt reziduálního tumoru v reexcidované tkáni a z dlouhodobého hlediska kontrola poãtu lokálních recidiv. Pfii zpracování resekátu po konzervativním v˘konu jsme povrch preparátu nejprve barvili jednou barvou-ãernou tuÏí a od ãervna 2007 barvíme okraje resekátu ‰esti rÛzn˘mi barvami. Dal‰ím cílem studie bylo sledování vlivu zmûny metodiky barvení na hodnocené resekátu. Minimální vzdálenost tumoru od okraje resekátu byla stanovena na 5 mm a pfií niωí vzdálenosti byla provedena reexcise. Indikace k opakovanému v˘konu a vlastní v˘sledky jsme hod-
43
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY ONKOCHIRURGIE
notili ve tfiech skupinách vzdáleností resekãní linie od nádoru: 1. pfii pozitivních okrajích – resekãní linie jdoucí nádorem, 2. resekãní vzdálenost do 2 mm od nádoru a 3. vzdálenost od 2 mm do 5 mm od nádoru. V˘sledky V souboru byl primárnû indikován konzervativní v˘kon 330x, coÏ pfiedstavuje 82,9 % v‰ech v˘konÛ. Re-excise byla provedena u 78 pacientÛ 23,6 %. PrÛmûrná doba sledování je 39,6 mûsícÛ (minimum 12 mûsícÛ, maximum 70 mûsícÛ) a medián sledování je 38 mûsícÛ. Charakteristika nádoru u kter˘ch byla provedena reresekce: DCIS 8, invazivní duktální 53, lobulární 2, jiné 15. Chirurgické v˘kony: jedna re-excise byla provedena 59x, re-excise s následnou mastektomii 10x a mastektomie následnû po konzervativním v˘konu 9x (hraniãní nádory). Nebyla provedena ani jednou druhá reexcise s v˘sledn˘m konzervativním v˘konem. Vztah mezi vzdáleností a reexcisí: vzdálenost 2-5 mm 56x (71,7 %), do 2 mm 12x (15,3 %), pozitivní okraje 10x (12,8). Vztah mezi typem nádoru a reexcisí: DCIS 8x, T1a 0, T1b 14x, T1c 24x. Nádorové buÀky se objevily ve 32,1 % re-excidované tkánû u resekãní vzdálenosti 2-5 mm. Prs, u kterého byla provedena jako definitivní v˘kon mastektomie obsahoval vÏdy maligní reziduální nádor. Lokální recidivy se objevily v 1,5 %. Poãet reresekcí byl vy‰‰í u barvení více barvami. V dal‰ích parametrech v‰ak nebyla zji‰tûna zásadnûj‰í odchylka pfii rozdílném zpÛsobu barvení. Rizikov˘m faktorem vedoucím k reresekci byla velikost nádoru, DCIS, lobulární karcinom, niωí vûk pacientek a pozitivní axilární uzliny. Diskuze Cílem konzervativního v˘konu u karcinomu prsu je kompletní odstranûní nádoru a biopsie sentinelové uzliny event. disekce axilárních uzlin. Jedním z v˘znamn˘ch rizikov˘ch faktorÛ pfii vzniku lokálních recidiv v prsu jsou residuální loÏiska nádoru v lÛÏku po resekci. V pfiípadû pozitivních nálezÛ v okrajích resekátÛ je proto doporuãena reexcise lÛÏka a dosaÏení voln˘ch okrajÛ dal‰í excisí event. mastektomií. Definice voln˘ch okrajÛ nebyla pfiesnû stanovena a je pouze doporuãená minimální vzdálenost mezi nádorem a resekãní linií 1-2 mm. ·ir‰í resekãní lem je vhodn˘. Vût‰í resekãní vzdálenost znamená vût‰í spolehlivost v˘konu s ohledem na vznik lokálních recidiv, ale také hor‰í kosmetick˘ efekt. Operující chirurg se musí s tûmito protikladn˘mi faktory vyrovnat a provést bezpeãn˘ a kosmeticky pfiijateln˘ v˘kon. Reexcise znamená dal‰í chirurgick˘ v˘kon, kter˘ prodluÏuje hospitalizaci, zvy‰uje riziko infekce rány a oddaluje následnou adjuvantní terapii. KaÏdá následná reoperace také zhor‰uje v˘sledn˘ kosmetick˘ efekt. Pfies intenzivní snahu o zaji‰tûní voln˘ch okrajÛ peãlivou pfiedoperaãní a peroperaãní diagnostikou dosahuje poãet reresekcí od 30 % do 60 %. Pfii velmi peãlivém peroperaãním vy‰etfiení resekátu mÛÏe b˘t poãet reexcizí i zásadnû niωí. Byla popsána fiada postupÛ, které umoÏÀují peroperaãní kontrolu resekátu (vy‰etfiení resekátu na zmrzlo, otisková cytologie, peroperaãní mammografie, oznaãení nálezu drátkem, ROLL, peroperaãní sonografie a dal‰í). V‰echny metody v‰ak mají urãité limitace, které zabránily jejich masovému pouÏívání. Z hlediska vlastního zpracování resekátu jsou dva zpÛsoby barvení a to ãernou barvou-tuÏí a více barvami. Barvení více barvami usnadÀuje prostorovou orientaci pro patologa po celou dobu zpracování preparátu, coÏ je v˘hoda. Pfiesné urãení insuficietního okraje je snaz‰í. Na‰e zku‰enosti to potvrzují. Pfii hodnocení okrajÛ jsou specielní barvy v˘raznûj‰í, okraje se lépe hodnotí, av‰ak nedo‰lo k zásadnûj‰í zmûnû v˘sledkÛ pfii srovnání obou barvení. Pfiesnou lokalizaci okraje, kter˘ není dostateãnû voln˘ umoÏÀuje také „shaving“. Velmi kontroverzní je urãení bezpeãné vzdálenosti resekãní linie, která nebyla prakticky stanovena. Doporuãení se velmi li‰í, coÏ vypl˘vá ze studie Taghianiho a protokoly jednotliv˘ch center se pohybují od 2 mm do 5 mm a více. Na‰e studie zapoãala v roce 2004, kdy platilo doporuãení, Ïe nádor se nemá dot˘kat resekãní linie. Milánské studie potvrdily fakt, Ïe vût‰í vzdálenost znamená niωí poãet lokálních recidiv a na základû této a jin˘ch studií tak jsme zvolili vzdálenost 5 mm, kterou jsme rozdûlili do tfií skupin a sledovali reziduální nádorové buÀky v reresekátu. U vzdálenosti, relativnû bezpeãné 2-5 mm se vyskytovaly maligní rezidua ve více neÏ 30 % a pokud by nebyla provedena reresekce, byla by ponechána v prsu. Procento je vysoké a odpovídá i literárním údajÛm. Pfii podrobném sledování rizikov˘ch faktorÛ vedoucím k reresekcím jsme potvrdili rizikov˘ faktor: velikost nádoru, DCIS, lobulární karcinom, niωí vûk pacientek a pozitivní axilární uzliny. Hormonálnû negativní nádory, nádory s vy‰‰ím gradingem v na‰em souboru nevykazovaly statisticky v˘znamné zv˘‰ení poãtu reresekcí. Peãliv˘ komplexní pfiístup k resekãním okrajÛm celého mammárního t˘mu se projevilo v˘razn˘m sníÏením poãtu lokálních recidiv v na‰em souboru. Soubor jsme srovnávali s dfiívûj‰ím také zamûfien˘m na lokální recidivy. Do‰lo k poklesu poãtu lokálních recidiv pfii stejné dobû sledování 38 mûsícÛ z 3,5 % na 1,5 %, coÏ bylo statistiky v˘znamné. Závûr Barvení resekátu více barvami je hodnoceno patology jako velmi pfiínosné. UsnadÀuje vlastní hodnocení okrajÛ resekátu a po celou dobu práce s preparátem je snadná prostorová orientace. V˘znamn˘ podíl na reresekcích na‰em souboru má vzdálenost 25 mm, av‰ak pfies 30 % reresekátÛ obsahovalo maligní buÀky. SníÏením resekãní vzdálenosti se v˘znamnû zvy‰uje riziko ponechání maligních bunûk v prsu. Definice rizikov˘ch faktorÛ usnadÀuje chirurgické rozhodování o rozsahu resekce nádoru. Zv˘‰ená péãe o resekãní okraje vede ke sníÏení poãtu lokálních recidiv.
44
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY ONKOCHIRURGIE
PouÏitá literatura: 1. Fisher B, Anderson S, Bryant J et al. Twenty –year follow-up of a randomized trial comparing total mastectomy, lumpectomy and lumpectomy plus irradiation for the treatment of invasive breast cancer. N Engl J Med 2002 347 1233-41 2. Gibson G, Lesnikoksi et al A comparison of ink directed and traditional whole cavity reexcision for Breast lumpectomy specimens with positive margins Ann Surg Oncol 2001 8 693-704 3. Guidi AJ, Connolly JL, Harris JR, et al. The relationship between shaved and inked margin status in breast excision specimens. Cancer 1997 79 1568-73 4. Chagpar A, Yen T, Sahin A, et al. Inoperative margin assessment reduces reexcision rates in patients with ductal carcinoma in situ treated with breast – conserving surgery. Am J Surg 2003 186 371-377 5. Meric F, Mirza N, et al. Positive Surgical Margins and Ipsilateral Breast Tumor Recurrence Predict Disease-Specific Survival after Breast –Conserving Therapy. Cancer 2003 97 926-33. 6. NIH Concensus Conference Treatment of Early-Stage Breast Cancer JAMA 16 1991 391-395 7. Keskek M Kothari M Ardehali B et al; Factors predisposing to cavity margin positivity following conservation surgery for breast cancer EJSO 2004 30 1058-1064 8. Ramanah R, Pivot X, Sautiere J et al. Pedictors of re-excision for positive or close margins in breast-conservation therapy for pT1 tumors Am J Surg 2008 195 770-774 9. Rubin P.,O’Hanlon, Browel D. et al Tumor bed biopsy detects the presence of multifocal disease in patients undergoing breast conservation therapy for primary breast carcinoma Eur J Surg Oncol 1996 22 23-26 10. Schnitt S, Abner A, Gelman R, et al. The relationship between microscopic margins of resection and the risk of local recurrence in breast cancer patients treated with conservative surgery and radiation therapy. Cancer.1994 74 1746-1751 11. Schwartz G., Veronesi U, Clouhg K, et al. Proceedings of the Consensus Conference on Breast Conservation, April 28 to May 1,2005, Milan, Italy Cancer 2006 107 242-250.2007 94 952-956 12. Taghian A, Mohiudin M, Reshma j et al; Current perception regarding surgical margin status after breast-conserving therapy Results of a Survey Ann Surg 2005 241 629-639 13. Schmidt-Ullrich R., Wazer D., Tercilla O., et al. Tumor margin assessment as a guide to optimal conservation surgery and irradiation in early stage breast carcinoma I. J Radiation Oncology 1989, 17 733-738. 14. Veronesi U., Volterani F., Luini A., et al., Quadrantectomy versus lumpectomy for small Size breast cancer Eur J Cancer 1990, 26, 671-673
23 Karcinom v centrálním segmentu prsu. Fait V., Coufal O., Vrtûlová P., Chrenko V.
MasarykÛv onkologick˘ ústav, Îlut˘ kopec 7, 656 53 Brno, Oddûlení chirurgické onkologie
Úvod V chirurgické terapii karcinomu prsu se jiÏ pfied fiadou let prosadily konzervativní v˘kony. Toto prosazení se nebylo okamÏité, zastánci konzervativních v˘konÛ museli totiÏ nejen prokázat jejich adekvátnost, ale i bojovat se zastaral˘mi názory jak mezi chirurgy, tak v fiadách spolupracujících odborností. První indikaãní schémata byla velmi opatrná, a obsahovala mnoÏství kontraindikací, která z dne‰ní perspektivy jiÏ jen velmi obtíÏnû chápeme. Z mnoÏství kontraindikací minulosti v souãasné dobû zbyla prakticky jediná absolutní a nûkolik relativních. Za absolutní kontraindikaci povaÏujeme multicentricitu tumoru (nikoliv multifokalitu), za relativní pak v˘razn˘ nepomûr prsu a tumoru, neumoÏÀující slu‰n˘ kosmetick˘ v˘sledek a stavy neumoÏÀující pooperaãní radioterapii. Jistû, dal‰í jednoznaãnou kontraindikací (a to témûfi ãehokoliv) mÛÏe b˘t pfiání pacienta. Mezi kontraindikace konzervativního v˘konu v minulosti patfiila i lokalizace tumoru v centrálním segmentu prsu. Jakkoliv lze jistû pochopit dÛvody autorÛ prvních studií k tomuto omezení, dÛvody jeho petrifikace na fiadu let jsou jiÏ mnohem ménû jasné, a to, Ïe na nûkter˘ch pracovi‰tích tato kontraindikace je stále povaÏována za platnou je prostû smutné. UloÏení tumoru v centrálním segmentu není kontraindikací konzervativního v˘konu! Specifika centrálního segmentu Centrální segment prsu nicménû má jistá specifika, která mohou mít vliv na volbu nejvhodnûj‰ího chirurgického fie‰ení. Vrstva Ïlázy v oblasti centra tumoru je zde vût‰inou nejvût‰í, tedy, zvlá‰tû u hloubûji uloÏen˘ch tumorÛ, mÛÏe tumor narÛst nepozorovanû do pomûrnû velk˘ch rozmûrÛ. Rozmûry tumoru pak mohou b˘t v nûkter˘ch pfiípadech pochopiteln˘m dÛvodem k volbû kompletní mastectomie jako chirurgického fie‰ení. Tumor v této oblasti v‰ak mÛÏe pfiitahovat dukty, a tím se klinicky jevit v˘raznû vût‰í, neÏ ve skuteãnosti je. V tûchto pfiípadech je vhodnûj‰í k rozhodnutí o v˘konu brát v úvahu objektivnûj‰í vy‰etfiovací metody, tedy pfiedev‰ím mammografii a ultrasonografii. VtaÏení mamilly není kontraindikací konzervativního v˘konu!
45
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY ONKOCHIRURGIE
Centrální segment nese v˘raznou strukturu, areolomamillární komplex. Tento komplex je jednou z nejv˘raznûj‰ích struktur na prsu a kromû své prvoplánové funkce pro kojení má v souãasnosti a z na‰eho pohledu je‰tû v˘znamnûj‰í druhotné funkce estetické a sexuální, s jasn˘m dopadem na psychiku. Areolomamillární komplex a jeho velikost, barva a uloÏení, je jedním z nejdÛleÏitûj‰ích faktorÛ estetického hodnocení prsu, nevhodná deviace mÛÏe zcela znehodnotit konzervativní v˘kon, a to nejen v centrálním segmentu. Jakékoliv zásahy do uloÏení, velikosti a tvaru areolomamillárního komplexu musejí b˘t dûlány s velk˘m rozmyslem! V na‰em sdûlení se dále budeme zab˘vat pouze konzervativními v˘kony. Stavy, vyÏadující chirurgické fie‰ení v centrální segmentu mohou b˘t v zásadû dva hlavní: s postiÏením areoly nebo mamilly nebo bez.
Stavy bez postiÏení areoly Pfii absenci postiÏení areoly, coÏ je ostatnû ve vût‰inû pfiípadÛ, lze pouÏít buì jednoduchou tumorectomii, nebo nûkter˘ z onkoplastick˘ch v˘konÛ. Tumorectomie Jednoduché fie‰ení mÛÏe mnohdy to nejlep‰í, pfii centrálním uloÏení tumoru je moÏné pouÏít kosmeticky velmi pfiíznivé periareolární fiezy. Jedná se o jednoznaãnou volbu u men‰ích tumorÛ v centrálním segmentu, které leÏí dostateãnû hluboko, aby nedocházelo k neÏádoucím propadÛm. Propady se i po jednoduché tumorectomii dají nûkdy eliminovat suturou Ïlázy, aÈ jiÏ pfiímou, nebo spí‰e po uvolnûní Ïlázov˘ch lalokÛ. „Round block“ resekce Jedná se o jednu z nejelegantnûj‰ích onkoplastick˘ch v˘konÛ, kter˘ k eliminaci propadÛ Ïlázy vyuÏívá koncentrického zmen‰ení povrchu Ïlázy. V˘sledná jizva je lokalizována periareolárnû, tedy kosmeticky velmi pfiíznivû. Nev˘hodou, podobnû jako u jin˘ch onkoplastick˘ch v˘konÛ je vût‰í pracnost a schopnost odhadu v˘sledku. V na‰í praxi se jedná o nejãastûji pouÏívan˘ onkoplastick˘ v˘kon. „Batwing“ resekce Pomûrnû vzácnû pouÏívaná technika pro tumory v bezprostfiedním okolí areoly. Vzhledem k posunu areoly mohou b˘t kosmetické v˘sledky obtíÏnûji pfiedvídatelné a mohou nûkdy vyÏadovat modelaci kontralaterálního prsu. Centroinferiorní resekce Metoda, vycházející z redukãní mammoplastiky, umoÏÀující s uspokojiv˘m v˘sledkem resekovat témûfi polovinu prsu. Hlavní indikací jsou rozmûrnûj‰í tumory rozhraní dolních kvadrantÛ, umoÏÀuje v‰ak resekovat i cel˘ centrální kvadrant, tedy mÛÏe b˘t velmi dobrou volbou u vût‰ích tumorÛ centrálního segmentu, pfiedev‰ím smûfiující smûrem do dolních kvadrantÛ. Nev˘hodou je opût pracnost a nûkdy v˘razné zmen‰ení prsu, které mÛÏe b˘t dÛvodem k modelaci druhostranného prsu. „Comma shape“ resekce Jedná se o metodu, která vychází z pfiedchozí, je redukována resekce dolních kvadrantÛ. Je obvykle spojena s men‰ím posunem areoly, v˘hodou je krat‰í jizva v submammární r˘ze, a to mimo problematiãtûj‰í mediální ãást. Je vhodná u ponûkud drobnûj‰ích tumorÛ, její hodnost v‰ak závisí i na pÛvodním tvaru prsu, lze ji tedy doporuãit pouze chirurgovi, kter˘ s tûmito metodami má zku‰enost a dokáÏe odhadnout v˘sledek. „Devil’s face“ resekce Metoda, která umoÏÀuje resekci kÛÏe v bezprostfiední blízkosti areoly. Její indikace je velmi vzácná, je vhodná prakticky pouze pro velmi drobné tumory, fixované ke kÛÏi tûsnû u areoly. Tato lokalizace je navíc obvykle fie‰itelná i jin˘mi metodami, napfiíklad „round block“ resekcí, s pfiedvídatelnûj‰ím efektem. Stavy s postiÏením areoly Areola a mamilla mohou b˘t postiÏeny buì prost˘m prorÛstáním tumoru, uloÏeného v jejich bezprostfiední blízkosti, nebo Pagetov˘m karcinomem. PagetÛv karcinom je velmi specifické onemocnûní, pro chirurga je nutné vûdût, Ïe koÏní postiÏení je zhusta provázeno invazivním a/nebo neinvazivním duktálním karcinomem v centrálním segmentu, ãasto neviditeln˘m pro zobrazovací metody. DÛsledkem je, Ïe souãástí fie‰ení Pagetova karcinomu musí b˘t vÏdy resekce centrálního segmentu, definitivní nález pak mÛÏe v nûkter˘ch pfiípadech pfiekvapivû vést i k indikaci kompletní mastectomie.
46
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY ONKOCHIRURGIE
Technicky se dostáváme do dvou situací: – nutnost odstranûní celého areolomamillárního komplexu pfii Pagetovû karcinomu nebo pfii masivnûj‰ím postiÏení areoly – nutnost odstranûní pouze ãásti areoly u drobnûj‰í tumorÛ tûsnû pod areolou Prostá excize areoly V pfiípadû Pagetova karcinomu nebo masivnûj‰ího postiÏení areoly je nutné resekovat celou areolu. V nûkter˘ch pfiípadech je v˘hodnûj‰í defekt pouze za‰ít, bez okamÏitého fie‰ení. Tento postup mÛÏe b˘t v˘hodn˘ u Pagetova karcinomu, pokud i nejsme jisti rozsahem tumoru. Nûkteré, pfiedev‰ím star‰í pacientky rekonstrukci areolomamillárního komplexu nevyÏadují, a dostaãuje jim pouze zachovan˘ tvar prsu. Nicménû i v tûchto pfiípadech existuje moÏnost zlep‰ení kosmetického v˘sledku tetováÏí. Opaãnou stranou spektra jsou mladé pacientky, které vyÏadují odloÏenou rekonstrukci, zde je mnohdy nejlep‰í volbou odstranit jen nezbytné, a definitivní kosmetickou úpravu ponechat plastickému chirurgovi. Nutná resekce areoly je kruhová, tedy otázkou je i nejvhodnûj‰í zpÛsob sutury defektu. V pfiípadû pacientek s perspektivou rekonstrukce doporuãujeme pouze kruhovou exscizi, se suturou aÈ jiÏ lineární, nebo tabákov˘m stehem, u pacientek s men‰í pravdûpodobností rekonstrukce pak spí‰e exscisi s protaÏením do stran k lep‰í sutufie. Grisottiho lalok VyuÏití tohoto postupu je moÏné v pfiípadech nutnosti resekce celého komplexu, k dosaÏení kosmetického efektu areoly. Vhodn˘ je pfiedev‰ím u relativnû star‰ích Ïen, které sice dbají na svÛj vzhled, ale jiÏ nepociÈují potfiebu pfiítomnosti mamilly. V pfiípadû potfieby nicménû lze definitivní v˘sledek plastickou úpravou vylep‰it i o mamillu. Principem je vykrytí defektu po areole kruhovou záplatou z rotaãního laloku, v˘hodou je moÏnost souãasného vykrytí i Ïlázového defektu tímto lalokem. Jedná se opût o metodu pomûrnû pracnou a vyÏadující odhad v˘sledku. Modifikovaná „round block“ resekce Je-li tumorem infiltrována okrajová ãást areoly, je moÏné vyuÏít této techniky, s tím, Ïe je souãasnû resekován i okrajov˘ prstenec areoly, lehké zmen‰ení areoly je kosmeticky mnohdy pfiíznivé, navíc po resekci dochází k jistému nataÏení areoly, takÏe v˘sledná asymetrie je nakonec minimální. Resekce areoly Tumor mÛÏe areolu infiltrovat i centrálnûji, v tûchto pfiípadech pak je moÏné v nûkter˘ch pfiípadech areolu resekovat, dle velikosti a uloÏení tumoru buì samostatnû, nebo v kombinaci s jin˘m onkoplastick˘m v˘konem, nejãastûji s „round block“ resekcí. Nutností je pomûrnû pfiesné pfiedoperaãní zmapování a dále velmi peãlivá preparace. Nejisté nebo pozitivní okraje resekátu (byÈ arteficiálnû vzniklé) pak mají za následek prakticky vÏdy resekci celé areoly. Závûr Centrální segment prsu je oblast, která má svá anatomická, fysiologická a onkologická specifika. Pfiesto pfiítomnost tumoru v této oblasti není v Ïádném pfiípadû automatickou indikací ke kompletní mastectomii ani ke kompletnímu odstranûní pfiirozeného centra Ïenského prsu, dvorce a bradavky. Naopak, za vyuÏití dostupn˘ch moÏností, je mnohdy moÏno tyto tumoru fie‰it s elegancí a kosmeticky velmi pfiíznivû.
47
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY ONKOCHIRURGIE
24 Sentinelová uzlina u karcinomu in situ v âeské republice.
·Èastn˘ K.1, âervinka V.1, ·iller J.1, Havlíãek K.1, Gatûk J.2, Vachtová M.3, Zedníková I.3, ≈ar‰anská A.3, SÛvová B.3, Tfie‰ka V.3, Kubala O.4, Prokop J.4, Ostruszka P.4, Dostalík J.4, Hornychová 5, Hovorková E.5, Ry‰ka A.5, Hácová M.6, Rotrockel P.6, VáÏan P.7, Veleck˘ J.7, Hes O.8, Michal M.8, Horáãek J.9, Buzrla P.9, âegan M.9, Tomanová R.9, Dvofiáãková J.9, Záhora J.10 1) Chirurgická klinika, Pardubická krajská nemocnice a.s. 2) Chirurgické oddûlení Nemocnice Atlas Zlín 3) Chirurgická klinika FN v Plzni 4) Chirurgická klinika FN Ostrava 5) FingerlandÛv ústav patologie LF UK a FN Hradec Králové 6) Oddûlení patologie Pardubická krajská nemocnice a.s. 7) Bioptická a cytologická laboratofi Zlín 8) ·iklÛv patologicko-anatomick˘ ústav FN PlzeÀ 9) Ústav patologie FN Ostrava 10) Katedra biofyziky, Lékafiská fakulta University Karlovy v Hradci Králové
Abstrakta Cílem práce je zmapovat provádûní sentinelové uzliny u karcinoma in situ. v ãeské multicentrické studii. Této studie se úãastnila pracovi‰tû z Pardubic, Zlína, Plznû a Ostravy. V letech 2006-2008 bylo natûchto pracovi‰tích provedeno celkem 637 sentinelov˘ch biopsií pro karcinom prsu. Pacientky byly strafitikovány dle 6th edition of AJCC do 4 skupin. Pacientky bez postiÏení sentinelov˘ch uzlin byly klasifikovány jako N0, pacientky s nálezem submikrometastáz, tedy pod 0,2 mm, byly zafiazeny do skupiny N0I+, pacientky s nálezem mikrometastáz, tedy 0,2-2 mm byly zafiazeny do skupiny N1Mi a pacientky s nálezem makrometastáz byly zafiazeny do skupiny N1. V multicentrické studii bylo zaznamenáno celkem 30 karcinomÛ in situ bez invaze. Toto ãíslo tvofií 4,7 % z celkového poãtu 637 operací. Ve skupinû N0 bylo zaznamenáno 26 pacientek, ve 22 pfiípadech ‰lo o duktální karcinom in situ (DCIS), v jednom pfiípadû o lobulární karcinom in situ (LCIS), v jednom pfiípadû o papilární karcinom in situ (PCIS) a ve dvou pfiípadech ‰lo o smí‰enou formu DCIS a LCIS. Ve skupinû N0I+ byly pfiítomny 4 pacientky s DCIS. U kaÏdého pacienta v této skupinû byla postiÏena pouze jedna uzlina. Ze ãtyfi pacientÛ byly provedeny 2 disekce axily, v nichÏ bylo nalezeno 10 resp. 12 negativních uzlin. PrÛmûrn˘ poãet sentinelov˘ch uzlin byl 2,1. U tûchto pacientÛ bylo provedeno 5 totálních mastektomií a 25 prs zachovávajících v˘konÛ. Sentinelová biopsie v pfiípadû karcinomu in situ na ãesk˘ch pracovi‰tích patfií do spektra v˘konÛ u tohoto typu nádoru. S podporou Grantu NS10238-3/2009 a V˘zkumného projektu Ministersta zdravotnictví âR (MZO 00179906).
25 PostiÏení non-sentinelov˘ch uzlin pfii nálezu makrometastáz, mikrometastáz a submikrometastáz v sentinelov˘ch uzlinách karcinomu prsu. Závûry ãeské multicentrické studie sentinelov˘ch uzlin karcinomu prsu.
Kubala O.1, Prokop J.1, Ostruszka P.1, Dostalík J.1, âervinka V.2, ·Èastn˘ K.2, ·iller J.2, Havlíãek K.2, Gatûk J.3, Vachtová M.4, Zedníková I.4, ≈ar‰anská A.4, SÛvová B.4, Tfie‰ka V.4, Dvofiáãková J.5, Horáãek J.5, Buzrla P.5, âegan M.5, Tomanová R.5, Hornychová 6, Hovorková E.6, Ry‰ka A.6, Hácová M.7, Rotrockel P.7, VáÏan P.8,Veleck˘ J.8, Hes O.9, Michal M.9 1) Chirurgická klinika FN Ostrava 2) Chirurgická klinika Pardubická krajská nemocnice a.s. 3) Chirurgické oddûlení Nemocnice Atlas Zlín 4) Chirurgická klinika FN v Plzni 5) Ústav patologie FN Ostrava 6) FingerlandÛv ústav patologie LF UK a FN Hradec Králové 7) Oddûlení patologie Pardubická krajská nemocnice a.s. 8) Bioptická a cytologická laboratofi Zlín 9) ·iklÛv patologicko-anatomick˘ ústav FN PlzeÀ
Úvod Sentinelová biopsie je standardní metodou v léãbû ãasného karcinomu prsu. Tato metoda vzhledem ke své miniinvazivitû minimalizuje v˘skyt komplikací spojen˘ch s disekcí axily na stranû jedné a dokáÏe pfiesnû stanovit staging karcinomu prsu na
48
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY ONKOCHIRURGIE
stranû druhé. V souãasné dobû je stále diskutován dal‰í postup pfii nálezu makro-, mikro- a submikrometastáz v sentinelov˘ch uzlinách. Materiál a metodika Multicentrická studie sentinelov˘ch uzlin karcinomu prsu, na níÏ se podílela Chirurgická klinika v Pardubicích, Chirurgické oddûlení Nemocnice Atlas Zlín, Chirurgická klinika FN v Plzni a Chirurgická klinika FN v Ostravû, hodnotila pacientky odoperované na tûchto klinikách a oddûleních v letech 2006-2008. Detekce sentinelov˘ch uzlin byla provedena buì radionavigaãní metodou nebo kombinací metod radionavigace a barevného mapování. Aplikace Tc 99 byla provedena v jednodenním nebo dvoudenním protokolu. Sentinelové uzliny byly hodnoceny v souladu s doporuãením âeské patologické spoleãnosti pomocí hematoxyllinu – eosinu a imunohistochemicky. V˘sledky Ze souboru pacientÛ byly vylouãeni muÏi s karcinomem prsu, dále pacientky po neoadjuvantní léãbû a pacientky s neepiteliální malignitou. Ze v‰ech 4 chirurgick˘ch pracovi‰È bylo celkem hodnoceno 636 pacientek, pfiiãemÏ odoperováno bylo 637 karcinomÛ (jedna pacientka s oboustrann˘m tumorem). PrÛmûrná velikost nádoru byla 14,24 mm. PrÛmûrn˘ poãet sentinelov˘ch uzlin byl 2,18. U 581 pacientek (91,3 %) byl proveden konzervativní, prs zachovávající v˘kon a u 56 pacientek (8,7 %) byla provedena mastektomie. Pacientky byly dále rozdûleny do 4 skupin dle 6th edition of AJCC. Do skupiny N0 byly zafiazeny pacientky bez metastatického postiÏení sentinelov˘ch uzlin, do skupiny N0I+ pacientky s nálezem submikrometastáz (tj. do 0,2 mm), do skupiny N1Mi pacientky s nálezem mikrometastáz (tj. 0,2-2 mm) a do skupiny N1 pacientky s nálezem makrometastáz, (tj. nad 2 m). Poãet pacientek ve skupinû NO byl 447 (provedeno 448 v˘konÛ), ve skupinû NOI+ 25, ve skupinû N1Mi 72 a ve skupinû N1 92. Pozitivita nonsentinelov˘ch uzlin ve skupinû N0 I+ byla 6,66 %, ve skupinû N1Mi 26,67 % a ve skupinû N1 50 %. Ve skupinû N0I+ byla provedena disekce v 15 pfiípadech, ve zbyl˘ch 10 pfiípadech provedena nebyla. Závûr U pacientek s nálezem submikrometastázy v sentinelov˘ch uzlinách je moÏné disekci axily vynechat, coÏ vypl˘vá z v˘sledkÛ studie ze v‰ech spolupracujících pracovi‰È (s ohledem na 10 neproveden˘ch disekcí v souboru). Naopak pfii nálezu mikrometastázy nebo makrometastázy v sentinelov˘ch uzlinách je nutné doplnit disekci axily vzhledem k vysoké pravdûpodobnosti pozitivity nonsentinelov˘ch uzlin. Zde hrozí riziko podstáÏování tumoru, indikace neadekvátní adjuvantní léãby a riziko vzniku ãasné lokální ãi systémové recidivy. Závûrem bychom chtûli podûkovat v‰em pfiednostÛm chirurgick˘ch klinik a chirurgick˘ch oddûlení za umoÏnûní vzniku multicentrické studie. S podporou Grantu IGA NS10238-3/2009
26 MoÏnosti eliminace pfiíli‰ radikálních chirurgick˘ch zákrokÛ na spádov˘ch mízních uzlinách u pacientek s mammárními karcinomy. Coufal O., Fait V., Vrtûlová P., Gabrielová L., Fabian P.* MasarykÛv onkologick˘ ústav, Îlut˘ kopec 7, 656 53 Brno Oddûlení chirurgické onkologie, primáfi: MUDr. Vojtech Chrenko, CSc.; * Oddûlení patologie, primáfi: MUDr. Rudolf Nenutil, CSc. Korespondence: MUDr. Oldfiich Coufal, Ph.D.
[email protected]
Úvod Disekce axily je u mammárních karcinomÛ povaÏována pfiedev‰ím za tzv. „stagingovou“ proceduru. Její „kurativní“ v˘znam se pfiedpokládá jen u nemocn˘ch, kter˘m operací skuteãnû odstraníme uzlinové metastázy. I v souãasné dobû snahy o minimalizaci chirurgick˘ch zákrokÛ se v‰ak bûÏnû setkáváme se Ïenami, které prodûlají disekci axily, aniÏ by v odstranûn˘ch uzlinách byly metastázy pfiítomny, resp. zachyceny patologem. Takové pacientky lze oznaãit za pfiíli‰ radikálnû léãené, vystavované riziku zbyteãn˘ch závaÏn˘ch neÏádoucích následkÛ operace. Pacientky se zbyteãnou disekcí axily lze podle indikaãních kritérií operace rozdûlit do dvou skupin: První skupinu tvofií Ïeny, u nichÏ je sentinelová biopsie (SNB) z rÛzn˘ch dÛvodÛ povaÏována za nevhodnou (kontraindikovanou) a které tedy disekci axily prodûlají primárnû, jako iniciální a jedin˘ zákrok na mízních uzlinách. Mezi nejãastûji diskutované kontraindikace SNB, a tedy dÛvody pro primární disekci axily, patfií: klinické podezfiení na axilární metastázy, rozsáhl˘ primární nádor, multifokalita ãi multicentricita, neoadjuvantní terapie, pfiedchozí chirurgick˘ zákrok na prsu nebo axilárních uzli-
49
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY ONKOCHIRURGIE
nách, vysok˘ vûk, inflamatorní karcinom, eventuálnû jiné. V posledních letech se v‰ak ukazuje, Ïe mnohé z uveden˘ch „kontraindikací“ SNB nemají racionální podklad a je od nich postupnû upou‰tûno. Druhou indikaãní skupinu pak pfiedstavují Ïeny indikované k axilární disekci na podkladû nálezu nádorov˘ch bunûk v sentinelové uzlinû. U jedné aÏ dvou tfietin takov˘ch pacientek jiÏ Ïádné dal‰í uzlinové metastázy nenalezneme. Je tedy pravdûpodobné, Ïe ani tyto Ïeny nemají z axilární disekce prospûch. Autofii z nûkter˘ch renomovan˘ch svûtov˘ch pracovi‰È referovali vût‰í soubory pacientek s pozitivní sentinelovou uzlinou, u nichÏ byla disekce axily vynechána. âetnost axilárních rekurencí byla zcela zanedbatelná. Jednalo se samozfiejmû jen o takové pfiípady, kde byl odhad rizika dal‰ích metastáz v dal‰ích, nesentinelov˘ch uzlinách (NSLN) zhodnocen jako minimální. V bûÏné klinické praxi se za Ïeny s minimálním rizikem povaÏují ty, které mají v sentinelové uzlinû pouze izolované nádorové buÀky (ITC). Nûkteré nálezy v‰ak ukazují, Ïe i Ïeny s pouh˘mi ITC mohou mít postiÏeny NSLN a naopak, fiada Ïen s vût‰ím nádorov˘m loÏiskem v SLN dal‰í uzliny postiÏeny nemá. K pfiesnûj‰ímu odhadu rizika metastáz v NSLN po pozitivní sentinelové biopsii byla publikována fiada modelÛ pracujících s klinicko-patologick˘mi charakteristikami primárního nádoru a sentinelové uzliny. Prediktivní v˘znam opakovanû prokazuje zejména velikost primárního nádoru, velikost metastázy v sentinelové uzlinû, lymfovaskulární invaze, poãet postiÏen˘ch sentinelov˘ch uzlin, a nûkteré dal‰í znaky. Nejznámûj‰ím modelem je tzv. MSKCC nomogram publikovan˘ v roce 2003; ponûkud odli‰n˘m modelem je tzv. Stanford nomogram publikovan˘ v roce 2008. Pfiesnost modelÛ se hodnotí prostfiednictvím tzv. plochy pod kfiivkou (AUC), která mÛÏe nab˘vat hodnot od nuly do jedné. Absolutnû pfiesn˘ model má AUC = 1, pfiijateln˘ model má AUC > 0,7. Pro úãely pfiípadného vynechání axilární disekce je relevantní pfiesnost modelÛ v nízk˘ch pravdûpodobnostních kategoriích, tj. pod 5, 10, eventuálnû 15 %. Modely b˘vají pomûrnû pfiesné v populaci, na které byly vytvofieny, zatímco v odli‰n˘ch populacích mohou mít pfiesnost v˘raznû niωí. Tento fakt v˘raznû limituje jejich rutinní klinické vyuÏívání. Cíle práce V souladu se shora uveden˘m rozdûlením zbyteãn˘ch disekcí axily do dvou skupin mûla na‰e práce následující cíle: A) Zjistit, zda praxe v Masarykovû onkologickém ústavu (MOÚ) odpovídá popsanému trendu sniÏování poãtu primárních disekcí axily. BlíÏe rozebrat jednotlivé kontraindikace sentinelové biopsie a jejich podíl na „zbyteãn˘ch“ disekcích axily; diskutovat moÏnosti praktického klinického pfiístupu. B) U námi dosud léãen˘ch pacientek s pozitivní sentinelovou uzlinou identifikovat veliãiny v˘znamné pro predikci rizika postiÏení dal‰ích, nesentinelov˘ch uzlin. Dále pak zjistit pfiesnost dvou zmínûn˘ch publikovan˘ch nomogramÛ (MSKCC a Stanford) v na‰í populaci a pfiípadnû vytvofiit vlastní model pro potenciální klinické vyuÏití. Metody Retrospektivní anal˘za pacientek s primárními karcinomy prsu v klinickém stádiu I – III, operovan˘ch v MOÚ v letech 2001 aÏ 2009; hodnoceny byly skupiny o celkovém poãtu 407 a 330 pacientek. Údaje byly ãerpány z bûÏné zdravotnické dokumentace. Nûkteré histopatologické charakteristiky byly doplnûny cílenû druh˘m ãtením histopatologick˘ch preparátÛ. Statistická anal˘za, prediktivní modelování. V˘sledky Ad A) Pfii porovnání dvou ãasov˘ch období (pfied rokem 2006 a po roce 2006) jsme potvrdili trend ústupu od primárních disekcí axily z cca 49 % na 37 %. U primárnû disekovan˘ch Ïen pak klesl podíl tûch, které byly pozdûji klasifikovány jako pN0 (z 39 % na 22 %). Celkovû tak do‰lo k eliminaci zbyteãnû disekovan˘ch pacientek z 19 % na 8 % ze v‰ech operovan˘ch. V‰echny zmínûné rozdíly jsou hodnoceny jako statisticky v˘znamné. Nejãastûj‰ími dÛvody primární disekce axily byly v obou obdobích: klinické podezfiení na axilární uzlinové metastázy (cN1) a pfiedchozí neoadjuvantní terapie. Zaznamenali jsme relativní mírn˘ pokles multicentricity jako jediného dÛvodu k primární disekci axily. Do znaãné míry se nám po roce 2006 podafiilo eliminovat nûkteré kontraindikace SNB, které z dne‰ního pohledu nepovaÏujeme za zcela racionální, zejména pak diagnózu karcinomu aÏ pomocí peroperaãního vy‰etfiení, vy‰‰í vûk, nádorovou multiplicitu apod. Ad B) Metastázy v dal‰ích, nesentinelov˘ch uzlinách byly nalezeny celkem u 99 Ïen z celkového poãtu 330 pacientek s pozitivní sentinelovou uzlinou (30 %). Pozor! 6 ze 27 pacientek s pouh˘mi ITC v SLN mûlo metastázy v NSLN (tj. 22 %). Veliãiny s prediktivním v˘znamem: velikost metastázy v SLN (p<0.001), velikost primárního nádoru (p<0.001), extrakapsulární ‰ífiení metastázy (p<0.001), multifokalita primárního nádoru (p=0,034), podíl pozitivních SLN ze v‰ech exstirpovan˘ch SLN (p=0,041). Validace preexistujících nomogramÛ: AUC pro MSKCC nomogram = 0,68. AUC pro Stanford nomogram = 0,66. V˘voj nejpfiesnûj‰ího modelu pro na‰i populaci – MOÚ nomogram zahrnující následující promûnné: velikost nejvût‰í metastázy v SLN (v mm), multifokalita, velikost primárního nádoru (do 2 cm, resp. nad 2 cm), extrakapsulární ‰ífiení metastázy, podíl pozitivních sentinelov˘ch uzlin ze v‰ech exstirpovan˘ch sentinelov˘ch uzlin, lymfovaskulární invaze, typ nádoru (duktální / lobulární / smí‰en˘). AUC modelu v populaci = 0,76. V pravdûpodobnostní kategorii do 10 % rizika metastáz v nesentinelov˘ch uzlinách se nacházelo 21 pacientek, z toho u 19 z nich skuteãnû nebyly Ïádné dal‰í metastázy v NSLN nalezeny. Model potvrdil svoji pfiesnost v nezávislé populaci (Maìarsko) a byl publikovan˘ v zahraniãním ãasopise.
50
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY ONKOCHIRURGIE
Závûry Pfiísn˘ pohled na „kontraindikace“ sentinelové biopsie vede k nepfiijatelnû vysokému podílu zbyteãn˘ch disekcí axily. Na základû dosavadní klinické zku‰enosti a moderních literárních údajÛ zastáváme spí‰e konzervativní názory. K opodstatnûn˘m (racionálním) kontraindikacím fiadíme z dne‰ního pohledu inflamatorní karcinom, pfiedoperaãní detekci uzlinov˘ch metastáz a neúspû‰nou identifikaci sentinelové uzliny. Diskutabilní je multicentricita primárního nádoru a stav po neoadjuvantní terapii. Za pfieváÏnû neopodstatnûné, nebo v praxi odstranitelné, kontraindikace povaÏujeme pozdní (peroperaãní) diagnózu invazivního karcinomu, rÛzné charakteristiky primárního nádoru (pfiedev‰ím invazi do kÛÏe, pfiedpokládan˘ vût‰í rozmûr nádoru, rozsah mikrokalcifikací, fenotypovou agresivitu apod.), vy‰‰í vûk a jiné, mnohdy vskutku bizarní dÛvody (nádorová multiplicita apod.). Nesouhlasíme s kategorick˘m názorem, Ïe axilární disekce je naprosto nezbytná pfii nálezu nádorov˘ch bunûk v sentinelové uzlinû. Dosavadní studie naznaãují, Ïe pfiíli‰né obavy z vynechání disekce u prognosticky pfiízniv˘ch Ïen nejsou na místû i s ohledem na to, Ïe operaci lze doplnit v druhé dobû, pokud se axilární metastázy klinicky manifestují. Nutno zváÏit pravdûpodobnost rizika metastáz v NSLN, potenciální pfiínos operace pro stanovení rozsahu onemocnûní s dopady na adjuvantní léãbu a eventuální v˘znam kurativní. BohuÏel nelze naprosto spolehlivû identifikovat pacientky, které by mûly riziko dal‰ích metastáz nulové a u nichÏ by tedy bylo moÏné disekci axily vynechat bez jak˘chkoli obav. Na základû dostupn˘ch modelÛ v‰ak mÛÏeme urãit Ïeny, které mají pravdûpodobnost postiÏení NSLN velmi malou (napfi. pod 10 %), tedy srovnatelnou s tolerovanou fale‰nou negativitou sentinelové biopsie. Pro odhad pravdûpodobnosti v praxi nelze pouÏít libovoln˘ model, jeho pfiesnost mÛÏe b˘t v konkrétní populaci znaãnû omezená; pfiesnost modelu je nutno vÏdy pfiedem ovûfiit. Racionální pfiístup zaloÏen˘ na dÛkazech a relativizace nûkter˘ch dfiíve uznávan˘ch dogmat ohlednû kontraindikací sentinelové biopsie a doplÀování axilární disekce po pozitivní sentinelové biopsii mÛÏe pomoci u‰etfiit podstatn˘ podíl pacientek pfiíli‰ radikálních chirurgick˘ch zákrokÛ v oblasti axily a tak eliminovat jejich závaÏné trvalé neÏádoucí následky. Lékafiská doporuãení by obecnû mûla respektovat uznávané standardy, v rozvaze v‰ak musíme dát prostor i samotné pacientce, které se pouÏité léãebné postupy bezprostfiednû dot˘kají.
27 Limity rozsahu chirurgické resekce karcinomÛ jícnu a kardie.
Penka I., Kala Z., Procházka V., Hemmelová B., OstfiíÏková L., Andra‰ina T., Kfiikava I., âíhalová M. Chirurgická klinika, Fakultní nemocnice, Brno, Interní hematoonkologická klinika FN Brno, Klinika anestesie a resuscitaãní péãe FN Brno, Ústav patologické anatomie FN Brno. Lékafiská fakulta, Masarykova univerzita, Brno
Úvod Chirurgická léãba pfiedstavuje potencionálnû kurabilní modalitu v léãbû zhoubn˘ch onemocnûní distálního jícnu a kardie. I pfies pokroky anestesie, chirurgické techniky a pooperaãní péãe v posledních letech zÛstává stále zatíÏena vysok˘m procentem komplikací. Z ãasn˘ch komplikací jsou to pfiedev‰ím následky selhání jícnové anastomózy a respiraãní insuficience nejrÛznûj‰ích pfiíãin. K nejzávaÏnûj‰ím pozdním komplikacím patfií pfiedev‰ím lokoregionální recidiva a progrese základního zhoubného onemocnûní. Úspû‰né pfiípady kompletní remise ãasto komplikuje stenóza v oblasti anastomózy. Navzdory obrovskému pokroku zobrazovacích metod není stále zatím moÏno u velkého mnoÏství pacientÛ pfiedoperaãnû stanovit z onkologického hlediska potfiebn˘ rozsah resekãního v˘konu. Soubor nemocn˘ch a metoda: Autofii uvádûjí svoje zku‰enosti ve sledovaném souboru od 1.9.07 – 31.12.09, kdy bylo na chirurgické klinice FN Brno v Bohunicích operováno celkem 48 pacientÛ s diagnózou zhoubného nádoru jícnu a kradioezofageální junkce. V uvedeném souboru je hodnoceno epidemiologické hledisko zastoupení jednotliv˘ch typÛ zhoubn˘ch nádorÛ distálního jícnu a kardie v posledních letech. V pfiedoperaãní diagnostice autofii zdÛrazÀují pfiedev‰ím v˘znam CT a endosonografického vy‰etfiení. se zmínûním moÏn˘ch perspektiv magnetické rezonance. Resekãní v˘kony jsou realizovány nejãastûji klasick˘m kombinovan˘m torakoabdominálním pfiístupem zprava. Autofii hodnotí v˘hody a nev˘hody roz‰ífiení ezofagektomie aÏ s eventálním umístûním jícnového spojení do krãní oblasti. Ve vhodn˘ch pfiípadech referují rovnûÏ o uplatnûní miniinvazivních – laparoskopick˘ch a thorakoskopick˘ch metod. Ve svém souboru uvádûjí anal˘zu nejãastûj‰ích peroperaãních úskalí a pooperaãních komplikací v bezprostfiedním i pozdûj‰ím prÛbûhu se souãasn˘mi moÏnostmi jejich léãebného ovlivnûní. Jsou zohlednûny perspektivy dal‰ího v˘voje onkologického onemocnûní v souvislosti s v˘sledky definitivního histopatologického vy‰etfiení. V˘sledky Z epidemiologického hlediska autofii zaznamenávají pokles v˘skytu spinocelulárních karcinomÛ na úkor adenokarcinomÛ distálního jícnu a kardie, kter˘ u operovan˘ch pacientÛ pfievaÏuje. I pfies obrovské pokroky zobrazovacích technik autofii upozorÀují na stále existující pfiípady rozdílnosti pfiedoperaãního hodnocení oproti peroperaãnímu nálezu a stagingov˘ v˘znam laparoskopie. Autofii uvádûjí v˘hody torakoskopického pfiístupu, které hlavnû spatfiují v lep‰ím pfiistupu k hrudnímu jícnu. V tûchto pfiípadech rutinnû uÏívají pronaãní polohu, kdy plíce svojí vahou klesá mimo operaãní pole. ZÛstává tak v˘borná pfiehlednost bûhem celé hrudní fáze. Nev˘hodou je nutnost zmûny polohy po ukonãení hrudní ãásti operace. ZdÛrazÀují v‰ak také pfiednosti transhiatálních technik. U tûchto typÛ v˘konÛ autofii popisují lep‰í toleranci u pacientÛ s plicním nebo kardiálním one-
51
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY ONKOCHIRURGIE
mocnûním. Hlavní v˘hodu spatfiují v moÏnosti vyhnout se selektivní ventilaci v prÛbûhu pomûrnû dlouhého operaãního v˘konu. Zv˘raznûn je stagingov˘ pfiínos zahajovacího laparoskopického ev. torakoskopického pfiístupu s definitivním upfiesnûním peroperaãního nálezu. V˘hoda spoãívá hlavnû ve vizuálním zhodnocení stavu jater, mediastina a paraaortální oblasti vãetnû truncus coeliacus. Bûhem laparoskopické ãásti operace autofii povaÏují za v˘hodné uvolnûní Ïaludku od sleziny a bránice. Po pfieru‰ení a. gastrica sin. a v.coronaria ventriculi s eventuálním provedením lymfadenektomie následuje uvolnûní jícnového hiátu. Mobilizace Ïaludku od transversa mÛÏe b˘t obtíÏná pfii dlouh˘ch závûsech a u obézních pacientÛ. Uvolnûní lze dokonãit ze zkrácené laparotomie, z níÏ lze snadno pfieru‰it gastrokolické ligamentum a provést tubulizaci Ïaludku. Pod kontrolou laparoskopie poté mÛÏe b˘t tubulizovan˘ Ïaludek transponován zadním mediastinem k vlastní krãní anastomoze. V rozboru autofii uvádûjí pfiehled moÏností konstrukce anastomózy vãetnû staplerov˘ch technik. Závûr Uvedené v˘kony jsou velmi obtíÏné navíc finanãnû i ãasovû nároãné. Onkologická radikalita je stejná jak u klasick˘ch operaci z laparotomie a torakotomie, tak pfii uplatnûní miniinvazivních technik. V˘hodou endoskopick˘ch operací jsou men‰í bolesti pacienta a niωí v˘skyt plicních komplikací jako je bronchopneumonie a ARDS av‰ak stejné jako i transhiatálních resekcí klasickou cestou. Zásadní v˘znam hraje zfiejmû nutnost selektivní ventilace. Riziko a následky leaku z anastomózy jsou velmi závaÏné – spojené s vysokou mortalitou a morbiditou. V úspû‰n˘ch pfiípadech mÛÏe zhatit dokonal˘ efekt chirurgické léãby pozdní stenóza v oblasti jícnového spojení. Vzhledem k nároãnosti miniinvazivních technik se nedá zatím pfiedpokládat jejich roz‰ífiení do rutinní praxe. Roz‰ífiení minimálnû invazivních metod v léãbû nádorov˘ch onemocnûní distálního jícnu a kardie by mûlo b˘t prozatím doménou specializovan˘ch center s odpovídajícím personálním a pfiístrojov˘m vybavením.
28 Rozsah resekce a lymfadenektomie u superficiálního karcinomu Ïaludku.
Kala Z., Penka I., OstfiíÏková L., Bednafiík O., Kiss I., Tomá‰ek J., Iviãiã J., MitበL., Procházka V., Kysela P. Fakultní nemocnice, Brno
Po kurativní R0 resekci u povrchového adenokarcinomu Ïaludku dochází k lokoregionální recidivû ve 32 % pfiípadÛ a k peritoneální recidivû v 45,9 % p fiípadÛ (Br J Surg 2000 : 87: 236-242) Tyto neuspokojivé v˘sledky vedou k diskuzi o rozsahu resekãního v˘konu, rozsahu lymfadenektomie a typu perioperaãní onkologické léãby. Adjuvantní onkologická léãba spoãívá ve strategii perioperaãní chemoterapie (Evropa) ãi pooperaãní radiochemoterapie (Japonsko, USA). Jin˘m konceptem je pfiedoperaãní radiochemoterapie. Co se t˘ká chirurgické léãby – u karcinomÛ stfiední a orální tfietiny je doporuãena totální gastrektomie a tzv. D 1,5 lymfadenektomie. U karcinomÛ antrální oblasti nevede pau‰ální totální gastrektomie ke zv˘‰ení pûtiletého pfieÏivání. Subotální gastrektomie má navíc men‰í morbiditu a mortalitu a poskytuje pacientÛm i lep‰í nutriãní efekt. Splenektomie pfiipojená standardnû k resekãnímu v˘konu nevede ke zlep‰ní pûtiletého pfieÏívání. Autofii v souãasnosti preferují koncepci individulizovaného resekãního v˘konu a lymfadenektomie dle lokalizace primárního nádoru. U pacientÛ s pokroãil˘m karcinomem indikují ãasto pfiedoperaãní radiochemoterapii s pfiede‰lou stagingovou laparoskopií a zaloÏením laparoskopicky asistované nutritivní jejunostomie ke zlep‰ení nutriãních pacientÛ pfii neoadjuvantní léãbû.
29 Onkologická radikalita resekce pro karcinom pankreatu. Ryska M., Strnad R., Pohnán R.
Chirurgická klinika 2. LF UK a ÚVN Praha
Cíl Na základû literárních údajÛ a rozboru vlastní sestavy nemocn˘ch zhodnotit onkologickou radikalitu resekãního v˘konu pro karcinom pankreatu vzhledem k 5tiletému pfieÏívání a kvalitû Ïivota. Metoda S pouÏitím vyhledávaãÛ Pubmed a Medline jsme vyhledali randomizované a nerandomizované klinické studie t˘kající se rozsahu radikality resekce u nemocn˘ch s karcinomem pankreatu a kvality Ïivota. Dále jsme analyzovali 5tileté pfieÏívání u vlastní sestavy 377 nemocn˘ch s karcinomem pankreatu a kumulativní 3leté pfieÏívání pomocí metody Kaplan – Meier a Mantel – Cox v závislosti na stádiu onemocnûní.
52
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY ONKOCHIRURGIE
V˘sledky Provedené randomizované studie prokázaly pfiínos radikální resekce u nemocn˘ch s karcinomem pankreatu u stagingu T1-3, N0-1, M0 a neprokázaly prodlouÏení pfieÏívání pfii provedení roz‰ífiené lymfadenektomie. Kvalita Ïivota po provedení roz‰ífiené lymfadenektomii nebyla signifikantnû odli‰ná od standardní lymfadenektomii nebo byla signifikantnû hor‰í. Pfii anal˘ze vlastní sestavy jsme prokázali signifikantnû del‰í pfieÏívání u stádií I,II a III ve srovnání se stádii IVa a IVb aniÏ bychom prokázali signifikantní rozdíl v kumulativním 3letém pfieÏívání mezi stádii I a II, II a III a I a III (p<0.01). Závûr V souãasné dobû radikální resekce u karcinomu pankreatu signifikantnû prodluÏuje Ïivot nemocnému se stagingem T1-3, N01, M0. Není prokázán pfiínos roz‰ífiené lymfadenektomie. PfieÏívání po paliativních resekãních v˘konech je srovnatelné s by-passov˘mi v˘kony a explorací.
30 Existují obecnû platné limity jaterních resekcí ? Ryska M., Langer D., Pudil J.
Chirurgická klinika 2. LF UK a ÚVN Praha
Cíl Na základû literárních údajÛ zhodnotit, zda existují jednoznaãné limity provedení jaterní resekce u nemocn˘ch s jaterními sekundaritami kolorektálního karcinomu (JMKRK). Metoda S pouÏitím klinick˘ch referencí na úrovni EBM monitoru DynaMed a vyhledávaãÛ Pubmed a Medline jsme vyhledali nejãastûji se vyskytující nezávislé faktory limitující provedení radikální resekce jater u JMKRK. V˘sledky 15-20 % nemocn˘ch s JMKRK je primárnû resekabilních. Pfii posouzení resekability je hodnoceno mnoÏství a bilobární lokalizace metastáz, angioinvaze (v. cava inf, jaterní Ïíly, v. portae). Nebyl shledán signifikantní rozdíl v 5tiletém pfieÏívání u nemocn˘ch s < 4 a s > 5 bilobárnû lokalizovan˘mi metastázami nebo < 3 ãi 4 – 7 metastázami. Léãebná odpovûì na neoadjuvantní chemoterapii je prognosticky v˘znamnûj‰í neÏ poãet metastatick˘ch loÏisek. Vy‰‰í poãet metastáz a jejich bilobární distribuce není kontraindikací k potencionálnû kurativní resekci. Velikost nádoru není nezávisl˘m faktorem kontraindikace resekce, má v‰ak vliv na prognózu nemocného. U normálního jaterního parenchymu je doporuãené ponechané volum po resekci > 30 %, po neoadjuvantní chemoterapii > 35 % a pfii fibróze > 40 %. Závûr Chirurgická pracovi‰tû specializovaná na jaterní chirurgii se li‰í v definici resekability. Shodn˘mi nezávisl˘mi faktory kontraindikace resekce je poãet metastatick˘ch loÏisek, invaze nádoru do v. cava inf., 3 jaterních Ïil a obou hlavních vûtví v. portae. Hodnocení velikosti tumoru je kontroverzní. Konsensus existuje v doporuãeném objemu ponechaného jaterního parenchymu.
31 Opakované resekce jater pro metastázy kolorektálního karcinomu. Visokai V.1, Lipská L.1, Mráãek M.1, Lev˘ M.1, Büchler T.2, Abrahámová J.2
1) Chirurgická klinika 1. lékafiské fakulty Univerzity Karlovy a Fakultní Thomayerovy nemocnice s poliklinikou, Praha Pfiednosta: doc. MUDr. Vl. Visokai, Ph.D. 2) Onkologické oddûlení, Fakultní Thomayerova nemocnice s poliklinikou, Praha Pfiednosta: prof. MUDr. J. Abrahámová, DrSc.
Úvod Autofii prezentují vlastní v˘sledky opakovan˘ch jaterních resekcí pro metastázy kolorektálního karcinomu (KRC). V˘sledky V letech 1996–2009 bylo na chirurgické klinice 1. LF UK a FTNsP v Praze pro jaterní metastázy KRC radikálnû operováno celkem 114 pacientÛ s pûtilet˘m pfieÏitím 39 % (medián pfieÏití 3,3 roku). Devatenáct pacientÛ (16,7 %) bylo pro metastázy KRC operováno opakovanû, z nich 15 pacientÛ 2x a 4 pacienti 3x; celkem tak bylo provedeno 23 opakovan˘ch radikálních resekcí jater. PrÛmûrná hodnota CEA pfied opakovanou resekcí jater byla 37,2 ˜g/l (rozmezí 0,9–159). PET vy‰etfiení pfied opakovanou resekcí jater podstoupilo 64 % nemocn˘ch.
53
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY ONKOCHIRURGIE
Celkem 14,3 % pacientÛ, u kter˘ch byla provedena opakovaná resekce jater, podstoupilo indukãní chemoterapii. Adjuvantní chemoterapii pfied opakovanou resekcí jater prodûlalo 78,6 % nemocn˘ch. Preferovan˘m v˘konem byla pfii opakované hepatektomii neanatomická resekce (25x NAR, 8x segmentektomie, 3x bisegmentektomie, 2x pravá hemihepatektomie). PÛmûrná krevní ztráta pfii primární/opakované hepatektomii byla 632 ml vs. 825 ml (p=0,14), morbidita 26,3 % vs. 30,4 % (p=0,66), mortalita 2,6 % vs. 0 %. K progresi onemocnûní po primární/opakované hepatektomii do‰lo v 60 % vs. 61 % pfiípadÛ. K recidivû pouze v játrech ve 25 % vs. 30 % pfiípadÛ. Resekabilita izolovaného jaterního relapsu po primární/druhé hepatektomii byla 64 % vs. 57 %. Po tfietí resekci jater do‰lo u dvou pacientÛ k multiorgánové diseminaci, dva pacienti jsou bez známek progrese onemocnûní. Pooperaãní chemoterapie byla aplikována u 64,3 % a biologická léãba u 21,4 % pacientÛ po opakované resekci jater. Dlouhodobé pfieÏití nemocn˘ch po opakované resekci jater ukazuje graf1 (pacienti s jednou resekcí n=95 vs. pacienti s opakovanou resekcí n=19; p=0,856).
Graf 1
Diskuze K relapsu onemocnûní po hepatektomii (primární ãi opakované) dochází asi v 60–70 % pfiípadÛ. Pouze játra jsou postiÏena asi u 1/3 tûchto pacientÛ. Resekabilita izolovaného jaterního relapsu je pfii intenzivním follow up v na‰em souboru relativnû vysoká. Pacienta, kter˘ podstupuje resekci jater pro metastázy KRC, je tedy vhodné operovat s vûdomím, Ïe mÛÏe podstoupit opakovanou resekci pro dal‰í recidivu s dal‰í onkologickou léãbou (parenchym ‰etfiící operace). Indikaãní kriteria k opakované hepatektomii jsou stejná jako v pfiípadû primární resekce jater (nepfiítomnost neresekovatelného mimojaterního postiÏení, dostateãná funkãní kapacita reziduálního parenchymu, celkov˘ stav pacienta). PacientÛ, ktefií podstupují opakované resekce jater pfiesto není mnoho, zejména v dÛsledku progrese extrahepatálních projevÛ nemoci, ménû ãasto z dÛvodu neresekabilního postiÏení jater rozsahem ãi lokalizací lézí. Závûr Opakovaná resekce jater je potenciální kurativní léãebnou metodou pro pacienty s jaterním relapsem po hepatektomii. PfiestoÏe se jedná o technicky nároãn˘ v˘kon není v˘znamn˘ rozdíl v perioperaãní morbiditû a mortalitû oproti primární hepatektomii. Zásadními pfiedpoklady pro úspûch léãby opakovan˘ch jaterních relapsÛ je úzká mezioborová spolupráce spoãívající v peãlivé dispenzarizaci pacientÛ (s uplatnûním PET ve schematu follow up), aktivním pfiístupu ke zji‰tûnému relapsu a v uplatnûní perioperaãní chemoterapie a biologické léãby.
54
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY ONKOCHIRURGIE
32 Kolemoperaãní hladiny rÛstov˘ch markerÛ pfii resekci jater. Mráãek M.1, Lipská L.1, Visokai V.1, Lev˘ M.1, Topolãan O.2, Vrzalová J.2 1) Chirurgická klinika 1. LF UK a Fakultní Thomayerovy nemocnice Praha 2) Úsek imunodiagnostiky, FN PlzeÀ
Autofii prezentují v˘sledky pilotní studie, která sleduje sérové koncentrace vybran˘ch interleukinÛ a rÛstového faktoru pro hepatocyty (HGF) bûhem a po resekci jater. Úvod HGF (hepatocyte growth factor, scatter factor) je potentní mitogenní faktor produkovan˘ buÀkami mezenchymálního pÛvodu. Jeho receptor HGFr (téÏ c-Met), je exprimován pfiedev‰ím buÀkami epiteliálními. Bylo zji‰tûno, Ïe overexprese/mutace cMet je nepfiízniv˘ prognostick˘ faktor u pacientÛ s karcinomy. ¤ada studií prokázala v experimentu in vitro ãi na zvífiecích modelech, Ïe blokáda komplexu HGF/c-Met inhibuje angiogenezi, nádorov˘ rÛst, invazivitu a metastázování. HGF hraje, jak vypl˘vá z názvu, klíãovou roli mj. v procesu regenerace jater, kdy jsou jeho zdrojem pfiedev‰ím Kupferovy buÀky stimulované prozánûtliv˘mi cytokiny. Regenerace jater po hepatektomii je nûkolikastupÀov˘ proces, kter˘ spoãívá v iniciaci (pfiechod hepatocytu ze stadia G0 do stadia G1 bunûãného cyklu), proliferaci (2–3 bunûãné cykly) a terminaci. Metodika Do studie bylo zafiazeno 20 pacientÛ, ktefií podstoupili radikální resekci jaterních metastáz kolorektálního karcinomu. Krevní vzorky byly odebírány dle protokolu pfied operací, bûhem operace a po operaci. Metodou multiplexové anal˘zy byly stanoveny sérové koncentrace interleukinÛ iL-6, iL-8, TPS, TK, CEA, CA 242, IGF a rÛstového faktoru HGF. V˘sledky V˘sledky jsou prezentovány individuálnû: hladina HGF narÛstá bûhem úvodních 24 hodin a následnû postupnû klesá. Hladina IL6 stoupá v prvních 24 hodinách po operaci, klesá pozvolnûji. Hladina TPS narÛstá prudce po zaãátku operace a prudce klesá 24 hodin po operaci. Hladina IL8 je po operaci zv˘‰ená ale nevykazuje charakteristick˘ peak jako napfiíklad HGF. Thymidinkináza je elevovaná aÏ za t˘den po operaci, nejspí‰e jako marker prudké syntézy DNA bûhem tkáÀové regenerace. CA 242, CEA a IGFI nevykazují Ïádné signifikantní zmûny. Závûr V prezentované pilotní studii chtûjí autofii ukázat zmûny hladin sledovan˘ch markerÛ pfied, bûhem a po resekci jater. Tyto v˘sledky by mûly slouÏit jako podklad pro sledování reakce hladiny HGF na rÛzné typy chirurgické intervence.
33 Hemipankreatoduodenektomie se souãasnou resekcí cév.
Gürlich R.1, Denemark L.1, ·tefka J.1, HavlÛj L.1, Skála P.1, Zádorová Z.2, Hormannová I.2, Kubecová M.3, Novotn˘ J.4, Vyhnánek F.1, Vanûk I.1 1) Chirurgická klinika FNKV a 3. LF UK Praha. 2) II. interní klinika FNKV a 3. LF UK Praha 3) Radioterapeutická a onkologická klinika FNKV a 3. LF UK Praha 4) Onkologická klinika 1. LF UK Praha
Názory na hemipankreatoduodenektomii (PD) se souãasnou resekcí cév pro malignity pankreatu nejsou stále jednoznaãné. Tyto v˘kony byly dlouho odmítány pro vysokou perioperaãní mortalitu a morbiditu a Ïádn˘ onkologick˘ pfiínos pro operované. V souãasné dobû je vût‰inou svûtov˘ch pracovi‰È uznáváno, Ïe PD s resekcí cév portomezenterické oblasti zvy‰uje resekabilitu a nezhor‰uje perioperaãní morbiditu a mortalitu. Na PD se souãasnou resekcí arterií zÛstávají názory nejednoznaãné. V na‰em pfiíspûvku hodnotíme vlastní zku‰enosti s obûma typy v˘konÛ. Na základû literárních i vlastních zku‰eností jsme zafiadili PD s resekcí cév portomezenterické oblasti do standardního spektra na‰ich v˘konÛ. PD s resekcí arterií provádíme v souladu s na‰ím klinick˘m protokolem.
55
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY ONKOCHIRURGIE
34 Chirurgické fie‰ení malignit distálního rekta a anu. Denemark L., ·tukavec J., HavlÛj L., Kubecová M.* Chirurgická klinika FN Královské Vinohrady, Praha 10 * Onkologická klinika FN Královské Vinohrady, Praha 10
Na Chirurgické klinice FNKV se roãnû v prÛmûru operuje 250 nemocn˘ch s kolorektálním karcinomem. Na‰e klinika patfií mezi historky první pracovi‰tû s komplexním pfiístupem k léãbû tohoto onemocnûní. Pfiedoperaãní aktinoterapie je standardem jiÏ od konce 80. let. Tento postup spoleãnû s v˘vojem operaãní techniky, a zvlá‰tû s pouÏíváním staplerÛ, pak zmûnil pomûr operací v oblasti koneãníku ve prospûch sfinkter zachovávajících resekãních v˘konÛ proti amputacím koneãníku. Pfies v‰echny klady komplexní léãby je u rektálních karcinomÛ pro kurativní postup chirurgická léãba nezbytná a zásadní. Opaãná situace je u análního karcinomu. Zde je primární léãba onkologická a chirurgická terapie má své indikace jiÏ podstatnû omezené. V klinické praxi pfiesto nûkdy dochází k zámûnû obou typÛ karcinomÛ a tudíÏ k volbû nesprávného postupu, coÏ mÛÏe mít pro nemocného závaÏné následky. Setkali jsme se se situací, kdy byl k primární amputaci odeslán pacient s konzervativnû kurabilním análním karcinomem a naopak jsme operovali pacienta s pokroãil˘m karcinomem dolního rekta, kter˘ byl dlouho a neúspû‰nû léãen konzervativnû vãetnû brachyterapie. Proto si dovolujeme uvést nበpostup. Pro stanovení léãebného algoritmu pro nás není rozhodující lokalizace tumoru vzhledem k análnímu kanálu, ale jeho histologick˘ typ. V pfiípadû adenokarcinomu postupujeme podle standardÛ vypracovan˘ch pro karcinomy dolního rekta. U tohoto typu nádoru se provádí chirurgick˘ v˘kon, resekce/amputace s totální mezorektální excizí s, nebo bez neoadjuvantní léãby. Primární v˘kony provádíme pouze do stádia T2. Místní v˘kony (exize) provádíme vzácnû a pfiísnû individuálnû. Standardnû u resekce ãi amputace pánevní lymfadenektomii neprovádíme. Tu provádíme pouze pfii exenteraãních v˘konech. V pfiípadû jiného histologického typu nádoru neÏ je adenokarcinom postupujeme dle algoritmu pro anální karcinom. Chirurgická léãba je obecnû indikována v rozsahu místní excize, abdominoperineální amputace a abdominoperineální amputace s uzávûrem pánevního dna a perinea plastikou. Zvlá‰tní indikaci pfiedstavuje odlehãovací sigmoideostomie. Abdominoperineální amputace po neoadjuvanci je indikována pouze pfii nefunkãních svûraãích nebo pokud nádor zasahuje více neÏ polovinu obvodu anu. Proti tomu, v pfiípadech, kdy probûhne maximální onkologická léãba a dojde k recidivû nebo perzistenci nádoru, plánujeme amputaci s plastick˘m uzávûrem pánevního dna a perinea. Exenterace pánve pfiedstavuje u obou typÛ karcinomÛ vzácnou indikaci v pfiípadû lokálnû pokroãilého nálezu bez známek diseminace.
35 Erektilní dysfunkce u pacientÛ s kolorektálním karcinomem. Hrivnák R.1, ·rámková T.2, Penka I.1, Kala Z.1
1) Chirurgická klinika FN Brno, Lékafiská fakulta Masarykovy university v Brnû 2) Ústav psychologie a psychosomatiky LF MU Brno, Klinika traumatologie LF MU, Úrazová nemocnice Brno
Klíãová slova: kolorektální karcinom – erektilní dysfunkce – resekce rekta Nádorová onemocnûní pfiedstavují velk˘ zdravotní problém. V˘skyt kolorektálního karcinomu (KRK) je v âeské republice na pfiedních místech v celosvûtovém srovnávání. Roãní incidence KRK je u muÏÛ v âR na prvním místû na svûtû u Ïen na celosvûtovém 9. místû. Onkologická nemoc mûní kvalitu Ïivota, systém hodnot a du‰evní stav. OvlivÀuje délku Ïivota, sociální kontakty a ekonomick˘ statut. Sexuální proÏívání je naru‰eno v celém procesu diagnostiky a léãby nádorového onemocnûní. Erektilní dysfunkce (ED) je bûÏn˘ zdravotní problém. Trpí jí 54 % ãesk˘ch muÏÛ star‰ích 35 let. Erektilní dysfunkce jako dÛsledek komplexní onkologické léãby pacientÛ s kolorektálním karcinomem je ãastá. Za hlavní faktor rozvoje ED po resekcích rekta je neurovaskulrní po‰kození, psychická komorbidita je nezanedbateln˘ problém. V na‰em souboru 40 pacientÛ se jednalo o pacienty s karcinomem v oblasti rekta, u kter˘ch byla provedena nízká pfiední resekce rekta, nebo amputace rekta dle Milese. U kaÏdého pacienta jsme provedli totální mesorektální excisi (TME) s peãliv˘m ‰etfiením nervov˘ch pletení. V‰ech 40 pacientÛ bylo indikováno k adjuvantní terapii. Srovnávali jsme dosaÏeného skóre prostfiednictvím dotazníku erektilní funkce IIEF 5 (International Index of Erectile function) pfied resekcí a za 3 mûsíce po resekci. 1/3 pacientÛ mûla dle dotazníku IIEF 5 lehk˘ stupeÀ erektilní dysfunkce jiÏ pfied operací, 2/3 pacientÛ nemûli Ïádnou poruchu erekce. Zjistili jsme incidenci erektilní dysfunkce v 52 %, tj. u 21 pacientÛ. Ani jeden pacient v‰ak netrpûl tûÏkou formou erektilní dysfunkce, coÏ v dotazníku IIEF 5 znamená ménû neÏ 6 bodÛ. Vût‰ina pacientÛ s pooperaãní ED patfiili do skupiny – lehká erektilní dysfunkce. Nezbytnou prevencí vzniku ED je peãlivá operaãní technika a anatomická znalost nervovû – cévního zásobení oblasti malé pánve. Adjuvantní terapie hraje dÛleÏitou roli ve vzniku ED u pacientÛ po resekci rekta. Tak tomu bylo i u námi sledovan˘ch pacientÛ. Nutná je sexuologická edukace je‰tû pfied zapoãetím onkologické léãby, v indikovan˘ch pfiípadech s následnou léãbu erektilní dysfunkce.
56
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY 2010
IV. Uroonkologie
57
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY UROONKOLOGIE
36 V˘poãet a modelování zmûn sérové hladiny prostatického specifického antigenu v ãase. Belej K., Kaplan O., Köhler O., Koãárek J., Drlík P. Urologické oddûlení, Ústfiední vojenská nemocnice Praha U Vojenské nemocnice 1200, 169 00 Praha 6-Stfie‰ovice tel. 973203332, e-mail:
[email protected]
Cíl Vytvofiení poãítaãové aplikace databázového typu umoÏÀující zpracování a vyhodnocení zmûn sérové hladiny prostatického specifického antigenu (PSA). Metodika Na základû dostupn˘ch literárních údajÛ a praktick˘ch zku‰eností s PSA a jeho zmûnami v ãase byla vytvofiena aplikace, která pacientÛm, administrativním pracovníkÛm, stfiednímu zdravotnickému personálu a lékafiÛm umoÏÀuje na základû pfiidûlen˘ch práv zadávání a anal˘zu opakovan˘ch odbûrÛ PSA. V˘sledky Aplikace obsahuje tfii oddûlené ãásti. První ãást umoÏÀuje definovat pfiístupová práva uÏivatele s ohledem na moÏnost zadávání, prohlíÏení, anal˘zy a administrace v‰ech údajÛ v aplikaci. Druhá ãást obsahuje uÏivatelské rozhraní pro zadávání jednotliv˘ch údajÛ, tzn. hodnot celkového a volného PSA, data odbûru, provedení biopsie, operace nebo prÛbûhu jiné onkologické léãby. Ve tfietí ãásti lze provést anal˘zu zadan˘ch údajÛ, jejich grafické zobrazení na ãasové ose a v˘poãet odvozen˘ch parametrÛ (PSA velocita, PSA doubling time) vãetnû regresní anal˘zy a v˘poãtu trendÛ. Závûr Praktické vyuÏití aplikace je urãeno k zjednodu‰ení orientace ve v˘voji PSA a objektivizaci zmûn pomocí pokroãil˘ch anal˘z u pacientÛ s opakovan˘m odbûrem antigenu. Projekt byl podpofien spoleãností Astra Zeneca a Nadací Tomá‰e Bati.
37 Radioterapie pfii konzervativní a chirurgické léãbû karcinomu prostaty. âoupek P., âoupková I., Krupa P., ·lampa P., Novotn˘ T., Gombo‰ová J. Klinika radiaãní onkologie, MOÚ Brno a LF MÚ Brno
Incidence karcinomu prostaty se v posledních letech v˘raznû zvy‰uje díky screeningovému klinickému vy‰etfiení (DRE), vy‰etfiení PSA a díky aktivní punkãní biopsii. Onemocnûní je stále ãastûji diagnostikováno ve star‰ích vûkov˘ch skupinách, zejména v osmém a devátém deceniu. Z tûchto dÛvodÛ je indikována kurativní i adjuvantní léãba záfiením na radioterapeutick˘ch pracovi‰tích stále ãastûji. Lokalizovan˘ karcinom prostaty (CaP) mÛÏe b˘t léãen s kurativním zámûrem radikální prostatektomií (RAPE), zevní radioterapií, intersticiální brachyradioterapií nebo kombinací tûchto metod. Pacienti pfiijatí na Kliniku radiaãní onkologie MOÚ jsou na základû vstupních vy‰etfiení (T stadium, PSA, Gleason skóre) rozdûlováni do tfií skupin podle rizika rekurence: nízké, stfiední a vysoké (pfiípadnû velmi vysoké) riziko rekurence. Dle rizika rekurence je zvolena velikost ozafiovaného klinického cílového objemu (CTV), dávka záfiení a technika ozáfiení (tab. ã. 1). Riziko Nízké 3D CRT (IMRT) Stfiední Vysoké Velmi vysoké
Technika Prostata
Lokalizace 74 Gy
Dávka
IMRT 3D CRT (IMRT)
Prostata, SV Pánev, Prostata
78-80 Gy 70-76 Gy
Tab. ã. 1: Technika ozáfiení, lokalizace a dávka záfiení dle rizika rekurence Lokální kontrola choroby i celkové pfieÏití závisí na velikosti aplikované dávky záfiení. V nûkolika randomizovan˘ch studiích bylo prokázáno, Ïe zv˘‰ení dávky záfiení vede ke zlep‰ení lokální choroby, prodlouÏení intervalu bez biochemické recidivy, prodlouÏení doby do vzniku metastáz i k prodlouÏení celkového pfieÏití. Eskalace dávky je umoÏnûna pfiedev‰ím uÏitím IMRT techniky (radioterapie s modulovanou intenzitou svazku záfiení) a zavedením obrazem fiízené radioterapie (IGRT). IMRT a IGRT technika umoÏní pfiesnûj‰í aplikaci dávky záfiení do cílového objemu (objemu prostaty a baze semenn˘ch váãkÛ), zmen‰ení lemu kolem klinického cílového objemu (CTV) a tím i men‰í radiaãní zátûÏ okolních kritick˘ch orgánÛ (rekta a moãového mûch˘fie).
58
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY UROONKOLOGIE
Radioterapie dosahuje stejn˘ch v˘sledkÛ jako RAPE u pacientÛ s nízk˘m rizikem rekurence. Problémem zÛstávají v˘sledky u lokálnû pokroãilého karcinomu-tedy u pacientÛ se stfiedním a vysok˘m rizikem rekurence. Proto se kurativní radioterapie u tûchto nemocn˘ch ãasto kombinuje s hormonální léãbou. Dle doporuãení NCCN (National Comprehensive Cancer Network) a Evropské urologické spoleãnosti (Guidelines on Prostate Cancer 2009) je indikována neoadjuvantní, konkomitantní a adjuvantní hormonální léãba spolu s kurativní radioterapií u karcinomu prostaty vysokého rizika a u vybran˘ch pacientÛ stfiedního rizika. Asi 90 % lokalizovan˘ch karcinomÛ prostaty je hormonálnû dependentních, ov‰em 60-70 % pacientÛ s pokroãil˘m karcinomem prostaty odpovídá na androgenní blokádu limitovanou dobu. Pfii kombinaci hormonální léãby a radioterapie dochází ke zmen‰ení plánovaného cílového objemu, zmen‰ení rizika lokální recidivy inhibicí bunûãného dûlení bûhem radioterapie, ke sníÏení pravdûpodobnosti vzniku vzdálen˘ch metastáz v dobû diagnózy i z event. recidivy tumoru. Doporuãení Evropské urologické spoleãnosti (EAU) a NCCN pro kombinovanou léãbu hormonoterapie (HT) a radioterapie (RT) se v posledních letech v mnoha bodech pfiiblíÏila: U lokalizovaného karcinomu prostaty nízkého rizika není indikována Ïádná hormonální terapie. U stfiedního rizika recidivy T2b-T2c nebo GS 7 nebo PSA 10-20 (pacienti s více rizikov˘mi faktory by mûli b˘t zafiazeni do vy‰‰í kategorie) je doporuãována neoadjuvantní a adjuvantní HT 4-6 mûsícÛ. Neoadjuvantní HT sniÏuje procento lokální recidivy, ale bez efektu na pfieÏití. U vysokého rizika recidivy T3-T4 nebo GS 8-10 nebo PSA>20 je doporuãována neoadjuvantní, konkomitantní a adjuvantní hormonoterapie po dobu 2-3 rokÛ. Adjuvantní hormonální léãba LHRH analogem lokálnû pokroãilého karcinomu vysokého a velmi vysokého rizika po dobu 3 rokÛ sniÏuje procento lokální recidivy a prodluÏuje pfieÏití. Doporuãení vycházejí z prospektivních multicentrick˘ch randomizovan˘ch dvojitû zaslepen˘ch studií (tab.ã.2). Studie RTOG 92-02
Poãet pacientÛ 1554
Vstupní kriteria Typ ADT T2c-4 N0 LHRH CAB
Timing ADT 24 m LTAS 2 m STAS
TROG 96-01 EORTC 22863 RTOG 85-31 RTOG 86-10
818
T2b-4 N0
415
T1-2 G3 T3-4 N0-1 T3-4 T1-2 N1 T2-4 N0-1
Start 2 nebo 5 m pfied RT 3 roky adjuv.
997 471
LHRH CAB 3vs 6 m LHRH adjuv. vs RT sam. LHRH adjuv. vs RT sam. Neoadjuv. vs concomit. CAB
Start poslední t˘den RT 2 m pfied RT a bûhem RT
Efekt ↑OS 89 % LTAS 78 % STAS ↑DFS u CAB 56 % vs 38 % ↑OS 78vs 62 % ↑DFS 64 vs 40 % ↑OS 49 vs 39 % ↑DFS 37 vs 23 % ↑DFS 33 vs 21 %
Tab. ã. 2: Randomizované studie kombinované hormonoterapie a radioterapie Hormonální léãba v kombinaci s radioterapií: ProdluÏuje interval do klinické a biochemické progrese u CaP ve stadiu T2c-T4 N0/1 M0. ProdluÏuje celkové pfieÏití u pacientÛ: – se ‰patnû diferencovan˘m CaP, u kter˘ch je aplikována adjuvantní léãba LHRH-analogy od posledního t˘dne RT (RTOG 85-31) – se ‰patnû diferencovan˘m tumorem, ktefií dostali CAB pfied a bûhem RT (LHRH + antiandrogen) s následnou adjuvantní terapií LHRH po dobu 2 let (RTOG 92-02) – u pacientÛ bez ohledu na diferenciaci tu, ktefií dostali LHRH bûhem a po RT adjuvantnû po dobu minimálnû 3 let (EORTC 22863). Role adjuvantní radioterapie na oblast lÛÏka prostaty po radikální prostatektomii (RAPE) je po desetiletí pfiedmûtem mnoha debat. Na léãbu pacientÛ s vysoce rizikov˘m a lokálnû pokroãil˘m karcinomem prostaty po RAPE existují kontroverzní názory, neboÈ optimální pooperaãní léãba u tûchto pacientÛ není definována. Dfiívûj‰í nerandomizované studie ukázaly, Ïe okamÏitá adjuvantní radioterapie je schopna eradikovat mikroskopickou chorobu v lÛÏku prostaty a mÛÏe signifikantnû redukovat lokální a biochemick˘ relaps. Biochemick˘ progression-free survival (PFS) byl v 5 letech zlep‰en radioterapií provedenou bezprostfiednû po operaci z 40-70 % na 60-90 %. Na druhé stranû je moÏné i peãlivé aktivní sledování (watchfull waiting), zejména pomocí hodnot PSA, i u pacientÛ vysokého rizika a ozáfiení lÛÏka prostaty je indikováno pouze pro podskupinu pacientÛ s biochemick˘m relapsem. Ve studii SWOG 8794 bylo randomizováno 425 pacientÛ s karcinomem prostaty vysokého rizika do vûtve s adjuvatní radioterapií nebo do vûtve s pozorováním. Pfii stfiední délce sledování 10,6 roku nebyl zji‰tûn rozdíl mezi obûmi vûtvemi ani v pfieÏití bez známek metastáz ani v celkovém pfieÏití. Z 211 muÏÛ ve vûtvi s pozorováním v‰ak byla u 33 % provedena záchranná radioterapie, coÏ mohlo v˘sledky pfieÏití do jisté míry zkreslit. Ve vûtvi s adjuvantní radioterapií bylo dosaÏeno statisticky v˘znamného prodlouÏení stfiední doby do biochemického relapsu (10,3 oproti 3,1 roku) a délky pfieÏití bez recidivy onemocnûní (13,8 oproti 9,9 roku). Ve vûtvi s okamÏitû zahájenou radioterapií do‰lo navíc ke sníÏení poãtu pacientÛ, u nichÏ se po 5 letech provádûla
59
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY UROONKOLOGIE
androgenní blokáda (21 % oproti 10 %). Ve skupinû s radioterapií byl zaznamenán vy‰‰í poãet urologick˘ch a stfievních komplikací. Multicentrická randomizovaná studie vedená German Cancer Society potvrdila redukci rizika biochemické progrese po RAPE pomocí adjuvantní radioterapie dokonce pro podskupinu pacientÛ, jejichÏ PSA bylo po operaci nedetekovatelné. Samostatn˘m problémem adjuvantní radioterapie po RAPE je urãení cílového objemu, konkrétnû, zda ozafiovat pouze lÛÏko prostaty ãi zda zaujmout i pánevní uzliny. Jednoznaãné doporuãení nebylo dosud definováno. Proti ozafiování malé pánve se uvádí vût‰í gastrointestinální toxicita v souvislosti s radioterapií pánevních uzlin. Neexistuje randomizovaná studie, která by se vûnovala srovnání cíleného a regionálního ozáfiení po RAPE. Byla v‰ak publikována retrospektivní studie (Spiotto a kol., 2007), která dokazuje, Ïe ozáfiení pánevních uzlin po RAPE prodluÏuje biochemick˘ relapse-free survival (RFS) ve srovnání s ozáfiením pouze lÛÏka prostaty (5-let˘ biochemick˘ RFS 47 % oproti 21 %). V˘hoda ozáfiení pánve se t˘kala pouze pacientÛ s vysok˘m rizikem postiÏení regionálních uzlin (GS ≥8, pfiedoperaãní PSA >20 ng/ml, invaze pfies pouzdro, infiltrace semenn˘ch váãkÛ nebo histologicky prokázané postiÏení uzlin). RovnûÏ pfiedchozí randomizovaná studie RTOG 9413 ukázala benefit ozáfiení celé pánve pfii kurativní radioterapii pacientÛ s karcinomem prostaty vysokého rizika. Adjuvantní radioterapie po RAPE by tedy mûla b˘t zvaÏována u pacientÛ, kdy koneãné histologické vy‰etfiení prokáÏe rizikové faktory, jako jsou pozitivní resekãní okraje, invaze pfies pouzdro a infiltrace semenn˘ch váãkÛ. Na druhé stranû byly publikovány v˘sledky nerandomizovan˘ch studií, které prokazují v˘znam záchranné (salvage) radioterapie, tedy ozáfiení lÛÏka prostaty aÏ pfii elevaci PSA po RAPE. Guidelines Evropské urologické spoleãnosti nabízejí ve svém doporuãení pro pacienty po RAPE s vysok˘m rizikem lokálního relapsu v˘bûr ze dvou moÏností: okamÏitou radioterapii po obnovû moãov˘ch funkcí nebo klinické a biochemické sledování následované záchrannou radioterapií, kdyÏ hodnota PSA pfiesáhne 0,5 ng/ml. Hodnota 1,0 ng/ml je povaÏována za hranici, za níÏ je pravdûpodobnost lokální kontroly signifikantnû sníÏena Podpofieno v˘zkumn˘m zámûrem MZ0MOU2005 Literatura: 1. Stephenson AJ, Scardino PT, Kattan MW, et al. Predicting the outcome of salvage radiation therapy for recurrent prostate cancer after radical prostatectomy. J Clin Oncol 2007;25:2035-2041. 2. Bolla M, van Poppel H, Collette L, et al. Postoperative radiotherapy after radical prostatectomy: A randomized controlled trial (OERTC trial 22911). Lancet 2005;366:572-578. 3. Bolla M, Theodorus M. de Reijke, Geertjan van Tienhoven et al. Duration of androgen suppression in the treatment of prostate cancer. N Engl J Med 2009;360:2516-27 4. Harris WP, Mostaghel EA, Nelson PS. Androgen deprivation therapy: progress in understanding mechanisms of resistance and optimizing androgen depletion. Nature Clinical Practice Urology 2009;2: 76-85 5. Thompson IM,Tangen CM, Paradelo J,et al. Adjuvant radiotherapy for pathologically advanced prostate cancer: A randomized trial. JAMA 2006;296:2329-2335. 6. Wiegel T, Bottke D, Willich N, et al. Phase III results of adjuvant radiotherapy (RT) versus „wait and see“ (WS) in patients with pT3 prostate cancer following radical prostatectomy (RP) (ARO 96-02/AUO AP 09/95). J Clin Oncol, 2005 ASCO Annual Meeting Proceedings;Vol 23,No16S (June 1 Supplement),2005:4513. 7. Bossi A. Modern external-beam radiation therapy for prostate cancer: How and when? European Urology Supplements 7(2008)22-28. 8. The European Association of Urology Guidelines, 2009 edition. 9. King CR, Spiotto MT. Improved outcomes with higher doses for salvage radiotherapy after prostatectomy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008;71:23-27. 10. King CR, Kapp DS. Radiotherapy after prostatectomy: Is the evidence for dose escalation out there? Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008;71:346-350. 11. Thomson IM, Tangen CM, Paradelo J et al. Adjuvant radiotherapy for pathological T3 N0 M0 prostate cancer significantly reduces risk of metastases and improves survival: long-term followup of a randomized clinical trial. J Urol 2009 Mar;181(3):956-62. 12. Pasquier D, Ballereau C. Adjuvant and salvage radiotherapy after prostatectomy for prostate cancer: a literature review,Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008 Nv 15;72(4):972-9. 13. Spiotto MT, Hancock SL, King CR. Radiotherapy after prostatectomy:Improved biochemical relapse-free survival with whole pelvic compared with prostate bed only for high-risk patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007;69:54-61. 14. ·lampa P, Petera J et al. Radiaãní onkologie, Galén 2007, 287-297.
60
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY UROONKOLOGIE
38 Radioterapie a krátkodob˘ reÏim s LHRH analogy u nemocn˘ch s lokalizovan˘m ãi lokálnû pokroãil˘m karcinomem prostaty. Matou‰ková M., Hanu‰ M. Urocentrum Praha Bûla Malinová, Stepan Vinakurau, Radioterapeutická klinika 2. LF UK a FNM
Zhoubné nádory prostaty mají stále narÛstající incidenci, která v roce 2007 dosáhla jiÏ 96.3 na 100000 muÏÛ a tím se podílí celkovû 11.7 % zhoubn˘ch nádorÛ v muÏské populaci. Mortalita prakticky není ovlivnûna. U novû diagnostikovan˘ch pacientÛ je jiÏ zfieteln˘ postup stadií k ménû pokroãil˘m formám onemocnûní. Tento trend je nepochybnû dán vût‰í snahou urologÛ o ãasn˘ záchyt onemocnûní. Na podkladû osvûtov˘ch akcí pfiicházejí k „preventivnímu“ vy‰etfiení muÏi ve vûku a kondici, kdy je snaha o ãasn˘ záchyt smysluplná. Více neÏ dvû tfietiny nemocn˘ch v dobû diagnózy mají lokalizované nebo lokálnû pokroãilé onemocnûní. Pouãen˘ pacient spolu s urologem má moÏnost zvolit léãbu, která odpovídá rozsahu onemocnûní, v˘skytu rizikov˘ch faktorÛ a jeho preferenci. Jednou ze základních modalit léãebného pfiístupu k pacientovi s lokalizovan˘m a lokálnû pokroãil˘m karcinomem prostaty je radioterapie. K signifikantnímu zlep‰ení dlouhodob˘ch v˘sledkÛ radiaãní léãby vede endokrinní suprese. Obvykle aplikovaná neoadjuvantnû a konkomitantnû spolu s radioterapií. Androgenní suprese pfied a bûhem radioterapie vede k redukci objemu nádoru, zv˘‰ení apoptózy nádorov˘ch bunûk, zlep‰ení lokoregionální kontroly a pfieÏití nemocn˘ch. Zmûny v technologii a vyuÏití konformního D3 plánování umoÏÀují eskalaci dávky záfiení se zv˘‰ením lokální úãinnosti a sníÏením v˘skytu neÏádoucích vedlej‰ích úãinkÛ léãby, jak v oblasti GIT, tak i urogenitální toxicity léãby. Pfiedkládáme soubor z let 1999 – 2009. Hodnotíme soubor 63 muÏÛ s lokalizovan˘m a lokálnû pokroãil˘m karcinomem prostaty cT1 – 3 Nx M0. K hormonální supresi jsme podávali LHRH analoga, obvykle goserelin. Endokrinní léãbu jsme zahájili dva mûsíce pfied radioterapií a pokraãovali po celou její dobu. Trvání hormonální léãby v reÏimu intermitentní androgenní suprese (IAS) bylo 6 mûsícÛ. V‰ichni nemocní byli záfieni v CLD 72 – 76 Gy s vyuÏitím konformní D3 techniky Hodnotíme laboratorní nálezy hladin PSA, ICTP, testosteronu a základních biochemick˘ch markerÛ, dále lokální nález na prostatû sledujeme transrektální ultrasonografií. Dále hodnotíme GIT a GU toxicitu, ãasnou a pozdní podle pravidel RTOG. U hodnocen˘ch pacientÛ skonãila léãba pfied více neÏ 12 mûsíci. Medián sledování v na‰em souboru je 53 mûsícÛ <12;120>. PSA nadir jsme dosáhli u 57 muÏÛ, tj. v 90 %. Biochemick˘ relaps, s nutností znovunasazení endokrinní léãby v rámci IAS jsme zaznamenali u 12 muÏÛ, u tfií byla léãba konvertována na trvalou hormonální supresi. V‰ichni nemocní s ãasn˘m relapsem mûli Gleasonovo skóre > 7, pouze jedin˘ nemocn˘ mûl GS 5. ZávaÏnou ãasnou toxicitu, jak GU, tak i GIT jsme nezaznamenali, u dvou nemocn˘ch byla závaÏná pozdní toxitida GU, u obou fie‰ena chirurgicky striktura, u jednoho nemocného toxicita IV. stupnû GIT. Obû modality jsou dobfie tolerované, v˘skyt neÏádoucích úãinkÛ odpovídá jednotliv˘m modalitám a nesãítá se. Shodnû s protokoly RTOG 86-10 a Trans-Tasan Radiation Oncology Group 96-01 dosahujeme dobré lokální kontroly onemocnûní i trvání léãebné odpovûdi. Intermitentnû podávaná androgenní suprese nevede ke vzniku a rozvoji hormonální independence. Souãasnû umoÏÀuje vyuÏít hormonální léãebné modality pfii relapsu onemocnûní. Endokrinní manipulace s radioterapií v neoadjuvantním, resp. konkomitantním reÏimu u pacientÛ se stfiedním rizikem progrese v krátkodobém podání pfii léãbû lokálnû pokroãilého a lokalizovaného karcinomu prostaty je bezpeãnou modalitou a i pfies vy‰‰í náklady na léãbu ji povaÏujeme za standardní postup.
39 Chemoterapie hormon rezistentního karcinomu prostaty. Richter I., Hejzlarová V., Chalupa J., Holíková M., Barto‰ J. Onkologické centrum Nemocnice Liberec
Karcinom prostaty patfií mezi nejãastûj‰í zhoubné nádory v muÏské populaci. Roãnû onemocnûní v âR kolem 4500 muÏÛ, pfieváÏnû vûku nad 65 let. Testovaní na PSA zásadním zpÛsobem pfiispûlo k diagnostice ãasnûj‰ích stadií onemocnûní, zlep‰ení léãebn˘ch v˘sledkÛ a celkového pfieÏití uÏitím lokální kurativní radiaãní nebo chirurgické léãby. Mnoho nemocn˘ch je diagnostikováno nebo dospûje do stadia generalizace, kde je základním léãebn˘m postupem systémová androgenní blokáda s pfiízniv˘m efektem u 80-90 % nemocn˘ch. Nicménû léãebn˘ efekt hormonální léãby je ãasovû omezen˘ na 18-24 mûsícÛ dle rÛzn˘ch zdrojÛ. Dle doporuãení âeské onkologické spoleãnosti a âeské urologické spoleãnosti je hormonálnû resistentní karcinom prostaty definován pfiítomností vzdálen˘ch metastáz, kontinuálním nárÛstem PSA pfii kastraãních hodnotách testosteronu a minimálnû 4 t˘dny po vysazení antiandrogenu. Nádorové buÀky mají tedy schopnost rÛstu i pfies pokraãující hormonální léãbu. Po selhání hormonální léãby u generalizovaného karcinomu prostaty je indikováno uÏití systémové paliativní chemoterapie. Karcinom prostaty byl v minulosti povaÏován za chemorezistentní onemocnûní. Mitoxantron byl první cytostatikum schválené v léãbû karcinomu prostaty. 3 randomizované studie porovnávaly mitoxantron s kortokoidy. Kandaská studie Tannocka a koll hodnotila 161 muÏÛ s metastatick˘m hormon rezistentním karcinomem prostaty, kde nemocní byli léãení podáním mitoxantronu (12 mg/m2 á q3w) a prednisonu (10 mg tbl po dennû) nebo stejnou dávkou prednisonu. Pokles PSA byl vy‰‰í u nemocn˘ch v kombinovan˘m reÏimu, ale rozdíl nebyl statisticky signifikantní (33 % k 22 %), taky celkové pfieÏití bylo v obou skupinách ménû neÏ 12 mûsícÛ bez
61
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY UROONKOLOGIE
statisticky v˘znamného rozdílu. Ústup bolesti byl ale v˘znamnû vy‰‰í pfii uÏití kombinaãního ramene (29 % k 12 %). Nicménû i hematologická toxicita byla v˘znamnû vy‰‰í pfii uÏití mitoxantronu. Studie CALGB 9182 podobnû hodnotila 242 symptomatick˘ch muÏÛ s hormon rezistentním karcinomem prostaty, kdy porovnávala kombinaci mitoxantronu (14 mg/m2 q3w) s hydrokortizonem (40 mg tbl dennû) nebo léãbu samotn˘m hydrokortizonem. Podobnû jako v pfiedchozí studii byla odpovûì v poklesu PSa v˘znamnû vy‰‰í v kombinovaném reÏimu (38 % k 22 %), ale medián celkového pfieÏití byl bez v˘znamného rozdílu. Poslední studie Berryho s kol. zahrnula 120 asymptomatick˘ch nemocn˘ch s hormon rezistentním karcinomem prostaty, kde byla hodnocena kombinace mitoxantronu (12 mg/m2) s prednisonem (5 mg 2x den) nebo prednison samotn˘. Kombinaãné rameno prokázalo v˘znamnû vy‰‰í medián do progrese (8.1 k 4.1 mûsíce) a vy‰‰í PSA léãebnou odpovûì (48 % k 27 %), nicménû pfieÏití bylo bez statisticky v˘znamného rozdílu (23 k 19 mûsícÛm). S dal‰ím v˘vojem cytostatik se do léãebn˘ch schémat zafiadil docetaxel. Studie TAX 327 hodnotila 1006 nemocn˘ch muÏÛ s nepfiedléãen˘m hormon rezistentním karcinomem prostaty, ktefií byli zafiazení do 3 ramen – docetaxel 75 mg/m2 q3w, docetaxel 30 mg/m2 weekly a mitoxantron 12 mg/m2 q3w. V‰ichni nemocní uÏívali po celou dobu chemoterapie Prednison 5 mg 2x den. U nemocn˘ch léãen˘ch tfiít˘denní aplikaci docetaxelu pfii 3.5 roãném follow up bylo prokázáno statisticky v˘znamnû del‰í celkové pfieÏití (19.2 mûsíce u docetaxel q3w, 17.8 mûsíce u docetaxelu weekly a 16.3 mûsíce pfii léãbû mitoxantronem. Taky u nemocn˘ch s docetaxelem q3w byl v˘znamnû vy‰‰í ústup bolesti a pokles PSA. Toxicita stupÀû 3 a 4 byla vzácná s v˘jimkou neutropenie s v˘skytem 32 %, nicménû febrilní neutropenie byla jenom ve 3 % nemocn˘ch. DÛleÏit˘m poznatkem studie je, Ïe nemocn˘ star‰í neÏ 75 let profitovali z podání docetaxelu stejnû jako mlad‰í nemocní. Na podkladû v˘sledkÛ této studie byl docetaxel v kombinaci prednisonem zafiazen jako standardní léãebné schéma v první linii u nemocn˘ch s hormon rezistentním karcinomem prostaty. Mnoho dal‰ích kombinací s docetaxelem bylo hodnoceno v rámci klinick˘ch studií II. a III. fáze, ale bez lep‰ích v˘sledkÛ neÏ kombinace docetaxelu s prednisonem. Studie III. fáze Petrylaka a kol. hodnotila 777 muÏÛ s nepfiedléãen˘m hormon rezistentním karcinomem prostaty. Nemocní bylí léãení kombinací estramustinu (280 mg tbl 3xden, D1-5) a docetaxelu (60 mg/m2 q3w s moÏn˘m nav˘‰ením na 70 mg/m2) nebo kombinací mitoxantron (12 mg/m2 q3w) a prednisonu (5 mg 2x den dennû). Pfii hodnocení po 32 mûsíãném follow up prokázala kombinace estramustinu a docetaxelu statisticky v˘znamnû vy‰‰í celkové pfieÏití (17.5 k 15.3 mûsíce), PFS (6.3 k 3.2 mûsíce) a vy‰‰í odpovûì v poklesu PSA (50 % k 27 %). Benefit kombinace estramustinu a docetaxelu byl podobn˘ kombinaci docetaxelu s prednisonem, ale lep‰í tolerance léãby byla v kombinaci docetaxel a prednison. V kombinaci docetaxel s extramustinem byl v˘znamnû vy‰‰í v˘skyt tromboembolick˘ch pfiíhod bez ohledu na profylaktickou antikoagulaãní léãbu. Men‰í randomizovaná studie Machielse a kol. z roku 2008 hodnotila 150 nemocn˘ch s hormon rezistentním karcinomem prostaty, kde byli nemocní léãení docetaxelem v monoterapii nebo kombinaci docetaxel a extramustin. V‰ichni nemocní uÏívali prednison. V léãebné odpovûdi, celkovém pfieÏití, mediánu PFA nebyl zji‰tûn statisticky signifikantní rozdíl, profil toxicity byl ale lep‰í v ramenu s monoterapii docetaxelem. Dal‰í kombinace docetaxelu s vinorelbinem, kapecitabinem nebo epirubicinem neprokázaly pfiínos v porovnání s docetaxelem v monoterapii dle rÛzn˘ch studií. Dal‰ím nov˘m cytostatikem v léãbû generalizovaného karcinomu prostaty byl hodnocen ixabepilon. Rosenberg hodnotil ve studii 82 muÏÛ, ktefií selhali na docetaxelu. Ixabepilon byl uÏíván v dávce 35 mg/m2 q3w a byl porovnávan s mitoxantronem v dávce 14 mg/m2 q3w. Pfii progresi byl povolen o pfiekfiíÏení na druh˘ reÏim. V˘sledky léãby vãetnû toxicity byly podobné, bez v˘znamn˘ch rozdílÛ. Dal‰ím novûj‰ím cytostatikem v léãbû hormon rezistentního karcinomu prostaty po selhání docetaxelu byla satraplatina s efektem léãby v porovnání s placebem ve studii SPARC z roku 2009. Malá ãást nemocn˘ch s generalizovan˘m karcinomem prostaty je typická s nízkou koncentraci PSA a relativnû ãastûj‰ím postiÏením viscerálních orgánÛ, osteolytick˘m kostním procesem a agresivnûj‰ím chováním nemoci. PSA nelze u této skupiny uÏít jako marker ke sledování efektu léãby. Histologicky vût‰inou jde o ‰patnû diferencované adenokarcinomy, kde uÏití paklitaxelu, estramustinu karboplatiny nemá lep‰í v˘sledky neÏ kombinace docetaxelu s prednisonem. U nemocn˘ch s histologick˘m prÛkazem neuroendokrinní diferenciace lze alespoÀ s ãásteãn˘m efektem uÏít kombinaci platinového derivátu s etoposidem s léãebnou odpovûdí kolem 50 %. âastou diskusí je zahájení cytostatické léãby, zda ji zahájit ihned po vzniku hormonálnû rezistentního karcinomu prostaty nebo zda ãekat do vzniku klinick˘ch symptomÛ. Zásadní roli zde hají prognostické faktory. JiÏ zmínûná studie TAX 237 definovala ‰patnou prognostickou skupinu u muÏÛ s jaterním postiÏením, mnohoãetn˘m postiÏením, vysokou iniciální hodnotou PSA (nad 114 ng/ml) a s rychl˘m nárÛstem hodnot PSA, kde bychom se zahájením chemoterapie nemûli ãekat do vzniku symptomÛ. V klinické praxi je dále nutno brát na zfietel v˘konnostní stav nemocn˘ch muÏÛ, pfiidruÏené nemoci. Samotn˘ vûk by nemûl b˘t pfiekáÏkou uÏití chemoterapie docetaxelem, jak jiÏ prokázala studie TAX 327. U star‰ích nemocn˘ch lze zvolit monoterapii vinorelbinem, kter˘ je lépe tolerován neÏ docetaxel a v porovnání s mitoxantronem, estramustinem zlep‰uje medián PFS o jeden mûsíc. Polymorbidní pacient je adeptem symptomatické léãby. Dal‰í otázkou je délka léãby chemoterapií, zda lze léãbu pfieru‰it a pfii opûtovné progresi pokraãovat. Probíhají studie II. fáze, které by mûly tuto problematiku ozfiejmit. Dal‰í moÏnosti jak ovlivnit hormon rezistetní karcinom prostaty je uÏití cílené onkologické léãby, která se jiÏ v bûÏné klinické praxi uplatÀuje u vybran˘ch onkologick˘ch diagnóz jako jsou zhoubné nádory prsÛ, kolorektální karcinom, karcinom ledviny, plicní karcinom, nádory hlavy a krku a v jin˘ch. Jednou ze skupin cílené léãby jsou inhibitory tyrosinkinázy, která inhibují pfienos signálÛ v buÀce smûrem k jádru. V léãbû hormon rezistentního karcinomu prostaty byl zkoumán gefitnib, erlotinib, sunitinib a sorafenib, ale bez v˘raznûj‰ího prÛkazu úãinnost v rámci studii fáze I a II. Dasatinib je src/abl inhibitor, kter˘ prokázal v preklinickém testování aktivitu v terapii karcinomu prostaty. Na ASCO 2009 byla prezentovaná studie fáze II u 46 nemocn˘ch hormon rezistentním karcinomem prostaty léãen˘ch v kombinaci doxetaxel/dasatinib.
62
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY UROONKOLOGIE
Tolerance léãby byla uspokojivá, nebyla zaznamenán stupeÀ 4. PSA odpovûì byla pozorovaná u 13 nemocn˘ch, ãásteãná odpovûì nebo stabilizace nemoci byla pozorovaná u v‰ech 21 nemocn˘ch, ktefií byli hodnocení dle kriterii RECIST. Nyní probíhá studie fáze III. PouÏití monoklonální protilátky cetuximabu v kombinaci s docetaxelem hodnotila studie fáze I/II, kde 1 nemocn˘ z 22 mûl pokles PSA o více neÏ 50 % a 1 nemocn˘ ze 6, ktefií mûli mûfiitelnou lézi prokázal parciální regresi onemocnûní. Role her 2 u karcinomu prostaty zatím není jednoznaãnû jasná. Zv˘‰ená produkce her proteinu byla prokázaná u 60 – 78 % karcinomu prostaty po androgenní ablaci, ale exprese genu her 2 prokázaná nebyla, proto samotná léãba trastuzumabem neprokázala v˘znamn˘ efekt. Na ambulanci onkologického oddûlení Nemocnice Liberec jsme léãili systémovou chemoterapií za poslední 4 roky celkem 52 nemocn˘ch s hormon rezistentním karcinomem prostaty. V rámci pfiíspûvku na BOD 2010 bude pfiednesená charakteristika nemocn˘ch léãen˘ch chemoterapií, dále pouÏité reÏimy, léãebné v˘sledky a tolerance léãby. Literatura: 1. Tannock, IF, Osoba, D, Stockler, MR, et al. Chemotherapy with mitoxantrone plus prednisone or prednisone alone for symptomatic hormone-resistant prostate cancer: A Canadian randomized trial with palliative end points. J Clin Oncol 1996; 14:1756. 2. Kantoff, PW, Halabi, S, Conaway, M, et al. Hydrocortisone with or without mitoxantrone in men with hormone refractory prostate cancer: results of the Cancer and Leukemia Group B 9182 study. J Clin Oncol 1999; 17:2506. 3. Berry, W, Dakhil, S, Modiano, M, et al. Phase III study of mitoxantrone plus low dose prednisone versus low dose prednisone alone in patients with asymptomatic hormone refractory prostate cancer. J Urol 2002; 168:2439. 4. Berthold, DR, Pond, GR, de Wit, R, et al. Survival and PSA response of patients in the TAX 327 study who crossed over to receive docetaxel after mitoxantrone or vice versa. Ann Oncol 2008; 19:1749. 5. Ferrero, JM, Foa, C, Thezenas, S, et al. A weekly schedule of docetaxel for metastatic hormone-refractory prostate cancer. Oncology 2004; 66:281. 6. Berry, W, Dakhil, S, Gregurich, MA, Asmar, L. Phase II trial of single-agent weekly docetaxel in hormone-refractory, symptomatic, metastatic carcinoma of the prostate. Semin Oncol 2001; 28:8. 7. Beer, TM, Pierce, WC, Lowe, BA, Henner, WD. Phase II study of weekly docetaxel in symptomatic androgen-independent prostate cancer. Ann Oncol 2001; 12:1273. 8. Gravis, G, Bladou, F, Salem, N, et al. Weekly administration of docetaxel for symptomatic metastatic hormone-refractory prostate carcinoma. Cancer 2003; 98:1627. 9. Fossa, SD, Jacobsen, AB, Ginman, C, et al. Weekly docetaxel and prednisolone versus prednisolone alone in androgen-independent prostate cancer: A randomized phase II study. Eur Urol 2007; 52:1691.
40 Ketokonazol u pfiedléãen˘ch pacientÛ s hormonálnû refrakterním karcinomem prostaty.
Novotn˘ J.1,3, Jake‰ová J.2, Garnolová P.1, Honová H.3, Zemanová M.3 1) Institut onkologie a rehabilitace, Nová Ves pod Ple‰í 110, 252 64 2) Onkologické oddûlení nemocncie Pfiíbram, Podbrdská 269, Pfiíbram, 261 95 3) Onkologická klinika VFN a 1. LF UK, U Nemocnice 2, Praha, 128 08
Úvod Léãba ketokonazolem je jednou z moÏností hormonální terapie druhé linie u metastatického, nebo lokálnû pokroãilého karcinomu prostaty, kter˘ je refrakterní na hormonální manipulaci první linie – kastraci. Touto léãbou lze dosáhnou léãebn˘ch odpovûdí u 20-46 % nemocn˘ch. V této klinické situaci se v‰ak v poslední dobû stále ãastûji setkáváme s pouÏíváním chemoterapie, pfiedev‰ím docetaxelu, mitoxantronu a vinorelbinu. Po selhání takové léãby jsou léãebné moÏnosti velmi omezené. Cíl Cílem na‰í práce bylo studovat úãinek ketokonazolu nikoliv v druhé linii, ale naopak v populaci pacientÛ s vy‰‰ím stupnûm pfiedléãení. Pacienti a metody Základní charakteristika souboru nemocn˘ch je uvedena v tabulce 1. V‰ech 14 pacientÛ bylo léãeno dávkou 600 mg ketokonazolu dennû. Souãasnû byl podáván hydrocortizon v dávce 20-40 mg/den. V˘sledky Kompletní léãebná odpovûì s normalizací PSA byla pozorována u 2 pacientÛ, ãásteãná odpovûì s poklesem PSA o více neÏ 50 % u 7 pacientÛ (tabulka 2). Medián délky trvání léãebné odpovûdi ãinil 5 mûsícÛ, prÛmûr 6,9 mûsíce.
63
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY UROONKOLOGIE
Závûr Ketokonazol je velmi úãinnou záchrannou léãbou u pfiedléãen˘ch pacientÛ s metastatick˘m nebo lokálnû pokroãil˘m karcinomem prostaty. Vûk rozmezí prÛmûr median
60 – 87 73 76
PSA rozmezí prÛmûr medián
9 – 5572 1077 193
Pfiedchozí hormonální terapie 1 reÏim 4 2 a 3 linie léãby 9 4 a vice linií léãby 1 Pfiedchozí chemoterapie nepfiedléãeni 1 linie chemoterapie 2 a 3 linie chemoterapie
7 4 3
Tabulka 1.: Základní charakteristika souboru nemocn˘ch.
Odpovûì v hodnotách PSA CR PR SD PD
2 7 4 1
âas do dosaÏení nadiru rozmezí prÛmûr medián
1–8 3 3
âas do progrese (v‰ichni nemocní) rozmezí prÛmûr median
2 – 21 6,9 5
âas do progrese1) rozmezí prÛmûr medián
2 – 21 8,3 7
Tabulka 2.: V˘sledky léãby ketokonazolem. 1) Pfii vylouãení dvou pacientÛ, ktefií zemfieli na nenádorové nemoci (plicní embolie, infarkt myokardu) dva mûsíce po nasazení Nizoralu. Krátce pfied smrtí byl u obou nemocn˘ch popsán v˘znamn˘ pokles PSA do hodnoty PR (s v˘jimkou konfirmace této odpovûdi dal‰ím odbûrem po 28 dnech).
Podûkování Studie byla podpofiena v˘zkumn˘m zámûrem M·MT 0021620808.
41 Pfiínos pfiedoperaãnû zavedeného epidurálního katetru u radikálních cystektomií.
Jelínek P., Frgalová J., Rusín ·., Bufiilová H. MasarykÛv onkologick˘ ústav, Brno, ARO
Pfiedoperaãnû zaveden˘ epidurální katetr patfií od roku 2008 na na‰em pracovi‰ti ke standardnímu anesteziologickému postupu v rámci péãe o pacienta prodûlávajícího radikální cystektomii. Pfiínos pfiichází v bezprostfiedním pooperaãním období, kdy je vyuÏit k analgezii. Cílem je kvalitní analgezie na úrovni mí‰ních kofienÛ s minimalizací nutnosti systémové aplikace opiátov˘ch analgetik, které vedou k útlumu expektorace a samooãi‰Èovací funkce plicního epitelu. DÛslednou analgezií operované oblasti usnadÀuje respiraãní pohyby a vyka‰lávání. To je dÛleÏité s ohledem na velmi ãastou kufiáckou anamnézu pacientÛ s karcinomem moãového mûch˘fie. V˘hody epidurální analgezie: – kvalitní pooperaãní analgezie – blokáda sympatiku vedoucí k lep‰í perfuzi operované oblasti a ãasnûj‰ímu nástupu peristaltiky – pfiízniv˘ vliv na plicní funkce – ãasnûj‰í extubace, minimalizace bronchopneumonií Vzhledem k délce v˘konu od 6ti do 9ti hod ponecháváme pacienta s ohledem na jeho zdravotní stav v bezprostfiedním pooperaãním období na podpÛrné plicní ventilaci a podle stavu jej extubujeme bûhem nûkolika nejbliωích hodin na ARO. Rozvoj
64
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY UROONKOLOGIE
respiraãního infektu v˘znamnû ovlivÀuje délku nutného popoperaãního zaji‰tûní d˘chacích cest endotracheální kanylou a délku pooperaãní umûlé ventilace a má jednoznaãn˘ vliv na reintubaci. Od roku 2006 bylo v MOÚ provedeno 81 radikálních cystektomií, z toho 54 s vyuÏitím pfiedoperaãnû zavedeného epidurálního katetru a 27 bez epidurálního katetru. Ve skupinû 27 pacientÛ bez EK do‰lo v 14 ti pfiípadech k v˘skytu respiraãního infektu, kter˘ prodlouÏil dobu poperaãní UPV o více neÏ 24 hodin tj 52 % a v 8 pfiípadech byla nutná reintubace pro rozvoj respiraãního infektu s nedostateãnou vlastní expektoraãní aktivitou pacienta. Ve skupinû 54 pacientÛ s pfiedoperaãnû zaveden˘m EK – 8 pacientÛ pfiesáhlo délku 24 hodin zaji‰tûní d˘chacích cest a UPV po operaci tj 14 %. Reintubace pro respiraãní infekt s nedostateãnou vlastní expektoraãní aktivitou byla nutná pouze 1x. Z tûchto v˘sledkÛ je zfiejm˘ pfiínos pfiedoperaãnû zavedeného epidurálního katetru a jeho pfiízniv˘ vliv na respiraãní funkce.
42 Onkologické v˘sledky pacientÛ s pozitivním uzlinov˘m nálezem bûhem cystektomie.
Babjuk M., Soukup V., Hanu‰ T., Pavlík I., Zámeãník L., Dvofiáãek J. Urologická klinika 1. LF UK a VFN, Praha
Úvod Radikální cystektomie pfiedstavuje standardní léãbu pacientÛ s invazivními vybran˘mi svalovinu neinfiltrujícími nádory moãového mûch˘fie. Nález pozitivních uzlin je povaÏován za nepfiízniv˘ prognostick˘ faktor. Pacienti a metodika V období od ledna 1993 do dubna 2009 byla provedena radikální cystektomie a bilaterální pánevní lymfadenektomie (LE) u 343 pacientÛ pro invazivní (T2-4) nebo BCG refrakterní Tis, respective T1G3 karcinom moãového mûch˘fie. Z hodnocení byli vylouãeni nemocní s jin˘m histologick˘m nálezem neÏ uroteliální karcinom, pfiedoperaãní radioterapií a makroskopicky reziduálním nádorem pfii ukonãení v˘konu. Souãástí operace byla peãlivá LE. Lipo-lymfatická tkáÀ byla odstranûna samostatnû z oblasti zevních a spoleãn˘ch ilick˘ch cév, z obturatorní jámy a podél vûtví vnitfiních ilick˘ch cév. Zaznamenán byl poãet odstranûn˘ch i pozitivních uzlin v jednotliv˘ch lokalitách. U pacientÛ s N+ nálezem následovala adjuvantní systémová chemoterapie reÏimem M-VAC nebo gemcitabin/cisplatin. Pacienti byli sledováni bûÏn˘m zpÛsobem, první dva roky v tfiímûsíãních intervalech, dále pak kaÏdého pÛl roku. K odhadu pfieÏití byla pouÏita Kaplan-Meierova metoda, jednotlivé podskupiny byly srovnány pomocí log rank testu. V˘sledky Hodnoceno bylo 253 operovan˘ch pacientÛ (199 muÏÛ, 54 Ïen, prÛmûrn˘ vûk 60 let), ktefií splnili v˘‰e uvedená kritéria. PrÛmûrná doba sledování ãinila 2,41 roku (0,5 roku – 15 let). U 148 nemocn˘ch byl nádor ohraniãen na stûnu mûch˘fie bez nálezu pozitivních uzlin (38 pTis + pT1, 110 pT2), u 55 pacientÛ bylo zachyceno extravezikální ‰ífiení bez nálezu pozitivních uzlin – pT3-4pN0 (38 pT3, 17 pT4) a 50 nemocn˘ch mûlo metastázy v lymfatick˘ch uzlinách (1 pT1pN+, 14 pT2N+, 19 pT3N+, 16 pT4N+). Poãet odstranûn˘ch uzlin kolísal mezi 3 a 41 (prÛmûrnû 13,1) a poãet pozitivních uzlin mezi 1 a 10. Tfiíleté pfieÏití bez známek recidivy (PFS) a nádorovû specifické pfieÏití (DSS) u pacientÛ s onemocnûním limitovan˘ch na stûnu mûch˘fie, s extravezikálním ‰ífiením a s pozitivními uzlinami ãinilo 82 % a 88 %, 41 % a 63 %, respektive 64 % a 75 % (p=0,0004 a 0,0001). Tfiíleté PFS a DSS u pacientÛ s jedinou pozitivní uzlinou bylo 75 % a 73 %. Tfiíleté PFS a DSS u 108 pacientÛ s minimálnû 15 odstranûn˘mi uzlinami dosáhlo 78 % a 89 % ve srovnání s 66 % a 76 % u 145 operovan˘ch s ménû neÏ 15 odstranûn˘mi uzlinami (p=0,2 a 0,025). Závûr Na‰e v˘sledky naznaãují dobré v˘sledky u pacientÛ s limitovanou uzlinovou pozitivitou po cystektomii s peãlivou pánevní LE a následnou adjuvantní chemoterapií. Hodnoty pfieÏití byly pfiekvapivû lep‰í u pacientÛ s N+ onemocnûním neÏ u pacientÛ s extravezikální extenzí a negativními uzlinami. Tento trend bude tfieba ovûfiit del‰ím sledováním. Práce vznikla za podpory projektu MSM 0021620808.
65
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY UROONKOLOGIE
43 Diferenciální diagnostika intersticiálního plicního postiÏení u pacienta po intravesikální terapii BCG vakcínou. Holánek M., Lakom˘ R., Minafiíková D., Poprach A., Vyzula R. Klinika komplexní onkologické péãe, MOÚ Brno
BCG vakcína je dlouhodobû pouÏívána k intravesikální terapii a profylaxi primárního ãi recidivujícího in situ karcinomu moãového mûch˘fie, dále k terapii primárního ãi rekurentního Ta nebo T1 klinického stádia onemocnûní po provedené TUR. BCG vakcína obsahuje atenuovan˘ kmen Ïivého bacila Mycobacterium bovis. Intravesikální aplikace BCG vakcíny vyvolává lokální granulomatózní zánûtlivou reakci. S vyvolanou zánûtlivou odpovûdí souvisí eliminace nebo redukce nádorového postiÏení moãového mûch˘fie, pfiesn˘ mechanismus protinádorového úãinku v‰ak není znám. Na Klinice komplexní onkologické péãe MOÚ jsme hospitalizovali pacienta s lokálnû recidivujícím karcinomem moãového mûch˘fie, po opakovan˘ch instilacích BCG vakcíny intravesikálnû. Pro recidivu onemocnûní diagnostikovanou v fiíjnu 2009 byla provedena TUR, následnû indikována instilace BCG vakcíny. Po aplikaci vakcíny do‰lo k febrilní reakci, s absencí jiné klinické symptomatologie. V laboratorním nálezu dominovala vysoká zánûtlivá aktivita. Pracovnû diagnosticky uzavfieno jako cystitis po instilaci BCG vakcíny, empiricky zahájena ATB terapie. V rámci pátrání po jiném fokusu infekce provedeno CT trupu, na plicních skenech patrno bilaterální intersticiální postiÏení granulomatózního charakteru. Provedené funkãní vy‰etfiení plic bez patologického nálezu, dle bronchoskopie s BAL diagnostikován granulomatozní nenekrotizující zánût sarkoidového typu, BK negativní, s lymfocytární dominancí. Infekãní agens nezachyceno. Mantoux test plicním lékafiem neindikován, vysoká pravdûpodobnost fale‰nû pozitivního v˘sledku. Uzavfieno jako sarkoidóza/BCGitida/hypersenzitivní pneumonitida, v.s. po instilaci BCG vakcíny. Vzhledem k pfietrvávajícímu podezfiení na BCGitidu a nemoÏnosti odli‰it event. sarkoidózu nasazena empiricky antituberkulotika. Provedena plicní biopsie s cílem bliωí specifikace patologického plicního procesu a dal‰í cílená vy‰etfiení, jejichÏ v˘sledky budou sdûleny na konferenci. I pfies rutinní uÏívání BCG vakcíny je nutné vÏdy pamatovat i na vzácnûj‰í neÏádoucí projevy této léãby.
44 Nádory ledvin u dûtí, adolescentÛ a mlad˘ch dospûl˘ch – rozdíly v biologii napfiíã vûkov˘m spektrem.
Bajãiová V.1, Skotáková J.2, Tomá‰iková L.3, Zerhau P.4, ·tûrba J.1 1) Klinika dûtské onkologie FN Brno 2) Klinika dûtské radiologie FN Brno 3) Oddûlení lékafiské genetiky FN Brno 4) Klinika dûtské chirurgie a ortopedie FN Brno
Nádory ledvin se vyskytují v kaÏdém vûku, ov‰em mezi jednotliv˘mi vûkov˘mi skupinami, tj u dûtí a dospívajících, mlad˘ch dospûl˘ch a ve star‰ím vûku se v˘raznû li‰í v mnoha oblastech. Rozdíly nejsou jenom v zastoupení jednotliv˘ch histologick˘ch typÛ nádorÛ, ale i v epidemiologii, etiologii, klinick˘ch projevech, biologick˘ch charakteristikách. Pfiedev‰ím biologické faktory se odráÏejí v rozdílném terapeutickém pfiístupu, v˘sledcích léãby a délce pfieÏívání v jednotliv˘ch vûkov˘ch kategoriích. WilmsÛv nádor U dûtí do 15 let nádory ledvin pfiedstavují 6-10 % ze v‰ech zhoubn˘ch onemocnûní. Typick˘m a zároveÀ nejãastûj‰ím nádorem ledvin u dûtí je WilmsÛv nádor. Vrchol v˘skytu je ve vûkové kategorii 1-4 let (medián 3,5 roku) s mírnou pfievahou dûvãat. Nad 10 let je vzácn˘. Incidence Wilmsova nádoru u dûtí do 15 let vûku v Evropû je 8,8/1 milion a má stoupající trend. Vût‰ina Wilmsov˘ch nádorÛ je sporadick˘ch, zv˘‰en˘ v˘skyt a predispozice k rozvoji tohoto typu nádoru je popsána a známá u nûkter˘ch vrozen˘ch syndromÛ a genetick˘ch anomálií. V 1-2 % mÛÏe b˘t v˘skyt familiární. I kdyÏ je WilmsÛv nádor embryonálním typem nádoru charakteristick˘m a typick˘m pro ãasn˘ dûtsk˘ vûk, vzácnû se mÛÏe vyskytnout i u dospívajících a dospûl˘ch pacientÛ (ménû neÏ 3 % ze v‰ech Wilmsov˘ch nádorÛ). Diagnóza Wilmsova nádoru v dospûlé populaci je zaloÏena na splnûní kriterií dle Kiltona. Obecnû je tzv. adultní WilmsÛv nádor definován jako nefroblastom u pacientÛ star‰ích 15 let. Pfiesná incidence nádorÛ ledvin Wilmsova typu v dospûlém vûku nebyla dlouho známá. V souãasnosti je v Evropû dle posledních poznatkÛ udávaná incidence 0,2/1 milion roãnû. Mnoho nádorÛ vyrÛstajících z ledvin v dûtském vûku bylo v minulosti zjednodu‰enû zahrnováno pod hlaviãku Wilmsova nádoru. V prÛbûhu posledních let se nûkolik specifick˘ch typÛ nádorÛ vylouãilo z této kategorizace a jsou klasifikovány jako specifické patologické jednotky. Jejich pfiesná klasifikace a diagnostika je zaloÏena na typickém vûku v dobû prezentace, zpÛsobu a agresivitû klinického chování, rozvoje a lokalizace metastáz a pfiedev‰ím na typickém mikroskopickém obraze. WilmsÛv nádor patfií mezi v˘razné úspûchy dûtské onkologie, s dlouhodob˘m pfieÏíváním nad 90 % se zafiadil mezi kurativní typy nádorÛ. Klasifikace rizikov˘ch skupin je v souãasnosti urãena nejen rizikov˘mi faktory klinick˘mi (tj. vûk dítûte v ãase diagnózy, velikost nádoru, klinické stadium), ale i patologick˘mi (histologick˘ typ nádoru, odpovûì na aplikovanou neoadjuvantní chemoterapii, stupeÀ bunûãné atypie, pfiítomnost anaplázie, proliferaãní aktivita nádoru). Severoamerická Childrens Onco-
66
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY UROONKOLOGIE
logy Group (COG) navíc zafiazuje ve sv˘ch protokolech do klasifikaãních kriterií i cytogenetické zmûny (ztráta heterozygozity 1p, 16q). WilmsÛv nádor u adolescentÛ a dospûl˘ch Dle dosud publikovan˘ch zku‰eností je WilmsÛv nádor v dospûlosti charakterizován agresivnûj‰ím klinick˘m chováním, vy‰‰ím zastoupením nepfiízniv˘ch histologick˘ch podtypÛ, vy‰‰ím klinick˘m stadiem v dobû diagnózy ve srovnání s dûtskou populací a vy‰‰ím procentem rekurentní nemoci. Také toxicita aplikované léãby je u dospûl˘ch pacientÛ v˘raznû vy‰‰í neÏ u dûtí. V‰echny v˘‰e uvedené faktory negativnû ovlivÀují i v˘sledky léãby Wilmsova nádoru ve vûkové kategorii nad 15 let. V˘sledky léãby v posledních letech demonstrují, Ïe dospûlí pacienti s Wilmsov˘m nádorem léãeni multimodální léãbou dle pediatrick˘ch protokolÛ na základû stratifikace do rizikov˘ch skupin dosahují podstatnû lep‰ích v˘sledkÛ ve srovnání s historickou skupinou. Horní vûková hranice limitující zafiazení do dûtsk˘ch léãebn˘ch protokolÛ se v souãasné dobû zvy‰uje, u mnoh˘ch protokolÛ aÏ do hranice 31 let. Adenokarcinom ledviny U dospûlé populace je adenokarcinom nejãastûj‰í zhoubn˘ nádor ledvin. Ze v‰ech malignit dospûl˘ch pfiedstavuje asi 2 % aÏ 3 %. V âeské republice je incidence 22,3/100000. Vrchol v˘skytu je v ‰esté dekádû Ïivota s pfievahou muÏÛ. U dûtí je adenokarcinom velmi vzácn˘, tvofií pouze 2-5 % z nádorÛ ledvin u dûtí pod 15 let (s mediánem vûku 9 let). Na rozdíl od dospûl˘ch je vy‰‰í v˘skyt u Ïen. Z celkového poãtu nádorÛ u dûtí pfiedstavuje adenokarcinom ledviny ménû neÏ 0.1 %. Incidence se pohybuje kolem 0,1/100000. U dospívající a mladé populace se dle star‰ích publikací pfiedpokládal nárÛst incidence renálního karcinomu v druhé dekádû Ïivota analogicky s klesající incidencí Wilmsova nádoru. Z publikovan˘ch dat se incidence u adolescentÛ pohybuje kolem 0,2/100000. (medián vûku 17 let) Pouze 1-2 % ze v‰ech renálních karcinomÛ v populaci vyrÛstá u pacientÛ mlad‰ích 21 let. V anglosaské literatufie lze dohledat celkem 479 pfiípadÛ renálního karcinomu u dûtí a dospívajících. I tyto omezené údaje v‰ak ukazují, Ïe se tzv pediatrick˘ typ renálního karcinomu v˘raznû odli‰uje od dospûlého (adultního) typu. Ve WHO klasifikaci renálního karcinomu z roku 2004 je identifikován na základû cytogenetick˘ch a molekulárnû genetick˘ch studií podtyp renálního karcinomu, tzv Xp11.2 renální karcinom nebo TFE3 translokaãní karcinom. Morfologicky pfievaÏuje papilární typ. Tento podtyp papilárního renálního karcinomu asociovaného s Xp11.2 translokací/fuzí genu TFE3 se vyskytuje pfieváÏnû v dûtském a mladém vûku. Dvû nejãastûj‰í formy translokací jsou translokace t(X;17)(p11.2;qw25), v˘sledkem které je fuze genu transskripãního faktoru TFE3 s genem ASPL na 17q25, a translokace t(X;1)(p11.2;q21) nebo t(X;1)(p11.2;p34), kterou fuzuje TFE3 s PRCC genem v oblasti 1q21.2. Cytogenetické studie u adultního typu papilárního renálního karcinomu potvrdily jiné chromozomální abnormality, a to buì ve smyslu komplexních numerick˘ch chromozomálních zmûn, nebo jiné alelické imbalance nejãastûji gain chromozomu 7, 8, 12q, 16q a 20q, pfiípadnû ztráty 1p,4q,6q,9p,11p,13q,14q,18, 21q, X a Y. Prevalence tûchto zmûn u pediatrického typu není známá. Etiologie adenokarcinomu ledviny je multifaktorialní. Kufiáci mají aÏ 2,5x vy‰‰í riziko, obezita rovnûÏ zvy‰uje riziko. Nûtefií autofii obviÀují také kadmium, azbest a benzénové deriváty. Jsou popsány i formy hereditárnû vázaného renálního karcinomu. U dûtí a mladé generace tyto etiologické faktory nehrají zásadní roli. Typické pfiíznaky pfiivádûjící pacienty k lékafii jsou makroskopická hematurie (u 40-60 % pacientÛ), bolesti v lumbální krajinû, hmatn˘ nádor.Úplná klasická trias pfiíznakÛ je pfiítomna asi u 10-15 % pacientÛ. U dûtí a mladé generace dospívajících je klasická trias pfiíznakÛ vzácná, vût‰inou se renální karcinom prezentuje jedním nebo dvûma pfiíznaky z trias. Nejãastûj‰í pfiíznak pfii diagnóze je hmatn˘ nádor,na rtg jsou pfiítomny kalcifikace. NarÛstá poãet náhodnû zji‰tûn˘ch renálních karcinomÛ. Více neÏ tfietina pacientÛ má pfiítomné metastázy v ãase diagnózy. U dûtí a mladé generace má více neÏ 50 % pacientÛ lokalizovanou nemoc. Léãebná strategie se i u dûtí a mlad‰ích vûkov˘ch skupin vzhledem k raritní incidenci fiídí zku‰enostmi a postupy léãebné strategie dospûlé onkologie. Souhrn V rámci studia biologie jednotliv˘ch typÛ nádorÛ ledvin v rÛzném vûku nám cytogenetické a molekulárnû genetické nálezy umoÏÀují pfiedpokládat rozdílnou patogenezy tûchto nádorÛ v rÛzn˘ch vûkov˘ch skupinách. Znalosti o biologii nádorÛ ledvin pomáhají urãit pfiesnou diagnózu, pomáhají nám pochopit klinické chování a zvlá‰È v dûtském vûku v˘raznû ovlivÀují dal‰í terapeutick˘ postup a v nemalé mífie i prognózu. Nádory typické pro dûtsk˘ vûk se mohou vyskytnout i ve star‰ím vûku a naopak. Proto je úzká kooperace a vzájemná informovanost dûtsk˘ch onkologÛ a onkologÛ dospûlého vûku o diagnostick˘ch a léãebn˘ch moÏnostech dnes jiÏ naprosto nevyhnutná.
67
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY 2010
68
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY 2010
V. Neuroonkologie
69
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY NEUROONKOLOGIE
45 Pfiínos stereotaktické biopsie pro diagnostiku tumoru mozku.
Chrastina J.1, Janãálek R.1, Novák Z.1, Feitová V.2, Slaná B.3, Hermanová M.3, ¤íha I.1 1) Neurochirurgická klinika LF MU FN u sv. Anny v Brnû, Pekafiská 53, Brno 2) Klinika zobrazovacích metod LF MU FN u sv. Anny v Brnû, Pekafiská 53, Brno 3) Patologickoanatomick˘ ústav LF MU FN u sv. Anny v Brnû, Pekafiská 53, Brno
Úvod Stereotaktická biopsie mozkové expanze patfií do skupiny afunãních stereotaktick˘ch v˘konÛ. Kromû vlastní biopsie stereotaktická operaãní technika umoÏÀuje evakuaci obsahu nádorové cysty, zavedení drenáÏe do cysty k aplikaci chemoterapie, zavedení katetrÛ do oblasti solidního nádoru k provedení brachyterapie radioaktivními izotopy a cílení kraniotomie k operaãnímu v˘konu. Pro rozvoj stereotaktické biopsie mozkov˘ch expanzí se stalo klíãov˘m zavedení moderních zobrazovacích technik, umoÏÀujících dokonalé zobrazení cerebrálních lézí – CT a posléze magnetické rezonance. V˘hodou poãítaãové tomografie je pfiedev‰ím zobrazení kostních a kalcifikovan˘ch struktur, dále mozkov˘ch hematomÛ a nepfiítomnost distorze obrazu zevními vlivy. Naopak magnetická rezonance umoÏÀuje dokonalé multiplanární zobrazení mozkov˘ch struktur ve vztahu k fie‰ené lézi. Nové moÏnosti zobrazovacích technik (zvlá‰tû MRI) mohou vést k diskusi o oslabení nutnosti histologické verifikaci mozkové expanze, prokázané pomocí zobrazovacích technik. ZÛstává ov‰em skuteãností, Ïe u nemocn˘ch s prokázan˘m primárním extracerebrálním tumorem a intrakraniální lézí je 11 % nálezÛ jiného pÛvodu neÏ pfiedpokládaná metastáza [1]. Cílem sdûlení je prezentovat v˘sledky stereotaktick˘ch biopsií pro tumor mozku s anal˘zou korelace v˘sledku s pfiedoperaãnû pfiedpokládanou diagnózou na základû klinick˘ch a radiologick˘ch dat u souboru nemocn˘ch, u nichÏ stereotaktická biopsie nepotvrdila pfiedoperaãnû pfiedpokládan˘ tumor mozku. Metodika a soubor nemocn˘ch Volba adekvátního cíle stereotaktické biopsie musí splÀovat podmínky bezpeãnsti pro nemocného a optimálního diagnostického záchytu. Napfiíklad v CT nebo MRI (T1 WI obraz 3 D pouÏívan˘ pro neuronavigaci) obraze high grade gliomu je moÏné identifikovat celkem 3 oblasti – centrální hypodenzní zona, nejãastûji popisovaná jako nekróza, je moÏné se setkat i s popisem cysty nebo pseudocysty, dále rÛznû ‰irok˘ prstenec, sytící se po kontrastní látce, odpovídající naru‰ené hematoencefalické bariéfie a zona hypodenzní v CT obraze a T1 WI v MRI nebo hyperintezní v T2 WI, odpovídající perifokálního edému nebo infiltraci. Pro diagnostiku je tedy nutné se pfii histologické verifikaci pfii stereotaktické biopsii se pokusit zachytit ve‰keré popisované oblasti, nelze podcenit i odbûr biopsie v oblasti pfiedpokládané nekrózy. Pro v˘kony byly pouÏívány rámov˘ systém ZamoranoDujovny v kombinaci s MRI kompatibilním keramick˘m kruhem Leibinger nebo titanov˘m kruhem pro CT navigovanou biopsii. Pouze u nemocn˘ch, kde byla MRI navigovaná biopsie kontraindikována, byla biopsie provedena s vyuÏitím CT zamûfiení. Pro plánování byl vyuÏíván plánovací software Praezis Plus. Od r.2005 je k dispozici i bezrámov˘ systém Brain Lab Vector Vision Sky. Podskupina nemocn˘ch s vyuÏitím rámové stereotaktické biopsie V souboru proveden˘ch stereotaktick˘ch biopsií v letech 2002 – 2010 byla mozková metastáza prokázána u celkem 14 nemocn˘ch (10 muÏÛ, 4 Ïeny – prÛmûrn˘ vûk 63 let, 53-79 let) multiformní glioblastom u 28 nemocn˘ch (15 muÏÛ, 13 Ïen – prÛmûrn˘ vûk 61,7 let, rozmezí 28-80 let) a anaplastick˘ astrocytom u 4 Ïen a 7 muÏÛ, prÛmûrn˘ vûk 71,7 let (rozmezí 44-81 let). Ménû ãasté byly diagnozy maligního pleomorfního xantoastrocytomu gr III (1 nemocná, 30 let) a anaplastického oligodendrogliomu (3 Ïeny, 1 muÏ, prÛmûrn˘ vûk 54,3 let, rozmezí 36-79 let), oligodendrogliomu gr II (1 muÏ, 1 Ïena, 41 a 30 let) a fibrilární astrocytomu (2 Ïeny 54 let). Stereotaktická biopsie prokázala mozkov˘ lymfom u 8 nemocn˘ch (6 muÏÛ, 2 Ïeny – prÛmûrn˘ vûk 70,5 let, rozmezí 48-85 let). U 2 nemocn˘ch byla zji‰tûna pfiekvapivá diagnóza meningiomu. U jedné nemocné (polymorbidní nemocná ve vûku 62 let, MRI vy‰etfiení bylo kontraindikováno) byla léze postihující mesiotemporální struktury se vztahem ke kavernóznímu splavu popsána jako smí‰ená cystická expanze a dle zhodnocení radiologa byla zvaÏována pfiedev‰ím mozková metastáza. Podobnû u dal‰í nemocné ve vûku 75 let byla vzhledem k rozsáhlému edemu pfiedpokládána mozková metastáza s centrální nekrozou. Jiné nálezy U 11 nemocn˘ch (12,8 % souboru) v˘sledek histologického vy‰etfiení nepotvrdil pfiedpokládanou nádorovou etiologii léze. U 5 nemocn˘ch histologické vy‰etfiení prokázalo ischemické zmûny mozkové tkánû (2 Ïeny, 3 muÏi, prÛmûrn˘ vûk 59,6 let, rozmezí 47-77 let) – diferenciálnû diagnosticky zvaÏovány infiltrativní gliom, leptomeningeální infiltrace pfii mozkovém lymfomu, encefalitida. U jednoho nemocného (muÏ, 57 let) byly prokázány poúrazové gliotické zmûny (zvaÏován low grade gliom). Stereotaktická biopsie prokázala hematom mozku u 1 nemocného (muÏ, 65 let), pfiedpokládaná mozková metastáza nebyla potvrzena. U dal‰ích nemocn˘ch se jednalo o cystu corpus callosum, postiradiaãní nekrozu, mozkovou toxoplasmosu (pfiedpokládáno metastatické postiÏení mozku (víceãetné léze, stav po komplexní terapii pro karcinom prsu) a u nemocné ve vûku 72 let vy‰etfiení vedlo k prÛkazu vaskulitidy s eosinofilní dominancí (pfiedpokládána metastatáza s edémem).
70
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY NEUROONKOLOGIE
Histologické vy‰etfiení neumoÏnilo diagnostick˘ závûr u 3 nemocn˘ch (3,5 % ze souboru). Ve v‰ech pfiípadech byla zachycena pouze nekróza i pfii odbûru z více míst s ohledem na radiologick˘ obraz léze. Dle klinické symptomatologie a radiologického obrazu bylo moÏné pfiedpokládat mozkov˘ gliom. U nemocné ve vûku 43 let po operaci pro sarkom srdce byla zvaÏována metastáza primárního tumoru, ov‰em histologie prokázala nekrotickou tkáÀ. Soubor biopsií s vyuÏitím rámového systému U 7 nemocn˘ch prokázalo histologické vy‰etfiení mozkovou metastázu (2 Ïeny, 5 muÏÛ, prÛmûrn˘ vûk 57,9 let, rozmezí 47-70 let), multiformní glioblastom byl v˘sledkem histologického vy‰etfiení u 4 nemocn˘ch (3 Ïeny, 1 muÏ, prÛmûrn˘ vûk 68 let, rozmezí 35-88 let). Anaplastick˘ astrocytom byl prokázán u 3 nemocn˘ch (1 Ïena, 2 muÏi, prÛmûrn˘ vûk 43 let, rozmezí 30-62 let) a oligodendrogliom u 2 nemocn˘ch (1 Ïena, 1 muÏ, prÛmûr 50 let, rozmezí 40 a 60 let). U nemocné s histologickou diagnozou angiomatozního meningiomu u nemocné ve vûku 44 let bylo vy‰etfiení MRI popsáno jako glioblastom, vãetnû nálezu centrální nekrotické oblasti Diskuse Rozvoj stereotaktické techniky je pfiímo spojen s moÏnostmi zobrazení mozkov˘ch lézí. V ãasném období pfied zavedením CT bylo moÏno usuzovat na lokalizaci mozkového nádoru pouze na základû nepfiím˘ch známek komprese mozkov˘ch struktur. Ventrikulografie prokázalo kompresi komorového systému a pfietlak stfiedoãárov˘ch struktur. Pfii mozkové angiografii byl sledován pfiesun mozkov˘ch cév, dislokace hlubok˘ch Ïil mozku, patologická vaskularizace u cévnat˘ch tumorÛ nebo naopak avaskulární zóna u nádorÛ s nízk˘m cévním zásobením. CT a pfiedev‰ím MRI mozku jiÏ pfiímo zobrazují strukturní abnormalitu a právû toto vedlo k rozvoji vyuÏití stereotaxe u mozkov˘ch tumorÛ. Dle re‰er‰í vycházející z dat AANS/CNS databází, ACRC Neurooncology Programme Database se publikace s tematikou CT stereotaktické biopsie mozkov˘ch nádorÛ zaãaly objevovat po r.1980 a dominantní tematikou byly od r. 1984. Rámová stereotaxe vedla v publikacích do r. 1994 a v letech 1982 – 1987 se stala dominantní stereotaktická brachyterapie, která byla vedoucí tematikou do r.1987. Poté se ãastûji objevuje stereotaktická radiochirurgie. která v souãasnosti tvofií 65 % ãlánkÛ, publikovan˘ch s tématikou stereotaxe v neuroonkologii a poãet publikací trvale roste. Poãet publikací s tématikou bezrámové stereotaxe zaãal narÛstat v r. 1993 a nárÛst byl rychlej‰í neÏ souãasn˘ pokles poãtu, zab˘vajících se volumetrickou resekcí tumoru mozku. Podle poãtu publikací zÛstávají diagnostické biopsie tumorÛ mozku postavené pfiedev‰ím rámové stereotaxi. Ov‰em autofii odhadují, Ïe u 80 % tumorÛ, u kter˘ch je nyní provádûna stereotaktická biopsie se stereotaktick˘m rámem je moÏné provést biopsii s vyuÏitím bezrámové techniky. Za hlavní v˘kon se nyní dle publikaãní ãetnosti povaÏuje frameless stereotaxy resekce pro tumor mozku [2]. Na základû zku‰eností se stereotaktickou biopsií u 71 nemocn˘ch Stranjalis a dal‰í odváÏnû prohla‰ují, Ïe stereobiopsie nezmûnila terapeutick˘ management nebo mortalitu danou pfiirozen˘m probûhem dané léze. Dle jejich názoru by souãasn˘ princip nutné histologické verifikace u v‰ech non resekabilních mozkov˘ch lézí mûl b˘t zmûnûn a více pozornosti by mûlo b˘t vûnováno faktorÛm medicínsk˘m (vûk, celkov˘ zdravotní stav a neurologick˘ nález a zobrazovací charakteristiky), stojícím na hranici medicíny (shrnuté pod termínem nejlep‰í zájmy nemocného) nebo tuto hranici pfiekraãující (limitace finanãních zdrojÛ zdravotního poji‰tûní). Jejich tvrzení oslabuje nedostateãná diagnostická v˘tûÏnost (specifická diagnoza pouze u 79 % nemocn˘ch), coÏ je v˘raznû niωí neÏ v souborech jin˘ch autorÛ, kde podíl je moÏné uãinit histologickou diagnózu aÏ u 98 %, coÏ odpovídá i na‰emu souboru [3, 4, 5]. Nejãastûj‰í pfiíãinou nemoÏnosti uãinit korektní histologickou diagnozu byl nedostateãn˘ vzorek odebrané tkánû nebo nutnost pfiedãasného ukonãení biopsie pro komplikaci. Proti jejich stanovisku o omezeném v˘znamu histologické verifikace hovofií i skuteãnost, Ïe u 13 % jejich nemocn˘ch pfiedoperaãní diagnóza postavená na v˘sledcích zobrazovacích metod neodpovídala histologickému nálezu získanému pfii stereotaktické biopsii [2]. Zajímavá data prezentuje sdûlení Zhanga se spolupracovníky, vyuÏívající MRI navigovanou stereotaktickou biopsii s vyuÏitím volumetrie u lézí, které byly radiologicky popisovány jako atypické nebo nebyly detekovatelné pomocí CT. U v‰ech 26 nemocn˘ch bylo moÏno uãinit definitivní diagnozu u onemocnûní, jako je napfiíklad mozková gliomatóza, cysticerkus a vzácné Krabbeho choroba. Autofii zdÛrazÀují Ïe MRI je pfiesnûj‰í neÏ CT z hlediska identifikace patologicko anatomického substrátu léze, ov‰em geometrickou pfiesnost stereotaktického zamûfiení negativnû ovlivÀuje nehomogenita magnetického pole a distorze obrazu, která mÛÏe b˘t zpÛsobena napfiíklad stereotaktick˘m rámem [6]. Nejãastûj‰í pfiíãinou nemoÏnosti uãinit korektní histologickou diagnozu byl nedostateãn˘ vzorek odebrané tkánû nebo nutnost pfiedãasného ukonãení biopsie pro komplikaci. Proti jejich stanovisku o omezeném v˘znamu histologické verifikace hovofií i skuteãnost, Ïe u 13 % nemocn˘ch pfiedoperaãní diagnóza postavená na v˘sledcích zobrazovacích metod neodpovídala histologickému nálezu získanému pfii stereotaktické biopsii. Pfii zvaÏování indikace stereotaktické biopsie je nutné vzít do úvahy i moÏnost vzniku komplikací, pfiedev‰ím hemoragick˘ch. Je moÏné citovat jiÏ zmiÀované práci Kretha se spolupracovníky, kde v rozsáhlém souboru 326 biopsií byl v˘kon zatíÏen morbiditou 3,1 % a mortalitou 0,9 % (pfii hemoragii). Jako rizikov˘ faktor zmiÀují pfiedev‰ím maligní gliom [4]. Podobná data prezentuje i Nasser se spolupracovníky, kdy v souboru 44 nemocn˘ch uvádûjí mortalitu 0 % a morbiditu 2,3 %, i kdyÏ nejãastûj‰í diagnozou byl glioblastom [7].
71
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY NEUROONKOLOGIE
Srovnání stereotaktické biopsie s vyuÏitím rámového a bezrámového systému je moÏné uãinit na základû studie Gralla se spolupracovníky (Erlangen). Pro bioptickou verifikaci mozkov˘ch lézí celkem 57 nemocn˘ch vyuÏili neuronavigaãní systém Stealth Station. Jednalo se o rozsáhlé expanze (prÛmûrná velikost 33 mm, nacházející se subkortikálnû (vzdálenost cíle od povrchu mozku 32 mm). Diagnostická v˘tûÏnost byla 98 %, coÏ je srovnatelné s rámov˘mi biopsiemi. U 2 nemocn˘ch vznikl po v˘konu nov˘ neurologick˘ deficit. VyuÏití bezrámové navigace povaÏují za dostaãující u lézí men‰ích neÏ 15 mm [8]. Závûry Rámová i bezrámová stereotaxe umoÏÀují bezpeãnou a spolehlivou verifikaci patologického procesu, definovaného pomocí zobrazovacích metod. Stanovení indikace pro volbu rámové nebo bezrámové techniky závisí na moÏnostech pracovi‰tû, zku‰enostech a osobní preferenci chirurga. Vzhledem ke vztahu mezi v˘sledky zobrazovacích metod a histologickou diagnózou povaÏujeme bioptickou verifikaci za nutnou podmínkou racionální onkologické terapie. Literatura: 1. Greenberg MS. Handbook of neurosurgery. Fourth edition. Lakeland, Florida Greenberg Graphics 1997. 2. Linskey ME. The changing role of stereotaxis in surgical neurooncology. J Neurooncol 2004; 69: 35 – 54. 3. Stranjalis, G, Protopapa D, Sakas DE, Chondros D. Stereotactic biopsy in the era of advanced neuroimaging. Does the minimal therapeutic gain justify its currrent wide use ?. Minim Invasive Neurosurgery 2003; 46: 90 – 93. 4. Kreth FW, Muacevic A, Medele R, Bise K, Meyer T, Reulen HJ. The risk of haemorrhage after inmage guided stereotactic biopsy of intra – axial brain tumours – a prospective study. Acta Neurochir (Wien) 2001; 143: 539 – 45. 5. Dammers R, Haitsma IK, Schouten JW, Kros JM, Avezaat CJ, Vincent AJ. Safety and efficacy of frameless and frame based intracranial biopsy techniques. Acta Neurochirurgica (Wien) 2008; 150: 23 – 29. 6. Zhang YQ, Zhao GG, Li KC, Li JY, Yu T, Wang L, Li YJ. MRI guided stereotactic biopsy for questionable diseases of the brain. Zhonghua Wai Ke Za Zhi 2003; 41: 667 – 9. 7. Nasser JA, Confort CI, Ferraz A, Esperanca JC, Duarte F. Image – guided stereotactic biopsy of central nervous system lesions. Arg Neuropsiquiatr 1998; 56: 206 – 11. 8. Gralla J, Nimsky C, Buchfelder M, Fahlbusch B, Ganslandt O. Frameless stereotactic brain biopsy procedures using the Stealth Station. Indications, accuracy and results. Zentralbl Neurochir 2003; 64: 166 – 70.
46 VyuÏití neuroendoskopie pro diagnostiku a léãbu pseudocyst po komplexní terapii tumoru mozku.
Novák Z.1, Chrastina J.1, ¤íha I.1, Janãálek R.1, Slaná B.2, Hermanová M.2, Feitová V.3 1) Neurochirurgická klinika LF MU FN u sv. Anny v Brnû, Pekafiská 53, Brno 2) Patologickoanatomick˘ ústav LF MU FN u sv. Anny v Brnû, Pekafiská 53, Brno 3) Klinika zobrazovacích metod LF MU FN u sv. Anny v Brnû, Pekafiská 53, Brno
Úvod Histologická verifikace tumoru mozku pfied zahájením komplexní onkologické terapie je v souãasné dobû povaÏováno za nutnost, protoÏe ani nejnovûj‰í zobrazovací metody neumoÏÀují jednoznaãnou diagnostiku organického substrátu léze mozkové tkánû s klinickou symptomatologií. Mimo histologickou verifikaci pfii resekci tumoru a stereotaktickou biopsii je nutné zmínit i biopsii neuroendoskopickou, která je pozoruhodná z nûkolika dÛvodÛ. Díky moÏnosti odbûru histologie pod pfiímou vizuální kontrolou je moÏné se vyhnout cévám ve stûnû nádorové cysty a tím i redukovat moÏnost intracystického krvácení, coÏ je hrozbou u stereotaktick˘ch biopsií cystick˘ch lézí. Neuroendoskopie umoÏÀuje volbu místa odbûru tkánû ze stûny cysty, neboÈ tato mÛÏe b˘t tvofiena normální tkání s ostrÛvky nádorové tkánû [1]. Do úvahy je nutné vzít i pfiímé terapeutické dopady, jako je fenestrace cysty do komorového systému s její dekompresí a obnovení prÛchodnosti cest mokové cirkulace. Jinou indikací neuroendoskopického odbûru histologie je odbûr vzorku tkánû ze stûny pseudocysty po terapii tumoru mozku k vylouãení recidivy nebo rezidua nádorové tkánû, nebo její malignizace. Soubor nemocn˘ch, metodika a v˘sledky Navigovaná neuroendoskopie umoÏÀuje díky naplánování trajektorie zvolit optimální místo vstupu do cysty a pod kontrolou zraku zvolit místo nebo místa odbûru histologie. Pfii fie‰ení pseudocyst po terapii tumoru mozku je nutné vzít do úvahy i zmûny po operaãním v˘konu – koÏní jizvu, umístûní kostního laloku, stupeÀ jeho pfiihojení a zpÛsob fixace laloku. Biopsie cystick˘ch tumorÛ byla provedena u 15 nemocn˘ch a fenestrace nádorové pseudocysty do komory po pfiedchozím odbûru histologie u 11 nemocn˘ch. Na fenestraci nádorové pseudocysty je moÏné navázat resekãním v˘konem, proveden˘m s urãit˘m odstupem po fenestraci expanzivnû se chovající pseudocysty, kdy jiÏ do‰lo ke stabilizaci nitrolebních tlakov˘ch pomûrÛ (3 nemocní).
72
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY NEUROONKOLOGIE
Endoskopická revize a biopsie stûny pseudocysty po komplexní onkologické terapii byla provedena u celkem 6 nemocn˘ch. Jednalo se o 2 Ïeny (vûk 36 a 54 let) a 5 muÏÛ (24 – 62 let, prÛmûrn˘ vûk 40,4 let). U 6 nemocn˘ch se jednalo o pseudocystu po resekci tumoru mozku a následné komplexní terapii. Histologicky byl pfii primární operaci prokázán anaplastick˘ astrocytom u 4 nemocn˘ch, u 1 nemocného se jednalo o fibrilární astrocytom GII a u jednoho nemocného o astrocytom G II s fokálními úseky anaplasie U jednoho nemocného neuroendoskopické revizi pseudocysty pfiedcházela stereotaktická biopsie s prÛkazem astrocytomu gr. II s následnou radiochirurgick˘m o‰etfiením gama noÏem. U jednoho nemocného v˘sledek histologického vy‰etfiení stûny pseudocysty nepotvrdil recidivu nádoru, endoskopick˘ a histologick˘ obraz potvrdil podezfiení na zakrvácení do pseudocysty. Recidiva pÛvodního nádorového onemocnûní byla potvrzena u 4 nemocn˘ch, ve v‰ech pfiípadech se jednalo o histologick˘ nález identick˘ s pÛvodním onemocnûním. U jednoho nemocného bylo popsáno residuum astrogliální neoplasie se zmûnami po komplexní terapii bez bliωí specifikace. U jedné nemocné bylo moÏné s endoskopickou asistencí odstranit nádorov˘ fokus ve stûnû cysty (anaplastick˘ astrocytom). Histologické vy‰etfiení stûny pseudocysty po o‰etfiení gama noÏem neprokázalo pfiedpokládané nádorové psotiÏenmí. Ov‰em po pfiechodné regresi cysty do‰lo k rozvoji syndromu intrakraniální hypertenze s nádorovou tkání prorÛstající do temporálního a frontálního laloku. I pfies provedenou rozsáhlou nekompresivní resekci stav velmi rychle progredoval do letálního zakonãení. Úloha neuroendoskopie je dále akceptována pfiedev‰ím u nitrokomorov˘ch nádorÛ, kdy mimo fie‰ení blokády mokov˘ch cest umoÏÀuje biopsii nádorového procesu pod kontrolou zraku s adekvátní hemostázou a eventuální resekci u men‰ích procesÛ (hranice pfiibliÏnû 2 cm). Biopsie nitrokomorového tumoru byla provedena u celkem 28 nemocn˘ch nemocn˘ch Na neuroendoskopickou revizi s odbûrem biopsie u intraventrikulárního tumoru a fie‰ením blokády mokov˘ch cest mÛÏe resekãní v˘kon navázat v jedné dobû (12 nemocn˘ch), kdy lze zdÛraznit i fakt, Ïe neuroendoskopie umoÏÀuje inspekci vztahu tumoru k okolním strukturám, které nemusí b˘t pfiístupny pfiímé inspekci pfii mikrochirurgické resekci. V˘sledky Pfii biopsii cystick˘ch tumorÛ bylo u v‰ech nemocn˘ch s jedinou v˘jimkou dosaÏeno adekvátní histologické verifikace. I díky moÏnosti hemostázy pod kontrolou endoskopu nebyla pozorována hemoragická komplikace. Bezpeãnost neuroendoskopie a její pfiínos pro terapii onkologick˘ch nemocn˘ch prokazují její místo v diagnosticko terapeutickém procesu u mozkov˘ch tumorÛ, pfiedev‰ím cystick˘ch lézí, intra a paravetrikulárních tumorÛ. DoplÀuje moÏnosti resekce a stereotaktické biopsie pro histologickou verifikaci a cytoredukci tumoru mozku. Diskuse ¤ada intrakraniálních tumorÛ nevyÏaduje agresivní operaãní v˘kon, aÈ jiÏ pro svoji bioologickou povahu, lokalizaci nebo stav nemocného. Ov‰em stanovení léãebného algoritmu závisí na exaktní histopatologické diagnóze. Bezpeãnost neuroendoskopické verifikace para a intraventrikulárních tumorÛ prokazuje Tirakotai se spoluautory, kde prokazuje diagnostickou v˘tûÏnost neuroendoskopie a její bezpeãnost [2]. Tent˘Ï autor analyzoval i soubor neuroendoskopicky o‰etfien˘ch intrakraniálních cystick˘ch lézí, kde v souboru celkem 127 intrakraniálních cystick˘ch expanzí bylo 67 maligních cystick˘ch tumorÛ. Mimo vysoké diagnostické v˘tûÏnosti autofii prokazují i bezpeãnost v˘konÛ – nebyla mortalita, morbidita byla 3,1 % moÏnosi léãebného ovlivnûní stavu díky obnovení prÛchodnosti mokov˘ch cest [3]. Autofii rovnûÏ zdÛrazÀují úlohu stereotaktického plánování pro bezpeãnost a efektivitu neuroendoskopick˘ch v˘konÛ. Na bezpeãnost neuroendoskopick˘ch v˘konÛ poukazují Luther se spolupracovníky, kde v souboru 86 nemocn˘ch u nichÏ byl proveden neuroendokopick˘ v˘kon pro intraventrikulární tumor, dosahovala ãetnost hemoragick˘ch komplikací 3,5 %, pouze u jednoho nemocného s relevantní morbiditou. Tato data prokazují moÏnosti solidní neuroendoskopické hemostázy [4]. Histologickou v˘tûÏnost diskutuje Macarthur se spolupracovníky. Pfii anal˘ze jeho v˘sledkÛ (dlouhodobû efektivní fie‰ení hydrocefalu u 83 % nemocn˘ch, histologická v˘tûÏnost 61 %) je nutné zdÛraznit skuteãnost, Ïe se jedná o skupinu problematik˘ch nemocn˘ch z hlediska komplikací stereobiopsie, která je obtíÏnûj‰í a rizikovûj‰í i u intraventrikulárních tumorÛ. Podobná data prezentuje tatáÏ skupina u dûtsk˘ch nemocn˘ch – 87,2 % nemocn˘ch s dlouhodobou kontrolou hydrocefalu, diagnostická v˘tûÏnost endoskopie 62,5 %, tedy data podobná jako u dospûl˘ch nemocn˘ch [5]. Pfiekvapiv˘m nálezem u 2 nemocn˘ch s rozsáhl˘mi cystami v oblasti bazálních ganglií a thalamomezencefalické oblasti bylo zji‰tûní, Ïe se jedná o roz‰ífiené Robin Virchowovy prostory, jak bylo prokázáno pfii terapeutické cystocisternostomii a cystoventrikulostomii [6]. Zajímavou moÏností je vyuÏití fluorescence pro neuroendoskopickou verifikaci rozsahu nádorového postiÏení stûn komorového systému, jak popisují japon‰tí autofii s pouÏitím 5 ALA (5 aminolevulonové kyselina, pouÏívaná pro zv˘‰ení rozsahu resekce u mozkov˘ch gliomÛ). Technika zde vyuÏívá laserového iluminaãního systému s vysokov˘konn˘m v˘stupem, kter˘ emituje fialovû – modré svûtlo vlnové délky 405 nm vãetnû ultrafialového filtru k filtraci rozpt˘leného svûtla, tumor je vizualizován jako ãervená fluorescentní léze. UmoÏÀuje identifikace rezidua tumoru a volbu místa biopsie [7]. Pfii biopsii solidních tumorÛ jsou publikovaná data omezená. Cílem vyuÏití neuroendoskopie je vizualizace cévy v oblasti trajektorie biopsie a pfiímá inspekce místa odbûru, kdy je moÏno zrakovû identifikovat charakter tkánû pro biopsii (nekrotická tkáÀ) [8]. Závûry Neuroendokopie pfiedstavuje bezpeãnou techniku histologické verifikace cystick˘ch a paraventrikulárních expanzí. Mimo histologické verifikace je nutné zdÛraznit i terapeutické moÏnosti, jako je fenestrace cysty do komorového systému, resekce nádorového uzlu. V˘sledky neuroendoskopické verifikace u indikovan˘ch nemocn˘ch jsou z hlediska histologické diagnózy srovna-
73
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY NEUROONKOLOGIE
telné s v˘sledky stereotaktick˘ch biopsií, ov‰em s moÏností hemostázy pod kontrolou neuroendoskopu, coÏ zvy‰uje bezpeãnost v˘konu. Podpofieno VZ M·MT0021622404 a NR/9157-3 Literatura: 1. Di X. Multiple brain tumor nodule resections under direct visualization of a neuronavigated endoscope. Minim Invasive Neurosurg 2007; 50: 227-32. 2. Tirakotai W, Hellwig D, Bertalanffy H, Riegel T. The role of neuroendoscopy ion the management of solid or solid-cystic intra – and periventricular tumours. Childs Nerv Syst 2007; 23: 653-8. 3. Tirakotai W, Schulte DM, Bauer BL, Bertalanffy H, Hellwig D. Neuroendoscopic surgery of intracranial cysts in adults. Childs Nerv Syst 2004;20: 842-51. 4. Luther N, Cohen A, Souweidane MM. Hemorrhagic sequelae from intracranial neuroendoscopic procedures for intraventricular tumors. Neurosurg Focus 2005; 19: 1. 5. Macarthur DC, Buxton N, Punt J, Vloeberghs M, Robertson IJ. The role of neuroendoscopy in the management of brain tumors. Br J Neurosurg 2002; 16: 465-70. 6. Rohlfs J, Riegel T, Khalil M, Ivinska – Zelder J, Mennel HD, Bertalanffy H, Hellwig D. Enlarged perivascular spaces mimicking multicystic brain tumors. Report of two cases and review of the literature. J Neurosurg 2005; 102: 1142-6. 7. Tamura Y, Kuriowa T, Kajimoto Y, Miki Y, Miyatake S, Tsuji M., Endoscopic identification and biopsy sampling of an intraventricular malignant glioma using 5 aminolevulonic acid – induced protoporphyrin IX fluorescence imaging system. J Neurosurg 2007; 106: 507-10. 8. Akai T, Shiraga S, Sasagawa Y, Okamoto K, Tachinana O, Iizuka H. Intra parenchymal tumor biopsy using neuroendoscopy with navigation. Minim. Invasive Neurosurg 2008; 51: 83-6.
47 Mnohoãetné gliomy mozku.
Vybíhal V.1, Fadrus P.1, Svoboda T.1, Neuman E.1, ·prláková-Puková A.2, Kfien L.3 1) Neurochirurgická klinika LF MU Brno a FN Brno 2) Radiologická klinika LF MU Brno a FN Brno 3) Ústav patologie LF MU Brno a FN Brno
Gliomy patfií mezi nejãastûji se vyskytující nádory dospûl˘ch. Jejich nejvût‰í podskupinu tvofií glioblastomy a anaplastické astrocytomy, které pfiedstavují více jak 50 % v‰ech gliomÛ, následované astrocytomy a dal‰ími gliálními nádory. Mnohoãetné gliomy mozku nejsou zcela vzácnou záleÏitostí. Incidence se pohybuje dle literárních údajÛ v rozmezí od 0,5 % do 20 % v‰ech gliomÛ, v prÛmûru od 2,5 % do 5 % v dobû stanovení diagnózy. Nejãastûji se zde setkáváme s víceãetn˘m multiformním glioblastomem. Z hlediska lokalizaãního rozli‰ujeme tzv. multifokální a multicentrick˘ v˘skyt multiformního glioblastomu, event. gliomu. V pfiípadû multifokálního v˘skytu se nádor ‰ífií buì skrze komisurální cesty, napfi. skrze corpus callosum, nebo dochází k diseminaci prostfiednictvím mozkomí‰ního moku. Pfii multicentrickém v˘skytu se jedná o separátní místa jejich vzniku, kdy nádory vznikají nezávisle na sobû. Tato varianta se vyskytuje nejménû ãastûji, respektive velmi vzácnû. Nûktefií autofii ji dokonce povaÏují za velmi nepravdûpodobnou. Russell a Rubinstein kromû tûchto dvou kategorií (multicentrického a multifokálního v˘skytu) pfiidávají je‰tû dal‰í – multifokální anaplazii v difuzním astrocytomu. Z ãasového hlediska je moÏno je‰tû rozdûlit v˘skyt víceãetn˘ch gliomÛ na synchronní a metachronní. V zobrazovacích metodách je suverénní diagnostickou metodou magnetická rezonance, která mÛÏe prokázat pfiímé spojení mezi nádorov˘mi loÏisky. Pfiesné rozli‰ení, zda se jedná o multicentrick˘ ãi multifokální gliom ãi multiformní glioblastom, je moÏné pouze na základû genetického rozboru, i kdyÏ ani v tomto pfiípadû nemusíme vÏdy dostat jasnou odpovûì. Multifokální multiformní glioblastom má jasn˘ monoklonální pÛvod, zatímco multicentrick˘ multiformní glioblastom vzniká ze dvou separátních klonÛ. Stanovení na pokladû mikroskopickém by muselo prokázat, Ïe mezi loÏisky nejsou v mozkové tkáni pfiítomny nádorové buÀky a nádor neporu‰il ani ependymovou v˘stelku komor ani piální obaly na povrchu hemisféry, coÏ mÛÏe b˘t prakticky velmi obtíÏné. Mnohoãetné gliomy mozku tak mohou ãinit potíÏe v rámci diferenciální diagnostiky a to pfiedev‰ím v pfiípadû metastatického postiÏení mozku, mnohoãetn˘ch primárních lymfomÛ a dal‰ích. V˘razné potíÏe mohou zpÛsobovat také velmi vzácnû se vyskytující subtypy glioblastomu, zejména s epiteloidní komponentou, kdy je nádor relativnû dobfie ohraniãen˘ a vût‰inou superficiálnû lokalizovan˘ v blízkosti pfiechodu ‰edé a bílé hmoty mozku. Terapeutické modality mnohoãetn˘ch gliomÛ, pfiedev‰ím multiformích glioblastomÛ jsou stejné jako v pfiípadû solitárních tumorÛ. Nicménû názory na terapetick˘ algorytmus se rÛzní. V pfiípadû multifokálních lézí je zdÛrazÀován v˘znam adjuvantní terapie, která má zasáhnout cesty diseminace procesu, které není moÏno eliminovat chirurgicky. Nûktefií autofii doporuãují chirurgickou resekci z dÛvodu del‰ího a lep‰ího pfieÏití zatímco nûktefií doporuãují zaãít biopsií, protoÏe extenzivní resekce zvy‰u-
74
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY NEUROONKOLOGIE
je riziko neurologického deficitu bez zlep‰ení celkového pfieÏití. Vût‰ina autorÛ se ale shoduje, Ïe terapie by mûla b˘t individuální s pfiihlédnutím k charakteru loÏisek a klinickému stavu pacienta. Pokud je léze objemná, zpÛsobující v˘razn˘ mass efekt, zejména pokud zpÛsobuje nitrolební hypertenzi, a je chirurgicky dosaÏitelná, mûla by b˘t fie‰ena chirurgicky. Cílem je odstranit co nejvíce nádorové tkánû bez zpÛsobení neurologického deficitu a pokud moÏno odstranit léze souãasnû. Pokud jsou loÏiska malá, nezpÛsobují v˘raznûj‰í klinickou symptomatologii ãi mass efekt nebo jsou hluboce uloÏená a ‰patnû chirurgicky dostupná, je indikována stereotaktická biopsie. Prognóza je samozfiejmû hor‰í u víceãetn˘ch lézí neÏ u solitárních tumorÛ. Podle studie provedené Salvatim et al. bylo prÛmûrné pfieÏití od stanovení diagnózy 7,6 mûsíce v rozmezí od 0,5 do 18 mûsícÛ. Literatura 1. Gasco J, Franklin B, Fuller GN, Salinas P, Prabhu S. Multifocal epithelioid glioblastoma mimicking cerebral metastasis: case report. Neurocirugia (Astur). 2009 Dec;20(6):550-4. 2. Kieffer SA, Salibi NA, Kim RC, Lee SH, Cacayorin ED, Modesti LM. Multifocal glioblastoma: diagnostic implications. Radiology. 1982 Jun;143(3):709-10. 3. Krex D, Mohr B, Appelt H, Schackert HK, Schackert G. Genetic analysis of a multifocal glioblastoma multiforme: a suitable tool to gain new aspects in glioma development. Neurosurgery. 2003 Dec;53(6):1377-84; discussion 1384. 4. Lafitte F, Morel-Precetti S, Martin-Duverneuil N, Guermazi A, Brunet E, Heran F, Chiras J. Multiple glioblastomas: CT and MR features. Eur Radiol. 2001;11(1):131-6. 5. Russel DS, Rubinstein LJ. Pathology of tumours of the nervous systém. 4th ed. London: EJ Arnold, 1977: 167-241. 6. Salvati M, Caroli E, Orlando ER, Frati A, Artizzu S, Ferrante L. Multicentric glioma: our experience in 25 patients and critical review of the literature. Neurosurg Rev. 2003 Oct;26(4):275-9. Epub 2003 Jul 26. Review.
48 Glioblastoma multiforme – na‰e zku‰enosti s léãbou v letech 2003 - 2008. Lakom˘ R.1, Fadrus P.2, ·lampa P.1, Poprach A.1, Svoboda T.2, Vybíhal V.2, Kfien L.2, Belanová R.1, ·iková I.1, Slab˘ O.1 1) MasarykÛv onkologick˘ ústav, Brno 2) FN Brno Bohunice, Brno
Glioblastoma multiforme patfií k nejzhoubnûj‰ím a nejãastûj‰ím primárním mozkov˘m nádorÛm dospûl˘ch. Maximální resekãní v˘kon a pooperaãní radioterapie byla po léta léãebn˘m standardem. V roce 2005 byla ve Stuppovû studii fáze III definitivnû potvrzena úãinnost chemoterapie (temozolomid) v konkomitantním podání s frakcionovanou radioterapií s následnou adjuvantní aplikací. Pooperaãní chemoradioterapie s temozolomidem dle této studie prodluÏuje medián celkového pfieÏití z 12,1 mûsíce na 14,6 mûsíce a dle poslední follow-up anal˘zy z roku 2009 zvy‰uje i pravdûpodobnost 5-letého pfieÏití. V pfiípadû resekãního v˘konu a následné kombinované chemoradioterapie se 5 let doÏívá cca 10 % pacientÛ versus 1-2 % se samotnou pooperaãní radioterapií. Pokud pacient podstoupí pouze biopsii jsou jeho ‰ance na 5-leté pfieÏití pfii pouÏití konkomitance cca 5 %, kdeÏto s pouhou radioterapií témûfi nulové. Na základû anal˘z molekulárních prediktivních faktorÛ je dnes za nejv˘znamnûj‰í povaÏován stav hladiny metylace promotoru genu reparaãního enzymu MGMT – methylguanin DNA methyltransferázy. Problémy se standardizací vy‰etfiovací metody komplikují zavedení tohoto prediktivního faktoru do rutinní klinické praxe. Dal‰í dÛleÏitou oblastí je léãba rekurentních glioblastomÛ. Pro urãité pacienty mÛÏe b˘t metodou volby salvage neurochirurgick˘ v˘kon, reiradiace nebo chemoterapie. V souãasné dobû probíhá fiada klinick˘ch studií s biologickou léãbou. Nejvíce jsou zkoumány mechanismy ovlivÀující angiogenezi, epidermální rÛstové faktory, dráhu m-TOR, intergriny. Zatím nejnadûjnûj‰í v˘sledky prokazují inhibitory angiogeneze – bevacizumab a cediranib. K dosaÏení optimálních v˘sledkÛ je nutné, aby léãebná strategie byla vedena multidisciplinárním t˘mem, nejlépe ve sloÏení – neurochirurg, radiaãní a klinick˘ onkolog, radiodiagnostik, neurolog a patolog. V pfiíspûvku budou presentovány v˘sledky léãby multidisciplinárního t˘mu Masarykova onkologického ústavu a FN Brno Bohunice u pacientÛ s primárním glioblastomem v letech 2003 – 2008. Literatura 1. Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ, et al. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. N Engl J Med 2005;352(10):987–996 2. Stupp, R., Hegi, ME., Mason, WP. et al. Effects of radiotherapy with concomitant and adjuvant temozolomide versus radiotherapy alone on survival in glioblastoma in a randomised phase III study: 5-year analysis of the EORTC-NCIC trial. Lancet, March, 2009, pp 1470-2045 3. Hegi ME, Diserens AC, Gorlia T, et al. MGMT gene silencing and benefit from temozolomide in glioblastoma. N Engl J Med 2005;352(10):997–1003.
75
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY NEUROONKOLOGIE
4. Vredenburgh JJ, Desjardins A, Herndon JE, et al. Bevacizumab plus irinotecan in recurrent glioblastoma multiforme. J Clin Oncol 2007;25(30):4722-4729. 5. H. S. Friedman, M. D. Prados, P. Y. Wen, T. Mikkelsen, D. Schiff, L. E. Abrey, W. K. A. Yung, N. Paleologos, M. K. Nicholas, R. Jensen, et al. Bevacizumab Alone and in Combination With Irinotecan in Recurrent Glioblastoma J. Clin. Oncol., October 1, 2009; 27(28): 4733-4740.
49 Produkce imunomodulatorních neklasick˘ch molekul HLA-G a HLA-E tumor infiltrující améboidní mikroglií u glioblastomÛ: role v protinádorové imunitû?
Kfien L.1,*, Múãková K.1, LÏiãafiová E.2, Sova M.3, Vybíhal V.3, Svoboda T.3, Fadrus P.3, Smrãka M.3, Slab˘ O.4, Lakom˘ R.4, VaÀhara P.5, Michálek J.6 1) Ústav patologie, Univerzitní nemocnice Brno 2) Ústav patologie, MasarykÛv onkologick˘ ústav, Brno 3) Neurochirurgická klinika, Univerzitní nemocnice Brno 4) Klinika komplexní onkologické péãe, MasarykÛv onkologick˘ ústav, Brno 5) Laboratofi bunûãné diferenciace, Oddûlení experimentální biologie, Pfiírodovûdecká fakulta, MU Brno 6) Univerzitní centrum bunûãné imunoterapie, BabákÛv v˘zkumn˘ institut, Masarykova univerzita Brno
Známá role imunomodulatorních neklasick˘ch molekul HLA-G a HLA-E byla pÛvodnû limitována na participaci v indukci tolerance k fetálnímu semi-alograftu v tûhotenství. MoÏná role HLA-G a HLA-E v protinádorové odpovûdi a rozvoji glioblastomu dosud není zcela objasnûna. V na‰í studii jsme hodnotili expresi HLA-G a HLA-E aktivanou tumor infiltrující mikroglií. Centrální nervov˘ systém je tradiãnû povaÏován za imunologicky privilegované místo. Zdá se Ïe glioblastomy benefitují z tohoto imunosupresivního milieu. Gliomové buÀky samy mohou interferovat s protinádorovou imunitní odpovûdí expresí imunoinhibiãních povrchov˘ch molekul jako HLA-G, nebo uvolnûním solubilních imunosupresív jako transformující rÛstov˘ faktor (TGF) – beta. Mikroglie, CNS typ plasticky diferencovaného makrofágu, mÛÏe a patologick˘ch okolností (jak non-neoplastick˘ch tak neoplastick˘ch) spustit stereotypní aktivaãní proces a stát se schopnou fagocytózy, prezentace antigenÛ ãi sekrece cytokinÛ. 26 pfiípadÛ glioblastomu bylo vybráno z archívu Ústavu patologie, Univerzitní nemocnice Brno. Vûdecké vyuÏití tkání bylo schváleno Etickou komisí nemocnice. V‰ichni pacienti podepsali Informovan˘ souhlas s potenciálním vyuÏitím vzorkÛ jejich tkání k vûdeck˘m úãelÛm. Pfiípady reprezentovaly diagnostické biopsie. V‰ichni pacienti byli léãeni parciální/subtotální resekcí, radiací a temozolomidem. Pfiípady byly revidovány dvûma zku‰en˘mi neuropatology a v souladu s diagnostick˘mi kritérii poslední WHO klasifikace. Po potvrzení pÛvodních diagnóz byl zkonstruován parafínov˘ blok z tkáÀov˘ch arrayí z nejreprezentativnûj‰ích oblastí a byla provedena imunohistochemická reakce na HLA-G a HLA-E. Exprese byla hodnocena semikvantitativnû. Doba pfieÏití byla zji‰tûna z nemocniãních záznamÛ ãi telefonicky (u pacientÛ kde následná péãe probíhala na jin˘ch pracovi‰tích). Tyto imunomodulatorní molekuly byly produkovány mikroglií ve vet‰inû pfiípadÛ. Statisticky byla ANOVA testem nalezena témûfi signifikantní korelace mezi pfieÏitím a expresí HLA-G. Role immunomodulatorních neklasick˘ch molekul HLA-G a HLA-E v protinádorové odpovûdi a rozvoji glioblastomu stále není jasná. Tyto geny kódující imunoregulaãní mechanismy uplatnûné feto-placentalní jednotkou mohou mít v˘znam v imunitním systému CNS. Domníváme se, Ïe up-regulace a exprese tûchto immunomodulaãních molekul aktivovanou (ameboidní) mikroglií hraje roli v protinádorové imunitû u glioblastomu. Proto si zkoumání role HLA-G a HLA-E v tumorigenezi glioblastomu, zejména ve vztahu ke konkrétním buÀkám CNS milieu a jejich moÏn˘ch klinicko-patologick˘ch korelací, zasluhuje dal‰í studium. Studie byla podpofiena granty ã. IGA MZCR 9875-4 a IGA MZCR 9871-4. V˘sledky a data z tého studie byly publikovány jako ãlánek in extenso v JOURNAL OF NEUROIMMUNOLOGY 2010 (in press), IF 3,2.
76
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY NEUROONKOLOGIE
50 Nová generace individualizované vakcíny na bázi dendritick˘ch bunûk u pacientÛ s primárním glioblastomem. Mollová K.1, Skálová K.1, HéÏová R.1, Michálek J.1,2 1) Univerzitní centrum bunûãné imunoterapie, BabákÛv v˘zkumn˘ institut, Lékafiská fakulta, Masarykova univerzita, Brno 2) Pediatrická klinika, Fakultní nemocnice Brno.
Pfii léãbû onkologick˘ch onemocnûní lze vedle standardní terapie vyuÏít vakcinace, pfii níÏ jsou pacientovi podávány autologní dendritické buÀky (DB). Dendritické buÀky jsou jedny z nejv˘znamnûj‰ích antigen prezentujících bunûk. Pfii pfiípravû vakcíny jsou DB pfiipravovány in vitro z autologních monocytÛ a v prÛbûhu kultivace jsou naloÏeny lyzátem nádorové tkánû pacienta. Po podání vakcíny DB in vivo prezentují nádorové antigeny T-lymfocytÛm a stimulují tak protinádorovou imunitní odpovûì v tûle pacienta. Nová generace vakcín je zaloÏena na dendritick˘ch buÀkách produkujících interleukin-12, kter˘ polarizuje imunitní odpovûì ve smûru pomocn˘ch Th1 a cytotoxick˘ch Tc lymfocytÛ a maximalizuje tak protinádorovou reakci imunitního systému. Vstupním materiálem pro pfiípravu vakcíny je leukaferéza – leukocyty izolované z krve pacienta pomocí separátoru. Pro validaci metodiky byly pouÏity leukocyty dobrovoln˘ch dárcÛ. Pomocí pfiístroje ELUTRA jsou z leukaferézy izolovány monocyty. Ty jsou po dobu 6 dnÛ kultivovány v kompletním médiu s pfiídavkem interleukinu-4 a GM-CSF (rÛstového faktoru stimulujícího tvorbu granulocytÛ a makrofágÛ). Tak vzniknou nezralé DB, které jsou následnû naloÏeny nádorov˘m antigenem. Ten je získán je‰tû pfied pfiípravou vakcíny z nádorové tkánû pacienta ve formû lyzátu, kter˘ pfiedstavuje smûs nádorov˘ch proteinÛ. Pfiidáním lipopolysacharidu (LPS) a interferonu-γ (IFN-γ) je indukována maturace DB. Po krátkodobé kultivaci jsou buÀky v alikvotech zamraÏeny. Cel˘ proces pfiípravy protinádorov˘ch vakcín probíhá podle správné v˘robní praxe v pfiísnû sterilních podmínkách na certifikovaném pracovi‰ti pro v˘robu léãiv˘ch pfiípravkÛ, v âist˘ch prostorách Univerzitního centra bunûãné imunoterapie Babákova v˘zkumného institutu Masarykovy univerzity v Brnû. V loÀském roce probûhla na na‰em pracovi‰ti validace postupu pfiípravy nové generace dendritick˘ch bunûk pro potfieby klinick˘ch studií. Od fiíjna 2009 probíhá klinická studie fáze II schválená Státním ústavem pro kontrolu léãiv. V této klinické studii jsou novou generací vakcín na bázi DB oãkováni pacienti s glioblastoma multiforme. Pacienti jsou randomizovanû rozdûleni do dvou skupin – s a bez vakcinace DB v pomûru 1:1. Do ledna 2010 byli do studie zafiazeni ãtyfii pacienti. Budou prezentovány dosavadní v˘sledky vycházející z validace v˘robního postupu a vakcinace prvních pacientÛ. Podporováno granty M·MT NPVII 2B06058, M·MT NPVII 2B08066 a IGA MZâR 9875-4.
77
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY NEUROONKOLOGIE
51 Gliomy optické dráhy u dûtí.
Pavelka Z.1, Skotáková J.2, Pavlík T.3, ·lampa P.4, Ventruba J.5, Brichtová E.5, Kfien L.6, Cahová P.7, Zitterbart K.1, ·tûrba J.1 1) Klinika dûtské onkologie LF MU a FN Brno 2) Klinika dûtské radiologie LF MU a FN Brno 3) Institut biostatistiky a anal˘z PfiF a LF MU Brno 4) Klinika radiaãní onkologie, LF MU a MOÚ v Brnû 5) Neurochirurgické oddûlení, KDCHOaT LF MU a FN Brno 6) Ústav patologie LF MU a FN Brno 7) Klinika dûtské neurologie LF MU a FN Brno
Gliomy optické dráhy (GOD) tvofií 4-6 % dûtsk˘ch nádorÛ CNS. Vrchol incidence je v 1. dekádû Ïivota. V jedné tfietinû pfiípadÛ je pfiítomna souãasnû Neurofibromatóza typu 1 (NF1). 15-20 % pacientÛ s NF1 má pfii MRI vy‰etfiení prokázan˘ gliom optiku, ale pouze v 1-5 % se jedná o symptomatick˘ tumor. Pfiítomnost NF1 je povaÏována za pozitivní prognostick˘ znak, tito pacienti mají zpravidla málo agresivní prÛbûh nemoci. Vût‰ina tumorÛ této lokalizace jsou pilocytické a difúzní astrocytomy (obrázek 1 a 2). Nádory chiasmaticko-hypothalamické oblasti mají zv˘‰ené riziko diseminace i pfies "low-grade" histologii (obrázek 3). Suverénní diagnostickou metodou je MRI, byl zaveden specifick˘ funkãní klasifikaãní systém. U dûtí s NF1 jsou pfiítomny aditivní nespecifické abnormity mozkové tkánû.
Obrázek 1 Bifázick˘ (cystick˘ a solidní) juvenilní pilocytick˘ astrocytom, H-E
Obrázek 2 Difúzní (G2) astrocytom, absence bifázického vzhledu, H-E
Obrázek 3 Rozsáhl˘ pilocytární astrocytom optické dráhy, MR, vy‰etfiení s k. l.
78
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY NEUROONKOLOGIE
V‰echny GOD se projevují urãitou formou ztráty zraku (v˘padky zorného pole), atrofie optiku b˘vá zjistitelná u pokroãil˘ch tumorÛ. Dûti pod 3 roky mají obvykle strabismus, proptózu, nystagmus, opoÏdûní ve v˘voji. Nádory hypothalamu se projeví endokrinopatií (pfiedãasná puberta, porucha rÛstu) ev. diencefalick˘m syndromem. Pokroãilé nádory mohou zpÛsobit hydrocefalus. U dûtí s pfiítomnou NF1 není bioptická verifikace poÏadována. V pfiípadech typického obrazu postiÏení optické dráhy není dokonce nutná ani u pacientÛ bez NF1. Je tedy doporuãena jen u atypické masy chiasmaticko-hypothalamické oblasti pfii absenci známek NF1. Jedinou indikací pro radikální resekci postiÏeného optického nervu dnes zÛstává kompletní ztráta zraku na jedné stranû. U mal˘ch dûtí s progresí GOD je léãbou 1. linie zpravidla dlouhodobá chemoterapie. Lokální radioterapie (RT) je indikována zpravidla po selhání 2 a více linií chemoterapie. Obvyklé kombinace vinkristin, karboplatina dosahují objektivní odpovûdi u 50-60 % pfiípadÛ. Novûji se pouÏívají i kombinace obsahující temozolomid, vinblastin a také anti-angiogenní terapie v 2. a 3. linii léãby. U pacientÛ s NF1 je na místû konzervativní postup a onkologická léãba je indikována aÏ v pfiípadû klinické a radiologické progrese. Metodou volby je také chemoterapie. Celkové pfieÏití pro dûti s GOD a NF1 ãiní kolem 90 % (OS5) a 80 % (OS10), ve skupinû bez NF1 80 % (OS5) a 70 % (OS10). Hor‰í prognózu mají nádory hypothalamo-chiasmatické oblasti. Presentujeme vlastní soubor dûtí s GOD, epidemiologická a dal‰í deskriptivní data, typické radiologické nálezy, léãebné v˘sledky. Literatura 1. Taylor T, Jaspan T, Milano G, et al. Radiological classification of optic pathway gliomas: experience of a modified functional classification system. Br J Radiol 2008, 81: 761-766 2. Walker DA. Recent advances in optic nerve glioma with a focus on the young patient. Curr Opin Neurol 2003, 16: 657-664 3. Walker DA, Perilongo G, Punt J, Taylor RE. Brain and spinal tumors of childhood. Arnold, London 2004 4. Gupta N, Banerjee A, Haas-Kogan D. Pediatric CNS Tumors. Springer, Berlin 2004
52 Kombinace chirurgické léãby se stereotaktickou radiochirurgií v terapii mnohoãetn˘ch metastáz mozku.
Fadrus P.1, Smrãka M.1, Garãic J.2,3, Hynková L.3, âoupková I.3, Lakom˘ R.4, ·lampa P.3, ·iková I.5, Svoboda T.1, Neuman E.1 1) Neurochirurgická klinika, FN Brno – Bohunice a LF MU, Brno 2) Oddûlení radiologické fyziky, MasarykÛv onkologick˘ ústav, Brno 3) Klinika radiaãní onkologie, MasarykÛv onkologick˘ ústav, Brno 4) Klinika komplexní onkologické péãe, MasarykÛv onkologick˘ ústav, Brno 5) Neurologická ambulance, MasarykÛv onkologick˘ ústav, Brno
U nemocn˘ch s nádorov˘m onemocnûním je vlastní prÛbûh onemocnûní pfiibliÏnû u 40 % komplikován metastazováním primárního karcinomu do mozku, kde vznikají solitární nebo mnohoãetné mozkové metastázy. Jejich incidence se zvy‰uje na základû technologického rozvoje neuroradiologick˘ch zobrazovacích metod a jejich dostupností (hlavnû magnetická rezonance – MR) souãasnû s celkov˘m prodlouÏením doby pfieÏití nemocn˘ch s karcinomem. Nejãastûji jde o metastázy karcinomu plic, prsu, ledvin, varlat a maligního melanomu. Metastáza systémového onemocnûní do mozku má obvykle jin˘ charakter neÏ mozková tkáÀ, na rozdíl od primárních tumorÛ mozku, napfi. gliomÛ. PfieváÏná vût‰ina mozkov˘ch metastáz je solidního charakteru, kdy 3750 % z nich je solitárních a 50-63 % jsou mnohoãetné. Medián pfieÏití nemocn˘ch s mozkovou metastázou neléãen˘ch je asi 1 mûsíc a léãen˘ch pouze radioterapii celého mozku (WBRT) je 4-6 mûsícÛ. Hlavním cíle WBRT je regrese symptomÛ, kdy doãasné zlep‰ení se udává u 70-90 % nemocn˘ch. V rámci multimodální terapie je mimo WBRT k dispozici i chirurgická léãba mozkov˘ch metastáz a stereotaktická radiochirurgie (SRS). V minulosti u nemocn˘ch s mnohoãetn˘mi metastázemi vzhledem k oãekávané ‰patné prognóze a riziku spojenému s vlastní operací byla tato operaãní léãba zfiídka indikována a byla vyhrazena pfieváÏnû pro nemocné se solitární metastázou. Chirurgická léãba je indikována u nemocn˘ch na základû nûkolika faktorÛ. Základním pfiedpokladem je podrobné neuroradiologické vy‰etfiení, kdy v souãasné dobû je standardem MR vy‰etfiení. Na základû tohoto vy‰etfiení získáme informaci o poãtu,charakteru a velikosti jednotliv˘ch metastáz souãasnû s informací jejich vztahu k funkãním oblastem mozku. U lézí lokalizovan˘ch ve funkãních oblastech mozku je k dispozici pfiedoperaãní funkãní MR vy‰etfiení (fMR). Dále je dÛleÏit˘ neurologick˘ a celkov˘ stav pacienta, hodnocen˘ napfiíklad na základû Karnofski performance score (KPS), aktuální stav léãby a prognóza primárního karcinomu. Dal‰í modalitou je SRS pomocí Leksellova gamanoÏe (GK) nebo lineárním urychlovaãem (LINAC) za pouÏití multileaf kolimatoru.V souãasné dobû je v terapii 1-4 mozkov˘ch metastáz doporuãena kombinovaná terapie WBRT s SRS se signifikantní lokální kontrolou nádoru kdy medián do progrese (PFS) v této skupinû je 34 mûsícÛ oproti 5 mûsícÛ ve skupinû léãené pouze WBRT. Medián doby pfieÏití (OS) ve skupinû WBRT+SRS je uvádûn 11 mûsícÛ oproti 7,5 mûsícÛm ve skupinû léãené pouze WBRT. Operaãní léãba v kombinaci s WBRT v nûkolika studiích signifikantnû prodlouÏila medián OS na 10-12 mûsícÛ ve srovnání s 4-6 mûsíci ve skupinû léãen˘ch pouze WBRT. Tyto údaje jsou ale platné pouze
79
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY NEUROONKOLOGIE
pro nemocné se solitární metastázou. U nemocn˘ch s mnohoãetn˘mi metastázemi jsou k dispozici pouze retrospektivní údaje udávající medián OS 5-14 mûsícÛ pfii kompletní exstirpaci a 6 mûsícÛ pfii parciální. Mimo tyto hodnocené faktory je operaãní léãba signifikantnû pfiínosná u symptomatick˘ch metastáz vût‰ích neÏ 3 cm v prÛmûru, kdy s jejich odstranûním dochází k regresi neurologické symptomatologie a nemocní jsou schopni podstoupit dal‰í modality terapie. Závûrem sdûlení uvádíme kasuistické pfiíklady kombinací multimodální terapie u konkrétních nemocn˘ch s mnohoãetn˘mi metastázemi mozku.v rámci spoleãné spolupráce dvou pracovi‰È a to Kliniky radiaãní onkologie MOÚ a Neurochirurgické kliniky FN Brno. Literatura: 1. ·lampa, P., Petera, J. et al. Radiaãní onkologie. Galén, Praha, 1. vydání, 2007, 2. O’Neill BP, Iturria NJ, Link MJ, Pollock BE, Ballman KV, O’Fallon JR (2003) A comparison of surgical resection and stereotactic radiosurgery in the treatment of solitary brain metastases. Int J Radiat Oncol Biol Phys 55(5):1169–1176 3. Mintz AH, Kestle J, Rathbone MP, Gaspar L, Hugenholtz H,Fisher B et al (1996) A randomized trial to assess the efficacy of surgery in addition to radiotherapy in patients with a single cerebral metastasis. Cancer 78(7):1470–1476 4. Steven N. Kalkanis, 1 Douglas Kondziolka,2 Laurie E. Gaspar,3 Stuart H. Burri,4 Anthony L. Asher,5 Charles S. Cobbs,6 Mario Ammirati,7 Paula D. Robinson,8 David W. Andrews,9 Jay S. Loeffler,10 Michael McDermott,11 Minesh P. Mehta,12 Tom Mikkelsen,13 Jeffrey J. Olson,14 Nina A. Paleologos,15 Roy A. Patchell,16 Timothy C. Ryken,17 and Mark E. Linskey18 The role of surgical resection in the management of newly diagnosed brain metastases: a systematic review and evidencebased clinical practice guideline. J Neurooncol. 2010 January; 96(1): 33–43. 5. Sneed PK, Suh JH, Goetsch SJ, et al. A multi-institutional review of radiosurgery alone vs. radiosurgery with whole brain radiotherapy as the initial management of brain metastases. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002;53:519–26.
53 Plánování radikality operace u nádorového postiÏení pátefie. Grosman R.
Ortopedická klinika FN Brno
Osov˘ skelet patfií hned po plících a játrech mezi místa s nejãastûj‰ím v˘skytem metastáz. Vzhledem k pfiítomnosti nervov˘ch struktur je radikální operace ve smyslu onkologické radikality prakticky nemoÏná. Stejnû i radikální operace ve smyslu kompletního odstranûní metastázy jsou technicky obtíÏné, jsou provázeny velk˘mi krevními ztrátami a velk˘m mnoÏstvím pooperaãních komplikací. Na druhé stranû pouhé paliativní uvolnûní nervov˘ch struktur pfiípadnû doplnûné stabilizací pátefie mÛÏe vést k lokální recidivû s tlakem na durální vak nebo i k selhání instrumentace a kolapsu pátefie. Proto je peãlivé plánovaní radikality v˘konu velmi obtíÏné. K základnímu rozdûlení pouÏíváme Tomitovu klasifikaci z roku 2000, která na základû origa primárního tumoru, poãtu a operability orgánov˘ch metastáz a poãtu kostních metastáz doporuãuje radikalitu operace. ZároveÀ je nutné pfiihlíÏet i k celkovému stavu pacientÛ (Karnofsky index) a k neurologickému nálezu (Frankel), rychlosti nástupu nervového postiÏení a jeho progresi. V˘voj moderních implantátÛ s moÏností náhrady obratlového tûla a stabilizace pátefie, jak z pfiedního, tak zadního pfiístupu, umoÏÀuje zv˘‰it poãet radikálních operací. Stejnû i úãinná onkologická léãba základního onemocnûní, která prodluÏuje pfieÏití pacientÛ s nádorov˘m onemocnûním nás opravÀuje k tûmto radikálním v˘konÛm. V letech 1983 aÏ 2009 bylo na Ortopedické klinice FN Brno operováno 853 pacientÛ pro nádorové postiÏení pátefie. Zatímco v poãáteãním období ‰lo o ãistû paliativní uvolnûní nervov˘ch struktur, v souãasnosti je dekomprese se stabilizací pátefie vyhrazena pouze pro pacienty s krátkodob˘m pfiedpokládan˘m pfieÏitím, a tam kde to lze, volíme radikální v˘kon s kompletním odstranûním nádorov˘ch hmot nebo i kompletní odstranûní obratle. Plánování radikality operace nádorového postiÏení pátefie je vzhledem k velkému mnoÏství faktorÛ ovlivÀujících v˘sledek velmi obtíÏné a nelze pro nû stanovit jednotná pravidla. PfiestoÏe jsou tyto operace ve vût‰inû pfiípadÛ paliativní, umoÏní sebeobsluhu a zachovají Ïivotní standard nemocn˘ch.
80
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY 2010
VI. Zobrazovací endoskopické metody
81
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY ZOBRAZOVACÍ ENDOSKOPICKÉ METODY
54 Co nového pfiinesla endoskopie v diagnostice a terapii nemocí horní ãásti gastrointestinálního traktu. Novotn˘ I. Interní gastroenterologická klinika FN Brno, pracovi‰tû Bohunice
V posledních letech technologick˘ pokrok v endoskopick˘ch zobrazovacích metodách pomáhá pfiekonat limitace konvenãních endoskopick˘ch technik v diagnostice prekancerosních stavÛ a ãasn˘ch karcinomÛ v oblasti jícnu a Ïaludku. Jde o diagnostiku intestinální metaplasie, dysplasie a ãasného karcinomu. Existuje celá fiada star‰ích i zcela nov˘ch technik zlep‰ujících diagnostické moÏnosti klasické endoskopie jícnu a Ïaludku. Jde o chromoendoskopii (endoskopie za pouÏití nûkterého z vitálních barviv: indigokarmín, metylénová modfi, toluidínová modfi, LugolÛv roztok a jiná), metody zvût‰ování obrazu (optick˘ zoom, konfokální endoskopie), zv˘‰ení rozli‰ovací schopnosti obrazu (HDTV – High Definition TV), NBI (Narrow Band Imaging). Velmi elegantní metodou zv˘raznûní struktury povrchu slinzice, která se vyrovná konturaãním vitálním barvivÛm je pouÏití roztoku kyseliny octové. V kombinaci s HDTV a/nebo NBI umoÏní detailní posouzení povrchu sliznice. Zmínûné metody se jiÏ prosazují klinické praxi, zatím snad s v˘jimkou konfokální endoskopie a endocytoskopie, které jsou ãasovû nároãné a vyÏadují ‰kolené oko cytologa nebo dobfie pro‰koleného endoskopistu. Dal‰í metody jako optická autoflurescenãní endoskopie, koherentní tomografie, light-scattering spektroskopie je‰tû ãeká dal‰í klinické testování. Tyto technologie pfiedznamenávají nové období, ve kterém získáváme moÏnost in vivo pohledu na struktury na buneãné úrovni. V oblasti endoskopické terapie dysplasie a ãasného karcinomu se v˘znamnû roz‰ífiila rÛzn˘mi technikami provádûná metoda mukosektomie a submukosní disekce, tyto techniky pfiímo navazují na pokroky v endoskopické diagnostice.
55 Endoskopická léãba ãasn˘ch neoplázií trávicí trubice. Urban O.1,2, Fojtík P.1, Kliment M.1, Falt P.1
1) Centrum péãe o zaÏívací trakt, Vítkovická nemocnice a.s., Ostrava 2) Interní klinika, Fakultní nemocnice Ostrava
Souhrn Cílem pfiehledného sdûlení je prezentace endoskopick˘ch metod léãby ãasn˘ch neoplázií trávicí trubice. Endoskopická léãba mÛÏe ve vybran˘ch pfiípadech nahradit léãbu chirurgickou pfii zachování onkologické radikality. V˘hodou je zachování orgánÛ, neinvazivní pfiístup a ve vût‰inû zdravotních systému také niωí náklady. Hlavní nev˘hodou je nemoÏnost odstranit spádové lymfatické uzliny. Nezbytn˘mi pfiedpoklady endoskopické léãby jsou ãasná diagnostika, pfiesn˘ pfiedintervenãní staging a zvládnutí techniky endoskopické resekce. Abstrakt Rozvoj poznání o biologickém chování nádorÛ trávicí trubice a technologick˘ rozvoj digestivní endoskopie pfiinesly dfiíve nepfiedstavitelné moÏnosti miniinvazivní léãby ãasn˘ch neoplastick˘ch lézí. Endoskopická terapie je indikována v pfiípadech, ve kter˘ch lze neoplastickou lézi radikálnû odstranit (R0 resekce) a riziko metastázování je niωí, neÏ mortalita chirurgického v˘konu. Tato podmínka je splnûna u dobfie diferencovan˘ch karcinomÛ rostoucích ve sliznici (stadium T1m) a pfiípadnû prorÛstajících do pfiilehlé tfietiny submukózy (T1sm1). Riziko metastázování je v tûchto pfiípadech v závislosti na orgánové lokalizaci onemocnûní 0-4 %. V souãasné dobû pouÏíváme v endoskopické léãbû dvû základní techniky, endoskopickou slizniãní resekci (EMR) a endoskopickou submukózní disekci (ESD). Pfii metodû EMR je léze odstranûna mukozektomickou kliãkou, v pfiípadû ESD nûkter˘m ze speciálních endoskopick˘ch noÏÛ. Vedle resekãních technik je vyuÏíváno rovnûÏ technik ablaãních, jako je radiofrekvenãní ablace (RFA) k léãbû ãasného karcinomu jícnu. Metody endoskopické resekce byly vyvinuty japonsk˘mi autory a v posledním desetiletí jsou zavádûny také na nûkter˘ch endoskopick˘ch pracovi‰tích v âeské republice. Jedná se o technicky a technologicky nároãné v˘kony terapeutické endoskopie, které lze provádût pouze na pracovi‰tích s dobr˘m personálním a pfiístrojov˘m zázemím. Závûr Metody endoskopické resekce umoÏÀují radikální léãbu definovan˘ch ãasn˘ch neoplázií trávicí trubice. Podmínkou jejich správného vyuÏití je dokonalá spolupráce gastroentgerologÛ, chirurgÛ a onkologÛ. Ref: 1. Laterally spreading tumours – experience based on 138 consecutive cases. Urban O., Vitek P., Fojtík P., Kliment M. Hepato-gastroenterology, 2008, vol 55, No 1, p. 351-355.
82
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY ZOBRAZOVACÍ ENDOSKOPICKÉ METODY
2. Endoskopická léãba ãasného karcinomu Ïaludku: vlastní v˘sledky v období let 2000-2009. Urban O., Fojtík P., Kliment M., et al. Endoskopie 2009, 18(4), 156-161. Adresa prezentujícího autora: MUDr. Ondfiej Urban, Ph.D, Vítkovická nemocnice a.s., Ostrava www.nemvitkovice.cz
56 Cílená biopsie pankreatu pod EUS kontrolou v diferenciální diagnostice loÏiskov˘ch lezí pankreatu. Novotn˘ I., ·evãíková A., Hermanová M., Trna J. Interní hepatogastroenterologická klinika FN Brno.
Nádorová loÏiska adenokarcinomu pankreatu jsou v USG a EUS obraze pfieváÏnû hypoechogenní v porovnání s okolním parenchymem pankreatu, nûkdy smí‰ené echogenity (hyper i hypoechgoenní), více ãi ménû neostr˘ch okrajÛ. V závislosti na lokalizaci v pankreatu a své velikosti pfiesahují loÏiska vnûj‰í konturu pankreatu a ãasto dobfie patrn˘mi pseudopódii infiltrují okolní orgány a okolní anatomické struktury vÛbec. Drobná nádorová loÏiska velikosti do 2cm, jsou spí‰e jemnozrnné struktury, rÛzné echogenity v závislosti na typu nádoru. Okrsky v˘raznû niωí echogenity pfiedstavují oblasti edému nebo nekrózy. Frekvence jejich v˘skytu se zvy‰uje s velikostí nádorového loÏiska. Mohou b˘t pfiítomné také reflexy s akustick˘mi stíny pfiedstavující kalcifikace, jsou v‰ak typické spí‰e pro chronickou pankreatitidu. Za znak malignity b˘vá povaÏována infiltrace okolních orgánÛ a rozru‰ení demarkaãní linie pankreas-céva za pouÏítí dopplerovského barevného mapování, nicménû tento znak není specifick˘ a mÛÏeme jej nalézt i u loÏisek zánûtliv˘ch. Pankreatick˘ v˘vod b˘vá ãasto stenotizován expanzivním procesem, s postupnû se rozvíjejícím prestenotick˘m roz‰ífiením nad zúÏen˘m úsekem, postupnû se roz‰ifiují také boãní v˘vody. Tento znak se v‰ak zcela nespecifick˘ a nalézáme jej u expanzivních procesÛ pankreatu maligního i benigního pÛvodu i chronické pankreatitidy. Diferenciální diagnostika jednotliv˘ch histologick˘ch typÛ nádorÛ pankreatu neb˘vá z USG obrazu spolehlivá. Isulinomy jsou spí‰e vy‰‰í echogenity, men‰í, jemnozrnné struktury, hladk˘ch okrajÛ. Gastrinomy jsou obvykle lehce niωí echogenity neÏ okolní normální parenchym. Nejde v‰ak o znaky specifické. Spolehlivost detekce solidního loÏiska pankreatu, sensitivita, je v rozsahu 87-100 %. U solidních loÏisek men‰ích neÏ 30 mm i 20 mm je sensivitivita EUS vy‰‰í neÏ CT a MRI. EUS vy‰etfiení by mûlo b˘t provedeno u pacientÛ s se stenózou choledochu, u kter˘ch CT nebo MRI neprokázaly pfiesvûdãivû pankreatickou lezi. Fale‰nû negativní nálezy byly popsány nejãastûji u loÏisek v terénu chronické pankreatitidy a u difusnû infiltrujícího karcinomu. Chronická pankreatitida (CP) b˘vá nûkdy komplikována vznikem zánûtliv˘ch nebo nádorov˘ch loÏiskov˘ch infiltrací, které pfiedstavují v˘znamn˘ problém v diferenciální diagnostice pfii CP. AÈ jsou tyto loÏiskové infiltrace pankreatu a pfiípadnû okolí zánûtlivého nebo nádorového pÛvodu, vût‰inou jejich zobrazení pfii EUS vy‰etfiení nedûlá problémy. Problematická v‰ak b˘vá interpretace nálezu. Do EUS vy‰etfiení se vkládaly zpoãátku znaãné nadûje na zpfiesnûní diagnostiky karcinomu v terénu chronické pankreatitidy a odli‰ení od fokálních zánûtliv˘ch infiltrací. Tyto nadûje se v‰ak nesplnily. Nepodafiilo se urãit dostateãnû spolehlivá, rozli‰ující EUS kritéria. K fie‰ení tohoto diferenciálnû diagnostického problému EUS pfiispívá cílenou aspiraãní biopsií loÏiska tenkou jehlou (FNAB). Za pfiedpokladu správného provedení a získání dostateãného materiálu k cystologickému vy‰etfiení dosahuje FNAB specificitu blíÏící se 100 % a velmi dobrou sensivititu. Indikace FNAB u solidních loÏisek pankreatu: • PrÛkaz malignity u neresekabilní masy jako pfiedpoklad adjuvantní chemoterapie/ radioterapie • Vylouãt nádory typu lymfomu, meta malobunûãného karcinomu a neuroendokrinní nádory léãené jinou strategií neÏ karcinom pankreatu • Odmítav˘ postoj podstoupit chirurgick˘ resekãní v˘kon bez znalosti definitivní diagnózy (sensitivita FNAB u solidních loÏisek pankreatu je cca 85 %). • Podpofiit vylouãení malignity pokud pfiedbûÏná pravdûpodobnost malignity je nízká. Tenkojehlová aspiraãní biopsie (FNAB) pod EUS kontrolou. FNAB poskytuje nûkteré zásadní informace, umocÀující hodnotu EUS vy‰etfiení samotného. Potvrzují, resp. ménû spolehlivû, vyluãují primární malignitu a/nebo metastatické loÏisko. Základní obecnou indikací FNAB, tak jako u jin˘ch diagnostick˘ch metod a postupÛ je, Ïe v˘sledek nûjak˘m zpÛsobem ovlivní dal‰í rozhodovací procesy v diagnostice a léãbû pacienta. Cílem biopsie mÛÏe b˘t primární nádorové loÏisko nebo loÏiska metastická. Pfiedpokladem provedení FNAB je kvalitní zobrazení cílového loÏiska, pfiijateln˘ koagulaãní status pacienta. I kdyÏ krvácivé komplikace nejsou ãasté, ovûfiení stavu krevní sráÏlivosti je vhodné.
83
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY ZOBRAZOVACÍ ENDOSKOPICKÉ METODY
Kontraindikacemi provedení FNAB je nespolupráce a nesouhlas pacienta s vy‰etfiením, respiraãní a obûhová nedostateãnost, neschopnost zaujmout pro vy‰etfiení vhodnou polohu, nemoÏnost spolehlivého zobrazení cílové struktury. Pacient je k EUS vy‰etfiení s FNAB pfiipraven jako k jiné terapeutické endoskopii horního GITu, nebo biopsii jin˘ch bfii‰ních orgánÛ. Pfiichází k vy‰etfiení nalaãno, je srozumûn se smyslem vy‰etfiení a zpÛsobem jeho provedení. Ovûfiujeme informace o alergiích, pfiidruÏen˘ch onemocnûních respiraãních, kardiovaskulárních, krváciv˘ch stavech, chlopenních srdeãních vadách a pod. a také, porozumûl-li smyslu plánovaného vy‰etfiení a jeho provedení. Souhlas s navrhovan˘m postupem pacient potvrdí podpisem informovaného souhlasu. PouÏití analgosedace v prÛbûhu vy‰etfiení je vhodné. Na na‰em pracovi‰ti pouÏíváme premedikaci midazolam, fentanyl a buscolysin. Antibiotická premedikace je doporuãována pfii biopsii cystick˘ch loÏisek. Pfii zaãátku vy‰etfiení pacient leÏí na levém boku, dodateãná korekce pozice pacienta je moÏná. V prÛbûhu v˘konu monitorujeme alespoÀ tepovou frekvenci a saturaci krve kyslíkem, vût‰inou pulsním oxymetrem. K biopsii se pouÏívá pfieváÏnû aspiraãní jehla (19-25G) s mandrénem, kter˘ se po zavedení jehly do loÏiska odstraní. Na jehlu se pak nasadí stfiíkaãka s fixovatelnou polohou pístu, umoÏÀující udrÏet podtlak (5-10 ml) v prÛbûhu nûkolika pasáÏí jehly solidním loÏiskem. Pfii biopsii cystického loÏiska se doporuãuje provést pouze jeden vpich. V pfiízniv˘ch pfiípadech, jako jsou vhodnû uloÏené lymfatické uzliny, objemná solidní loÏiska lze pouÏít jehlu typu „true cut“. Manipulace s ní je obtíÏnûj‰í, umoÏÀuje v‰ak získat vzorek tkánû vhodn˘ k histologickému vy‰etfiení. Aspirát získan˘ aspiraãní jehlou vytlaãujeme z jehly mandrénem na podloÏené sklíãko a zhotovujeme nátûr, kter˘ ihned fixujeme. Vzorek získan˘ „true cut“ jehlou fixujeme jako jiné endoskopické bioptické vzorky ve pufrovaném formalínu. Pfiítomnost cytologa na endoskopickém pracovi‰ti pfii v˘konu FNAB je nepochybnû v˘razn˘m pfiínosem pro moÏnost orientaãní cytodiagnostiky, ale zejména pro zhodnocení kvality a mnoÏství získaného aspirátu k cytologickému hodnocení. Pokud materiál kvalitou (napfi. pro masivní pfiímûs krve) a mnoÏstvím nepostaãuje, biopsii opakujeme. FNAB pod EUS kontrolou je diagnostick˘ v˘kon zatíÏen˘ nízkou frekvencí komplikací do 2 % (infekce, perforace, pankreatitida, krvácení). Riziko implantaãních metastáz je pfii FNAB z loÏisek pankreatu malé, pro krátkou dráhu bioptické jehly (v porovnání s perkutánní biopsií). Navíc místo vpichu je, nebo je tfieba volit tak, aby v pfiípadû operaãního v˘konu, bylo souãástí operaãního preparátu-resekátu.
57 Tumory tenkého stfieva
– diagnostick˘ a terapeutick˘ pfiínos dvojbalonové enteroskopie. Kopáãová M. 2. interní klinika LF UK a FN Hradec Králové
Tumory tenkého stfieva jsou pomûrnû vzácn˘m postiÏením, na druhou stranu ale dvû tfietiny tenkostfievních tumorÛ diagnostikujeme jako maligní nádory. Tvofií pfiibliÏnû 1-2,5 % malignit trávicího traktu (70 % malignity traãníku a rekta, 16 % Ïaludku a 11 % zhoubné nádory jícnu). Diagnóza tumorÛ tenkého stfieva je obvykle stanovena pozdû, jednak proto, Ïe se jedná o relativnû vzácná onemocnûní a jednak proto, Ïe symptomatologie je nespecifická, variabilní. Z pfiíznakÛ se nejãastûji setkáváme s bolestí bfiicha, obstrukcí, krvácením, anemií, nechutenstvím, hmotnostním úbytkem, perforací ãi ikterem. Asi u 25 % pfiípadÛ je prvním pfiíznakem hmatná intraabdominální masa pfii fyzikálním vy‰etfiení. Základními vy‰etfiovacími metodami jsou metody radiologické (CT, MRI-enterokl˘za) a endoskopické (kapslová enteroskopie, dvojbalonová enteroskopie, event. push enteroskopie). Nûkdy je prvním „vy‰etfiením“ ke stanovení diagnózy aÏ laparoskopie ãi laparotomie. U hormonálnû aktivních tumorÛ mÛÏeme vyuÏít stanovení metabolitÛ (5-HIO), ãi pouÏít znaãeného oktreotidu k vyhledávání tumoru. V tenkém stfievû se setkáváme s cel˘m spektrem nádorÛ epiteliálního i neepiteliálního pÛvodu. Z benigních tumorÛ tenkého stfieva jsou to nejãastûji adenomy, brunneromy, hamartomy, leiomyomy, lipomy, desmoidní tumory a vzácnû hemangiomy. Nejãastûj‰ími maligními tumory tenkého stfieva jsou adenokarcinom (45 %), karcinoid (29 %), lymfom (16 %), sarkom (10 %) a metastatické postiÏení z primárního tumoru mimo stfievo. Dvojbalonovou enteroskopii jsme zavedli na na‰em pracovi‰ti 28.2.2006. Do konce roku 2009 jsme provedli 138 vy‰etfiení orální cestou a 41 aborálním pfiístupem u 122 pacientÛ. Tumor tenkého stfieva jsme diagnostikovali celkem u 31 nemocn˘ch (25 %), z toho u 11 nemocn˘ch se jednalo o tumor maligní (9 %). Nejãastûj‰ími tumory byly hamartomy u Peutz-Jeghersova syndromu (10 nemocn˘ch), lymfom (4 pacienti), adenokarcinom (3 pacienti), karcinoid, melanom, GIST a zánûtlivé polypy pfii medikaci NSAIDs (po 2 nemocn˘ch), adenom, lipom, fibrolipom, tumor z granulárních bunûk, brunnerom a kavernózní lymfangiom (po jednom pfiípadu). Dvojbalonová enteroskopie v kombinaci s kapslovou endoskopií je optimální k vyhledávání a diagnostice tumorÛ tenkého stfieva. Léãba je podle typu tumoru endoskopická, chirurgická ãi onkologická, u drobn˘ch víceãetn˘ch lézí je stále metodou volby intraoperaãní enteroskopie. Problémem i nadále zÛstává pozdní rozpoznání tenkostfievních tumorÛ, pokud jsou klinicky nûmé. Práce vznikla v rámci fie‰ení v˘zkumného zámûru MZO 00179906.
84
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY ZOBRAZOVACÍ ENDOSKOPICKÉ METODY
58 Je kapslová koloskopie vyuÏitelná ve screeningu kolorektálního karcinomu? Lata J., StibÛrek O., Kunovská M.
Interní hepato gastroenterologická klinika, LF MU a FN Brno
Kapslová endoskopie se v posledních letech stala dÛleÏitou souãástí algoritmu diagnostiky onemocnûní tenkého stfieva (1). Tato metoda je dnes jiÏ v âR pomûrnû snadno dostupná a je provádûna na více neÏ 20 místech. Nová metoda – kapslová koloskopie je k dispozici od poãátku roku 2008 a pfii svém zavedení vzbudila velké oãekávání i z pohledu moÏného vyuÏití v oblasti screeningu kolorektálního karcinomu. Úvod Podle typu endoskopické kapsle rozeznáváme kapslovou endoskopii tenkého stfieva, traãníku nebo jícnu. Pacient polkne kapsli, která prochází gastrointestinálním traktem a umoÏÀuje bezdrátov˘ pfienos endoskopického obrazu. Diagnostick˘ systém zahrnuje endoskopickou kapsli, systém senzorÛ, datarekordér, „real time viewer a pracovní stanici (stolní poãítaã). V souãasnosti jsou k dispozici dva podobné systémy vyrábûné firmami Given a Olympus (systém Olympus pouze pro vy‰etfiení tenkého stfieva) a novû od roku 2010 i systém MiroCam spoleãnosti IntroMedic. Endoskopická kapsle je tvofiena digitální kamerou, optikou, vysílaãem a baterií umístûnou v plastové kapsli. Kapsle k vy‰etfiení tenkého stfieva je 26 mm dlouhá a má 11 mm v prÛmûru, kolonická kapsle je o nûco vût‰í a mûfií 31x11 mm. Kapsle je pasivnû posouvána peristaltikou gastrointestinálním trakem a nahrává 2 snímky za sekundu (jícnová kapsle pofiizuje 14 snímkÛ za sekundu). Data jsou ihned odesílána k senzorÛm umístûn˘m na pacientovû tûle a následnû do datarekordéru. Kapsle nahrává 8 aÏ 12 hodin záznamu – tolik, kolik umoÏÀuje Ïivotnost její baterie. Realtime Viewer je pfienosn˘ poãítaã se speciálním software, umoÏÀující v reálném ãase prohlíÏet endoskopick˘ obraz. To je dÛleÏité napfi. pro lokalizaci kapsle v gastrointestinálním traktu. Koloskopická kapsle je aktivována aÏ dvû hodiny po spolknutí a pokud tato stále setrvává v Ïaludku, mûla by b˘t posunuta do duodena gastroskopicky. Pracovní stanici pfiedstavuje stolní poãítaã se speciálním software a hardware, které umoÏÀují stahování dat a prohlíÏení nahraného endoskopického obrazu. Kapslová koloskopie Od poãátku roku 2008 byla v âR kapslová koloskopie schválena ke komerãnímu vyuÏití. Existují urãité rozdíly mezi bûÏnûj‰í kapslí pro tenké stfievo a kolonickou kapslí. Kolonická má dvû kamery – na kaÏdém konci kapsle jednu – a je o 5 mm del‰í pfii stejném prÛmûru. Pofiizuje 4 snímky za sekundu – 2 pro kaÏdou kameru. Optick˘ systém je vylep‰en a optimalizován. Tfii minuty po spolknutí se kamera uvede na 105 minut do stavu spánku z dÛvodu ‰etfiení baterie. Ve chvíli, kdy se opût uvede do aktivního reÏimu, by se mûla nacházet nûkde v tenkém stfievû. Na rozdíl od vy‰etfiení tenkého stfieva, kdy pfiíprava je velmi jednoduchá, v podstatû jen laãnûní (2), je pfiíprava k vy‰etfiení kolonickou kapslí zásadní a traãník by mûl b˘t oãi‰tûn co nejlépe. K tomuto úãelu pouÏíváme celkem 6 litrÛ laxativních roztokÛ (4 litry pfied a 2 litry bûhem vy‰etfiení) a prokinetika (obvykle domperidon) (3,4,5). Îivotnost baterií je zhruba 11 hodin; aby bylo zachyceno celé tlusté stfievo, mûla by kapsle opustit tûlo nejpozdûji za tuto dobu a proto mÛÏe b˘t na konci vy‰etfiení uÏiteãn˘ ãípek nebo klysma. Indikace ke kapslové koloskopii Hlavní indikací jsou pfiípady, kde nemÛÏe b˘t klasická koloskopie provedena (napfi. srÛsty po pfiedchozích nitrobfii‰ních nebo pánevních operacích). Dal‰í moÏností je odpor nemocného k provedení klasické koloskopie v pfiípadû, Ïe tato je indikována. V˘hody Jde o neinvazivní vy‰etfiení bez sedace, inkubace, insuflace, které s sebou nenese Ïádnou radiaãní zátûÏ a je bezbolestné. Celé vy‰etfiení mÛÏe provádût sestra, lékafi vyhodnocuje získané endoskopické snímky kdykoli pozdûji. Nev˘hody Cena – zdravotní poji‰Èovny v âR metodu nehradí. Plná cena musí b˘t hrazena pacientem – cca 17 500 Kã. Neinvazivnost nemusí b˘t vÏdy v˘hodou. Nelze odebírat vzorky tkání a provádût jakékoli terapeutické zákroky. Obecnû je tlusté stfievo kapslovou endoskopií hÛfie hodnotitelné v porovnání s koloskopií ãi CT kolonografií. Úspû‰né vy‰etfiení kolonickou kapslí je podmínûno kvalitním vyprázdnûním traãníku protoÏe jak˘koli reziduální obsah v˘znamnû sniÏuje v˘tûÏnost vy‰etfiení. VyprazdÀování je velmi razantní, mnohdy je nemocn˘mi pociÈováno negativnû a v nûkter˘ch pfiípadech mÛÏe vést i urãit˘m elektrolytov˘m dysbalancím. Kapslové vy‰etfiení je navíc metodou pasivní, neumoÏÀující insuflaci, oplachování a odsávání. Kapsle nemusí b˘t vÏdy vylouãena bûhem 11 hodin nebo se jiÏ mÛÏe nacházet v traãníku po 105 minutách, kdy se uvede do aktivního módu. Proto b˘vá vy‰etfiení ãasto inkompletní z jedné nebo druhé strany (proximální ãi distální ãást tlustého stfieva). V neposlední fiadû musí b˘t klasická koloskopie v pfiípadû patologického nálezu vût‰inou stejnû provedena.
85
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY ZOBRAZOVACÍ ENDOSKOPICKÉ METODY
Závûr Kapslová koloskopie je moderní a sofistikovaná vy‰etfiovací metoda, která má specifické indikace. Pfii svém zavedení vzbudila velké nadûje i z hlediska moÏného vyuÏití pfii screeningu kolorektálního karcinomu, alespoÀ u nûkter˘ch sociálních vrstev. Nicménû vzhledem k tomu, Ïe v relativnû velkém procentu není vy‰etfiení tlustého stfieva kompletní, nelze ji v tuto chvíli v této indikaci doporuãovat (6). Nezb˘vá neÏ doufat, Ïe technické vylep‰ení, minimálnû prodlouÏení Ïivotnosti kapsle a zlep‰ené moÏnosti oãisty tlustého stfieva, do budoucna tyto limitace odstraní. Literatura 1. Tacheci I, Rejchrt S, Drastich P, Lata J, et al. Capsule endoscopy – initial experiences in the Czech Republic: a retrospective multi-center study. Acta endoscopica 2005; 35(3): 329–338. 2. Rejchrt S, Drastich P, Kopáãová M, Tachecí I, et al. Standard endoskopického vy‰etfiení tenkého stfieva diagnostickou kapslí. âes Slov Gastroent Hepatol 2004; 58(1): 24–27. 3. Selby W. Complete small-bowel transit in patients undergoing capsule endoscopy: determining factors and improvement with metoclopramide. Gastrointest Endosc 2005; 61:80-85. 4. Dai N, Gubler C, Hengstler P, Meyenberger C, Bauerfeind P. Improved capsule endoscopy after bowel preparation. Gastrointest Endosc 2005; 61: 28-31. 5. Keuchel M, Voderholzer WA, Schenk G et al. Domperidone shortens gastric transit time of video capsule endoscope. Endoskopy 2003; 35: A185. 6. Bretthauer M. The capsule and colorectal-cancer screening – the crux or the matter. N Engl J Med 2009; 361 (3): 300-301.
59 Endoskopické fie‰ení stenózy hepatikojejunální anastomózy pomocí jednobalonkového enteroskopu. Novotn˘ I., Adamcová A. IGEK FN Brno
Enteroskopie umoÏÀuje endoskopickou diagnostiku a léãbu dosud nedosaÏiteln˘ch úsekÛ tenkého stfieva. Díky balonkové enteroskopii je dosaÏení vzdálen˘ch úsekÛ tenkého stfieva v porovnání s push enteroskopií spolehlivûj‰í. U pacientky po hepatikojejunoanastomóze (HJA) na Roux kliãku pro iatrogenní lézi d.hepaticus communis, v prÛbûhu mûsícÛ s postupnû se vyvíjející stenózou HJA projevující se opakovan˘mi cholangitidami, jsme po diagnostickém ovûfiení situace MRCP provedli jednobalonkovou enteroskopii s cílem identifikovat a pokusit se fie‰it stenózu anastomózy. Za analgosedace jsme jednobalonkov˘m enteroskopem prohlédli u 47leté pacientky obû raménka enteroenteroanastomózy a podafiilo se identifikovat zúÏené úastí HJA. Poté jsme po vodiãi zavedeném do HJA provedli dilataci dilatátorem a balonkem a zavedli jsme drén. Pfii drudém v˘konu jsme pokraãovali v dilataci a drenáÏi. Pfii tfietím v˘konu jsme extrahovali drén, ústí HJA jsme dilatovali na 10 mm. Od té doby, tj. 12 mûsícÛ, se cholangitida neopakovala, v laboratorních parametrech není vyjádfiena cholestáza. Balonková enteroskopie tak roz‰ifiuje ‰kálu terapeutick˘ch metod pankreatobiliární endoskopie na situace, které dosud byly doménou radiologÛ a chirurgÛ.
60 Pankreatobiliární terapeutická endoskopie. Novotn˘ I.
IGEK FN Brno
Pfiehled o souãasn˘ch moÏnostech endoskopické terapie v pankreatobiliární oblasti vãetnû intervencí pod endosonografickou kontrolou. Invasivní zobrazovací metody poustupnû ustupují a ve sv˘ch diagnostick˘ch pozicích jsou nahrazovány metodami ménû invasivními (CT, magnetická rezonance). Novû zavedené terapeutické endoskopické postupy v pankreatobiliární oblasti redukují invasivitu klasick˘ch chirurgick˘ch metod.
61 Perkutánní endoskopická gastrostomie indikovaná pacientÛm s nádory hlavy, krku a jícnu.
·achlová M., Ondrák M., Eber Z., Kaplan Z., Nûmec L., Novotn˘ T., Sirotek L. MasarykÛv onkologick˘ ústav, Digestivní endoskopie, Chirurgické odd., Klinika radiaãní onkologie
První zprávu o nechirurgickém fie‰ení gastrostomie bez laparotomie publikoval Gauderer M.W. L. v roce 1980 a od té doby si tato metoda získala fiadu pfiíznivcÛ. Indikací k perkutánní gastrostomii (PEG) jsou obecnû v‰echny stavy dlouhodobé enterál-
86
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY ZOBRAZOVACÍ ENDOSKOPICKÉ METODY
ní v˘Ïivy spojené se závaÏn˘mi poruchami aÏ nemoÏností pfiíjmu per os a/ nebo pasáÏe jícnem. Mezi nejãastûj‰í indikace patfií neurogenní poruchy polykání, polytraumata, nádorové obstrukce v oblasti hlavy, krku a jícnu a dal‰í. Enterální v˘Ïiva (EV) je indikovaná u pacientÛ jejichÏ trávicí ústrojí je funkãní. Oproti parenterální v˘Ïivû má fiadu v˘hod – napfi. udrÏení stfievní bariéry, prevenci bakteriální translokace, pokrvení splanchnické oblasti a dal‰í. Pokud zvaÏujeme potfiebu podávání EV del‰í neÏ 4-6 t˘dnÛ je pro pacienta samotného, ale i ekonomicky v˘hodnûj‰í zavést PEG neÏ nazogastrickou sondu. Tato v˘hoda je pfiedev‰ím v tom, Ïe pacient dostává dostateãné mnoÏství v˘Ïivy cestou PEG. Je prokázané, Ïe tato metoda je v porovnání se zavedenou nazogastrickou sondou úãinnûj‰í v nutriãní podpofie a s lep‰í kvalitou Ïivota. V na‰em souboru 110 pacientÛ se zab˘váme pouze pacienty s nádory v oblasti hlavy, krku a jícnu. Vût‰ina tûchto pacientÛ hubne je‰tû pfied zahájením léãby. Studie i praxe dokládají, Ïe v prÛbûhu agresivní onkologické léãby v dÛsledku slizniãní reakce mÛÏe dojít k naprostému omezení perorálního pfiíjmu. Pacient, kter˘ jiÏ má zaveden˘ PEG, si mÛÏe zlep‰it v˘Ïivov˘ stav aplikací EV do stomie a to i pfii ambulantní léãbû. VÏdy jsme pouÏili metodu po zavedeném vodiãi (push). Provádûní PEG má i své kontraindikace, k nejv˘znamnûj‰ím patfií napfi. poruchy hemokoagulace, transpozice orgánÛ, peritonitida, tûÏk˘ ascites. Preventivní podávání antibiotik (ATB) nepovaÏují nûktefií autofii za nutné, jiní podávají ATB standardnû. Pfied v˘konem podáváme v MOÚ premedikaci midazolam 5 mg i.v. a monitorujeme pulzní oxymetrii bûhem v˘konu, ATB rutinû nepodáváme, pokud jiÏ má antibiotickou léãbu pacient nasazenou, nemûníme ji. Vlastní provedení je v na‰ich indikacích obtíÏnûj‰í pro zúÏené lumen nádorov˘m procesem, riziko krvácení, pfiípadnû deformované polykací cesty po pfiedchozí operaci nádoru. Pokud jsou anatomické pomûry pfiíznivé, trvá vlastní v˘kon jen nûkolik málo minut. Gastroskop zavedeme ústy do jícnu a Ïaludku, sledujeme luminiscenci pfies bfii‰ní stûnu, ve vhodném místû po pfiedchozí dezinfekci provedeme opich lokálním anestetikem. Jakmile je jehla viditelná endoskopem v Ïaludku, zavedeme do jejího lumina vodiã, kter˘ endoskopující lékafi zachytí v Ïaludku do kle‰tí nebo kliãky a v‰e vytáhne ústy ven. NaváÏe se gastrostomick˘ set a zatáhne se do Ïaludku tahem za vlákno. Set pfiitáhneme k Ïaludeãní stûnû pevnû, ale tak, aby disk v Ïaludku nebyl pfiíli‰ vtlaãen do stûny Ïaludku. Tah musí b˘t pfiimûfien˘. Prvních 24 hodin ponecháváme pacienty hospitalizované, pacient nejí a nepije, neaplikuje v˘Ïivu do sondy, sledujeme tlak a pulz. Druh˘ den proplach sondy vodou. Pfievazy se provádûjí první t˘den dennû, od 2. t˘dnû 1-2x t˘dnû. Po kaÏdém podání Ïivin je nutn˘ proplach sondy vodou, aby nedo‰lo k ucpání kanyly. Péãe o kanylu a okolí rány jsou nesmírnû dÛleÏité a ovlivÀují dal‰í komplikace a Ïivotnost setu. ZávaÏné komplikace se udávají v literatufie od 0-17 % (prÛmûr 2,8 %) a jedná se o aspiraci, peritonitidu, perforaci, krvácení. V literatufie se uvádí úmrtí pfiímo související s v˘konem nejãastûji z dÛvodu laryngospasmu, krvácení, sepse, peritonitidy asi v 1–3 %. NezávaÏné komplikace se vyskytují asi mezi 4-33 % a jedná se o infekci v˘vodu, vytékání Ïaludeãního obsahu podél sondy, obstrukce nebo po‰kození sondy a jiné. V na‰em souboru pacientÛ jsme nezaznamenali úmrtí související s v˘konem. Nejsme si ani vûdomi implantace metastázy. Na‰ím nejãastûj‰ím problémem je leak v okolí sondy. Také se setkáváme s infekcí, která je moÏná zavleãená pfii zavádûní setu kolem nekrotického tumoru. Zaznamenali jsme v ránû i multirezistentního stafylokoka u pacientky s rozpadl˘m nádorem nosu. Infekce se zvládla vÏdy antibiotickou léãbou a chirurgick˘m o‰etfiením. Zavedli jsme také nechtûnû sondu okrajem jater, coÏ si vynutilo následnou operaci. V literatufie se uvádí vzácnû tzv. syndrom zanofieného disku (burried bumper syndrome), se kter˘m jsme se v‰ak sami setkali 2x. Pfiíãinou je vût‰inou pfiíli‰ silné pfiitaÏení vnitfiního disku ke stûnû a moÏná i nevhodná manipulace ze strany pacienta pfii prosakování podél sondy. Odstranûní sondy provádíme, pokud je to moÏné, opût se zavedením gastroskopu a vytaÏením setu. Set jsme ponecháváme zaveden˘ v prÛmûru asi 3 mûsíce, nejkrat‰í doba byla 1 mûsíc, máme v‰ak i pacienta s jiÏ zaveden˘m setem 2,5 roku. ProtoÏe stále není schopen po CHT/RT plnohodnotnû polykat, má sám zájem na doplÀkové EV do kanyly gastrostomie. Závûr PEG je bezpeãná metoda na zku‰eném pracovi‰ti, vÏdy je v‰ak nutné mít na pamûti i kontraindikace v˘konu. Nûkter˘m komplikacím je moÏné pfiedejít, pokud pacient a nemocniãní personál dobfie o‰etfiuje gastrostomii a kanylu. Toto sdûlení má upozornit spolupracující onkology a radioterapeuty na moÏné problémy.
87
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY 2010
88
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY 2010
VII. Gynekologická onkologie
89
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY GYNEKOLOGICKÁ ONKOLOGIE
62 Úloha hysteroskopie v diagnostice karcinomu endometria.
Driák D.1,Dvorská M.1, Sehnal B.1, Hol˘ P.1, Hala‰ka M.1, Benková K.2,. ·pÛrková Z.2 1) Gynekologicko-porodnická klinika, 1. LF UK a FN Na Bulovce, Praha 8 2) Oddûlení patologie, 1. LF UK a FN Na Bulovce, Praha 8
Úvod Malignity dûloÏního tûla, z nichÏ 98 % pfiedstavují karcinomy, jsou po zhoubn˘ch nádorech prsu nejãastûj‰í gynekologickou malignitou v âR. Incidence se dlouhodobû pohybuje kolem 30/100 000 Ïen a rok, zatímco mortalita zÛstává relativnû nízká, kolem 6/100 000 Ïen a rok. Roãnû je v âR diagnostikováno pfiibliÏnû 1700 nov˘ch pfiípadÛ karcinomu endometria a asi 450 Ïen na diagnózu zemfie. Témûfi u 75 % pacientek je nádor zachycen v I. stadiu, kde pûtileté pfieÏití ãiní 86 %. I kdyÏ mezinárodní doporuãení nezahrnují celopopulaãní screening karcinomu endometria, je díky ãasnému záchytu prognóza choroby dobrá. Diskutovanou otázkou pfii hysteroskopické diagnostice b˘vá moÏné riziko prÛniku nádorov˘ch bunûk do bfii‰ní dutiny a vliv distenãního média. Cíl Na vlastním klinickém souboru pacientek ovûfiit pfiítomnost nádorov˘ch elementÛ v peritoneální dutinû po pfiedchozí hysteroskopii nebo hysteroskopické resekci pro karcinom endometria. Materiál a metoda V letech 2007-2009 bylo na na‰em pracovi‰ti provedeno 407 hysteroskopick˘ch v˘konÛ s odbûrem vzorkÛ endometria. Karcinom endometria byl diagnostikován v 56 pfiípadech, z nichÏ 47 pacientek podstoupilo následnû operaãní fie‰ení. V úvodu operace byla provedena lavage peritoneální dutiny na cytologick˘ rozbor. V˘sledky Ve 46 pfiípadech ze 47 operovan˘ch nebyly v cytologickém rozboru zji‰tûny nádorové buÀky. U jedné pacientky byla cytologie popsána jako suspektní. V 9 pfiípadech byl karcinom zachycen ve stopce polypu, z toho ve 2 pfiípadech pfii následné operaci jiÏ nebyla malignita histologicky zastiÏena. Závûr Na základû na‰ich v˘sledkÛ lze konstatovat, Ïe ani hysteroskopické ani hysteroresekãní v˘kony nezvy‰ují riziko diseminace nádorov˘ch bunûk do peritoneální dutiny a nezhor‰ují prognózu onemocnûní, coÏ je v souladu se souãasn˘mi literárními zdroji. Vzhledem k cílenému odbûru pod vizuální kontrolou povaÏujeme hysteroskopii za nanejv˘‰ pfiínosnou pro ãasnou diagnostiku a dobrou prognózu choroby. Tato práce vznikla za podpory grantu NR 9313-3/2007 IGA MZ âR.
63 Role lymfadenektomie u karcinomu endometria.
Feranec R., Mouková L., Holanová E., ·telc J., Koláfiová H., Chovanec J. Oddûlení gynekologické onkologie, MOÚ, Brno, prim. MUDr. J. Chovanec, PhD., telefon: 543 131 111 e-mail:
[email protected]
Zhoubné nádory tûla dûloÏního jsou v Evropû nejãastûj‰í gynekologickou malignitou. Hlavní léãebnou modalitou je operaãní v˘kon, kdy základem je provedení hysterektomie. Od roku 1988 do dnes probíhají debaty o v˘znamu lymfadenektomie u pacientek s karcinomem endometria. V souãasné dobû je tendence rozdûlovat pacientky podle pfiítomnosti prognostick˘ch faktorÛ vysokého rizika na tzv. low a high-risk pacientky. U takto vyselektovan˘ch rizikov˘ch pacientek je v na‰ich podmínkách indikované provedení kompletní pánevní a paraaortální lymfadenektomie aÏ do úrovnû renální Ïíly. Opodstatnûní tohoto radikálního pfiístupu u ãasto obézních a polymorbidních pacientek zÛstává ve svûtle v˘sledkÛ posledních multicentrick˘ch studií nadále kontroversní. Závûr V souãasné dobû doporuãovan˘ chirurgick˘ staging s provádûním kompletní pánevní a paraaortální lymfadenektomie umoÏÀuje pfiesné zhodnocení rizika recidivy u pacientek s karcinomem endometria. Míru rizika lze nadále pfiesnû zhodnotit pouze podrobn˘m patologick˘m vy‰etfiením. I kdyÏ benefit v pfieÏívání pacientek s karcinomem endometria po kompletním chirurgickém stagingu nebyl dosud jednoznaãnû prokázán, histologické vy‰etfiení lymfatick˘ch uzlin umoÏÀuje pfiesné zhodnocení nutnosti adjuvantní léãby. Dosavadní moÏnosti pfiedoperaãního posouzení stavu lymfatik nemohou nahradit provádûní lymfadenektomie u vyselektovan˘ch rizikov˘ch pacientek.
90
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY GYNEKOLOGICKÁ ONKOLOGIE
64 Na‰e zku‰enosti s vy‰etfiením sentinelové uzliny u karcinomu tûla dûlohy. Feranec R.1, Mouková L.1, Staníãek J.2
1) Oddûlení gynekologické onkologie, MOÚ, Brno, prim. MUDr. J. Chovanec, PhD. 2) Oddûlení nukleární medicíny, MOÚ, Brno, prim. MUDr. K. Bolãák, telefon: 543 131 111, e-mail:
[email protected]
Zhoubné nádory tûla dûloÏního jsou nejãastûj‰í gynekologickou malignitou s incidencí 30 na 100 tisíc Ïen. Hlavní léãebnou modalitou je radikální operaãní v˘kon, u pacientek s pfiítomností prognostick˘ch faktorÛ vysokého rizika je indikované provedení aortopelvické lymfadenektomie VyuÏití metody detekce sentinelové uzliny u zhoubného nádoru tûla dûloÏního se proto jeví jako perspektivní. V souladu s trendem sniÏování radikality onkologick˘ch chirurgick˘ch v˘konÛ je cílem studie zhodnotit moÏnosti detekce sentinelové uzliny u ãasn˘ch stadií karcinomu endometria s vyuÏitím hysteroskopické aplikace radiokoloidu a kombinace pfiedoperaãní lymfoscintigrafie s peroperaãní detekcí ruãní gamasondou. Od kvûtna 2006 do ledna 2010 byl u 21 pacientek s karcinomem endometria pfiedoperaãnû podán nanokoloid znaãen˘ techneciem Tc99 Nanocoll (aktivita 100 MBq). Radiofarmakum spoleãnû s Patent Blau bylo aplikováno 20 Gauge jehlou pomocí hysteroskopu subendometriálnû v den operace. U v‰ech pacientek byla provedena pfiedoperaãní lymfoscintigrafie. Terapeutick˘ operaãní v˘kon následoval za 2 hodiny po podání farmaka v rozsahu abdominální hysterektomie s bilaterální adnexektomií, peritoneální laváÏí, pánevní a v pfiípadû positivity high-risk prognostick˘ch faktorÛ i paraaortální lymfadenektomií. V prÛbûhu operaãního v˘konu byly sentinelové uzliny detekovány ruãní gamasondou. V˘sledky U 17 z 21 (81 %) pacientek dosud zafiazen˘ch do studie byla identifikována alespoÀ jedna sentinelová lymfatická uzlina. PrÛmûrnû jsme detekovali 2 sentinelové uzliny v rozmezí 1-5. 8 z 17 (47 %) pacientek mûlo prokázanou sentinelovou uzlinu izolovanû v paraaortální oblasti. Souãasn˘ v˘skyt sentinelové uzliny v pánevní a paraaortální oblasti byl nalezen u 1 ze 17 (6 %) pfiípadÛ. Celkovû u 4 z 9 (44 %) pfiípadÛ paraaortální lokalizace sentinelové uzliny byly nalezeny sentinelové uzliny v úrovni nad odstupem a. mesenterica inferior. U jedné pacientky zafiazené do studie bylo prokázáno metastatické postiÏení 3 detekovan˘ch sentinelov˘ch uzlin (3 uzliny s mikrometastázou). Lymfatické uzliny neoznaãené jako sentinelové byly v daném pfiípadû histologicky negativní. Senzitivita a specifita detekce metastatického postiÏení sentinelov˘ch lymfatick˘ch uzlin uvedenou metodou je 100 %. Závûr Detekce sentinelové uzliny u karcinomu endometria s vyuÏitím hysteroskopie se jeví jako slibná metoda s potenciálem upfiesnûní stagingu a sniÏování radikality operaãního v˘konu. Práce vznikla za podpory V˘zkumného zámûru MZ0MOU2005.
65 Kazuistika – Zlep‰ení kvality Ïivota plastikou zevního genitálu u pacientky po komplikované léãbû karcinomu vulvy. Mouková L.1, Feranec R.1, H˘Ïa P.2, Krejãí E.3 1) Oddûlení gynekologické onkologie, MasarykÛv onkologick˘ ústav Brno 2) Klinika plastické a estetické chirurgie FN u svaté Anny Brno 3) Oddûlení onkologické a experimentální patologie, MasarykÛv onkologick˘ ústav Brno
U 49 leté Ïeny s karcinomem vulvy byla provedena v únoru 2008 radikální vulvektomie s bilaterální inguinofemorální lymfadenektomií. V histologickém nálezu potvrzen rohovûjící spinocelulární karcinomu pravého majoritního labia s metastázou v 1/26 regionálních lymfatick˘ch uzlin, klasifikace pT1b N1(1/26)M0. V pooperaãním období resutura perinea pro dehiscenci, s následnou adjuvantní radioterapií v celkové dávce 55 Gy (ukonãeno 4/2008). Poradiaãnû v oblasti sutury po vulvektomii vznik velkého koÏního defektu s infikovanou bolestivou nekrózou. V 10/2008 provedeno odstranûní nekrózy, histologicky bez známek recidivy neoplazie. Pro recidivující infekce vulvárního koÏního defektu, které v˘raznû hendikepovaly zdravotnû, sociálnû, sexuálnû a psychicky pacientku, s nutností uÏívat opiátová analgetika, indikovány plastické operace. Zaãátkem 1/2009 provedena nekrektomie defektu vulvy s plastikou pomocí dvou místních transpoziãních lalokÛ, které znekrotizovaly tahem. Koncem 1/2009 následovala plastika pomocí muskulokutánního stopkového laloku m. gracilis. Sval zÛstal po operaci vitální, koÏní ostrov znekrotizoval pro insuficienci koÏních perforátorÛ. V 2/2009 zvolena plastika pomocí volného laloku ALTF (antero-lateral thigh flap), kdy byl mikrochirurgicky na‰it voln˘ perforátorov˘ lalok descendentní vûtve z a. circumflexa femoris lateralis na cévní stopku m. gracilis. Lalok uchycen, pacientka t.ã. bez obtíÏí, bez analgetik, spokojená, obnovila kontakt s okolím, na‰la nového sexuálního partnera, restaging negativní.
91
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY GYNEKOLOGICKÁ ONKOLOGIE
66 Úloha HE-4 v diagnostice karcinomu ovaria.
Chovanec J.1, Bienertová-Va‰kÛ J. A.1,2, Dostálová Z.1, Koláfiová H.1 1) Oddûlení onkologické gynekologie, MasarykÛv onkologick˘ ústav, Brno 2) Ústav patologické fyziologie, Lékafiská fakulta, Masarykova univerzita, Brno
Karcinom ovaria pfiedstavuje hÛfie diagnostikovatelné, závaÏné onemocnûní, které je zatíÏeno pomûrnû vysokou mortalitou. Klinické pfiíznaky se ãasto dostavují aÏ v pokroãil˘ch fázích onemocnûní, nádor je velmi dlouho asymptomatick˘ nebo se vyvíjí s nespecifickou symptomatologií. Souãasn˘m standardem v diagnostice ovariálního karcinomu je CA-125, pfiiãemÏ pouÏití tohoto markeru je komplikováno jeho promûnlivou specificitou a senzitivitou v rÛzn˘ch fázích onemocnûní a zejména v závislosti na histologickém typu onemocnûní. Stále se proto hledají dal‰í vhodné sérové screeningové markery nebo jejich kombinace, které by umoÏnily ãasnou, dostateãnû specifickou diagnostiku rÛzn˘ch subtypÛ ovariálního karcinomu. Zdá se, Ïe vhodn˘m kandidátem pro diagnostiku ãasn˘ch stádií serózních a endometrioidních adenokarcinomÛ ovaria je lidsk˘ epididymální protein 4 (human epididymis protein 4; HE4), jehoÏ exprese je omezena na histologick˘ subtyp karcinomu: HE4 je exprimován u pfiibliÏnû 93 % serózních a 100 % endometrioidních karcinomÛ, ale pouze u 1 % mucinózních adenokarcinomÛ. Pilotní data naznaãují, Ïe HE4 má vy‰‰í senzitivitu i specificitu pfii rozli‰ování mezi benigními a maligními ovariálními tumory neÏ CA-125 a Ïe je navíc korelován s v˘skytem karcinomu endometria; je tedy moÏné povaÏovat jej za vhodn˘ screeningov˘ marker ãasn˘ch stadií serózního a endometrioidního adenokarcinomu ovaria.
67 Nov˘ sérov˘ marker HE4 u karcinomu vajeãníku. Nekulová M., Trbu‰ek J., Mouková L. MasarykÛv onkologick˘ ústav, Brno
Nádory vajeãníkÛ pfiedstavují 15-20 % zhoubn˘ch novotvarÛ Ïen, v âR má incidence stoupající tendenci. DÛvodem ‰patné prognózy b˘vá pozdní diagnóza onemocnûní (v 70-75 % pfiípadÛ), prognóza pfieÏití del‰ího neÏ 1 rok b˘vá pak jen u 10-30 % nemocn˘ch. Naopak pfii ãasné detekci je prognóza pfieÏívání aÏ u 90 % Ïen. Proto je hledán ãasn˘ marker této diagnózy. Markerem volby je v souãasnosti CA 125, kter˘ b˘vá exprimován u 80 % karcinomÛ serózního typu v pokroãilém stádiu, ale ve stádiu I jen u 30-50 %. HE4 (Human Epididymal Protein-4), HE4 (11 kDa), je prekurzor proteinu E4 sekretovaného epitelem vajeãníkÛ, je exprimován zejména nádory serózního typu (93 %), ale i ostatními epiteliálními karcinomy vãetnû adenokarcinomÛ. Zdravou tkání vajeãníkÛ je exprimován minimálnû, je slibn˘ marker pro ãasnou detekci karcinomu ovaria a odli‰ení Ïen s benigním onemocnûním. Je –li tento marker pouÏit samostatnû k detekci nádorÛ vajeãníkÛ, vykazuje dobrou senzitivitu pfii vysoké specificitû, je li pouÏit v kombinaci s ostatními markery (zejména CA 125) senzitivita panelu se zvy‰uje ve srovnání s pouÏitím jednotliv˘ch markerÛ. HE4 vykazuje vysokou senzitivitu v ãasn˘ch (st. I/II) stádiích onemocnûní,coÏ z nûj ãiní vhodn˘ marker pro detekci ãasn˘ch fází karcinomu ovaria. Literatura uvádí, Ïe u tfietiny Ïen, u nichÏ nebyla zv˘‰ena hladina CA 125 pfii nádoru ovaria, byla zji‰tûna zv˘‰ená koncentrace HE4. V na‰í studii jsme vybrali z 20 pfiípadÛ nemocn˘ch s karcinomy ovarií a nezv˘‰enou hodnotou markeru CA 125 (fale‰nû negativních) ty, které vykázaly zv˘‰enou hodnotu HE4 (správnû pozitivní) a ty budeme prezentovat. Na‰e studie potvrdila odbornou literaturou uvádûné údaje. 5 z 20 nemocn˘ch s karcinomem ovaria se souãasnû negativní hodnotou markeru CA 125 v séru vykázalo vysokou hodnotu HE4 a dal‰í 2 nemocné hodnotu lehce zv˘‰enou. Nádorov˘ marker HE4 v séru se zdá b˘t vhodn˘m markerem nemocn˘ch s karcinomem vajeãníku i v ãasn˘ch stadiích choroby.
68 Ca 125 – nedokonal˘ pomocník pfii vy‰etfiení pánevních rezistencí. Sehnal B., Driák D., Kolafiík D., Dvorská M., Hol˘, P.
Gynekologicko-porodnická klinika, 1. LF UK a FN Na Bulovce, Praha 8
Úvod Sérov˘ tumorov˘ marker Ca 125 hraje dÛleÏitou roli v diferenciální diagnostice tumorÛ malé pánve. Více neÏ 80 % nemucinösních karcinomÛ ovaria se projeví jeho zv˘‰enou koncentrací, ale pouze 50 % pacientek vykazuje zv˘‰ené hodnoty v I. stadiu choroby. Marker Ca 125 je orgánovû a nádorovû nespecifick˘, jeho hlavní v˘znam spoãívá ve stanovení prognózy a sledování úspû‰nosti protinádorové léãby. Koncentrace vy‰‰í neÏ 1000 U/ml b˘vají spojeny s pokroãil˘m stadiem ovariálního karcinomu.
92
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY GYNEKOLOGICKÁ ONKOLOGIE
Cíl Referovat o pfiípadu 65-ti leté pacientky s koncentrací Ca 125 1432 U/ml, jejíÏ pfiíãinou byla cirhotická pfiestavba jater. Materiál a metoda Kasuistika, literární pfiehled. V˘sledky 65-ti letá Ïena s koncentrací Ca 125 1432 U/ml a masivním ascitem byla referovaná na na‰e pracovi‰tû k operaãnímu fie‰ení, vy‰etfiení CT ukazovalo s vysokou suspekcí na ovariální karcinom. Byla provedena laparoskopie otevfienou procedurou a provedena bilaterální adnexektomia a biopsie jater. Histologick˘ nález z adnex byl benigní, biopsie jater ukázala na vazivovou pfiestavbu. Závûr Vysoké hodnoty markeru Ca 125 jsou zpravidla spojovány s pokroãil˘m, nûkdy primárnû inoperabilním stadiem ovariálního, pfiípadnû primárního peritoneálního karcinomu. Popsan˘ pfiípad upozorÀuje na mimofiádnû vysokou koncentraci Ca 125 u pacientky s jaterní cirhózou.
69 Novinky ve vakcinaci proti HPV (Human Papillomavirus).
Mouková L., Feranec R., Holanová E., Koláfiová H., Zatoãil P., Krousová Z., Chovanec J. Oddûlení gynekologické onkologie, MasarykÛv onkologick˘ ústav Brno
Lidsk˘ papillomavirus (HPV = Human Papillomavirus) hraje hlavní roli v etiopatogenezi zhoubného nádoru dûloÏního hrdla. V roce 2008 byla udûlena Nobelova cena za medicínu nûmeckému vûdci, panu prof. Dr. Haraldu zur Hausenovi, kter˘ se podílel na objasnûní role HPV pfii vzniku tohoto karcinomu. V souãasné dobû jsou v âeské republice k dispozici dvû rekombinantní profylaktické vakcíny – vakcína Silgard a vakcína Cervarix. Ke dni 31.12.2009 bylo v âeské republice naoãkováno pfiibliÏnû 112 830 klientek, z toho cca 70 % vakcínou Silgard. Kvadrivalentní vakcína Silgard je ve svûtû známá pod názvem Gardasil. Jedna dávka obsahuje 20 µg proteinu L1 typu HPV 6, 40 µg proteinu L1 typu HPV 11, 40 µg proteinu L1 typu HPV 16, 20 µg proteinu L1 typu HPV 18. Dle registrace pfiípravku moÏno vakcinovat chlapce i dívky od 9 let do 15 let, dále dívky a Ïeny od 16 let do 26 let. Od záfií 2009 je novû schválena Evropskou komisí úãinnost pro Ïeny ve vûku od 24 let do 45 let. Vakcína je indikována v prevenci vysokého stupnû cervikální dysplazie (CIN 2 a CIN 3), vysokého stupnû vulvárních a vaginálních dysplastick˘ch lézí a karcinomu dûloÏního hrdla iniciovan˘mi HPV typy 16 a 18, bradavic zevního genitálu v pfiíãinné souvislosti s HPV typem 6 a 11. Bivalentní vakcína Cervarix obsahuje 20 µg proteinu L1 typu HPV 16, 20 µg proteinu L1 typu HPV 18. Dle registrace pfiípravku se vakcinují Ïeny a dívky ve vûku 15 let aÏ 25 let. Vakcína je indikována k prevenci vysokého stupnû cervikální intraepiteliální neoplazie (CIN 2 a CIN 3) a karcinomu dûloÏního hrdla, zpÛsobené HPV typem 16 a 18. NeÏádoucí úãinky neÏiv˘ch vakcín jsou minimální, nejãastûji b˘vá bolestivost a zarudnutí v místû vpichu. U obou vakcín je prokázána zkfiíÏená protekce proti dal‰ím high risk HPV typÛm, které se podílí cca ve 20 % na dal‰ích karcinomech dûloÏního hrdla. Ceny obou vakcín jsou v âeské republice pfiibliÏnû stejné. Jednotlivé poji‰Èovny pfiispívají na vakcinaci rÛznou mûrou. Nûkteré poji‰Èovny hradí vakcinaci i u chlapcÛ. Dle dostupné literatury se HPV typ 16 a 18 podílí na 70 % rakoviny dûloÏního hrdla. Pfii zavedeném organizovaném cervikálním screeningu a celoplo‰né vakcinaci proti HPV by teoreticky mohlo dojít za 20 let k poklesu v˘skytu rakoviny dûloÏního hrdla cca o 70 %. V˘znamná je i ochrana vakcinace proti genitoanálním kondylomatÛm, které zpÛsobují papillomaviry typ 6 a 11, jejichÏ léãba b˘vá ãasto bolestivá a zdlouhavá. V oãekávání je ukonãení studií na vakcinaci u muÏÛ. Terapeutické a terapeuticko-profylaktické vakcíny, které jsou dosud na bázi klinick˘ch experimentÛ, mohou pfiinést v budoucnosti velk˘ zlom v léãb‰ karcinomu dûloÏního hrdla a jeho prekanceróz.
93
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY 2010
94
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY 2010
VIII. Pokroky v biologii nádorÛ
95
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY POKROKY V BIOLOGII NÁDORÒ
70 Úloha tukové tkánû v molekulární patofyziologii karcinomu ovaria. Bienertová-Va‰kÛ J.2, Dostálová J. A.2, Chovanec Z.1, Holanová, E.1
1) Oddûlení onkologické gynekologie, MasarykÛv onkologick˘ ústav, Brno 2) Ústav patologické fyziologie, Lékafiská fakulta, Masarykova univerzita, Brno
Karcinom ovaria pfiedstavuje jedno z nejzávaÏnûj‰ích onemocnûní Ïenského reprodukãního traktu s obecnû nepfiíli‰ pfiíznivou prognózou. V˘sledky nedávno publikované rozsáhlé metaanal˘zy (2036 pfiípadÛ karcinomu na 531583 sledovan˘ch Ïen) na základû slouãen˘ch dat z klinick˘ch studií naznaãují, Ïe riziko ovariálního karcinomu je signifikantnû asociováno jednak s v˘‰kou pacientky, jednak s její tûlesnou konstitucí s ohledem na distribuci tûlesného tuku, pfiiãemÏ centrální distribuce tukové tkánû pfiedstavuje v˘razn˘ rizikov˘ faktor onemocnûní. Je velmi pravdûpodobné, Ïe na vzniku a rozvoji ovariálního karcinomu se spolupodílí celá fiada pÛsobkÛ uvolÀovan˘ch z tukové tkánû nebo v ní pfiítomn˘ch, aÈ uÏ se jedná o geneticky determinované hladiny konstitutivnû secernovan˘ch produktÛ nebo o pÛsobky secernované reaktivnû v odpovûdi na aktuální metabolickou situaci. Bílá tuková tkáÀ (WAT) pfiedstavuje u postmenopauzálních Ïen navíc klíãové místo syntézy estrogenÛ cestou konverze androgenÛ. WAT dále produkuje znaãné mnoÏství specifick˘ch produktÛ, tzv. adipokinÛ, které mají dÛleÏitou endokrinnû-parakrinní funkci a pfiedstavují prÛseãík metabolismu WAT a imunitního systému, coÏ je v souladu s poznatkem, Ïe obezita jako excesivní akumulace tûlesného tuku pfiedstavuje zároveÀ obecn˘ zánûtliv˘ stav nízkého stupnû. Toto sdûlení poskytuje pfiehled o souãasném pohledu na metabolismus bílé tukové tkánû ve vztahu k riziku vzniku ovariálního karcinomu, prÛbûhu onemocnûní a eventuelní prognóze.
71 Diagnostika MEN s vyuÏitím stanovení chromograninu A, kazuistika. Linhartová M.1, Kala Z.1, Procházka V.1, Star˘ K.2, Novotn˘ I.2, âern˘ I.3, Pavlovsk˘ Z.4 1) Chirurgická klinika FN Brno Jihlavská 20 a LF MU Komenského n. 2, Brno 2) Interní hepatogastroenterologická klinika FN Brno a LF MU v Brnû 3) Klinika nukleární medicíny FN Brno a LF MU v Brnû 4) Patologickoanatomick˘ ústav FN Brno a LF MU v Brnû
Souhrn Pankreas je nejãastûj‰í lokalizací neuroendokrinních tumorÛ (NET) gastrointestinálního traktu. MÛÏeme zde diagnostikovat ‰irokou ‰kálu NET aÈ uÏ hormonálnû aktivních nebo zcela afunkãních. PfiestoÏe NET patfií k vzácn˘m nádorov˘m onemocnûním, je tfieba na nû myslet v rámci diferenciální diagnostiky loÏiskov˘ch lézí pankreatu. Chromogranin A je jedním z v˘znamn˘ch nespecifick˘ch biochemick˘ch markerÛ pro NET. Sledování jeho dynamiky v prÛbûhu léãby je dÛleÏit˘m ukazatelem efektivity léãby a mÛÏe nám i pomoci zafiadit NET pankreatu do syndromu MEN 1. V kazuistice bude prezentován v˘znam stanovení CgA pro zafiazení NET pankreatu do syndromu MEN 1. Klíãová slova: Neuroendokrinní tumor, chromogranin A, MEN.
72 Praktické aspekty pouÏití prostate cancer gene 3 (PCA3) v diagnostice karcinomu prostaty.
Belej K., Kaplan O., Köhler O., Koãárek J., Chmelík F. Urologické oddûlení, Ústfiední vojenská nemocnice Praha U Vojenské nemocnice 1200, 169 00 Praha 6-Stfie‰ovice tel. 973203332, e-mail:
[email protected]
Cíl Informace o neinvazivní diagnostice karcinomu prostaty pomocí detekce prostate cancer gene 3 (PCA3) z moãi. Metodika Na základû zhodnocení dostupn˘ch literárních údajÛ a zku‰eností s pouÏitím PSA na vlastním pracovi‰ti a Urologické klinice Erasmus Medical Center v Rotterdamu byla zhodnocena metodologie odbûru a zpracování vzorkÛ moãe na PCA3. ZároveÀ byly shrnuty praktické indikace metody a její vliv na péãi o nemocné s podezfiením na karcinom prostaty nebo jiÏ diagnostikovan˘m onemocnûním.
96
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY POKROKY V BIOLOGII NÁDORÒ
V˘sledky Diagnostika karcinomu prostaty pomocí PCA3 je k dispozici k bûÏnému pouÏití. V˘voj smûfioval od vy‰etfiení bioptick˘ch vzorkÛ z prostaty pfies vy‰etfiení ejakulátu aÏ po vzorek získan˘ z první porce moãe po masáÏi prostaty. V˘hodou, stejnû jako u PSA, je termostabilita umoÏÀující skladování vzorkÛ pfii pokojové teplotû. Ve vzorcích se kvantitativnû hodnotí mnoÏství mRNA nekódujícího genu PCA3 jehoÏ mnoÏství se uvádí v pomûru k mRNA prostatického specifického antigenu (PSA) jako PCA3 skóre. V˘hodou praktického pouÏití je kromû stability vzorku i nezávislost od patologick˘ch pfiímûsí moãe (hematurie, leukocyturie), vylouãení zkfiíÏené reaktivity metody s jin˘mi karcinomy (ledviny, moãového mûch˘fie, varlete) pfii genetick˘ch anal˘zách a objemu prostaty ãi vûku vy‰etfiovan˘ch muÏÛ. Dosavadní indikace vy‰etfiení PCA3 se soustfiedily na stanovení rizika karcinomu po negativní primární biopsii a na hodnocení pfiedpovûdi pooperaãních nálezÛ u nemocn˘ch po radikální prostatektomii. Závûr Vy‰etfiení PCA3 v moãi pfiiná‰í nové a v mnoha ohledech jedineãné moÏnosti diagnostiky u nemocn˘ch s karcinomem prostaty. Je potfieba provést dal‰í studie, aby bylo moÏno stanovit racionální indikace.
73 Metylace potenciálního tumor-supresorového genu ZNF185
a genu AR u benigní a nádorové tkánû prostaty (pilotní studie). Fialová B., Trtková K., Koláfi Z. Laboratofi molekulární patologie, Ústav patologie, Lékafiská fakulta Univerzity Palackého v Olomouci, âeská republika
Úvod Rakovina prostaty je jeden z nejãastûji diagnostikovan˘ch typÛ nádorového onemocnûní u muÏÛ. V˘voj rakoviny prostaty je ve vût‰inû pfiípadÛ závisl˘ na funkci androgenového receptoru (AR) a podle této závislosti lze rakovinu prostaty rozdûlit na dvû stádia. Prvním stádiem je tzv. na androgenech-závislá rakovina prostaty, která ke svému rÛstu a progresi vyÏaduje aktivní AR. Standardní léãba spoãívá v odstranûní prostaty nebo varlat, poté následuje hormonální léãba (Grossmann et al., 2001; Culig et al., 2005). Druhé, na androgenech-nezávislé stadium rakoviny prostaty, se ãasto vyvíjí z prvního stádia po aplikaci hormonální léãby a jejím charakteristick˘m rysem je rÛst a progrese nádorov˘ch bunûk, které nemají funkãní AR (Kinoshita et al., 2000; Powell et Yin, 2006). Posttranslaãní a epigenetické modifikace mohou ovlivÀovat expresi genu AR u nádorÛ prostaty (Culig et al., 2005). Bylo zji‰tûno, Ïe ve 20-30 % pfiípadech u na androgenech-nezávisl˘ch stádií je gen AR umlãován na transkripãní úrovni (Kinoshita et al., 2000) tzv. epigenetick˘mi modifikacemi, zejména metylacemi DNA a acetylacemi/deacetylacemi histonÛ (Nakayama et al., 2000). Metylace DNA se vyskytují v krátk˘ch, na CG bohat˘ch vláknech DNA, znám˘ch jako CpG ostrÛvky. Tyto se nejãastûji nacházejí v promotorov˘ch oblastech pfiibliÏnû u 50 % genÛ, které mohou zasahovat i do oblasti 1. exonu. Metylace CpG ostrÛvkÛ v promotorov˘ch oblastech ovlivÀuje transkripci genÛ a je bûÏnou formou regulace genové exprese (Brena et al., 2006; Yoo et Jones, 2006). Jednou z pfiíãin vzniku rakoviny prostaty mohou b˘t i zmûny v expresi tumor-supresorov˘ch genÛ (Schulz et al., 2003; Porkka et Visakorpi, 2004). Potenciální tumor-supresorov˘ gen ZNF185 (Zinc finger protein 185 – ZNF185) leÏí na chromozomu Xq28 a kóduje protein obsahující LIM doménu (Heiss et al., 1997). Heiss et al. (1997) zjistili, Ïe gen ZNF185 je ve velkém mnoÏství exprimován v prostatû, ale omezenû v ostatních tkáních. Vanaja et al. (2003) zaznamenali znaãnû sníÏenou expresi genu ZNF185 ve v‰ech prostatick˘ch nádorov˘ch tkáních ve srovnání s normální tkání prostaty. Dále prokázali inaktivaci genu ZNF185 metylací CpG dinukleotidÛ u prostatick˘ch nádorov˘ch bunûãn˘ch linií a tkání nádorÛ prostaty. Vy‰‰í úroveÀ metylace a sníÏená exprese mRNA korelovala s pokroãilostí nádorÛ a metastázemi. Tento gen by tak mohl slouÏit jako marker stádií vyvíjející se rakoviny prostaty (Vanaja et al., 2003). Materiál a metody DNA byla izolována z archivních vzorkÛ biopsií prostaty zalit˘ch do parafinov˘ch bloãkÛ pomocí FitAmp™ Paraffin Tissue Section DNA Isolation Kit (Epigentek). Pro tuto pilotní studii jsme pouÏili 46 vzorkÛ DNA pocházejících od 9 pacientÛ. 26 vzorkÛ DNA bylo izolováno z tkánû diagnostikované jako benigní hyperplazie prostaty (BPH), 18 vzorkÛ z nádorové tkánû a 2 vzorky pocházely z normální tkánû prostaty. DNA byla modifikována bisulfitovou reakcí s pouÏitím Epitect® Bisulfite Kit (Qiagen). Princip bisulfitové modifikace spoãívá v tom, Ïe se nemetylované cytosiny v DNA konvertují na uracily a tyto se v následující PCR reakci syntetizují jako thyminy. Naproti tomu metylované cytosiny zÛstávají metylovány a konverzi nepodléhají. Pro PCR anal˘zu jsme pouÏili primery amplifikující úsek 1. exonu genu ZNF185 a 1. exonu genu AR. Jedná se o místa s extrémním v˘skytem CpG ostrÛvkÛ. Primery jsme navrhli na nemetylované sekvence DNA po bisulfitové modifikaci.
97
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY POKROKY V BIOLOGII NÁDORÒ
V˘sledky a diskuze U 2 vzorkÛ normální prostatické tkánû byla detekována metylace u 1. exonu genu AR i genu ZNF185 (Tab. 1). U nízkého poãtu vzorkÛ pocházejících ze dvou pacientÛ (21605/04 a 126/06) byla zji‰tûna metylace AR i ZNF185 u BPH vzorkÛ, zatímco vzorky z nádorÛ prostaty metylaãní zmûny nevykazovaly. Dal‰í v˘sledky naznaãují, Ïe metylace tumor-supresorového genu ZNF185 se ãasto vyskytuje u prostatick˘ch nádorov˘ch tkání spolu s metylovan˘m genem AR. Pfiítomnost metylací v úseku genu ZNF185 i genu AR v normální tkáni mÛÏe b˘t zpÛsobena kontaminací nádorovou tkání a nebo chybou vypl˘vající z nízkého poãtu vzorkÛ.
Tab. 1: V˘sledky anal˘zy metylace genu AR a genu ZNF185: Závûr V˘sledky v této pilotní studii naznaãují, Ïe v˘skyt metylací tumor-supresorového genu ZNF185 se shoduje s v˘skytem metylací genu AR. Metylaãní anal˘za genu ZNF185 by tak mohla slouÏit jako dÛleÏit˘ marker pokroãil˘ch stádií rakoviny prostaty. Pro potvrzení tûchto v˘sledkÛ by bylo potfiebné provést tyto anal˘zy na vût‰ím poãtu pacientÛ. Literatura 1. Brena, R. M., Huang, T. H-M. et Plass, Ch. (2006): Toward a human epigenome. Nature Genetics (38), 1359-1360. 2. Culig, Z., Steiner, H., Bartsch, G. and Hobisch, A. (2005): Mechanisms of endocrine therapy -responsive and -unresponsive prostate cancer. Endocrine-Related Cancer (12), 229-244. 3. Davis, C. D. et Uthus, E. O. (2004): DNA methylation, cancer susceptibility, and nutrient interactions. Experimental Biology and Medicine (229): 988-995. 4. Grossmann, M. E., Huang, H. et Tindall, D. J. (2001): Androgen receptor signaling in androgen-refractory prostate cancer. Journal of the National Cancer Institute (93), 1687-1697. 5. Heiss, N. S., Gloeckner, G., Bächner, D., Kioschis, P., Klauck, S. M., Hinzmann, B., Rosenthal, A., Herman, G. E. et Poustka, A. (1997): Genomic structure of a novel LIM domain gene (ZNF185) in Xq28 and comparisons with the orthologous murine transcript. Genomics (43), 329-338. 6. Kinoshita, H., Shi, Y., Sandefur, C., Meisner, L. F., Chang, Ch., Choon, A., Reznikoff, C. R., Bova, G. S., Friedl, A. et Jarrard, D. F. (2000): Methylation of the androgen receptor minimal promoter silences transcription in human prostate cancer. Cancer Research (60), 3623-3630. 7. Nakayama, T., Watanabe, M., Suzuki, H., Toyota, M., Sekita, N., Hirokawa, Y., Mizokami, A., Ito, H., Yatani, R. et Shiraishi, T. (2000): Epigenetic regulation of androgen receptor gene expression in human prostate cancer. Laboratory Investigation (80), 1789-1796. 8. Powell, C. T. et Yin, L. (2006): Overexpression of PKC’ sensitizes LNCaP human prostate cancer cells to induction of apoptosis by bryostatin 1. International Journal of Cancer (118), 1572-1576. 9. Schulz, W. A., Burchardt, M. et Cronauer, M.V. (2003): Molecular biology of prostate cancer. Molecular Human Reproduction (8), 437-448. 10. Vanaja, D. K., Cheville, J. C., Iturria, S. J. et Xoung, Ch.Y. F. (2003): Transcriptional silencing of Zinc finger protein 185 identified by expression profilings is associated with prostate cancer progression. Cancer Research (63), 3877-3882. 11. Yoo, Ch. B. et Jones, P. A. (2006): Epigenetic therapy of cancer: past, present and future. Nature Reviews (5), 37-50. Práce byla financována grantem IGA NS10262-3/2009 a podpofiena z MSM 6198959216.
98
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY POKROKY V BIOLOGII NÁDORÒ
74 Vliv butyrátu sodného na viabilitu bunûk a na expresi AR i PSA u vybran˘ch prostatick˘ch nádorov˘ch bunûãn˘ch linií. Pa‰ková L., Trtková K. Laboratofi molekulární patologie, Ústav patologie, Lékafiská fakulta Univerzity Palackého, Olomouc
Úvod Karcinom prostaty je v souãasné dobû jedním z nejãastûji diagnostikovan˘ch urogenitálních tumorÛ na svûtû. Ve v˘voji a rÛstu nejen zdravé prostaty, ale i karcinomu prostaty hraje velmi dÛleÏitou roli androgenov˘ receptor (AR) spolu s androgeny. AR je ligandem indukovan˘ transkripãní faktor náleÏící do rozsáhlé rodiny steroidních jadern˘ch hormonálních receptorÛ. AR má jako transkripãní faktor schopnost regulovat tkáÀovû specifickou expresi rÛzn˘ch cílov˘ch genÛ. Jedním z takto regulovan˘ch genÛ je i PSA (prostatick˘ specifick˘ antigen). ÚroveÀ exprese tohoto genu je regulována pomocí androgenÛ pfies androgenov˘ receptor, kter˘ interaguje svou DNA vazebnou doménou s cílovou oblastí genu PSA, tzv. ARE (androgen response element) a reguluje tak jeho transkripci. V fiízení exprese a aktivity samotného AR hrají v˘znamnou roli rÛzné epigenetické modifikace. Jednou z dÛleÏit˘ch epigenetick˘ch modifikací je acetylace, která mÛÏe mít vliv na jeho transkripãní aktivitu AR a jeho schopnost regulovat rÛst prostatick˘ch nádorov˘ch bunûk. Pokud je acetylace AR aberantní mÛÏe to vést k nadmûrnému rÛstu bunûk. Pro zv˘‰ení úrovnû acetylace je moÏné vyuÏít chemoterapeutické látky patfiící do skupiny inhibitorÛ histonov˘ch deacetyláz (HDACIs). Tyto látky mají schopnost modifikovat expresi rÛzn˘ch genÛ, inhibovat bunûãn˘ rÛst, indukovat diferenciaci bunûk a/nebo indukovat apoptózu transformovan˘ch bunûk in vitro i in vivo. HDACIs ovlivÀují kromû transkripce také replikaci a opravu po‰kozené DNA. Butyrát sodn˘, kter˘ patfií do skupiny HDACIs, je pfiirozenû se vyskytující netoxická látka, která mÛÏe ovlivnit acetylaci histonÛ a tím pozmûnit i expresi velkého mnoÏství genÛ. NaB in vitro mÛÏe inhibovat rÛst a podporovat apoptózu bunûk rÛzn˘ch lidsk˘ch prostatick˘ch nádorov˘ch bunûãn˘ch linií. Mechanismus fiízení acetylace AR by tedy mohl b˘t nov˘m cílem pro v˘zkum terapie karcinomu prostaty. Materiál a metody V na‰em experimentu byly pouÏity dvû nádorové linie odvozené z nádorÛ prostaty. Prostatická nádorová linie LNCaP, která je androgen-senzitivní a z ní odvozená prostatická nádorová linie C4-2, která je androgen-nesenzitivní. U obou tûchto linií je exprimován funkãní androgenov˘ receptor. BuÀky prostatick˘ch nádorov˘ch linií byly ovlivÀovány inhibitorem histonov˘ch deacetyláz – butyrátem sodn˘m (NaB) o koncentracích 0,5 mM, 1 mM, 2,5 mM a/nebo 5 mM a inkubovány po dobu 24 hodin nebo 48 hodin. Následnû byl proveden MTT test pro zji‰tûní cytotoxicity NaB a stanovení viability bunûk. Pro posouzení zmûn v expresi AR a PSA pomocí kvantitativní anal˘zy metodou real-time PCR byly buÀky ovlivnûny 1 mM a/nebo 5 mM koncentrací NaB a inkubovány po dobu 24 hodin, 48 hodin nebo 48 hodin s v˘mûnou média po 24 hodinách. Roztoky NaB byly pfiipraveny vÏdy rozpu‰tûním NaB v 10 % roztoku dimethylsulfoxidu (DMSO). BuÀky, které slouÏily v experimentech jako kontrola byly ovlivÀovány 0,1% roztokem DMSO. Pro provedení MTT testu byly buÀky nasazeny do 96-jamkov˘ch mikrotitraãních destiãek a kultivovány v médiu pfii 37 °C a v 5 % atmosféfie CO2. Po adhezi bunûk na dno bylo v jamkách vymûnûno médium za ãerstvé s obsahem úãinné látky (NaB) o v˘‰e uveden˘ch koncentracích nebo s obsahem 0,1 % DMSO u kontroly. Následovala inkubace bunûk 24 nebo 48 hodin. Poté byl do kaÏdé jamky pfiidán 3-[4,5-dimethylthiazol-2-yl]-2,5-difenyl tetrazolium bromid (MTT). V˘sledná absorbance zmûfiená na spektrofotometru pfii vlnové délce 570 nm pfiímo koreluje s poãtem vitálních bunûk. Pro anal˘zu zmûny exprese AR a PSA byly buÀky nejprve kultivovány v médiu pfii 37 °C a v 5 % atmosféfie CO2 a po dosaÏení pfiibliÏnû 60 % konfluence byly ovlivnûny 0,1% DMSO, 1 mM a/nebo 5 mM NaB. Následovala inkubace bunûk po dobu 24 nebo 48 hodin, pfiípadnû 48 hodin s v˘mûnou média obsahující úãinnou látku. Z bunûk byla poté izolována celková RNA pomocí High Pure RNA Isolation Kitu (Roche) a reverzní transkripcí pomocí Transcriptor First Strand cDNA Synthesis Kitu (Roche) byla získána cDNA. Tato cDNA byla pouÏita pro kvantitativní real-time PCR s primery navrÏen˘mi pro oblast 1. exonu AR a 1.exonu PSA, a se specifick˘mi TaqMan sondami. V˘sledná zmûna exprese AR a PSA byla vypoãítána metodou ∆∆Ct. V˘sledky Proveden˘ MTT test ukázal, Ïe NaB ovlivÀuje viabilitu bunûk prostatick˘ch nádorov˘ch linií LNCaP a C4-2. U linie LNCaP po 24-hodinové inkubaci s NaB do‰lo (pfii porovnání s kontrolou) k mírnému sníÏení viability bunûk zejména pfii pouÏití 2,5 mM nebo 5 mM NaB. U téÏe linie po 48-hodinové inkubaci s NaB do‰lo pfii pouÏití 5 mM NaB k v˘raznûj‰ímu sníÏení viability bunûk, a to pfiibliÏnû o 20 %. Av‰ak pfii pouÏití 1 mM NaB byl u LNCaP zji‰tûn mírn˘ nárÛst viability bunûk. U druhé linie, C4-2, byl po 24-hodinové inkubaci s NaB zji‰tûn postupn˘ pokles viability bunûk, a to tak, Ïe s kaÏd˘m dal‰ím nav˘‰ením koncentrace NaB byl pokles viability bunûk pfiibliÏnû o 5 % vy‰‰í. Podobn˘ trend v poklesu viability bunûk byl u této linie zaznamenán i po 48-hodinové inkubaci s NaB. Zde v‰ak docházelo ke sniÏování viability bunûk s kaÏd˘m dal‰ím nav˘‰ením koncentrace NaB pfiibliÏnû o 10 %. Mezi 2,5 mM a 5 mM NaB byl v‰ak pokles viability bunûk témûfi 30 %.
99
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY POKROKY V BIOLOGII NÁDORÒ
Kvantitativní anal˘za pomocí real-time PCR ukázala, Ïe NaB má vliv na zmûnu exprese AR i PSA, a to v rÛzné mífie nejen v závislosti na pouÏité koncentraci NaB, ale také v závislosti na dobû inkubace s touto úãinnou látkou. V následující tabulce jsou uvedeny zji‰tûné zmûny v expresi AR a PSA pfii porovnání s kontrolou.
Závûr Pomocí MTT testu bylo potvrzeno, Ïe NaB mÛÏe v urãit˘ch koncentracích a po rÛznû dlouhé dobû pÛsobení více ãi ménû sniÏovat viabilitu prostatick˘ch nádorov˘ch bunûk in vitro. Kvantitativní real-time PCR anal˘za také potvrdila, Ïe NaB má ve vût‰inû pfiípadÛ vliv na sníÏení exprese AR i PSA. Reference 1. Rahman, M., Miyamoto, H. et Chang, Ch. (2004): Androgen receptor coregulators in prostate cancer: Mechanisms and clinical implications. Clinical Cancer Research (10), 2208–2219. 2. Schuur, E. R., Henderson, G. A., Kmetec, L. A., Miller, J. D., Lamparski, H. G. et Henderson, D. R. (1996): Prostate–specific antigen expression is regulated by an upstream enhancer. The Journal of Biological Chemistry (271), 7043–7051. 3. Leader, J. E., Wang, Ch., Fu, M. et Pestell, R. G. (2006): Epigenetic regulation of nuclear steroid receptors. Biochemical Pharmacology (72), 1589–1596. 4. Minucci, S. et Pelicci, P. G. (2006): Histone deacetylase inhibitors and the promise of epigenetic (and more) treatments for cancer. Nature Reviews Cancer (6), 38–51. 5. Johnstone, R.W. (2002): Histone–deacetylase inhibitors: Novel drugs for the treatment of cancer. Nature Reviews Drug Discovery (1), 287–299. 6. Gu, J., Zhao, X., Spanjaard, R. A., Chen, T. C., Flanagan, J.N., Boosalis, M., Perrine, S. P. et Faller, D.V. (2006): Histone deacetylase–inhibitors sensitize human prostate cancer cell lines to growth suppression and apoptosis by retinoids. Journal of Cancer Molecules (2), 25–36. 7. Maier, S., Reich, E., Martin, R., Bachem, M., Altug, V., Hautmann, R. E. et Gschwend, J. E. (2000): Tributyrin induces differentiation, growth arrest and apoptosis in androgen–sensitive and androgen–resistant human prostate cancer cell lines. International Journal of Cancer (88), 245–251. Práce byla financována grantem IGA NS10262-3/2009 a podpofiena z MSM 6198959216.
100
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY POKROKY V BIOLOGII NÁDORÒ
75 Identifikace a studium funkce mikroRNA s prediktivním a prognostick˘m v˘znamem u pacientÛ s kolorektálním karcinomem.
Slab˘ O.1,2, Svoboda M.1, HéÏová R.2, Faltejsková P.2, Nûmeãek R.1, ·achlová M.1, Kocáková I.1, Hodek J.3, Ovesná J.3, Michálek J.2, Vyzula R.1 1) MasarykÛv onkologick˘ ústav, Klinika komplexní onkologické péãe, Brno 2) BabákÛv v˘zkumn˘ institut, Univerzitní centrum bunûãné imunoterapie, Lékafiská fakulta MU, Brno 3) V˘zkumn˘ ústav rostlinné v˘roby, Praha – Ruzynû.
U pacientÛ s kolorektálním karcinomem podstupujících radikální chirurgick˘ zákrok je urãujícím faktorem pro v˘voj onemocnûní a indikaci adjuvantní systemové léãby postiÏení lymfatick˘ch uzlin. Zatímco v pfiípadû I. a IV. klinického stádia je prognostick˘ v˘znam TNM klasifikace jednoznaãn˘, u skupiny pacientÛ, ktefií jsou diagnostikováni ve II. (bez postiÏení lymfatick˘ch uzlin) a III. klinickém stádiu (s diseminací do uzlin), tomu tak není. Dokazuje to skuteãnost, Ïe u 30 % pacientÛ II. klinického stádia dochází do pûti let k relapsu nádorového onemocnûní a pouze 45 % pacientÛ III. klinického stádia dosahuje pûtiletého pfieÏití, a to i pfiesto, Ïe podstoupili radikální chirurgick˘ zákrok. Je tedy evidentní, Ïe stávající staging onemocnûní zaloÏen˘ na kritériích TNM klasifikace není optimální, selhává-li u takto v˘znamné ãásti pacientÛ s nepokroãil˘m onemocnûním. Jednou z pfiíãin tohoto stavu je jak existence tzv. „understagingu“ regionálních lymfatick˘ch uzlin (podhodnocení N stádia) z dÛvodu nedostateãného mnoÏství odebran˘ch a/nebo vy‰etfien˘ch uzlin, tak i skuteãnost, Ïe kriteria TNM klasifikace nezahrnují molekulární prediktory biologického chování nádoru. Cílem studie, jejíÏ v˘sledky budou obsahem na‰eho sdûlení, je molekulární charakterizace primárních nádorÛ tlustého stfieva a koneãníku pomocí moderního a progresivního pfiístupu zaloÏeného na anal˘ze expresních profilÛ mikroRNA. Pfiedpokládáme, Ïe aÈ jiÏ vlastní mikroRNA nebo proteiny, jejichÏ proteosyntézu ve svém dÛsledku mikroRNA ovlivÀují, bude moÏné v budoucnosti pouÏít jako nové prediktivní markery rozsahu onemocnûní a pfiiblíÏí tak realitû moÏnost individualizace léãby, a tím i dosaÏení lep‰ích léãebn˘ch v˘sledkÛ a vy‰‰í kvality Ïivota u pacientÛ se zhoubn˘mi nádory tlustého stfieva a koneãníku. Práce byla podpofiena grantem IGA MZ NS/9814-4/2008, IGA MZ NR/9076 a v˘zkumn˘m zámûrem MZ0MOU2005.
76 Studium expresních profilÛ mikroRNA za úãelem identifikace nov˘ch
prognostick˘ch markerÛ a zdokonalení stagingu renálního karcinomu. Slab˘ O.1,3, Lakom˘ R.1, Svoboda M.1, Janãoviãová J.3, Poprach A.1, HéÏová R.3, Faltejsková P.3, Fabian P.2, Hodek J.4, Ovesná J.4, Michálek J.3, Vyzula R.1 1) MasarykÛv onkologick˘ ústav, Klinika komplexní onkologické péãe, Brno 2) MasarykÛv onkologick˘ ústav, Oddûlení onkologické a experimentální patologie, Brno 3) BabákÛv v˘zkumn˘ institut, Univerzitní centrum bunûãné imunoterapie, Lékafiská fakulta MU, Brno 4) V˘zkumn˘ ústav rostlinné v˘roby, Praha – Ruzynû.
Naru‰ená regulace exprese mikroRNA (miRNA) je jednou z kauzálních událostí v kancerogenezi a získávání invazivních vlastností renálního karcinomu. miRNA jsou proto potenciální prognostické markery. V pfiedkládané práci jsme provedli srovnávací anal˘zu profilÛ exprese miRNA (miR-155, miR-141, miR-210, miR-200c, miR-106a, miR-106b, miR-200b, miR-182) v tumorech 38 pacientÛ s lokalizovan˘m svûtlobunûãn˘m renálním karcinomem (ccRCC) vzhledem k nenádorovému ledvinovému parenchymu, a vzhledem k bezpfiíznakovému pfieÏití pacientÛ za úãelem identifikace miRNA, které by byly vyuÏitelné jako prognostické markery. V nádorech jsme pozorovali statisticky v˘znamnû vy‰‰í hladiny miR-155 (p<0,0001), miR-210 (p<0,0001), miR-106a (p<0,0001) a miR-106b (p<0,0001). Hladiny miR-141 (p=0,0015) a miR-200c (p<0,0001) byly v nádorech statisticky v˘znamnû niωí. Poprvé jsme dali do souvislosti hladinu miR-106b a prognózu u pacientÛ ccRCC. Pfiekvapivû byla zv˘‰ená exprese miR-106b (p=0,043) signifikantnû asociována s relapsem nádorového onemocnûní. Hladiny miR-106a vykazovaly podobn˘ trend, ale nedosáhly statistické v˘znamnosti. Po ovûfiení tûchto pozorování na rozsáhlej‰ím souboru pacientÛ by identifikované miRNA, pfiípadnû jejich cílové molekuly na proteinové úrovni, mohly doplnit souãasn˘ skórovací systém uÏívan˘ ke stanovení prognózy, b˘t jedním z urãujících faktorÛ pro indikaci cílené léãby (bevacizumab, sunitinib, sorafenib, temsirolimus) a imunoterapií, a stát se tak dal‰ím krokem smûrem k individualizaci terapie a dosaÏení lep‰ích léãebn˘ch v˘sledkÛ u pacientÛ se svûtlobunûãn˘m renálním karcinomem. Práce byla podpofiena grantem IGA MZ NS 10361-3/2009 a v˘zkumn˘m zámûrem MZ0MOU2005.
101
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY POKROKY V BIOLOGII NÁDORÒ
77 Hypoxií indukovaná chemorezistence bunûk neuroblastomu a mozkov˘ch nádorÛ – studie in vitro.
Hrabûta J., Cipro ·., Poljaková J., Hfiebáãková J., Stiborová M., Eckschlager T. Klinika dûtské hematologie a onkologie, UK 2. LF a FN Motol, Praha
Úvod Mozkové nádory a neuroblastomy jsou nejãastûj‰í solidní nádory dûtského vûku. Tumory CNS tvofií 20 % v‰ech dûtsk˘ch nádorÛ a jsou nejãastûj‰ími solidními nádory dûtí. Neuroblastom se podílí na 8-10 % nádorov˘ch onemocnûní dûtského vûku a v prÛbûhu prvního roku Ïivota je nejãastûj‰ím dûtsk˘m nádorem. PfiestoÏe, úspû‰nost léãby zhoubn˘ch nádorÛ dûtského vûku se v˘raznû zv˘‰ila – pediatrická onkologie je v posledních dvaceti letech povaÏována za obor, kter˘ dosáhl nejvût‰ích léãbn˘ch úspûchÛ – bylo u mozkov˘ch nádorÛ a neuroblastomu vysokého rizika zv˘‰ení vyléãitelnosti jedno z nejmen‰ích. Na ãastém vzniku recidiv u tûchto nádorÛ se v˘znemnû podílí vznik chemorezistence. Na chemorezistenci a agresivnûj‰ím chování nádorÛ se podílí i jejich hypoxie. Prakticky ve v‰ech solidních nádorech jsou v dÛsledku neadekvátní angiogeneze pfiítomny hypoxické oblasti. Zmûny exprese genÛ indukovan˘ch hypoxií, které se podílejí na jejich vzniku a progresi byly prokázány u fiady nádorÛ. Hypoxií indukovan˘ transkripãní faktor (HIF) je hlavní transkripãní faktor aktivovan˘ hypoxií. Je tvofien dvûmi podjednotkami ARNT/HIF-1α a hypoxií indukovanou HIF-1α s homology HIF-2α a HIF-3α. HIF-2α se podílí na dediferenciaci a agresivnûj‰ím fenotypu bunûk neuroblastomu. Hypoxie je jednou z pfiíãin sníÏení cytostatiky indukované apoptózy a zv˘‰ení klonogenní rezistence a genetické nestability [1]. HIF-1α a HIF-2α jsou homologní proteiny, ale mají ãetné odli‰nosti ve sv˘ch biologick˘ch úãincích [2,3]. Z na‰ich experimentÛ vypl˘vá, Ïe hypoxie (1 % kyslíku) u bunûãn˘ch linií neuroblastomÛ a glioblastomu v˘znamnû inhibuje apoptózu a pfiispívá tak k jejich rezistenci. Domníváme se, Ïe antiapoptotické pÛsobení hypoxií indukovan˘ch transkripãních faktorÛ je závislé pfiinejmen‰ím na typu nádoru a pouÏitém protinádorovém léãivu. Selektivní inhibicí tûchto transkripãních faktorÛ pomocí specifick˘ch inhibitorÛ a siRNA mÛÏeme lépe porozumût jejich úloze v indukci rezistence a inhibici programované bunûãné smrti. V˘sledky projektu pfiispûjí k poznání biologie neuroektodermálních nádorÛ a podílu hypoxie na jejich biologick˘ch vlastnostech zvlá‰tû pak hypoxií navozené rezistence vÛãi cytostatikÛm. PrÛkaz nûkter˘ch proteinÛ nám mÛÏe poskytnout v˘znamné prognostické ãi prediktivní znaky umoÏÀující následnou individualizaci protinádorové léãby. Ovlivnûním exprese konkrétních proteinÛ v podmínkách in vitro je moÏné navrhnout specifické terapeutické cíle. Cíle Stanovit citlivost bunûãn˘ch liní neuroblastomu a od nich odvozen˘ch rezistentních linií k cis-platinû, doxorubicinu a ellipticinu a bunûãn˘ch linií mozkov˘ch nádorÛ (meduloblastom, glioblastom) v hypoxick˘ch a normoxick˘ch podmínkách in vitro a pokusit se zjistit mechanismy, které se podílí na vzniku hypoxií indukované rezistence. Metody Bunûãné linie: neuroblastom N typu: IMR-32, UKF-NB-3; S typu: UKF-NB-4 a SK-NA-AS a od nich odvozené rezistentní linie; mozkov˘ch nádorÛ – meduloblastom: ATCC HTB 185 D 283, ATCC HTB 186 Daoy P 861, glioblastom: U87 a U373. Pro indukci hypoxického fenotypu bunûk in vitro jsme pouÏili hypoxickou komÛrku (Billups-Rothenberg Inc.) naplnûnou definovanou smûsí plynÛ O2 1 %, CO2 5 %, N2 94 %. Hypoxick˘ fenotyp testovan˘ch bunûk jsme verifikovali stanovením exprese HIF proteinÛ a carbon anhydrasy IX, glut-1 a VEGF (Western blot, RT PCR). Citlivost k cytostatikÛm jsme stanovili MTT testem. Apoptozu jsme hodnotili morfologicky, aktivací kaspáz, obsahem bunûãné DNA, vazbou Anexinu V a metodou TUNEL. V˘sledky a diskuze U neuroblastomov˘ch linií byla nejvût‰í hypoxií indukovaná rezistence k cisplatinû, niωí byl ke karboplatinû a doxorubicinu, nejniωí byla pro novû testované inhibitory histondeacetylázy valproát a trichostatin A, mezi jednotliv˘mi bunûãn˘mi liniemi v‰ak byly znaãné rozdíly. Pfiehled IC50 (inhibiãní koncentrace 50 – udává pfii jaké koncentraci je poãet bunûk sníÏen o 1/2 oproti kontrole bez testované látky) v normoxii a v hypoxii (1 % O2) a faktor rezistence, kter˘ udává pomûr IC50 v hypoxii / IC50 v normoxii uvádí TABULKA 1. Inhibitor vazby HIF-1α na cílové geny – chetomin nesniÏoval v neuroblastomov˘ch buÀkách apoptozu indukovanou cisplatinou v hypoxii, ale zvy‰oval jejich viabilitu. Dosud nedofie‰enou otázkou zÛstává moÏnost potenciace úãinku chemoterapie na hypoxické nádorové buÀky inhibicí HIF v terapii. Dal‰ím pravdûpodobn˘m mechanismem, kter˘ se podílí na hypoxií indukované chemorezistenci je sníÏení proliferaãní frakce. V‰echny testované bunûãné linie mûly v hypoxii zv˘‰ené zastoupení G0/G1 fáze, která je k pÛsobení vût‰iny cytostatik ménû citlivá neÏ fáze S a G2/M. Proto je do terapie nádorÛ s rozsáhl˘mi hypoxick˘mi okrsky vhodné zafiadit léky, které jsou úãinné i na klidové buÀky (busulfan, deriváty nitrosurey). SníÏení protinádorového efektu elipticinu v hypoxii je podmínûno tvorbou men‰ího mnoÏství DNA adduktÛ v hypoxii neÏ v normoxii [4]. Tato sníÏená tvorba adduktÛ je dal‰ím mechanizmem, kter˘ zpÛsobuje sníÏení úãinku cytostatik vytváfiejících addukty s DNA v hypoxii. Tvorba adduktÛ s DNA se uplatÀuje na úãinku nejen elipticinu, ale i antracyklinÛ, mitomycinu a derivátÛ platiny.
102
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY POKROKY V BIOLOGII NÁDORÒ
TABULKA 1. Úãinek rÛzn˘ch cytostatik na nádorové buÀky in vitro. IC50 zji‰Èována MTT testem. TSA – trichostatin A, VPA – kyselina valproová. Závûry Hypoxie v˘znamn˘m zpÛsobem sniÏuje citlivost neuroblastomov˘ch bunûk a bunûk mozkov˘ch nádorÛ k fiadû cytostatik. Tuto rezistenci lze ãásteãnû zru‰it inhibitorem funkce HIF-1α. Práce byla finanãnû podporovaná Ligou proti rakovinû Praha, M·MT (MSM0021620813) a GAUK 72208/2008.
1. 2. 3. 4.
Literatura: Moeller BJ and Dewhirst MW. Br J Cancer. 2006;95(1):1-5. Song X et al. Cancer Chemother Pharmacol. 2006;58(6):776-84. Holmquist-Mengelbier L et al. Cancer Cell. 2006;10(5):413-23. Poljakova J et al. Biochemical Pharmacology 2009;77(9) 14661479
103
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY POKROKY V BIOLOGII NÁDORÒ
78 Zmûny hladiny metalothioneinu u bunûãn˘ch linií odvozen˘ch z karcinomu prostaty.
Masafiík M.1, Gumulec J.1, Kuchtíãková ·.1, Rovn˘ A.2, Hrabec R.2, Eckschlager T.3, Kizek R.4 1) Ústav patologické fyziologie, Lékafiská fakulta MU, Kamenice 5, 625 00 Brno 2) Urologická klinika, Fakultní nemocnice u sv. Anny v Brnû, Pekafiská 53, 656 91 Brno 3) Klinika dûtské hematologie a onkologie, 2. lékafiská fakulta UK, V Úvalu 84, 150 06 Praha 4) Ústav chemie a biochemie, Mendelova univerzita v Brnû, Zemûdûlská 1, 613 00 Brno *) Korespondenãní autor:
[email protected]
Klíãová slova: tûÏké kovy, thiolové slouãeniny, karcinom prostaty, nádorové markery, thioneiny Úvod Metalothioneiny (MT) patfií do skupiny intracelulárních, nízkomolekulárních na cystein velmi bohat˘ch proteinÛ o molekulové hmotnosti od 6–10 kDa (Obr. 1) (Hamer; Klaassen et al.). Díky své vysoké afinitû k tûÏk˘m kovÛm (Zn, Cd, As, atd.) je jejich hlavní funkcí homeostatická kontrola a detoxikace tûchto tûÏk˘ch kovÛ. Lidské MT patfií do I. tfiídy metalothioneinÛ a jsou kódovány rodinou genÛ vytváfiejících 10 isoforem. Vzniklé proteiny jsou rozdûleny do ãtyfi skupin: MT-1, MT-2, MT-3 a MT-4. MT-1 protein existuje ve více isoformách, respektive MT-1 protein vytváfií více subtypÛ kódovan˘ch sadou MT-1 genÛ (MT-1A, MT-1B, MT-1E, MT-1F, MT-1G, MT-1X).
V organismu dospûl˘ch jedincÛ jsou nejvíce zastoupeny dvû isoformy MT (MT-1a, MT-2a), které se exprimují ve vût‰inû lidsk˘ch tkání, v mozkové tkáni je pfiítomna pouze isoforma MT-3 (nûkdy oznaãována jako rÛstov˘ inhibiãní faktor – GIF). MT-1 a MT-2 isoformy jsou obvykle exprimovány v lidském organismu ve velmi nízk˘ch koncentracích. Jejich exprese v˘raznû stoupá pfii indukci mnoha exogenními a endogenními faktory jako jsou UV záfiení, tûÏké kovy, stresové hormony, volné kyslíkové radikály a cytokiny uvolÀující se z po‰kozené tkánû ãi xenobiotika. Molekulární mechanismus exprese MT je prozatím znám velmi málo, ale pravdûpodobnû se ho úãastní samotn˘ kov vazbou na specifick˘ transkripãní faktor, protein oznaãen˘ jako metal transription factor 1 (MTF-1). Komplex kov-MTF-1 pak v jádfie nasedá na metal-responsive element (MRE) v promotorové oblasti MT-genu a spou‰tí jeho transkripci. Na syntéze MT se mohou podílet dal‰í regulaãní proteiny prostfiednictvím responsivních elementÛ jako je glucocorticoid response element (GRE), interferon response element (IRE), signal transducers and activator protein (STAT) nebo antioxidant response element (ARE), dále vazebné receptory spojené s tvorbou druh˘ch poslÛ ãi aktivací bûÏn˘ch transkripãních faktorÛ. Jednotlivé isoformy metalothioneinÛ se pak podílejí na metabolismu detoxikace a homeostázy tûÏk˘ch kovÛ, úãastní se ochrany organismu pfied vznikl˘mi voln˘mi kyslíkov˘mi radikály a podporují regeneraci po‰kozené tkánû. MT je v˘znamn˘ pfiena‰eã iontÛ kovÛ v organismech. Nejãastûji váÏe Zn, ale velkou afinitu má i k Cu, ãímÏ udrÏuje homeostatickou hladinu tûchto kovÛ v organismu. Pfii v˘skytu toxick˘ch kovÛ v organismu je metalothionein schopen je navázat a pfienést na místo detoxikace, s nejvût‰í pravdûpodobností do ledvin. Tímto mechanismem je tûlo schopno se bránit proti iontÛm Cd, Hg, Pb a dal‰ích tûÏk˘ch kovÛ. MT má také v˘znamnou antioxidatiãní roli. Spolu s GSH vytváfií oxidaãnû redukãní dvojici, která reguluje v˘skyt voln˘ch kyslíkov˘ch radikálÛ. Napomáhá tak chránit nukleové kyseliny pfied úãinky ionizujícího záfiení, fosfolipidy membrán pfied oxidací a zaji‰Èuje pro buÀku redukãní prostfiedí. V posledních letech je studována overexprese MT v souvislosti s nádorov˘mi onemocnûními (Eckschlager et al.; Krizkova et al.; Pedersen et al.). Tato overexprese je pozorována
104
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY POKROKY V BIOLOGII NÁDORÒ
pfiedev‰ím u isoformy MT-1a a MT-2a ja pfieváÏnû spojena s maligními nádory a je studována jako nov˘ prognostick˘ marker v progresi onemocnûní, pfieÏití pacientÛ, korelací s histologick˘m typem nádoru a nádorov˘m gradingem. Experimentální ãást Materiál a metody V této studii byly pouÏity ãtyfii prostatické bunûãné linie: (a) PNT1A, bunûãná linie odvozená z normálních lidsk˘ch prostatick˘ch epiteliálních bunûk (HPA Culture Collections, Salisbury, UK); (b) PC-3, bunûãná linie odvozená ze 4. stupnû adenokarcinomu prostaty (HPA Culture Collections, Salisbury, UK); (c) 22RVL, lidská nádorová epiteliální bunûãná linie odvozená ze ‰tûpu nádorové tkánû, propagována u kastrovan˘ch my‰í (HPA Culture Collections, Salisbury, UK); (d) LNCaP, lidská nádorová epiteliální bunûãná linie odvozená z metastatického místa v levé supraklavikulární lymfatické uzlinû (ATCC, Manassas, VA, USA). Lyzace bunûk byla provádûna standardnû pomocí RIPA pufru s pfiídavkem inhibitoru proteáz, nebo mechanickou homogenizací a tepelnou denaturací. Separace proteinÛ byla provádûna technikou SDS-PAGE na 12.5 % gelech ve vertikálním uspofiádání (BioRad, Hercules CA, USA). Po separaci byly proteiny pfieneseny na nitrocelulózovou membránu western blottingem (BioRad, Hercules CA, USA). Následná imunodetekce probíhala s pouÏitím monoklonální protilátky proti MT1a/2a (Abcam, Cambridge, UK) a v pfiípadû detekce PSA monoklonální protilátkou anti-PSA (Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA, USA). Imunohistochemická detekce MT byla provádûna pomocí R.T.U Vectastain universal ABC kit (Vector Laboratories, Burlingame, CA, USA). Elektrochemické stanovení bylo provádûno na pfiístroji 747 VA Stand instrument ve spojení s 746 VA Trace Analyzer a 695 Autosampler (Metrohm, Switzerland) nebo na AUTOLAB Analyzer (EcoChemie, Netherlands) ve spojení s VA-Stand 663 (Metrohm, Switzerland) na visící rtuÈové kapkové elektrodû. V˘sledky a diskuse V této studii byly pouÏity prostatické bunûãné linie odvozené od karcinomu prostaty (LNCaP, PC-3, 22RVL) a dále prostatická bunûãná linie odvozená z normálního epitelu (PNT1A – jedná se o imortalizovanou bunûãnou linii prostatick˘ch epiteliálních bunûk, získan˘ch z prostaty 35 letého muÏe post mortem). Kultivace v‰ech bunûãn˘ch linií probíhala standardním zpÛsobem v RPMI-1640 médiu s 10 % FBS (LNCaP, 22RVL, PNT1A) nebo Ham’s F12 médiu se 7 % FBS (PC-3) a 1x Strep/Pen pfii 37 °C a 5 % CO2. âas zdvojení (doubling time) je v rozmezí 30-40 hodin. Jakmile buÀky dosáhly konfluence pfiibliÏnû 80 %, byly sklizeny a následnû laboratornû zpracovány. Bunûãné linie byly pravidelnû kontrolovány, mikroskopick˘m poãítáním bunûk pfii rozsevu, dále vitalita bunûk pomocí klasické trypan-blue metody a pak MTT test (Ïivotnost) pfii ovlivÀování bunûãn˘ch kultur zineãnat˘mi ionty. Pro separaci MT od ostatních proteinÛ byla pouÏita standardní SDS-PAGE s 12.5 % gely. Koncentrace 12.5 % nebyla zvolena náhodnû, ale byly zkou‰eny rÛzné koncentrace polyakrylamidu pro získání co nejlep‰í separace. Z literatury je známo, Ïe MT tvofií nejen monomery (cca 6 kDa), ale i vícemery (12 – cca 40 kDa), coÏ bylo z gelÛ patrné. Vzhledem k tomu, Ïe separace jednotliv˘ch forem MT je ponûkud sloÏitûj‰í, byla navrÏena technika imunoprecipitace pomocí magnetick˘ch ãástic a následného imunochemického stanovení MT, která je dále testována. Pro imunochemické stanovení bylo nutno nejprve zvolit vhodnou protilátku pro detekci MT1A/2A. Byly vyzkou‰eny dvû protilátky – a) Mouse monoclonal [UC1MT] to metallothionein (Abcam, UK; ab12228), b) Rabbit polyclonal to metallothionein (Santa Cruz biotechnology, USA; sc-11377). Jako vhodnûj‰í a specifiãtûj‰í se testováním ukázala protilátka firmy Abcam a s tou byly poté provádûny ve‰keré imunochemické experimenty. Kromû stanovení MT byl imunochemicky stanovován i prostatick˘ specifick˘ antigen (PSA), kter˘ je pro prostatickou tkáÀ specifick˘ a také beta-aktin, jako vnitfiní kontrola. Pfii tûchto stanoveních jsme prokázali up-regulaci exprese PSA v prostatick˘ch nádorov˘ch buÀkách (LNCaP, PC-3, 22RVL), naopak down-regulaci exprese MT. Dále byla provádûna anal˘za MT in situ. BuÀky byly napûstovány opût do konfluence cca 80 %, následnû byly zafixovány ledovou smûsí MetOH/aceton 1:1 a dále zpracovány s barvícím ABC kitem a DAB+ jako substrátem pro detekci MT s pouÏitím v˘‰e uvedené protilátky. Z v˘sledkÛ (mikroskopické hodnocení bunûk) je patrné, Ïe exprese MT je v pfiípadû nádorov˘ch bunûk extrémnû sníÏena oproti bunûãné linii PNT1A, která vychází z normální prostatické tkánû. Potvrdili jsme tak v˘sledky získané pfii testování jednotliv˘ch primárních protilátek na bunûãn˘ch lyzátech. Elektrochemická detekce MT se provádí na plnû automatickém analyzátoru Metrohm ve spojení s mikrodávkovaãem vzorku v klasickém tfiíelektrodovém uspofiádání pomocí tzv. Brdiãkovy reakce. Právû Rudolf Brdiãka pfied více neÏ 70 lety objevil katalytické vyluãování vodíku ze základního elektrolytu v pfiítomnosti proteinÛ. Tato metoda byla pozdûji vylep‰ena a vyuÏita pro anal˘zu proteinÛ krevních sér pacientÛ s nádorov˘m onemocnûním. Dlouho nebylo jasné, které proteiny se této reakce úãastní, ale pozdûji bylo zji‰tûno,Ïe jsou to právû látky obsahující –SH skupiny, mezi které patfií i MT (Adam et al.; Fabrik et al.; Kizek et al.). Mûfiení probíhá tak, Ïe na pracovní elektrodu, kterou je visící rtuÈová elektroda dochází k akumulaci vzorku a stanovení probíhá v základním elektrolytu, obsahujícím kobaltitou sÛl v amonném pufru s pH 9.6. Nejprve bylo potfieba najít vhodné prostfiedí pro elektrochemickou anal˘zu. Ukázalo se, Ïe prostfiedí lyzaãního RlPA pufru není pfiíli‰ vhodné z dÛvodu pfiítomnosti povrchovû aktivních látek, které ovlivÀují elektrochemickou detekci. Bunûãnou suspenzi
105
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY POKROKY V BIOLOGII NÁDORÒ
jsme proto jen mechanicky dezintegrovali homogenizátorem a tepelnû denaturovali. Tak jak bylo fieãeno v˘‰e, MT je termostabilní protein a tepelnou denaturací se odstraní pfiípadné interferující biomakromolekuly. Takov˘ postup se nám osvûdãil, proto jsme dále pro elektrochemické stanovení postupovali tímto zpÛsobem. Provedli jsme nûkolik experimentÛ a z mûfiení vypl˘vá, Ïe exprese MT je u nádorov˘ch linií sníÏena oproti kontrolní bunûãné linii. Na obr. 2 je ukázán jeden z v˘sledkÛ – elektrochemické stanovení MT pomocí Brdiãkovy reakce a v grafu pfiepoãet mnoÏství MT, vyjádfiená v jednotkách µg MT/g proteinu.
Závûr Tato studie pfiiná‰í nové dÛleÏité informace o expresi MT na proteinové úrovni v prostatick˘ch nádorov˘ch buÀkách. Z v˘sledkÛ imunohistochemick˘ch a elektrochemick˘ch anal˘z vypl˘vá, Ïe exprese MT je v nádorov˘ch prostatick˘ch buÀkách down regulována oproti normální prostatické bunûãné linii. Tento efekt pfiisuzujeme rapidnû sníÏené koncentraci zineãnat˘ch iontÛ, která je za normální situace v prostatû relativnû vysoká. Pfiesné vysvûtlení tohoto jevu doposud není známo (Costello et al.). Proto se v dal‰í experimentální práci chceme zamûfiit nejen na MT ale také na zinkové transportéry, které v tomto procesu hrají dÛleÏitou roli. Podûkování Pfiíspûvek vznikl za podpory GAâR 301/09/P436, IGA MZ 10200-3/2009, GAAV IAA401990701 Literatura 1. Adam, V., et al., (2008): Application of the Brdicka reaction in determination of metallothionein in patients with tumours. Chemicke Listy, 102: 51-58. 2. Costello, L. C., et al., (2004): Role of zinc in the pathogenesis and treatment of prostate cancer: critical issues to resolve. Prostate Cancer and Prostatic Diseases, 7: 111-117. 3. Eckschlager, T., et al., (2009): Metallothioneins and Cancer. Current Protein & Peptide Science, 10: 360-375. 4. Fabrik, I., et al., (2008): Employment of Electrochemical Techniques for Metallothionein Determination in Tumor Cell Lines and Patients with a Tumor Disease. Electroanalysis, 20: 1521-1532. 5. Hamer, D. H., (1986): METALLOTHIONEIN. Annual Review of Biochemistry, 55: 913-951. 6. Kizek, R., et al., (2001): Determination of metallothionein at the femtomole level by constant current stripping chronopotentiometry. Analytical Chemistry, 73: 4801-4807. 7. Klaassen, C. D., et al., (1999): Metallothionein: An intracellular protein to protect against cadmium toxicity. Annual Review of Pharmacology and Toxicology, 39: 267-294. 8. Krizkova, S., et al., (2009): Using of chicken antibodies for metallothionein detection in human blood serum and cadmiumtreated tumour cell lines after dot- and electroblotting Electrophoresis, 30: 3726-3735. 9. Pedersen, M. O., et al., (2009): The role of metallothionein in oncogenesis and cancer prognosis. Progress in Histochemistry and Cytochemistry, 44: 29-64.
106
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY 2010
IX. Hereditární syndromy
107
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY HEREDITÁRNÍ SYNDROMY
79 V˘sledky sledování osob s hereditární predispozicí k nádorÛm ve specializované ambulanci.
Zimovjanová M.1, Novotn˘ J.1,2, PetruÏelka L.2, Pohlreich P.3, Kleibl Z.3 1) Onkologická klinika VFN a 1. LF UK 2) Institut Onkologie a Pneumologie Na Ple‰i, s.r.o. 3) Ústav biochemie a experimentální onkologie 1. LF UK
Osoby s hereditární predispozicí k rÛzn˘m nádorÛm, aÈ jiÏ nemocné, nebo zdravé, vyÏadují specializovanou dispenzární péãi, jejímiÏ cíli jsou: U zdrav˘ch osob: • vãasná detekce nádorov˘ch onemocnûní • prevence nádorov˘ch onemocnûní, je-li moÏná • psychologická podpora osob s hereditární vlohou k malignitám U nemocn˘ch: • protinádorová léãba zohledÀující specifika této populace • vãasná detekce recidiv a metachronních malignit Na Onkologické klinice VFN a 1. LF UK byla ãinnost specializované ambulance zahájena v roce 1999. I kdyÏ v prÛbûhu její existence bylo nalezeno mnoho nádorov˘ch onemocnûní, na‰tûstí pfiedev‰ím v ãasn˘ch stádiích nemoci, dosud nebyly na‰e v˘sledky souhrnnû publikovány a analyzovány. Tento dluh na leto‰ních Brnûnsk˘ch onkologick˘ch dnech odstraníme. Podûkování: Studie byla podpofiena v˘zkumn˘m zámûrem M·MT 0021620808.
80 Syndrom Li-Fraumeni – diagnostické a preventivní moÏnosti. Kazuistika pacientky s delecí celého genu TP53.
Foretová L.1, Sedláãek Z.3, Kfiepelová A.3, Petráková K.2, Navrátilová M.1, Hanousková D.1, Miková M.1, Házová J.1, Kuglík P.4, ·mardová J.5, Macháãková E.1 1) OEGN 2) KKOP, MOÚ, Brno 3) ÚBLG 2. LF UK a FN Motol, Praha 4) ÚEB, PfiF Brno, 5Ústav patologie, FN Brno
Úvod Syndrom Li-Fraumeni (LFS) byl jiÏ popsán v ‰edesát˘ch letech minulého století. Pfiíãinou tohoto závaÏného a komplikovaného syndromu je ve vût‰inû pfiípadÛ zárodeãná mutace v genu TP53. Tento gen je jedním z nejdÛleÏitûj‰ích regulátorÛ bunûãného cyklu a apoptózy. Protein p53 je transkripãním faktorem, kter˘ kontroluje pfiechod z G1 do S fáze cyklu. Gen TP53 je také somaticky mutován ve velkém procentu sporadick˘ch nádorÛ. Dal‰ím genem, kter˘ mÛÏe b˘t mutován v rodinách s podezfiením na LFS, je gen CHEK2, kter˘ kóduje protein kinázu regulující bunûãn˘ cyklus. LFS je syndrom geneticky heterogenní. Zárodeãné mutace v genu TP53 jsou natolik patogenní, Ïe zpÛsobují nádorová onemocnûní jiÏ od dûtského vûku a vût‰ina nositelÛãÛ mutace onemocní do 50 let vûku. Víme, které typy nádorÛ se mohou vyskytovat nejãastûji, ale LFS vût‰inou pfiekvapí naprosto neãekan˘mi lokalizacemi a rychlostí vzniku nádorÛ. Nejãastûji se vyskytují ãasné nádory prsu, mozku, sarkomy, leukémie a karcinomy nadledvinek. U nosiãÛ mutace v TP53 se v‰ak mohou vyskytovat jakékoliv nádory. Soubor pacientÛ a testování Na MOÚ bylo vy‰etfieno 72 rodin s podezfiením na LFS. Dále bylo testováno tfiicet pacientek s nádorem prsu v mladém vûku nebo s pozsitivní RA bez pfiítomnosti nádorÛ typick˘ch pro LFS a bez mutace v genech BRCA1/2. Testování probíhalo do roku 2006 na ÚBLG 2. LF UK a FN Motol, kde byly pouÏívány metody SSCP, sekvenování, a v nûkolika pfiípadech chipová anal˘za. Od roku 20076 je gen kompletnû sekvenován na na‰em ústavu, a v roce 2009 byla zafiazena i MLPA (Multiple Ligation-Dependent Probe Amplification) na detekci velk˘ch pfiestaveb v genu. Gen CHEK2 je testován v pfiípadû, kdy není nalezena konvenãní mutace sekvenováním a dále se pokraãuje pomocí MLPA.
108
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY HEREDITÁRNÍ SYNDROMY
V˘sledky testování: U 10 pacientÛ byl testováním potvrzen LFS a byla zji‰tûna zárodeãná mutace v TP53 genu. U tfií pacientÛ byla zji‰tûna mutace v genu CHEK2. Prediktivní testování TP53 bylo provedeno u 14 pfiíbuzn˘ch, u 5 byla mutace potvrzena. Preventivní sledování je zaji‰tûno na MOÚ v rizikové ambulanci dle schématu Supplementa KO 2009. Îádná mutace nebyla nalezena v souboru 30 Ïen s nádorem prsu BRCA1/2 negativních bez pfiíznakÛ LFS. Kasuistika – pomocí MLPA nalezení velké delece, chybûní celé alely TP53 genu Jako první z rodin, které byly testovány na MOÚ, byla rodina pacientky M. R., nar. 1975. V roce 2000 byla rodina odeslána na konzultaci na genetickou ambulanci dûtsk˘m onkologem z FN Brno. Dcera probandky nar. 1996 byla v roce 2000 diagnostikována nádorem mozku, multiformní glioblastom mozkového kmene, mozeãkové hemisféry l. sin a prodlouÏené míchy (zemfiela 2001). V osobní anamnéze probandka mûla po operaci maligního melanomu v 24 letech v oblasti kolena. Bratr mûl diagnostikován morbus Hodgkin v 18 letech, jeho dcera fibrózní histiocytom v 8 letech, otec probandky v 39 letech liposarkom a jeho matka oboustrann˘ nádor prsu v 46 letech. U dcery byla provedena kompletní anal˘za genu TP53 pomocí SSCP na exonech 111, sekvenování exonu 7 a chipová anal˘za (Praha), ale nebyla nalezena Ïádná mutace. Probandka byla sledována jako riziková Ïena s podezfiením na LFS a s vysok˘m rizikem i ca prsu. V roce 2006 byl diagnostikován ca prsu bilaterálnû, inv. duktální, ER, PR+/-, HER2 3+. Provedena oboustranná mastektomie a rekonstrukce implantáty, adj. CHT a RT. Testování na mutace BRCA1/2 bylo negativní. Negativní byl i funkãní test p53 – FASAY. V roce 2009 byla u probandky provedena anal˘za genu TP53 znovu, sekvenování exonÛ 2-12 a MLPA test. Byla nalezena kompletní delece celé jedné alely genu TP53 od exonu 2 do exonu 12. Toto bylo potvrzeno i pomocí array-CGH. Tato delece nebyla dosud v zahraniãí publikována. U probandky byla po 8 letech geneticky potvrzena klinicky evidentní diagnóza syndromu Li-Fraumeni. Nyní bude informována i rodina o moÏnosti preventivního sledování. Do prevence je nutné i zafiazení MR mozku a PET/ low dose CT v roãních intervalech. Genetického v˘sledku je moÏné vyuÏít i v plánování gravidity a preimplantaãní genetické diagnostice. Závûr Genetické testování má stále vût‰í moÏnosti záchytu mutací. V˘voj nov˘ch metod umoÏnil velk˘ posun v kvalitû testování od roku 2000. V na‰em souboru jsou postupnû pomocí MLPA retestováni v‰ichni probandi s podezfiením na LFS. Dále se bude rozvíjet i diagnostika jin˘ch genÛ, jako je CHEK2. LFS je velice komplikovan˘ a závaÏn˘ syndrom, kde i nejlep‰í vy‰etfiovací metody nemusí najít nádorové loÏisko vãas. Je dÛleÏitá t˘mová spolupráce lékafiÛ mnoha profesí. Testování je podpofieno grantem MZ0 MOU 2005.
81 Úloha genetick˘ch alterací v genu CHEK2 v etiologii kolorektálního karcinomu a karcinomu pankreatu.
Mohelníková-DuchoÀová B.1,2, Kleibl Z.3, Havránek O.4, Hlavatá I.1, Foretová L.5, Novotn˘ J.6, Pohlreich P.3, Holcatová I.7, Vodiãka, P.8, Souãek P.1 1) Oddûlení laboratofií toxikogenomiky, Státní zdravotní ústav, Praha 2) IV. interní klinika – klinika gastroenterologie a hepatologie 1. LF UK a VFN, Praha 3) Ústav biochemie a experimentální onkologie, 1. LF UK, Praha 4) I. Interní klinika – klinika hematologie, 1. LF UK a VFN, Praha 5) Oddûlení epidemiologie a genetiky nádorÛ, MasarykÛv Onkologick˘ Ústav, Brno 6) Onkologická klinika 1. LF UK a VFN, Praha 7) Ústav hygieny a epidemiologie, 1. LF UK, Praha 8) Oddûlení biologie nádorÛ, Ústav experimentální medicíny, AVâR, Praha
Úvod Kolorektální karcinom je v âR nejãastûji diagnostikovanou malignitou dospûlé populace a karcinom pankreatu je nádorové onemocnûní s velmi vysokou mortalitou, díky které se fiadí v âR na ãtvrtou pfiíãku v pfiíãinách úmrtí na nádorová onemocnûní (ÚZIS). Etiologie a molekulární patogeneze tûchto onemocnûní není stále zcela objasnûna, a otázka úlohy genetick˘ch alterací genÛ s nízkou penetrancí v souãasné dobû podléhá intenzivnímu v˘zkumu mnoha domácích i zahraniãních pracovi‰È. Checkpoint kináza 2 (CHEK2, Chk2, OMIM 604373) je jadern˘ fosfoprotein zapojen˘ v procesu reparace DNA a zachování genomové integrity, regulace bunûãného cyklu a apoptózy. ¤ada pfiedchozích anal˘z uvádí CHEK2 jako gen, jehoÏ mutace potenciálnû zvy‰ují riziko vzniku fiady nádorov˘ch onemocnûní, vãetnû kolorektálního karcinomu, karcinomu prostaty, ovaria, prsu a ‰títné Ïlázy [1-6].
109
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY HEREDITÁRNÍ SYNDROMY
Cílem studie bylo zjistit, zda existuje vztah mezi vybran˘mi funkãnû v˘znamn˘mi genetick˘mi alteracemi CHEK2 dfiíve studovan˘mi ve vztahu k vzniku nádorov˘ch onemocnûní (FHA doména s pfiilehlou oblastí, del1100, rozsáhlá genomická delece del 5395bp) a rizikem vzniku kolorektálního karcinomu a karcinomu pankreatu. Materiál a metody Bûhem let 2003-2009 byla získána DNA z periferní krve 270 pacientÛ s diagnózou nádorového onemocnûní slinivky bfii‰ní, 631 pacientÛ s kolorektálním karcinomem a 683 zdrav˘ch kontrol bez onkologického onemocnûní. Genetické alterace v FHA doménû (fork head-associated domain) kódující exony 2 a 3 spolu s introny 1-3 a mutace 1100delC byly stanoveny pomocí denaturaãní vysokotlaké kapalinové chromatografie (DHPLC) a pfiítomnost delece 5395bp v exonech 8 a 9 byla analyzována PCR metodou [7]. Nalezené alterace byly potvrzeny pomocí sekvenace DNA z nezávisl˘ch PCR produktÛ. Poté byla zhodnocena frekvence mutací a posouzen jejich v˘znam s ohledem na dostupná epidemiologická a klinická data. V˘sledky Statistická anal˘za potvrdila vy‰‰í riziko vzniku kolorektálního karcinomu u nosiãÛ mutací v oblasti FHA domény CHEK2 (6.2 % pfiípadÛ vs. 2.8 % kontrol; OR=2.3; 95 %CI=1.3–4.0; p=0.003), a nejãastûj‰í mutace I157T (4.8 % pfiípadÛ vs. 2.5 % kontrol; OR=2.0; 95 %CI=1.1–3.6; p=0.03). RovnûÏ riziko vzniku karcinomu pankreatu bylo vy‰‰í u jedincÛ s pfiítomnou mutací v oblasti FHA domény (1.5 % pfiípadÛ vs. 0.3 % kontrol; OR=5.14; 95 %CI=0.94-28.23), av‰ak tento vztah byl na hranici statistické v˘znamnosti (p=0.057). Deleci 5395bp jsme nenalezli ani v souboru pacientÛ s kolorektálním karcinomem (n=631) ani s karcinomem pankreatu (n=270) a zÛstává tak v˘znamnou zatím pouze pro karcinom prsu v na‰í populaci [1]. Klinicko-patologické charakteristiky (vûk v dobû diagnózy, lokalizace tumoru, stádium onemocnûní, frekvence v˘skytu nádorov˘ch onemocnûní v rodinné anamnéze apod.) se ve skupinû pacientÛ s mutacemi CHEK2 neli‰ily od skupiny pacientÛ bez pfiítomnosti genetické alterace. V˘jimkou byl grading tumoru u kolorektálního karcinomu, kter˘ byl v˘znamnû vy‰‰í u pacientÛ s nalezen˘mi mutacemi (p= 0.049). Závûr Závûrem lze konstatovat, Ïe mutace I157T a dal‰í genetické alterace v oblasti FHA domény CHEK2 v˘znamnû zvy‰ují riziko vzniku kolorektálního karcinomu, av‰ak nikoliv vzniku karcinomu pankreatu. Klinicko-patologické charakteristiky, kromû gradingu kolorektálního karcinomu u pacientÛ s alterací CHEK2, nehrály ve studovan˘ch souvislostech v˘znamnou úlohu. V˘sledky ukazují, Ïe alterace funkãních domén genÛ úãastnících se nádorového procesu mají specifick˘ v˘znam pro rÛzné typy onkologick˘ch onemocnûní a je tfieba je dále sledovat jako potenciální markery predispozice. Tato práce byla podporována projekty IGA ã.: 10230-3 a NR9029-4, GAUK ã. 15109 a v˘zkumn˘m zámûrem M·MT ã. MSM 0021620808.
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7.
Literatura: Kleibl Z. et al. Breast Cancer Res Treat. 2005;90:165-7. Kleibl Z. et al. Breast Cancer Res Treat. 2008;112(1):159-64. Seppälä EH. et al. Br J Cancer. 2003;89(10):1966-70. Cybulski C. et al. Am J Hum Genet 2004;75:1131-5. Brennan P. et al. Hum Mol Genet. 2007;16(15):1794-801. Thompson D. et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2006;15(12):2542-5. Walsh T. et al. JAMA 2006;295:1379–88.
82 V˘znam endoskopie v diagnostice familiární adenomatosní polypózy. Novotn˘ A.
4. interní klinika, Univerzita Karlova v Praze, 1. Lékafiská fakulta a V‰eobecná fakultní nemocnice
Familiární adenomatosní polypóza (FAP) je závaÏné, geneticky podmínûné onemocnûní, postihující pfiedev‰ím gastrointestinální trakt. Podstatou onemocnûní je ãasn˘ vznik stovek aÏ tisícÛ polypÛ pfiedev‰ím v tlustém stfievû, ale mohou se objevit i v Ïaludku a tenkém stfievû. Tyto polypy se vyvíjejí jiÏ v ãasném vûku, v dobû dospívání. V ranném stádiu v˘voje polypÛ onemocnûní nevyvolává vÛbec Ïádné obtíÏe. Pozdûji se mohou objevit nespecifické gastrointestinální obtíÏe rÛzné intenzity, které ale nemusí souviset s polyposním syndromem. S mnoÏstvím adenomov˘ch polypÛ extrémnû roste riziko maligní pfiemûny nûkterého z nich v karcinom. Osud pacientÛ s FAP tak závisí pfiedv‰ím na vãasné diagnostice a násled˘ch preventivních kontrolách. A právû endoskopie hraje klíãovou roli. U vãas nerozpoznané FAP je pfiemûnu nûkterého adenomového polypu tlustého stfieva v karcinom moÏno oãekávat ve vûku kolem 30 let. Základem je proto kolonoskopické vy‰etfiení traãníku s odbûrem biopsií z jakéhokoli podezfielého místa k mikroskopickému rozboru. V pfiípadû v˘skytu stovek polypÛ v tlustém stfievû není reálné tyto polypy odstranit
110
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY HEREDITÁRNÍ SYNDROMY
endoskopickou cestou a je nezbytné pfiistoupit k chirurgickému fie‰ení – totální ãi subtotální (prokto)kolektomii. Pozornosti a pravideln˘m kontrolám ale nesmí unikout ani horní ãást gastrointestinálního traktu – rizikovou oblastí je zejména oblast duodena a to pfiedev‰ím oblast Vaterské papily. Ampulom, resp. karcinom Vaterské papily je druhou nejãastûj‰í pfiíãinou smrti nemocn˘ch s FAP. Proto je nezbytné oblast duodena pravidelnû endoskopicky kontrolovat a nejen pfiístrojem s prográdní optikou, ale i pfiístrojem s optikou boãní (lateroskop). Frekvence následn˘ch „doÏivotních“ endoskopick˘ch kontrol horní i dolní ãásti gastrointestinálního traktu závisí pfiedev‰ím na typu provedeného chirurgického v˘konu a odhadu stupnû rizika na podkladû v˘sledku genetického vy‰etfiení.
83 FAP registr – první v˘sledky.
Novotn˘ A.1, Cyrany J.2, Komárek V.3, Stehlík J.4, Urban O.5 Chroust K.6 a ãlenové Pracovní skupiny pro FAP 1) 4.interní klinika, Univerzita Karlova V Praze, 1. Lékafiská fakulta a V‰eobecná fakultní nemocnice 2) 2. Interní klinika, Fakultní nemocnice, Lékafiská fakulta Univerzity Karlovy, Hradec Králové 3) ISCARE IVF a.s., Klinické a v˘zkumné centrum, Praha 4) Interní oddûlení, Masarykova nemocnice, Ústí nad Labem 5) Centrum péãe o zaÏívací trakt, Vítkovická nemocnice 6 Institut biostatistiky a anal˘z, Masarykova Univerzita, Brno
Familiární adenomatosní polypóza (FAP) je závaÏné, geneticky podmínûné (autosomálnû dominantní typ dûdiãnosti), onemocnûní postihující pfiedev‰ím gastrointestinální trakt. Nejlep‰í v˘sledky pro rizikové pacienty s polypózou zajistí vãasn˘ záchyt s následn˘m nejvhodnûj‰ím fie‰ením, vãasné genetické vy‰etfiení rodinn˘ch pfiíslu‰níkÛ a pfiípadná medikamentnosní prevence. To mÛÏe zajistit jen mezioborová spolupráce gastroenterologa, genetika, chirurga, onkologa a histopatologa. Z tohoto dÛvodu také vznikla Pracovní skupina pro FAP. V˘sledkem její práce je vznik FAP registru. Primární cíle registru jsou zlep‰ení péãe o pacienty s FAP, sjednocení kriterií pro sledování, podchycení a pfiedcházení komplikacím s moÏn˘mi fatálními dÛsledky. Jako sekundární cíl zji‰tûní v˘skytu tûchto syndromÛ v na‰í populaci, vytvofiení kohorty pacientÛ která bude dlouhodobû sledována a u které bude hodnocen prÛbûh nemoci, v˘skyt komplikací a odpovûì na eventuelní chemoprofylaktickou terapii. FAP registr je spravován Institutem biostatistiky a anal˘z Masarykovy University v Brnû. Práce Pracovní skupiny se úãastní zatím 12, pfiedev‰ím gastroenterologick˘ch, pracovi‰È celé republiky. V roce 2008 byla zahájena ãinnost registru Do konce roku 2009 bylo zafiazeno 41 pacientÛ, pfiedbûÏná anal˘za dat byla proveena u 35 pacientÛ. Anal˘za se zatím t˘ká pfiedev‰ím epidemiologick˘ch a demografick˘ch údajÛ (základní charakteristika pacientÛ, zhodnocení rodinné anamnézy, klinické pfiíznaky, mnoÏství a charakteristika polypÛ v kolorektální a gastroduodenální oblasti, typy opereãního fie‰ení). âinnost pracovní skupiny pro FAP je otevfiena pro spolupráci s dal‰ími gastroenterologick˘mi centry, které se s touto problematikou setkávají a mají zájem na jejím komplexním fie‰ení. Tato spolupráce by mûla zajistit vãasn˘ záchyt rizikov˘ch pacientÛ s následn˘m komplexním fie‰ením.
84 Extrakolonické manifestace familiární adenomatózní polypózy. Cyrany J.
II.interní klinika a Katedra interních oborÛ, Fakultní nemocnice a Lékafiská fakulta University Karlovy v Hradci Králové
Familiární adenomatózní polypóza (FAP) je dûdiãn˘ nádorov˘ syndrom, kter˘ svého nositele vystavuje velmi vysokému riziku kolorektálního karcinomu vût‰inou v mladém vûku. Podafií-li se v‰ak této komplikaci pfiedejít vãasnou kolektomií, hlavní pfiíãinou morbidity a mortality v souvislosti s FAP se stávají extrakolonické projevy: pfiedev‰ím karcinom Vaterovy papily/duodena a desmoidní tumory. Adenomy duodena se bûhem Ïivota objevují prakticky u v‰ech nemocn˘ch s FAP. Základním úkolem je duodenální adenomatózu rozpoznat a urãit její závaÏnost (Spigelmanova klasifikace). Zatímco celkové riziko karcinomu duodena u nemocn˘ch s FAP nepfiesahuje 5 %, ve skupinû tûÏké duodenální adenomatózy (III. a IV. stupeÀ) dosahuje aÏ 36 %. Základem diagnostiky je kvalitní horní endoskopie s pouÏitím dopfiedné i boãní optiky, s v˘hodou vãetnû chromoendoskopie. Dal‰í sledování a léãba je odstupÀována dle tíÏe adenomatózy: chemoprofylaxe celecoxibem, endoskopická terapie (mukosektomie, papilektomie, argonová plasmakoagulace) a chirurgická terapie (lokální o‰etfiení z duodenotomie, pylorus ‰etfiící duodenopankreatektomie). U pacientÛ se závaÏnou duodenální adenomatózou provádíme také kapslovou pfiípadnû dvoubalonovou enteroskopii, efekt na ovlivnûní prognózy pacienta tûmito metodami v‰ak dosud nebyl prokázán. Desmoidní tumor je neoplasma fibroblastického pÛvodu neschopné metastázovat, které se vyskytuje u 10-25 % nemocn˘ch s FAP nejãastûji ve formû intraabdominální. Ta mÛÏe zpÛsobovat obstrukci tenkého stfieva, po‰kození jeho cévního zásobení, obstrukci ureterÛ apod. Základními diagnostick˘mi metodami jsou poãítaãová tomografie a magnetická rezonance. Velká ãást desmoidÛ v ãase neprogreduje, léãbou volby jsou nesteroidní antiflogistika a/nebo antiestrogeny, pfii progresi je indikována cytotoxická terapie nebo radioterapie. Pokus o operaãní odstranûní desmoidu mesenteria si mÛÏe vynutit rozsáhlou resekci tenkého stfieva – v˘kony jsou zatíÏeny vysokou morbiditou, mortalitou a nejménû 50 % rekurencí.
111
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY HEREDITÁRNÍ SYNDROMY
Mezi dal‰í extraintestinální projevy FAP patfií: papilární thyroidní karcinom, karcinom pankreatu, hepatoblastom, meduloblastom, adenomy nadledvin, osteomy, kongenitální hypertrofie pigmentového epitelu sítnice, nadpoãetné zuby, epidermoidní cysty. Péãe o pacienta s FAP vyÏaduje tûsnou mezioborovou spolupráci (gastroenterolog, genetik, chirurg, onkolog, patolog, rentgenolog, oftalmolog). Îádoucí je registrace nemocn˘ch a spolupráce na úrovni regionální, celonárodní i mezinárodní. Adresa pro korespondenci: MUDr. Jifií Cyrany II.interní klinika Fakultní nemocnice, Sokolská 581, 500 05 Hradec Králové email:
[email protected]
85 Juveniln˘ polypózny syndróm (JPS). Vasovãák P.1, Foretová L.2, Kfiepelová A.1
1) Ústav biologie a lékafiské genetiky, FN Motol, Praha 2) MasarykÛv onkologick˘ ústav, Brno
Juveniln˘ polypózny syndróm (JPS) patrí medzi hamartomatózne polypózne syndrómy, pre ktoré je charakteristick˘ v˘skyt benígnych polypov v gastrointestinálnom trakte (GIT) ale taktieÏ zv˘‰ené riziko vzniku rakoviny, predov‰etk˘m kolorekta a Ïalúdku. Poãet, tvar a veºkosÈ polypov môÏe byÈ rôzny. Pomenovanie juveniln˘ popisuje skôr jeho typickú histológiu ako vek v ãase vzniku. Predpokladá sa, Ïe 85 % pacientov manifestuje v prvej resp. druhej dekáde Ïivota a 98 % z nich má polypy v celom GIT, hlavne v kolorekte. Medzi najãastej‰ie symptómy spojené s t˘mto syndrómom patria: rektálne krvácanie, hnaãka, bolesti brucha a anémia. JPS sa vyznaãuje autozomálne dominantn˘m typom dediãnosti a zárodoãné mutácie génov SMAD4 a BMPR1A sú nachádzané u 40 % pacientov s juvenilnou polypózou. My sme analyzovali dvoch mlad˘ch pacientov s polypózou GIT. Prv˘m bola Ïena s mnohopoãetn˘mi, prevaÏne hamartomatóznymi polypmi, doposiaº bez malígneho ochorenia a so zárodoãnou mutáciou génu SMAD4, p.Gln442X. ëal‰ím pozitívne testovan˘m pacientom bol muÏ s nádorov˘m loÏiskom jedného polypu. Tento pacient je nositeºom mutácie génu SMAD4, p.Pro198GlnfsX4 v somatickej mozaike. Obaja pacienti boli pôvodne negatívne testovaní na familiárnu adenomatóznu polypózu (FAP) a Peutz-Jeghersov syndróm (PJS), v druhom prípade aj na Lynchov syndróm (HNPCC). Po doplnení údajov z histológie polypov bola indikovaná anal˘za génov zodpovedn˘ch za JPS. Pri vzácnych hamartomatóznych syndrómoch s predispozíciou k rôznym malignitám je pri stanovení správnej diagnózy nesmierne dôleÏitá nielen rodinná anamnéza ale aj informácia t˘kajúca sa poãtu, lokalizácie, veºkosti a hlavne histológie polypov. Grantová podpora: MZOFNM2005
86 Hereditární difusní ca Ïaludku.
Puchmajerová A.1, Soukupová M.2, âutka K.3, Kfiepelová A.1 1) Ústav biologie a lékafiské genetiky LF2 UK a FN v Motole, Praha 2) Odd. lékafiské genetiky, Masarykova nemocnice Ústí nad Labem 3) Centrum lékafiské genetiky âeské Budûjovice
Karcinom Ïaludku je ve svûtû druhou nejãastûj‰í pfiíãinou úmrtí na zhoubné onemocnûní. U muÏÛ zaujímá cca 4 % v‰ech nádorov˘ch onemocnûní, u Ïen je to cca 2 %. Asi 2/3 nemocn˘ch na tento typ karcinomu zemfie. Etiologie karcinomu Ïaludku je multifaktoriální, hlavní roli hrají dietní návyky, infekãní agens (Helicobacter pylori), pfiedchozí resekce Ïaludku. V souãasné dobû je identifikováno i nûkolik vrozen˘ch nádorov˘ch predispozic, do jejichÏ nádorového spektra patfií i karcinom Ïaludku. Velmi závaÏn˘ je difusní karcinom Ïaludku, kter˘ vzniká v dÛsledku mutace CDH1 genu, kodujícího E-cadherin protein. Jeho závaÏnost tkví pfiedev‰ím v tom, Ïe se jedná o difusní typ karcinomu Ïaludku, kter˘ postihuje i velmi mladé jedince s minimálními prodromálními pfiíznaky, nedetekovateln˘ bûÏn˘mi dostupn˘mi metodami, kter˘mi se za normálních okolností mÛÏe karcinom Ïaludku zachytit i v poãáteãním stadiu. Diagnostikován b˘vá aÏ prakticky v terminálním stadiu, kdy je jiÏ inoperabilní. Z tohoto dÛvodu je metodou volby pouze profylatická gastrektomie u pozitivnû prediktivnû testovan˘ch jedincÛ. Podpofieno MZOFNM2005
112
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY 2010
X. Moderní trendy v radioterapii
113
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY MODERNÍ TRENDY V RADIOTERAPII
87 Stereotaktická radiochirurgie a radioterapie meningeomÛ. âoupková I.1, Hynková L.1, âoupek P.1, Garãic J.2, Svoboda T.3, Fadrus P.3, DoleÏelová H.1, ·lampa P.1, Belanová R.4 1) Klinika radiaãní onkologie LF MU, MasarykÛv onkologick˘ ústav, Brno 2) Oddûlení radiologické fyziky, MasarykÛv onkologick˘ ústav, Brno 3) Klinika neurochirurgie LF MU, FN Brno 4) Radiologické oddûlení, MasarykÛv onkologick˘ ústav Brno
Souhrn Meningeomy tvofií 15-25 % primárních intrakraniálních nádorÛ a jsou nejãastûj‰ím benigním intrakraniálním nádorem v dospûlosti. Vyskytují se v kaÏdém vûku, ãastûji u Ïen. Incidence meningeomu dosahuje vrcholu v 6. a 7. dekádû Ïivota. Meningeomy vycházejí z arachnoidálních bunûk mozkov˘ch obalÛ a lnou k tvrdé plenû. Vût‰ina meningeomÛ je benigních a histopatologicky se oznaãují stupnûm I. Jejich rÛst je pomal˘ a po operaci recidivují v 7-20 %. I pfies benigní charakter mohou meningeomy nemocného ohroÏovat na Ïivotû, buì tlakem na okolní struktury nebo vznikem nitrolební hypertenze. Naproti tomu u ménû obvykl˘ch atypick˘ch meningeomÛ (stupeÀ II) a maligních (anaplastick˘ch) meningeomÛ (stupeÀ III) je po samotném chirurgickém zákroku v˘skyt recidiv velmi ãast˘, v 5 letech v 41-100 %, a to i po kompletní resekci. Klinická symptomatologie je velmi variabilní a je závislá na velikosti a lokalizaci nádoru. V 5 % má meningeom mnohoãetn˘ v˘skyt. Diagnóza meningeomu je témûfi ve 100 % moÏná pomocí kontrastního CT vy‰etfiení, takÏe vût‰inou není tfieba doplÀovat stereotaktickou biopsii. Vy‰etfiení MR nevykazuje v diagnostice meningeomu vy‰‰í citlivost proti CT, ale poskytuje informace dÛleÏité pro léãbu, jako je vztah k cévním strukturám, invaze do venózních splavÛ a vztah ke kritick˘m strukturám, zejména na bazi lební. Léãebné metody zahrnují radikální mikrochirurgickou operaci, subtotální resekãní v˘kony s pooperaãním ozáfiením, zevní frakcionovanou radioterapii, stereotaktickou radiochirurgii, stereotaktickou radioterapii; moÏností je i pouhá dispenzarizace pacienta bez léãby (malé asymptomatické meningeomy, star‰í polymorbidní nemocní). Chirurgická excize je základní léãebnou metodou intrakraniálních meningeomÛ. Indikována je u pacientÛ se symptomatick˘m meningeomem, s v˘razn˘m kolaterálním edémem, u nádorÛ na konvexitû a u mlad‰ích pacientÛ. V poslední dekádû do‰lo k v˘znamnému pokroku i v neurochirurgii meningeomÛ v oblasti baze lební. Role radioterapie byla dfiíve zpochybÀována, neboÈ historicky se na meningeom pohlíÏelo jako na radiorezistentní nádor a star‰í studie neprokazovaly v˘znamnûj‰í benefit radioterapie. V souãasné dobû pfievládá názor, Ïe frakcionovanou radioterapií (dávka 50-55 Gy) lze sníÏit pravdûpodobnost recidivy po parciální resekci. V této souvislosti je ov‰em upozorÀováno na riziko novû vzniklého, záfiením indukovaného meningeomu, v literatufie uvádûná latence je aÏ 22 let. Adjuvantní radioterapie po radikální resekci benigního meningeomu není indikována. Atraktivní léãebnou metodou mozkov˘ch lézí se v posledních letech stala stereotaktická radiochirurgie (SRS) a stereotaktická radioterapie (SRT). Navzdory pokrokÛm v neurochirurgick˘ch pfiístupech zÛstává nejasnou optimální léãba reziduálního nebo recidivujícího tumoru a léãba pacientÛ s vysok˘m rizikem neurologického deficitu po operaci vzhledem k rizikové lokalizaci meningeomu a zpravidla vy‰‰ímu vûku nemocného. Právû tûmto pacientÛm mÛÏe b˘t nabídnuta SRS jako minimálnû invazivní nebo SRT jako neinvazivní alternativa operace. Nádory lokalizované na bazi lební, zejména v oblasti kaverózního splavu, jsou pfiíkladem, kdy je pfied chirurgick˘m zákrokem preferováno stereotaktické ozáfiení. Peãlivû zvaÏována je SRS a SRT u meningeomÛ s intimním vztahem ke zrakové dráze. Pfii lokalizaci meningeomu na konvexitû pro riziko vzniku postradiaãního edému obvykle se dává pfiednost radikální resekci. U SRS se aplikovaná dávka pohybuje v rozmezí 10-20 Gy, obvykle je doporuãováno 12-16 Gy na 80 % izodózu pfii pouÏití lineárního urychlovaãe – X noÏe. Pro frakcionovanou SRT X noÏem je obvyklá dávka 5x5 Gy nebo 5x6 Gy, event. jsou zvaÏována jiná frakcionaãní akcelerovaná schémata. Úspû‰nost SRS a SRT je moÏno zhodnotit s ohledem na pfiirozen˘ pomal˘ rÛst meningeomu aÏ po nejménû pûti letech, první diagnostické známky regrese tumoru se objevují aÏ po 9-12 mûsících od léãby záfiením; ke stanovení dlouhodob˘ch v˘sledkÛ je v‰ak nutn˘ odstup 10-20 let od provedené léãby. Pacienti jsou v pravideln˘ch intervalech vy‰etfiováni klinicky a pomocí magnetické rezonance. V dosavadních studiích doba sledování obvykle nepfiekraãuje 5 let. Úspû‰nost léãby se pohybuje kolem 95 %. Co se t˘ká komplikací léãby, SRS a SRT je spojena v podstatû s nulovou akutní morbiditou a mortalitou a s malou pozdní morbiditou, která obvykle není vy‰‰í neÏ 3 % a je vût‰inou zpÛsobena kolaterální edémovou reakcí (zejména u meningeomÛ lokalizovan˘ch na konvexitû). U symptomatického postradiaãního edému je indikována antiedematózní léãba kortikoidy. Pokud se postradiaãní edém vyvine, pak je pozorován nejãastûji mezi 6 aÏ 12 mûsícem po radioterapii. Jako dal‰í moÏná komplikace po SRS a SRT b˘vá uvádûna neuropatie trojklanného nervu, hypopituitarizmus a poruchy vizu u selárních a paraselárních lézí. Charakteristika souboru Na Klinice radiaãní onkologie MOÚ v Brnû bylo zapoãato s intrakraniální stereotaktickou radiochirurgií (SRS) a radioterapií (SRT) v polovinû roku 2004. Do konce roku 2009 bylo ozáfieno celkem 121 pacientÛ, kdy diagnóza meningeomu tvofiila tfietinu v‰ech indikací (40 pacientÛ) ke stereotaktické léãbû. Z uveden˘ch 40 pacientÛ byla k 31. 1. 2010 vyhodnocena toxicita a efektivita léãby u 29 pacientÛ, ktefií byli ozáfieni v rozmezí let 2005-2008. Jednalo se o 18 Ïen (62 %) a 11 muÏÛ (38 %) s mediánem
114
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY MODERNÍ TRENDY V RADIOTERAPII
vûku 64 (29-82) let. Karnofského index byl v rozmezí 60-100 %, medián 80 %. Celkovû bylo ozáfieno 31 meningeomÛ (u dvou pacientÛ byla ozáfiena dvû loÏiska). Histologicky byl zastoupen meningeom gr. I u 6 pacientÛ (21 %), gr. II u 7 pacientÛ (24 %), u zb˘vajících 16 pacientÛ (55 %) byla diagnóza stanovena na základû klinick˘ch a radiologick˘ch charakteristik. Radioterapie jako primární léãba byla provedena u 10 pacientÛ (35 %), 19 pacientÛ (65 %) podstoupilo operaãní v˘kon a bylo ozafiováno pro recidivu nebo reziduum onemocnûní. Celkem 3 pacienti (10 %) pfied stereotaktick˘m ozáfiením podstoupili v minulosti (v dûtství) konvenãní radioterapii. U dvou pacientÛ se jednalo o adjuvantní radioterapii v kombinaci s chemoterapií po exstirpaci lowgrade astrocytomu (dávka v rozmezí 56-60 Gy). Jeden pacient mûl profylaktickou radioterapii na oblast neurokrania po léãbû pro akutní lymfoblastickou leukémii (dávka 20 Gy) a po absolvování konformní pooperaãní radioterapie pro meningeom v r. 2001 (dávka 50 Gy), nyní s recidivou. Pfied léãbou byla z klinick˘ch symptomÛ pfiítomna zejména dysfunkce hlavov˘ch nervÛ u 11 (38 %) pacientÛ, hemiparéza u 4 (16 %) pacientÛ a exoftalmus u 3 pacientÛ (10 %). Léãba 12 (41 %) pacientÛ bylo léãeno stereotaktickou radiochirurgií a 17 (59 %) pacientÛ stereotaktickou radioterapií. K obûma technikám ozáfiení byl pouÏíván 6 MeV fotonov˘ svazek lineárního urychlovaãe (Varian, Clinac 2100C/D) s externím mikrokolimátorem (mMLC) a plánovací systém pro stereotaktickou radioterapii mozku (BrainLab). Pacienti byli individuálnû imobilizováni pomocí rámu (invazivnû, v lokální anestézii) pfii stereotaktické radiochirurgii nebo speciální masky (neinvazivnû, pfii stereotaktické radioterapii). V plánovacím systému byla provádûna fúze trojrozmûrn˘ch obrazÛ z plánovacího CT a MR vy‰etfiení. Plánovací cílov˘ objem (PTV) zahrnoval oblast makroskopického nádoru s lemem 1,0-3,5 mm. Pokrytí cílového objemu pfiedepsanou dávkou a zatíÏení kritick˘ch orgánÛ bylo hodnoceno na základû dávkovû-objemov˘ch histogramÛ (DVH). Pfii stereotaktické radiochirurgii byl objem nádoru v rozmezí 0,6-13,5 cm3, medián 4,4 cm3, prÛmûr 4,8 cm3. Objem plánovacího cílového objemu (PTV) byl v rozmezí 1,2-21,1 cm3, medián 7,0 cm3, prÛmûr 8,5 cm3. Pfiedepsaná dávka aplikovaná na referenãní izodóze v jedné frakci byla v rozmezí 12,5-24 Gy, medián 20 Gy. Index konformity dle ICRU dosahoval mediánu 1,5 (0,8-1,9). Medián poãtu polí byl 11 (8-15). Pfii stereotaktické radioterapii byl objem nádoru v rozmezí 2,5-86,4 cm3 (medián 9,2 cm3, prÛmûr 15,8 cm3). Objem plánovacího cílového objemu (PTV) byl v rozmezí 5,3-110,4 cm3, medián 18,9 cm3, prÛmûr 25,4 cm3. Pfiedepsaná dávka aplikovaná na referenãní izodóze byla v rozmezí 2,5-6,0 Gy na frakci, medián 5 Gy. Celková aplikovaná dávka byla mezi 20,0-54,0 Gy, medián 25 Gy a byla rozdûlena do 4-18 frakcí, medián 5 frakcí. Nejãastûji se jednalo o frakcionaãní reÏim 5x5 Gy. Index konformity dle ICRU dosahoval mediánu 1,5 (0,7-2,3). Medián poãtu polí byl 11 (7-19). Sledování, v˘sledky Pacienti byli sledováni klinicky a pomocí zobrazovacích metod (MR/CT). Ke zhodnocení akutní a chronické toxicity byl pouÏit skórovací systém EORTC/RTOG. Nemocní byli sledováni v prÛbûhu ozáfiení, po jeho ukonãení v rozmezí 4-8 t˘dnÛ a dále v intervalu 3 a následnû 6 mûsícÛ. Bûhem sledování (medián 28 mûsícÛ, rozmezí 4-53 mûsícÛ) bylo onemocnûní stabilizováno (NC) u 23 (79 %) pacientÛ, kompletní remise (CR) bylo dosaÏeno u 1 pacienta (3 %), a to 7 mûsícÛ po léãbû. K progresi nádoru (PD) do‰lo u 3 (11 %) pacientÛ, z nichÏ u 2 pacientÛ do‰lo ke zvût‰ení ozafiovaného loÏiska (4 a 26 mûsícÛ po léãbû) a u 1 pacienta bylo ozafiované loÏisko stacionární, ale bylo diagnostikováno nové loÏisko meningeomu (24 mûsícÛ po léãbû). Ve dvou pfiípadech (7 %) nebylo moÏno efekt léãby hodnotit. V dobû vyhodnocení souboru, tj. k 31.1.2010, Ïije celkem 24 pacientÛ, 21 pacientÛ je sledováno, 5 pacientÛ zemfielo (3 pacienti bez souvislosti se základním onemocnûním, 1 pacient v rámci progrese onemocnûní zemfiel 6 mûsícÛ od ukonãení léãby a u 1 pacienta se pfiíãinu nepodafiilo zjistit). Kompletní remise trvá u 1 pacienta (33 mûsícÛ), 1 pacient je nyní do‰etfiován pro progredující bolesti hlavy, 1 pacient podstoupil pro progresi nádoru neurochirurgick˘ v˘kon. U zb˘vajících 19 pacientÛ pfietrvává stacionární nález onemocnûní. Akutní koÏní toxicita dosahovala mírného stupnû (gr. I – lokální alopecie, erytém) a byla pfiítomna u vût‰iny pacientÛ. Ke zlep‰ení neurologické symptomatologie do‰lo u 2/11 pacientÛ. Postradiaãní edém se vyskytl u 7 pacientÛ, u 1 pacienta byl symptomatick˘ a u 6 pacientÛ asymptomatick˘, pfiítomn˘ na MR skenech s postupnou regresí. Symptomatick˘ edém byl u mladé pacientky, s vût‰ím objemem tumoru (86,43 cm3). ZávaÏné pozdní komplikace radioterapie jsme nepozorovali. Závûr Stereotaktická radiochirurgie (SRS) a stereotaktická radioterapie (SRT) je relativnû nová léãebná metoda meningeomÛ a proto je logické, Ïe ke stanovení incidence recidivy a délky pfieÏití je potfiebné dlouhé poléãebné sledování. V souãasné dobû je SRS a SRT pokládána za metodu úãinnou a bezpeãnou, s nízk˘m rizikem komplikací. Podpofieno v˘zkumn˘m zámûrem MZ0MOU2005 Literatura: 1. Shafron DH, Friedman WA, Buatti JM, et al: Linac radiosurgery for benign meningiomas. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999; 43: 321-327.
115
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY MODERNÍ TRENDY V RADIOTERAPII
2. Glaholm J, Bloom HJG, Crow JH: The role of radiotherapy in the management of intracranial meningiomas: The Royal Marsden Hospital experience with 186 patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1990; 18: 755-761. 3. DiBiase SJ, Kwok Y, Yovino S, et al: Factors predicting local tumor control after gamma knife stereotactic radiosurgery for benign intracranial meningiomas. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004; 60:1515-1519. 4. Larson DA, Flickinger JC, Loeffler JS: The radiobiology of radiosurgery. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1993; 25: 557-561. 5. Tishler RB, Loeffler JS, Lunsford LD: Tolerance of cranial nerves of the cavernous sinus to radiosurgery. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1993; 27: 215-221. 6. Linskey ME, Flickinger JC, Lunsford LD: Cranial nerve length predicts the risk of delayed facial and trigeminal neuropathies after acoustic tumor stereotactic radiosurgery. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1993; 25: 227-233. 7. ·lampa P, Petera J: Radiaãní onkologie, Galén 2007, s. 413-425. 8. Li‰ãák R a kol.: Radiochirurgie gamanoÏem. Principy a neurochirurgické aplikace, Grada 2009, s. 77-92.
88 Radioterapií indukované meningiomy. Janãálek R., Novák Z., Chrastina J.
Neurochirurgická klinika LF MU a FN u sv. Anny v Brnû
âasná diagnostika a pokroky v léãbû nádorov˘ch onemocnûní vedou v poslední dobû ke zvy‰ujícímu se poãtu pacientÛ s dlouhodob˘m pfieÏíváním. Aktuální statistické údaje z USA udávají, Ïe na 30 obyvatel pfiipadá jeden Ïijící pacient po onkologické léãbû. Zvy‰uje se tak mnoÏství onkologicky nemocn˘ch, ktefií pfieÏívají dostateãnû dlouhou dobu na to, aby u nich v prÛbûhu Ïivota propuklo dal‰í nádorové onemocnûní. Riziko rozvoje nového nádoru u pfieÏívajících onkologick˘ch nemocn˘ch je pfiitom asi o 14 % vy‰‰í neÏ u prÛmûrné populace (SEER Cancer Registries, 1973-2000). Rizikové faktory rozvoje sekundárního nádoru jsou stejné, jako ty, vedoucí k primárnímu nádorovému onemocnûní. Jsou to napfiíklad koufiení, zv˘‰ená spotfieba alkoholu, nutriãní faktory nebo genetická predispozice. U pacientÛ po prodûlané léãbû onkologické mÛÏe b˘t radioterapie a/nebo chemoterapie dal‰í s faktorÛ zvy‰ující riziko rozvoje nového nádorového onemocnûní. Radioterapie je dnes jiÏ standardním postupem nejen v léãbû národÛ CNS vy‰‰ího gradingu, ale i lézí nenádorového pÛvodu, jako jsou napfiíklad cévní malformace. Navzdory svému terapeutickému potenciálu mÛÏe ov‰em radioterapie pÛsobit jako spou‰tûcí mechanismus kancerogeneze. PouÏití léãebné radioterapie tak mÛÏe s odstupem let zv˘‰it riziko rozvoje nového nádoru. Koncept radioterapií indukované onkogeneze formuloval Cahan jiÏ v roce 1948 (Cahan et al., 1998). Je ov‰em nutné zdÛraznit, Ïe pfiínos radioterapie v léãbû nádorov˘ch onemocnûní vysoce pfievy‰uje riziko indukce nového nádoru. Navíc riziko rozvoje indukovaného nádoru je nejvy‰‰í právû u nejdéle pfieÏívajících onkologicky léãen˘ch pacientÛ, kde byl terapeutick˘ efekt aplikované radioterapie nejlep‰í. Individuální riziko radioterapií indukovaného nového nádoru je závislé na nûkolika faktorech: typ a dávka aplikovaného záfiení, místo a velikost ozáfiené ãásti tûla, pfiirozená senzitivita tkání na ozáfiení a vûk ozáfieného. Publikované práce uvádûjí riziko malignizace 1 % aÏ 3 % po ozáfiení velk˘m polem (Breen et al., 1998). Riziko pozdûj‰í maligní transformace ozáfien˘ch tkání se zdá b˘t mnohem men‰í po stereoradiochirurgickém ozáfiení (Laws et al., 1999). PfieváÏnou ãást nitrolebí tvofií nervová tkáÀ, která je povaÏována za relativnû radiorezistentní. Na durhou stanu meningeální tkáÀ je vysoce citlivá na pÛsobení ionizujícího záfiení a to obzvlá‰tû u dûtí (Cantini et al., 1989). Vût‰ina radioterapií indukovan˘ch nádorÛ v nitrolebí jsou tak meningiomy, ale byly popsány také gliomy, sarkomy a schwannomy (Dweik et al., 1995; Sznajder et al., 1996). Hypotéza o efektu ionizujícího záfiení na nitrolební meningeomy byla formulována Munkem v roce 1969, kter˘ pozoroval zv˘‰en˘ v˘skyt nitrolebních meningiomÛ po ozáfiení skalpu u pacientÛ léãen˘ch pro tinea capitis. Podle dávky aplikované radioterapie lze meningiomy lze rozdûlit na 3 skupiny: meningiomy indikované ozáfiení vysokou dávkou (>20 Gy), stfiední dávkou (10-20 Gy) a nízkou dávkou (<20 Gy) (Hendee, 1993). Nûktefií autofii uvádûjí jiÏ dávku nad 20 Gy jako vysokou (Musa et al., 1995). Meningeomy indukované ionizujícím záfiením se li‰í od spontánních meningiomÛ v nûkolika aspektech. PrÛmûrn˘ vûk pacientÛ s diagnostikovan˘m radiací indukovan˘m meningiomem je 30-38 let pfii ozáfiení vysokou dávkou záfiení a 45-58 let po ozáfiení malou dávkou, zatímco spontánní meningeomy se nejãastûji vyskytují v 5. a 6. dekádû vûku. Incidence víceãetn˘ch meningiomÛ je zv˘‰ená po ozáfiení jak s malou tak i vysokou dávkou záfiení a uvádí se v literatufie od 5 do 19 %, kdeÏto v˘skyt víceãetn˘ch spontánních meningiomÛ se uvádí kolem 2,5 % (Sadetzki et al., 2002). Radiací indikované meningiomy mají také specifické histologické rysy. Nacházíme u nich zv˘‰enou celularitu, nukleární pleomorfismus, zv˘‰enou mitotickou aktivitu, fokální nekrózy, invazi do okolní kosti a mozku. Radiací indukované meningiomy vykazují také více agresivní klinické chování neÏ meningiomy spontánní vãetnû vy‰‰í frekvence recidivy po chirurgické léãbû nebo ozáfiení. Na rozdíl od frekvence recidivy spontánních meningiomÛ kolem 11 %, uvádí Rubinstein recidivu u témûfi 26 % pacientÛ po léãbû indukovan˘ch meningiomÛ a u 12 % z nich dokonce víceãetnou (Rubinstein et al., 1984). Latence mezi expozicí ionizujícímu záfiení a klinickou diagnózou meningiomu závisí na dávce záfiení a vûku ozafiovaného. V literatufie se uvádí prÛmûrná latence 35 let po ozáfiení malou dávkou (<10 Gy), 26 let po ozáfiení stfiednû velkou dávkou (1020 Gy) a 19 let po ozáfiení velkou dávkou (>20 Gy) (Harrison et al., 1991). Incidence indukovan˘ch meningiomÛ po vysoké dáv-
116
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY MODERNÍ TRENDY V RADIOTERAPII
ce záfiení je paradoxnû niωí, coÏ souvisí s relativnû krátkou dobou pfieÏití u tûchto pacientÛ. Vût‰ina indukovan˘ch meningiomÛ je tedy vyvolána ozáfiením nízk˘mi dávkami (7-15 Gy) na oblast skalpu a tváfie. Chirurgická léãba meningeomÛ se jeví jako nejoptimálnûj‰í léãebná modalita (D'Ambrosio et al., 2003), i kdyÏ kompletní a bezpeãná exstirpace nemusí b˘t moÏná díky agresivnûj‰ímu chování radiací indukovan˘ch meningeomÛ s jejich invazi do okolních tkání (kosti, cévy, mozek). I pfiesto, Ïe je pÛvodní pfiíãina indukovan˘ch meningiomÛ vystavení meningeomatózní tkánû úãinkÛm ionizujícího záfiení, je v literatufie popisována také moÏnost stereoradiochirurgické terapie. U mal˘ch a stfiednû velk˘ch meningiomÛ bez mass-efektu je úãinnost radiochirurgické léãby dokonce udávána jako rovnocenná léãbû chirurgické (Pollock et al., 2003). Stereoradiochirurgie se tak jeví jako metoda volby pfii progredujících meningiomech v lokalizacích nepfiízniv˘ch pro chirurgickou léãbu, jako jsou napfiíklad meningiomy sinus cavernosus (Liscak et al., 1999). Neurochirurgická klinika FN u sv. Anny v Brnû se zab˘vá mimo jiné také léãbou nitrolebních nádorÛ v plném rozsahu. Studiem pacientÛ operovan˘ch za posledních 5 let jsme zjistily 3 pfiípady, které splÀovaly kritéria pro moÏnost zafiazení do skupiny radiací indukovan˘ch meningiomÛ (Tabulka 1). Základní charakteristika tûchto pfiípadÛ je uvedena v Tabulace 2. V‰echny tyto pfiípady byly fie‰eny exstirpací meningiomu a v prÛbûhu necel˘ch 5 let po operaci se prozatím neobjevila na kontrolní MR recidiva tumoru. Kritéria radiací indukovan˘ch meningeomÛ V˘skyt meningiomu v ozáfieném poli Nepfiítomnost meningiomu pfied ozafiováním Minimální doba latence mezi ozáfiením a v˘skytem meningiomu vût‰í neÏ 5 let Nepfiítomnost fakomatózy v anamnéze
Tabulka 1. Kritéria radiací indukovan˘ch meningeomÛ. Vûk 63 let 46 let 48 let
Primární tu Spinoca obliãeje Astrocytom G II Astrocytom G II
Vûk pfii RT 49 22 10
Dávka RT > 20Gy > 20Gy > 20Gy
Latence 14 let 24 let 38 let
Tabulka 2. Charakteristika klinick˘ch pfiípadÛ radiací indukovan˘ch meningeomÛ na Neurochirurgické klinice FN u sv. Anny v Brnû v letech 2005-2009. Závûrem lze fiíci, Ïe radiací indukované meningiomy tvofií zvlá‰tní skupinu meningiomÛ, která se sv˘mi charakteristikami li‰í od meningiomÛ spontánních. Tyto odli‰nosti je pak nutné mít na zfieteli pfii plánování léãby a také pooperaãním období, jelikoÏ tito pacienti vyÏadují dlouhodobé sledování pro vy‰‰í riziko recidivy. Literatura 1. BREEN, P.; FLICKINGER, J. C.; KONDZIOLKA, D. et al. 1998. Radiotherapy for nonfunctional pituitary adenoma: analysis of long-term tumor control. J Neurosurg, 1998, vol. 89, no. 6, p. 933-938. 2. CAHAN, W. G.; WOODARD, H. Q.; HIGINBOTHAM, N. L. et al. 1998. Sarcoma arising in irradiated bone: report of eleven cases. 1948. Cancer, 1998, vol. 82, no. 1, p. 8-34. 3. CANTINI, R.; GIORGETTI, W.; VALLERIANI, A. M. et al. 1989. Radiation-induced cerebral lesions in childhood. Childs Nerv Syst, 1989, vol. 5, no. 3, p. 135-139. 4. D'AMBROSIO, A. L.; BRUCE, J. N. 2003. Treatment of meningioma: an update. Curr Neurol Neurosci Rep, 2003, vol. 3, no. 3, p. 206-214. 5. DWEIK, A.; MAHEUT-LOURMIERE, J.; LIORET, E. et al. 1995. Radiation-induced meningioma. Childs Nerv Syst, 1995, vol. 11, no. 11, p. 661-663. 6. HARRISON, M. J.; WOLFE, D. E.; LAU, T. S. et al. 1991. Radiation-induced meningiomas: experience at the Mount Sinai Hospital and review of the literature. J Neurosurg, 1991, vol. 75, no. 4, p. 564-574. 7. HENDEE, W. R. 1993. History, current status, and trends of radiation protection standards. Med Phys, 1993, vol. 20, no. 5, p. 1303-1314. 8. LAWS, E. R., JR.; VANCE, M. L. 1999. Radiosurgery for pituitary tumors and craniopharyngiomas. Neurosurg Clin N Am, 1999, vol. 10, no. 2, p. 327-336. 9. LISCAK, R.; SIMONOVA, G.; VYMAZAL, J. et al. 1999. Gamma knife radiosurgery of meningiomas in the cavernous sinus region. Acta Neurochir (Wien), 1999, vol. 141, no. 5, p. 473-480. 10. MUSA, B. S.; POPLE, I. K.; CUMMINS, B. H. 1995. Intracranial meningiomas following irradiation--a growing problem? Br J Neurosurg, 1995, vol. 9, no. 5, p. 629-637.
117
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY MODERNÍ TRENDY V RADIOTERAPII
11. POLLOCK, B. E.; STAFFORD, S. L.; UTTER, A. et al. 2003. Stereotactic radiosurgery provides equivalent tumor control to Simpson Grade 1 resection for patients with small- to medium-size meningiomas. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2003, vol. 55, no. 4, p. 1000-1005. 12. RUBINSTEIN, A. B.; SHALIT, M. N.; COHEN, M. L. et al. 1984. Radiation-induced cerebral meningioma: a recognizable entity. J Neurosurg, 1984, vol. 61, no. 5, p. 966-971. 13. SADETZKI, S.; FLINT-RICHTER, P.; BEN-TAL, T. et al. 2002. Radiation-induced meningioma: a descriptive study of 253 cases. J Neurosurg, 2002, vol. 97, no. 5, p. 1078-1082. 14. SZNAJDER, L.; ABRAHAMS, C.; PARRY, D. M. et al. 1996. Multiple schwannomas and meningiomas associated with irradiation in childhood. Arch Intern Med, 1996, vol. 156, no. 16, p. 1873-1878.
89 Souãasné moÏnosti v terapii high grade gliomÛ mozku.
Fadrus P.1, Vybíhal V.1, Lakom˘ R.2, Slab˘ O.3, Svoboda T.1, ·lampa, P.4, Kefikovsk˘ M.5, Michálek J.6, Smrãka M.2, Neuman E., ·iková I.7 1) Neurochirurgická klinika, FN Brno – Bohunice a LF MU, Brno 2) Klinika komplexní onkologické péãe, MasarykÛv onkologick˘ ústav, Brno 3) Oddûlení onkologické a experimentální patologie, MasarykÛv onkologick˘ ústav, Brno 4) Klinika radiaãní onkologie, MasarykÛv onkologick˘ ústav, Brno 5) Radiologická klinika, FN Brno – Bohunice a LF MU, Brno 6) Univerzitní centrum bunûãné imunoterapie, LF MU, Brno 7) Neurologická ambulance, MasarykÛv onkologick˘ ústav, Brno
High grade gliomy jsou nejãastûj‰ími primárními intra-axiálními nádory centrálního nervového systému (CNS). Pro jejich agresivní invazivní a infiltrativní rÛst je nemoÏná jejich kurativní resekce. Proto v diagnostice a hlavnû v terapii je uplatÀována stále ve vût‰í mífie mezioborová spolupráce a souãasnû i nové multidisciplinární postupy. Základním terapeutick˘m postupem je pfiesto stále chirurgická resekce s následnou radioterapií a chemoterapií. Cílem chirurgick˘ch postupÛ je získání nejen materiálu pro neuropatologickou diagnostiku ale zejména maximálnû moÏná resekce nádorÛ s jejich cytoredukcí bez po‰kození funkãnû dÛleÏit˘ch oblastí mozku. Radikální resekce je signifikantnû efektivnûj‰í neÏ ménû radikální resekce, nebo biopsie. Má pozitivní vliv na sledované prognostické faktory tj. celkovou dobu pfieÏití(OS) a ãas do progrese onemocnûní(PFS). K maximálnû moÏné a bezpeãné chirurgické resekci napomáhají zobrazovací a funkãní metody. Pfii resekcích ve funkãních zónách lze vyuÏít jejich pfiedoperaãní radiologické zobrazení pomocí MR a funkãního MR (fMR) v kombinaci se stereonavigací a peroperaãním neurofyziologick˘m monitoringem. Mezi zobrazovací metody patfií také peroperaãní fluorescence. MR disponuje i dal‰ími diagnostick˘mi moÏnostmi, které umoÏÀují zpfiesnit diferenciální diagnostiku loÏiskov˘ch lézí. Jednou z nich je difúznû váÏené zobrazení (DWI), které má zásadní v˘znam v diferenciaci tumorózní léze od abscesu a byla prokázána téÏ závislost DWI obrazu na celularitû tumorózního loÏiska. Dal‰í z tûchto moÏností je MR zobrazení perfúze, které se mÛÏe uplatnit napfiíklad v odli‰ení solitární metastázy od high-grade gliomu. Tyto neuroradiologické zobrazovací metody lze vyuÏít i jako alternativu ke stereobiopsii. Nejvíce studovan˘m prediktivním markerem u pacientÛ s glioblastomem je v souãasné dobû metylaãní stav promotorové oblasti genu pro DNA reparaãní enzym, O 6-metylguanin–DNA metyltransferázu (MGMT). Ukazuje se ale, Ïe prediktivní potenciál MGMT je velmi limitovan˘ a citlivûj‰ími prediktory se zdají b˘t markery mající charakter mikroRNA. MikroRNA jsou novû objevnou skupinou krátk˘ch nekódujících RNA (20-25 nukleotidÛ), které tvofií robustní síÈ regulátorÛ genové exprese s pokrytím témûfi jedné tfietiny celého genomu. Novou léãebnou modalitou u nûkter˘ch solidních nádorÛ vãetnû glioblastomu pfiedstavuje imunoterapie s vyuÏitím vakcíny na bázi dendritick˘ch bunûk V souãasné dobû bylo prokázáno, Ïe zejména u mlad‰ích pacientÛ s glioblastomem dokáÏe tato vakcína prodlouÏit v˘znamnû pfieÏití aÏ na 24 mûsícÛ. Ve spolupráci s Univerzitním centrem bunûãné imunoterapie jsme pfiipravili klinick˘ protokol, kter˘ umoÏÀuje zaãlenûní imunoterapie s dendritick˘mi buÀkami do léãebného protokolu v rámci nové randomizované studie klinické fáze II. Literatura: 1. ·lampa, P., Petera, J. et al. Radiaãní onkologie. Galén, Praha, 1. vydání, 2007, 2. Fisher JL, Schwartzbaum JA, Wrensch M, Berger MS. Evaluation of epidemiologic evidence for primary adult brain tumor risk factors using evidence-based medicine. Prog Neurol Surg. 2006;19:54-79. 3. Wrensch M, Minn Y, Chew T, Bondy M, Berger MS. Epidemiology of primary brain tumors: current concepts and review of the literature. Neuro Oncol. 2002; 4(4):278-299. 4. Louis DN, Ohgaki H, Wiestler OD, Cavenee WK. WHO Classification of Tumours of the Central Nervous System.
118
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY MODERNÍ TRENDY V RADIOTERAPII
4th ed. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2007 5. Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ, et al.; for the European Organisation for Research and Treatment of Cancor Brain Tumor and Radiotherapy Groups; National Cancor Institute of Canada Clinical Trials Group. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. N Engl J Med. 2005;352(10):987-996. 6. Hegi ME, Diserens AC, Gorlia T, et al. MGMT gene silencing and benefit from temozolomide in glioblastoma. N Engl J Med. 2005;352(10):997-1003. 7. Petrella JR, Shah LM, Harris KM, et al. Preoperative functional MR imaging localization of language and motor areas: effect on therapeutic decision making in patients with potentially resectable brain tumors. Radiology. 2006;240(3):793-802.
90 Kombinace IG-IMRT, SIB a respiratory gatingu v radioterapii
nádorÛ Ïluãov˘ch cest: zavádûní nové metody léãby do klinické praxe. Hodek M.1, Vo‰mik M.1, Petera J.1, Zouhar M.1, Paluska P.1, Ka‰aová L.1, Vaculíková M.2, Papík Z.3 1) Fakultní nemocnice Hradec Králové, Klinika onkologie a radioterapie 2) Oblastní nemocnice Náchod, Oddûlení klinické onkologie 3) Oblastní nemocnice Náchod, Gastroenterologické oddûlení
Úvod Souãasná léãba nádorÛ podjaterní krajiny je zaloÏena na radikálním chirurgickém v˘konu, kter˘ v‰ak ãasto není moÏn˘ vzhledem k pozdní diagnostice onemocnûní (pokroãilá stádia). Radioterapie pfiedstavuje léãebnou modalitu, která by mohla b˘t u tumorÛ podjaterní krajiny úãinná, není v‰ak v ‰ir‰í mífie vyuÏívána. Hlavní limitací je pfiítomnost okolních rizikov˘ch struktur (Ïaludek, duodenum, jejunum, játra, ev. ledviny). Zavádûní nového léãebného postupu navazuje na práce o radioterapii modulovanou intenzitou u tumorÛ Ïluãov˘ch cest publikovan˘ch na‰ím pracovi‰tûm v minul˘ch letech. Kombinace obrazem navádûné radioterapie s modulovanou intenzitou (IGIMRT) a respiratory gatingu sk˘tá moÏnost minimalizace interfrakãních a intrafrakãních pohybÛ cílov˘ch objemÛ, redukci bezpeãnostního lemu, sníÏení v˘skytu akutní a pozdní toxicity a nav˘‰ení dávky na oblast tumoru. Popis metody K ozáfiení popisovanou technikou byly indikovány dvû pacientky s histologicky potvrzenou recidivou karcinomu Ïluãov˘ch cest po dfiíve probûhlé chirurgické resekci a adjuvantní chemoterapii. V obou pfiípadech byl pfii prÛkazu recidivy pro novû vniklou obstrukci primárnû zaveden kovov˘ vnitfiní biliární drén. Pfiesnou znalost rozsahu onemocnûní a vylouãení metastáz umoÏnilo PET/CT. V obou pfiípadech se jednalo o tumor velikosti do 25 mm (v maximálním rozmûru) a chirurgem byl nález hodnocen jako inoperabilní. Pro definici cílov˘ch objemÛ byla vyuÏita data z 4-rozmûrného plánovacího CT (4DCT) vyuÏívající Real-time Position Management system (Varian, Palo Alto, USA) zaloÏeného na principu sledování pohybÛ reflexních markerÛ v oblasti nadbfii‰ku pacienta pomocí infraãervené kamery. Pro plánování byla pouÏita data získaná v maximálním expiriu pfii metodû volného d˘chání. Zakreslení GTV (Gross tumor volume) probûhlo za vizuelní kontroly nálezu PET/CT. CTV (Clinical target volume) byl definován jako GTV + symetrick˘ lem 10 mm. PTV1 (planning target volume 1) zahrnoval GTV + 5 mm lem s pfiedpisem dávky 55 Gy v 25 fr. PTV2 zahrnoval CTV + 5 mm lem, pfiedepsaná dávka 45 Gy v 25 fr. MoÏnost 5 mm lemu umoÏnila technika respiratory gatingu. Samotn˘ pozorovan˘ pohyb struktur v souvislosti s d˘cháním byl 20-25 mm. Ozafiovací plán vyuÏíval techniku IMRT s vyuÏitím simultánního integrovaného boostu. Ozafiování probíhalo za kaÏdodenní kontroly nastavení lékafiem. Dennû byly pofiizovány systémem On Board Imaging, Varian 2 kolmé kV snímky, získané v expiriu pfii volném d˘chání, s aktuální úpravou polohy stolu dle nálezu. Poloha byla vÏdy nastavována na kontrastní stent v oblasti Ïluãov˘ch cest. Stent pfiestavoval konstantní marker v latero-laterální a anterio-posteriorní ose. V kraniokaudální ose byl opakovanû pozorován posun aÏ 20 mm oproti kostûn˘m strukturám. Vlastní ozafiování probíhalo ve fázi expiria. Bûhem radioterapie byla zaznamenána maximální akutní gastrointestinání toxicita 1-2 (u obou pacientek), pfiedstavující nauzeu a sporadické zvracení (u jedné pacientky), medikamentóznû zvládnutelné. Závûr Kombinace obrazem fiízení radioterapie s modulovanou intenzitou a respiratogy gatingu se jeví jako moÏná léãebná modalita u pacientÛ s lokalizovan˘mi inoperabilními karcinomy Ïluãov˘ch cest. Vzhledem k zaznamenanému nálezu longitudiálního
119
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY MODERNÍ TRENDY V RADIOTERAPII
posunu cílov˘ch struktur oproti kostûn˘m strukturám prozatím pokládáme zavedení kontrastního biliárního stentu za podmínku indikace této techniky (RTG kontrastní marker).
91 Kontroverzní radioterapie u epiteliálních nádorÛ ovárií.
Doleãková M., Studynková A., Berkovsk˘ P., Kutová J., Rusinová J., Králová D. Onkologické odd., Nemocnice â. Budûjovice a.s.
Úvod Karcinom ovárií je onemocnûní s nejãastûj‰í mortalitou u gynekologick˘ch malignit. Vysoká mortalita je i navzdory radikální operaci a zavedení chemoterapeutick˘ch reÏimÛ s platinov˘mi deriváty (Hepp, R. et al, 2002). Asi 70 % ovariálních karcinomÛ je diagnostikováno ve III. nebo IV. stadiu, kdy celkové pfieÏití je velmi nízké (asi 31 % a 13 %) (Rochet N., 2007). Více neÏ u 60 % pacientek vznikne recidiva onemocnûní (pfiedev‰ím intraperitoneálnû) a vût‰ina z nich zemfie bûhem 5 let. Hematogenní ‰ífiení je zfiídkavé a objevuje se pozdnû (Finkler N. J. at al, 1989). Pozdûji publikované 2 velké randomizované studie, ve kter˘ch byla pouÏita kombinace cisplatiny a taxanÛ (McGuire,WP. et al,1996, Piccart, MJ. et al, 2000), prokázaly signifikantní vliv na pfieÏití. Av‰ak tfietí studie v˘znamn˘ rozdíl v pfieÏití neprokázala (Colombo, A., ICON3, 2000).V souãasnosti je karboplatina s paklitaxelem standardní 1. linie léãby po radikální operaci ãi maximálním debulkingu ev. jako neoadjuvantní chemoterapie u pokroãilého karcinomu vajeãníku. Pravdûpodobnost relapsu onemocnûní se zvy‰uje u pokroãilého onemocnûní (st. III a IV), u G2, G3, s reziduálním onemocnûním po operaci, po chemoterapii, s velikostí tumorósního rezidua (>1 cm v dutinû bfii‰ní a >2 cm v dutinû pánevní) a jeho lokalizaci (nepfiíznivûj‰í je uloÏení relapsu v dutinû bfii‰ní neÏ v dutinû pánevní), s poãtem dal‰ích fiad chemoterapie. Vzhledem k tomu, Ïe prognóza vût‰iny pacientek s karcinomem ovárií je pfies ve‰kerou léãbu nepfiíznivá, WAPRT se jeví logickou strategií k likvidaci malého objemu bunûk v abdominopelvické dutinû. Otázkou zÛstává vztah úspû‰nosti léãby a v˘znamné pozdní toxicity. Abdominopelvické ozáfiení (whole abdominal radiotherapy – WAPRT, „X-ray abdominal bath“), jako adjuvantní léãba, je známé od 40. let 20. století. Abdominopelvické ozáfiení, po kompletní pánevní operaci, zlep‰ilo 10 leté pfieÏití redukcí recidiv v ozáfiené oblasti (Dembo, AS et al, 1979) ve srovnání s ozáfiením pouze pánve anebo aplikací chemoterapie (chlorambucil 2 roky) – 64 % vs 40 %. Pfietrvávající kontroverzní role WART, i pfies publikované randomizované studie, spoãívá pfiedev‰ím v mal˘ch poãtech pacientek, ‰patném stagingu, rÛzn˘ch technick˘ch aspektech pouÏité ozafiovací techniky, pfiedev‰ím v‰ak asi v rozdíln˘ch indikacích. Negativním rysem WAPRT u nûkter˘ch studií je toxicita, pfiedev‰ím váÏná pozdní gastrointestinální morbidita (Engelen M. J. et al., 2009). Metody a pacienti Na onkologickém oddûlení Nemocnice â. Budûjovice a.s. v letech 1985-1999 bylo léãeno celkem 211 pacientek s maligním tumorem ovárií, retrospektivní vyhodnocení bylo moÏné provést u 206 z nich. V uveden˘ch letech bylo abdominopelvické ozáfiení na na‰em pracovi‰ti indikováno v primární léãbû u pacientek st. III event. i u niωích stádií pfii rizikov˘ch faktorech (G2,3, neradikální operace, intolerance ãi odmítnutí chemoterapie) anebo u pacientek st. IV v dobrém stavu, kde tumor regredoval po cytostatické léãbû. Indikace abdominopelvického ozáfiení, jako konsolidaãní terapie, byla pro nejãastûj‰í oblast relapsu – abdominopelvickou dutinu. Charakteristika souboru: PrÛmûrn˘ vûk: 52,5 let (27-79) Histologie: I 50 (24,3 %) (IA,B-26, IC-24) II 16 (7,8 %) III 106 (51,4 %) IV 34 (16,5 %)
TNM klasifikace: 1. Serozní ca 2. Mucinosní ca 3. Endometroidní ca 4. Nádor z bunûk granulozy 5. Nediferencovan˘ ca 6. Jiné
80 (38,8 %) 78 (37,9 %) 4 (1,9 %) 13 (6,3 %) 27 (13,1 %) 4 (1,9 %)
Operace Hysterektomie s oboustrannou adnexetomií byla provedena u 77 pacientek (37,4 %), hysterektomie s oboustrannou adnexetomií a omentektomií u 55 pacientek (26,7 %), probatorní laparotomie u 27 (13,1 %) a jiné typy operací u 47 pacientek (22,8 %). Reziduální tumor po operaci nebylo moÏné u v‰ech pacientek retrospektivnû fiádnû hodnotit stejn˘m zpÛsobem. Chemoterapie Chemoterapie byla podána u 179 pacientek (86,9 %), platinové deriváty a CFA ve 151/179 pfiípadech (84,4 %), paklitaxel + karboplatina u 5 (2,8 %) a jiné kombinace u 23 pacientek (12,8 %). Chemoterapii nedostalo 27 (13,1 %). Podaná chemoterapie byla podaná neoadjuvantnû u 10/179 (5,6 %) 2-6 sérií, adjuvantnû u 131 (73,2 %) 2-6 sérií a sandwich 38 pacientek (21,2 %) 24+ 4-2 série.
120
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY MODERNÍ TRENDY V RADIOTERAPII
Radioterapie Radioterapie byla aplikovaná v pofiadí jako 3. event. 2. léãebná modalita v rámci primární léãby a to u 136 (66 %) pacientek, u 70 pacientek (34 %) nebyla aplikovaná vÛbec. Vzhledem k tomu, Ïe vût‰ina nemocn˘ch se léãila na na‰em odd. v dobû kobaltov˘ch ozafiovaãÛ, nejãastûj‰í ozafiovací technika byla „moving strip“ (24 Gy/ 3Gy-abdp. oblast, boost na pánev do 45-50 Gy/1,82 Gy) – 95/136 pfiípadÛ (69,9 %), technika otevfien˘ch 2 kontralaterálních velk˘ch polí – „open field“ (25,5 Gy/1,5 Gy– abdp. oblast, boost na pánev do 45-50 Gy/1,8-2 Gy) u 14 (10,3 %), u inoperabilních ãi reziduálních tumorÛ v pánvi nebo u generalizovan˘ch tumorÛ byla ozáfiena pouze pánev nebo jiná lokalita – u 27 pacientek (19,8 %).
Obr. ã. 1: Distribuce izodóz pfii abdominopelvickém ozáfiení – technice „open field“ v rovinû transverzální, pfii frontální a sagitální rekonstrukci, 3D V˘sledky V souboru 206 pacientek bylo 68 % pacientek s pokroãil˘m tumorem (st. III a IV), hysterektomie s oboustrannou adnexetomií a omentektomií byla provedena pouze u 26,7 %, chemoterapie byla aplikována v 86,9 % a radioterapie v 66 %. Statistické hodnocení pfieÏití bylo provedeno podle Kaplan-Meiera. Celkové 5-leté pfieÏití v retrospektivnû hodnoceném souboru bez ohledu na rozsah onemocnûní, léãbu a pfiíãinu smrti bylo 43 %, 10leté pfieÏití 35 % (graf ã.1). Hodnocení pfieÏití podle rozsahu onemocnûní v 5 a 10 letech: st. I 65 % a 54 %, st. II 38 % a 38 %, st.III 42 % a 34 %, st. IV 11 % a 7 % (graf ã.2). Celkové pfieÏití u st.III podle radikality chirurgie (radikální operace – hysterektomie, adnexetomie bil., omentektomie) 50,6 % pro pûtileté a 42,9 % pro desetileté ãasové období pfii aplikaci radikální chirurgie, 36,6 % a 27,1 % v pfiípadû chirurgie neradikální (graf ã.3). Dále podle radikality chemoterapie (2-6 sérií platin. deriváty + CFA nebo paklitaxel podle stadia) 49,6 % (5 let), 39,6 % (10 let) pro léãbu radikální, u neradikální 12,9 % pro pût i deset let (graf ã.4), podle radikality radioterapie („moving strip“ nebo „open field“ + boost na pánev) 56,0 % a 44,5 % pro radikální, 33,3 % a 29,2 % pro léãbu bez pouÏití radioterapie (graf ã. 5). Dal‰í hodnocení u st. III bylo podle stavu pacientky (graf ã. 6) – pacientky Ïijící bez tumoru i s tumorem (n= 32) se doÏívaly ve 100 % témûfi 250 mûsícÛ, pfieÏití 5 a 10 leté zemfiel˘ch z jin˘ch pfiíãin bylo 60,1 % a 30,0 %, a zemfiel˘ch na tumor 13,6 % a 6,2 %. Pfii hodnocení v‰ech 3 radikálních léãebn˘ch modalit (graf ã.7) u st. III bylo 5 a 10 leté pfieÏití 57,5 % a 46,3 %, oproti ostatním kombinacím s pfieÏitím 35,9 % a 28,9 %. Toxicitu léãby jsme nehodnotili, v˘sledky by nebyly validní.
121
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY MODERNÍ TRENDY V RADIOTERAPII
Graf ã. 1: Celkové pfieÏití souboru 206 pacientek bez ohledu na TNM a pfiíãinu smrti (Kaplan-Meier)
Graf ã. 2: Celkové pfieÏití souboru 206 pacientek dle TNM, bez ohledu na pfiíãinu smrti (Kaplan-Meier)
Graf ã. 3: Celkové pfieÏití pacientek st. III (n=106) podle radikality chirurgie (Kaplan-Meier) (hysterektomie s oboustrannou adnexetomií a omentektomií – radikální operace)
Graf ã.4: Celkové pfieÏití pacientek st. III (n=106) podle chemoterapie (Kaplan-Meier) (platinové deriváty + CFA nebo paklitaxel + karboplatina 6 sérií – radikální chemoterapie)
Graf ã. 5: Celkové pfieÏití pacientek st. III (n=106) podle radioterapie (Kaplan-Meier) („moving strip“ ãi „open field“ + boost na pánev – radikální radioterapie)
Graf ã. 6: Celkové pfieÏití pacientek st. III (n=106) podle stavu pacientky (Kaplan-Meier)
Graf ã. 7: Celkové pfieÏití pacientek st. III (n=106) podle radikality léãby (Kaplan-Meier)
122
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY MODERNÍ TRENDY V RADIOTERAPII
Diskuze Úãinnost radioterapie byla popsána u mikroskopického reziduálního onemocnûní, velikost nádorov˘ch infiltrátÛ odpovídala délce pfieÏití (Sedlaceck, T,V, et al, 1994). Mosalaci, A., Kazerooni, T. (2008) publikují v˘sledky abdominopelvického ozáfiení po maximálním debulkingu v kombinaci s chemoterapií u 212 pacientek (kombinace s platinov˘mi deriváty – pfied nebo po radioterapii anebo sandwich 3+3 série) u pacientek se stfiedním a vysok˘m rizikem. Abdominopelvick˘ objem obdrÏel 20 Gy a pánev celkem 50 Gy. Pûtileté pfieÏití bylo 84,4 %, 65 % a 21 % u st. Ic, II a III., late efekt – 3.8 %. Radioterapii hodnotí jako bezpeãnou, signifikantnû nezvy‰ující poiradiaãní komplikace. Doporuãují ji u pacientek s vysokou pravdûpodobností recidivy ovariálního tumoru. Dinniwell R. et al (2005) hodnotí WAPRT po optimální cytoredukci a chemoterapii (karboplatina + paklitaxel) jako konsolidaãní techniku s akceptovateln˘m rizikem ãasn˘ch a pozdních vedlej‰ích úãinkÛ, jako zpÛsob zlep‰ující v˘sledky léãby ovariálních karcinomÛ st.I–III a neomezující salvage chemoterapii (4leté pfieÏití – 92 %, late efect – 17 %). Naopak nûktefií autofii (Engelen M. J. at al, 2009) povaÏují adjuvantní WAPRT vzhledem k vysoké pozdní GI toxicitû (71 %) za obsoletní. Petit T. et al (2007) hodnotí WAPRT jako efektivní léãbu pro vybranou skupinu st. III (celkové pfieÏití v 5 l. 53 %, v 10 l. 36 %) s vysokou incidencí intestinální toxicity (19,5 %). V r. 2003 Duthoy, W. et al publikují první klinické zku‰enosti s WAPRT pouÏitím intensity-modulated arc therapy (IMAT). Ukazují tuto metodu, která v akceptovatelném ãase vytvofií homogennûj‰í dávkovou distribuci a ‰etfií kritické orgány (ledviny, játra, kostní dfieÀ) ve srovnání s konvenãní ozafiovací technikou. Rochet N. et al (2008) a Stering F. et al (2008) hodnotí IMRT techniku s pouÏitím helikální tomoterapie pro abdominopelvické ozáfiení jako novou moÏnost v léãbû karcinomÛ ovária s vysok˘m rizikem recidivy. Závûr WAPRT je autory, zab˘vající se touto problematikou, doporuãována u pacientek s karcinomem ovária s vysokou pravdûpodobností recidivy t.j. u stfiedního a vysokého rizika. PfieÏití pacientek st III s radikální radioterapií v na‰em retrospektivnû hodnoceném souboru, které ãiní v 5 a 10 letech 56,0 % a 44,5 %, je ve shodû s v˘sledky Petit T. et al (2007) 53 % a 36 %. Podûkování za spoluprácí pfii získávání dat: MUDr. J. Bednáfiovi, MUDr. V. Gálisovi, MUDr. P. ·vihálkovi, MUDr. M. Kımmelovi, MUDr. M. Písafiové, MUDr. L. Pfiívozníkovi, MUDr. ·piãkovi, MUDr. A. Kábovi, MUDr. J. Kopeãnému, MUDr. F. Weberovi, MUDr. M. SmaÏíkovi, MUDr. V. Filipovi, MUDr. A. ¤ímanovi, MUDr. M. JeÏkovi, MUDr. R. Tyllovi, MUDr. O. Kováfiovi, MUDr. M. Skfiíãilovi, MUDr. P. Skálovi, MUDr. P. Polákovi, MUDr. E. Hájkovi, MUDr. T. Járové, MUDr. I. Neumannovi, MUDr. I. Haouiové, MUDr. V. Bou‰kové, MUDr. H. Mifkové, MUDr. M. Kernerové, MUDr. J. Kultové, MUDr. L. KfiíÏovi, MUDr. V. Kindelmannové, MUDr. M. Cahákové, MUDr. J. Vovsové, MUDr. O. Hlaváãkové, MUDr. J. Kofiínkovi Literatura 1. Hepp, R., Baeza, MR., Olfos, P., Suarez, E. Adjuvant whole abdominal radiotherapy in epithelial cancer of the ovary. Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., Vol. 53, 2002, pp 360-364 2. Petera, J., ·lampa, P. Karcinomy vajeãníkÛ. In Radiaãní onkologie. P. ·lampa, J. Petera et al., Galén, 2007, ISBN 978-807262—469-0 (Galén), ISBN 978-80-246-1443-4 (Karolinum) 3. Mosalaci, A., Kazeroni, T. Results of post-operative abdomino-pelvic radiotherapy in intermediate and high-risk epithelial ovarian carcinoma. Eur. J. Cancer Care, 17, 2008, pp371-376 4. Duthoy, W., De Gersem, W., Vergote, K. et al. Whole abdominopelvic radiotherapy (WAPRT) using intensity-modulated arc therapy (IMAT): first clinical experience. Int.J.Radiat.Oncol.Biol.Phys. Vol. 15, 2003, pp1019-1032 5. Dinniwell, R., Lock, M., Pintilie, M., et al. Consolidative abdominopelvic radiotherapy after surgery and carboplatin/paclitaxel chemotherapy for epithelial ovaria cancer. Int.J.Radiat.Oncol.Biol.Phys. Vol.1, 2005, pp104-110 6. Engelen, MJ., Snel, BJ., Schapveld, M. et al. Long-term morbidity of adjutant whole abdominal radiotherapy (WART) or chemotherapy for early stage ovarian cancer.Eur. J.Cancer, 45(7), 2009, pp 1193-200 7. Rochet N., Sterzing F., Jensen A. et al. Helical tomotherapy as a new treatment technique for whole abdominal irradiation. Strahlenther Onkol., 184, 2008, pp 145-9 8. Sterzing F., Schubert K., Sroka-Perez G. et al. Helical tomotherapy. Experiences of the first 150 patients in Heidelberg. Strahlenther Onkol., 184, 2008, pp 8-14
123
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY MODERNÍ TRENDY V RADIOTERAPII
92 Radikální radioterapie karcinomu moãového mûch˘fie 64-74Gy. Zapletal R.1, Kube‰ J.1, Dûdeãková K.1, Soukup V.2
1) Ústav radiaãní onkologie 1. LF UK a FN Na Bulovce, Praha 2) Urologická klinika VFN a 1. LF UK v Praze
Úvod Alternativou radikální cystektomie v léãbû lokalizovaného karcinomu moãového mûch˘fie je radikální radioterapie. Tato léãba je stále nedostateãnû vyuÏívána. Uvedené sdûlení popisuje v˘sledky léãby lokalizovaného karcinomu moãového mûch˘fie radikální radioterapií. Soubor pacientÛ Od 1/2003 do 1/2010 jsme na na‰em pracovi‰ti radikálnû ozáfiili 70 pacientÛ. Do vyhodnocení v˘sledkÛ léãby bylo zafiazeno 62 pacientÛ, ktefií mûli dobu poléãebného sledování del‰í neÏ 6 mûsícÛ. Pacienti byli ozafiováni do dávky 64-74Gy (64Gy-18 pac., 66Gy-1 pac., 70Gy-42 pac., 74Gy-1 pac.). Medián vûku pacientÛ v dobû léãby byl 73,6 let (55,5-83,6 let). Pomûr pohlaví byl 40 muÏÛ : 22 Ïen (1,8 : 1). Zastoupení stadií dle TNM klasifikace: T2-33 (55,2 %), T3-18 (29,0 %), T4-11 (17,8 %), NX-1 (1,6 %), N0-55 (88,7 %), N1-1 (1,6 %), N2-5 (8,1 %), M0-62 (100 %). Zastoupení klinick˘ch stadií: II-31 (50,0 %), III-24 (38,7 %), IV-7 (11,3 %). Histologicky vysoce pfievaÏoval u 53 pacientÛ uroteliální karcinom (85,5 %), u 3 pacientÛ svûtlebunûãná varianta uroteliálního karcinomu (4,8 %), dále byl zastoupen u 2 pacienÛ uroteliálni karcinom s dlaÏdicobunûãnou diferenciací (3,2 %), u 1 pacienta svûtlebunûãn˘ adenokarcinom (1,6 %), u 1 pacienta spinocelulární karcinom (1,6 %), u 1 pacienta uroteliální karcinom s tendencí k anaplázii (1,6 %), u 1 pacienta malobunûãn˘ karcinom s loÏisky low grade uroteliálního papilokarcinomu (1,6 %). Zastoupení dle gradingu: u 5 pacientÛ G1 (8,1 %), u 14 pacientÛ G2 (22,6 %) a u 43 pacientÛ G3 (69,4 %). V‰ichni pacienti byli kontraindikováni k radikálnímu chirurgickému v˘konu z interních dÛvodÛ. Chemoterapie byla podána u 5 pacientÛ – 1x neoadjuvantnû, 3x konkomitantnû, 1x adjuvantnû. Hodnocení vlivu chemoterapie na léãebné v˘sledky zatím není moÏné pro krátké sledování u v‰ech 5 pacientÛ. U 56 pacientÛ byla chemoterapie kontraindikována z dÛvodu interních komorbidit a 1 pacient chemoterapii odmítl. Mezi pacienty byl vysok˘ poãet nádorov˘ch duplicit v jin˘ch orgánech, bez souvislosti s námi aplikovanou léãbou – u 11 pacientÛ (18 %). Metodika léãby a poléãebného sledování Pacienti byli ozafiováni po 2Gy do dávek 64-74Gy. Medián doby RT byl 51dní (44-59dní). V‰ichni byli ozafiováni na lineárních urychlovaãích konformní 3D radioterapií, energií 6 a 18MeV (6MeV – 9 pac., 18MeV – 53 pac.). Radioterapie probíhala ve 2–3 fázích. U nejvût‰ího poãtu pacientÛ v souladu s na‰ím protokolem: PTV1 = pánev s prázdn˘m mûch˘fiem 44Gy, PTV2 = prázdn˘ mûch˘fi s lemem 20Gy, pfii eskalaci do 70Gy PTV3 = tumor s lemem (pfii plném mûch˘fii) 6Gy (event. PTV2 = mûch˘fi s lemem 26Gy do celkov˘ch 70Gy). Poléãebné sledování probíhalo na na‰em oddûlení ve spolupráci s odesílajícím urologick˘m pracovi‰tûm. Ke zhodnocení efektu RT byla stûÏejní cystoskopie a CT. První CSK probûhla na urologii zpravidla 2 mûsíce po RT, dále pravidelnû po 3 mûsících. První CT vy‰etfiení (vãetnû srovnání s plánovacím CT) probûhlo u nás do 6 mûsícÛ po RT, dále zpravidla 1-2x roãnû. Pro objektivní vyhodnocení efektivity léãby je dÛleÏité provést první restagingová vy‰etfiení (CSK a CT) s ãasov˘m odstupem minimálnû 2-3 mûsícÛ, efekt radioterapie mÛÏe bûhem této doby doznívat. Akutní a pozdní toxicita byla hodnocena dle kritérií RTOG. V˘sledky Kompletní remise bylo dosaÏeno u 42 pacientÛ (67,7 %). Parciální remise dosáhlo 9 pacientÛ (14,5 %). 7 pacientÛ progredovalo po radioterapii (11,2 %). 4 pacienti (6,4 %) zemfieli pfied prvím vyhodnocením 3 mûsíce po léãbû (1 z kardiovaskulárních pfiíãin, 3 na mnohoãetnou vzdálenou diseminaci, která nebyla v dobû léãby detekovatelná). Ze 42 pacientÛ, ktefií dosáhli kompletní remise, následnû 9 pacientÛ selhalo (u 7 pacientÛ lokální relaps, u 2 pacientÛ generalizace). V lednu 2010 bylo naÏivu 38 pacientÛ (61,2 %). Celkem 24 pacientÛ zemfielo, z toho 16 na karcinom mûch˘fie, 8 z jin˘ch pfiíãin. Medián vûku pacientÛ pfii poslední kontrole byl 76,3 let (59,0-85,7 let). Medián sledování je nyní 38,9 mûsícÛ (6,2-85,8). Medián trvání kompletní remise po radioterapii (tj. bez následující chirurgické intervence) je nyní 11,8 mûsíce (0-82,4). Medián sledování po nedosaÏení kompletní remise, lokálním relapsu nebo generalizaci do poslední kontroly je 14,7 mûsíce (0,3-60,7). Pfii poslední kontrole bylo v kompletní remisi 38 pacientÛ (61,3 %), z toho 32 pacientÛ po radioterapii, 6 pacientÛ bylo v kompletní remisi po chirurgickém zákroku, kter˘ následoval po radioterapii – 4x po TUR o‰etfiení perzistence / lokální recidivy (s dobou sledování po prvním selhání aÏ 60 mûsícÛ), u 2 pacientek byla provedena salvage cystektomie pro hemorrhagickou cystitidu a zároveÀ perzistenci tumoru (10 a 22 mûsícÛ po RT).
124
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY MODERNÍ TRENDY V RADIOTERAPII
Obr. 1: Kfiivka celkového pfieÏití (1/2010)
Tab.1: Hodnocení maximální toxicity (dle RTOG):
Obr. 2: PfieÏití bez známek tu (bez vlivu chirurgie) (1/2010)
Obr. 3: Cause-specific survival (1/2010)
Závûr Kurativní radioterapie karcinomu moãového mûch˘fie do dávky 64-74Gy je vysoce efektivní léãbou vedoucí k dlouhodobému pfieÏívání pacientÛ bez známek onemocnûní s pfiijateln˘m profilem toxicity. V˘znamnou v˘hodou tohoto léãebného pfiístupu je zachování moãového mûch˘fie se subjektivnû dobfie hodnocenou kvalitou Ïivota. Tato modalita je v léãebném algoritmu neprávem opomíjena a pro star‰í pacienty mÛÏe znamenat jedinou moÏnost kurativní léãby.
125
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY MODERNÍ TRENDY V RADIOTERAPII
93 Regionální (malá) oddûlení radiaãní onkologie a jejich pozice
v souãasné koncepci onkologické péãe v âR: pfiíklad reorganizace péãe na Oddûlení radiaãní onkologie Oblastní nemocnice Jiãín a.s. Dûdeãková K.1,2, ·tuková R.1, Malá P.1, ·tuk J.1, Hejzlarová V.1,3 1) Oddûlení radiaãní onkologie Oblastní nemocnice Jiãín a.s. 2) Ústav radiaãní onkologie, FN Na Bulovce a 1. LF UK Praha 3) Komplexní onkologické centrum, Krajská nemocnice Liberec a.s.
Úvod Na‰e sdûlení je vûnováno problematice vymezení role regionálního lÛÏkového oddûlení radiaãní onkologie v stávajícím systému onkologické péãe v âeské republice, s dÛrazem na rozsah poskytování radioterapie v rámci moÏností pracovi‰tû. Radioterapie, jako souãást komplexní péãe, by mûla b˘t provádûna dle Koncepce oboru radiaãní onkologie. Koncepce je v souladu s Národními standardy radiaãní onkologie, které jsou v˘sledkem fie‰ení projektu MZ âR a byla 31.12.2008 schválena Spoleãností radiaãní onkologie, biologie a fyziky âLS JEP a byla konzultována s v˘borem âeské onkologické spoleãnosti. Plné znûní koncepce oboru je k dispozici na stránkách Ministerstva zdravotnictví. http://www.mzcr.cz/Odbornik/Categories/476_lekarske_ozareni.html Malá regionální lÛÏková oddûlení radiaãní onkologie jsou vzhledem ke svému pfiístrojovému a personálnímu vybavení správnû smûfiována k poskytování hlavnû paliativní a nenádorové radioterapie. BohuÏel ne v‰echna tato pracovi‰tû vzala tuto my‰lenku za své a i nadále do jisté míry poskytují radiaãní léãbu, která jejich pracovi‰tím nepfiíslu‰í, ãásteãnû kvÛli obavám o finanãní propad hospodafiení svého oddûlení pfii sníÏení poãtu o‰etfien˘ch pacientÛ, ãásteãnû v dobré vífie uchránit pacienty pfied dojíÏdûním do vzdálenûj‰ího centra KOC nebo nûkolikat˘denní hospitalizací po dobu radioterapie a nebo poskytnout pacientovi radioterapii bez vût‰ího prodlení. Jedná se o otázku hlavnû etickou (postupy lege artis), neboÈ standardy SROBF, které pfiesnû specifikují rozsah v˘konÛ v RT, které mohou b˘t provádûny na pracovi‰tích nedostateãnû vybaven˘ch mají charakter pouze doporuãení (vydáno ve Vûstníku MZ) a nejsou tedy závaznou právní normou. Cíl sdûlení Onkologická péãe v âR je apriori soustfiedûna hlavnû na centralizaci kurativní onkologické terapie. Po auditu Ministerstva zdravotnictví âR byla ustanovena síÈ velk˘ch komplexních onkologick˘ch center (KOC), která jsou soustfiedûna hlavnû na tuto radikální léãbu Jedním z nejv˘raznûj‰ích krokÛ v KOC je navy‰ování investic do obmûny pfiístrojového vybavení a nákupu moderní ozafiovací techniky, které jsou z velké ãásti financovány z fondÛ Evropské unie za spoluúãasti Ministerstva zdravotnictví âR. Kurativní onkologická léãba je samozfiejmû atraktivní souãást radiaãní i klinické onkologie, která je ve stfiedu zájmÛ nejen lékafiÛ-specialistÛ, ale i celé odborné vefiejnosti. Koncepce centralizace kurativní onkologické léãby v‰ak dle na‰eho názoru do jisté míry abstrahuje konkrétní fie‰ení problémÛ, které s sebou pfiiná‰í. Jsou jimi hlavnû: • nav˘‰ení absolutního poãtu pacientÛ, které s sebou nese nutnost nav˘‰ení personální kapacity KOC (hlavnû nedostatkov˘ch specialistÛ-radiaãních onkologÛ a radiologick˘ch asistentÛ); • nárÛst poãtu pacientÛ i ze vzdálenûj‰ích regionÛ, takÏe pfiestává staãit lÛÏková kapacita KOC, pfiilehlé ubytování hotelového typu ve vût‰inû KOC neb˘vá dostupné. Tyto problémy mají za následek neÏádoucí prodluÏování ãekací doby zahájení nejen kurativní, ale i paliativní radioterapie v KOC. âásteãnû odlehãit provozu KOC by mohla právû dobfie fungující regionální oddûlení radiaãní onkologie pfievzetím vhodnû vybran˘ch pacientÛ. Na na‰em pracovi‰ti Oddûlení radiaãní onkologie Oblastní nemocnice Jiãín a.s. (ORO ON Jiãín) jsme se pokusili o prosazení koncepce, která by v rámci moÏností posunula na‰e pracovi‰tû do role dobfie fungujícího centra paliativní radioterapie, která je provádûna lege artis. Tuto koncepci bychom rádi prezentovali na Brnûnsk˘ch onkologick˘ch dnech. Materiál a metody Úvodem bylo nutné analyzovat stávající stav na pracovi‰ti a stanovit koncepci a konkrétní rozsah péãe, která bude na‰ím pracovi‰tûm poskytována. Nechtûli jsme, aby se na‰e pracovi‰tû stalo pouh˘m distributorem pacientÛ do center KOC. Stávající pfiístrojové vybavení k 1.2.2010 je: kobaltov˘ ozafiovaã Teragam 80, cesiov˘ ozafiovaã Cesioterax, CT plánovací systém a dozimetrick˘ systém UNIDOS. Oddûlení radiaãní onkologie (ORO) Oblastní nemocnice Jiãín a.s. patfií tedy mezi pracovi‰tû neúplnû vybavená pro poskytování komplexní onkologické péãe s dÛrazem na nekompletní pfiístrojové a personální vybavení pro radikální radioterapii. Dle Vûstníku Ministerstva zdravotnictví z 5/2007 je ORO Oblastní nemocnice Jiãín a.s. moÏné zafiadit do kategorie IIB. Radikální radioterapie je pro urãité diagnozy a lokalizace moÏná i na kobaltovém ozafiovaãi, kter˘ je na na‰em pracovi‰ti k dispozici. Jedná se o následující indikace: • ozafiování stûny hrudní a regionálních uzlin po mastektomii pro karcinom prsu;
126
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY MODERNÍ TRENDY V RADIOTERAPII
• • • •
nádory dutiny ústní, ‰títné Ïlázy, slinn˘ch Ïláz; nádory orofaryngu, laryngu, hypofaryngu, pokud není indikováno pouÏití elektronov˘ch polí k ozáfiení zadních krãních uzlin; pfiedoperaãní a pooperaãní radioterapie u karcinomu rekta. ostatních pfiípadech (zejména pfii velkoobjemov˘ch technikách,u gynekologick˘ch nádorÛ, nádorÛ Ïaludku a pankreatu, karcinomu prostaty, pfii radikální radioterapii nádorÛ plic, mediastina a u dûtsk˘ch nádorÛ) je povaÏováno uÏití kobaltového ozafiovaãe za postup non-lege artis.
Radikální radioterapie na kobaltovém ozafiovaãi, jak jiÏ bylo fieãeno v˘‰e, je pfiípustná v nûkter˘ch konkrétních indikacích, ov‰em pouze za dodrÏení pfiesnû definovan˘ch podmínek: • kobaltov˘ ozafiovaã, kter˘ dle závûrÛ zkou‰ek dlouhodobé stability splÀuje poÏadavky na zafiazení do kategorie A dle doporuãení SÚJB „Zavedení systému jakosti pfii vyuÏívání zdrojÛ ionizujícího záfiení v radioterapii – radionuklidové ozafiovaãe“ (2003) a kter˘ splÀuje podmínky dávkové distribuce dle ICRU kriterií; • nutné zabezpeãení provedení celého fietûzce úkonÛ k pfiesnému naplánování a provedení radioterapie. Na ORO Jiãín nejsou splnûny podmínky pro zabezpeãení celého fietûzce úkonÛ k pfiesnému naplánování a provedení radikální radioterapie (chybí simulátor k pfiesné lokalizaci cílového objemu dle ozafiovacího plánu, chybí nûkteré fixaãní pomÛcky, verifikace). Dále zde t.ã. není dostateãné personální zabezpeãení (nejsou splnûny poãty pracovníkÛ definované Koncepcí oboru radiaãní onkologie). Zhodnocení Stávající pfiístrojové a personální vybavení na ORO Oblastní nemocnice Jiãín a.s. tedy neumoÏÀuje provádûní radikální (kurativní) radioterapie i ve vût‰inû indikací, kdy je pfiípustné uÏití kobaltového ozafiovaãe k radikální radioterapii. Vzhledem k souãasn˘m moÏnostem provádûní radioterapie (pfiístrojové a personální vybavení) by mûla b˘t na tomto oddûlení provádûna pouze léãba záfiením, kterou je moÏné povaÏovat za léãbu paliativní a nenádorovou. Definice paliativní RT byla publikována v návrhu„Národních radiologick˘ch standardÛ“ viz http://www.srobf.cz/dokumenty/standard_RT_11_2007.doc Doporuãili jsme následující zmûny organizace péãe o onkologické pacienty, jejichÏ onemocnûní vyÏaduje zafiazení radioterapie do strategie léãby a stanovili jsme pfiesné indikace, kdy jsme schopni zajistit pro pacienty provedení radioterapie. 1. Organizace paliativní RT v regionu: ORO Oblastní nemocnice Jiãín a.s. zajistí paliativní RT pro pacienty spádové i z ‰ir‰í spádové oblasti (b˘valé okresy Jiãín, Semily, v˘chodní ãást okresu Mladá Boleslav, severní ãást okresu Nymburk, západní ãást okresu Hradec Králové). Bude tím lépe vyuÏita kapacita lÛÏkového oddûlení ORO, zlep‰í se dostupnost paliativní radioterapie v ‰ir‰ím regionu a zároveÀ dojde k odlehãení provozu v Komplexních onkologick˘ch centrech, která se tak mohou více koncentrovat na léãbu radikální 2. Seznam indikací, ve kter˘ch lze provádût léãbu radioterapií na ORO ON Jiãín • paliativní léãba kostních metastáz; • paliativní léãba loÏiskového postiÏení mozku; • podkoÏní+koÏní metastázy; • paliativní RT na oblast pánve s cílem hemostyptick˘m ãi analgetick˘m; • vybrané primární koÏní nádory; • paliativní RT u ostatních diagnóz (plicní tumory, nádory ORL oblasti atd.); • analgetická a protizánûtlivá léãba (na pfiístroji Cesioterax). Pfiedpokladem pro provedení radioterapie na ORO ON Jiãín v tûchto indikacích je pfiedepsaná stfiednû vysoká maximální celková loÏisková dávka tj. 40-50 Gy. Nejedná se tedy o dlouhodobou paliaci, pfii které b˘vá uÏívána celková dávka blíÏící se dávkám pouÏívan˘m v radikální radioterapii (60-70Gy)! 3. Radikální radioterapie: provedení radikální RT je smluvnû zaji‰tûno s nejbliωími Komplexními onkologick˘mi centry – KOC (FN Hradec Králové, Nemocnice Liberec, FN Na Bulovce Praha). O v˘bûru centra provedení radikální radioterapie rozhoduje vÛle pacienta a dostupnost radioterapie (termín zahájení plánování radioterapie). 4. Následná péãe o pacienty ozáfiené v KOC: pacienti jsou po dokonãení radikální RT pfievzati zpût do péãe ORO Jiãín, pokud jejich onemocnûní nebude vyÏadovat dal‰í specializovanou péãi, nedostupnou na ORO Oblastní nemocnice Jiãín a.s.(napfi.biologická léãba). 5. Léãebné standardy: jsou novû zavedeny léãebné standardy, t.ã. jsou pouÏívány a osvûdãily se aktuální verze protokolÛ NCCN 6. Zahájení t˘mové mezioborové spolupráce s lékafii jednotliv˘ch odborností v rámci okresu Jiãín: zatím novû zahájena ãinnost ORL t˘mu a mamárního t˘mu 7. Systém zabezpeãení jakosti: bude vypracován systém zabezpeãení jakosti z fyzikálnû technického i klinického hlediska
127
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY MODERNÍ TRENDY V RADIOTERAPII
8. Zlep‰ení personální situace oddûlení: roz‰ífiení poãtu externích spolupracovníkÛ (odborníkÛ) z KOC, zatím spolupracují lékafii z KOC Krajské nemocnice Liberec, Ústavu radiaãní onkologie FN Na Bulovce, v 2/2010 zahájení spolupráce s lékafiem z Oddûlení klinické a radiaãní onkologie Pardubické krajské nemocnice a.s. Závûr Pokusili jsme se o reorganizaci péãe na na‰em regionálním oddûlení radiaãní onkologie s cílem zajistit zkvalitnûní onkologické péãe o na‰e pacienty, pfiiãemÏ dÛraz byl kladen hlavnû na konkretizaci poskytování radiaãní léãby. K fie‰ení máme nyní je‰tû aktuálnû problematiku obmûny pfiístrojového vybavení (obmûna zastaralého nevyhovujícího radioizotopového ozafiovaãe Cesioterax). Do budoucna by nám pomohlo, aby regionální pracovi‰tû nebyla znev˘hodÀována pfii obmûnû svého pfiístrojového vybavení-tedy toho, která na tato pracovi‰tû patfií (moderní terapeutické RTG pfiístroje, moderní kobaltové ozafiovaãe) napfi. díky ztíÏené moÏnosti ãerpat z dotací strukturálních fondÛ EU a MZ (vyhrazeno pro KOC). Vûfiíme, Ïe toto sdûlení mÛÏe b˘t nápomocné k fie‰ení obdobné problematiky i na ostatních mal˘ch regionálních ORO. Dle na‰eho názoru není paliativní léãbû (a paliativní radioterapii) a její koncepci v âR stále vûnován dostateãn˘ prostor v porovnání s léãbou „kurativní“. Správnû provádûná paliativní léãba je v‰ak neménû dÛleÏitá a v onkologii bohuÏel stále velká ãást pacientÛ tuto léãbu dfiíve ãi pozdûji potfiebuje.
94 BezpeãnosÈ pacienta v onkologickej praxi. Sepe‰i B.
Onkologická klinika SZU Banská Bystrica
Na internete uÏ nejak˘ ãas koluje istá úsmevná ‰tatistika, ktorá dáva do pomeru úmrtia v dôsledku medicínskych omylov a náhodné úmrtia pri manipulácii so strelnou zbraÀou. Podºa tejto ‰tatistiky sú lekári 9000-násobne nebezpeãnej‰í neÏ vlastníci streln˘ch zbraní. Hoci je takéto porovnanie absolútne nezmyselné uÏ len preto, Ïe lekári pracujú s ºuìmi s a priori vy‰‰ím rizikom úmrtia a v mnoh˘ch prípadoch realizujú vysokorizikové medicínske úkony, pre laika môÏu aj takéto údaje pôsobiÈ hodnoverne a ako hodnoverné je ochotn˘ ich aj ìalej interpretovaÈ. Obzvlá‰È ak tieto dáta vychádzajú z hodnovern˘ch zdrojov. Barbara Starfield e‰te v roku 2000 uverejnila v Journal of American Medical Association alarmujúce údaje o bezpeãnosti zdravotníctva v USA. O na‰e domáce údaje sa, bohuÏiaº, opieraÈ nemôÏeme, pretoÏe Ïiadne neexistujú. Akékoºvek tvrdenie o kvalite a bezpeãnosti ná‰ho zdravotníctva je preto len domnienkou zaloÏenou na subjektívnom pocite. Je isté, Ïe pocit zdravotníka bude odli‰n˘ od pocitu pacienta a k˘m v prvom prípade budú prevládaÈ superlatívy, v druhom iste dôjde aj na prirovnania k menám ako Guillotin, Kevorkian ãi Mengele. BezpeãnosÈ pacienta podºa definície National Patient Safety Agency z roku 2003 predstavujú ãinnosti vykonávané jednotlivcom alebo organizáciou smerujúce k ochrane klientov zdravotnej starostlivosti pred po‰kodením v dôsledku sluÏieb zdravotnej starostlivosti. Medzi tieto ãinnosti patrí identifikácia, hodnotenie a manaÏment rizík, zaznamenávanie a anal˘za incidentov, priãom úãelom je hlavne moÏnosÈ pouãiÈ sa z nich a prijaÈ rozhodnutia minimalizujúce riziká rekurencie nepriazniv˘ch udalostí. Niã prevratne nové koncepcia bezpeãnosti pacienta nepriná‰a, akurát, Ïe pomenúva a analyzuje veci, ktoré b˘vali prirodzenou a najvnútornej‰ou súãasÈou zdravotnej starostlivosti. Presne v duchu Hipokratovho hesla „Primum, non nocere!“ Preão teda odrazu tak˘ náhly a intenzívny záujem? Správa Institute of Medicine publikovaná pod názvom „To Err is Human“ s podtitulom „budovanie bezpeãnej‰ieho zdravotného systému kon‰tatovala, Ïe v americk˘ch nemocniciach roãne na následky medicínskych omylov umrie 44 000 – 98 000 ºudí, ão je viac neÏ poãet úmrtí na následky havárií, nádorov prsníka a AIDS v USA dohromady. Ani tieto alarmujúce dáta nevzbudzujú v‰ak potrebu r˘chleho a efektívneho rie‰enia na strane kompetentn˘ch. Záujem je napriek tomu veºk˘, no stojí za ním nieão zrozumiteºnej‰ie? „Je to blbé, ale je v tom ekonomika“, hovorí vnútropolitick˘ poradca Billa Clintona z obdobia prezidentskej kampane v roku 1992 James Carville. Vo Veºkej Británii platí zdravotníctvo pribliÏne 2,4 miliardy libier za rie‰enie medicínskych omylov. Správa ìalej hovorí, Ïe v 10 % hospitalizácií dochádza k chybe s dôsledkom na zdravie pacienta. ËaÏko povedaÈ, ãi je to veºa alebo málo. KaÏdopádne e‰te pribliÏne rovnakú ãiastku vynakladá britsk˘ NHS na ìal‰ie úãely ako od‰kodné, súdne procesy a podobne. A ão Amerika? 37,6 miliardy dolárov roãne stoja poskytovateºov zdravotnej starostlivosti medicínske pochybenia, priãom 17 miliárd by sa dalo pohodlne u‰etriÈ. Z toho asi 8-9 miliárd predstavujú priame náklady na zdravotnú starostlivosÈ. Takejto matematike rozumejú i manaÏéri, v rukách ktor˘ch rie‰enie problémov s bezpeãnosÈou pacienta spoãíva. Podmienkou získania relevantn˘ch informácií o bezpeãnosti poskytovanej zdravotnej starostlivosti je zásadne jednotná taxonómia. Nateraz v tejto problematike vládne medzi odbornou verejnosÈou terminologick˘ chaos. Príãinou tohto stavu je aj skutoãnosÈ, Ïe napriek snahe unifikovaÈ jednotn˘ systém nomenklatúry existuje stále viacero systémov, ktoré obvykle reflektujú potreby oblastí ãi medicínskych odborov, ktor˘ch sa t˘kajú. V súãasnosti prebieha pripomienkové konanie k návrhu systému International Patient Safety Event Taxonomy z dieºne Svetovej Zdravotníckej Organizácie, ktor˘ by mal unifikovaÈ terminológiu pre ‰ir‰ie pouÏitie. Îiadna kontextuálna ani numerická anal˘za nie je totiÏ moÏná, k˘m formálne nedefinujeme, ão myslíme termínom „chyba“ a k˘m na‰e slová neznamenajú to, ão chceme, aby znamenali. Smutn˘m faktom je, Ïe povedomie problematiky bezpeãnosti pacienta je v odbornej verejnosti prakticky rovnako nízke ako vo verejnosti laickej. Dr. Weingart vo svojej ‰túdii z roku 2007 referoval o schopnosti pacientov a ich príbuzn˘ch hodnotiÈ incidenty bezpeãnosti a bol núten˘ kon‰tatovaÈ, Ïe je
128
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY MODERNÍ TRENDY V RADIOTERAPII
takmer nulová. NeÏiaduca udalosÈ v ich ponímaní zah⁄Àa i sÈaÏnosti na dlhé ãakacie lehoty, nefungujúce v˘Èahy ãi na kávu v nemocniãnom bufete. Len 3 % oznámen˘ch incidentov bolo moÏné oznaãiÈ za neÏiaducu udalosÈ alebo “near miss“. Ak chceme hodnotiÈ riziko iatrogénneho po‰kodenia pacienta s cieºom utvoriÈ si objektívny obraz o rozsahu problému bezpeãnosti, treba sa naÀ pozeraÈ z celospoloãenskej perspektívy a uvedomiÈ si, Ïe Ïivot sám osebe je nebezpeãn˘. Riziko po‰kodenia pacienta vo vzÈahu k in˘m aktivitám ãi Ïivotn˘m situáciám udané v jednotnom „menovom“ systéme umoÏÀuje prehºadne zhodnotiÈ stupeÀ bezpeãnosti ãloveka v tej-ktorej situácii. V radiaãnej onkológii b˘va riziko ch˘b, ktoré sa vôbec neprejavia asi 20 000 na milión oÏarovacích cyklov. Ch˘b so signifikantn˘mi následkami b˘va 1000-10 000 na milión, ch˘b so závaÏn˘mi klinick˘mi dôsledkami 50-100 na milión a ch˘b s rizikom úmrtia menej ako 5 na milióm oÏarovacích cyklov. Vo svetle t˘chto údajov je teda riziko úmrtia na samotnú rakovinu u oÏarovan˘ch pacientov 69 000-krát väã‰ie neÏ riziko úmrtia na rádioterapeutickú chybu. T˘m ale nechcem povedaÈ, Ïe sa preto rádioterapeutick˘mi omylmi nemáme zaoberaÈ. Hoci letecká doprava je jednou z najbezpeãnej‰ích ãinností (riziko leteckej katastrofy je 0,16 na milión letov˘ch hodín), práve na elimináciu ak˘chkoºvek rizík sa v aviatike kladie najväã‰í dôraz. Navy‰e pasaÏier v lietadle neãelí inému bezprostrednému ohrozeniu, k˘m rádioterapeutick˘ pacient sa musí vysporiadaÈ s moÏnosÈou infekcie v nemocnici, alergickej reakcii na konkomitantnú medikáciu a neposlednom rade s faktom základného ochorenia. Rozsah problému rádioterapeutick˘ch ch˘b de facto nie je moÏné odhadnúÈ s dostatoãnou presnosÈou. Problémom identifikácie a anal˘zy omylov v rádioterapii je pomerne dlhá „inkubaãná doba“ od po‰kodenia po klinickú manifestáciu, najmä pokiaº ide o chronickú toxicitu. UÏ len z hºadiska expektancie Ïivota je Èaωie hodnotiÈ potenciálne po‰kodenie napr. u pacienta s nádorom pºúc, neÏ u pacientky s nádorom prsníka. Okrem toho je tu veºa heterogénnych parametrov, ktoré ovplyvÀujú objektívne hodnotenie: biologická dávka, preskripãné konvencie, frakcionaãné schémy, vlastnosti oÏarovaãov, individuálna rádiosenzibilita, sledovanie a hlásenie neÏiaducich udalostí, atì. BezpeãnosÈou v rádioonkológii sa zaoberá viacero organizácií. Ich úlohou je zber údajov, ich anal˘za a vydávanie odporúãaní. Niektoré pritom fungujú priamo ako regulaãné orgány, ktor˘ch povolenia sú podmienkou vykonávania rádioterapeutickej praxe. Medzi najv˘znamnej‰ie patrí Medzinárodná agentúra pre atómovú energiu (IAEA) a jej Komisia pre radiaãnú ochranu (ICRP), Svetová zdravotnícka organizácia (WHO), Svetová aliancia pre bezpeãnosÈ pacienta (WAPS) a ìal‰ie. Pokiaº ide o rádioterapiu, ICRP napríklad okrem iného zisÈovala rizikovosÈ jednotliv˘ch fáz rádioterapeutického procesu z hºadiska príãin omylov. PribliÏne 30 % ch˘b spoãívalo v nesprávnej kalibrácii prístrojov, 28 % predstavovali fyzikálne aspekty RT ako plánovanie a v˘poãet dávky, za 20 % ch˘b mohlo nesprávne nastavenie pacienta pod oÏarovaãom a chyby v aplikácii dávky. Len 13 % identifikovan˘ch ch˘b bolo spôsoben˘ch problematick˘m prístrojov˘m vybavením. V tejto súvislosti je vhodné spomenúÈ systém ROSIS (Radiation Oncology Safety Information System). Ide o dobrovoºnú a voºne prístupnú webovú databázu informácii o bezpeãnosti v rádioterapii, ktorá sa opiera o profesionálny personál rádioterapeutick˘ch pracovísk v prvej línii, ktor˘ cez internet anonymne nahlasuje do databázy incidenty a nápravné opatrenia. Cieºom databázy je objektívna anal˘za incidentov a ich interpretácia pre ostatné pracoviská s úmyslom upozorniÈ na chyby, ktor˘m je moÏné predísÈ. Jedn˘m z najjednoduch‰ích rie‰ení problému omylov nielen v rádioterapii je vyuÏitie informaãn˘ch technológií. Je totiÏ moÏné dovoliÈ si odºud‰tenie t˘ch fáz lieãebného procesu, ktoré i ãlovek vykonáva viac-menej automaticky. I komputerizácia má v‰ak svoje úskalia. V súãasnosti väã‰ina typov pouÏívaného softwaru pracuje na princípe priamoãiarych algoritmov bez moÏnosti vykonávania urãit˘ch logick˘ch operácií. Preto pri chybn˘ch vstupoch dostávame aj chybné v˘sledky. V tomto spoãíva latentná hrozba poãítaãov˘ch systémov, kedy chybu vo v˘poãtoch nemusíme odhaliÈ dlh˘ ãas. Lisa Norris absolvovala v januári 2005 v Beatsonovom onkologickom centre v Glasgowe kraniospinálne oÏiarenie pre pinealoblastóm. Pred jej lieãbou sa upgradoval na pracovisku systém spracovania dát, ão viedlo k celkovej zmene operaãn˘ch procedúr a následkom bolo nesprávne zadanie monitorov˘ch jednotiek. Namiesto 20 frakcii po 1,75 Gy dostala Lisa 19 frakcií po 2,92 Gy na mozog (55,5 Gy), k˘m sa chyba odhalila. Lisa zomrela v októbri 2006. In˘m spôsobom redukcie incidentov v rádioterapii je in vivo dozimetria (IVD). Hoci je tento spôsob verifikácie dávky momentálne veºmi populárny, zmysel by mal len pri rutinnom vykonávaní kaÏd˘ deÀ pre kaÏdé jedno oÏarovacie pole. KaÏd˘ uzná, Ïe tak˘to úmysel je iluzórny a vyÏiadal by si odhadom 70-percentn˘ nárast poãtu oÏarovaãov a tomu zodpovedajúci poãet rádiologick˘ch asistentov, o 55 % viac radiaãn˘ch onkológov a o 17 % viac fyzikov. Okrem toho pri v˘skyte ch˘b v nastavení pacienta, v tienení, nesprávnej kolimácii, ãi chybách plánovacieho systému IVD nemá veºk˘ zmysel. Ten nadobúda napríklad pri hodnotení presnosti a kvality danej radiaãnej techniky, no konkrétne indikácie IVD pre individuálneho pacienta je nutné e‰te starostlivo ‰pecifikovaÈ. K˘m problémom v otázke stanovenia rozsahu omylov v radiaãnej onkológii sú viaceré objektívne faktory, v rámci klinickej onkológie je to, zdá sa, slab‰í záujem. MoÏno men‰í poãet krokov v chemoterapeutickom procese vytvára ilúziu o niωom chybovom potenciáli, no opak je pravdou. V˘skyt ch˘b je v oboch modalitách pribliÏne rovnak˘. O niωom záujem o „error reporting“ svedãí aj podstatne men‰í poãet referencií vo vyhºadávaãi Medline na tému „quality assurance“ a „patient safety“ pre chemoterapiu v porovnaní s chirurgiou a rádioterapiou. Chirurgovia podobne ako rádioterapeuti majú za sebou pomerne dlhú tradíciu nahlasovania, analyzovania a publikovania ‰tatistík morbidity a mortality. Príãinou zriedkavej‰ieho zverejÀovania správ o chybách v CHT je asi nesignifikantná koncentrácia na bezpeãnosÈ pri indikácii, predpisovaní a podávaní cytostatík v prostredí iba fakultatívne úãinn˘ch liekov a iba fakultatívne reagujúcej zúfalej choroby, ak choroba samotná ale aj jej lieãba sú uÏ vo svojej podstate vysoko rizikové aÏ nebezpeãné. Spektrum omylov v chemoterapii je podºa MEDMARX Error Analysis z rokov 1998 – 2003 relatívne ‰iroké a bezmála polovicu zaujímajú chyby v dávkovaní a preskripcii. Príãinou sú najãastej‰ie banálne ºudské
129
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY MODERNÍ TRENDY V RADIOTERAPII
omyly, no aÏ v 20 % prípadov sa chybuje, ak sa lieãebná stratégia neriadi schválen˘m protokolom. Názorn˘m príkladom môÏe byÈ aj pouÏitie rovnakého lieku pri rozliãn˘ch indikáciách. Napríklad dávkovanie i spôsob aplikácie cyklofosfamidu sa v˘znamne lí‰i pri chronickej lymfocytárnej leukémii (200 mg/m2 p.o.), karcinóme prsníka (600 mg/m2 i.v.), lymfóme (750 mg/m2 i.v.) alebo pri mobilizácii kmeÀov˘ch buniek (4000 mg/m2 i.v.) a je potrebné na túto skutoãnosÈ sa pri preskripcii chemoterapie sústrediÈ. V rámci procesu cytostatickej lieãby nádorov˘ch ochorení spoãíva redukcia potenciálnych omylov najmä v ich identifikácii, priãom zameraÈ sa treba predov‰etk˘m na odhaºovanie t˘ch menej závaÏn˘ch, ktor˘ch kumulácia v‰ak môÏe viesÈ k závaÏnej interferencii s bezpeãnosÈou pacienta. Flagrantné chyby sa totiÏ prejavia samy. Nevyhnutnou podmienkou je vytvorenie pracovnej kultúry podporujúcej prevenciu ch˘b na pracovisku. Tento krok je plne v kompetencii manaÏmentu oddelenia, ktoré môÏe vyuÏívaÈ viacero osvedãen˘ch nástrojov, napr. Patient Safety Leadership WalkRoundsTM, Safety Briefings, a pod. V praxi je ìalej nevyhnutn˘ presn˘ a jednoznaãn˘ predpis a objednávka chemoterapie optimálne v elektronickej forme s udaním v˘‰ky, hmotnosti a povrchu tela konkrétneho pacienta ako aj s uvedením dátumu, ãasu, dávky a spôsobu aplikácie. Dôrazne sa odporúãa nepouÏívaÈ skratky a problematickou môÏe byÈ i desatinná ãiarka resp. bodka. Napríklad hor‰ie ãitateºn˘ zápis 2.0 sa môÏe interpretovaÈ ako 20 a vynechanie nuly pri 0.2 sa môÏe zameniÈ s 2 namiesto 0.2. ëalej je dôleÏit˘ kontinuálny tréning personálu v otázkach bezpeãnosti pacienta a dostatoãn˘ prístup k v‰etk˘m dostupn˘m referenãn˘m textom, ‰tandardom a protokolom. Systém identifikácie pacienta by mal byÈ poisten˘ okrem mena a priezviska e‰te minimálne dvoma ìal‰ími identifikátormi. Odporúãaní je viacero, no nesporne najväã‰í v˘znam v prevencii opakovania ch˘b má ich anonymné nahlasovanie a anal˘za. RealizovateºnosÈ „error reportingu“ je v atmosfére strachu v súãasnom zdravotníctve sporná, no práve preto povaÏujem za potrebné urobiÈ v‰etko pre prelomenie tejto bariery hoci aj ãast˘m opakovaním nutnosti postaviÈ sa k vlastnému omylu kriticky a bez tendencie ho zamlãaÈ. Ako teda vo v‰eobecnosti redukovaÈ medicínske chyby a celkovo zlep‰iÈ bezpeãnosÈ pacienta? Z povedaného môÏe maÈ ãlovek do urãitej miery oprávnen˘ dojem, Ïe najväã‰ím producentom ch˘b a omylov je ºudsk˘ faktor. Má byÈ preto rie‰ením odºud‰tenie celej lekárskej praxe? Odpoveì znie: Nie! Práve naopak, potrebná je väã‰ia osobná zaangaÏovanosÈ a uvedomenie si dvoch dôleÏit˘ch skutoãností. Po prvé, ak sa bavíme o kvalite zdravotnej starostlivosti, zároveÀ sa bavíme aj o bezpeãnosti pacienta. Patient safety je rovnako terminus technicus ako quality assurance. Po druhé, môÏeme vyvinúÈ snahu eliminovaÈ známe zdroje ch˘b, môÏeme sa tieÏ snaÏiÈ zhustiÈ sieÈ opatrení a hoci aj naklásÈ pasce, aby sme identifikovali chyby, o ktor˘ch zatiaº nevieme. Ale treba si uvedomiÈ, Ïe e‰te stále bude dosÈ faktorov ovplyvujúcich kvalitu a bezpeãnosÈ, o ktor˘ch ani netu‰íme, a bolo by bláznovstvom predstieraÈ, Ïe tieto “unknown unknows“ neexistujú.
95 Moderní ozafiovací techniky u karcinomu prsu se zamûfiením na „step and shoot“ IMRT.
MacháÀová M., Richter I., Hejzlarová V., Janeãková L., Plaãková E., Uriánková M., Wolfová H. Onkologie, Krajská nemocnice Liberec, a.s.
Karcinom prsu je nejãastûj‰í zhoubn˘ nádor u Ïen. V roce 2007 byla incidence u nás 122.68 pfiípadÛ na 100 000 Ïen, coÏ pfiedstavuje v˘razn˘ nárÛst oproti roku 2000 s incidencí 92.4 na 100 000 Ïen. Udává se, Ïe v rozvinut˘ch zemích se roãní incidence dále zvy‰uje o 1-2 %. V léãbû karcinomu prsu se vyuÏívá rÛzn˘ch léãebn˘ch modalit, nejãastûji v jejich kombinaci v urãitém ãasovém sledu. Radioterapie patfií mezi základní léãebné modality v léãbû zhoubn˘ch nádorÛ prsu. Její nejv˘znamnûj‰í uplatnûní je v rámci adjuvantní léãby po chirurgickém odstranûní primárního nádoru. V souãasné dobû, kdy díky mammografickému screeningu dochází k v˘znamnému zv˘‰ení procenta pfiípadÛ zachycen˘ch v ãasn˘ch klinick˘ch stadiích, je nejãastûj‰í indikací radioterapie pooperaãní ozáfiení po prs zachovávajících operaãních v˘konech. V roce 2005 byla skupinou Early Breast Cancer Trialists Colaborative Group v ãasopisu Lancet publikována metaanal˘za témûfi 42 000 nemocn˘ch a bylo zji‰tûno, Ïe po prs zachovávající operaci zhoubného nádoru prsu pfii uÏití adjuvantní radioterapie dochází k redukci lokálních recidiv z 26 na 7 % a navíc bylo prokázáno sníÏení specifické mortality na zhoubn˘ nádor prsu z 35.9 na 30.5 % po 15 letech. Vzhledem k této skuteãnosti je v dne‰ní dobû standardem adjuvantní radioterapie po kaÏdé parciální operaci prsu pro karcinom. S dal‰ím v˘vojem chemoterapie, hormonální a cílené léãby dochází k dal‰ímu v˘znamnému prodlouÏení pfieÏívaní nemocn˘ch Ïen s ãasn˘m karcinomem prsu. Souãasnû v‰ak stoupá v˘znam pozdních komplikací onkologické léãby. Radioterapie, zvlá‰tû levostranného prsu, je spojena s rizikem kardiálního po‰kození, zejména v kombinaci s kardiotoxickou systémovou léãbou (antracykliny, trastuzumab). Valagussa a kol. udávají riziko mûstnavého srdeãního selhání 0.8 % po podání doxorubicinu a 2.6 % po pfiidání ozáfiení levostranného prsu. Dle ICRU doporuãení je akceptovatelná dávka pro myokard 30 Gy ve 30 cm3 ozáfieného objemu. Po fiadu let standardní a nejroz‰ífienûj‰í technikou ozáfiení celého prsu po prs zachovávajícím chirurgickém v˘konu byla 2 tangenciální fotonová pole s klíny. V souãasnosti je minimálním poÏadavkem na radioterapii karcinomu prsu technika trojrozmûrné konformní radioterapie (3D-CRT), pfii které hranice cílového objemu odpovídají trojrozmûrnému zobrazení tvaru a objemu cílové struktury. V dal‰ím v˘voji do‰lo k zafiazení radioterapie s modulovanou intenzitou svazku (IMRT), která vyuÏívá modifikaci fluence fotonového svazku napfiíã ozafiovacím polem s cílem dosáhnout lep‰í prostorové distribuce dávky. Oãekávan˘ pfiínos IMRT je jednak zlep‰ení homogenity dávky v cílovém objemu a dále ‰etfiení kritick˘ch orgánÛ, plic a u levostrann˘ch nále-
130
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY MODERNÍ TRENDY V RADIOTERAPII
zÛ srdce. V praxi je ãasto pouÏívána technika step and shoot, typ pole v poli (field in field, FiF). Jedná se o rozdûlení pole na dílãí segmenty pomocí mnoholistového kolimátoru (MLC) tak, aby docházelo k redukci jak podzáfien˘ch míst tak míst exponovan˘ch vy‰‰í dávkou. Tímto postupem se zlep‰uje homogenita v cílovém objemu a/nebo souãasnû se sniÏuje radiaãní zátûÏ zdrav˘ch tkáni. Ozáfiení kaÏdého pole probíhá tak, Ïe jsou postupnû ozáfiené jednotlivé segmenty a v˘sledná distribuce dávky je daná jejich superpozicí. Takovéto ozafiovací plány jsou pfiipravovány progresivním plánováním (forward planning). Pokroãilej‰í IMRT techniky vyuÏívají inverzní plánovaní a dynamick˘ pohyb lamel MLC v prÛbûhu ozafiování jednoho pole, tzv. technika sliding window (full-IMRT). V roce 2004 byla v ãasopisu Radiotherapy and Oncology publikována práce nizozemsk˘ch autorÛ Cho a kol. z NKI z Amsterdamu, vyhodnocující IMRT techniku s pouÏitím FiF s cílem redukovat kardiální komplikace pooperaãní radioterapie karcinomu levého prsu. Celkem bylo retrospektivnû vyhodnoceno 9 nemocn˘ch s levostrann˘m karcinomem prsu po parciální operaci. Autofii porovnávali dávky z ozafiovacích plánÛ pro 3 techniky: 3DCRT, FiF-IMRT a full-IMRT. Plánovací cílov˘ objem (PTV) byl definován CTV s uniformním lemem 7 mm. Srdce bylo zakreslené jako v‰echna viditelná tkáÀ myokardu od apexu k pravé aurikule. Perikard a velké odstupující cévy nebyly zahrnuté do objemu srdce. Zevní povrch plic byl generován automaticky plánovacím systémem. Byla zvolena ozafiovací technika pomocí 2 tangeciálních polí. Pfii uÏití 3D-CRT hranice cílového objemu odpovídaly tvaru PTV s uniformním okrajem 6 mm pfii respektování polostínu. FiF-IMRT plán rozdûlil kaÏdé tangenciální pole na 3 dílãí pole s vyuÏitím MLC. Segment A byl definován tvarem PTV s okrajem 6 mm zohledÀujícím polostín, segment B byl definován jako segment A bez obrysu srdce a segment C byl definován jako segment B bez obrysu levé plíce. V˘sledky prezentuje tabulka (NTCP – pravdûpodobnost po‰kození normální tkánû, TCP – pravdûpodobnost kontroly nad tumorem, VD x % – objem ohraniãen˘ x % izodózou, VD x-y % – objem ohraniãen˘ mezi x a y % izodózou, SD – standardní odchylka). V‰echny plány pouÏívaly fotonové záfiení o energii 6 MeV a 100 % izodóza zahrnovala aplikovanou dávku 50Gy ve 25 frakcích s konvenãní frakcionací 5x t˘dnû. Dávková distribuce v plánovacích objemech byla hodnocena dle dávkovû-objemového histogramu (DVH). Dle autorÛ pfii porovnání 3DCRT a pouÏité FiF-IMRT sniÏoval testovan˘ postup intenzitu v segmentu pokr˘vajícím srdce, a tím redukoval dávku na myokard, av‰ak za souãasného rizika poddávkování mediálního a laterálního okraje cílového objemu (PTV). Pro full-IMRT autofii uvádûjí lep‰í homogenitu pfii srovnání s FiF-IMRT, av‰ak hor‰í homogenitu pfii srovnání s 3DCRT. Pfii uÏití obou IMRT technik dochází k v˘znamné redukci rizika kardiální toxicity z 2.1 % na 0.2 %. Obecnû lze rizikové orgány (OaR) ‰etfiit buì sniÏováním dávky (pfii velkém ozafiovacím objemu) nebo sniÏováním ozafiovacího objemu. Nutno dodat, Ïe závislost mezi dávkou a pravdûpodobností po‰kození normální tkánû není lineární. Napfiíklad 10 % pokles srdeãní dávky redukuje riziko po‰kození srdce v˘znamnû více (z 3.7 na 2.1 %). Ov‰em pfii maximální snaze redukovat kardiální dávku, dochází ke zhor‰ení homogenity v cílovém objemu. Autofii u FiF-IMRT pozorovali variabilitu aÏ kolem 27 % v PTV. RovnûÏ orientací tangenciálních polí lze optimalizovat dávku na srdce, av‰ak souãasnû se zv˘‰ením dávkové heterogenity. Na podkladû v˘‰e uvedeného nelze pfii uÏití FiF-IMRT dosáhnout v˘znamného ‰etfiení srdce pfii souãasném ozáfiení celého PTV minimální dávkou 47.5 Gy a maximální dávkou 53.5 Gy. Nûkteré novûj‰í studie v‰ak ‰etfiení myokardu pfii souãasném ozáfiení PTV minimální dávkou 47.5Gy, coÏ je 95 % pfii pfiedepsané dávce 50Gy na 100 % izodózu, prokázaly. Dal‰í studie se zamûfiily na v˘znamnou závislost vzniku fibrózy v prsní tkáni po ozáfiení dávkou vy‰‰í neÏ 50Gy. Na nehomogenitû se podílí jednak tvar prsu, kter˘ se mûní v‰emi smûry a dále i vzdu‰ná plicní tkáÀ uloÏená pod hrudní stûnou. Optimální IMRT plán by mûl vykreslit tvar konvexního cílového objemu, kopírujícího oblouk hrudní stûny, kde jsou pod pleurou uloÏeny plíce a srdce. Pfii pouÏití techniky tangenciálních polí s klíny obdrÏí zhruba 2/3 pacientek dávku vy‰‰í neÏ 107 % pfiedepsané dávky na objem tkánû pfiesahující 2 cm3. Toto je nejen za limitem ICRU doporuãení, ale souãasnû pfiedstavuje riziko pro vznik pozdních fibrotick˘ch zmûn zhor‰ujících kosmetick˘ efekt. Pfii pouÏití FiF-IMRT fiada autorÛ, na rozdíl od v˘‰e uvedené studie, prokázala signifikantní sníÏení tûchto hork˘ch objemÛ ve srovnání s 2 klínov˘mi tangenciálními poli. Aref jiÏ v roce 2000 publikoval dozimetrickou studii na souboru 85 pacientek, ve které prokázal redukci objemu, kter˘ obdrÏí dávku vy‰‰í neÏ 105 % z 24 % u 2 tangenciálních ‰ikm˘ch polí s klíny na 10 % u FiF-IMRT. Ve stejném roce Donovan publikoval men‰í studii, ve které na souboru 14 pacientek vyhodnotil prÛmûrné sníÏení objemu, kter˘ obdrÏí dávku vy‰‰í neÏ 105 %, o 6.9 %. Richmond v roce 2003 publikoval dal‰í studii, ve které hodnotil ãást cílového objemu, která obdrÏí dávku vy‰‰í neÏ 107 %. Zjistil redukci této ãásti z 19,8 % na 5,3 %. Je nutné zdÛraznit, Ïe pokud se pfii tvorbû ozafiovacího plánu preferuje homogenita v PTV, nelze dosáhnout ‰etfiení myokardu takové úrovnû, jak prezentoval Cho a kol. V poãetnû vût‰í studii, publikované v roce 2007, se Donovan et al. soustfiedili na klinické projevy této redukce objemu vystaveného vy‰‰í dávce, tedy na rozvoj fibrózy a kosmetick˘ efekt. V prospektivní studii v Royal Mardsen Hospital bylo randomizováno 306 Ïen po prs zachovávající operaci, indikovan˘ch k pooperaãní radioterapii, do testovací vûtve s 3D IMRT typu field in field a do kontrolní vûtve klasick˘ch tangenciálních polí s klíny. Pfiedepsaná dávka byla 50Gy v 5 t˘dnech a pouÏité energie fotonÛ byly 6 a 10MeV v obou vûtvích. Následná dosycovací dávka na lÛÏko nádoru, 11.1Gy v 5 frakcích, byla aplikována identickou technikou v obou vûtvích. Vyhodnocení bylo provedeno dle srovnání fotografií pfied léãbou a 1, 2 a 5 let po léãbû. K závûreãné anal˘ze byly k dispozici fotografie 240 Ïen. Zmûny ve vzhledu prsu na vrub radioterapie byly identifikovány u 71 ze 122 Ïen (58 %) v kontrolní vûtvi a pouze u 51 ze 118 Ïen (40 %) v testovací vûtvi (p=0.008). Pfii klinickém vy‰etfiení byly téÏ u men‰ího poãtu nemocn˘ch ve FiF-IMRT vûtvi pozorovány poradiaãní indurace mûkk˘ch tkání ve srovnání s vûtví kontrolní: v centru prsu 21 % oproti 37 % (p=0.02), v submammární r˘ze 17 % oproti 24 % (p=0.009) a v místû dosycovací dávky 43 % oproti 70 %
131
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY MODERNÍ TRENDY V RADIOTERAPII
(p<0.001). Studie téÏ dotazníkovou formou hodnotila pocity Ïen, jako je pocit diskomfortu v oblasti prsu, vnímání ztuÏení a kvalitu Ïivota. V hodnocení samotn˘ch pacientek nebyl zaznamenán statisticky v˘znamn˘ rozdíl mezi obûma vûtvemi. Práce autorÛ Borghero a kol. publikovaná v roce 2007 ukazuje, Ïe pokud technika field in field IMRT s progresivním plánováním pomocí postupu step and shoot a mnoholistového kolimátoru nahradí klasické mechanické klíny, sníÏí dávku na kontralaterální prs pomocí redukce rozpt˘leného záfiení. Tato dozimetrická studie na antropomorfním fantomu porovnávala 3 techniky: 2 tangenciální pole bez klínu mediálnû a s 30 stupÀov˘m klínem laterálnû (M0-L30), 2 tangenciální pole s 15 stupÀov˘mi klíny mediálnû i laterálnû (M15-L15) a field in field IMRT (FiF-IMRT). Nejniωí hodnoty jak v mediálním, tak v laterálních kvadrantech kontralaterálního prsu byly namûfieny u FiF-IMRT. Pfii celkové dávce 50Gy prÛmûrná dávka v mediálních kvadrantech byla 112cGy (65-226cGy) u FiF-IMRT oproti 138cGy (55-260cGy) u M0-L30 a 154cGy (81-291cGy) u M15-L15. V laterálních kvadrantech byla získána dávka 40cGy (30-114cGy) u FiF-IMRT oproti 50cGy (30-124cGy) u M0-L30 a 67cGy (38-147cGy) u M15L15 (p<0.01 pro v‰echna párová srovnání). V roce 2009 bylo prezentováno nûkolik dozimetrick˘ch studií hodnotících men‰í poãet pfiípadÛ konkrétních nemocn˘ch (cca 10) a porovnávajících více moderních ozafiovacích technik. Vesmûs se jednalo o kohorty nemocn˘ch s postiÏením levého prsu, neboÈ zájem byl vûnován i dávce v kritick˘ch orgánech. Napfiíklad autofii z Univerzity ve Wisconsinu (Sengbusch et al.) porovnávali plány 3D-konformní radioterapie (3DCRT), FiF-IMRT, tomoterapie (HT) a intenzivnû modulované protonové radioterapie (IMPT). Z technik, které jsou v âR dostupné FiF-IMRT dosáhla homogennûj‰ího prozáfiení cílového objemu neÏ 3DCRT, av‰ak oba postupy mûly hor‰í homogenitu ve srovnání s dal‰ími testovan˘mi technikami. U FiF-IMRT byla dosaÏena niωí prÛmûrná dávka na srdce, 2.09Gy oproti 2.64Gy u 3DCRT nebo 3.92Gy u HT. HT mûla naopak niωí maximální dávku v myokardu 34.1Gy oproti 50.20Gy u FiF-IMRT a 52.4Gy u 3DCRT. FiF-IMRT mûla více ‰etfiící dávkovou distribuci v levé plíci s prÛmûrnou dávkou 7.85Gy oproti 8.35Gy u 3DCRT a 11.8Gy u HT. PrÛmûrná dávka, kterou obdrÏí kontralaterální prav˘ prs, byla vypoãtena 0.199Gy pro FiF-IMRT oproti 0.298Gy pro 3DCRT a 0.5895Gy pro HT. Jiná práce (Jaksi R. et al., University of Michigan) srovnává 4 IMRT fotonové techniky na lineárním urychlovaãi. IMRT typu sliding window s inverzním plánováním a rovnomûrn˘m rozloÏením 9 ozafiovacích polí vykázala excelentní homogenní pokrytí PTV se znaãnou dávkou v kontralaterálních orgánech. FiF-IMRT mûla vy‰‰í dávku na myokard. Proto autofii zavedli adaptovanou techniku, kdy dal‰ími segmenty vytvofiily blok na myokard. Tento postup hodnotí jako kompromis mezi pokrytím laterálních partií PTV a dávkou, kterou obdrÏí srdce. Z jejich pohledu se jako optimální jeví upravená technika vycházející z IMRT s inverzním plánováním, pfii které je v‰ak z plného poãtu polí manuálnû vybráno pouze 3-5 aktivních polí, jejichÏ úhlové rozloÏení vychází z tradiãního tangenciálního uspofiádání. FiF-IMRT lze pfii radioterapii prsu pouÏít i u pronaãní polohy (napfi. Sethi R. A. a kol.). Závûr Z citovaného je vidût, Ïe IMRT u karcinomu prsu není jednotná technika, jednotn˘ postup. RÛzné postupy se li‰í jiÏ od uloÏení pacientky (supinace a pronace), li‰í se postupem pfii plánování (forward a inverse), rozloÏením ozafiovacích polí, statickou polohou listÛ MLC u segmentálních technik (FiF) ãi jejich dynamick˘m pohybem. Dle na‰eho názoru si dané techniky nemusí konkurovat. Dle tvaru prsu a hrudníku by bylo optimální pro kaÏdou léãenou Ïenu vybrat nejvhodnûj‰í postup. Toto v‰ak v praxi není a nebude moÏné jak z pfiístrojového, tak personálního hlediska. FiF-IMRT u pooperaãní radioterapie karcinomu prsu dle literatury i na‰ich zku‰eností umoÏÀuje vyhovující homogenní prozáfiení cílového objemu s dodrÏením dávkovû-objemov˘ch limitÛ na kritické orgány (srdce, plíce). Kompromis pfii tvorbû plánu mezi homogenitou v PTV a dávkou na myokard v‰ak platí i pro tuto techniku. Na na‰em pracovi‰ti byla technika FiF-IMRT u karcinomu prsu zavedena na sklonku roku 2008. V prÛbûhu roku 2009 bylo pooperaãní radioterapií o‰etfieno celkovû 263 Ïen, z toho 133 pacientek bylo ozafiováno 3DCRT a 130 pacientek technikou FiFIMRT.
96 Prediktivní markery pfii léãbû cetuximabem a radioterapií u spinocelulárních karcinomÛ hlavy a krku. Neuwirthová J., Smilek P., Rottenberg J., Kostfiica R. Klinika otorinolaryngologie a chirurgie hlavy a krku, FN MU u sv. Anny v Brnû
Novou moÏností orgán záchovného protokolu u lokoregionálnû pokroãil˘ch spinocelulárních karcinomÛ hlavy a krku je kombinace cetuximabu s radioterapií. Tato tzv. cílená léãba pfiedstavuje ménû toxickou alternativu chemoradioterapie a je zaloÏená na inhibici receptoru pro epidermální rÛstov˘ faktor (EGFR). EGFR je jednou z klíãov˘ch struktur v signální soustavû nádorov˘ch bunûk, jeho blokáda mÛÏe zastavit nádorov˘ rÛst a zpÛsobit apoptózu. PfiestoÏe je kombinace cetuximabu s radioterapií u nás pomûrnû novou metodou léãby, v klinické praxi jiÏ opakovanû prokázala velmi dobr˘ léãebn˘ efekt. U cetuximabu a jin˘ch podobn˘ch pfiípravkÛ je v‰ak známo, Ïe díky svému specifickému mechanismu úãinku mohou b˘t v˘sledky léãby ovlivnûny nûkter˘mi genetick˘mi alteracemi nádorov˘ch bunûk. V nedávno zahájené studii jsme se proto zamûfiili na prediktivní v˘znam mutací, zasahujících do funkce EGFR signální cesty. Mutace jsou detekovány ze vzorkÛ nádorÛ u pacientÛ pfied zahájením onko-
132
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY MODERNÍ TRENDY V RADIOTERAPII
logické léãby. Pfiedmûtem na‰eho sledování je aktivující mutace K-ras, EGFRvIII, STAT3 a overexprese VEGF. Léãebné schéma v této studii zahrnuje radioterapii (70Gy pfii frakcionaci 2Gy dennû) v konkomitantní kombinaci s parenterálnû aplikovan˘m cetuximabem ve standardní dávce 1x t˘dnû po nasycovací dávce po dobu ozafiování. Vyhodnocovány jsou nejenom v˘sledky léãby, ale i eventuální v˘skyt vedlej‰ích úãinkÛ. Je známo, Ïe koÏní toxicita, spojovaná s EGFR inhibitory, se vyskytuje v pfiímé úmûfie s dobr˘mi terapeutick˘mi v˘sledky. V souãasné dobû se jedná o stále probíhající studii a není k dispozici dostateãnû velk˘ soubor ke statistickému zhodnocení prediktivního v˘znamu sledovan˘ch genetick˘ch alterací nádorov˘ch bunûk, av‰ak budou prezentovány alespoÀ pfiedbûÏné v˘sledky.
97 3D plánování brachyterapie u karcinomu hrdla dûloÏního: zhodnocení sledovan˘ch parametrÛ.
Tichá H.1, Princ D.2, ·lampa P.2, Garãicová J.2, OdloÏilíková A.1, Fuchsová J.2 1) Oddûlení radiologické fyziky, MasarykÛv onkologick˘ ústav, Brno 2) Klinika radiaãní onkologie Lékafiské fakulty MU a Masarykova onkologického ústavu, Brno
Úvod Plánování brachyterapie u pacientek s karcinomem hrdla dûloÏního s vyuÏitím CT a MR vy‰etfiením je v Masarykovû onkologickém ústavu Brno fie‰eno v rámci projektu Konformní 3D brachyterapie u karcinomu ãípku s vyuÏitím funkãní diagnostiky. Tento projekt je podporován v˘zkumn˘m zámûrem MOÚ MZ0MOU 2005. Poãátek projektu byl v prosinci 2007, ukonãení je plánováno v prosinci 2010. Cílem je zafiazení 3D plánování brachyterapie karcinomu dûloÏního hrdla do standardního plánovacího procesu, správná identifikace brachyterapeutick˘ch aplikátorÛ v CT a MR obrazech a stanovení optimálních parametrÛ pro CT a MR vy‰etfiení, které budou vyuÏity k 3D plánování brachyterapeutick˘ch aplikací. Materiál a metody Do ledna 2010 bylo v rámci v˘zkumného projektu zafiazeno CT a MR vy‰etfiení pro potfieby plánování brachyterapie u 23 pacientek s karcinomem hrdla dûloÏního stádia II B aÏ III B. Pacientky byly léãeny s kurativním zámûrem zevní radioterapií v kombinaci s brachyterapií, pfiípadnû s podáním chemoterapie. V první ãásti projektu byla provedena CT a MR vy‰etfiení s pouÏitím speciálního fantomu, pomocí kterého jsme ovûfiovali kompatibilitu brachyterapeutick˘ch aplikátorÛ s CT a MR a stanovili jsme vhodné vy‰etfiovací parametry pro zafiazení CT a MR snímkÛ do BRT plánovacího procesu. V bfieznu 2008 jsme zahájili 3D plánování brachyterapie u první pacientky. Do ledna 2010 jsme pfiipravili 23 ozafiovacích plánÛ s vyuÏitím fúze obrazÛ CT a MR. Zpoãátku nebylo moÏno zakreslovat v‰echny potfiebné cílové objemy z dÛvodu absence pfiedléãebného MR vy‰etfiení. Kompletní vyhodnocení v‰ech sledovan˘ch parametrÛ je nyní provedeno u 8 pacientek. BRT plánujeme na základû ortogonálních RTG snímkÛ pánve s pfiedpisem dávky do bodu A (klasické 2D plánování BRT). Následnû provedeme plánovací CT a MR vy‰etfiení se zaveden˘m aplikátorem a pfieneseme standardní plán vytvofien˘ na základû RTG snímkÛ do fúze plánovacího CT a MR vy‰etfiení. Definice cílov˘ch objemÛ vychází z GEC-ESTRO doporuãení, sledované parametry pro cílové objemy i kritické orgány z pravidel ICRU 38. U kaÏdé pacientky jsou zaznamenány DVH parametry pro objemy GTV, HR CTV a IR CTV. Mimo tyto hodnoty jsou vykazovány je‰tû dávky pro kritické orgány. Celkovû jsme DVH parametry pro cílové objemy kompletnû vyhodnotili u 8 pacientek. Tyto hodnoty jsme následnû analyzovali ve vztahu k rozsahu nádoru (objem tumoru, stadium) se zamûfiením na pokrytí cílov˘ch objemÛ (zejména HR CTV). Definice cílov˘ch objemÛ podle GEC-ESTRO doporuãení GTVB (Gross tumour volume at brachytherapy) = makroskopick˘ rozsah tumoru v dobû brachyterapie HR CTV (High risk CTV) = GTVB + cel˘ cervix + pfiedpokládané extracervikální ‰ífiení tumoru IR CTV (Intermediate risk CTV) = HR CTV + GTV v dobû diagnózy + lem Sledované parametry U kaÏdé pacientky zaznamenáváme tyto parametry: pro objemy GTV, HR CTV a IR CTV – jejich objem v cm3, D90 a D100 v Gy resp. v % z pfiedepsané dávky, V100, V150 a V200 v cm3. Nejv˘znamnûj‰ím parametrem pro sledování kvality pokrytí cílového objemu je D90 HR CTV, kter˘ by mûl odpovídat pfiedepsané dávce v bodû A. Parametry vztahující se k cílov˘m objemÛm V GTV, HR CTV, IR CTV – objem jednotliv˘ch cílov˘ch objemÛ v cm3. D90, D100 (Gy resp. % z pfiedepsané dávky) – dávka, kterou obdrÏí 90 resp. 100 % GTV, HR CTV, IR CTV.
133
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY MODERNÍ TRENDY V RADIOTERAPII
V100 – ãást GTV, HR CTV, IR CTV, která obdrÏí 100 % pfiedepsané dávky na frakci nebo více. V150 – ãást GTV, HR CTV, IR CTV, která obdrÏí 150 % pfiedepsané dávky na frakci nebo více. V200 – ãást GTV, HR CTV, IR CTV, která obdrÏí 200 % pfiedepsané dávky na frakci nebo více. V˘sledky U pacientek stadia IIB byl objem GTVB (v dobû brachyterapie) 1,3 aÏ 28,6 cm3, u pacientek se stadiem IIIB se objem GTVB pohyboval v rozmezí 3,6 aÏ 55,8 cm3. Objem HR CTV u pacientek ve stadiu IIB byl v rozsahu 16,6 cm3 aÏ 51,4 cm3, u stadia IIIB byl 22,9 aÏ 86,9 cm3. Objem IR CTV u nemocn˘ch stadia IIB byl zakreslen 52,9 aÏ 97,8 cm3, ve stadiu IIIB byl 63,0 aÏ 176,9 cm3. Sledovan˘ parametr D90 HR CTV byl u pacientek ve stadiu IIB 70,1 % aÏ 150,5 % z pfiedepsané dávky, ve stadiu IIIB 44,3 % aÏ 88,8 % z pfiedepsané dávky. Parametr V100 se u pacientek stadia IIB pohyboval v rozmezí 70 % aÏ 100 %, ve stadiu IIIB 52,7 % aÏ 84,8 %. Závûr U v‰ech pacientek, které podstoupily pfiedléãebné vy‰etfiení MR, byly pfii plánování brachyterapeutické aplikace pomocí CT a MR zakresleny v˘‰e uvedené cílové objemy a kritické orgány. Vyhodnocení pokrytí jednotliv˘ch cílov˘ch objemÛ bylo provedeno na základû klasického 2D plánování. MÛÏeme tak ovûfiit, jak dobfie a nebo jak nedostateãnû jsou jednotlivé cílové objemy pokryté pfiedepsanou dávkou pfii klasickém 2D plánování. U stadia IIB (resp. u men‰ích nádorÛ) jsou pfii klasickém 2D plánování cílové objemy (zejména HR CTV) spí‰e „pfiezáfiené“ a u stadia IIIB (zvlá‰tû u vût‰ích a pokroãilej‰ích tumorÛ) jsou cílové objemy „nedozáfiené“. Z v˘sledkÛ prozatím vypl˘vá, Ïe klasické 2D plánování BRT v mnoha pfiípadech neposkytuje správné pokrytí cílov˘ch objemÛ a do budoucna bude zafiazení 3D plánování brachyterapie u karcinomu hrdla dûloÏního do bûÏného plánovacího procesu zcela nezbytné. Literatura 1. Pötter R., Haie-Meder Ch., Van Limbergen E., Recommendations from gynaecological (GYN) GEC ESTRO working group (II): Concepts and terms in 3D image-based treatment planning in cervix cancer brachytherapy, Radiotherapy and Oncology 78, 2006 2. ICRU Report 38. Dose and volume specification for reporting intracavitary therapy in gynaecology, International Commission on Radiation Units and Measurements, Bethesda, Maryland, 1985 3. ·lampa P., a kol. Radiaãní onkologie v praxi II. MOÚ, 2007 4. Strnad Vratislav, Pötter R., Kovács G. Stand und Perspektiven der klinischen Brachytherapie. UNI-MED, Bremen, 2004 Projekt je podporován v˘zkumn˘m zámûrem MOÚ MZ0MOU2005
98 Hypofrakcionovaná akcelerovaná radioterapie karcinomu prostaty. Krupa P., Komínek L., Kudláãek A.
Klinika radiaãní onkologie LF MU, MasarykÛv onkologick˘ ústav, Brno
V souãasnosti existují pfiesvûdãivé dÛkazy o tom, Ïe pravdûpodobnost biochemické kontroly karcinomu prostaty lze zlep‰it eskalací dávky záfiení pfiedev‰ím u pacientÛ se stfiedním rizikem onemocnûní. Aby nedocházelo k neúnosnému po‰kození zdrav˘ch tkání, je tfieba sníÏit radiaãní zátûÏ kritick˘ch orgánÛ. Na tomto poli byl v posledních letech uãinûn v˘razn˘ pokrok díky rutinnímu vyuÏívání konformní radioterapie (3D-CRT) a stále vy‰‰í dostupnosti technik IMRT a IGRT. ZátûÏ kritick˘ch orgánÛ lze sníÏit jak redukcí fyzikální dávky, tak omezením biologického úãinku záfiení volbou vhodného frakcionaãního reÏimu ve smyslu akcelerované hypofrakcionace. Klasická frakcionaãní schémata vyuÏívající velikost frakce 1,8-2,0 Gy jsou postavena na pfiedpokladu, Ïe nádorová tkáÀ, podobnû jako ãasnû reagující tkánû, je ménû citlivá na velikost jednotlivé frakce ve srovnání s pozdnû reagujícímu tkánûmi. Naopak pozdnû reagující tkánû jsou citlivé spí‰e na velikost jednotlivé frakce, ménû potom na jejich poãet. Souãasné v˘zkumy ukazují, Ïe karcinom prostaty vykazuje vysokou citlivost k velikosti frakce. Hodnota pomûru α/β, kter˘ vyjadfiuje citlivost k velikosti frakce, se u karcinomu prostaty pohybuje v oblasti velmi nízk˘ch hodnot (1,5 Gy), narozdíl od vût‰iny ostatních tumorÛ, které mají hodnotu α/β vysokou (>8 Gy). Jedná se dokonce o niωí hodnotu, neÏ je bûÏnû popisována pro pozdnû reagující tkánû moãového mûch˘fie a rekta (5 Gy), tedy obligátních kritick˘ch orgánÛ pfii radioterapii karcinomu prostaty. Hypofrakcionovaná akcelerace se tak jeví jako vhodn˘ frakcionaãní reÏim. [1] Frakcionace V radioterapeutické praxi se setkáváme se tfiemi typy tkání. Tkánû ãasnû reagující: Jsou zodpovûdné za akutní toxicitu radioterapie (napfi. sliznice), jejich zdvojovací ãas je krátk˘. Poãet frakcí má vy‰‰í v˘znam neÏ velikost jednotlivé frakce. Pomûr α/β je vût‰inou >8 Gy
134
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY MODERNÍ TRENDY V RADIOTERAPII
Tkánû pozdnû reagující: Jsou zodpovûdné za pozdní toxicitu radioterapie (napfi. podslizniãní vazivo), jejich zdvojovací poloãas je dlouh˘. Pomûr α/β se u vût‰iny orgánÛ pohybuje v oblasti 2-7 Gy. V dal‰ích v˘poãtech budeme poãítat s hodnotou 3 Gy. Nádorová tkáÀ: Ve vût‰inû pfiípadÛ se podobá ãasnû reagujícím tkáním, jejich α/β mÛÏe nab˘vat vysok˘ch hodnot. Pomûr α/β je jedním z parametrÛ lineárnû – kvadratického modelu (viz níÏe). Z uvedeného je zfiejmé, Ïe volbou vhodné velikosti frakce lze pfii stejné fyzikální dávce dosáhnout rÛzného úãinku na rÛzné typy tkání. V praxi uÏívaná normofrakcionace (1,82,0 Gy/den, 5 dní v t˘dnu) umoÏÀuje dosáhnout optimálního pomûru mezi lokální kontrolou tumoru a neÏádoucími úãinky. Zv˘‰ení velikosti frakce pfii zachování celkové dávky by mohlo vést k nepfiijatelnému nav˘‰ení pfiedev‰ím pozdní toxicity. Toto platí pro nádory vykazující vysokou hodnotu α/β, tedy vût‰inu. Existuje v‰ak nûkolik v˘jimek. Obecnû pomalu rostoucí tumory vykazují vy‰‰í míru odpovûdi na velikost jednotlivé frakce. Toto bylo prokázáno mimo jiné pro melanomy, sarkomy a také pro karcinom prostaty. Existuje mnoho dÛkazÛ ve prospûch nízkého pomûru α/β u karcinomu prostaty, neãastûji uvádûnou hodnotou je α/β = 1,5 Gy. Terapeutick˘ potenciál akcelerované hypofrakcionace Normofrakcionace vyhovuje pro vût‰inu nádorÛ z hlediska dobrého pomûru mezi pravdûpodobností lokální kontroly a pozdních neÏádoucích úãinkÛ. Nádorová tkáÀ je ménû citlivá k velikosti jednotlivé frakce neÏ pozdnû reagujícím tkáním. Vzniká tak urãité terapeutické okno. Vzhledem k tomu, Ïe pomûr α/β u karcinomu prostaty je pravdûpodobnû niωí neÏ pozdnû reagující tkánû, je terapeutické okno otevfiené opaãn˘m smûrem, tedy smûrem k vy‰‰í jednotlivé dávce. Ke kvantifikaci vztahu mezi dávkou a jejím biologick˘m úãinkem bylo sestaveno nûkolik rÛznû sloÏit˘ch modelÛ. Pro svou jednoduchost a dobrou v˘povûdní hodnotu je ãasto pouÏíván Lineárnû kvadratick˘ model (LQ model). Je vhodn˘ pro porovnávání rÛzn˘ch frakcionaãních schémat pomocí veliãiny BED (biologická ekvivalentní dávka). Jeho vstupy jsou celková dávka (D), poãet dávek (n) dávka na frakci (d) a tkáÀov˘ parametr α/β. Pro lep‰í pfiedstavivost lze BED pfiepoãítat na veliãinu EQD2 (dávka ekvivalentní frakcionaci po 2 Gy). BED = n d (1+d/(α/β)) = D (1+d/(α/β)) EQD2 = n d (2 Gy/(α/β)) I pfies svá omezení (platí s dostateãnou pfiesností pouze pro frakce o velikosti 1-6 Gy, nebere v úvahu repopulaci a dal‰í radiobiologické jevy) je vhodn˘m nástrojem pro demonstraci pfiínosu akcelerovan˘ch hypofrakcionovan˘ch reÏimÛ pro karcinom prostaty. Pfiíklad: Karcinom prostaty, T1c N0 M0, GS = 4+3, PSA = 15,0 ng/ml, indikována kurativní radioterapie 40x2,0 Gy na oblast prostaty, α/β = 1,5 Gy. Pro zachování ekvivalentní dávky EQD2 = 80 Gy na tumor pfii velikosti frakce d=3,0 Gy bude aplikováno 21x3,0 Gy. Ekvivalentní dávka na pozdnû reagující tkánû (α/β = 3 Gy) odpovídá asi 75 Gy. Pokud bychom aplikovali 16x3,5 Gy, ekvivalentní dávka na pozdnû reagující tkánû by byla asi 73 Gy. Z uveden˘ch v˘poãtÛ je zfiejmé, Ïe navy‰ování velikosti jednotlivé frakce sniÏuje ekvivalentní dávku na pozdnû reagující tkánû pfii stejné ekvivalentní dávce na tumor. SníÏí se tak pravdûpodobnost pozdních neÏádoucích úãinkÛ. V˘poãet lze aplikovat také jinak – mÛÏeme ponechat ekvivalentní dávku na pozdnû reagující tkánû a dopoãítávat dávku na tumor. Pfii frakcionaci 22x3,0 Gy je EQD2 na tumor asi 85 Gy, pfii reÏimu 18x3,4 Gy je to jiÏ 90 Gy pfii konstantní EQD2 na pozdnû reagující tkánû. Radiobiologické modelování Uvedené poznatky se t˘kají v‰eobecného prospûchu akcelerované hypofrakcionace za pouÏití základní podoby lineárnû kvadratického modelu. Ve skuteãnosti se pfiipojují dal‰í vlivy, jako je ãasov˘ faktor (vliv repopulace) atd. Standardní souãástí procesu plánování je hodnocení dávkovû objemového histogramu (DVH). Vût‰inou jsou sledovány urãité v˘znaãné body grafu. Toto pomûrnû jednoduché vyhodnocení pfiiná‰í informaci o tom, zda hrozí ãi nehrozí zv˘‰ené riziko neÏádoucích úãinkÛ. Kritické hodnoty pfii posuzování DVH v pfiípadû alterované frakcionace je tfieba modifikovat dle pouÏité velikosti frakce a pouÏít pfiíslu‰nou hodnotu EQD2. Abychom byli schopni toto riziko pfiesnûji kvantifikovat, je potfieba hodnotit DVH jako celek. Na základû matematické anal˘zy DVH lze stanovit jak pravdûpodobnost neÏádoucích úãinkÛ (NTCP – normal tissue complication probability), tak pravdûpodobnost lokální kontroly nádoru (TCP – tumor control probability) vyjádfienou pfiímo v procentech. Individuální modelování umoÏÀuje dosáhnout niωí míry toxicity nebo zv˘‰ení ekvivalentní dávky a tak zv˘‰ení pravdûpodobnosti lokální kontroly. Sanchez-Nieto, Nahum et al. analyzovali DVH na vzorku 10 000 pacientÛ s karcinomem prostaty za pouÏití Lyman-Kutcher-Burmanova NTCP modelu. Modelováním TCP/NTCP by mohlo dojít k nav˘‰ení TCP o 9 % pfii NTCP=5 %, pfii pouÏití sloÏitûj‰ího modelu, kter˘ bere v úvahu radiosenzitivitu by do‰lo k nav˘‰ení TCP aÏ o 15 %. Individualizace bez nav˘‰ení prÛmûrné toxicity by pfiinesla nav˘‰ení TCP o 5 %, pfiípadnû o 7 % pfii zapoãtení radiosenzitivity. [2] Klinické studie vyuÏívající hypofakcionovanou akcelerovanou radioterapii (HART) Randomizované studie: Dosud bylo provedeno jen málo randomizovan˘ch studií, z nichÏ pouze 2 mají dostateãnou dobu follow-up pro hodnocení lokální kontroly. Pracovaly s pomûrnû nízk˘mi ekvivalentními dávkami (do 70 Gy), ãást pacientÛ byla léãena 2D technikou. Mezi rameny s normoF a HART nebyl zaznamenán rozdíl v lokální kontrole a v celkové dobû pfieÏití. Nebyl zaznamenán rozdíl v pozdní toxicitû, pouze 1 studie zaznamenala v˘znamn˘ pokles v ramenech s HART (11 % vs. 4 %) [3].
135
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY MODERNÍ TRENDY V RADIOTERAPII
Nerandomizované studie: Oproti randomizovan˘m existuje pomûrnû velké mnoÏství recentních nerandomizovan˘ch prospektivních studií. Aplikované ekvivalentní dávky odpovídají souãasn˘m standardÛm a jsou pouÏívány moderní techniky radioterapie. Jejich nev˘hodou je krátké období follow-up, není proto moÏné hodnotit úãinnost léãby, umoÏÀují v‰ak hodnocení toxicity léãby. PouÏité dávky na frakci se vût‰inou pohybují v rozmezí 2,5-3,5 Gy. Shodují se na velmi dobré toleranci v prÛbûhu terapie, obdobné klasické frakcionaci. V‰eobecnû neb˘vá zaznamenána Ïádná G4 toxicita, G3 jen v ojedinûl˘ch pfiípadech, G2 se vût‰inou vyskytuje ménû neÏ ve 30 % pfiípadÛ. DosaÏené v˘sledky neodporují konceptu nízkého α/β karcinomu prostaty. Kupelian et. al. [4] publikovali v˘sledky na vzorku 770 pacientÛ léãen˘ch pomocí ultrazvukem navádûné IMRT (D = 70 Gy, d = 2,5 Gyi, EQD2 = 80 Gy, α/β = 1,5 Gy). Medián follow-up byl 3,75 let. Extrapolované pûtileté hodnoty (dle definice ASTRO) byly stanoveny na 95 %, 85 % a 68 % pro nízké, stfiední a vysoké riziko onemocnûní. Pozdní GI toxicita dle RTOG G2, G3 a G4 byla 3,1 %, 1,3 %, a 0,1 %, pro pozdní GU toxicitu 5,1 %, 0,1 % a 0 %. Leborgne a Fowler [5] porovnávali akutní toxicitu u 3 kohort pacientÛ léãen˘ch pomocí frakcí 2,0 Gy, 3,0 Gy a 3,15 Gy, nominální dávky 76 – 80 Gy, 60 Gy a 63 Gy. HART probíhala v reÏimu 4 frakce/t˘den. Rameno 3,0 Gy/frakci vykazovalo stejnou akutní toxicitu, jako rameno s konvenãní frakcionací. Oproti tomu v rameni 3,15 Gy/frakci byl zaznamenán signifikantní nárÛst G ≥ 2 toxicity. Vliv pfiesnosti nastavení a vliv pouÏité techniky: Pokud nastane situace, kdy dojde k nepfiesnému nastavení pacienta nebo se zmûní lokalizace prostaty vlivem náplnû rekta, mÛÏe dojít k nesprávnému dodání dávky do cílového objemu a tedy poklesu TCP a naopak k vy‰‰ímu ozáfiení kritick˘ch orgánÛ a tedy k rÛstu toxicity. BûÏn˘mi technikami je proto moÏné vyuÏívat jen mírné hypofrakcionace a celková doba terapie by nemûla klesnout pod 5 t˘dnÛ. Pracovi‰tû vybavená moderními pfiístroji umoÏÀujícími pfiesnûj‰í navigaci (ultrazvuková lokalizace, cone-beam CT, implantovaná kovová zrna, extrakraniální stereotaxe atd.) mohou vyuÏít podstatnû vy‰‰í jednotlivé dávky (4-7 Gy) pfii zachování celkového poãtu frakcí >5 a s dostateãn˘mi pauzami mezi frakcemi. Závûr Existuje stále více studií dokazujících bezpeãnost hypofrakcionované akcelerované radioterapie. Lze oãekávat studie hodnotící úãinnost léãby potvrzující nízké hodnoty α/β. Pfii pouÏití odpovídající techniky (IMRT, IGRT, zlatá zrna) je moÏná i eskalace dávky, a tak zv˘‰ení pravdûpodobnosti vyléãení pfii zachování pfiijatelné toxicity. Pfii posuzování DVH, plánÛ vyuÏívajících alterované frakcionaãní reÏimy, nelze poãítat s nominální, ale ekvivalentní dávkou, vypoãtenou pro dané typy orgánÛ. Je moÏné vyuÏít pokroãilej‰ích metod radiobiologického modelování stanovením TCP/NTCP. Existuje dostupn˘ software (Bioplan, Biogray). S jeho pomocí lze snadno modelovat úãinek zmûny frakcionaãního reÏimu na hodnoty TCP/NTCP a stanovit tak pro daného pacienta optimální reÏim. Nûkteré nové plánovací systémy jiÏ poãítají kromû fyzikálních parametrÛ také s parametry biologick˘mi. Lze tak napfi. provádût optimalizaci IMRT pfiímo na poÏadované biologické hodnoty. Toto modelování v‰ak pfiiná‰í nadále nejistotu, hodnoty parametrÛ stanovené rÛzn˘mi autory se v mnoha pfiípadech znaãnû li‰í. Mimo uveden˘ch v˘hod pfiiná‰í akcelerace radioterapie prostaty nezanedbateln˘ ekonomick˘ pfiínos vzhledem k v˘raznému zkrácení celkové doby léãby. Literatura: 1. Macias V, Biete A. Hypofractionated radiotherapy for localised prostate cancer. Review of clinical trials. Clinical & Translational Oncology. Jul 2009;11(7):437-445. 2. Sanchez-Nieto B, Nahum AE, Dearnaley DP. Individualization of dose prescription based on normal-tissue dose-volume and radiosensitivity data. International Journal of Radiation Oncology Biology Physics. Feb 2001;49(2):487-499. 3. Khoo VS, Dearnaley DP. Question of dose, Fractionation and technique: Ingredients for testing hypofractionation in prostate cancer – the CHHiP trial. Clinical Oncology. Feb 2008;20(1):12-14. 4. Kupelian PA, Willoughby TR, Reddy CA, Klein EA, Mahadevan A. Hypofractionated intensity-modulated radiotherapy (70 Gy at 2.5 Gy per fraction) for localized prostate cancer: Cleveland Clinic experience. International Journal of Radiation Oncology Biology Physics. Aug 2007;68(5):1424-1430. 5. Leborgne F, Fowler J. Acute toxicity after hypofractionated conformal radiotherapy for localized prostate cancer: Nonrandomized contemporary comparison with standard fractionation. International Journal of Radiation Oncology Biology Physics. Nov 2008;72(3):770-776.
136
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY MODERNÍ TRENDY V RADIOTERAPII
99 Systém hodnocení toxicity radioterapie Kliniky radiaãní onkologie.
Komínek L., Novotn˘ T., Komínek J., Zitterbartová J., Kocmanová E., ·imoniãová L., ·lampa P. Klinika radiaãní onkologie LF MU, MasarykÛv onkologick˘ ústav, Brno
V záfií 2005 probíhalo na na‰em pracovi‰ti první kolo mezinárodního auditu komisafiÛ IAEA (International Atomic Energy Agency) v rámci projektu QUATRO (Quality Assurance Team for Radiation Oncology). Jedním z jejich doporuãení bylo, abychom zavedli sledování neÏádoucích úãinkÛ léãby (NÚL) radioterapie jako jeden z indikátorÛ kvality. Pro sledování NÚL jsme vybrali jsme 6 stupÀovou ‰kálu EORTC/RTOG (http://www.rtog.org/members/toxicity/acute.ht a http://www.rtog.org/members/toxicity/late.html), která je na jedné stranû jednoduchá a na druhé postihuje vût‰inu dÛleÏit˘ch oblastí. Hodnocení probíhá pfii kaÏdé kontrole bûhem ozafiování, pfii tele- i brachyterapii, pfii ukonãení hospitalizace na na‰ich lÛÏkov˘ch oddûleních, pfii závûreãné kontrole pfii ukonãení radioterapie (RT) a pfii kontrolách ozáfien˘ch pacientÛ na na‰ich ambulancích. Pfii hodnocení rozli‰ujeme akutní a pozdní toxicitu. Akutní toxicita je definována jako neÏádoucí projevy radioterapie projevující se v dobû 90 dní od zahájení ozafiování. Je nutné rozli‰ovat mezi pfiíznaky nemoci a radiotoxicity ! Sledujeme projevy ozafiování na: kÛÏi, sliznici, oãích, u‰ích, slinn˘ch Ïlázách, hltanu a jícnu, hrtanu, horním a dolním GIT, moãopohlavním sytému, plících, srdci a vliv na hladinu leukocytÛ, neutrofilÛ, trombocytÛ, hemoglobinu a úroveÀ hematokritu. Jednotlivé poloÏky se hodnotí dle lokalizace ozafiovaného objemu, napfi. pfii ozafiování prsu a svodn˘ch lymf. uzlin sledujeme projevy na kÛÏi hltanu s jícnem a hrtanu, pfii ozafiování pánve kÛÏi, dolní GIT a moãopohlavní systém. Hematologické hodnoty sledujeme obvykle 2x bûhem RT (po zaãátku ozafiování a pfied koncem). U pacientÛ po, resp. pfii chemoterapii a u velkoobjemov˘ch technikách (napfi. mantle, CS osa) minimálnû 1x t˘dnû. Data zaznamenáváme do na‰eho nemocniãního informaãního systému pomocí pfieddefinovan˘ch tabulek.
Nemocniãní informaãní systém pak data exportuje do excelové tabulky obsahující krom toxicity také identifikaci pacienta, datum záznamu, místo hodnocení (ambulance, ozafiovny,…), diagnózu pacienta atd. K tûmto údajÛm následnû dohledáváme v databázi verifikaãního systému konkrétní informace o ozafiování (pofiadí frakce, technika, dg., sérii, celková aplikovaná dávka, datum posledního ozáfiení,…). To nám umoÏÀuje zhodnocení NÚL dle bohaté nabídky parametrÛ: diagnóza, technika, aplikovaná dávka, frakcionace, léãebná strategie a pod. Následnû je nutné srovnání duplicitních parametrÛ (v souãasné dobû je to jen kód diagnózy) a pfiípadná korekce rozporÛ. Standardnû vyhodnocujeme v˘voj radiotoxicity bûhem ozafiování, pfii ukonãení radioterapie a pfiechod akutních projevÛ do chronick˘ch (viz dále). Pfii zpracovávání NÚL v prÛbûhu léãby je nutn˘ v˘stup pro kaÏdou poloÏku zvlá‰È, aby byly patrné zmûny v ãase. Naopak hodnotíme-li toxicitu v konkrétním okamÏiku (napfi. pfii ukonãení), má smysl prezentovat je v‰echny v jednom grafu.
137
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY MODERNÍ TRENDY V RADIOTERAPII
Pfi. 1) Akutní toxicita hltanu a jícnu pfii ozafiování Ca plic (>50 Gy, á 2 Gy, 65 pac., 241 hodnocení) Kromû celkového pfiehledu neÏádoucích úãinkÛ ozafiování mohou sloÏit získaná data napfi. ke srovnání ozafiovací technik.
Pfi. 2) Akutní toxicita pfii ukonãení RT pro TU prostaty (ozafiována pánev, pak prostata, 70 Gy, á 2 Gy, 126 pac.)
Pfi. 3) Srovnání toxicity pfii ukonãení RT po ozafiování 3T technikou s ostatními technikami u karcinomu rekta (dávka φ 47 Gy, 96 vs. 20 pacientÛ) Kromû celkového pfiehledu neÏádoucích úãinkÛ ozafiování mohou sloÏit získaná data napfi. ke srovnání ozafiovací technik. Chronická toxicita. Sledujeme tyto parametry: (ãeská verze tabulky). Je definována jako neÏádoucí projevy radioterapie projevující se od 91. dne po zahájení ozafiování. Sledujeme projevy ozafiování na: kÛÏi, podkoÏí, sliznici, slinn˘ch Ïlázách, oãích, hrtanu, jícnu, tenkém a tlustém stfievû, játrech, plicích, srdci, ledvinách, moãovém mûch˘fii, mozku, mí‰e, kostech, kloubech a lymfedém. Opût se hodnotí je ty poloÏky, které mohou b˘t ovlivnûny probûhlou radioterapií. Data zaznamenáváme do NIS pfii kontrolách v na‰ich ambulancích pomocí pfiedefinovan˘ch tabulek.
138
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY MODERNÍ TRENDY V RADIOTERAPII
K v˘stupu ve formû excelové tabulky dohledáváme v databázi verifikaãního systému konkrétní informace o ozafiování (doba od posledního ozáfiení, celková dávka, technika, frakcionace,…). Opût je nutná komparace a korekce dat spoleãn˘ch pro GF a verifikaãní systém systém. Vyhodnocení pak probíhá dle poÏadovaného parametru (jako u akutní toxicita) ve formû tabulek a grafÛ pro kaÏdou poloÏku zvlá‰È.
Pfi. 4) Chronická toxicita kÛÏe po radioterapii pro karcinom prsu (60-70 Gy, á 2 Gy, 746 pac., 1444 hodnocení) Pfiechod akutní ➝ chronická U optimálnû sledovan˘ch pacientÛ (zaznamenána toxicita pfii ukonãení, na kontrole 4-8 t˘dnÛ po RT a následnû pravidelné kontroly) mÛÏeme vytvofiit graf znázorÀující vztah mezi akutní a pozdní toxicitou. Hodnotíme jen parametry spoleãné pro obû skupiny (kÛÏe, sliznice, oãi, slinné Ïlázy, jícen, hrtan, dolní GIT, moãopohlavní systém, plíce, srdce, CNS).
139
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY MODERNÍ TRENDY V RADIOTERAPII
Pfi. 5) Vztah mezi akutní a chronickou toxicitou tlustého stfieva po ozafiování pro tumor prostaty (68-76 Gy, á 2 Gy, 88 pacientÛ)
Závûr Nበsystém záznamu a vyhodnocení neÏádoucích projevÛ ozafiování je velmi jednoduch˘ a pfii vytvofiení pomocn˘ch pfiípravkÛ pro hodnocení lze rychle získat informace dle libovolného dostupného parametru. Dal‰ím velmi dÛleÏit˘m krokem je stanovení podmínek hodnocení (co, u koho a kdy), a to jak pro akutní tak i pro pozdní toxicitu (zde je tfieba zohlednit zamûfiení pracovi‰tû a jeho moÏnosti). NejdÛleÏitûj‰ím prvkem jsou v‰ak lékafiky a lékafii, ktefií projevy toxicity hodnotí a zaznamenávají. A za to bych chtûl velmi podûkovat v‰em sv˘m kolegÛm !
140
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY 2010
XI. Multidisciplinární pfiístup k léãbû jaterních metastáz
141
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY MULTIDISCIPLINÁRNÍ P¤ÍSTUP K LÉâBù JATERNÍCH METASTÁZ
100 Role cytostatické a biologické terapie v rámci kurativní léãby jaterních metastáz kolorektálního karcinomu. Tomá‰ek J. Klinika komplexní onkologické péãe, MOÚ Brno Lékafiská fakulta MU, Brno
PfiibliÏnû u poloviny nemocn˘ch s kolorektálním karcinomem dojde kdykoliv v prÛbûhu jejich onemocnûní k diseminaci onemocnûní. Vût‰ina nemocn˘ch s generalizací kolorektálního karcinomu na své onemocnûní zemfie. I pfies velké pokroky v protinádorové chemoterapii a cílené biologické léãbû dosahuje medián pfieÏití pacientÛ bez resekce metastáz jen nûco více neÏ 2 roky. Jedinou reálnou nadûji na víceleté prodlouÏení Ïivota nebo úplné vyléãení pfii zachování jeho dobré kvality dává chirurgická léãba. Po kurativní resekci jaterních metastáz Ïije 5 let 30-50 % pacientÛ, v nûkter˘ch publikovan˘ch souborech je to i více. Asi u 75 % pacientÛ po resekci jaterních metastáz dochází opût k relapsu, a to vût‰inou do 2 let od operace. Polovina relapsÛ je opût v játrech. Asi u 10-25 % nemocn˘ch jsou jaterní metastázy primárnû resekabilní nebo hraniãnû resekabilní, tfii ãtvrtiny pfiípadÛ jsou hodnoceny jako neresekabilní. V konsenzu Evropské pracovní skupiny pro léãbu jaterních metastáz kolorektálního karcinomu [1] jsou uvedena kriteria, podle kter˘ch lze charakterizovat jaterní metastázy primárnû resekabilní, hraniãnû resekabilní a neresekabilní. Díky pokroku v protinádorové chemoterapii a biologické léãbû se po regresi onemocnûní v˘znamnû zvy‰uje poãet nemocn˘ch nemocn˘ch s nadûjí na kurativní chirurgické odstranûní jaterních metastáz. Procento pacientÛ, ktefií se po neoadjuvantní léãbû stanou sekundárnû resekabilní závisí na volbû reÏimu chemoterapie a na kriteriích, podle kter˘ch je rozsah nemoci hodnocen jako primárnû inoperabilní. Pacient s potenciálnû resekabilním onemocnûním by mûl b˘t prezentován co nejdfiíve multidisciplinárnímu t˘mu lékafiÛ, kter˘ se dokáÏe odpovûdnû vyjádfiit k moÏnosti chirurgického odstranûní metastáz. V jednotliv˘ch pfiípadech se jistû mÛÏe hodnocení resekability mezi jednotliv˘mi pracovi‰ti, i mezi jednotliv˘mi chirurgy li‰it. Kolektivnû by mûl b˘t navrÏen léãebn˘ postup s vyuÏitím v‰ech moÏností protinádorové léãby vãetnû metod intervenãní radiologie. O indikaci neoadjuvantní chemoterapie v pfiípadû hraniãnû resekabilních a primárnû neresekabilních jaterních metastáz není sporu. Problematiãtûj‰í je situace, pokud jsou metastázy resekabilní. Jaká jsou pro a proti podání neoadjuvantní chemoterapie u resekabilních jaterních metastáz? V˘hodou takového postupu je otestování senzitivity nádoru na podávanou kombinaci. V pfiípadû regrese bude mít pacient pravdûpodobnû velk˘ prospûch z pokraãování stejné léãby pooperaãnû, tedy adjuvantnû. Cílem neoadjuvantní léãby je také zniãení uvaÏovan˘ch nedetekovan˘ch mikrometastáz v játrech i mimo nû. V pfiípadû rychlé progrese a vzniku nov˘ch loÏisek v prÛbûhu neoadjuvance mÛÏe b˘t resekãní v˘kon kontraindikován a pacient je tak u‰etfien operace, z které by nemûl zfiejmû Ïádn˘ prospûch. Regrese metastáz mÛÏe pfiíznivû ovlivnit potfiebn˘ rozsah resekce a u‰etfiit tak nepostiÏen˘ jaterní parenchym. Toto mÛÏe b˘t ale rizikové v pfiípadû, Ïe po chemoterapii dojde k úplnému vymizení nûkter˘ch loÏisek na CT nebo MR. Bylo totiÏ prokázáno, Ïe aÏ v 80 % zÛstávají v místû pÛvodních zfieteln˘ch metastáz nádorové buÀky [2]. Úplná regrese tak je radostí onkologa a pacienta, ale spí‰e mÛrou chirurga, kter˘ stojí pfied otázkou, zda resekovat „zdrav˘“ jaterní parenchym. Opaãn˘m problémem je moÏnost progrese pÛvodnû resekabilního loÏiska v chirurgicky nefie‰iteln˘ stav. Progrese pfii chemoterapii je negativní prognostick˘ faktor ovlivÀující vyhlídky pacienta po resekci metastázy [3]. Dal‰ím moÏn˘m rizikem je hepatopatie vyvolaná podanou chemoterapií. Tento problém vzniká pfii dlouhodobûj‰í chemoterapii. Podání irinotekanu mÛÏe b˘t spojeno se vznikem steatózy a steatohepatitidy. Oxaliplatina mÛÏe vyvolat vaskulární zmûny v játrech na úrovni sinusoidÛ [4]. Pfiidání bevacizumabu do kombinace s reÏimem na bázi oxaliplatiny mÛÏe riziko hepatopatie sníÏit [5]. V paliativní indikaci jsou u metastatického kolorektálního karcinomu pouÏívány chemoterapeutické reÏimy na bázi oxaliplatiny v kombinaci s fluorouracilem a leukovorinem (FOLFOX) nebo irinotekanu opût v kombinaci s fluorouracilem a leukovorinem (FOLFIRI) s obdobn˘m efektem. Fluorouracil mÛÏe b˘t nahrazen kapecitabinem (XELOX, XELIRI). Stejné reÏimy jsou pouÏívány také v neoadjuvantní indikaci u hraniãnû resekabilních a neresekabilních metastáz. Jak dlouho by mûla neoadjuvantní léãba trvat? V pfiípadû hraniãnû resekabilních nebo neresekabilních jaterních mezastáz by pfie‰etfiení mûlo b˘t provedeno kaÏd˘ch 8-10 t˘dnÛ a operace by mûla b˘t plánována v okamÏiku, kdy se metastázy stanou resekabilními. Doba neoadjuvance by nemûla pfiesáhnout 3-4 mûsíce, pak se zvy‰uje riziko jaterního po‰kození chemoterapií. Je nutné zdÛraznit, Ïe samotné pfie‰etfiení není Ïádn˘m dÛvodem k pfieru‰ení probíhající léãby. To je nutné mít na zfieteli zvlá‰tû pokud je pacient odesílán k posouzení resekability metastáz na jiné pracovi‰tû. Léãba by mûla b˘t pfieru‰ena aÏ po stanovení pevného termínu operace. V pfiípadû resekabilních metastáz byl prokázán prospûch tzv perioperaãní chemoterapie v randomizované studii III. fáze EORTC 409836, která porovnávala resekci samotnou proti resekci s 6 cykly FOLFOX4 podan˘mi pfiedoperaãnû a 6 cykly po
142
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY MULTIDISCIPLINÁRNÍ P¤ÍSTUP K LÉâBù JATERNÍCH METASTÁZ
resekci jaterních metastáz. Del‰í pfieÏití bez známek nemoci bylo dosaÏeno ve skupinû pacientÛ léãen˘ch perioperaãní chemoterapií. Podle konsenzu Evropské pracovní skupiny pro léãbu jaterních metastáz kolorektálního karcinomu [1] by vût‰inû (aÏ 90 %) pacientÛ s resekabilními metastázami mûla b˘t podána pfiedoperaãní chemoterapie s v˘jimkou pfiípadÛ, kdy rozmûr solitární metastázy nepfiesahuje 2 cm. Studie EORTC 40983, o kterou se doporuãení opírá, má ale fiadu sporn˘ch momentÛ. Pfiednû je porovnávána perioperaãní chemoterapie proti resekci samotné a ne proti adjuvantní chemoterapii. Ve studii bylo také v rameni s chemoterapií zaznamenáno mírnû zv˘‰ené riziko pooperaãních komplikací (biliární fistula, jaterní selhání, intraabdominální infekce a nutnost reoperace). Tomuto riziku by ‰lo jistû zabránit podáním chemoterapie aÏ po operaci. Ke kaÏdému pacientovi je nutno pfiistupovat individuálnû. V pfiípadû dobfie resekabilního loÏiska bez dal‰ích rizikov˘ch faktorÛ mohou klady ãasné resekce pfieváÏit nad v˘hodami neoadjuvance. Také pro pacienty s vy‰‰ím rizikem hepatotoxicity chemoterapie bude lep‰í volbou resekce metastáz bez neoadjuvance. Patfií sem napfi. diabetici, alkoholici a také obézní jedinci. MÛÏeme se u nich setkat se steatózou, steatohepatitidou a cirhózou jater. Po kurativní resekci by mûla následovat ve vût‰inû pfiípadÛ adjuvantní chemoterapie. Volba reÏimu závisí na pfiedléãenosti a na odpovûdi na pfiípadnou pfiedoperaãní terapii. Pro adjuvantní podání pravdûpodobnû nejsou optimální reÏimy na bázi irinotekanu. Vypl˘vá to z randomizované studie III. fáze [7] porovnávající adjuvantní podání FUFA a FOLFIRI po resekci jaterních metastáz, kdy po pfiídání irinotekanu nebylo zaznamenáno del‰í pfieÏití bez známek nemoci (DFS, disease-free survival) ani celkové pfieÏití (OS, overal survival). Doba adjuvance by nemûla pfiesáhnout 6 mûsícÛ. V adjuvantní indikaci po resekci jatrních metastáz mÛÏe b˘t podána chemoterapie také regionálnû cestou arteria hepatica (5fluorouracil), obvykle v kombinaci se systémovou aplikací chemoterapie. Regionální chemoterapii je vhodné podávat pouze v centrech, které mají s touto léãbou zku‰enosti. Skupina Cochrane Collaboration v souãasné dobû provádí velkou metaanal˘zu publikovan˘ch studií, která bude zamûfiena na zji‰tûní v˘znamu neoadjuvantní a adjuvantní chemoterapie u resekabilních jaterních metastáz. [8] Jaké je postavení jednotliv˘ch preparátÛ biologické léãby v kurativní terapii jaterních metastáz? Jde pfiedev‰ím o to, zda tyto léky zvy‰ují léãebnou odpovûì. Tím by se zv˘‰il i poãet pacientÛ se sekundárnû resekabilními jaterními metastázami. MnoÏství dat z klinick˘ch studií zamûfien˘ch speciálnû na kurativní fie‰ení jaterních metastáz je relativnû malé. Efekt bevacizumabu v kombinaci s chemoterapií XELOX byl zkoumán v multicentrické studii II. fáze BOXER [9]. V˘sledky byly publikovány formou posteru na kongresu ESMO 2009. Do studie bylo zafiazeno 45 pacientÛ s optimálnû neresekabilními jaterními metastázami. V této studii sem patfiili také nemocní se synchronními jaterními metastázami. Celkem odpovûdûlo 78 % pacientÛ. Z 30 pÛvodnû neresekabilních pacientÛ bylo po regresi metastáz resekováno 10 nemocn˘ch (33 %), jednoleté pfieÏití dosáhlo 86 %. Prospûch neoadjuvantní chemoterapie byl také jedním z v˘sledkÛ velké prospektivní klinické studie BEAT10. Do této studie byly zafiazení pacienti s metastatick˘m kolorektálním karcinomem léãení chemoterapií v kombinaci s bevacizumabem. Anal˘za dosaÏení sekundární resekability byla jedním s pfiedem stanoven˘ch cílÛ této studie. Bevacizumab v kombinaci s chemoterapií jak na bazi oxaliplatiny tak na bazi irinotekanu vedl k vy‰‰ímu procentu resekability neÏ chemoterapie samotná. Pokud je bevacizumab pfied resekcí jaterních metastáz vãas vysazen, nedochází k ãastûj‰ímu krvácení, zhor‰ení hojení nebo jin˘m perioperaãním komplikacím. Doporuãeno je vysazení bevacizumabu 6 t˘dnÛ pfied plánovanou operací. Pro pacienty s nemutovanou formou K-RAS (wt K-RAS) je velmi dobrou volbou pfiidání cetuximabu k chemoterapii FOLFIRI. Ve studii III. fáze CRYSTAL11 byla zkoumána chemoterapie FOLFIRI v kombinaci s cetuximabem proti chemoterapii samotné. Cetuximab pfiidan˘ k chemoterapii FOLFIRI zvy‰uje u pacinetÛ pouze s jaterními meztastázami léãebnou odpovûì o 33 % a v˘raznû zvy‰uje procento R0 resekcí. Ve studii II. fáze CELIM12 byli pacienti s primárnû inoperabilními metastázami randomizováni do ramene FOLFOX6 + cetuximab nebo FOLFIRI +cetuximab. Zafiazeno bylo celkem 114 pacientÛ. Zafiazováni byli pacienti s primárnû neresekanilními metastázami nebo pokud bylo metastáz 5 a více. Objektivní odpovûì na léãbu byla zaznamenána u 62 % pacientÛ a nebyl statisticky v˘znamn˘ rozdíl mezi rameny. Resekabilita byla hodnocena po 8 cyklech léãby. Resekce jater byla provádûna za 4-6 t˘dnÛ po posledním cyklu chemoterapie. Retrospektivnû pak byl zhodnocen stav K-RAS a v˘sledkem byla 70 % odpovûì na léãbu v rameni s wt K-RAS proti 41 % u pacientÛ s mutací K-RAS (mt K-RAS). U pacientÛ s wt K-RAS a zároveÀ i divok˘m typem BRAF byla odpovûì na léãbu 72 %. Resekabilita se zv˘‰ila z 32 % na 60 % po léãbû. V souãasné dobû ale není v âR cetuximab hrazen v 1. linii léãby z prostfiedkÛ vefiejného zdravotního poji‰tûní. O panitumumabu ve vztahu k resekabilitû jaterních metastáz je informací z klinick˘ch studií zatím ménû. Ve studii II. fáze (protokol 20060314) 13 byli pacienti s metastatick˘m kolorektálním karcinomem léãeni kombinací FOLFIRI + panitumumab. Jedním z cílÛ studie bylo zjistit ãetnost klinick˘ch odpovûdí podle stavu K-RAS. Objektivní odpovûdi bylo dosaÏeno v pfiípadû wt K-RAS v 56,5 % pfii mt K-RAS to bylo 37,9 %. âetnost resekcí ãinila 15 % u wt K-RAS a 7 % u mt KRAS. V krátké dobû budou publikována také data o resekcích metastáz ze subanal˘zy studie III. fáze PRIME, v které byli pacienti s metastatick˘m onemocnûním v 1. linii léãeni chemoterapií FOLFOX + panitumumab. Panitumumab je v souãasné dobû indi-
143
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY MULTIDISCIPLINÁRNÍ P¤ÍSTUP K LÉâBù JATERNÍCH METASTÁZ
kován pouze pro pouÏití v monoterapii u pacientÛ exprimujících EGFR a s divok˘m typem K-RAS progredujících na paliativní chemoterapii s fluorouracilem, oxaliplatinou a irinotekanem. V˘znam biologické terapie v ãistû adjuvantní indikaci po resekci jaterních metastáz, tedy ke zniãení mikrometastáz, resp. zbytkové nedetekované nádorové populace je nejasn˘. Napovûdût budou moci v˘sledky probíhajících adjuvantních studií III. fáze s bevacizumabem a cetuximabem u ãasn˘ch stadií kolorektálního karcinomu. Studie III. fáze NSABP C-O8 14 s bevacizumabem v adjuvantní indikaci nevedla k prodlouÏení DFS proti samotné chemoterapii FOLFOX6, ãeká se na v˘sledky obdobné adjuvantní studie AVANT. Cetuximab je testován v adjuvanci v klinické studii III. fáze PETACC-8 a NCCTG N0147, úãinostní data ale zatím publikována nebyla. V posledních letech zaznamenáváme rychl˘ pokrok na poli cílené molekulární biologické léãby kolorektálního karcinomu. Medián pfieÏití se v jednotliv˘ch studiích pomalu posouvá nad hranicí 2 let. Zvy‰uje se ale také procento léãebn˘ch odpovûdí. To je nesmírnû dÛleÏité pro pacienty s primárnû neresekabilními metastázami. Roz‰ifiuje se skupina, která má nadûji na potenciálnû kurativní fie‰ení. V blízké budoucnosti lze oãekávat, Ïe algoritmus léãby bude mnohem více vázán na prognostické a prediktivní ukazatele a volba optimálního postupu pro jednotlivého pacienta tak bude více individualizovaná. Literatura: 1. Nordlinger B, Van Cutsem E, Gruenberger T et al. Combination of surgery and chemotherapy and the role of targeted agents in the treatment of patients with colorectal liver metastases: recommendations from an expert panel. Ann Oncol. 2009 Jun;20(6):985-92. 2. Benoist S, Bouquet A,Penna C et al. Komplete response of colorectal cancor metastase after chemotherapy: Does it nmean cure? Journal of Clinical Oncology 2006;24:3939-3945 3. Adam R, Pascal G, Castaing D et al: Tumor progression while on chemotherapy: a contraindication to liver resection for multiple colorectal metastases? Annals of Surgery 2004 Dec;240(6):1052-61 4. Field KM, Michael M, Part II: Liver function in oncology: towards safer chemotherapy use. The Lancet Oncology 2008; 9:1181-1180 5. Ribero D, Wang H, Donadon M et al: Bevacizumab improves pathologic response and protects against hepatic injury in patients treated with oxaliplatin-based chemotherapy for colorectal liver metastases. Cancer. 2007 Dec 15;110(12):2761-7 6. Nordlinger B, Skrbye H, Glimelius B et al. Perioperative chemotherapy with FOLFOX4 with surgery versus surgery alone for resectable liver metastase from colorectal cancor (EORTC Intergroup trial 40983): a randomized controlled trial. Lancet. 2008;37:1007-1016 7. Ychou M, Hohenberger W, Thezenas S, et al: Randomized phase III trial comparing infuzed 5-fluorouracil/folinic acid (FUFA) versus FUFA + irinotecan (FOLFIRI) as adjuvant tretament after complete resection of liver metastases from colorectal cancer (LMCRC)(CPT-GMA-301). J Clin Oncol 26:1009s, 2008 (abstr LBA4013). 8. Des Guetz G, Mariani P, Uzzan B. Neoadjuvant chemotherapy for patients having resection or ablation of liver metastases from colorectal cancer. (Protocol). Cochrane Database of Systematic Reviews 2009, Issue 2. Art. No.: CD007782. DOI: 10.1002/14651858.CD007782. 9. Wong R,Saffery C, Barbachano Y et al: BOXER: A multicentre phase II trial of capecitabine and oxaliplatin plus bevacizumab as neoadjuvant treatment for patients with liver-only metastases from colorectal cancer unsuitable for upfront resection. EJC 2009 Vol. 7, No.2, Supplements, abstrakt 6076 10. Van Cutsem E, Rivera F, Berry S, Kretzschmar A et al: Safety and efficacy of first-line bevacizumab with FOLFOX, XELOX, FOLFIRI and fluoropyrimidines in metastatic colorectal cancer: the BEAT study. Annals of Oncology. 2009 Apr 30 11. Van Cutsem E, Köhne CH, Hitre E, Zaluski J et al: Cetuximab and chemotherapy as initial treatment for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med. 2009 Apr 2;360(14):1408-17. 12. Folprecht G, Gruenberger T, Bechstein WO et al: Tumour response and secondary resectability of colorectal liver metastases following neoadjuvant chemotherapy with cetuximab: the CELIM randomised phase 2 trial. Lancet Oncol. 2010 Jan;11(1):3847. Epub 2009 Nov 26. 13. Köhne CH, et al. ASCO-GI 2010, poster 414 14. Wolmark N, Yothers G, O'Connell M J, Sharif S et al: NSABP C-08: Bevacizumab plus standard therapy failed to improve DFS in early-stage colon cancer. J Clin Oncol 27:18s, 2009 (suppl; abstr LBA4)
144
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY MULTIDISCIPLINÁRNÍ P¤ÍSTUP K LÉâBù JATERNÍCH METASTÁZ
101 Sekundární tumory jater – radiologické intervenãní v˘kony. Válek V., Andra‰ina T.
Fakultní nemocnice Brno
Sekundární nádory jater tvofií v˘znamn˘ a z léãebného pohledu ãasto velmi frustrující onkologick˘ problém. Jsou zásadní pfiíãinou morbidity a mortality nemocn˘ch s neoplastick˘m onemocnûním. Vedle standardních postupÛ terapie maligních tumorÛ jater (chirurgie, systémová chemoterapie), které kaÏd˘m rokem svou efektivitu zvy‰ují, se za poslední desetiletí vyvíjely a etablovaly i radiologické intervenãní metody urãené právû pro ty nemocné, u kter˘ch standardní fie‰ení selhává. K sekundárním maligním procesÛm v játrech patfií pfiedev‰ím metastázy kolorektálního karcinomu a karcinomu prsu. V chirurgické literatufie se 5leté pfieÏívání v centrech, kde se provádûjí metastazektomie uvádí 38-65 %. Dal‰í moÏností léãby je systémová chemoterapie a biologická léãba. Celková dávka cytostatika, kterou mÛÏeme nemocnému podat, je ale omezená a ãást nádorÛ je navíc chemorezistentních. Nemocn˘m s maligním loÏiskov˘m procesem v játrech mÛÏeme nabídnout fiadu onkointervenãních postupÛ. Terapeutické invazivní metody pfii terapii maligních tumorÛ jater mohou b˘t buì intravaskulární (chemoembolizace (TACE) a regionální chemoterapie (TACI), pfiedoperaãní embolizace portální Ïíly) nebo perkutánní (pfiedev‰ím rÛzné formy radiofrekvenãní termoablace – RFA). Tyto metody se v poslední dobû u nemocn˘ch s velk˘m tumorem (nádorem vût‰ím neÏ 5 cm) kombinují. U pacientÛ s metastázami kolorektálního karcinomu je na prvém místû RFA. Gilliams (Eur. Radiol. 2009) analyzuje soubor 309 pacientÛ o‰etfien˘ch perkutánní RFA. Pfii 123 pacientech v rámci prospektivní studie s 5 a ménû metastázami, jejichÏ velikost byla maximálnû 5 cm ãi ménû, bylo po v˘konu 3 a 5 let pfieÏití 49 % a 24 %. V tomto souboru bylo 66 metastázy pod 3,5 cm. PfieÏití tûchto nemocn˘ch za 3 a 5 let od diagnostikování metastázy bylo 63 % a 33 %. I kdyÏ v˘sledky této studie jsou srovnatelné s v˘sledky resekãních v˘konÛ, zÛstává RFA u tûchto pacientÛ paliativním a ne kurativním v˘konem a chirurgické fie‰ení je stále zatím metodou prvé volby. V na‰em souboru 72 nemocn˘ch s metastázami kolorektálneho karcinomu, jejichÏ velikost byla 5 a ménû cm bez mimojaterního postiÏení dosáhl medián pfieÏití od stanovení diagnózy metastázy 35,8 mûsícÛ s 95%-n˘m konfidenãn˘m intervalem (30,942,8 m.). 3 a 5ti leté pfieÏití dosáhlo 49 % a 22 %. PrÛmûrná velikost ablované léze byla 29 mm. Chemoembolizace u nemocn˘ch s metastázami pfiipadá do úvahy ménû ãasto. Hlavní indikací jsou hypervaskularizované metastázy, tedy metastázy, které se v arteriální fázi CT, UZ ãi MR vy‰etfiení sytí. Dal‰í indikací jsou velké metastázy, kde lze nemocn˘m nabídnout kombinovanou léãbu – TACE + RFA. Pokud provádíme chemoembolizaci, je u tûchto nemocn˘ch spí‰e neÏ Lipiodol indikované podání DEB (drug eluting beads, napfi. DC Beads), pokud je na ãástice moÏné navázat vhodné cytostatikum. Tato skupina embolizaãních ãástic vytváfií s cytostatikem chemickou vazbu a cytostatikum (doxorubicin, irinotekan) se pak postupnû na místû urãení uvolÀuje aÏ nûkolik desítek dnÛ. Ischemizace není tak velká. Aby léãba byla efektivní chemoembolizaci je nutné provádût opakovanû. V˘kon lze opakovat v intervalu 5-8 t˘dnÛ. Poãet embolizací u jednoho nemocného odvisí od celkového stavu pacienta, chování nádoru a dávky podaného cytostatika. V˘kon pak mÛÏeme provádût i neselektivnû do pravé ãi levé vûtve jaterní tepny. U nemocn˘ch s mnohoãetn˘mi, optimálnû drobn˘mi metastázami do jater, mÛÏeme nabídnout regionální chemoterapii. Princip regionální chemoterapie je podání velkého mnoÏství cytostatika do jater pfiímo jaterní tepnou. SnaÏíme se tak dosáhnout v játrech co nejvy‰‰í moÏnou koncentraci léku. Typ a mnoÏství cytostatika volíme podle rÛzn˘ch protokolÛ. Regionální chemoterapie je tedy velmi podobná principÛm systémové chemoterapie s tím, rozdílem, Ïe v cílovém orgánu dosáhneme podstatnû vy‰‰í koncentraci cytostatika neÏ pfii systémovém podání. Léky mÛÏeme podávat do jaterní tepny angiografickou cévkou ãi port-katétrem. Cévku, stejnû jako port-katétr, zavádíme Seldingerovou technikou (angiograficky v lokální anestézii) do arteria hepatica propria nebo do arteria hepatica communis. V literatufie se udává pro stejné cytostatikum v léãbû jaterních metastáz kolorektálního karcinomu pfii systémové chemoterapii pozitivní odezva u 17-44 % a prÛmûrná délka Ïivota 9-16 mûsícÛ, pfii intraarteriálním podání formou chemoembolizace je pozitivní odpovûì v 48-74 %, prÛmûrná doba Ïivota pak 17-28 mûsícÛ (Kiss I., Vnitfi. Lék. 2001). V˘kon lze opakovat v intervalu 5-8 t˘dnÛ. Poãet embolizací u jednoho nemocného odvisí od celkového stavu pacienta, chování nádoru a dávky podaného cytostatika. Závûrem lze shrnout, Ïe RFA a regionální chemoterapie jsou dnes u nemocn˘ch s metastázami do jater standardní metody léãby. Pozice TACE je stále nejasná a stejnû jako kombinace tûchto postupÛ by mûla b˘t provádûná zatím pouze v rámci studií a nejedná se zatím o standardní léãbu. Literatura 1. Gillams AR, Lees WR. Five-year survival in 309 patients with colorectal liver metastases treated with radiofrequency ablation. Eur. Radiol. 2009; 19: 1206-1213. 2. Alberti, C., Tilli, M., Benea, G., Fiorentini, G.: Trans-arterial Chemoembolization (TACE) of Liver Metastases from Colorectal Cancer Using Irinotecan-Eluting Beads: Preliminary Results. Anticancer Research 26, 2006, ã. 5, s. 3793-3796. 3. Gates J, Hartnell GG, Stuart KE, Clouse ME. Chemoembolization of hepatic neoplasms: safety, complications, and when to worry. RadioGraphics 1999; 19: 399-414.
145
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY MULTIDISCIPLINÁRNÍ P¤ÍSTUP K LÉâBù JATERNÍCH METASTÁZ
4. Goldberg S. N., Solbiati L., Hahn P. F. et al.: Radio-frequency tumor ablation using a clustered electrode technique: results in animals and patients with liver metastases. Radiology, 1998, 209, s. 371 – 379. 5. Kemeny N, Huang Y, Cohen AM. et al. Hepatic arterial infusion of chemotherapy after resection of hepatic metastases from colorectal cancer. New Engl J Med 1999; 341: 27-33. 6. Lang, E. K., Brown, Ch. et al.: Colorectal metastases to the liver: selective chemoembolization. Radiology 189, 1993, ã. 2, s. 417-422. 7. Sorensen, S. M., Mortensen, F.V., Nielsen, D. T.: Radiofrequency Ablation of Colorectal Liver Metastases Long-Term Survival. Acta Radiol 48, 2007, ã. 3, s. 253 – 258. 8. Válek V., Kala Z., Kiss I. et al. Maligní loÏiskové procesy jater, Grada 2006. 9. Kiss I, Marková J, Tomá‰ek J, et al. Na‰e zku‰enosti s intraarteriálním lokoregionální chemoterapií metastatického kolorektálního karcinomu do jater. Vnitfi. Lék. 2001; 47: 829-833. 10. Válek VA, Boudn˘ J. Intervenãní metody v léãbû maligních procesÛ jater. âas. Lék. âes. 2002; 141: 471-478.
102 Postavení resekãní a transplantaãní léãby u metastatického postiÏení jater. Oliverius M., Kuãera M., Valsamis A.
Klinika transplantaãní chirurgie IKEM, Praha
Úvod Vût‰ina zhoubn˘ch onemocní má tendenci metastazovat s predilekãní lokalizací do oblasti jater. Zejména u nádorÛ dutiny bfii‰ní je tato cesta v˘znamná vzhledem k moÏnostem pfiímého hematogenního ‰ífiení cestou portální Ïíly a dále cestou lymfogenní. Pfies nesporné pokroky onkologické léãby zejména pfii vyuÏití potenciálu léãby biologické, pouze chirurgické odstranûní loÏisek dává tûmto pacientÛm nadûji na vyléãení event. prodlouÏení bezpfiíznakového období pfii zachování dobré kvality Ïivota [1,2]. Vzhledem k tomu, Ïe v˘sledky chirurgické léãby z hlediska morbidity a mortality nemocn˘ch jsou v centrech zab˘vajících se touto problematikou velmi dobré, mûla by b˘t tato léãba primárnû zvaÏována u v‰ech nemocn˘ch vãetnû nejstar‰ích vûkov˘ch skupin [3]. Zatímco u metastáz kolorektálního karcinomu jsou tyto v˘sledky jednoznaãnû verifikovány ãetn˘mi rozsáhl˘mi studiemi, situace v ostatních onkologick˘ch indikacích není zcela jasná a chybí dostateãné mnoÏství evidence based dÛkazÛ pro stanovení indikaãních kriterií. To se t˘ká napfi. metastáz karcinomu mléãné Ïlázy – jejich indikace k chirurgické léãbû – kdy a zda vÛbec??? [4] Kromû resekãní terapie se poslední dobou na nûkter˘ch pracovi‰tích ve svûtû zaãíná diskutovat postavení transplantaãní chirurgie v léãbû nûkter˘ch tûchto nemocn˘ch [5-7]. Cílem sdûlení je sumarizovat soudob˘ pohled na léãbu metastatického postiÏení jaterního parenchymu na základû zku‰eností na‰eho centra a porovnání v˘sledkÛ se zahraniãními pracovi‰ti. Materiál a metodika Na klinice transplantaãní chirurgie IKEM, Praha v ‰estiletém období (2004-2009) provedeno celkem 293 jaterních resekcí u 245 pacientÛ. Z toho 60 % (162 resekcí/118 pacientÛ) tvofií resekce pro metastázy kolorektálního karcinomu. V˘znamn˘ podíl zaujímají pacienti s primárními novotvary jater (HCC, CCC), ktefií nejsou pfiedmûtem tohoto sdûlení. Hodnotili jsme morbiditu a mortalitu v celém souboru a cílenû ve skupinû nemocn˘ch s kolorektálním karcinomem.
V˘sledky V hodnoceném souboru zemfielo v prÛbûhu hospitalizace nebo do 30 dnÛ od ní celkem 10 nemocn˘ch (mortalita 4,1 %) z toho po resekci pro KRCa pouze 2 (mortalita 1,7 %). Celkem u 65 pacientÛ se vyskytly komplikace tj. morbidita v celém souboru ãiní 26,5 %. Pfii hodnocení pouze pacientÛ s KRCa se vyskytli komplikace u 18 nemocn˘ch (morbidita 27 %). Jedno, tfií a pûtileté pfieÏívání v celém souboru ãiní 88 %, 66 % resp. 49 %. Graf. ã. 1. Kaplan-Meyerova kfiivka pfieÏívání v na‰em souboru nemocn˘ch operovan˘ch v IKEM 2004-2009. Diskuze a závûr Chirurgická léãba metastáz zhoubn˘ch onemocnûní pfiedstavuje ve vût‰inû pfiípadÛ jedinou nadûji na vyléãení event. prodlouÏení Ïivota. Zatímco v pfiípadû metastáz kolorektálního karcinomu je tento fakt nezpochybniteln˘, mûla by ve‰kerá snaha smûfiovat k maximální resekabilitû nemocn˘ch s vyuÏitím v‰ech dostupn˘ch zpÛsobÛ multimodální léãby (pfiedoperaãní chemoterapie, kombinovaná léãba, embolizace porty, dvoudobé resekce) [8-10]. V pfiípadû metastáz jin˘ch zhoubn˘ch onemocnûní je situace sloÏitûj‰í. Na jedné stranû stojí napfi.
146
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY MULTIDISCIPLINÁRNÍ P¤ÍSTUP K LÉâBù JATERNÍCH METASTÁZ
metastázy karcinomu slinivky, kdy resekãní léãba není indikována na druhé stranû napfi. metastázy karcinomu prsu, kde individuelní pfiístup k nemocn˘m mÛÏe pfiinést benefit v podobû jaterní resekce. Postavení transplantaãní léãby je limitováno a v souãastné dobû omezeno pouze na metastatické neuroendokrinní nádory, nicménû ve svûtû jsou nyní postavené studie zab˘vající se transplantacemi u vysoce selektované skupiny nemocn˘ch s kolorektálním karcinomem [11]. Literatura 1. Adam R, Hoti E, Folprecht G, Benson AB. Accomplishments in 2008 in the management of curable metastatic colorectal cancer. Gastrointest Cancer Res2009 Sep;3(5 Supplement 2):S15-22. 2. Adam R, Aloia TA. Is hepatic resection justified after chemotherapy in patients with colorectal liver metastases and lymph node involvement? J Clin Oncol2009 Mar 10;27(8):1343-5; author reply 5. 3. Adam R, Frilling A, Elias D, Laurent C, Ramos E, Capussotti L, et al. Liver resection of colorectal metastases in elderly patients. Br J Surg Mar;97(3):366-76. 4. Kuvshinoff B, Fong Y. Surgical therapy of liver metastases. Semin Oncol2007 Jun;34(3):177-85. 5. Muhlbacher F, Huk I, Steininger R, Gnant M, Gotzinger P, Wamser P, et al. Is orthotopic liver transplantation a feasible treatment for secondary cancer of the liver? Transplant Proc1991 Feb;23(1 Pt 2):1567-8. 6. Ariyan CE, Salem RR. Evolution in the treatment of metastatic colorectal carcinoma of the liver. World J Gastroenterol2006 May 28;12(20):3253-8. 7. Hoti E, Adam R. Liver transplantation for primary and metastatic liver cancers. Transpl Int2008 Dec;21(12):1107-17. 8. Adam R, Wicherts DA, de Haas RJ, Ciacio O, Levi F, Paule B, et al. Patients with initially unresectable colorectal liver metastases: is there a possibility of cure? J Clin Oncol2009 Apr 10;27(11):1829-35. 9. Benoist S, Nordlinger B. The role of preoperative chemotherapy in patients with resectable colorectal liver metastases. Ann Surg Oncol2009 Sep;16(9):2385-90. 10. Nordlinger B, Van Cutsem E, Gruenberger T, Glimelius B, Poston G, Rougier P, et al. Combination of surgery and chemotherapy and the role of targeted agents in the treatment of patients with colorectal liver metastases: recommendations from an expert panel. Ann Oncol2009 Jun;20(6):985-92. 11. Bergenfeldt M, Gandrup P. [Future perspectives in liver surgery]. Ugeskr Laeger2008 Apr 14;170(16):1370-2.
103 Radioterapie jaterních metastáz. ·lampa P.
Klinika radiaãní onkologie LF MU, MasarykÛv onkologick˘ ústav, Brno
Radioterapie je úãinnou metodou v léãbû mnoha zhoubn˘ch nádorov˘ch onemocnûní, a to buì samostatnû nebo v kombinaci s jin˘mi léãebn˘mi modalitami; její role v léãbû jaterních metastáz (pfiedev‰ím kolorektálního karcinomu) v‰ak dosud není jednoznaãnû definována. Je to zpÛsobeno nízkou toleranãní dávkou záfiení pro játra a problémy s bezpeãnou aplikací vysok˘ch dávek radioterapie do oblasti jaterních loÏisek s maximálním ‰etfiením okolního parenchymu. Konformní 3D zevní radioterapie v léãbû jaterních metastáz má omezen˘ v˘znam a pro analgetick˘ efekt je indikována pfii difúzním postiÏení jater s bolestmi z napûtí jaterního pouzdra. Nelze v‰ak oãekávat v˘raznûj‰í regresi loÏiskov˘ch zmûn jaterního parenchymu. Dávkování i frakcionace závisí zejména na stavu nemocného. Obvykle se aplikuje celková loÏisková dávka 20 Gy na celá játra standardní frakcionací. MoÏná je hypofrakcionace s dávkami 3-7 Gy na frakci. Nauzea a zvracení, které ãasto jaterní metastázy provázejí, b˘vají právû radiací ãasto zv˘raznûny. Z tohoto dÛvodu jsou souãasnû pfii probíhající radioterapii podávána antiemetika. Je nutné poãítat pouze s krátkodob˘m efektem této léãby. Ozafiování oblasti jater je jednou z nejváÏnûj‰ích komplikací pfii ozáfiení jater vznik radiaãnû indukované nemoci jater (RILD). Tento klinick˘ syndrom zahrnuje anikterickou hepatomegalii, ascites a zv˘‰ené hladiny jaterních enzymÛ, které se vyskytují do 3 mûsícÛ po terapii. Laboratorní vy‰etfiení prokazují v˘razné zv˘‰ení hladin alkalické fosfatázy, které je zcela neúmûrné jen mírnému nárÛstu hladin transamináz. Vût‰ina pacientÛ s RILD se sice uzdraví, onemocnûní v‰ak mÛÏe nûkdy progredovat aÏ do selhání jater. Riziko RILD se zvy‰uje v pfiítomnosti dal‰ího onemocnûní jater a se zvy‰ováním prÛmûrné dávky na jaterní tkáÀ bez nádorového postiÏení. Jednou z moÏností sníÏení rizika toxicity patfií uchování ãásti jater mimo ozafiovan˘ svazek nebo ozafiování jater pacientÛ, u nichÏ objem jaterní tkánû nepostiÏené nádorem ãiní 700 ml a více. Dal‰í projevy potenciální jaterní toxicity, vãetnû pfiechodného zv˘‰ení hladin jaterních enzymÛ, reaktivace hepatitidy B a celkového poklesu jaterní funkce, byly hlá‰eny po radioterapii pacientÛ s hepatocelulárním karcinomem. S rozvojem nov˘ch technologií se objevují také práce o vyuÏití nov˘ch metod radioterapie vãetnû brachyterapie nebo stereotaktické radiochirurgie/radioterapie. Aplikace vysok˘ch dávek záfiení v men‰ím poãtu frakcí neÏ pfii standardní frakcionaci jsou s velmi vysokou pfiesností provádûny metodami extrakraniální stereotaktické radioterapie (SBRT). Tato metoda je úãinnou strategií pro inoperabilní jaterní metastázy velikostí do 5 cm v prÛmûru Dávka v okolí cílového objemu rychle klesá, a vût‰inu normální tkánû obklopující nádor tak lze u‰etfiit radiace. Krátké doby ozafiování a vysoké dávky v jednotliv˘ch frakcích pfii SBRT pfiedstavují potenciální radiobiologickou a terapeutickou v˘hodu v porovnání s konvenãní frakcionací, a to vzhledem k nízké nádorové repopulaci a reparaci. Krat‰í prÛbûh léãby pfii SBRT je pohodlnûj‰í také pro pacienty. Stereotaktické ozáfiení není vhod-
147
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY MULTIDISCIPLINÁRNÍ P¤ÍSTUP K LÉâBù JATERNÍCH METASTÁZ
né, kdyÏ metastázy jsou umístûny v blízkosti tenkého stfieva nebo Ïaludku. K bezpeãné léãbû jaterních metastáz se pouÏívá fiada schémat radiaãní frakcionace v závislosti na cílovém objemu a objemu ozafiovaného parenchymu jater, napfi. 1x 26-30 Gy, 3x20 Gy, 4x7-7,7 Gy, 6x4-9 Gy, 16x4,5 Gy. D˘chací pohyby v játrech mohou b˘t velmi v˘razné, nûkdy jsou dokonce pozorovány pohyby pfiesahující 2 cm. Proto byly vyvinuty strategie pro management d˘chacích pohybÛ (mûlké d˘chání, dobrovolné zadrÏení dechu, fiízené zadrÏení dechu, gatovaná radioterapie a sledování nádoru v reálném ãase – real-time tumor tracking). I pfies uvedené intervence se v‰ak mezi jednotliv˘mi frakcemi ozafiování mohou játra pohybovat z hlediska pozice vÛãi obratlÛm. Pfied kaÏdou radioterapií je proto zapotfiebí provést diagnostické zobrazení jater, které zajistí pfiesné zacílení terapie (IGRT technika). Vysoce konformní radioterapii lze pouÏít k bezpeãné léãbû fokálních jaterních metastáz. Optimální naãasování radiace a chemoterapie dosud nebylo stanoveno. V rámci dal‰ího v˘zkumu je tfieba provést randomizované studie radioterapie metastatického postiÏení jater. Literatura 1. Ambrosino G, Polistina F, Costantin G, et al. Image-guided robotic stereotactic radiosurgery for unresectable liver metastases: preliminary results. Anticancer Res. 2009 Aug;29(8):3381-4 2. Schefter TE, Kavanagh BD, Timmerman RD, et al. A phase I trial of stereotactic body radiation therapy (SBRT) for liver metastases. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005;62:1371-1378. 3. Katz AW, Carey-Sampson M, Muhs AG, et al. Hypofractionated stereotactic body radiation therapy (SBRT) for limited hepatic metastases. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2007;67:793-798. 4. Mendez Romero A, Wunderink W, Hussain SM, et al. Stereotactic body radiation therapy for primary and metastatic liver tumors: a single institution phase i-ii study. Acta Oncologica. 2006;45:831-837. 5. Kavanagh BD, Schefter TE, Cardenes HR, et al. Interim analysis of a prospective phase I/II trial of SBRT for liver metastases. Acta Oncologica. 2006;45:848-855. 6. Dawson LA, Eccles C, Craig T. Individualized image guided iso- NTCP based liver cancer SBRT. Acta Oncologica. 2006;45:856-864.
148
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY 2010
XII. Onkologická informatika
149
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY ONKOLOGICKÁ INFORMATIKA
104 Národní onkologick˘ registr dnes: informaãní hodnota pro plánování a hodnocení léãebné péãe.
Abrahámová J.1, Du‰ek L.2, MuÏík J.2 1) Pfiedsedkynû Rady NOR; Fakultní Thomayerova nemocnice, Praha 2) Institut biostatistiky a anal˘z, Masarykova univerzita, Brno
Úvod V˘znam populaãních onkologick˘ch registrÛ celosvûtovû roste, neboÈ jsou jedin˘ch zdrojem dat nutn˘ch k mapování rostoucí onkologické zátûÏe, zejména ve vyspûl˘ch zemích. Práce s tûmito informacemi má strategick˘ v˘znam a epidemiologie zhoubn˘ch nádorÛ hraje klíãovou roli v retrospektivních i prospektivních anal˘zách. âR disponuje konsolidovan˘m sbûrem demografick˘ch dat a dlouhodobû vede Národní onkologick˘ registr (NOR; ÚZIS âR, 2007) se 100 % pokrytím v‰ech onkologick˘ch diagnóz a populace. Reprezentativní data umoÏÀují hodnotit onkologickou zátûÏ v celé populaci i v jednotliv˘ch regionech, analyzovat dlouhodobé trendy, prevalenci klinick˘ch stadií a úspû‰nost vãasného záchytu onemocnûní. NOR vytváfií informaãní zázemí pro realizaci doporuãení Rady Evropské unie z 2. 11. 2003 o implementaci programÛ prevence zhoubn˘ch nádorÛ. Data tak napomáhají optimalizovat projekty, které bojují proti nádorov˘m onemocnûním na jejich samotném poãátku. Datové zdroje pro hodnocení epidemiologie nádorÛ v âR a obsah databáze NOR Jako souãást monitoringu ãeské populace zpracovává âesk˘ statistick˘ úfiad data o demografické struktufie obyvatelstva. Tato data postihují hlavní demografické charakteristiky, zejména celkov˘ poãet obyvatel, vûkovou strukturu a oãekávanou délku Ïivota. Zdrojem údajÛ o populaãní mortalitû zhoubn˘ch novotvarÛ je v âR primárnû databáze pfiíãin úmrtí, kterou taktéÏ zpracovává âSÚ dle mezinárodních metodik a na základû údajÛ z listu o prohlídce mrtvého (ICD-10 klasifikace).
1977-1987 dutina ústní a hltan (C00-C14) 8 140 jícen (C15) 2 530 Ïaludek (C16) 29 653 tlusté stfievo a koneãník (C18-C21) 50 098 játra a intrahepatální Ïluãové cesty (C22) 5 904 Ïluãník a Ïluãové cesty (C23,C24) 10 194 slinivka bfii‰ní (C25) 12 504 hrtan (C32) 5 309 prÛdu‰nice, prÛdu‰ky a plíce (C33,C34) 62 172 melanom kÛÏe (C43) 6 750 jin˘ koÏní nádor (C44) 65 783 pojivové a mûkké tkánû (C47,C49) 2 385 prs – Ïeny (C50) 33 358 hrdlo dûloÏní – cervicis uteri (C53) 12 188 dûloha (C54,C55) 13 867 vajeãník (C56) 9 755 pfiedstojná Ïláza – prostata (C61 ) 14 601 varle (C62) 2 216 ledvina (C64) 10 108 moãov˘ mûch˘fi (C67) 11 280 mozek a mícha (C70-C72) 4 960 ‰títná Ïláza (C73) 2 842 HodgkinÛv lymfom (C81) 3 476 non-HodgkinÛv lymfom (C82-C85,C96) 6 925 mnohoãetn˘ myelom (C90) 3 173 leukémie (C91- C95) 9 600 ostatní zhoubné nádory 22 431 nádory in situ (D00-D09) 6 565 novotvary nejistého/neznámého chování (D37-D48) 872 novotvary celkem 429 639
Období 1988-1997 9 231 3 601 22 184 63 395 7 440 10 597 14 575 5 112 59 761 10 282 86 990 2 355 40 888 11 370 15 203 10 667 20 344 3 176 18 618 15 575 5 975 3 603 3 115 8 582 3 769 10 830 25 922 12 995 5 655 511 810
1998-2007 11 663 4 550 17 517 78 225 8 178 10 109 17 094 5 240 61 585 16 147 143 605 2 509 55 308 10 537 17 498 12 049 38 436 4 124 25 494 22 212 7 674 6 402 2 679 11 483 4 515 11 765 27 902 31 486 10 374 676 360
Tabulka 1. Poãty novotvarÛ hlá‰en˘ch v databázi NOR v jednotliv˘ch obdobích.
150
1977-2007 celkem 29 034 10 681 69 354 191 718 21 522 30 900 44 173 15 661 183 518 33 179 296 378 7 249 129 554 34 095 46 568 32 471 73 381 9 516 54 220 49 067 18 609 12 847 9 270 26 990 11 457 32 195 76 255 51 046 16 901 1 617 809
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY ONKOLOGICKÁ INFORMATIKA
Hlavním zdrojem dat o epidemiologii zhoubn˘ch nádorÛ je Národní onkologick˘ registr âR (NOR). NOR je nedílnou souãástí komplexní onkologické péãe a pfii reprezentativním pokrytí 100 % ãeské populace obsahuje za období 1977-2007 více neÏ 1,6 milionu záznamÛ. Registrace novotvarÛ je legislativnû zakotvena a je povinná. NOR je vybaven informaãním systémem, kter˘ mimo jiné nabízí vefiejnû dostupn˘ analytick˘ webov˘ portál (www.svod.cz; Du‰ek a kol., 2007). Celkov˘ pfiehled poãtu záznamÛ v databázi NOR je uveden v tabulce 1. NOR je jedin˘ plo‰n˘ zdroj informací o klinickém stadiu nádorového onemocnûní v dobû diagnózy. Velmi dobrou zprávou je, Ïe tyto záznamy jsou v databázi reprezentativnû obsaÏeny a jsou kvalitní. A to i pfies ãasté zmûny v systému klasifikace zhoubn˘ch nádorÛ. S rozvojem diagnostick˘ch metod a znalostí o nádorov˘ch onemocnûních byla TNM klasifikace pro jednotlivé diagnózy zavádûna postupnû a pravidla klasifikace se ãasto mûnila; v souãasné dobû je pouÏíváno jiÏ 6. vydání. V NOR byly postupnû zavádûny tyto TNM klasifikace: TNM II. vydání od roku 1976, TNM III. vydání od roku 1982, TNM IV. vydání od roku 1995, TNM V. vydání od roku 2001 a TNM VI. vydání od roku 2005. Komplikovan˘ systém stanovení klíãov˘ch prognostick˘ch parametrÛ samozfiejmû pfiiná‰í problémy v úplnosti dat a v správnosti záznamÛ. Pfii rozboru kvality dat NOR si musíme uvûdomit, Ïe jde o populaãní epidemiologick˘ registr, kter˘ obsahuje v‰echna hlá‰ení o novotvarech. V‰echny záznamy nemohou b˘t úplné v diagnostick˘ch parametrech, neboÈ tyto údaje není nûkdy moÏné z objektivních dÛvodÛ stanovit (záznamy DCO, nálezy pfii pitvû, velmi ãasná úmrtí, odmítnutí péãe pacientem, apod.). NOR umoÏÀuje tyto objektivní dÛvody analyzovat a oddûlit je od skuteãnû chybn˘ch a neúpln˘ch záznamÛ, jak dokládá tabulka 2. Závûr anal˘zy je velmi potû‰ující. Recentní data NOR obsahují pouze 5,4 % záznamÛ, kde není uvedeno klinické stadium a pfiitom tento fakt nelze objektivnû zdÛvodnit. RovnûÏ regionální rozptyl kvality dat NOR je pfiijateln˘. Kvalita NOR v ãase postupnû roste, coÏ je vynikající vizitka práce v‰ech správcÛ dat, ktefií se NOR vûnují. Podíl typÛ záznamÛ v % Celá âR Rozsah mezi regiony (min-max) DCO, nález pfii pitvû 4,2 2,4-8,8 Záznamy s nevyplnûn˘m klinick˘m stadiem z objektivních dÛvodÛ * 6,4 1,9-13,1 Záznamy s nevyplnûn˘m klinick˘m stadiem bez udání dÛvodu 5,4 1,5-8,4 Pacienti s uveden˘m klinick˘m stadiem 84,0 75,3-92,1 – protinádorovû léãení 75,8 70,1-82,7 – bez protinádorové léãby 8,2 4,8-17,1
Typ záznamu dle uvedení klinického stadia a léãby v datech NOR
Vûk pacientÛ PrÛmûr Podíl r ≥ 75 let (roky) 72 48,0 % 73 51,5 % 65 27,7 % 66 28,1 % 65 26,6 % 71 42,0 %
* âasná úmrtí, pacienti bez dokonãené diagnostiky a urãení klinického stadia, pacienti bez zahájení terapie z dÛvodu kontraindikace léãby, pacienti odmítající léãbu.
Tabulka 2. Obsah a kvalita dat NOR v období 2001 – 2007 (N = 420 003) V‰echny diagnózy solidních zhoubn˘ch novotvarÛ se zavedenou TNM klasifikací. Definice referenãního souboru pro plánování poãtu onkologick˘ch pacientÛ v âR Data NOR jsou od roku 2006 âeskou onkologickou spoleãností vyuÏívána pro predikce poãtu onkologick˘ch pacientÛ léãen˘ch v budoucím období. Rostoucí kvalita dat NOR je zárukou vûrohodnosti tûchto odhadÛ, které dnes vyuÏívá fiada institucí, vãetnû plátcÛ zdravotní péãe. Chceme-li definovat populaãní rámec pro hodnocení v˘sledkÛ a nákladÛ péãe, musíme z NOR ãerpat údaje s jist˘m omezením. Data musí b˘t aktuální a musí reflektovat souãasnou situaci ve zdravotnictví. Zásadní jsou záznamy pacientÛ, ktefií skuteãnû pro‰li zdravotnick˘m zafiízením a byli léãeni. Poãty pacientÛ diagnostikovan˘ch napfi. pfii pitvû sice mají epidemiologick˘ v˘znam, ale hodnocení nákladÛ nijak neovlivÀují. Tabulka 2 dokládá, Ïe takov˘ detailní rozbor data NOR umoÏÀují. V˘sledkem auditu je tedy referenãní soubor kvalitních a vûrohodn˘ch záznamÛ, které zachycují léãbu a v˘sledky léãby u pacientÛ s fiádnû dokonãenou diagnostikou. I následná separace protinádorovû léãen˘ch a neléãen˘ch pacientÛ je‰tû stále poskytuje dostateãnû velk˘ vzorek pro anal˘zy. Data NOR lze plnû vyuÏít k fiadû anal˘z, bez kter˘ch se plánování a optimalizace protinádorové terapie neobejde: – odhady incidence, prevalence a poãtu protinádorovû léãen˘ch pacientÛ – vûkovû specifické anal˘zy mortality, anal˘zy pfiíãin úmrtí – referenãní anal˘zy celkového pfieÏití onkologick˘ch pacientÛ – mapování dostupnosti a distribuce protinádorové péãe mezi regiony – mapování ãasného záchytu nádorov˘ch onemocnûní Podûkování Analytické zpracování dat NOR z let 2006-2007 je podpofieno grantem IGA MZ âR ã. 10621-2 (2008-2009): Optimalizace vytûÏování informací z klinick˘ch zdravotnick˘ch registrÛ NZIS. Autofii rovnûÏ dûkují pracovníkÛm KSRZIS, ÚZIS âR a v‰em správcÛm dat NOR, díky jejichÏ obûtavé práci dosahují data NOR vysoké kvality.
151
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY ONKOLOGICKÁ INFORMATIKA
105 V˘voj centrálního informaãního zázemí NOR. Tomas J., Shima F., Fialka R.
Koordinaãní stfiedisko pro resortní zdravotnické informaãní systémy (KSRZIS)
Registrace nádorov˘ch onemocnûní je v âeské republice zaji‰tûna ãinností Národního onkologického registru âeské republiky (NOR âR), je zákonnû ukotvena a je souãástí Národního zdravotnického informaãního systému (NZIS). Provozovatelem NOR je Koordinaãní stfiedisko pro resortní zdravotnické informaãní systémy (KSRZIS). KSRZIS je organizaãní sloÏkou státu v pfiímé fiídící pÛsobnosti Ministerstva zdravotnictví, zaji‰Èuje zavádûní, rozvoj a provoz informaãních systémÛ (národní zdravotní registry, registry hygienické sluÏby, specializované zdravotnické informaãní systémy). V rámci NOR KSRZIS odpovídá za v˘voj, rozvoj, plynul˘ provoz registru, stav databáze, technické zabezpeãení a ochranu dat. Zaji‰Èuje informaãní technologie (hardware, software, komunikace), autentizaci a autorizaci. Zpravodajsk˘mi jednotkami, které provádí hlá‰ení novotvaru, jsou zdravotnická zafiízení, na kter˘ch bylo onemocnûní diagnostikováno, léãeno a dispenzarizováno. Zdravotnické zafiízení vyplÀuje Hlá‰ení novotvaru (je souãástí povinné zdravotnické dokumentace), které se pfiedává v písemné nebo elektronické podobû, v souladu s platn˘mi zákony, v daném rozsahu do jednoho mûsíce od stanovení diagnózy na urãené územní pracovi‰tû NOR, kde jej speciálnû urãení a vy‰kolení zdravotniãtí pracovníci zadávají do databáze NOR prostfiednictvím aplikací provozovan˘ch KSRZIS. Pochopení systému sbûru dat a práce s centrální databází a souvisejícími aplikacemi jsou klíãové pro správné kódování i kontrolu záznamÛ NOR. Novû je ze strany KSRZIS jako provozovatele NOR pfiipraven systém pro on-line hlá‰ení dat NOR, kter˘ umoÏní i automatické kontroly a validaci dat. Systém hlá‰ení nádorov˘ch onemocnûní je zaloÏen˘ na pfiedávání údajÛ z dokumentace pacienta dan˘m zdravotnick˘m zafiízením na regionální centra NOR prostfiednictvím hlá‰ení NOR, s sebou pfiiná‰í jistou míru chybovosti. Do registraãních softwarov˘ch nástrojÛ NOR je v souãasné dobû zavedena fiada kontrolních funkcí, které validují dodrÏování platn˘ch pravidel a správné pouÏívání mezinárodních klasifikaãních systémÛ. Kontroly jsou zavedeny pfiedev‰ím na dodrÏování pravidel TNM klasifikace pro danou diagnózu, správnost morfologie nádoru vzhledem k diagnóze, úplnost a logickou konzistenci záznamÛ. Znalost a správná aplikace tûchto kontrolních funkcí je pak dÛleÏit˘m faktorem pfii zaji‰tûní úplnosti, kvality a validity registrovan˘ch dat.
Obr. 1: Systém zabezpeãeného vytûÏování informací z registrÛ NZIS – vrstvy systému
Prezentace seznámí posluchaãe se v‰emi komponentami systému, s funkãností aplikací a s moÏnostmi vyuÏívání validaãních prvkÛ. V prezentaci bude pfiedstavena i stávající funkãnost validaãních algoritmÛ a moÏnosti jejich dal‰ího v˘voje a modifikace. V rámci fie‰ení grantu IGA MZ âR, kter˘ KSRZIS fie‰í ve spolupráci s Institutem biostatistiky a anal˘z Masarykovy univerzity je navrhována nová podoba reportingu. Zapojením novû vybudovan˘ch komponent centrálního systému správy data (datov˘ sklad, reportovaní nástroje, vysoké zabezpeãení a pfiístupu) bude moÏné nabídnout i v˘stupy pro management zdravotnick˘ch zafiízení, plátce zdravotní péãe a také pro odbornou lékafiskou vefiejnost. Reporty nebudou pracovat s osobními údaji pacientÛ.
152
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY ONKOLOGICKÁ INFORMATIKA
Citlivé údaje, napfi. adresné zviditelnûní záznamÛ z konkrétního zdravotnického zafiízení, budou pfiístupné pouze po autorizaci oprávnûného uÏivatele. Systém nabídne ãtyfii základní úrovnû reportingu s rÛzn˘m. Návrh systému je znázornûn na obrázcích 1 a 2.
Obr. 2: Systém zabezpeãeného vytûÏování informací z registrÛ NZIS – detailní schéma Podûkování Analytické zpracování dat NOR z let 2006-2007 je podpofieno grantem IGA MZ âR ã. 10621-2 (2008 – 2009): Optimalizace vytûÏování informací z klinick˘ch zdravotnick˘ch registrÛ NZIS. Autofii ãlánku rovnûÏ dûkují v‰em správcÛm dat NOR díky jejichÏ obûtavé práci dosahují data NOR vysoké kvality, pracovníkÛm ÚZIS, 2. LF UK, IBA a KSRZIS.
106 Epidemiologie zhoubn˘ch nádorÛ v ãeské populaci – souãasné trendy. Du‰ek L.1, Abrahámová J.2, MuÏík J.1, Pavlík T.1, Májek O.1, Koptíková J.1, Vyzula R.3, Fínek J.4 1) Institut biostatistiky a anal˘z, Masarykova univerzita, Brno 2) Fakultní Thomayerova nemocnice, Praha 3) MasarykÛv onkologick˘ ústav, Brno 4) Fakultní nemocnice PlzeÀ
Úvod âeská republika patfií z hlediska epidemiologie zhoubn˘ch nádorÛ mezi nejzatíÏenûj‰í státy Evropy i svûta. V‰echny novotvary bez jin˘ch nádorÛ kÛÏe (C44) vykazují úhrnnou incidenci témûfi 511 osob na 100 tis. obyvatel, mortalita ãiní více neÏ 262 úmrtí na 100 tis. obyvatel. V období po roce 1995 se dafií mortalitu dlouhodobû stabilizovat, coÏ ov‰em pfii rostoucí incidenci vede k setrvalému rÛstu prevalence. V roce 2007 ãinila prevalence v âR témûfi 290 000 osob (v‰echny novotvary bez jin˘ch nádorÛ kÛÏe). Mezi nejãastûj‰í diagnózy pafií karcinom tlustého stfieva a koneãníku, zhoubné nádory plic, karcinom prsu u Ïen a karcinom prostaty u muÏÛ. Epidemiologické charakteristiky zhoubn˘ch nádorÛ v ãeské populaci jsou za období 1977-2007 dostup-
153
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY ONKOLOGICKÁ INFORMATIKA
né on-line na portálu www.svod.cz. Hlavním cílem pfiíspûvku je shrnout epidemiologii solidních zhoubn˘ch nádorÛ v dospûlé ãeské populaci: • setrvale rostoucí incidence vût‰iny nádorov˘ch onemocnûní, nicménû s dlouhodobû stabilizovanou mortalitou; dÛsledkem je prudce rostoucí prevalence onemocnûní • nedostateãná vãasná diagnostika fiady nádorov˘ch onemocnûní • rostoucí podíl nádorÛ diagnostikovan˘ch postupnû v ãase u téhoÏ pacienta Setrvale rostoucí onkologická zátûÏ ãeské populace ZátûÏ ãeské populace zhoubn˘mi nádory patfií k nejvy‰‰ím na svûtû a dále roste jak dokumentuje tabulka 1. V období po roce 2000 dochází k viditelné stabilizaci mortality a rozcházející se trendy mortality a incidence pfiispívají k v˘znamnému nárÛstu celkové prevalence (graf 1).
Tabulka 1. V˘voj incidence zhoubn˘ch novotvarÛ kromû koÏních (C00-C97 bez C44) v âR
Graf 1. Epidemiologické charakteristiky zhoubn˘ch novotvarÛ v âR – dlouhodobé trendy 1a. Incidence a mortalita zhoubn˘ch novotvarÛ (C00-C97) 1b. Prevalence zhoubn˘ch novotvarÛ (C00-C97)
Celkov˘ pfiehled nejnovûj‰ích validních dat NOR pfiiná‰í tabulka 2, která rovnûÏ identifikuje pût nejãastûj‰ích diagnóz solidních nádorÛ dospûl˘ch osob. Rostoucí trend incidence onkologick˘ch onemocnûní se promítá i do poãtu novû diagnostikovan˘ch pacientÛ, které bude nutno léãit. âeská onkologická spoleãnost âLS JEP (âOS) vyvíjí informaãní systém pro predikce epidemiologick˘ch charakteristik nádorov˘ch onemocnûní. Ukázka tûchto predikcí pro rok 2010 v tabulce 3 dokumentuje v˘znamnost rostoucí zátûÏe ãeské populace. BohuÏel i ve vzdálenûj‰í budoucnosti mÛÏeme oãekávat nárÛst poãtu nádorov˘ch onemocnûní, ke kterému mimo jiné pfiispívá i demografická struktura a celkové stárnutí populace. Nedostateãná vãasná diagnostika fiady nádorov˘ch onemocnûní Je v‰eobecnû známo, Ïe záchyt onkologick˘ch onemocnûní v ménû pokroãilém klinickém stadiu (anebo nejlépe ve fázi prekancerózy) v˘raznû zvy‰uje nadûji na dobr˘ v˘sledek léãby a na dlouhodobé pfieÏití. Dostupná populaãní data NOR vystavují bohuÏel v tomto ohledu ãeskému zdravotnictví nelichotivé hodnocení. V âR je stále u fiady onkologick˘ch diagnóz velmi vysok˘ podíl pacientÛ diagnostikován v pokroãilém klinickém stadiu. Z nejãastûj‰ích diagnóz vyberme jako pfiíklad kolorektální kar-
154
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY ONKOLOGICKÁ INFORMATIKA
cinom, kde je více neÏ 50 % nov˘ch pacientÛ diagnostikováno v klinickém stadiu III nebo vy‰‰ím. To samozfiejmû v˘znamnû zhor‰uje dosaÏitelné v˘sledky léãby, nemluvû o souvisejících nákladech. Situace se v ãase nelep‰í a ani poslední dostupná data z roku 2007 nenaznaãují pozitivní trend, spí‰e naopak.
Tabulka 2. Epidemiologie zhoubn˘ch nádorÛ (ZN) kromû jin˘ch koÏních (C44) v ãeské populaci1
Tabulka 3. Pfiíklad v˘stupÛ informaãního systému âOS – predikce incidence u vybran˘ch onkologick˘ch diagnóz
Rostoucí podíl nádorÛ diagnostikovan˘ch v ãase u téhoÏ pacienta Národní onkologick˘ registr âR shromaÏìuje údaje umoÏÀující identifikovat v˘skyt opakovan˘ch malignit u téÏe osoby, ve stejné nebo v jiné lokalizaci, a také ãasovou posloupnost tûchto onemocnûní. Data shrnutá v tabulce 4 dokládají, Ïe k epidemiologické zátûÏi ãeské populace v˘znamnû pfiispívá i v˘skyt nádorÛ jako dal‰ích (druh˘ch, pfiípadnû tfietích) primárních nádorÛ u téhoÏ pacienta. Nemocní s nejrÛznûj‰ími nádorov˘mi duplicitami ãi triplicitami nejsou v˘jimkou a jejich ãetnost nadto roste v ãase. NeuvaÏujeme-li jiné koÏní nádory (C44) a nemaligní novotvary (D00-D09, D37-D48), dosahuje relativní ãetnost nálezu mnohotn˘ch malignit v období 1998-2007 u fiady diagnóz hodnoty 12-14 % z jejich celkové incidence, pfiiãemÏ v drtivé vût‰inû
155
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY ONKOLOGICKÁ INFORMATIKA
(> 95 %) jde o opakované malignity jiné lokalizace, neÏ byl první nádor. Onkologická pracovi‰tû se samozfiejmû musí plnû vûnovat i tûmto pacientÛm. Stabilizace mortality a prodluÏování doby pfieÏití onkologick˘ch pacientÛ Jedním z faktorÛ, které pfiispívají k nárÛstu incidence víceãetn˘ch nádorÛ u téhoÏ pacienta, mÛÏe b˘t paradoxnû rostoucí úspû‰nost léãby nádorov˘ch onemocnûní. Populaãní data NOR nabízejí cenn˘ základ pro hodnocení celkového pfieÏití onkologick˘ch pacientÛ. Ukázky z dlouhodobého monitoringu pfieÏití pfiiná‰í tabulka 5. Je patrné, Ïe pfieÏití dosahované u ménû pokroãil˘ch klinick˘ch stadií je relativnû vysoké a v ãase se v âR v˘znamnû zlep‰uje. U podstatnû déle Ïijících pacientÛ tak roste pravdûpodobnost v˘vinu dal‰ího primárního nádorÛ v téÏe nebo jiné lokalizaci.
Tabulka 4. Dal‰í primární nádor u téhoÏ pacienta dle dat NOR1
156
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY ONKOLOGICKÁ INFORMATIKA
Tabulka 5. Referenãní hodnoty pûtiletého relativního pfieÏití onkologick˘ch pacientÛ v âR 1
Podûkování Analytické zpracování dat NOR z let 2006-2007 je podpofieno grantem IGA MZ âR ã. 10621-2 (2008-2009): Optimalizace vytûÏování informací z klinick˘ch zdravotnick˘ch registrÛ NZIS. Autofii rovnûÏ dûkují pracovníkÛm KSRZIS, ÚZIS âR a v‰em správcÛm dat NOR, díky jejichÏ obûtavé práci dosahují data NOR vysoké kvality.
107 VyuÏití dat NOR v mezinárodních databázích a studiích; pfiíklad publikace OECD „Health at a Glance“. Holub J., Hrkal J., Srb T. Ústav zdravotnick˘ch informací a statistiky âR
Jako shrnutí prezentace zde uvádíme textovou ãást tiskové zprávy k vydání publikace OECD „Health at a Glance 2009“. Tiskovou zprávu vydal Ústav zdravotnick˘ch informací a statistiky âR a âeská onkologická spoleãnost âLS JEP, její plné znûní lze nalézt na webov˘ch stránkách ÚZIS a na portálu âOS www.linkos.cz. „Nákladná zdravotní péãe neznamená vÏdy ta nejlep‰í zdravotní péãe“, fiíká se v nejnovûj‰ím vydání publikace „Health at a Glance 2009“, kterou vydává Organizace pro hospodáfiskou spolupráci a rozvoj (OECD). Publikace na statistick˘ch údajích dokládá, Ïe existují rozdíly v kvalitû poskytované zdravotní péãe mezi jednotliv˘mi zemûmi a Ïe Ïádná z nich neposkytuje vysoce kvalitní péãi ve v‰ech oblastech. Pro kaÏdou zemi tak existuje prostor pro zlep‰ování fungování jejího zdravotnického systému, k ãemuÏ není nezbytnû nutné vynakládat vy‰‰í finanãní prostfiedky. Ze zvefiejnûn˘ch v˘sledkÛ je patrné zlep‰ování léãby závaÏn˘ch zdravotních problémÛ jako napfiíklad zhoubn˘ch novotvarÛ ãi mozkové mrtvice. ZároveÀ je patrné, Ïe v mnoha zemích zaostává za dobrou praxí léãba nûkter˘ch chronick˘ch onemocnûní, jako napfi. astmatu a diabetu, coÏ vede ke zhor‰ování zdraví obyvatel i pozdûj‰ímu zvy‰ování nákladÛ na zdravotnictví.
157
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY ONKOLOGICKÁ INFORMATIKA
V publikaci jsou dále prezentovány údaje o zdravotním stavu a jeho nezdravotnick˘ch determinantech, pracovnících ve zdravotnictví, zdravotnick˘ch kapacitách a ãinnostech, pfiístupu ke zdravotní péãi a v˘dajích na zdravotnictví a jeho financování. Jak je to s kvalitou zdravotní péãe v âeské republice? Dlouhodobû patfií úmrtnost (mortalita) na zhoubné novotvary v âR mezi zemûmi OECD k nejvy‰‰ím, coÏ je mimo jiné dáno i tím, Ïe patfiíme mezi onkologicky nejzatíÏenûj‰í populace Evropy. Podle v˘sledkÛ prezentovan˘ch v publikaci OECD to platí i o relativním pûtiletém pfieÏití u vybran˘ch zhoubn˘ch novotvarÛ (nádory prsu, hrdla dûloÏního a kolorektálního karcinomu). Zde se zdá b˘t pozice âR na první pohled podprÛmûrná, nicménû z dat je patrné, Ïe se dosahované pfieÏití v âR za posledních 15 let velmi podstatnû zv˘‰ilo u v‰ech tfií zkouman˘ch diagnóz. Srovnáváme-li tedy nejaktuálnûj‰í data o pfieÏití z roku 2006, dosahuje âR hodnot srovnateln˘ch s mnoha vyspûl˘mi zemûmi zahrnut˘mi v prÛzkumu. Hodnotíme–li takto sumárnû kalkulované pfieÏití pacientÛ, je tfieba se zamyslet, o ãem tento v˘sledek vypovídá. Pfiednû je tfieba upozornit na to, Ïe fiada zemí s podobnû vysokou úmrtností jako âR není v publikaci OECD uvedena. Dále nelze relativní pûtileté pfieÏití povaÏovat za pfiím˘ ukazatel kvality protinádorové léãby, jde spí‰e o indikátor celkové epidemiologické situace, kter˘ zahrnuje nejrÛznûj‰í aspekty, vãetnû vãasnosti záchytu zhoubn˘ch novotvarÛ a celkové funkãnosti zdravotnického systému dané zemû. Samotn˘ v˘poãet pfieÏití sice bere v úvahu odli‰nou vûkovou strukturu rÛzn˘ch populací, odhlíÏí v‰ak od klinick˘ch stádií, která zásadnû urãují moÏnosti léãby i pfieÏití. Jistû není náhodou, Ïe vybrané tfii onkologické diagnózy jsou tzv. preventabilní, a lze je v populaci úãinnû vyhledávat a vãas diagnostikovat pomocí screeningov˘ch programÛ. A také není náhodou, Ïe nejhor‰í v˘sledky má âR v pfieÏití u kolorektálního karcinomu. Tento fakt je dán neradostnou skuteãností, Ïe více neÏ 50 % pacientÛ s touto diagnózou je v âR diagnostikováno v pokroãilém klinickém stadiu, a tedy ve stavu, kde je pravdûpodobnost dlouhodobého pfieÏití v˘raznû sníÏena. Vysok˘ podíl pozdû zachycen˘ch nádorÛ tak sniÏuje celkové v˘sledky léãby ve srovnání s fiadou jin˘ch zemí. V tomto ohledu je tedy dÛleÏité se v âR zab˘vat posílením ãasného záchytu zhoubn˘ch novotvarÛ. To je moÏné posílením preventivních screeningov˘ch programÛ, pfiiãemÏ v âR v souãasnosti probíhají programy mamografického screeningu (prevence rakoviny prsu), cervikálního screeningu (prevence rakoviny dûloÏního ãípku) a kolorektálního screeningu (prevence rakoviny tlustého stfieva a koneãníku). âR v této oblasti zaostává za fiadou vyspûl˘ch zemí, i kdyÏ situace se v posledních letech v˘raznû zlep‰uje. Máme jistû co zlep‰ovat v diagnostice jiÏ zmínûného kolorektálního karcinomu, ale také u karcinomu dûloÏního hrdla. Naopak úspûchem je rostoucí síla a dopad mamárního screeningu, kter˘ v roce 2008 jiÏ pfiekroãil hranici 50 % pokrytí populace a podílí se na zlep‰ování hodnot pfieÏití Ïen s karcinomem prsu. Z tohoto pohledu jsou údaje o mamárním screeningu z roku 2006 v publikaci OECD jiÏ ponûkud zastaralé a ukazují situaci, kdy screening je‰tû nevykazoval dne‰ní parametry. Je tedy patrné, Ïe k zlep‰ení neradostn˘ch hodnot pfieÏití pfiedev‰ím u kolorektálního karcinomu mohou pfiispût v˘znamnû i sami obãané úãastí v programech prevence. Pfii plánování a realizaci preventivních programÛ je dÛleÏité dbát na zapojení co nej‰ir‰ího okruhu populace, vãetnû sociálnû ãi jinak znev˘hodnûn˘ch skupin obyvatelstva, jejichÏ zapojení do tûchto programÛ b˘vá obecnû niωí, jak naznaãují v˘sledky studie v kapitole o pfiístupu ke zdravotní péãi. O zázemí, stavu a dostupnosti screeningu zhoubn˘ch nádorÛ v âR informují odbornû garantované portály www.mamo.cz, www.cervix.cz, www.kolorektum.cz. Prezentovaná onkologická data bezpochyby odhalují, Ïe i v âR dochází k v˘znamnému zlep‰ení pfieÏití pacientÛ se zhoubn˘mi nádory. Podafií-li se nám posílit screeningové programy a budou-li se jich obãané úãastnit, bude tento pozitivní trend pokraãovat i nadále. Z dal‰ích v˘sledkÛ v oblasti kvality zdravotní péãe vypl˘vá, Ïe nemocniãní úmrtnost do 30 dnÛ na akutní infarkt myokardu i mozkovou mrtvici je v âR mírnû hor‰í neÏ prÛmûr zemí OECD. âeská republika patfií dlouhodobû mezi státy s vysokou prooãkovaností dûtí proti závaÏn˘m infekãním onemocnûním. Na druhé stranû patfiíme mezi zemû s nejniωím podílem star‰ích osob oãkovan˘ch proti chfiipce, i kdyÏ situace se u nás mírnû zlep‰uje. Více informací lze nalézt na: www.oecd.org/health/healthataglance.
108 Kvalita v radiaãní onkologii a moÏnosti jejího monitorování. Feltl D., Petera J., Du‰ek L.
Klinika onkologická FN Ostrava; Fakultní nemocnice Hradec Králové; Institut biostatistiky a anal˘z MU Brno
Úvod Tlak na kvalitu je nezadrÏiteln˘m trendem moderní medicíny. Proto je nezbytné otevfiít diskusi o tom, zda je moÏné nalézt oborovû specifické indikátory kvality také v radiaãní onkologii. Management jakosti je definován jako soubor postojÛ, procesÛ a procedur vyÏadovan˘ch pro plánování a provádûní v˘roby ãi sluÏby v oblasti hlavní ãinnosti organizace. Koncepce kvality tak jak ji známe v souãasnosti má kofieny v prÛmyslové revoluci se zavedením masové v˘roby zboÏí. Pokud se zamyslíme nad souãasnou medicínou, nelze si nepov‰imnout urãit˘ch analogií. I v medicínû existují tlaky na standardizaci. Známe definované léãebné standardy, v nûkter˘ch oborech máme národní standardy, jsme informováni o standardech mezinárodních. Kromû toho musíme dodrÏovat standardy hygienické, bezpeãnosti práce, v akreditovan˘ch zafiízeních standardy akreditaãní.
158
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY ONKOLOGICKÁ INFORMATIKA
Tvorba léãebn˘ch standardÛ je v˘luãnou kompetencí odborníkÛ a odborn˘ch spoleãností, jejich aplikovatelnost v praxi pak záleÏí na finanãních, kapacitních a personálních moÏnostech celého zdravotnictví. Snahou odborníkÛ musí b˘t realistická definice standardÛ tak, aby na jedné stranû nebyla nastavena laÈka extrémnû vysoko, a zároveÀ aby nebyly ãinûny nepfiijatelné kompromisy, které by po‰kozovaly pacienty. Nadto si musíme uvûdomit, Ïe kvalita je dána nejslab‰ím ãlánkem fietûzu, nikoli ãlánkem nejsilnûj‰ím. Kvalita je základna pyramidy, nikoli její vrchol. Renomované, zdánlivû ‰piãkové pracovi‰tû, s fiadou v˘zkumn˘ch aktivit, klinick˘mi studiemi a pedagogickou ãinností na tom mÛÏe b˘t z hlediska kvality mnohdy hÛfie neÏ (v dobrém slova smyslu) prÛmûrné pracovi‰tû, tfieba jen proto, Ïe nedisponuje adekvátní pfiístrojovou technikou. Ze v‰ech uveden˘ch dÛvodÛ vypl˘vá nutnost stanovit v kaÏdém oboru omezen˘ poãet univerzálních standardÛ, které by vedly k nastavení urãitého nepodkroãitelného minima v diagnosticko-léãebné péãi. Standardy musejí b˘t dostateãnû univerzální, aby byly aplikovatelné napfiíã zdravotnick˘mi zafiízeními a souãasnû definovaly skuteãnû mûfiitelnou kvalitu. V radiaãní onkologii mÛÏeme uvést ãtyfii základní parametry, které definují jakost v nej‰ir‰ím smyslu. Pro management kvality potfiebujeme u léãebn˘ch postupÛ a modalit znát: dostupnost, standardnost, bezpeãnost a úãinnost. Cílem pfiíspûvku je provést rozbor dostupn˘ch datov˘ch zdrojÛ a jejich v˘znamu pro hodnocení tûchto obecn˘ch ukazatelÛ. Pfiíspûvek hodnotí vybrané indikátory kvality radioterapeutické péãe na základû Národního onkologického registru (NOR), která jsou dostupná za období 1977 – 2007 (www.svod.cz). Data NOR jsou cennou základnou pro hodnocení mnoha aspektÛ léãby; jejich nejvût‰í pfiidanou hodnotou je údaj o klinickém stadiu onemocnûní. V âR neexistuje jin˘ plo‰n˘ zdroj tûchto údajÛ. Na druhou stranu je nutné respektovat limity NOR: jde o populaãní registr plnûn˘ z hlá‰ení, která se vztahují pouze k primární terapii nádorÛ. NOR tedy nemÛÏe slouÏit jako objektivní zdroj informací sumarizujících v‰echna data o radioterapii; nicménû jiÏ pilotní anal˘zy odhalily velmi zajímavé skuteãnosti, které jistû povedou k dal‰ím aktivitám na tomto poli. Monitorování kvality v radiaãní onkologii Radiaãní onkologie má v˘hodu v tom, Ïe jako obor pracující s ionizujícím záfiením podléhá atomovému zákonu, kter˘ má vysoké nároky na kvalitu a bezpeãnost pfiinejmen‰ím v oblasti radiaãní ochrany. Indikátory kvality v medicínské ãásti oboru jsou jiÏ problematiãtûj‰í. V ãeské radiaãní onkologii dosud jejich plo‰né hodnocení nebylo zavedeno. Jaké jsou obecné moÏnosti monitorování kvality v na‰em oboru? 1) „Prozáfienost“ onkologick˘ch pacientÛ na pracovi‰ti. Vzhledem k tomu, Ïe radioterapie je druhou nejúãinnûj‰í léãebnou modalitou v onkologii (po operaãní léãbû) a nejúãinnûj‰í konzervativní léãbou, mûla by b˘t uÏívána velmi ãasto. Pokud je prozáfienost pacientÛ nízká, svûdãí to buì o nízké dostupnosti ozafiovací techniky, jejím ‰patném stavu, nebo o systémové chybû v onkologické péãi jako takové. Souãasná literatura udává jako optimální cca. 70 % prozáfienost pacientÛ se solidními nádory. 2) Monitorování léãby jedné konkrétní diagnózy Mimofiádnû vhodn˘ indikátor kvality. Pokud zpracujeme reprezentativní data o diagnostice a léãbû konkrétní diagnózy pfiímo v klinické praxi, mají v˘stupy vût‰í vypovídací hodnotu neÏ data z klinické studie. Nepoãítáme totiÏ se selektovanou podskupinou pacientÛ, jako je tomu u klinické studie, ale hodnotíme v‰echny pacienty, coÏ v˘bornû vypovídá o celkové strategii léãby, provedení terapie, monitorování toxicity i efektivity. Ideální pro monitoring kvality v radiaãní onkologii jsou diagnózy, v nichÏ kurativní léãba záfiením hraje klíãovou roli a zároveÀ lze za relativnû krátkou dobu získat reprezentativní data o pfieÏití a toxicity. Dostupnost léãby Aby mûla léãba záfiením smysl, musí b˘t pfiedev‰ím dostupná, tj. indikovan˘ pacient musí mít jistotu, Ïe se v prav˘ ãas dostane ke správné léãbû. Dostupnost radioterapie vnímáme jako logickou a nutnou podmínku celkové kvality léãby. Nevypovídá sice o kvalitû vlastního provedení radioterapie na jednotliv˘ch pracovi‰tích, ale jiÏ samotná existence dlouh˘ch ãekacích dob zhor‰uje léãebné v˘sledky a tím i kvalitu. NejdÛleÏitûj‰ím indikátorem dostupnosti radioterapie je poãet obyvatel pfiipadajících na jeden lineární urychlovaã. Ve vyspûl˘ch západních zemích je to 80 000-200 000 obyvatel na jeden urychlovaã. Taková dostupnost léãby se povaÏuje za optimální, neboÈ zaruãuje léãbu prakticky bez ãekacích dob. Za posledních pût let byl v âR uãinûn dramatick˘ pokrok, a to pfiedev‰ím v zevní radioterapii. Prvním zásadním krokem byla zmûna pomûru mezi zastaral˘mi kobaltov˘mi ozafiovaãi a moderními lineárními urychlovaãi. Kobaltové ozafiovaãe jsou naprosto nevhodné pro kurativní léãbu, ale pfiesto aÏ do roku 2003 na radioterapeutick˘ch pracovi‰tích pfievaÏovaly. Mezi roky 2003 a 2008 v‰ak v dÛsledku masivních investic do pfiístrojového vybavení v onkologick˘ch centrech do‰lo ke zmûnû pomûru mezi kobaltem a lineárním urychlovaãem z 0,96 (mírná pfievaha kobaltov˘ch ozafiovaãÛ) na 2,2 (více neÏ dvojnásobn˘ poãet lineárních urychlovaãÛ oproti kobaltÛm). ZároveÀ byly odstaveny i star‰í megavoltáÏní pfiístroje, tzv. betatrony. Celkovû se poãet lineárních urychlovaãÛ v âR zv˘‰il na dvojnásobek. Ke zv˘‰ení kvality do‰lo i v procesu plánování léãby a lokalizace cílového objemu, protoÏe se podstatnû zvednul poãet simulátorÛ a plánovacích systémÛ. V brachyterapii je naproti tomu patrná urãitá stagnace, ta je ale daná celkem adekvátním vybavením jiÏ v roce 2003. Poptávka po zv˘‰ení kapacity sítû brachyterapeutick˘ch oddûlení tudíÏ nebyla nijak zásadní. Kvantitativní skok v pfiístrojovém vybavení shrnuje Tabulka 1. Tento skok má samozfiejmû pozitivní
159
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY ONKOLOGICKÁ INFORMATIKA
vliv i na dostupnost léãby. V Tabulce 2 je vidût, Ïe poãet obyvatel na jeden urychlovaã se pfiiblíÏil západoevropskému prÛmûru. V souãasné dobû tedy mÛÏeme konstatovat, Ïe moderní léãba ionizujícím záfiením je v âR dobfie dostupná. Pfiístroj 1999 Lineární urychlovaã 17 Kobaltov˘ ozafiovaã 30 Betatron 3 Terapeutick˘ RTG 34 Brachyterapeutick˘ pfiístroj 15 Simulátor 17 Plánovací stanice 36
2001 18 28 2 28 16 18 37
2003 24 25 0 24 18 19 50
2004 28 21 0 24 21 22 55
2008 35 16 0 25 17 28 58
Tab. 1. V˘voj pfiístrojového vybavení radioterapeutick˘ch pracovi‰È âR v letech 1999-2008. Pfiístroj PrÛmûr EU 2003 âR 2003 Pomûr urychlovaã/kobalt 3,26 0,96 Poãet obyvatel na jeden urychlovaã 222 222 416 000
âR 2008 2,2 294 000
Tab. 2. Dostupnost radioterapie v âR v mezinárodním srovnání Standardnost Pokud je léãba dostupná, nemáme stále záruku, Ïe se k ní dostanou v‰ichni pacienti, ktefií ji potfiebují. Je totiÏ nezbytné, aby léãba byla správnû indikována. Správnou indikaci radioterapie správnému pacientovi definuje parametr standardnosti. Je tfieba pfiiznat, Ïe tento parametr je nesmírnû obtíÏnû definovateln˘ a jako indikátor kvality je pouÏiteln˘ pouze v kombinaci s dal‰ími parametry jako je bezpeãnost a úãinnost. Nejde totiÏ pouze o správnou indikaci, ale i o správné provedení, tj. dávku, cílov˘ objem, doba léãby atd. Pfiesto by ale nebylo moudré na hodnocení standardnosti rezignovat. Dobr˘m prvním krokem v hodnocení standardnosti je anal˘za léãebné zátûÏe pacientÛ na základû dat z Národního onkologického registru (NOR). V nûm totiÏ mÛÏeme zjistit takzvanou „prozáfienost“ pacientÛ, tj. podíl pacientÛ léãen˘ch v urãité fázi svého onemocnûní ionizujícím záfiením z celkového poãtu nov˘ch pacientÛ. Globálnû u solidních nádorÛ by tento podíl mûl ãinit alespoÀ 70 procent. Niωí podíl ukazuje na nedostupnost léãby nebo na její ‰patnou indikaci. Prozáfienost se zákonitû li‰í u jednotliv˘ch diagnóz, její v˘voj v ãase jsme schopni analyzovat z dat NOR a na základû tûchto dat mÛÏeme definovat diagnózy, kde nízká prozáfienost mÛÏe indikovat systémovou chybu v léãebné péãi a kde je naopak jednodu‰e a logicky zdÛvodnitelná. UkaÏme si nyní nûkolik pfiíkladÛ na modelov˘ch diagnózách nádorÛ hlavy a krku, karcinomu hrdla dûloÏního, karcinomu plic a karcinomu prostaty. • U nádorÛ hlavy a krku je v âR prozáfienost nízká v ãasn˘ch stádiích a velmi vysoká ve stádiích pokroãil˘ch. Je to naprosto logické a odráÏí to operabilitu ãasn˘ch stádií a preferenci radioterapie v pokroãil˘ch stádiích. Pokud sledujeme v˘voj v ãase, je trend je stacionární a tuto skupinu diagnóz je moÏné brát jako pozitivní pfiíklad. • Prozáfienost u karcinomu hrdla dûloÏního se podobá situaci u nádorÛ hlavy a krku. U ãasov˘ch trendÛ je patrn˘ pokles prozáfienosti a zdánlivû to indikuje problém. Ve skuteãnosti je tato kfiivka pouze reflexí toho, Ïe dochází k ãastûj‰ímu záchytu ãasn˘ch stádií choroby a Ïe tak pacientky mohou b˘t léãeny ‰etrnûj‰í operací a nejsou k radioterapii indikovány. • Jinak je tomu u karcinomu plic. U karcinomu plic je v âR zaráÏející velmi nízká prozáfienost u pokroãil˘ch stádií (3 a 4), zejména pokud si uvûdomíme, Ïe jde o stádia v drtivé vût‰inû inoperabilní, kdy standardním postupem je kombinace radioterapie s chemoterapií, pfiípadnû u pacientÛ v hor‰ím stavu samotná radioterapie. Navíc je patrné sniÏování uÏití radioterapie v ãase, které rozhodnû nemÛÏeme pfiiãíst na vrub ãasnûj‰í diagnostice, jako je tomu u karcinomu dûloÏního hrdla. Tato data je nezbytné podrobit dal‰ímu zkoumání, abychom zjistili pfiíãinu neuspokojivého stavu. • Karcinom prostaty je v ãasn˘ch stádiích léãiteln˘ operací, radioterapií, nebo u vybran˘ch pfiípadÛ i pouh˘m sledováním. Ve stádiích stfiednû pokroãil˘ch a pokroãil˘ch pak pfievaÏuje radioterapie a systémová, pfieváÏnû hormonální léãba. Tomu ãásteãnû odpovídá i prozáfienost podle stádií, byÈ celková prozáfienost je o dost niωí neÏ je ideální stav. Trend v ãase je ov‰em na rozdíl od karcinomu plic rostoucí a nepochybnû souvisí s lep‰í dostupností radioterapie. Bezpeãnost Bezpeãnost léãby je v medicínû zásadním indikátorem kvality. Pro radiaãní onkologii z toho vypl˘vá nutnost monitorování vedlej‰ích úãinkÛ léãby záfiením, a to jak ãasn˘ch, tak zejména pozdních. Pozdní toxicita je v kurativní radioterapii klíãov˘m ukazatelem bezpeãnosti léãby, protoÏe je ireverzibilní a je tudíÏ nezbytné jí pfiedcházet volbou vhodn˘ch dávkovû-objemov˘ch a ãasov˘ch parametrÛ léãby. Bezpeãnost musí b˘t hodnocena na jednotliv˘ch pracovi‰tích a vyhodnocována v ãase, vÏdy v sou-
160
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY ONKOLOGICKÁ INFORMATIKA
vislosti s úãinností. Je tfieba si klást následující otázky: SniÏuje se toxicita léãby u urãité diagnózy? Pokud ano, jaká je pfiíãina? Jak pfiispívají moderní techniky radioterapie (modulovaná intenzita, fiízení obrazem) ke sniÏování toxicity? Anebo naopak, pokud se zvy‰uje toxicita, souvisí to se zlep‰ováním léãebn˘ch v˘sledkÛ? Pokud ano, je to medicínsky i eticky obhajitelné; pokud ne, dûje se nûkde chyba. Úãinnost Úãinnost léãby je asi nejlépe pochopiteln˘m a nejvíce akceptovateln˘m indikátorem kvality vÛbec. Je ale tfieba zmínit dva klíãové faktory nezbytné k hodnocení úãinnosti léãby, v na‰em pfiípadû radioterapie: za prvé, hodnocení se musí t˘kat v‰ech pacientÛ s danou diagnózou, ne pouze urãité selektované skupiny. A za druhé, v˘sledky musejí b˘t monitorovány v ãase aby byly patrné trendy. Pokud totiÏ pacientskou populaci selektujeme, v˘sledky budou samozfiejmû jiné, vût‰inou lep‰í, neÏ kdyÏ zahrneme do hodnocení opravdu v‰echny. Pfiitom kvalita a její mûfiení se t˘ká v‰ech pacientÛ, ne pouze tûch které si vybereme. âasové trendy jsou zásadní, protoÏe s jejich pomocí jsme schopni hodnotit pfiínos nov˘ch léãebn˘ch strategií, nov˘ch lékÛ, pfiístrojÛ a podobnû. Úãinnost léãby mÛÏeme hodnotit buì populaãnû, na základû dat o mortalitû z NOR, anebo lokálnû, na jednotliv˘ch pracovi‰tích. Oba pfiístupy mají své opodstatnûní a navzájem se v˘bornû doplÀují. Populaãní hodnocení ukáÏe komplexní trend v ãase a vliv intervencí do systémÛ (napfiíklad nárazové zlep‰ení pfiístrojového vybavení, viz Dostupnost) na mortalitu. Lokální projekty pak pomáhají podrobnû analyzovat místní léãebnou praxi a její v˘voj. V kapitole o standardnosti byly zmínûny nûkteré modelové diagnózy. Podívejme se nyní, jak vypadá v˘voj mortality v ãase u dvou z nich – karcinomu plic a karcinomu prostaty. • U karcinomu plic jako jedné z nejmalignûj‰ích chorob vÛbec vidíme v˘znamné zlep‰ení v˘sledkÛ v ãasn˘ch stádiích, které jdou nepochybnû na vrub zdokonalení operativy. Úspûch lze tedy pfiiãíst pfiedev‰ím hrudním chirurgÛm. Naopak v pokroãilej‰ích stádiích je pokrok mal˘ a mortalita zÛstává v âR dlouhodobû stejná. To je pfiinejmen‰ím dÛvod k zamy‰lení a zváÏení skuteãného pfiínosu konzervativní léãby karcinomu plic a postavení jednotliv˘ch léãebn˘ch modalit. Klesající prozáfienost jdoucí ruku v ruce s nárÛstem uÏívání systémové chemoterapie zfiejmû nebudou tím prav˘m receptem na léãbu této zákefiné choroby. • U karcinomu prostaty je situace optimistiãtûj‰í. Ve v‰ech klinick˘ch stádiích dochází v âR ke zlep‰ení pfieÏití, v intermediárních stádiích jde o zcela mimofiádné zlep‰ení. Pokud si uvûdomíme klíãovou roli radioterapie v léãbû tohoto nádoru a v˘znamné zv˘‰ení dostupnosti této metody v posledních deseti letech, je souvislost celkem jednoznaãná a je moÏné s vysokou mírou pravdûpodobnosti fiíci, Ïe pfiím˘m dÛsledkem zlep‰ení dostupnosti radioterapie je lep‰í pfieÏití pacientÛ s karcinomem prostaty. Závûr Pfiíspûvek je rozborem moÏností hodnocení indikátorÛ kvality v radiaãním onkologii âR. V radiaãní onkologii jsou indikátory kvality dobfie definovatelné a hodnotitelé, jsou-li dostupná adekvátní data. Pro hodnocení je moÏné pouÏít data Národního onkologického registru; nad rámec populaãních dat je v‰ak nezbytné souãasnû iniciovat lokální projekty managementu jakosti. Tyto projekty by bylo velmi vhodné koordinovat, aby je bylo moÏné porovnat mezi sebou a zjistit tak rozdíly mezi pracovi‰ti a pfiíãiny tûchto rozdílÛ. Podûkování Nastavení standardÛ kvality onkologické péãe je podporováno grantem Bristol-Myers Squibb Foundation: Addressing Cancer Disparities in Central and Eastern Europe (project title: National Information System for the Assessment and Communication of Cancer Care Results and Quality in the Czech Republic).
109 Kvalita dat Národního onkologického registru âeské republiky v období 2001-2007.
MuÏík J.1, Du‰ek L.1, Abrahámová J.22, Vyzula R.3 1) Institut biostatistiky a anal˘z, Masarykova univerzita, Brno 2) Fakultní Thomayerova nemocnice Praha 3) MasarykÛv onkologick˘ ústav. Brno
Úvod Národní onkologick˘ registr (NOR) je plnû funkãní populaãní registr se 100% pokrytím populace. Zaznamenává základní diagnostická a léãebná data o v‰ech malignitách diagnostikovan˘ch v ãeské populaci. NOR je v souãasnosti jedin˘m plo‰n˘m zdrojem informací o klinickém stadiu onemocnûní v dobû diagnózy; tato data jsou nenahraditelná, neboÈ je ve sv˘ch databázích retrospektivnû nemají zdravotnická zafiízení ani plátci zdravotní péãe. Bez tûchto údajÛ by nebylo moÏné plánovitû hodnotit poãty onkologick˘ch pacientÛ, sledovat efektivitu ãasného záchytu onkologick˘ch onemocnûní ani hodnotit pfieÏití pacientÛ.
161
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY ONKOLOGICKÁ INFORMATIKA
Z v˘‰e uveden˘ch dÛvodÛ je zcela nezbytné sledovat kvalitu dat NOR. Aãkoli seznam validaãních pravidel NOR je dnes jiÏ implementován jako souãást centrálního managementu dat, nelze spoléhat pouze na automatickou kontrolu. Interní systém kontroly nemÛÏe indikovat problémy s poklesem hlá‰ení do NOR a tedy riziko podhodnocení incidence a mortality. RovnûÏ neúplnost záznamÛ se obtíÏnû kontroluje pouze pomocí automatick˘ch algoritmÛ. Z tohoto dÛvodu je nutné provádût externí kontroly detailní anal˘zou dat. V tomto pfiíspûvku nabízíme v˘bûr indikátorÛ kvality a úplnosti záznamÛ NOR a dokládáme je na nejnovûj‰ích datech z let 2001-2007. Analyzujeme-li NOR jako celek, získáváme obraz velmi kvalitní databáze s akceptovateln˘m podílem problematick˘ch záznamÛ. Detailnûj‰í anal˘zy nicménû indikují jisté problémy s úplností a kvalitu hlá‰ení, zejména od období 2005-2006. Pfiíspûvek je zamûfien zejména na tyto kritické jevy. Pokud se odborné vefiejnosti a správcÛm NOR podafií je vãas podchytit, udrÏíme databázi NOR na vysoké úrovni kvality. 1. Celková typologie záznamÛ NOR z pohledu úplnosti údajÛ o stadiu onemocnûní. Z pohledu úplnosti údajÛ o klinickém stadiu onemocnûní lze záznamy NOR rozdûlit na dvû základní skupiny. První pfiedstavují diagnózy, u kter˘ch je zavedena TNM klasifikace a takové hodnocení je objektivnû moÏné, druhou skupinu tvofií diagnózy bez TNM klasifikace nebo bez moÏnosti obdobné stratifikace dle údajÛ sledovan˘ch v NOR. U diagnóz s platnou TNM klasifikací lze pak dále záznamy dûlit dle úplnosti (viz tabulka 1).
Tabulka 1. Typologie záznamÛ NOR v‰ech zhoubn˘ch novotvarÛ (C00-C97) dle úplnosti údajÛ o stadiu onemocnûní – období 2001-2007.
játra a intrahepatální Ïluãové cesty (C22) Ïluãník a Ïluãové cesty (C23,C24) slinivka bfii‰ní (C25)) dûloha (C54,C55) jícen (C15) Ïaludek (C16) prÛdu‰nice, prÛdu‰ky a plíce (C33,C34) pfiedstojná Ïláza a prostata (C61) ledvina (C64) vajeãník (C56)) ‰títná Ïláza (C73) moãov˘ mûch˘fi (C67)) dutina ústní a hltan (C00-C14)) tlusté stfievo a koneãník (C18-C21)) pojivové a mûkké tkánû (C47,C49) hrdlo dûloÏní - cervicis uteri (C53)) hrtan (C32) prs - Ïeny (C50)) varle (C62) melanom kÛÏe (C43)) jin˘ koÏní nádor (C44) diagnóza na zzákaladû DCO nebo pitvy
ãásná úmrtí, bez zahájení léãby
neúpln˘ záznam bez TNM a stadia
úplná diagnostika, pacienti bez protinádorové léãby
úplná diagnostika, protinádorové léãení pacientÛ
Obrázek 1. Typologie záznamÛ NOR u diagnóz se zavedenou TNM klasifikací (2001-2007).
162
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY ONKOLOGICKÁ INFORMATIKA
Je patrné, Ïe neúplnost záznamÛ o klinickém stadium mÛÏe mít rÛzné pfiíãiny. Mezi objektivní dÛvody chybûjícího údaje o klinickém stadiu patfií neexistence TNM klasifikace u nûkter˘ch diagnóz a dále objektivní pfiíãiny související se stavem pacienta (odmítnutí léãby, ãasná úmrtí, kontraindikace léãby apod.). K objektivnû nejménû úpln˘m záznamÛm patfií z tohoto pohledu diagnózy s vysokou mortalitou (ZN jater, Ïluãníku a Ïluãov˘ch cest, slinivky bfii‰ní, jícnu, Ïaludku a plic). Neúpln˘ záznam o klinickém stadiu, kter˘ neumíme nijak objektivnû vysvûtlit, povaÏujeme za chybn˘ (celkem v daném období 5,9 % záznamÛ). Jako pfiíklad diagnózy s relativnû vysok˘m podílem chybnû nevyplnûn˘ch záznamÛ jmenujme napfiíklad nádory dûlohy (obrázek 1). 2. Úplnost údajÛ o morfologii novotvarÛ Z pohledu úplnosti údajÛ o morfologii novotvarÛ je nejvy‰‰í podíl neurãen˘ch morfologií u diagnóz s vysokou mortalitou, obtíÏnou diagnostikou a u skupin pacientÛ s hor‰í prognózou (pokroãilá stadia). Mezi diagnózy s nejvy‰‰ím podílem záznamÛ s neurãenou morfologií patfií ZN slinivky bfii‰ní, jater, Ïluãníku a Ïluãov˘ch cest, mozku a míchy a plic (tabulka 2).
Tabulka 2. Úplnost údajÛ o morfologii zhoubn˘ch nádorÛ v NOR za období 2001-2007.
3. Odli‰nosti v trendech incidence Dal‰ím moÏn˘m indikátorem kvality dat NOR je heterogenita v trendech incidence mezi regiony. Na úrovni krajÛ dochází samozfiejmû i vzhledem k limitované velikosti sledovan˘ch populací k náhodn˘m fluktuacím, a to nejv˘raznûji u ménû ãetn˘ch diagnóz. V nûkter˘ch pfiípadech v‰ak lze pozorovat vícelet˘ trend odli‰ující se od trendu v populaci celé âeské republiky. Statistická v˘znamnost takového rozdílu mÛÏe indikovat systematické problémy s hlá‰ením incidence v daném regionu. Pilotní anal˘zu jsme zamûfiili na úhrnné trendy incidence v‰ech zhoubn˘ch novotvarÛ a dále detailnûji na anal˘zu ãtyfi nejv˘znamnûj‰ích diagnóz v období 2004-2007. V pfiípadû trendÛ incidence v‰ech zhoubn˘ch novotvarÛ a ZN tlustého stfieva a koneãníku nebyly zji‰tûny Ïádné v˘razné regionální odli‰nosti. U ZN plic byl zji‰tûn nadprÛmûrn˘ rostoucí trend v Královéhradeckém kraji, u ZN
163
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY ONKOLOGICKÁ INFORMATIKA
prsu u Ïen pak obtíÏnû vysvûtliteln˘ pokles ve Zlínském kraji a u ZN prostaty obdobn˘ pokles v krajích Pardubickém a PlzeÀském (obrázek 2).
poãet novû diagnostikovan˘ch novotvarÛ 100 000 osob
ZN prÛdu‰nice, prÛdu‰ky a plíce (C33,C34)
maximum v krajích âeská republika minimum v krajích Královéhradeck˘ kraj
poãet novû diagnostikovan˘ch novotvarÛ 100 000 Ïen
ZN prsu u Ïen (C50)
maximum v krajích âeská republika minimum v krajích Zlínsk˘ kraj
poãet novû diagnostikovan˘ch novotvarÛ 100 000 muÏu
ZN prostaty (C61)
maximum v krajích âeská republika minimum v krajích Pardubick˘ kraj PlzeÀsk˘ kraj
Obrázek 2. Pfiíklad anal˘zy heterogenity v trendech incidence novotvarÛ v regionech âeské republiky v období 2004-2007 4. Hodnocení specifické mortality z dat NOR a z dat âSÚ, regionální rozdíly Zdrojem údajÛ o populaãní mortalitû zhoubn˘ch novotvarÛ v âeské republice je primárnû databáze pfiíãin úmrtí, kterou zpracovává âesk˘ statistick˘ úfiad (âSÚ) dle mezinárodních metodik na základû údajÛ z listu o prohlídce mrtvého. Zemfielému je urãena jedna hlavní pfiíãina úmrtí, na základû které jsou zpracovávány oficiální statistické v˘stupy o populaãní mortalitû dle pfiíãin úmrtí. Tyto statistiky jsou k dispozici jednak ve v˘stupech âSÚ, v publikaci Zemfielí vydávanou Ústavem zdravotnick˘ch informací a statistiky âR (ÚZIS) a dále v mezinárodních databázích organizací Eurostat a WHO. Dal‰ím moÏn˘m zdrojem informací o mortalitû zhoubn˘ch novotvarÛ je Národní onkologick˘ registr âeské republiky (NOR). U jednotliv˘ch záznamÛ novotvarÛ jsou zde vedeny téÏ údaje o pfiíãinách úmrtí dle listu o prohlídce mrtvého (kódy diagnóz dle MKN-10: dg Ia – diagnóza nemoci, která pfiímo vedla ke smrti / bezprostfiední pfiíãina smrti, dg Ic – diagnóza základní / hlavní nemoci / prvotní pfiíãina smrti, dg II – diagnóza jiné závaÏné prÛvodní nemoci), ze kter˘ch je pak moÏno urãit specifickou mortalitu jednotliv˘ch nádorov˘ch onemocnûní, a to podle diagnózy uvedené v dg Ia nebo dg Ic. Specifická mortalita z dat NOR je uvádûna na v˘stupech portálu Epidemiologie zhoubn˘ch novotvarÛ v âR (www.svod.cz).
164
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY ONKOLOGICKÁ INFORMATIKA
Mezi hodnotami specifické mortality nádorov˘ch onemocnûní z populaãní databáze pfiíãin úmrtí dle listu o prohlídce mrtvého (âSÚ) a specifické mortality hodnocené z databáze NOR jsou u nûkter˘ch diagnóz v˘znamné rozdíly. V nûkter˘ch pfiípadech (ZN jater, ZN mozku a míchy) mortalita z dat âSÚ pfievy‰uje incidenci (obrázek 3). Tento jev indikuje pfiíli‰ ãasté pfiifiazování pfiíãiny úmrtí tûmto diagnózám v populaãních datech; NOR zde mÛÏeme povaÏovat za kontrolní databázi. V˘znamné rozdíly v trendech mortality dle dat âSÚ a NOR jsou pozorovány také v nûkter˘ch regionech. Tyto jevy naopak indikují moÏné problémy s kódováním pfiíãin úmrtí.
poãet na 100 000 osob
ZN jater a intrahepatálních Ïluãov˘ch cest (C22)
8 6 mortalita dle dat âSÚ mortalita dle dat NOR Incidence dle dat NOR
4 2
19 94 19 95 19 96 19 97 19 9 19 8 99 20 00 20 01 20 02 20 03 20 04 20 0 20 5 06 20 07
0 rok
ZN mozku a míchy (C70-C72)
poãet na 100 000 osob
9 8 7 6 5 4 mortalita dle dat âSÚ mortalita dle dat NOR Incidence dle dat NOR
3 2 1
19 94 19 95 19 96 19 97 19 9 19 8 99 20 00 20 01 20 02 20 03 20 04 20 05 20 06 20 07
0 rok
V‰echny zhoubné novotvary (C00-C97)
poãet na 100 000 osob
350 300 250 200 150 mortalita dle dat âSÚ mortalita dle dat NOR
100 50
19 94 19 95 19 96 19 97 19 98 19 99 20 00 20 01 20 02 20 0 20 3 04 20 0 20 5 06 20 07
0 rok
Obrázek 3. Rozdíly ve specifické mortalitû hodnocené z dat âSÚ a z dat NOR.
Poklesy trendÛ specifické mortality v datech NOR navozují otázku, zda v nûkter˘ch regionech nedochází ke zhor‰ování úplnosti záznamÛ o úmrtích. Aãkoli se tyto trendy nepromítají viditelnû do celkové populaãní sumarizace dat NOR, jejich regionální v˘kyvy zasluhují pozornost. âeská onkologická spoleãnost bude ve spolupráci s ÚZIS âR v‰echny nestandardní v˘kyvy v dlouhodob˘ch trendech detailnû analyzovat a provûfiovat. Podûkování Analytické zpracování dat NOR z let 2006-2007 je podpofieno grantem IGA MZ âR ã. 10621-2 (2008-2009): Optimalizace vytûÏování informací z klinick˘ch zdravotnick˘ch registrÛ NZIS.
165
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY ONKOLOGICKÁ INFORMATIKA
110 Nemocniãní registr onkologicky nemocn˘ch – zku‰enosti Fakultní nemocnice Brno. Bednafiík O., Mayer J., OstfiíÏková L., Branãíková D. Interní hematoonkologická klinika Fakultní nemocnice Brno a Lékafiské fakulty Masarykovy univerzity Brno
Sbûr onkologick˘ch dat je dÛleÏitá souãást zdravotní péãe kaÏdého moderního klinického pracovi‰tû, které se podílí na péãi o onkologicky nemocné. Jde jednak o splnûní povinnosti, která je dána vyhlá‰kou – odeslání Hlá‰ení zhoubného novotvaru pro Národní onkologick˘ registr (NOR) u kaÏdého nového pfiípadu onkologického onemocnûní, tak o získání dal‰ích údajÛ o stadiu onemocnûní, léãbû, jejím v˘sledku, pfieÏívání nemocn˘ch apod., které jsou sebereflexí vlastní práce, slouÏí k vûdeck˘m a publikaãním úãelÛm a také k hodnocení kvality zdravotní péãe daného klinického pracovi‰tû a celé nemocnice pfii rÛzn˘ch auditech a akreditacích. FN Brno je nemocnicí, ve které jsou léãeny stovky pacientÛ se solidními tumory a hematologick˘mi malignitami (jak dospûlí, tak pediatriãtí), kde jsou rovnûÏ k dispozici ‰piãkové laboratofie provádûjící velmi rychlou diagnostiku i vysoce specifické vy‰etfiovací metody. Souãástí FN Brno je také rozsáhlé radiodiagnostické pracovi‰tû, které provádí celou ‰ífii zobrazovacích vy‰etfiení vãetnû invazivních vy‰etfiení a léãebn˘ch zákrokÛ. Novû bylo otevfieno endoskopické centrum. Tyto skuteãnosti pfiedurãují FN Brno ke ‰piãkovému a komplexnímu pfiístupu v péãi o onkologicky nemocné. Nedílnou souãástí tohoto pfiístupu je práce s onkologick˘mi daty. Tyto údaje jsou nezbytné pro urãení a plánování nákladÛ na zdravotní péãi o onkologicky nemocné – jak na úrovni státu, tak na úrovni regionální – pÛsobnosti komplexních onkologick˘ch center, tak také na úrovni jednotliv˘ch zdravotnick˘ch zafiízení. Péãe o onkologicky nemocné je velmi nákladná – velké prostfiedky ze zdravotního poji‰tûní jsou poskytovány na léãbu cytostatiky, na biologickou léãbu v komplexních onkologick˘ch centrech, ale také na podpÛrnou léãbu komplikací. Nemalé prostfiedky jsou urãeny na screening a depistáÏ onkologick˘ch onemocnûní. Autofii ve svém sdûlení podávají informaci o nemocniãním registru onkologicky nemocn˘ch ve FN Brno. Ten poskytuje data jak smûrem k NOR, tak k hodnocení péãe a v˘sledkÛm léãby onkologicky nemocn˘ch ve FN Brno. V na‰í nemocnici pracuje mezioborová pracovní skupina pro sbûr onkologick˘ch dat. Byla ustavena v souladu s Organizaãním fiádem Fakultní nemocnice Brno a na její práci se kromû onkologÛ podílí zástupci klinick˘ch a diagnostick˘ch pracovi‰È na‰í nemocnice, a také pracovníci oddûlení informatiky. Autofii hodnotí a analyzují klady a zápory zavedení nemocniãního registru. Mezi záporné faktory patfií personální nároãnost v˘‰e uveden˘ch ãinností – nutnost náboru patfiiãného poãtu pracovníkÛ se zdravotním vzdûláním pro sbûr onkologick˘ch dat, ktefií pracují jak na údajích pro NOR, tak pro jednotlivá klinická pracovi‰tû. Tito pracovníci musí b˘t v úzkém kontaktu s klinick˘mi pracovi‰ti, údaje analyzovat, tfiídit, odstraÀovat chyby. Je to práce tûÏká, ãasovû i materiálnû nároãná. VyÏaduje kvalitní nemocniãní informaãní systém a v optimálním pfiípadû parametrickou dokumentaci onkologického pacienta. Tato práce pfiiná‰í v‰ak dÛleÏité v˘sledky – jak pro nemocnici, která na jejich základû dokáÏe deklarovat svoje vlastní léãebné v˘sledky u onkologicky nemocn˘ch a u jednotliv˘ch diagnóz – ty se t˘kají nejen pfieÏití nemocn˘ch, ale také léãebn˘ch zpÛsobÛ a jejich komplikací, a také ekonomické nároãnosti léãby. Tak také pro NOR. Zvy‰uje se kvalita a validita jednotliv˘ch hlá‰ení. Zvy‰uje se také „hlásitenost“ jednotliv˘ch pfiípadÛ. Autofii v závûru jednoznaãnû zdÛrazÀují nutnost sbûru onkologick˘ch dat. Nejen na úrovni celostátní (NOR), ale také na úrovni regionální a na úrovni jednotliv˘ch zdravotnick˘ch zafiízení. Tyto údaje jsou nutné jak vzhledem k prezentaci v˘sledkÛ na‰í péãe ve svûtû, tak k plánování finanãních zdrojÛ na zdravotní péãi a pro hodnocení vlastní práce. Tato data poskytují pfiehled o onkologické péãi na úrovni na‰eho zdravotnického zafiízení, coÏ je dÛleÏité jak pro zprávy zfiizovateli, tak pro nemonici samotnou, stejnû tak pro posktytovatele zdravotní péãe i pro jednotlivé lékafie a pacienty.
111 Screening kolorektálního karcinomu v âR. Zavoral M., Suchánek ·., Friã P.
Univerzita Karlova, 1. lékafiská fakulta, Ústfiední vojenská nemocnice, Interní klinika, Praha
âeská Republika (âR) zaujímá vedoucí postavení ve svûtov˘ch statistikách incidence a mortality kolorektálního karcinomu (KRK). KaÏd˘ rok onemocní tímto zhoubn˘m onemocnûním témûfi 8 000 osob a pfiibliÏnû 5 000 jich zemfie. Je tragickou skuteãností, Ïe KRK pÛsobí tak velké ztráty, tfiebaÏe je to jeden z nejlépe prevencí ovlivniteln˘ch a léãiteln˘ch nádorÛ, pokud se zjistí v ãasném stadiu. Primární prevence pfiedstavuje úpravu Ïivotosprávy a jídelníãku. Sekundární prevence zahrnuje dvû pracovní metody: screening (depistáÏ), tj. ãasnou diagnostiku choroby u bezpfiíznakov˘ch jedincÛ a dispenzarizaci (follow-up, surveillance), tj. dlouhodobé sledování vysokorizikov˘ch skupin. V souãasné dobû je vyuÏíváno tfií typÛ screeningov˘ch metod: 1. testování stolice na pfiítomnost okultního krvácení (guajakové nebo imunochemické TOKS) nebo abnormální DNA, 2. endoskopická vy‰etfiení (flexibilní sigmoideoskopie, kolonoskopie), 3. radiologická vy‰etfiení (CT kolografie, irigografie).
166
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY ONKOLOGICKÁ INFORMATIKA
Populaãní screening KRK byl v âR zahájen ve druhé polovinû roku 2000 (Národní program screeningu KRK). Cílem programu je zv˘‰ení ãasnosti záchytu zhoubn˘ch nádorÛ kolorekta a tzv. pokroãilého adenomu (velikost > 10 mm, tubulovilózní nebo vilózní charakter polypu a/nebo pfiítomnost dysplastick˘ch zmûn vysokého stupnû) a dále zv˘‰ení podílu ãasn˘ch stadií KRK na úkor stadií pokroãil˘ch, coÏ povede ke sníÏení úmrtnosti a incidence na toto onemocnûní. Dal‰ím cílem je redukce paliativních, nekurativních operací u pokroãil˘ch stadií onemocnûní a jin˘ch chirurgick˘ch ãi endoskopick˘ch paliativních v˘konÛ u neresekabilních nádorÛ. V letech 2000-2008 byl program dvouteapov˘. Vstupní metodou screeningu byl test na okultní krvácení do stolice (TOKS) provádûn˘ ve dvouletém intervalu u asymptomatick˘ch jedincÛ star‰ích 50 let jako souãást preventivní prohlídky u praktického lékafie. V pfiípadû pozitivity tohoto testu bylo indikováno kolonoskopické vy‰etfiení. V letech 2000-2005 byla monitorace a evaluace programu zaloÏena na agregovan˘ch (souhrnn˘ch) datech. Bûhem tohoto období bylo provedeno 977 973 gTOKS, diagnostikováno 2 797 (0.29 %) karcinomÛ a odstranûno 19 257 (1.97 %) adenomÛ. V roce 2006 byl zahájen sbûr vysoce kvalitních individuálních dat jedincÛ podstupujících kolonoskopii z indikace pozitivního TOKS. V letech 2006-2008 bylo kolonoskopicky vy‰etfieno 17 813 jedincÛ s nálezem 1 047 (5,9 %) karcinomÛ a 5 362 (30,1 %) adenomov˘ch polypÛ. Poãátkem roku 2009 do‰lo k úpravû programu zavedením screeningové kolonoskopie a imunochemick˘ch TOKS. I nadále je urãen pro asymptomatické jedince, kter˘m je ve vûku od 50 do 54 let nabídnut TOKS v jednoroãním intervalu. V pfiípadû pozitivity TOKS je indikována screeningová kolonoskopie. Od vûku 55 let se zavádí moÏnost volby a to buì opakovan˘ TOKS ve dvouletém intervalu, nebo jako alternativní metoda primární screeningová kolonoskopie, která mÛÏe b˘t v intervalu deseti let zopakována. Screening KRK má v âR dlouholetou tradici. Nicménû i nadále je nutné pracovat na kontinuálním vylep‰ování organizace programu a zejména na zv˘‰ení zájmu cílové populace. Jedním z krokÛ k uskuteãnûní tohoto cíle je zahájení nového designu programu.
112 V˘znam informaãní podpory v programu screeningu kolorektálního karcinomu.
Májek O.1, Du‰ek L.1, MuÏík J.1, Klime‰ D.1, Andres P.1, Suchánek ·.2, Zavoral M.2, Friã P2 1) Institut biostatistiky a anal˘z, Masarykova univerzita, Brno 2) Univerzita Karlova, 1. lékafiská fakulta, Ústfiední vojenská nemocnice, Interní klinika, Praha
Úvod Na základû pfiesvûdãiv˘ch dÛkazÛ jsou v souãasnosti mezinárodnû doporuãeny tfii screeningové programy, u kter˘ch bylo prokázáno sníÏení úmrtnosti v cílové populaci: screening nádorÛ prsu, screening nádorÛ tlustého stfieva a koneãníku a screening nádorÛ dûloÏního hrdla. Tyto screeningové programy jsou souãástí doporuãení Rady EU v‰em ãlensk˘m státÛm [1]. Aby byla garantována maximální úãinnost, bezpeãnost a hospodárnost, mûly by b˘t uvedené preventivní programy peãlivû organizovány. Dle doporuãení pracovní skupiny International Agency for Research on Cancer [2] charakterizuje organizovan˘ screeningov˘ program ‰est znakÛ: • explicitní stanovení pravidel screeningu, vãetnû specifikace vûkov˘ch skupin, screeningového testu a intervalu • definovaná cílová populace, zejména pro úãely zvaní ke screeningu • jmenování fiídící skupiny zodpovûdné za odbornou garanci implementace programu a audit center • screeningov˘ proces v rámci interdisciplinárního zdravotnického t˘mu s jasnou rozhodovací strukturou • monitoring screeningového procesu prostfiednictvím sbûru a hodnocení dat • monitoring dopadu screeningu prostfiednictvím populaãních epidemiologick˘ch dat Doporuãení Rady EU pak konkrétnû stanoví, jak˘m zpÛsobem má probíhat monitoring screeningového procesu prostfiednictvím sbûru a hodnocení dat: • vytvofiit systém informaãní podpory screeningov˘ch programÛ • sbírat, uchovávat a hodnotit údaje o v‰ech screeningov˘ch testech, doplÀujících vy‰etfieních a v˘sledn˘ch diagnózách • pravidelnû monitorovat proces a dopad organizovaného screeningového programu a co moÏná nejrychleji tyto v˘sledky zpfiístupÀovat ‰iroké vefiejnosti i zdravotníkÛm zapojen˘m do screeningov˘ch programÛ • implementovat screeningové programy v souladu s European Guidelines (tam, kde jsou dostupné) Informaãní podpora screeningov˘ch programÛ Systém informaãní podpory nezbytnû zahrnuje jak prÛbûÏné a pravidelné hodnocení kvality screeningového procesu, tak dopadu screeningového programu. Screeningov˘ proces zahrnuje v‰echny následující souãásti [2]: 1. definice cílové populace 2. nábûr cílové populace do screeningu
167
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY ONKOLOGICKÁ INFORMATIKA
3. screening 4. diagnostika osob s pozitivním v˘sledkem screeningu 5. léãba osob s pozitivním v˘sledkem diagnostiky Legislativní oporu má screening kolorektálního karcinomu ve Vûstníku MZ âR ã. 01/2009 a od února 2010 také ve vyhlá‰ce MZ âR ã. 3/2010 Sb. o stanovení obsahu a ãasového rozmezí preventivních prohlídek. Oba dokumenty definují cílovou populaci a také stanoví zpÛsob, jak jsou prostfiednictvím registrujícího praktického lékafie a praktického gynekologa osoby z cílové populace nabírány. Screeningové vy‰etfiení pfiedstavuje test na okultní krvácení do stolice (TOKS) a novû i tzv. primární screeningová kolonoskopie (PSK). V pfiípadû pozitivního v˘sledku TOKS následuje diagnostické vy‰etfiení – tzv. screeningová kolonoskopie (SK). Klíãovou souãástí systému informaãní podpory je registr screeeningov˘ch kolonoskopií, kter˘ umoÏÀuje parametrické záznamy proveden˘ch kolonoskopick˘ch vy‰etfiení a tak umoÏÀuje monitoring screeningového procesu v centrech. NeumoÏÀuje v‰ak monitoring úspû‰nosti nábûru cílové populace, neboÈ vût‰ina klientÛ screeningového procesu nepodstupuje kolonoskopii, ale pouze TOKS s negativním v˘sledkem. Tato vy‰etfiení jsou v‰ak proplácena z vefiejného zdravotního poji‰tûní a záznam o nich je tedy veden plátci zdravotní péãe. Jejich data poskytovaná prostfiednictvím Národního referenãního centra proto tvofií dÛleÏitou souãást informaãního systému, neboÈ poskytují jedineãnou informaci o nábûru osob do programu screeningu kolorektálního karcinomu. Systém se neobejde ani bez peãlivého monitoringu epidemiologie zhoubn˘ch nádorÛ, kter˘ vyuÏívá dat Národního onkologického registru (NOR âR) a jehoÏ v˘sledky jsou dostupné ‰iroké vefiejnosti na webovém portálu www.svod.cz. Schéma popsaného systému informaãní podpory je uvedeno na obrázku 1. Komplexní informace o systému informaãní podpory i informace o prevenci kolorektálního karcinomu vhodné pro ‰irokou vefiejnost jsou pak k dispozici prostfiednictvím webového portálu www.kolorektum.cz. Zpracovatel dat a poskytovatel informaãní podpory Institut biostatistiky a anal˘z, Masarykova univerzita
Monitoring populaãních epidemiologick˘ch dat • epidemiologie, sledování cílov˘ch skupin • evaluace dopadu screeningov˘ch programÛ Národní onkologick˘ registr - ÚZIS
Monitoring screeningového procesu na centrech • ukazatele kvality screeningového procesu v daném centru • detekce zhoubn˘ch nádorÛ a prekanceróz ve screeningu Centra screeningov˘ch programÛ
Monitoring screeningového programu na základû dat PZP • stanovení dostupnosti screeningu • ukazatele kvality screeningového procesu v populaci • cost-effectivenes sreeningov˘ch programÛ Plátci zdravotní péãe – Národní referenãní centrum
Obrázek 1. Souãásti informaãního systému screeeningu kolorektálního karcinomu Monitoring screeningového procesu v centrech Na základû vûstníku MZ âR by mûly b˘t screeningové a primární screeningové kolonoskopie koncentrovány do tzv. center pro screeningovou kolonoskopii. Vûstník tûmto centrÛm ukládá, v souladu s doporuãením Rady EU, zaznamenávání proveden˘ch vy‰etfiení prostfiednictvím standardizovan˘ch elektronick˘ch dotazníkÛ. Systém sbûru dat o screeningov˘ch kolonoskopiích Národního programu screeningu kolorektálního karcinomu byl zahájen v roce 2007, retrospektivnû v‰ak byla nasbírána i data za pfiedcházející rok. Sbûr dat je zaji‰tûn prostfiednictvím on-line aplikace, která je prostfiednictvím bûÏného internetového prohlíÏeãe dostupná kaÏdému uÏivateli na základû pfiístupov˘ch údajÛ. Záznam o screeningové kolonoskopii obsahuje demografické informace o vy‰etfieném klientovi, indikaci vy‰etfiení, základní údaje o provedení, makroskopick˘ v˘sledek i histopatologick˘ v˘sledek, a respektuje tak, byÈ ve zjednodu‰ené formû, zahraniãní standardy o vykazování kolonoskopického vy‰etfiení [3]. Cel˘ seznam údajÛ sbíran˘ch o proveden˘ch kolonoskopick˘ch vy‰etfieních obsahuje tabulka 1. Je dÛleÏité, Ïe takto koncipovan˘ záznam umoÏÀuje monitoring screeningu, diagnostiky a správného v˘kaznictvím prostfiednictvím standardních indikátorÛ kvality [4] kolonoskopického vy‰etfiení, zmiÀovan˘ch v rámci zahraniãních projektÛ i v odborné literatufie [5, 6]. V souãasné dobû jsou SK a PSK zadávány v rámci tzv. pilotního sbûru zejména pracovi‰ti, které se pfiihlási-
168
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY ONKOLOGICKÁ INFORMATIKA
ly do pilotní sítû zmínûn˘ch center pro screeningovou kolonoskopii. Základní prÛbûÏné v˘sledky dosavadního pilotního sbûru dat prezentuje tabulka 2.
Tabulka 1. Struktura sbíran˘ch údajÛ o screeningov˘ch a primárních screeningov˘ch kolonoskopiích
Tabulka 2. PrÛbûÏné v˘sledky pilotního sbûru dat o screeningov˘ch kolonoskopiích Národního programu screeningu kolorektálního karcinomu, prÛbûÏné údaje – prosinec 2009
Závûr Systém informaãní podpory pfiedstavuje nedílnou souãást screeningov˘ch programÛ, bez nûhoÏ nelze garantovat jeho vysokou kvalitu v podobû úãinnosti, bezpeãnosti a hospodárnosti. V programu screeningu kolorektálního karcinomu je systém tvofien tfiemi pilífii: epidemiologick˘ monitoring prostfiednictvím Národního onkologického registru, monitoring kvality center prostfiednictvím sbûru klinick˘ch dat o screeningov˘ch kolonoskopiích a monitoring na populaãní úrovni prostfiednictvím dat plátcÛ zdravotní péãe. Kvalitní datové zázemí umoÏÀuje monitoring rÛzn˘ch souãástí screeningového procesu a dal‰í rozvoj screeningov˘ch programÛ v âeské republice.
169
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY ONKOLOGICKÁ INFORMATIKA
Reference 1. Council Recommendation of 2 December 2003 on cancer screening (2003/878/EU) 2. Vainio, H., & Bianchini, F. (Eds.). (2002). Breast Cancer Screening. Lyon: IARCPress. 3. Liebermann, D., Nadel, M., Smith, RA., et al. (2007) Standardized colonoscopy reporting and data system: report of the Quality Assurance Task Group of the National Colorectal Cancer Roundtable. Gastrointestinal Endoscopy (Vol. 65, pp.757-766). 4. Day, N., Williams, D., & Khaw, K. (1989). Breast cancer screening programmes: the development of a monitoring and evaluation system, Br J Cancer (Vol. 59, pp. 954-958). 5. Rex DK., Bond JH., Winawer S., et al. (2002) Quality in the technical performance of colonoscopy and the continuous quality improvement process for colonoscopy: recommendations of the U.S. Multi-Society Task Force on Colorectal Cancer. Am J Gastroenterol (Vol. 97, pp. 1296-308). 6. Scottish Bowel Cancer Screening Programme (2009) Key Performance Indicators.
113 V˘sledky pilotního projektu sbûru dat o screeningov˘ch kolonoskopiích. Suchánek ·.1, Májek O.2, Du‰ek L.2, Zavoral M.1
1) Univerzita Karlova, 1. lékafiská fakulta, Ústfiední vojenská nemocnice, Interní klinika, Praha 2) Masarykova Univerzita, Institut biostatiky a anal˘z, Brno
Screening kolorektálního karcinomu (KRK) má v âeské republice dlouholetou tradici. Národní program screeningu KRK, zahájen˘ v roce 2000, byl zaloÏen na vstupním guajakovém testu na okultní krvácení do stolice (TOKS) nabízeném asymptomatick˘m jedincÛm star‰ím 50 let. V pfiípadû pozitivity TOKS byla indikována kolonoskopie. Od roku 2006 je program evaluován na základû individuálních dat. Zaãátkem roku 2009 do‰lo k úpravû designu programu zavedením primární screeningové kolonoskopie jako metody volby. Sledované údaje (demografické ukazatele, charakteristika kolonoskopick˘ch vy‰etfiení, event. TOKS, podrobné údaje v pfiípadû diagnózy kolorektální neoplázie) o jedincích, u kter˘ch bylo provedeno kolonoskopick˘ch vy‰etfiení – primární screeningová kolonoskopie (u jedincÛ star‰ích 55 let) a screeningová kolonoskopie (u jedincÛ star‰ích 50 let, z indikace pozitivity TOKS) byly zadávány pomocí on-line internetové aplikace dostupné na webovém prohlíÏeãi a následnû analyzovány. Záznamy byly poskytnuty z 214 pracovi‰È digestivní endoskopie ze v‰ech regionÛ âeské republiky. V letech 2006-2009 bylo do registru zaznamenáno 26 662 screeningov˘ch kolonoskopií a 837 primárních screeningov˘ch kolonoskopií (od poãátku roku 2009). PrÛmûrn˘ vûk jedincÛ byl 63 let, je podobn˘ u muÏÛ a Ïen, obû pohlaví jsou zastoupena podobnû. Bûhem sledovaného období bylo diagnostikováno 8332 klientÛ s adenomov˘m polypem (30,3 % vy‰etfien˘ch klientÛ) a 1499 klientÛ s karcinomem (5,5 % vy‰etfien˘ch klientÛ). Komplikace pfii diagnostickém v˘konu ãinily 0,04 % (perforace), pfii endoskopické polypektomii 0,09 % (perforace) a 0,90 % (krvácení). Podíl totálních kolonoskopií byl pozorován v rozsahu 8595 %, sniÏoval se s vûkem a byl ponûkud men‰í u Ïen. Detekce adenomov˘ch polypÛ i karcinomÛ byla ãastûj‰í s vy‰‰ím vûkem klientÛ a byla v˘raznû vy‰‰í u muÏÛ, coÏ odpovídá prevalenci onemocnûní. Celkov˘ podíl detekovan˘ch pokroãil˘ch adenomÛ byl 49 %. Podíl pokroãil˘ch stadií (regionální nebo generalizované onemocnûní) detekovan˘ch kolorektálních karcinomÛ byl 22 %. Systém pro datov˘ monitoring screeningov˘ch kolonoskopií umoÏÀuje díky podrobn˘m diagnostick˘m záznamÛm kvalitní vyhodnocení a fiízení programu screeningu kolorektálního karcinomu.
114 Národní referenãní centrum jako poskytovatel dat o programu screeningu kolorektálního karcinomu. KoÏen˘ P. Národní referenãní centrum, Praha
Národní referenãní centrum (dále jen NRC) bylo zaloÏeno v roce 2003 jako zájmové sdruÏení právnick˘ch osob. âleny jsou v‰echny zdravotní poji‰Èovny pÛsobící v âeské republice a nûkteré asociace a sdruÏení poskytovatelÛ zdravotní péãe (Asociace nemocnic âR, SdruÏení soukrom˘ch nemocnic a SdruÏení ambulantních specialistÛ). Stanovy NRC v‰ak umoÏÀují vstup i ostatním profesním sdruÏením poskytovatelÛ zdravotní péãe. Mezi hlavní cíle NRC patfií podpora sektoru akutní lÛÏkové péãe a to nejen pfii ‰ir‰ím zavádûním DRG jako klasifikaãního a úhradového mechanismu, ale i pfii v˘voji a aplikaci sad ukazatelÛ pro sledování kvality poskytované péãe. V˘znamn˘m nástrojem k tûmto ãinnostem je vybudovaná informaãní infrastruktura, která umoÏÀuje efektivní celoplo‰né sbûry dat o poskytnuté zdravotní péãe a to jednak z databází zdravotních poji‰Èoven, tak i vybran˘ch zdravotnick˘ch zafiízení. Jednou z forem vyuÏití produkãních dat zdravotních poji‰Èoven pro sledování kvality a efektivity poskytované zdravotní péãe je i spolupráce s obdobn˘mi institucemi napfi. IBA.
170
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY ONKOLOGICKÁ INFORMATIKA
V loÀském roce NRC a IBA uskuteãnilo spoleãn˘ pilotní projekt anal˘zy dat plátcÛ: „Diagnostika a screening vybran˘ch nádorov˘ch onemocnûní v âR“.
115 Screening kolorektálního karcinomu dle dat plátcÛ zdravotní péãe. ·achlová M.1, Májek O.2, KoÏen˘ P.3, Zavoral M.4, Seifert B.5, Du‰ek L.2 1) MasarykÛv onkologick˘ ústav, Brno 2) Institut biostatistiky a anal˘z, Masarykova univerzita, Brno 3) Národní referenãní centrum, Praha 4) Interní klinika, Ústfiední vojenská nemocnice, Praha 5) Ústav v‰eobecného lékafiství, 1. lékafiská fakulta, Univerzita Karlova, Praha
V âeské republice probíhají v souladu s doporuãením rady Evropské unie (EU) preventivní programy (screening) tfiech zhoubn˘ch nádorov˘ch onemocnûní: karcinomu prsu, kolorektálního karcinomu a karcinomu dûloÏního hrdla. Rada EU v souladu s vûdeck˘mi poznatky ve svém doporuãení jednoznaãnû stanoví, Ïe organizované programy mají podléhat pfiísnému monitoringu na základû sbíran˘ch dat o screeningov˘ch a diagnostick˘ch vy‰etfieních souvisejících se screeningem. Monitoring tfiech uveden˘ch programÛ je nastaven ponûkud odli‰nû. Ve screeningu kolorektálního karcinomu nejsou sbírána data o screeningov˘ch testech (vy‰etfiení stolice na okultní krvácení), n˘brÏ data o indikovan˘ch screeningov˘ch kolonoskopiích. Tento sbûr poskytuje velice cenná data o diagnóze nálezÛ ve screeningu. Od roku 2009 se zmûnila strategie screeningu a je zaveden˘ zvlá‰tní kód pro screeningovou kolonoskopii pfii pozitivním testu a jin˘ kód pro primárnû screeningovou kolonoskopii pro osoby star‰í 55 v intervalu 1x za 10 let. V roce 2009 byla zahájena spolupráce mezi odborn˘mi lékafisk˘mi spoleãnostmi, institucemi zapojen˘mi do organizace kolorektálního screeningu âR a Národním referenãním centrem (NRC). Na základû této spolupráce poskytuje NRC cenná data z v˘kaznictví plátcÛ zdravotní péãe, která pfiedstavují v˘znamnou komponentu budovaného informaãního systému. Tato data jsou pfiínosem pfiedev‰ím v následujících oblastech: • validace sbûru dat z diagnostick˘ch center (poãty vykazovan˘ch v˘konÛ, apod.) • monitoring pokrytí cílové populace screeningov˘m vy‰etfiením • identifikace slab˘ch míst programu (regionální a místnû specifické problémy s dostupností vy‰etfiení, dostupnost pro v‰echny skupiny obyvatel, apod.) • monitoring procesÛ a návaznosti diagnostick˘ch vy‰etfiení, fie‰ení suspektních nálezÛ, sledování pfiípadného nadmûrného vy‰etfiování populace, apod. • hodnocení mezinárodnû uznan˘ch indikátorÛ kvality screeningového programu V první fázi spolupráce schválené pfiedstavenstvem NRC byl proveden rozsáhl˘ sbûr dat o zdravotních v˘konech z doby od 1. 1. 2000 do 30. 6. 2008. Celkem bylo poskytnuto 65 486 710 záznamÛ o 43 zdravotních v˘konech z oblasti praktického lékafiství, gynekologie, gastroenterologie, radiologie, histopatologie a cytologie. V záfií 2009 byl schválen dal‰í sbûr dat podrobnû mapující situaci v roce 2008; v˘sledky tûchto anal˘z budou zvefiejÀovány v prÛbûhu roku 2010. Screening kolorektálního karcinomu do konce roku 2007 – základní údaje Celkové pokrytí ãeské populace od 50 let vûku testem na okultní krvácení do stolice (TOKS) ve dvouletém intervalu (léta 2006-2007) je pfiibliÏnû 16 %. Pokrytí je tedy bohuÏel zcela nedostateãné a je takto nízké ve v‰ech regionech âeské republiky. Pozitivita TOKS je 3,4 %. Tento údaj je konzistentní s proveden˘mi studiemi a ukazuje správné provádûní i vykazování provádûjícími lékafii. Data rovnûÏ umoÏÀují odhadnout vyuÏití kolonoskopického vy‰etfiení v cílové populaci (6,8 %) nebo podíl endoskopick˘ch polypektomií pfii kolonoskopii (18,7 %). Nízké pokrytí ãeské populace screeningem bohuÏel brání vût‰ímu dopadu screeningu na sníÏení mortality na kolorektální karcinom, která v âR patfií k nejvy‰‰ím na celém svûtû. JiÏ anal˘za prvního exportu pfiinesla velmi cenné údaje o stavu diagnostiky kolorektálního karcinomu v âR. Je patrn˘ setrval˘, av‰ak pozvoln˘, nárÛst poãtu proveden˘ch testÛ na okultní krvácení do stolice. TOKS je provádûn v drtivé vût‰inû u osob star‰ích 50 let, které mají nárok na vy‰etfiení hrazené z vefiejného zdravotního poji‰tûní. Ve vût‰í mífie podstupují toto vy‰etfiení Ïeny. Av‰ak i pfies dlouhodob˘ rÛst zÛstává pokrytí cílové populace tímto vy‰etfiením pomûrnû nízké; v letech 2006-2007 podstoupilo vy‰etfiení TOKS pouh˘ch 16,0 % osob star‰ích 50 let. Nízké pokrytí je bohuÏel pozorovatelné ve v‰ech krajích âR, aÏ na v˘jimky v nûkolika okresech, kde se pokrytí blíÏí 30 %. I pfies témûfi 10 let existující screeningov˘ program pfiedstavují kolonoskopie indikované pozitivním v˘sledkem TOKS pouze malou ãást celkového objemu kolonoskopick˘ch vy‰etfiení, tj. ménû neÏ 10 %. Pokrytí ãeské populace kolonoskopií v letech 2006-2007 dosáhlo 6,8 % s rozsahem v krajích 5,1 %-8,2 %. Nutno ov‰em zdÛraznit, Ïe tato retrospektivní data neodli‰ují kolonoskopii ve screeningu od ostatních indikací. Kolonoskopické vy‰etfiení je v 18,7 % procentech doplnûno endoskopickou polypektomií (rozsah v krajích 15,4-24,4 %). V˘tûÏnost polypÛ na populaãní úrovni (kolonoskopie z rÛzn˘ch indikací) je ve srovnání se screeningem niωí.
171
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY 2010
172
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY 2010
XIII. Zobrazovací intervenãní metody v onkologii
173
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY ZOBRAZOVACÍ INTERVENâNÍ METODY V ONKOLOGII
116 FDG – PET / CT u syndromu Li–Fraumeni. Bolãák K.1, Foretová L.2
1) Oddûlení nukleární medicíny a pozitronové emisní tomografie, 2) Oddûlení epidemiologie a genetiky nádorÛ MasarykÛv onkologick˘ ústav, Îlut˘ kopec 7, Brno.
Úvod Li-Fraumeni syndrom (LFS) je autozomálnû dominantní onemocnûní (genetická porucha), kterou poprvé popsali v roce 1969 Li a Fraumeni. ZpÛsoben je zárodeãní mutací tumor supresorového genu TP53 a dal‰ích genÛ (CHEK2 – Li-Fraumeni like syndrom). JedincÛm s LFS hrozí vznik maligních nádorÛ rÛzného druhu a lokalizace (nádory prsu, mozku, endokrinního systému, sarkomy, leukémie) v kterémkoliv vûku, (s 50% pravdûpodobností do 30 roku vûku, s 90% pravdûpodobností do 60 roku vûku). U jedincÛ, ktefií onemocní jedním druhem nádoru, je pravdûpodobnost vzniku dal‰ích nádorÛ v˘raznû vy‰‰í. Dûti postiÏen˘ch rodiãÛ mají 50% pravdûpodobnost, Ïe budou nositeli stejné mutace. Vãasná diagnostika a léãba nádorového onemocnûní u jedincÛ postiÏen˘ch LFS rozhodujícím zpÛsobem ovlivÀuje jejich dal‰í osud. BohuÏel, rÛznorodost vyskytujících se nádorÛ a relativnû nízk˘ poãet postiÏen˘ch jedincÛ, resp. rodin zpÛsobuje, Ïe chybí jednoznaãné doporuãení efektivních skríningov˘ch metod umoÏÀujících spolehlivû odhalit vznik nádorového onemocnûní. Zaãlenûní pozitronové emisní tomografie (PET/CT) s pouÏitím 18F-fluoro-deoxy-glukózy (FDG), jako zobrazovací metody umoÏÀující detekovat pfiítomnost viabilní nádorové tkánû, mÛÏe u pacientÛ s LFS pfiispût k vãasné diagnostice nádorového onemocnûní. Cíl V práci jsme se snaÏili zjistit: A Pfiínos zaãlenûní FDG–PET/CT vy‰etfiení do algoritmu vy‰etfiovacích metod u pacientÛ s LFS z hlediska: • vãasné diagnostiky nádorÛ a jejich metastáz u bezpfiíznakov˘ch jedincÛ – skríningové vy‰etfiení, • zji‰tûní dal‰ích nádorÛ u pacientÛ s nádorem v minulosti diagnostikovan˘m a léãen˘m. B Odpovûì na otázky: • je vy‰etfiení FDG–PET/CT pro v‰echny pacienty s LFS dostupné ? • kdy zaãít s vy‰etfiením FDG-PET/CT u bezpfiíznakov˘ch jedincÛ ? • jak ãasto vy‰etfiení provádût? • jak˘ protokol vy‰etfiení je nejv˘hodnûj‰í? • jaká je radiaãní zátûÏ spojena s vy‰etfiením? Materiál a metoda U 10 pacientÛ Masarykova onkologického ústavu s potvrzen˘m LFS bylo provedeno vy‰etfiení FDG-PET/CT. Vy‰etfiení bylo realizováno na hybridním skeneru TruePoint PET.CT firmy Siemens po standardní pfiípravû pacientÛ (6 hodin laãnûní, omezení fyzické aktivity, euglykemie nebo hyperglykenie max.11 mmol/l), akvizice dat 60 minut po aplikaci 370-400 MBq FDG i.v., v rozsahu celého tûla + vy‰etfiení mozku, iteraktivní rekonstrukce dat metodou OSEM. V˘sledky A. FDG – PET/CT u jedné pacientky s karcinomem prsu v remisi odhalilo nov˘ nádor – karcinom Ïaludku v ãasném stadiu, u jedné bezpfiíznakové pacientky se zobrazila vy‰‰í akumulace v oblasti alveolárního v˘bûÏku ãelisti a pfiilehl˘ch tkáních (pfii prvním vy‰etfiení PET), kde byl pozdûji nalezen osteosarkom ãelistní dutiny. U 7 pacientÛ s pfiedtím diagnostikovan˘m nádorov˘m onemocnûní v remisi byl nález FDG-PET/CT negativní a Ïádné jiné vy‰etfiení nena‰lo známky nádorového rÛstu. U 1 pacienta nález FDG-PET/CT potvrdil pfiítomnost nádoru (adenokarcinom plic – pfii prvním vy‰etfiení PET). B. • Je vy‰etfiení FDG–PET/CT pro v‰echny pacienty s LFS dostupné? Dostupnost vy‰etfiení PET/CT v âR je v‰eobecná a bezproblémová. V souãasnosti je v provozu 5 pracovi‰È pozitronové emisní tomografie (Nemocnice na Homolce v Praze, PET Centrum MOÚ Brno, KNM FN Olomouc, Klinika zobrazovacích metod PlzeÀ, KNM FN Hradec Králové), Celkov˘ poãet vy‰etfiení FDG–PET/CT realizovan˘ch v âeské republice za rok je cca 16 000. • Kdy zaãít s vy‰etfiením PET/CT u bezpfiíznakov˘ch jedincÛ ? Vzhledem k vysokému riziku vzniku nádorÛ u LFS, které se s vûkem v˘raznû zvy‰uje, doporuãujeme zaãlenit FDG–PET/CT vy‰etfiení u bezpfiíznakov˘ch jedincÛ po 18 roku vûku, v pfiípadû klinického nebo laboratorního podezfiení na vznik nádorového onemocnûní – okamÏitû.
174
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY ZOBRAZOVACÍ INTERVENâNÍ METODY V ONKOLOGII
•
Jak ãasto vy‰etfiení provádût? Vy‰etfiení FDG–PET/CT doporuãujeme provádût u bezpfiíznakov˘ch jedincÛ v roãních intervalech. Tento relativnû krátk˘ interval umoÏÀuje zachytit pfiítomnost nádoru ve vãasném stadiu. •
Jak˘ protokol vy‰etfiení je nejv˘hodnûj‰í? Doporuãujeme vy‰etfiovací protokol: celotûlov˘ sken vãetnû konãetin a hlavy s low-dose (LD) CT na korekci atenuace + protokol mozek s LD-CT na korekci atenuace, v pfiípadû pozitivního nebo nejasného nálezu na PET skenu doplnit cílené vy‰etfiení high-dose (HD) CT dle moÏnosti s p.o. a i.v. kontrastem na upfiesnûní nálezu. •
Jaká je radiaãní zátûÏ spojena s vy‰etfiením FDG-PET/CT ? Radiaãní zátûÏ závisí od pouÏitého protokolu vy‰etfiení. Je nutné odli‰ovat radiaãní zátûÏ, kterou vy‰etfiovan˘ obdrÏí z pouÏitého radiofarmaka a nutnou zátûÏ z CT ãásti vy‰etfiení. Radiaãní zátûÏ související s aplikací radiofarmaka je prakticky konstantní a není ovlivnûna rozsahem vy‰etfiované oblasti. Proto u pacientÛ s LFS povaÏujeme za logické vy‰etfiit celé tûlo i mozek. Pacient obdrÏí z radiofarmaka dávku cca 7 mSv. Variabilní je radiaãní zátûÏ související s vy‰etfiením CT, kterou tvofií topogram s 0,1 mSv, LD CT s dávkou 1 mSv. V pfiípadû HD CT mÛÏe dávka, kterou pacient obdrÏí, dosáhnout aÏ 20 mSv. Vzhledem k pfiedpokládanému opakovanému vy‰etfiení je dÛleÏité zvolit a pfiizpÛsobit protokol vy‰etfiení konkrétním podmínkám a zajistit dle moÏnosti vy‰etfiení s co nejniωí radiaãní zátûÏí s dostateãnou informaãní hodnotou. Z hlediska lékafiského ozáfiení nejsou pro pacienty vymezeny Ïádné limity. (Pro srovnání-radiaãní zátûÏ související s vy‰etfiením FDG-PET/HD CT s nejvy‰‰í radiaãní zátûÏí obvykle nepfiekraãuje platné limity dané zákonem pro radiaãní pracovníky, tj. 50 mSv / rok, nebo 100 mSv za 5 let (max. 20 mSv /rok). Závûr Zaãlenûní FDG – PET vy‰etfiení do algoritmu vy‰etfiovacích metod u pacientÛ s L FS umoÏÀuje diagnostikovat vznik maligních nádorÛ u bezpfiíznakov˘ch jedincÛ, pfiínosné je také pro restaging a hodnocení úãinnosti terapie u pacientÛ s jiÏ diagnostikovan˘m nádorov˘m onemocnûním. FDG – PET u tohoto syndromu umoÏÀuje detekovat rÛzné nádory se zv˘‰enou metabolickou aktivitou v rozsahu celého tûla vãetnû konãetin a mozku v rámci jednoho vy‰etfiení s akceptovatelnou radiaãní zátûÏí.
117 Diferenciální diagnostika kostních metastáz s vyuÏitím SPECT/CT vy‰etfiení. ZadraÏil L.1,2, Libus P.1
1) Nemocnice HavlíãkÛv Brod, p.o., 2) RDK LF MU Brno
Úvod U pokroãil˘ch nádorov˘ch onemocnûních se ãasto setkáváme s metastatick˘m postiÏením skeletu. Invaze onemocnûní do skeletu b˘vá doprovázena bolestí, patologick˘mi zlomeninami nebo hyperkalcémií. Na bolesti se podílejí rÛzné faktory: uvolnûní chemick˘ch mediátorÛ, vzestup nitrokostního tlaku, mikrofraktury, roztaÏení periostu, reaktivní svalov˘ spazmus ãi infiltrace nebo komprese nervov˘ch vláken. Karcinomy prsu, prostaty a plic se ochotnû ‰ífií do skeletu, zatímco nádory gastrointestinálního traktu mají afinitu ke skeletu nízkou.[3] Metastázy karcinomu prsu mají obvykle pfiítomnu osteolytickou sloÏku s reaktivním zv˘‰ením osteoblastické aktivity v okolí a rÛznû vyjádfienou kostní novotvorbou a jsou nezfiídka doprovázené patologick˘mi zlomeninami. Naproti tomu u ãistû sklerotick˘ch metastáz, jaké typicky zakládá karcinom prostaty a asi jedna pûtina karcinomÛ prsu, jsou tyto zlomeniny ménû ãasté. Pacienti trpící karcinomem prsu nebo prostaty s pouze kostními metastázami mají del‰í pfieÏití od okamÏiku diagnostikování kostního postiÏení v porovnání s pacienty s ãistû mimokostním metastatick˘m postiÏením. Karcinom prsu metastazující do skeletu je ãastûji estrogen receptor pozitivní a dobfie diferencovan˘ neÏ karcinom ‰ífiící se do plic nebo jater. S lep‰í prognózou je spojována pfiítomnost sklerotick˘ch lézí neÏ lézí lytick˘ch.[3] Patofyziologie Vysoká citlivost kostní scintigrafie vychází z velmi ãasné reakce osteoblastÛ, která nastává jiÏ v okamÏiku, kdy je kostní metastáza pfiítomna v mikroskopické velikosti a mÛÏeme ji na zvífiecích modelech pozorovat za 24 h po nitrodfieÀové inokulaci shluku 25 nádorov˘ch bunûk. Tyto buÀky stimulují osteoklasty s následnou erozí kostního trámeãku (trabeculy). Souãasnû dochází k signifikantní proliferaci osteoblastÛ na opaãné stranû stejné trabeculy a ve fibrózním stromatu, které se vytváfií kolem nádoru. Bûhem t˘dnÛ nastává destrukce trámãiny a produkce nezralé novotvofiené kosti v okolní dfieÀové dutinû. Zv˘‰ení osteoblastické aktivity mÛÏeme pozorovat u radiologicky osteolytick˘ch i osteosklerotick˘ch lézí.[4] Kalcium a fosfát jsou ve zralé kostní hmotû pfiítomny ve formû hydroxyapatitu (HAP) Ca10(PO4)6(OH)2.2H2O uspofiádaného do listÛ z kalcia a hydroxylov˘ch iontÛ, které spojují pfiemosÈující fosfátové anionty. Kostní tracer musí projít skrze osteoid-
175
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY ZOBRAZOVACÍ INTERVENâNÍ METODY V ONKOLOGII
ní matrix k povrchu rostoucího trámeãku, kde je zahrnut spoleãnû s nezral˘m amorfním kalcium fosfátem do kostní novotvorby. RÛzná radiofarmaka nahrazují odli‰né ãásti HAP. Fluoridov˘ ion se volnû vymûÀuje s hydroxylov˘m iontem v HAP, zatímco ostatní tracery musí b˘t inkorporovány do HAP bûhem kostní formace. Difosfonáty nahrazují fosfátovou skupinu a nûkteré kovy (stroncium, thorium aj.) kalciov˘ kation.[4] Cíl V na‰í práci se snaÏíme posoudit pfiínos kombinovaného SPECT/CT vy‰etfiení v kontextu s vy‰‰í radiaãní zátûÏí vnesenou CT pfii specifikaci nejasn˘ch scintigrafick˘ch nálezÛ na celotûlové (WB) kostní scintigrafii za pouÏití 99mTc MDP (methylen difosfonát). Kostní scintigrafie je obvykle první metodou pouÏitou v diagnostice metastatického postiÏení skeletu a, jak jiÏ zmínûno v˘‰e, kostní metastázy, které vykazují zv˘‰ení osteoblastické aktivity, napfi. karcinom prostaty a prsu, diagnostikuje s vysokou senzitivitou. Metastázy karcinomu plic mají obvykle nízkou osteoblastickou aktivitu, coÏ vede k jejich obtíÏnûj‰ímu diagnostikování na WB kostní scintigrafii. V roce 2009 Kohlfürst S. et al. analyzoval 98 pacientÛ s karcinomem prsu a 159 nejasn˘mi lézemi na WB scintigrafii a 42 pacientÛ s karcinomem prostaty a 78 nejasn˘mi lézemi na WB scintigrafii. V jeho souboru SPECT/CT správnû diagnostikovalo 93,1 % kostních lézí ve skupinû karcinomu prsu a 96,2 % ve skupinû karcinomu prostaty a pomohlo vyhnout se dal‰í zobrazovací metodû v 55,5 % ve skupinû karcinomu prsu a v 64,3 % ve skupinû pacientÛ s karcinomem prostaty.[1] Osteoblastickou aktivitu je moÏné kromû MDP scintigraficky sledovat za pouÏití [18F]fluoridu sodného na PET, ov‰em ‰ir‰ímu uplatnûní této metody zatím brání vysoká cena. Materiál a metoda Nበsoubor sestává z pacientÛ, ktefií v roce 2008 podstoupili na ONM HB vy‰etfiení skeletu WB kostní scintigrafií za pouÏití 99mTc MDP. V pfiípadû nejasného nálezu jsme indikovali SPECT a nativní CT vy‰etfiení. V indikaci doplÀujícího SPECT/CT vy‰etfiení jsme vycházeli ze souãasného a pfiedchozího lokálního scintigrafického nálezu a rozsah CT skenování jsme omezovali na oblast abnormálního nálezu. V˘sledky V roce 2008 jsme zhotovili celkem 1604 vy‰etfiení WB kostní scintigrafií. 1015 vy‰etfiení bylo indikováno u pacientÛ odeslan˘ch k vy‰etfiení s nezhoubnou diagnózou, zatímco v 589 pfiípadech bylo vy‰etfiení Ïádáno pro nemocné se základní nádorovou diagnózou, za kterou jsme pro tento úãel povaÏovali v‰echny diagnózy zaãínající v mezinárodní klasifikaci nemocí znakem „C“, „D0“ nebo diagnózu „N40“. Celkem v 248 pfiípadech (15,5 %) následovalo po WB skenu CT vy‰etfiení, které bylo vût‰inou provedeno v rámci SPECT/CT (222 vy‰etfiení); samostatné CT bez SPECT jsme zhotovili v 26 pfiípadech. U neonkologick˘ch pacientÛ jsme CT doplnili po 184 (18,1 %) WB kostních scintigrafiích s nejasn˘m nálezem oproti 64 (10,9 %) CT vy‰etfiením u pacientÛ onkologick˘ch. Ve skupinû onkologick˘ch pacientÛ dominovala základní diagnóza karcinom prsu u 418 vy‰etfiení (71,0 %); zde bylo CT doplnûno v 32 pfiípadech (7,7 %). Dále ve spektru následovaly karcinom prostaty (55 vy‰etfiení, 13,2 %; CT doplnûno 13x, tj. v 23,6 %), karcinom bronchu a plic (46 vy‰etfiení, 7,8 %; CT doplnûno 12x, tj. 26,1 %) a karcinom ledviny (20 vy‰etfiení, 3,4 %; CT nebylo doplÀováno). Pfii metastatickém postiÏení skeletu je velk˘m pfiínosem zobrazení osteol˘zy na fúzním CT, které mÛÏe dále zobrazit mûkkotkáÀovou formaci lyzující kost. Metastázy osteoplastického typu zobrazujeme jako sklerotická loÏiska s v˘raznou elevací fosfátového metabolismu. Pfii degenerativních a reparaãních zmûnách pátefie SPECT/CT lokalizuje loÏiska zv˘‰eného metabolického obratu kostního do arthrotick˘ch kloubÛ, subchondrálních ãástí obratlÛ, osteofytÛ nebo reparujících kompresí tûl obratlÛ, kde CT posoudí také stav zadní hrany tûla obratlového k pátefinímu kanálu. Osteopoikilóza je velmi vzácné onemocnûní, které se projevuje jako ostrÛvky sklerózy uvnitfi spongiózní kosti patrné na CT nebo prost˘ch snímcích. Scintigrafick˘ nález je normální a kombinace obou metod pomÛÏe odli‰it kostní metastázy. 800 MBq 99mTc MDP pfiiná‰í celotûlov˘ efektivní dávkov˘ ekvivalent pro 70 kg dospûlého 4-5 mSv, av‰ak dávka na povrch kostí dosahuje aÏ 50 mSv a dávka na moãov˘ mûch˘fi aÏ 40 mSv. Plnohodnotné CT mûlo plánovan˘ dávkov˘ profil CTDIw 22,4 mGy. CTDIw pro low dose vy‰etfiení se pohyboval v rozmezí 4-10 mGy. Pfiepoãtená prÛmûrná celotûlová efektivní dávka na podkladû DLP pro hermafroditní fantom a jedno vy‰etfiení ve skupinû onkologick˘ch pacientÛ (vûkového rozpûtí 42-83 let; 64 vy‰etfiení) byla 5,73 mSv versus 4,60 mSv ve skupinû neonkologick˘ch pacientÛ (vûkového rozpûtí 21-87 let; 180 vy‰etfiení); ve vûkové kategorii 10-19 let po korekci vûku a pohlaví (4 vy‰etfiení) 0,54 mSv. Závûr U onkologick˘ch pacientÛ relativnû nejãastûji pouÏíváme hybridní pfiístroj ke specifikaci nejist˘ch loÏisek ve skeletu u nemocn˘ch trpících bronchogenním karcinomem, coÏ je v souladu s obvykle nízkou osteoblastickou aktivitou metastatick˘ch loÏisek a niωí citlivostí planárních WB scintigramÛ. Ménû ãasto doplÀované SPECT/CT vy‰etfiení u nemocn˘ch s karcinomem prsu si vysvûtlujeme tím, Ïe pacientky mají ãetnûj‰í opakovaná vy‰etfiení, a tudíÏ je moÏné scintigrafick˘ nález srovnávat v ãase. Radiaãní zátûÏ vnesená CT je srovnatelná se zátûÏí danou radiofarmakem a z hlediska radiaãní ochrany je v˘hodné, Ïe CT není provádûno rutinnû, ale indikace se individuálnû zvaÏuje s ohledem na lokální nález a potencionální pfiínos pro pacienta.
176
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY ZOBRAZOVACÍ INTERVENâNÍ METODY V ONKOLOGII
Skelet je vhodn˘ orgán pro kombinované SPECT/CT vy‰etfiení. K dispozici je dobr˘ a levn˘ marker osteoblastické aktivity a není potfieba zvlá‰tní pfiípravy pacienta ani zavedení intravenózního pfiístupu, protoÏe zpravidla vystaãíme s nativním CT. Literatura: 1. Kohlfürst S, Lobnig M, Matschnig S, et al. Impact of SPECT-CT performed in case of inconclusive findings on planar whole body bone scintigraphy in patients with a history of breast or prostate cancer. Nuklearmedizin 2009; 48: s. A147 – A148. ISSN 0029-5566. 2. NiÏÀanská V, Stupalová J, ¤ehák Z, et al. Osteopoikilóza – v PET/CT a scintigrafickém obraze. In Mysliveãek M (ed.). Sborník abstrakt, XLVI. Dny nukleární medicíny. 1. vydání. Olomouc: KNM LF UP a FN Olomouc, 2009. s. 40. ISBN 978-80254-5099-4. 3. Seibel MJ, Robins SP, Bilezikian JP. Dynamics of Bone and Cartilage Metabolism. 2nd ed. London: Academic Press, 2006. 920 s. ISBN-10: 0-12-088562-X, ISBN-13: 978-0-12-088562-6. Chapter 48: Body J-J. Metastatic Bone Disease, s. 793 – 806. 4. Wilson MA. Textbook of Nuclear Medicine. New York: Lippincott-Raven Publishers, 1998. 631s. ISBN-10: 0-7817-0303-4, ISBN-13: 978-0-7817-0303-1. Chapter 1: Wilson MA. Musculoskeletal System, s. 3 – 32.
118 Hodnocení progrese solidních nádorÛ v praxi klinika. Jake‰ová J.
Onkologie Oblastní nemocnice Pfiíbram
Správné hodnocení odpovûdi metastazujícího solidního nádoru na paliativní léãbu je mezníkem zmûny léãebného pfiístupu, kter˘ mÛÏe v˘znamnû ovlivnit dal‰í osud nemocného. Progrese je indikací k ukonãení probíhající terapie. MoÏnosti pro dal‰í linii léãby jsou ve vût‰inû pfiípadÛ omezené a mají i malou nadûji na efekt. Proto je nezbytnû nutné vûnovat posouzení progrese velkou pozornost. Úkolem sdûlení je shrnout pravidla posouzení odpovûdi solidních nádorÛ na probíhající terapii, podat pfiehled kritérií RECIST a upozornit na nûkterá úskalí spojená s jejich pouÏitím. Dal‰ím bodem je pojednání o vy‰etfiovacích metodách v prÛbûhu terapie, jejich racionálním vyuÏívání a moÏnostech porovnávání pfii indikaci dal‰í léãby. Zvlá‰tní pozornost je vûnována nádorov˘m markerÛm, jejich v˘znamu v klinické praxi a chybám, ke kter˘m mÛÏe pfii hodnocení jejich dynamiky docházet. Nedílnou a vlastnû prvofiadou souãástí rozhodovacího procesu je posuzování celkového stavu nemocného v korelaci s proveden˘mi vy‰etfieními a probíhající léãbou, k tomu uvádím nûkolik obecn˘ch poznámek a na závûr i struãné kazuistiky.
119 Endobronchiální léãba nádorové obstrukce d˘chacích cest. Skfiiãková J.1, Babiãková L.1, Hrazdirová A.1, Turãáni P.1, ·touraã P.2 1) Klinika nemocí plicních a tuberkulózy 2) Klinika anesteziologie, resuscitace a intenzivní medicíny LF MU a FN Brno, Bohunice
Bronchoskopie je instrumentální metoda umoÏÀující prohlídku dolních d˘chacích cest, odbûr materiálu na vy‰etfiení a provádûní nûkter˘ch léãebn˘ch zákrokÛ v této oblasti. Provádí se dvûma zpÛsoby – rigidním tubusem flexibilním bronchoskopem. Pro vût‰inu v˘konÛ je zcela dostaãující místní znecitlivûní, pro ãást (pfiedev‰ím terapeutick˘ch) v˘konÛ je potfiebná celková anestezie. Flexibilní bronchoskopie umoÏÀuje vizuální hodnocení bronchÛ perifernûji neÏ u rigidní, do úrovnû vûtvení 5.-6. fiádu z celkov˘ch 23-24. Rigidní bronchoskopie má své místo v léãbû masivního krvácení z dechov˘ch cest, extrakce cizích tûles a zejména pfii intervenãních endobronchiálních zákrocích v celkové anestezii s pouÏitím tryskové ventilace. Indikace bronchoskopie Rozeznáváme tfii okruhy indikací bronchoskopick˘ch v˘konÛ. Nejãastûj‰í jsou diagnostická vy‰etfiení, ale na v˘znamu nab˘vají i v˘kony terapeutické. Cílem terapeutick˘ch bronchologick˘ch v˘konÛ je zprÛchodnûní velk˘ch bronchÛ, které jsou zúÏeny patologick˘m procesem (nejãastûji primárním plicním tumorem). Indikacemi k endobronchiální léãbû jsou narÛstající subjektivní potíÏe nemocného (du‰nost, ka‰el, stridor) nebo zhor‰ující se objektivní stav (vznik atelektázy, retenãní pneumonie, respiraãní insuficience). Dal‰í léãebné zákroky jsou zamûfieny na vyfie‰ení patologick˘ch komunikací bronchiálního stromu (s jícnem ãi pleurou). Pfii léãebné bronchoskopii lze provádût také toaletu bronchiální, tímto pojmem rozumíme odstranûní (odsátí) nadmûrného bronchiálního sekretu nebo vazkého sekretu, kdy nemocn˘ není schopen vlastními silami jej odstranit (zejména v pooperaãním prÛbûhu a u nemocn˘ch v bezvûdomí na fiízeném d˘chání). Extrakce aspirovan˘ch cizích tûles, zejména potravy, pomocí bronchoskopu
177
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY ZOBRAZOVACÍ INTERVENâNÍ METODY V ONKOLOGII
se vyskytují nejãastûji v dûtském, pozdûji naopak ve stafieckém vûku. Hemopt˘za je dal‰í indikací bronchoskopie aÈ jiÏ diagnostické (ovûfiení lokalizace, pfiíãiny krvácení) nebo léãebné ve smyslu odsátí koagul, provedení tamponády bronchiální balónkovou sondou, intrabronchiální aplikace hemostyptik. Bronchiální laváÏ (dial˘za plic) je ojedinûlá metoda slouÏící k v˘plachu celé plíce, kdy v celkové narkóze a pfii zavedení Carlensova tubusu je moÏné aplikovat stfiídavû do levé a pravé plíce 10-20 litrÛ fyziologického roztoku s jeho zpûtnou aspirací. PouÏívá se u mukoviscidózy a vzácné alveolární proteinózy. Pfii zvaÏování indikace bronchoskopického v˘konu vÏdy musíme posoudit celkov˘ klinick˘ stav a prognózu nemocného i klinick˘ zisk, kter˘ pro pacienta z provedeného v˘konu vyplyne. Metody k zprÛchodnûní d˘chacích cest slouÏí zejména k léãbû nádorové obstrukce d˘chacích cest, i kdyÏ stenozující postiÏení bronchÛ mÛÏe b˘t i benigní etiologie (jizevnaté napfi. po tracheostomii nebo postintubaãní, idiopatické stenózy vãetnû bronchiální amyloidózy). Cílem léãby nádorové obstrukce je zmírnûní potíÏí a zabezpeãení pfiístupu vzduchu. Endobronchiální léãebné v˘kony se provádûjí vût‰inou v celkové anestézii buì za uÏití tryskové ventilace nebo v apnoick˘ch pauzách u invazivnû ventilovaného nemocného. Mechanická dilatace je nejjednodu‰‰í a prakticky na vybavení nejménû nároãná metoda, pfii které se podafií bezprostfiednû dosáhnout zmírnûní du‰nosti u 90 % nemocn˘ch, ale nelze oãekávat dlouhodobûj‰í efekt. Obturované místo v oblasti bronchiálního stromu lze postupnû dilatovat nafukovacím balonkov˘m katetrem nebo soupravou katetrÛ o postupnû se zvy‰ujícím prÛmûru, ale i tubusem rigidního bronchoskopu. Tyto postupy jsou indikovány tam, kde je obstrukce d˘chacích cest zpÛsobena extrabronchiálním tlakem tumoru. Pokud se na obstrukci podílí i endobronchiálnû rostoucí tkáÀ, je moÏno ji je‰tû pfied zahájením dilatace odstranit pomocí kle‰tí. Postupné od‰típání tumoru závisí na jeho konzistenci a cévním zásobení. Endobronchiální stenty jsou umûlohmotné, kovové (drátûné) nebo kombinované prÛdu‰kové a bronchiální protézy se schopností udrÏet voln˘ prÛsvit bronchu a tím zabezpeãit ventilaci ohroÏené oblasti. Jejich zavedení fie‰í pfiedev‰ím akutnû se zhor‰ující stenózy centrálních d˘chacích cest s akutní du‰ností. Stenty jsou konstruovány tak, Ïe jsou schopny v roztaÏeném stavu odolávat tlaku okolní tkánû, lze je proto vyuÏít u nádorov˘ch i nenádorov˘ch jizevnat˘ch stenóz centrálních dechov˘ch cest. Zavedení stentu je indikováno na základû bronchoskopického nálezu u stenóz v oblasti prÛdu‰nice a hlavních bronchÛ, které jsou zpÛsobeny nejen intrabronchiálním, ale i extrabronchiálním rÛstem nádoru nebo tlakem zvût‰en˘ch lymfatick˘ch uzlin, dále u jizevnat˘ch stenóz po tracheální intubaci ãi v dÛsledku zánûtlivého nebo granulomatózního procesu, u tracheomalacie a bronchomalacie a u maligních pí‰tûlí. Kontraindikací v zavádûní endobronchiálních protéz pfiedstavuje purulentní bronchitida a nutnost fiízené plicní ventilace. Laserová léãba je v souãasné dobû v léãbû nádorové obstrukce roz‰ífiena nejvíce. Princip vyuÏití laseru vychází z poznatku, Ïe na malou plochu lze soustfiedit velké mnoÏství energie. Svûtelná energie je pfiená‰ena do cílového orgánu svûtlovodn˘mi vlákny umoÏÀující vysokou pfiesnost aplikace s minimálními ztrátami energie. RozloÏení optické energie a hloubka, do které tato energie proniká, závisí pfiedev‰ím na vlnové délce záfiení. Nejvíce je vyuÏíván Nd:YAG laser. Záfiení proniká do hlouky asi 3-5 mm. Pfii hodnotách v˘stupní energie v rozmezí 10-40 W dochází k popálení a koagulaci, v rozmezí 30-60 W k zuhelnatûní – karbonifikaci a pfii v˘stupní energii 60-100 W k vaporizaci ãili odpafiení tkánû. Léãba laserovou koagulací je indikována u intraluminárnû rostoucích maligních i benigních nádorÛ v centrálních d˘chacích cestách, tumorÛ vyrÛstajících z bronchiální stûny, které nezasahují extrabronchiálnû a jejich aktuální délka nepfiesahuje 4 cm. Pfiedností indikace k laserové koagulaci je nutnost rychlého uvolnûní intrabronchiálních a intratracheálních stenóz pfii hrozící asfyxii, vyuÏívá se u krat‰ích neúpln˘ch nádorov˘ch stenóz, drobnûj‰ích dobfie ohraniãen˘ch i víceãetn˘ch tumorózních lézí a k odstranûní endobronchiálnû rostoucích benigních nádorÛ. Komplikace této terapie zahrnují krvácení z nádorové tkánû nebo z po‰kozené cévy, vznik bronchopleurální pí‰tûle, pneumomediastinum, popálení d˘chacích cest, hypoxémii. MÛÏeme se setkat s bronchospasmem a ka‰lem jako reakcí na vznikající zplodiny bûhem v˘konu, ale také se zánûtlivou reakcí s edémem a s du‰ností. Ke krvácení mÛÏe dojít nejen bûhem v˘konu, ale vzhledem k postupnému odluãování nekrotické tkánû i s urãitou latencí. Laserová resekce s vlnovou délkou 1 320 nm, aplikovatelná pulsním i kontinuálním reÏimem s v˘konem 25 W je indikována k odstranûní málo cévnat˘ch nádorÛ, stopkat˘ch útvarÛ, pfii nutnosti zachování tkánû k histologickému vy‰etfiení. Laserem lze úspû‰nû rekanalizovat 70-90 % stenóz d˘chacích cest. Podstatou kryoterapie je navození úmrtí nádorov˘ch bunûk pÛsobením extrémnû nízk˘ch teplot. V bronchologii je pfii této metodû pouÏíván tekut˘ dusík nebo oxid dusn˘ o teplotû – 60 aÏ – 80 °C. Kryosonda je zavedena pomocí rigidního instrumentária bronchoskopu. Speciálnû upraven˘mi kanály je vysoce zchlazená tekutina dopravena na konec sondy, kter˘ je v pfiímém kontaktu s nádorovou hmotou. V˘hodou kryoterapie je zasaÏení i extramurálnû uloÏené ãásti tumoru a to aÏ do hloubky 1,5 aÏ 2 cm. Nev˘hodou je moÏnost zasaÏení i tkánû zdravé. Kontakt kryosondy s tumorem trvá tak dlouho, dokud nejsou známky „zmrazení“ patrny na patologické tkáni. Vût‰inou se jedná o nûkolik minut. K nekróze nádorové tkánû dochází v prÛbûhu následujících 48 aÏ 72 hodin a nekrotickou tkáÀ nemocn˘ obvykle spontánnû vyka‰le, zbylá se odstraní pfii kontrolní bronchoskopii. Patogeneticky spoãívá úãinek rychlého zmraÏení a následného pomalého ohfievu v denaturaci fosfolipidÛ v bunûãn˘ch membránách, termálním ‰oku, bunûãné dehydrataci, destrukci bunûãné membrány krystaly vody, kapilární trombotizaci. Kryoterapie je indikována u tûch nemocn˘ch, kde je nádorová obstrukce d˘chacích cest zpÛsobena pfiedev‰ím endobronchiálním rÛstem tumoru – zejména jeho velkou nádorovou masou, dále tumor lokalizovan˘ v pars membranacea a u ‰iroce nasedajícího tumoru na stûnu
178
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY ZOBRAZOVACÍ INTERVENâNÍ METODY V ONKOLOGII
bronchu. Kryoterapie je indikována i v málo pfiehledném u, pfii neznámé délce tumorózní stenózy, u cirkulárních a ‰tûrbinov˘ch stenóz, pfii vysokém riziku bronchospasmu, u tûωích hypoxémiích pfii pouÏití laserové koagulace a pfii vysokém riziku k celkové anestezii. Kontraindikací kryodestrukce je bezprostfiední nebezpeãí asfyxie, nutnost rychlého uvolnûní stenózy, pfieváÏnû v oblasti trachey a extramurální stenózy. Mezi komplikace kryodestrukce patfií vznik pneumotoraxu, atelektázy, krvácení, respiraãní insuficience, arytmie a vznik bronchiální pí‰tûle. K v˘hodám kryoterapie patfií i moÏnost zmrazení silnû krváciv˘ch endobronchiálních lézi pfii jejich bioptickém vy‰etfiení. Bronchoskopickou elektrokauterizací je v léãbû nádorové obstrukce d˘chacích cest dosahováno podobn˘ch v˘sledkÛ jako pfii pouÏití laseru nebo kryoterapie, tato metoda je ale ekonomicky ménû nároãná. Její pouÏití je indikováno pfiedev‰ím u nádorové obstrukce lokalizované ve velk˘ch d˘chacích cestách a popfiípadû provázené bronchoskopicky viditeln˘m krvácením. V˘hodnûj‰í je pouÏití v kombinaci s rigidním bronchoskopem neÏ fibrobronchoskopem, protoÏe takto je umoÏnûno souãasné odsávání po‰kozené tkánû z povrchu tumoru. Elektrokauter vyuÏívá vysokofrekvenãního elektrického proudu o frekvenci vy‰‰í 300 kHz. Bûhem elektrokauterizaãního v˘konu je jedna elektroda pfiístroje pfiipevnûna na stehno pacienta, druhá je tvofiena elektrodou vysunutou z pracovního kanálu bronchoskopu. Podmínkou je dobrá elektrická izolovanost, jinak mÛÏe dojít k elektrickému v˘boji mezi koncem bronchoskopu a elektrodou elektrokauteru a k vzplanutí. Dal‰í moÏnost vyuÏití elektrokauteru pfiedstavuje fiezací kliãka s fiezacím proudem pfii stopkat˘ch polypovit˘tch endobronchiálních procesech. Mezi fiídké komplikace patfií krvácení, nekróza nebo perforace stûny bronchu. Samotn˘ prÛbûh v˘konu mÛÏe b˘t komplikován hofiením karbonifikovan˘ch hmot. V˘hodou elektrokauterizace v bronchologii je její relativní ekonomická nenároãnost. Fotodynamická léãba je indikována nejen u rozsáhl˘ch endobronchiálnû rostoucích nádorÛ, dále u povrchovû rostoucích karcinomÛ, které je‰tû obstrukci nezpÛsobují a zejména u rentgenologicky okultních ãasn˘ch karcinomem. Principem fotodynamické léãby je schopnost nûkter˘ch fotosenzitivních látek vazby v nádorov˘ch tkáních. Toho lze vyuÏít v jejich destrukci. Je-li fotosenzitivní slouãenina exponována svûtlu pfiíslu‰né vlnové délky, probûhne v ní fotochemická rekce – produkce voln˘ch chemick˘ch radikálÛ, které destruují buÀky. Fotochemickou reakci vyvolává transfer fotonu absorbovan˘ molekulou fotosenzitivní látky na jinou molekulu v pfiítomnosti kyslíku. Fotosenzitivní látky mají schopnost absorbovat svûtelná kvanta, pfiijatou energii zuÏitkují na pfiechod elektronÛ na energeticky vy‰‰í nároãnûj‰í hladiny a nakonec ji pfienesou na cílov˘ substrát, kter˘ se v dÛsledku této reakce strukturálnû mûní. V˘sledkem reakcí po excitaci fotosenzitivní látky je vznik oxidovan˘ch látek aktivujících fietûzové reakce voln˘ch radikálÛ, nebo pfiímo vznik atomárního kyslíku, jehoÏ vlastností je vysoká reaktivita zpÛsobující cytotoxicitu. Brachyterapií se rozumí ozafiování plicního nádoru pomocí radioaktivního izotopu zavedeného pfiímo do d˘chacích cest. Brachyterapie je indikována u nádorové obstrukce d˘chacích cest na základû bronchoskopického a rentgenového vy‰etfiení u endobronchiálnû i extrabronchiálnû rostoucích nádorÛ (pfiedev‰ím u nemalobunûãného bronchogenního karcinomu), které jsou lokalizovány v oblasti prÛdu‰nice, hlavních a lobárních bronchÛ. Pfiíkon je ovlivnûn typem pouÏitého záfiiãe. Do postiÏené oblasti je pomocí bronchoskopu zaveden afterloadingov˘ katetr, bronchoskop je vytaÏen a katetr je pfiipojen ke speciálnímu kontejneru, kter˘ obsahuje radioizotop a tímto katetrem je do bronchu izotop zaveden. Doba jeho setrvání závisí na vypoãtené dávce záfiení, která je urãena na základû bronchoskopického nálezu, nálezu na skiagramu hrudníku, na CT-nálezu a na pouÏitém radioizotopu. Délka celého v˘konu se pfii pouÏití dostateãnû intenzivního zdroje záfiení, jako je iridium (192Ir), poãítá na minuty. Pro afterloading se vedle iridia pouÏívá i cezium (137Cs) a kobalt (60Co). V souãasnosti se pouÏívá jiÏ v˘hradnû HDR (high dose rate – s velk˘m pfiíkonem) afterloading znamenající pro nemocné men‰í zátûÏ pfii délce ozafiování od 2 do 10 minut. Záfiení se ‰ífií do oblasti 0,5 aÏ 1 cm kolem katétru. Pokud je pfied brachyterapií pouÏit laser, doporuãuje se její zahájení s odstupem jednoho t˘dne. Zmírnûní potíÏí, které nádorová obstrukce vyvolává, je po ukonãení brachyterapie popisováno u 80 % nemocn˘ch. Mezi komplikace brachyterapie patfií postradiaãní nekrózy a ulcerace, postradiaãní bronchitida, stenózy, fibrózní zmûny, vznik plicního abscesu, krvácení a vznik pí‰tûle. V‰echny tyto uvedené lokální léãebné postupy v rámci intervenãní bronchologie by nemûly b˘t chápány jako vzájemnû konkurenãní, ale jako komplementární a ãasto vzájemnû kombinovatelné. Jejich indikace závisí nejen na lokálním endobronchiálním nálezu, ale i na celkovém klinickém stavu nemocného a o jeho pouÏití musí rozhodovat zku‰en˘ pneumolog s bronchologick˘m zamûfiením. Schéma 1 ukazuje základní orientaci v indikacích metod intervenãní bronchologie podle typÛ lokalizace tumoru a jeho klinickém v˘znamu. Literatura 1. Kolek, V. a kol: Bronchologie pro zdravotní sestry, Brno, IPVZ 2002, 115 s. 2. Marel, M., Pe‰ek, M., Kolek, V.: Lokální terapie bronchogenního karcinomu. In: Pe‰ek, M. et al.: Bronchogenní karcinom. Galén, Praha 2002, 101-109. 3. Prakash, UBS. (Ed.): Bronchoscopy. New York: Raven Press, 1994 4. Zatloukal, P., PetruÏelka, L.: Karcinom plic. Grada, Praha 2001, 400 s.
179
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY ZOBRAZOVACÍ INTERVENâNÍ METODY V ONKOLOGII
120 Perkutánní intervenãní metody na skeletu. Neubauer J., Chaloupka R., Válek V.
Radiologická klinika FN Brno, Ortopedická klinika FN Brno, Radiologická klinika FN Brno
V posledních letech díky mohutnému rozvoji zobrazovacích metod jde v ruku v ruce i rozvoj nov˘ch technologií pro miniinvazivní metody diagnostiky a mnohdy i terapie. Tyto techniky nám umoÏÀují za jist˘ch indikaãních podmínek zrychlit a zpfiesnit diagnostick˘ postup u onkologick˘ch pacientÛ a je nezbytnou souãástí diagnostick˘ch kriterií stadia onemocnûní. V neposlední fiadû jde i o alternativní zpÛsob léãby jehoÏ cílem je zlep‰it kvalitu Ïivota onkologick˘ch pacientÛ. Pfii postiÏení skeletu nám jsou nápomocné klinické, biochemické a zobrazovací metody ke stanovení typu léze, nicménû jsou oblasti, kdy teprve histologické ãi cytologické vy‰etfiení nám mÛÏe na‰í diagnostickou hypotézu potvrdit ãi vyvrátit. U loÏiskov˘ch lézí skeletu je mnohdy, nebo spí‰e velmi ãasto, sporné, zda jde o benigní nebo maligní (sekundární) povahu onemocnûní. Proto v pfiípadech, není-li indikovaná chirurgická léãba postiÏení skeletu, a jde o nezbytné posouzení jedná-li se o primární ãi sekundární proces, je nezbytné provést histopatologické vy‰etfiení léze. Za navigace CT je tato moÏnost jedineãná a navíc miniinvazivní. Napfi. u kompresivní zlomeniny obratle, pfii známé gamapathii u pacienta, a pfii nesekreãním postiÏení skeletu u myelomu, je jedinou validní metodou potvrzení ãi vyvrácení této diagnosy cílená biopsie, zjm. je-li myelogram (ze sterna ãi lopaty kosti ãelní) negativní. RovnûÏ pak u pacientÛ, ktefií mají nesnesitelné bolesti pfii osteolytické metastáze axiálního skeletu je moÏné uplatnit metody jak˘mi je vertebroplatika ãi kyfoplastika. U metastázy s velkou extraosseální sloÏkou, je za urãit˘ch podmínek moÏné provést radiofrekvenãní ablaci. Na závûr je nutné zopakovat, Ïe jde o alternativní zpÛsob léãby nebo diagnostiky s pfiísn˘m indikaãním omezením. Je nutné vûdût, Ïe tyto metody platí v‰eobecnû pro osteolytická postiÏení skeletu.
121 Intervenãní v˘kony u nádorÛ gastrointestinálního traktu – pfiehled metod. Pánek J., Válek V.
Fakultní nemocnice Brno
Intervenãní zákroky se uplatÀují u rÛzn˘ch malignit gastrointestinálního traktu. Velká skupina z nich tvofií nádory v oblasti pankreatohepatobiliárního systému. U tûchto procesÛ mÛÏe – a ãasto také dochází – k obstrukci Ïluãov˘ch cest a je tedy nutné zajistit drenáÏ Ïluãi. To je moÏné právû v podobû intervenãního zákroku zvaného perkutánní transhepatická drenáÏ. Jeho principem je zavedení drénu pfies kÛÏi a játra do Ïluãov˘ch cest, resp. v ideálním pfiípadû pfies oblast obstrukce aÏ do duodena, tímto je pak drenáÏ Ïluãi zaji‰tûna. V˘kon se na na‰em pracovi‰ti provádí pod skiaskopickou kontrolou, nemocnému podáváme i. v. analgosedaci (pouÏívá se kombinace midazolamu a fentanylu). Na tento úvodní zákrok mohou navazovat dal‰í, lze napfi. provést odbûr materiálu z místa stenózy klí‰Èkovou biopsií ãi implantovat do nádorového zúÏení kovov˘ stent s moÏnou následnou brachyterapií. Pacienti jsou k perkutánní drenáÏi indikováni pfii prokázané obstrukci Ïluãov˘ch cest, pfii nevhodnosti chirurgického fie‰ení stavu a pokud není vhodn˘ zákrok ani pomocí ERCP. Absolutní kontraindikace prakticky nejsou uvádûné.
Provedená zevnû-vnitfiní drenáÏ Ïluãov˘ch cest u pacienta s maligní stenosou
180
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY ZOBRAZOVACÍ INTERVENâNÍ METODY V ONKOLOGII
Dal‰í skupina v˘konÛ se t˘ká trávicí trubice, zejména pak orálních partií (jícen a kardie), dále pak i v oblasti duodena nebo rekta. Zde se jedná zejména o paliativní zákroky smûfiující k zachování prÛchodnosti gastrointestinálního traktu pomocí implantace stentÛ. Samotné zavedení takového stentu v˘raznûji nezatûÏuje pacienta, má malé procento komplikací a dÛleÏit˘ je prakticky okamÏit˘ efekt na pasáÏovací poruchy. Základní rozdûlení stentÛ je na kovové a plastové. Design kovov˘ch stentÛ je rozliãn˘, obecnû se pouÏívají stenty kryté, samoexpandibilní, v˘hodou je jejich dobrá roztaÏná síla a antimigraãní schopnost, nev˘hodou pak velmi obtíÏná extrakce. Plastové stenty se u maligních stenóz pouÏívají ménû, lze je napfi. pouÏít pfii v˘skytu komplikací tumoru, jako je tfieba velká ulcerace, nebo na pfiekrytí pí‰tûle.
Implantovan˘ kovov˘ stent pfii karcinomu distálního jícnu.
Oãekávan˘ pfiínos z intervenãních zákrokÛ musí vypl˘vat z dobré spolupráce klinického lékafie indikujícího vy‰etfiení a radiologa, které jej provádí, v‰e by se mûlo fiídit i podle zvykÛ jednotliv˘ch intervenãních pracovi‰È.
122 Radiologické onkologické intervence u primárních tumorov peãene. Andra‰ina T., Válek V.
Fakultní nemocnice Brno
Hepatocelulárny karcinóm (HCC) je najãastej‰í primárny tumor peãene, spolu cholangiocelulárnym karcinómom tvorí väã‰inu primárnych malígnych loÏísk peãene, ktoré v praxi rie‰ime. Resekcia nádoru je ‰tandardnou terapeutickou moÏnosÈou, priãom k resekcii nádoru je vhodn˘ch len 5-30 percent pacientov, problémom je hlavne funkãn˘ stav peãene u pacientov s cirhózou a multifokálne postihnutie. ëal‰ou potenciálne kuratívnou metódou je transplantácia peãene u pacientov, ktorí spæÀajú Milánske kritéria. Typick˘m obrazom hepatocelulárneho karcinómu na zobrazovacích metódach je v˘razné s˘tenie loÏiska kontrastnou látkou v hepatickej arteriálnej fáze. U pacientov so suspektn˘m loÏiskom v parench˘me peãene v cirhotickom teréne je ‰pecificita vysokého arteriálneho s˘tenia tak vysoká (potvrdená v minimálne dvoch zobrazovacích metódach resp. vysokou hladinou AFP), Ïe k zahájeniu onkologickej lieãby nie je nutná histologická verifikácia. Hypervaskularizáciu – charakteristické v˘razné arteriálne sytenie vykazuje i takmer polovica intrahepatálnych cholangiocelulárnych karcinómov. Hypervaskularizované loÏisko v arteriálnej fáze je optimálny cieº chemoembolizácie ãi klasickej s vyuÏitím lipiodolu ãi modern˘ch metod s vyuÏitím drug eluting beads (DEB) – embolizaãn˘m materiálom ktor˘ je schopn˘ viazaÈ cytostatikum. K loÏisku pristupujeme intraarteriálnou cestou. Lipiodol je z arteriálneho rieãiska cestou peribiliárnych plexov a sinusoidov pretlaãen˘ aj do terminálnych vetviãiek portálnych vén v okolí loÏiska a t˘m zabezpeãí ischemizáciu i okrajov˘ch ãasti tumoru. Recidíva tumoru je podºa niektor˘ch ‰túdií niωia ak je poãas chemoembolizácie vizualizovan˘ i portálny systém a teda embolizácia prebehla aj v ãasti portálneho systému. Precíznou angiografiou je potrebné nasondovaÈ v‰etky hlavné prívodné tepny k tumoru, ktor˘ parazituje ãasto i na extrahepatálnom arteriálnom zásobení. Narozdiel od chemoembolizácie s DEB v˘znam cytostatika je minimál-
181
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY ZOBRAZOVACÍ INTERVENâNÍ METODY V ONKOLOGII
ny, k jeho úplnému vymytiu z lipiodolu dochádza do niekoºk˘ch hodín (retencia v samotnom ischemizovanom loÏisku je v‰ak dlh‰ia). V˘sledky samotn˘ch precíznych superselektívnych chemoembolizácii zo strany preÏívania a recidívy tumoru u mal˘ch HCC (do 3 cm) sú porovnateºné s chirurgickou lieãbou ãi termoabláciou. Dlhodobé v˘sledky chemoembolizácie s lipiodolom u chirurgicky nerie‰iteºného HCC dosahujú 5 roãné preÏívanie aÏ 26 percent a viac. Pri porovnávacích ‰túdiách s chemoembolizáciou s DEB je kompletná a objektívna odpoveì na lieãbu porovnateºná. V zásade niωie sú neÏiaduce úãinky (pri uÏití DEB sa cytostatikum uvoºnuje niekoºko dní) a rovnako selektívne podanie ãástic je ‰etrnej‰ie k parenchymu peãene a v˘kon je moÏné mnohonásobne opakovaÈ. Rozvoj perkutánych ablaãn˘ch metod nastal v 90.rokoch minulého storoãia a ani po viac ako 20 rokoch, nie sú urãené jednoznaãné ‰tandardy. Recentná metaanal˘za v‰etk˘ch dosupn˘ch ‰túdií potvrdzuje, Ïe u loÏísk HCC do 2cm sú v˘sledky v‰etk˘ch perkutánnych metod excelentné (radiofrekvenãná ablácia, mikrovlnná ablácia perkutánna aplikácia alkoholu ãi kys. octovej) a plne porovnateºné s chirurgickou resekciu s benefitom men‰ieho mnoÏstva komplikácií. U loÏísk väã‰ích ako 2 cm sa obecne preferuje RFA (najviac ‰túdii – najviac dostupná termická metoda), v˘hoda perkutánnych aplikaãn˘ch techník (kys. octová, alkohol) je najniωia cena. Perkutánne ablaãné metódy vyuÏívame u pacientov s limitovan˘m poãtom loÏísk (do 3-5) a v˘hodnou lokalizáciou. V˘hodná i keì zatiaº nie ‰tandardná metóda, ktorá by mala byÈ prevádzaná len v rámci kontrolovan˘ch ‰túdií je kombinácia postupov u loÏísk nad 4-5 cm. Homogénne vyplnenie takéhoto loÏiska lipiodolom ãi DEB, je technicky veºmi nároãné resp. finanãne neúnosné, na druhej strane radiofrekvenãná ablácia pri lokálnych nehomogenitách tkaniva (chladenie cievami) je sprevádzaná istotou lokálnej recidívy ochorenia. V takomto prípade je zmysluplné v˘znamnú ãasÈ loÏiska ablovaÈ a do hyperemického lemu v okolí loÏiska podaÈ DEB. V˘sledky tak˘chto kombinovan˘ch v˘konov u malého mnoÏstva pacientov sú optimálne. Literatura: 1. Válek V., Kala Z., Kiss I. et al. Maligní loÏiskové procesy jater, Grada 2006. 2. Laura Marelli, Rosa Stigliano et al. Transarterial Therapy for Hepatocellular Carcinoma: Which Technique Is More Effective? A Systematic Review of Cohort and Randomized Studies. Cardiovasc Intervent Radiol 2007 30:6–25. 3. Miyayama Shiro, Matsui Osamu, Yamashiro Masashi et al. Ultraselective Transcatheter Arterial Chemoembolization with a 2–F Tip Microcatheter for Small Hepatocellular Carcinomas: Relationship Between Local Tumor Recurrence and Visualization of the Portal Vein with Iodized Oil. J Vasc Interv Radiol 2007 18(3):365-376. 4. Douglas E. Ramsey, AB, Lily Y. et al. Chemoembolization of Hepatocellular Carcinoma. J Vasc Interv Radiol 2002; 13:S211–S221. 5. Achenbach T, Seifert JK, Pitton MB, Schunk K, Junginger T. Chemoembolization for primary liver cancer. European J of Surg Oncol 2002; 28: 37-41. 6. Osamu Matsui, Masumi Kadoya, Jun Yoshikawa et al. Small Hepatocellular Carcinoma: Treatment with Subsegmental Transcatheter Arterial Embolization. Radiology 1993; 188:79-83. 7. Burger I, Hong K, Schulick R, et al. Transcatheter arterial chemoembolization in unresectable cholangiocarcinoma: initial experience in a single institution. J. Vasc. Interv. Radiol. 2005; 16: 353-361. 8. Llovet JM, Burroughs A, Bruix J. Hepatocellular carcinoma. Lancet 2003; 362: 1907-1917. 9. Matsui O, Miyayama S, Sanada J, et al. Interventional oncology: new options for interstitial treatments and intravascular approaches : Superselective TACE using iodized oil for HCC: rationale, technique and outcome. J. Hepatobiliary Pancreat. Surg. 2009; published online 11/2009. 10. Lammer J, Malagari K, Vogl T, et al. Prospective Randomized Study of Doxorubicin-Eluting-Bead Embolization in the Treatment of Hepatocellular Carcinoma: Results of the PRECISION V Study. Cardiovasc. Intervent. Radiol. 2009; published online 12/2009. 11. Laspas F, Sotiropoulou E. Computed tomography-guided radiofrequency ablation of hepatocellular carcinoma: treatment efficacy and complications. J. Gastrointestin. Liver Dis. 2009; 18: 323-328. 12. Huang X, Lu B, Meng LN. A meta-analysis of radiofrequency ablation for early hepatocellular carcinoma. Zhonghua Nei Ke Za Zhi. 2008;47: 217-220. 13. Yamakado K, Nakatsuka A, Takaki H, et al. Early-stage hepatocellular carcinoma: radiofrequency ablation combined with chemoembolization versus hepatectomy. Radiology 2008; 247: 260-266. 14. Bruix J, Sherman M, Llovet JM, et al. Clinical management of hepatocellular carcinoma. Conclusions of the Barcelona-2000 EASL conference. European Association for the Study of the Liver. J. Hepatol. 2001; 35: 421–430.
182
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY ZOBRAZOVACÍ INTERVENâNÍ METODY V ONKOLOGII
123 Kvalita Ïivota pacientÛ pfii paliativní léãbû pro zhoubn˘ nádor Ïluãov˘ch cest. Tuãek ·.1,2, Kiss I.1,2, Tomá‰ek J.1,2, Halámková J.1,2, Králová J.1,2, Bílek O.1,2, Novák R.1,2, Hanáková L.1, Vyzula R.2 1) Oddûlení klinické onkologie, Fakultní nemocnice Brno, Jihlavská 20, 625 00 Brno 2) MasarykÛv onkologick˘ ústav, Îlut˘ Kopec 7, 656 53 Brno
Úvod Zhoubné nádory Ïluãov˘ch cest jsou relativnû vzácn˘mi nádory se ‰patnou prognózou. Neléãené vedou rychle úmrtí s mediánem pfieÏití okolo 6 mûsícÛ. PfieÏití del‰í neÏ 12 mûsícÛ je podle literatury vzácné. [1,2,3,4] Paliativní léãba má za úkol prodlouÏit pfieÏití a zlep‰it kvalitu Ïivota. U vût‰iny pacientÛ s maligním nádorem Ïluãov˘ch cest je onemocnûní diagnostikováno relativnû pozdû a nálezem je pokroãil˘ inoperabilní nádor. [5] Paliativní léãba je pro vût‰inu tûchto pacientÛ jedinou moÏností. Multimodální léãba mÛÏe b˘t pomûrnû nároãná. PfiestoÏe její dopad na kvalitu Ïivota je zásadní, literární data hodnotící tento dopad jsou velmi chudá. Autofii zkoumali vliv nûkter˘ch bûÏnû pouÏívan˘ch metod paliativní léãby na kvalitu Ïivota pacientÛ. Kvalita Ïivota (Health-related quality of life) mÛÏe b˘t zhodnocena pomocí validovan˘ch pacientsk˘ch dotazníkÛ, které hodnotí nûkolik rÛzn˘ch dimenzí proÏitkÛ, zku‰eností ãi chování. Jsou rÛzné zpÛsoby jak dotazníky vyplÀovat (osobním nebo telefonním rozhovorem, fyzicky, dotazováním zástupce apod.). KaÏdá z tûchto metod má své v˘hody i nev˘hody. [6] Metody Pacienti léãení pro zhoubn˘ nádor Ïluãov˘ch cest na Oddûlení klinické onkologie Fakultní nemocnice Brno byli dotazováni stran jejich kvality Ïivota. Vybrané paliativní metody léãby byly: operace, perkutánní drenáÏ Ïluãov˘ch cest, zavedení biliárního stentu, systémová chemoterapie, regionální chemoterapie a sledování (active surveillance) u pfiedléãen˘ch pacientÛ ve stabilním stavu. Byl pouÏit validovan˘ nástroj – dotazník FACIT (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy) FACT-Hep v.4, specifick˘ pro pacienty s nádory hepatobiliární oblasti. Bylo rozdáno 50 dotazníkÛ 15 pacientÛm, 42 vráceno kompletních vhodn˘ch ke zpracování. Hodnocení dotazníkÛ probûhlo podle doporuãeného manuálu. Vzhledem k tomu, Ïe absolutní skóre v dotazníku je individuálnû rozdílné, autofii se rozhodli sledovat zmûny v ãase u jednotliv˘ch pacientÛ a vztáhnout je na pouÏité metody léãby. Pacienti byli dotazování v období pfied zaãátkem sledované metody a znovu bûhem 2 t˘dnÛ po skonãení. V pfiípadû dlouhodobé léãby (napfiíklad chemoterapie) byli pacienti dotazováni bûhem této léãby. Ke statistickému neparametrickému srovnání skóre dotazníkÛ byl pouÏit WilcoxonÛv test, s hladinou kvality v˘znamnosti alfa = 0,05. V˘sledky Operace byla jedinou modalitou léãby spojenou se zhor‰ením skóre kvality Ïivota. Bylo sledovánu u 5 pacientÛ, u 2 do‰lo ke zhor‰ení v absolutní hodnotû, u 3 byly hodnoty stabilní. Tato zmûna nebyla statisticky v˘znamná (hodnota p=0,1797). Nicménû po doãasném zhor‰ení se postupnû skóre zlep‰ilo u v‰ech pacientÛ, indikující zlep‰ení kvality Ïivota. Pfied operací byl medián skóre 125/180 (rozmezí 85-135). Po operaci (bûhem 2 t˘dnÛ) bylo skóre 113/180 (rozmezí 78-135) (Graf 1). Perkutánní drenáÏ Ïluãov˘ch cest (PTD) bylo hodnoceno u 6 pacientÛ. Pfied PTD byl medián skóre 80 (rozmezí 74-117). Po PTD byl medián skóre 99 (93-148).
Zlep‰ení bylo zfietelné, zv˘‰ení skóre kvality Ïivota statisticky v˘znamné (p= 0,0277). UváÏíme-li, Ïe PTD bylo ve v‰ech pfiípadech úspû‰né, tyto v˘sledky nejsou Ïádn˘m pfiekvapením (Graf 2).
183
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY ZOBRAZOVACÍ INTERVENâNÍ METODY V ONKOLOGII
Zavedení stentÛ bylo sledováno u 4 pacientÛ, opût se zlep‰ením u v‰ech pacientÛ. Pfied stentáÏí byl medián skóre 99 (rozmezí 92-103), po stentáÏi 126 (rozmezí 104-143). Díky malému poãtu pacientÛ bylo zlep‰ení pouze hraniãní statistické v˘znamnosti (p = 0,0679), aãkoli z absolutních ãísel je opût zfiejmé (Graf 3).
Efekt systémové chemoterapie byl sledován u 10 pacientÛ. Zv˘‰ení skóre kvality Ïivota bylo zaznamenáno u 5, stabilní u 4 pacientÛ. V jednom pfiípadû byla dynamika nejistá. Pfied chemoterapií byl medián skóre 117 (rozmezí 93-135), po chemoterapii 127 (rozmezí 100-148), zlep‰ení statisticky v˘znamné (p = 0,027709). Regionální chemoterapie byla hodnocena u 2 pacientÛ, ani u jednoho nedo‰lo ke zhor‰ení kvality Ïivota. Dva pfiedléãení pacienti byli nadále sledováni (active surveillance) po mnoho mûsícÛ se známkami stabilizace onemocnûní podle zobrazovacích metod. Jeden stále Ïije, se stabilním vysok˘m skóre dotazníku kvality Ïivota 160/180 bodÛ. Ten druh˘ vypadl ze sledování po 6 letech, pfii poslední náv‰tûvû se známkami stabilizace choroby. U tohoto pacienta se skóre dotazníku kvality Ïivota mírnû zv˘‰ilo po skonãení chemoterapie a zÛstalo stabilní po zbytek sledovaného období. Závûr Na základû hodnocení validovan˘ch dotazníkÛ kvality Ïivota lze prohlásit, Ïe vybrané ãasto pouÏívané metody paliativní léãby u pacientÛ s maligními nádory Ïluãov˘ch cest zlep‰ují nebo alespoÀ nezhor‰ují kvalitu Ïivota. Operace nezhor‰uje kvalitu Ïivota. Perkutánní drenáÏ Ïluãov˘ch cest, zavádûní stentÛ, systémová a regionální chemoterapie zlep‰ují kvalitu Ïivota. K nabytí vût‰í statistické síly sledování je tfieby zhodnotit data od více pacientÛ, coÏ pfii sledování u relativnû vzácn˘ch nádorÛ Ïluãov˘ch cest není úkol lehk˘. Literatura: 1. Fong, Y.; Blumgart, L. H.; Lin, E., et al. Outcome of treatment for distal bile duct cancer. Br J Surg 1996;83(12): s. 1712. 2. Nakeeb, A.; Pitt, H. A.; Sohn, T. A., et al. Cholangiocarcinoma: a spectrum of intrahepatic perihilar, and distal tumors. Ann Surg 1996;224: s. 463. 3. Tompkins, R. K.; Thomas, D.; Wile, A., et al. Prognostic factors in bile duct carcinoma. Analysis of 96 cases. Ann Surg 1981;194: s. 447. 4. Wade, T. P.; Prasad, C. N.; Virgo, K. S., et al. Experience with distal bile duct cancers in U.S. Veterans Affairs hospitals. J Surg Oncol 1997;64: s. 242. 5. Nakeeb, A.; Pitt, H. A.; Sohn, T. A., et al. Cholangiocarcinoma: a spectrum of intrahepatic perihilar, and distal tumors. Ann Surg 1996;224: s. 463. 6. Guyatt GH, Feeny DH, Patrick DL. Review: Measuring Health-Related Quality of Life. Ann Intern Med. 1993 Apr 15;118(8):622-9.
184
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY ZOBRAZOVACÍ INTERVENâNÍ METODY V ONKOLOGII
124 https://www.registr-hcc.cz Oliverius M.1, Novotn˘ J.2,3
1) Klinika transplantaãní chirurgie, Institut klinické a experimentální medicíny 2) Institut onkologie a rehabilitace Na Ple‰i, s.r.o. 3) Onkologická klinika VFN a 1. LF UK
V roce 2006 bylo v âeské republice dle informací ÚZIS (Novotvary 2006) diagnostikováno 835 nov˘ch onemocnûní nádory jater (C22). 544 jich bylo nalezeno u muÏÛ a 291 u Ïen. Tomu odpovídala incidence 10,9/100 000 muÏÛ, resp. 5,5/100 000 Ïen. Mortalita zaznamenaná pro stejnou diagnózu ãinila 553 muÏÛ a 328 Ïen. BohuÏel, o v˘skytu primárního hepatocelulárního karcinomu se z roãenky ÚZIS nedozvíme nic podstatného, protoÏe její autofii nehodnotí histopatologické typy primárních a sekundárních nádorÛ samostatnû. A proto mÛÏeme paradoxnû zjistit, Ïe pacientÛ s C22 v daném roce zemfie více, neÏ jich bûhem roku onemocní. Demografie: MuÏi Vûkové rozmûzí Vûkov˘ prÛmûr Îeny
98 25 – 81 59,7 38
Stanovení diagnózy Biopsie Jiné diagnostické metody Neupfiesnûno
54 47 37
Skóre dle Child – Pugh v dobû diagnózy A B C Neurãeno
21 20 9 88
HCC bez anamnézy jiné jaterní nemoci HCC na podkladû cirhozy pfii HBV HCC na podkladû cirhozy pfii HCV Cirhóza jiné etiologie: Etylická Autoimunní Poléková Jiné nemoci: Primární sklerózující cholangitida Hereditární hemochromatóza Ostatní a kombinované pfiíãiny Chirurgická léãba Jaterní resekce Pravostranná hepatektomie Levostranná hepatektomi Segmentektomie Neanatomická resekce Transplantace Lokálnû ablativní metody léãby Radiofrekvenãní ablace Alkoholizace
39 16 26 20 2 2 1 1 31 80 40 16 10 6 8 40 8 2
Tabulka 1.: Charakteristika souboru nemocn˘ch registrovan˘ch na platformû https://www.registr-hcc.cz. Odhadovat tedy mÛÏeme poãet novû diagnostikovan˘ch nádorÛ v âR na základû Evropsk˘ch a celosvûtov˘ch údajÛ kdy se v˘skyt HCC pohybuje s incidencí mezi 5-15 pfiípady na 100 000 obyvatel za rok [Majno, P., Mentha, G.,Giostra, E. Treatment of
185
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY ZOBRAZOVACÍ INTERVENâNÍ METODY V ONKOLOGII
hepatocellular carcinoma at the dawn of the third millennium:liver transplantation and its alternatives. Acta Gastroenterol. Belg., 2004, 67: 206-222.]a incidence cholangiocelulárního karciomu je 1,2/100 tis obyv. [Shaib, Y. et al., Sem Liver Dis 2004. 24(2): p. 115-25.]. Léãebné v˘sledky nejsou v âeské republice u tûchto nádorÛ uspokojivé. Je to dáno obecnû mal˘m povûdomím lékafiské vefiejnosti o pokrocích, které byly uãinûny v posledních letech, aÈ jiÏ na poli chirurgické, nebo systémové léãby. Z toho dÛvodu vznikla iniciativa, do níÏ se zapojilo jiÏ deset pracovi‰È, která si klade za cíl usnadnit pacientÛm pfiístup k moderním léãebn˘m postupÛm (transplantaci, jaterní resekci, biologické léãbû). Registr totiÏ umoÏÀuje lékafiÛm pacientova data nejen zadat, ale kliknutím na ikonu „Registrovat a konzultovat“ také kontaktovat specialistu, kter˘ se problematikou HCC zab˘vá, a od kterého do 24 hodin obdrÏí stanovisko, jak˘ léãebn˘ postup zvolit. Souãasnû registr umoÏÀuje hodnotit i léãebné v˘sledky jednotliv˘ch modalit, a tak vûdecky pfiispût k optimalizaci jejich úlohy v celkové koncepci léãby tûchto pacientÛ. V registru je moÏné hodnotit dvû sady údajÛ. První sadou je bûÏn˘ statistick˘ popis souboru, druhou pak data umoÏÀující hodnotit dlouhodobé v˘sledky jednotliv˘ch léãebn˘ch krokÛ. Ke dni psaní abstraktu máme k dispozici pouze informace o registrovan˘ch osobách, bez kfiivek pfieÏívání. První nemocn˘ byl registrován v polovinû roku 2007, do dne‰ního dne jiÏ bylo na platformû https://www.registr-hcc.cz zaregistrováno 136 nemocn˘ch. Jde o 98 muÏÛ a 38 Ïen (tabulka 1.). Vûkov˘ prÛmûr dosáhl 59,7 let, s rozmezím 25-81 let. Onemocnûní se manifestovalo u 39 osob bez pfiedchozího jaterního postiÏení. Vût‰ina pacientÛ v‰ak mûla pfied diagnózou HCC cirhózu na podkladû ethylismu (20 osob), HBV infekce (16 osob), HCV infekce (26 osob) nebo ‰lo o kombinované a raritní pfiíãiny (10 osob). U zb˘vajících osob nebyla tato informace uvedena. Histopatologická verifikace HCC byla pfied zahájením léãby provedena u 54 osob. Ve 47 pfiípadech byla diagnóza zaloÏena na charakteristickém nálezu u kombinací dvou aÏ tfií vy‰etfiovacích metod (obvykle ‰lo o MRI – CT – AFP). V 15 pfiípadech byla nemoc diagnostikována pouze na základû v˘sledku jedné zobrazovací metody, coÏ nelze povaÏovat za optimální, moÏná v‰ak jde pouze o chybu referujícího lékafie, kter˘ dal‰í doplÀující údaje neuvedl. Vût‰ina nemocn˘ch byla zaznamenána kolegy z pracovi‰È provádûjících chirurgickou léãbu (IKEM, Chirurgická klinika ÚVN), a proto v léãebn˘ch postupech dominuje operaãní léãba. Resekce byla provedena u ãtyfiiceti nemocn˘ch, transplantace u jin˘ch ãtyfiiceti pacientÛ. Radiofrekvenãní ablace byla provedena u osmi nemocn˘ch, obvykle jako souãást peroperaãní léãby inoperabilní jaterní léze. Alkoholizace byla provedena pouze 2x, jako paliativní léãba recidivy nádoru. Zhodnocení systémové léãby provedeme aÏ v prÛbûhu leto‰ních Brnûnsk˘ch onkologick˘ch dnÛ. Rád bych na závûr na‰eho abstraktu podûkoval v‰em lékafiÛm, ktefií jiÏ své nemocné registrovali, a tû‰íme se na blízkou spolupráci s dal‰ími z vás. Podûkování: Registr je finanãnû podpofien edukaãním grantem firmy Bayer a v˘zkumn˘m zámûrem M·MT 0021620808.
186
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY 2010
XIV. Paliativní medicína
187
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY PALIATIVNÍ MEDICÍNA
125 Léky jako anti-nutrienty u onkologicky nemocn˘ch. Wilhelm Z., Kleinová J.
Fyziologick˘ ústav LF MU, MOÚ Brno
Podání lékÛ v onkologii aÈ uÏ v souvislosti s onkologick˘m ãi dal‰ím doprovodn˘m onemocnûním, má vedle pozitivích úãinkÛ také neÏádoucí vedlej‰í úãinky. Mezi úãinky, které se u onkologicky nemocn˘ch v souvislostí s lékovou terapií objevují, jsou i úãinky lékÛ jako anti-nutrientÛ, které mohou vést k deficitÛm esenciálních sloÏek nutrice. Ovlivnûní nutriãních substrátÛ pfiitom mÛÏe b˘t nûkolika zpÛsoby: zmûnou v pfiíjmu, resorpci, v metabolismu, utilizací i exkreci substrátÛ. V˘zkum na poli neÏádoucích interakcí je velmi omezen, pfiiãemÏ s rostoucím poãtem podávání rÛzn˘ch medikamentÛ se tato oblast stává více neÏ dÛleÏitou. V následujícím pfiehledu uvádíme nejãastûj‰í interakce, které v˘znamnû ovlivÀují nejenom metabolismus mikronutrientÛ, ale i aminokyselin. BûÏné látky Káva: Koufiení: Alkohol: âasto uÏívané léky Paracetamol: Acylpyrin: Perorální kontraceptiva: Antibiotika: Onkologie Kortikoidy:
↓ vápník, hofiãík ↓ zinek, beta karoteny, kyselina listová, B6, C, E ↓ vitamin A, B1, B2, B6, Ïelezo, zinek ↓ aminokyseliny obsahující v molekule síru, fosfáty ↓ kyselina listová, Ïelezo, vitamin C, E, zinek, draslík ↓ hofiãík, mangan, zinek, kyselina listová, vitamin B1, B2, vitamin B3, B12, C ↓ bakterie tlustého stfieva, vitamin K, L-leucin, biotin
Chemoterapie: Cis-platina: 5-fluorouracil: Methotrexat: Vincristin:
↓ vápník, dehydroepiandrosteron, hofiãík, melatonin, draslík, kyselina listová, vitamin B6, vitamin B12,, vitamin C, D, E, K, vitamin E, selen, zinek ↓ hofiãík, vitamin B2, taurin, fiada dal‰ích nutrientÛ ↓ hofiãík ↓ vitamin B1 ↓ vápník, kyselina listová, ↓ sodík, draslík
Dal‰í Tricyklická antidepresiva: Ibuprofen:
↓ koenzym Q10, vitamin B2 ↓ Ïelezo
Uveden˘ pfiehled ukazuje, Ïe i zdánlivé a nepodstatné návyky v˘znamnû ovlivÀují pfiítomnost nutrientÛ v lidském organismu. Zmûny v zastoupení jednotliv˘ch nutrientÛ v organismu jsou následnû velmi v˘znamnû prohlubovány cílenou i doplÀkovou léãbou, vãetnû farmakologické léãby bolesti ãi deprese. Interakce mezi lékem a nutrientem tak nab˘vají stále vût‰ího v˘znamu. Literatura: 1. Alpers D. H. et al.: Manual of nutritional therapeutics. Wolters Kluwer/Lipincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2008, 642 s. 2. Genser D.: Foot and drug interacion: Consequences for the nutrition/healt status. Annals of Nutrition & metabolism 2008; 52 (supp l): 29-32. 3. Laurenco R.: Enteral feeding: Drug/nutrient interaction. Clinical nutrition 2001 20(2): 187-193. 4. Moss M. Et al.: Drugs as anti-nutients. Journal of nutritional & enviromental medicine 2007; 16(2): 146-166. 5. Thomas J. A.: Drug-Nutrient interactions. Nutrition rewiews 1995; 53(10): 271-282.
188
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY PALIATIVNÍ MEDICÍNA
126 Farmakoekonomika léãby chemoterapií indukované anémie
v klinické praxi onkologického a radioterapeutického oddûlení FN v Plzni. Wiesnerová A.1, Fínek J.1, Holubec L. jun.1, Páv Z.2, Du‰ek L.3 1) Onkologické a radioterapeutické oddûlení FN a LF UK v Plzni, E. Bene‰e 13, 305 99 PlzeÀ 2) Oddûlení manaÏersk˘ch informací FN PlzeÀ, E. Bene‰e 13, 305 99 PlzeÀ 3) Institut biostatistiky a anal˘z, Masarykova Univerzita Brno, Kamenice 126/3, Brno-Bohunice
V˘chodisko Erytropoezu stimulující proteiny (ESP) jsou indikovány k léãbû chemoterapií indukované anémie s cílem zv˘‰it kvalitu Ïivota onkologicky nemocn˘ch a nahradit potfiebu krevního pfievodu. Tato retrospektivní anal˘za vycházející z klinické praxe jednoho pracovi‰tû srovnává nákladovost a efektivitu podání dvou ESP – Eprex® a Aranesp® u konsekutivnû léãen˘ch nemocn˘ch za období dvou let. Metoda Byli vybráni v‰ichni nemocní léãení na ORTO FN v Plzni od 1.1.2007 do 31.12.2008 jedním ze dvou ESP – Eprex® a Aranesp®. Byla monitorována indikaãní ãistota dle platn˘ch SPC, vûk nemocn˘ch, diagnóza (jednalo se o nemocné se solidními nádory), pohlaví, pfiítomnost generalizace onemocnûní, délka léãby, vstupní a nejvy‰‰í hladina hemoglobinu, koneãn˘ poãet aplikací ESP. V˘sledky Celkem bylo léãeno 161 nemocn˘ch léãen˘ch pfiípravkem Eprex®. Medián vûku nemocn˘ch byl 64 let, jednalo se o 87 Ïen a 74 muÏÛ. Podmínku generalizovaného onemocnûní a souãasnû podávané chemoterapie splÀovalo 81 (50,3 %) nemocn˘ch. Na léãbu odpovûdûlo (v˘chozí hemoglobin pod 10 g/dl a cílov˘ nad 11 g/dl) celkem 43 Ïen (49,63 %) a 32 muÏÛ (43,24 %), celková míra odpovûdi u obou pohlaví byla na hladinû 46,58 %. Celkem bylo podáno 799 aplikací pfiípravku Eprex® 40 000 IU, tedy 4,96 aplikace na jednoho nemocného. Náklady léãby pro jednoho nemocného ãiní 54 461 Kã. Pfiípravkem Aranesp® bylo léãeno 52 nemocn˘ch, 33 Ïen a 19 muÏÛ, medián vûku byl 62 let. Podmínku generalizovaného onemocnûní a souãasnû podávané chemoterapie splÀovalo 29 pacientÛ (55,77 %). Na léãbu odpovûdûlo (vstupní hemoglobin pod 10 g/dl a cílov˘ nad 11 g/dl celkem 19 Ïen (57,58 %) a 11 muÏÛ (57,89 %), celková míra odpovûdi byla 57,69 %. Bylo podáno 94 aplikací pfiípravku Aranesp® 500 µg po 3 t˘dnech, tedy v prÛmûru 1,81 podání na nemocného. Náklady léãby pro jednoho nemocného pak ãiní 49 596 Kã. Závûr Rozdíly v poãtu odpovûdí na léãbu mezi preparáty Eprex® a Aranesp® nejsou statisticky v˘znamné, pfiesto lze pozorovat trend k vy‰‰í efektivitû Aranesp®, léãba prokázala i niωí celkovou nákladovost a niωí cenu získání jedné léãebné odpovûdi.
127 Funkãní psychologické v˘chodisko pfii léãbû onkologick˘ch pacientÛ. Spurná Z.
Oddûlení klinické psychologie FN u sv. Anny v Brnû Fakulta sociálních studií MU Psychologick˘ ústav âeské akademie vûd Brno
Jak mÛÏe psychologie pfiispût k léãbû onkologick˘ch nemocnûní? Bûhem léãby je to jistû podpora – holding, edukace, pochopení, soucit, empatie, emoãní úãast, adaptace, stabilizace, orientace v realitû. Po ukonãení onkologické léãby je v‰ak pro vût‰inu pacientÛ nutné pracovat na zmûnû dfiívûj‰ích obvykl˘ch nezdrav˘ch zpÛsobÛ chování a proÏívání reality. Ve v˘zkumech, které byly zamûfieny na psychologickou souvislost z hlediska etiologie onkologick˘ch onemocnûní se jako nejvíce statisticky sygnifikantní jeví tzv. „nádorová osobnost“. Tedy typ osobnosti predisponovan˘ k nádorovému onemocnûní sv˘mi elementy zpÛsobÛ chování. Tito lidé jsou více neÏ jiní závislí na vysoce emoãnû cenûném objektu a tedy ne oni sami, ale právû tento objekt je dÛleÏitou podmínkou jejich pohody a ‰tûstí. Vykazují nedostatek autonomie, potlaãují nebo popírají deprese, potlaãují emocí, potlaãují zlost, snaÏí se spolupracovat za v‰ech okolností, jsou pokorní a jako pasivní obranu racionalizují svoje chování. Jsou více pasivní a rezignovaní, mají silnou tendenci zachovávat konformitu pfii hlubok˘ch vnitfiních konfliktech.
189
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY PALIATIVNÍ MEDICÍNA
To, co se nám mÛÏe zdá na první pohled jako bûÏn˘ Ïivot, se na druh˘ pohled odhalí jako pfiísné potlaãování. Tito lidé nedovolují Ïádné du‰evní ani tûlesné odchylky od toho, co je tzv. správné – normy – „normopatie“. To, co se potom okolí jeví jako pfiíjemná a vybraná zdrÏenlivost, mÛÏe b˘t jen potlaãování Ïivotních impulsÛ, tedy Ïivot, kter˘ není proÏit. Základní charakteristikou neproÏívaného Ïivota je psychická deprivace, které si nemusí b˘t dotyãn˘ ãlovûk vÛbec vûdom. Je to Ïivot se stálou psychickou zátûÏí, která mÛÏe mít dlouhodobé imunodeficitní pÛsobení. Mezi nejãastûji stresem ovlivÀované imunitní faktory patfií sníÏená NK – bunûãná aktivita, sníÏení mitogennû indukovaného dûlení lymfocytÛ, sníÏenou mitogennû stimulovanou produkci Ç–interferonÛ, sníÏené procentuální mnoÏství T–lymfocytÛ, nárÛst plazmatické koncentrace imunoglobulinu A (IgA), IgM a IgG a zv˘‰ená úroveÀ plazmy u bunûk protilátek proti herpes viru. Remise dosaÏená v rámci onkologického onemocnûní je fie‰ení aktuální somatické situace. V˘chodiskem medicíny je tedy dosaÏení somatického zdraví. Dává pacientovi urãitou moÏnost budoucnosti, ‰anci na Ïivot, coÏ je jistû hodnû, ale dál jeho Ïivot nefie‰í. V˘chodiskem psychologick˘m je du‰evní zdraví. Tedy moÏnost Ïít tak, aby se zpÛsobem proÏívání reality psychicky ani somaticky nepo‰kozovali. Kvalita Ïivota je totiÏ dána somatick˘m i du‰evním zdravím. Jsou známa nûjaká teoretická v˘chodiska pro takovou pomoc? Je moÏné je‰tû tyto pacienty nauãit proÏívat svoje emoce a reagovat na nû adekvátnû? Zásadní pro tuto skupinu pacientÛ je rozvinutí jejich emoãní inteligence a posílení síly jejich Já – ega, aby mûli odvahu svoje pfiání a touhy v realitû realizovat. Aby také ve svém Ïivotû realizovali to, co chtûjí a nejen to, co musí. Mezi IQ a EQ není Ïádná spojitost. IQ a strukturu osobnosti nelze zásadním zpÛsobem u dospûlého ãlovûka zmûnit. Emoãní inteligenci lze rozvíjet cel˘ Ïivot a je hodnotovû postavena v˘‰e neÏ IQ. Je pro lidsk˘ Ïivot dÛleÏitûj‰í, protoÏe popfiení, vytûsnûní ãi odstfiiÏení emocí mÛÏe mít katastrofick˘ dopad jak na kvalitu Ïivota, tak ohrozit i jeho prostou existenci. Proã lidé tráví tolik ãasu tím, Ïe ignorují své pocity? âasto mají strach z nepochopení, znehodnocení osobnosti, strach z emoãního zranûní z jejich okolí, povaÏují emoce za projev slabosti, nevûfií sv˘m pocitÛm. Myslí si, Ïe emoãní proÏívání je projev osobnostní nezralosti a naivity. Proã je ignorování pocitÛ povaÏováno nûk˘m za správné? Pfiedev‰ím ti, ktefií chtûjí druhé jednodu‰e a snadno ovládat a podfiizovat si je propagují tzv. rozumné chování, disciplinu, konformitu, pfiizpÛsobení se za v‰ech okolností a preferují formy aÏ nezdravû deformující adaptace. Tyto tzv. rozumné autority v‰ak nemají pravdu. Souãasn˘ vûdeck˘ trend nás vyz˘vá k efektivnímu vyuÏití mozku, tedy cítit i myslet. Popfiení emocí sv˘ch i ostatních má za následek velmi neefektivní chování. Potlaãené, neregistrované, nepochopené emoce vedou k pocitÛm ztráty osobního ‰tûstí, úzkostem, depresím, pocitÛm odcizení, vnitfiní prázdnotû, agresivním tendencím a k rozvoji psychosomatick˘ch onemocnûní, mezi které patfií také nádorová onemocnûní. Vysok˘ profesní v˘kon a dobrá Ïivotní úroveÀ nejsou sami o sobû zárukou Ïivotního ‰tûstí a pocitu úspûchu. Pocit úspûchu, naplnûní a Ïivotního uspokojení se dostavuje teprve tehdy, jsme-li schopni s tím v‰ím, co cítíme, víme a umíme Ïít mezi lidmi tak, abychom neubliÏovali sobû ani ostatním. Proto je nutné reflektovat své emoce, stejnû jako emoce ostatních lidí, brát je váÏnû, neznehodnocovat je a nauãit se o nich pfiem˘‰let. Je úspû‰ná onkologická léãba sama o sobû dostateãnou zárukou dobré kvality Ïivota a zárukou dlouhodobé remise onkologického pacienta? Z psychologického hlediska se jedná o velkou skupinu pacientÛ – lidí v remisi – ktefií jsou tzv. z psychologického pohledu nedoléãeni ãi neléãeni vÛbec. Psychologie zde nemá zatím dostateãnou moÏnost úspû‰nû potencovat úsilí medicíny a lékafiÛ. ProtoÏe jen rozvoj a rÛst osobnosti nám dovoluje maximálnû zv˘‰it kvalitu Ïivota a rozvinout plnû i potenciál somatického zdraví.
128 Psychicky zatûÏující situace v praxi lékafie – onkologa. Spurná Z., Urbánek T., Branãíková D.
Fakultní nemocnice u sv. Anny v Brnû Fakulta sociálních studií Masarykovy university Brno Psychologick˘ ústav âeské akademie vûd Brno
Jako nejvíce psychicky zatûÏující byla hodnocena vût‰inou lékafiÛ konfrontace s vlastním chybn˘m rozhodnutím – zde je evidentní, Ïe lékafii proÏívají siln˘ pocit vlastní odpovûdnosti za terapeutická rozhodnutí a rozvahy, kter˘mi fiídí terapii pacienta. Jsou si také plnû vûdomi dosahu sv˘ch chybn˘ch rozhodnutí, které mohou vést k po‰kození pacienta nebo k jeho smrti. Pfiedstava takového selhání je patrnû proÏívána jak velké psychické zranûní, které mÛÏe vést ke ztrátû sebedÛvûry, sebeúcty a v neposlední fiadû vystavuje lékafie i velk˘m forenzním rizikÛm. Spektrum pfiíãin, které vedou k takové konfrontaci mÛÏe b˘t rÛzné – od evidentního pochybení aÏ po sloÏité rozhodování, kde bylo vyuÏito v‰ech dostupn˘ch informací a zku‰eností, ale které se pozdûji mohlo ukázat pfiece jen jako chybné. Tento strach z vlastní chyby mÛÏe b˘t nûkdy velmi nepfiíjemn˘ a zúskostÀující, na druhé stranû v‰ak mÛÏe nûkdy chránit lékafie pfied rutinním a pau‰álním pfiístupem k pacientovi a mÛÏe mít tedy i velmi pozitivní ochranou funkci. Jako moÏnou kompenzaci lze nabídnout rozdûlení odpovûdnosti ve sporn˘ch ãi komplikovan˘ch pfiípadech na více lékafiÛ – preferovat kolektivní konzultace a spolupráci. Je zde také nutné vytvofiit vhodn˘ ãasov˘ prostor, kter˘ by poskytoval moÏnost klidné rozvahy, konzultací a t˘mové spolupráce. Pfii sdûlení ukonãení jiÏ neprospû‰né onkologické léãby se lékafi setkává s vlastními hranicemi sv˘ch moÏností, s vlastními limity, s vlastními pocity bezmoci, které mohou b˘t lékafii také nûkdy proÏívány jako vlastní selhání. Tato situace pfiedstavuje emoãnû velice nároãnou komunikaci s pacientem, kter˘ stále od lékafie oãekává pomoc a fie‰ení své situace. V dfiívûj‰ích letech
190
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY PALIATIVNÍ MEDICÍNA
se jako jeden z ústfiedních problémÛ komunikace s onkologick˘m pacientem jevilo sdûlení onkologické diagnózy, které zde v tomto pfiehledu v‰ak konãí aÏ na 23. místû. Jeví se tedy jako o hodnû slab‰í stresor, neÏ bychom moÏná oãekávali. Je zfiejmé, Ïe situace, kdy pacientovi sdûlujeme nûco závaÏného a ‰okujícího, ale pfiitom mu také nabízíme moÏná fie‰ení a dáváme mu nadûji není pro lékafie jiÏ dnes tak zásadnû stresující. Také bylo k tomuto tématu hodnû napsáno a je moÏné mít k dispozici i urãitá pevná teoretická v˘chodiska. Sdûlení jiÏ neprospû‰né onkologické léãby je ponûkud novûj‰ím tématem a je velice nároãné z hlediska emocí, ãasu a komunikaãních schopností lékafie. Zde je moÏné jako urãitou pomoc nabídnout lékafiÛm spolupráci s psychologem, kter˘ je v onkologii orientovan˘ a má dostateãné klinické a terapeutické vzdûlání a kter˘ by napfi. formou komunikaãnû – záÏitkového kurzu zpracoval a propracoval se skupinou lékafiÛ toto téma. Vyru‰ování pfii práci – dotazy, telefony… Nadmûrná administrativa. Nutnost vykonávat i nekvalifikovanou práci. Zde je tfieba si pfiipomenout, Ïe je opravdu tfieba, aby lékafi vykonával pouze odbornou práci. K chybn˘m rozhodnutím mÛÏe docházet i pod vlivem aktuálního organizaãního stresu, kdy se ménû dÛleÏité záleÏitosti (zvonûní, klepání, opakování dotazÛ, vyÏadování triviální pomoci) tlaãí na lékafie ve chvíli, kdy se potfiebuje soustfiedit na opravdu podstatné vûci. Tímto se stále zvy‰uje tenze a agrese, která jen zvy‰uje procento chyb. Z prÛzkumu je jasné, Ïe i tento druh „dezorganizaãního tlaku“ proÏívají lékafii jako vysoce hodnocen˘ stresor.
Na 4. a 5. pozici lékafii zafiadily témata, která se t˘kají spolupráce s rodinn˘mi pfiíslu‰níky pacienta a projevÛ nedÛvûry. Lékafi onkolog je v rámci svého oboru permanentnû vystaven tlaku rodiny pacienta, aÈ jiÏ v latentní podobû ãi v pfiímo otevfiené formû. Zde je nutné vyjít ze známého pfiedpokladu, Ïe krize jednotlivce se pfiená‰í na cel˘ systém, jehoÏ je souãástí. Cel˘ tento systém prochází rÛzn˘mi stádii v˘voje v reakcích na nemoc jednotlivce. Smrt, nemoc, bolest a ztráta schopností nahánûjí zdrav˘m lidem hrÛzu a jsou v na‰í spoleãnosti více institucionalizované. PoÏadavek rodiny na umístûní pacienta v nemocniãním zafiízení ãasto pramení ze snahy zbavit se odpovûdnosti za péãi a osud pacienta, strachu potkat se tváfií tváfi právû utrpení a smrti, z více intenzivního proÏívání proÏívat vlastních emocí smutku nad ztrátou blízkého ãlovûka a zároveÀ úzkosti a strachu z vlastní smrtelnosti. Rodina pacienta si ãasto není schopná pfiiznat pravdu, proã chce dal‰í hospitalizaci i pfies nevoli a pfiání pacienta. Lékafi se dostává do rozporuplné situace, kdy po celou dobu terapie byl loajální k terapii a potfiebám svého pacienta a najednou se má otoãit proti jeho vÛli a rozhodnout o jeho osudu, coÏ je v ostrém kontrastu k pfiirozenû etickému pfiístupu k pacientovi. Zde je jako moÏnou kompenzaci nabídnout opût spolupráci s psychologem, kdy by si lékafii osvojili alespoÀ základní pravidla asertivity – tedy urãité schopnosti odolávat manipulacím a emoãnímu nátlaku. KaÏd˘ pacient i rodinn˘ pfiíslu‰ník má právo projevit nedÛvûru, je v‰ak tfieba, aby rodina pacienta, pacient a lékafi dokázali o tûchto postojích otevfienû hovofiit, hned jak se objeví. Pacient nebo jeho rodina lékafie, kterému nevûfií, nepovaÏuje za kompetentního fie‰it pacientÛv stav a i kdyÏ tyto pocity na nûjakou dobu potlaãí a lékafi dûlá, Ïe si jich nev‰ímá, tak pfii prvních komplikacích v terapii se mohou opût objevit v masivnûj‰í formû a nûkdy mohou vyústit do stíÏností, sporÛ a vzniká zde opût riziko forenzních fie‰ení.
Délka praxe
Profesní zafiazení
Pokud pfiihlédneme k celkovému pofiadí jednotliv˘ch situací, vypl˘vá z pfiehledu, Ïe lékafii – onkologové jednoznaãnû jako nejvíce obtíÏné a stresující oznaãily ty situace, které se t˘kají: 1. strachu z jejich profesního selhání a konfrontace s pocity bezmoci pfii ukonãení kurativní léãby 2. komunikace s pacientem a jeho rodinou, která je nejen velmi emoãnû nároãná, ale i intenzivní 3. aktuálního organizaãního stresu a vyru‰ování pfii práci Teprve na desátém místû se objevuje „nedostateãné finanãní ocenûní“, které by se dle pfiedbûÏn˘ch odhadÛ mohlo umístit na dfiívûj‰ích místech – je to stále v rámci lékafiské profese obecnû aktuální a diskutovaná otázka. V prvních dvou tfietinách dotazníku se tedy nachází situace, které se pfieváÏnû t˘kají nároãné komunikace s pacienty a aÏ na posledních místech jsou ty situace, které se t˘kají zátûÏí, které vypl˘vají z pocitÛ osobního ocenûní a vlastního strachu z onemocnûní a smrti.
191
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY PALIATIVNÍ MEDICÍNA
Jsou tedy lékafii – onkologové jiÏ primárnû nastaveni tak, Ïe od tohoto oboru neoãekávají Ïádné zpûtné sycení adekvátní platové ohodnocení a uznání odborné i laické vefiejnosti a jsou pfiesto ochotní podat dobr˘ pracovní v˘kon? Znamená to, Ïe tito lékafii nedovolují, aby tento problém ovlivÀoval vysokou úroveÀ jejich odborné práce?
Jsou to pfieváÏnû lékafii, jejichÏ hodnotová orientace je taková, Ïe za dominantní stresory a tedy to, co je pro nû v rámci profese dÛleÏité a prioritní povaÏují vlastní selhání a emoãnû nároãnou komunikaci s pacientem a nikoli nedostatek ãehokoli vlast-
192
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY PALIATIVNÍ MEDICÍNA
ního – finanãního ohodnocení a formálního ocenûní? Dle v˘sledkÛ se ukazuje, Ïe jsou to také lékafii, ktefií museli svÛj vlastní strach z nemoci a smrti dostateãnû zvládnout nûjak˘mi funkãními psychick˘mi obrann˘mi mechanismy, protoÏe jim zpÛsobuje pomûrnû malou zátûÏ. Je patrnû nutné pro práci lékafie v onkologii, aby se s touto problematikou vyrovnal a zpracoval ji tak, aby mu nezpÛsobovala aktuální stres. Toto je ov‰em z hlediska psychologa nároãn˘ proces, kter˘ vût‰ina ostatních lidí nemusí v rámci své profese bûÏnû zvládat. Onkologie je jistû obor, kter˘ motivuje a vyÏaduje nároãn˘ v˘voj nejen v oblasti odborné erudice, ale také v oblasti osobnostního rozvoje a zrání. Znamená to tedy, Ïe lékafi – onkolog pfiiná‰í tomuto oboru nejen své mentální schopnosti, ale vkládá do nûj i své emoce a hodnotové postoje, které v kontextu jeho profese prochází nároãn˘m psychick˘m v˘vojem a regulací.
129 První zku‰enosti s profylaktick˘m a terapeuticko-poradensk˘m programem pro lékafie a sestry na MOÚ: vyuÏití Gestalt pfiístupu ve zdravotnictví. Svûtlák M.1, Such˘ A.2, Vyzula R.3 1) Fyziologick˘ ústav, Lékafiská fakulta Masarykovy univerzity, Brno 2) Psychiatrická klinika a Oddûlení klinické psychologie, FN Olomouc 3) MasarykÛv onkologick˘ ústav, Brno
V roce 2009 byl na Brnûnsk˘ch onkologick˘ch dnech poprvé pfiedstaven profylaktick˘ a terapeuticko-poradensk˘ program pro onkology. Tato aktivita vznikla jako reakce na nedostateãnou psychologickou péãi o lékafie a zdravotní sestry v exponovan˘ch oborech medicíny (Such˘ a Svûtlák, 2009). Program je koncipován jako skupinové setkání zdravotníkÛ, pfii kterém je vûnován prostor a ãas jejich aktuálním tématÛm. KaÏd˘ workshop se odehrává na pozadí základních teoretick˘ch v˘chodisek Gestaltterapie (fenomenologická metoda, dialogick˘ vztah, celistv˘ pohled na ãlovûka a teorie pole; Yontef, 2009). Program si neklade za cíl úãastníky mûnit nebo je dokonce nutit komunikovat o pfiedem pfiipraven˘ch tématech lektorÛ. Workshop vÏdy zaãíná tam, kde se lékafii a sestry vnitfinû nacházejí. Tímto vnitfiní místem myslíme skuteãnost, Ïe nûkdo pfiichází na workshop s jasn˘m tématem, o kterém by se rád nûco dozvûdûl, nûkdo pfii‰el jen proto, aby se setkal s kolegy v jiném kontextu a nûkdo svÛj zájem pojmenuje aÏ v prÛbûhu workshopu. Prvotním cílem gestalt pfiístupu a na‰ich workshopÛ je rozvoj uvûdomování. Workshop nepfiiná‰í univerzální pravdy a jasné návody, jak se v urãit˘ch Ïivotních situacích chovat, ale poskytuje úãastníkÛm moÏnost, jak skrze setkání s druh˘mi získat ‰ir‰í pohled sám na sebe a na své místo ve zdravotnickém t˘mu. Vycházíme z pfiesvûdãení, Ïe jakákoliv zmûna na‰eho chování se muÏe odehrát jen tehdy, staneme-li se více sami sebou a pfiestaneme se snaÏit b˘t nûãím ãi nûk˘m, k˘m nejsme (Mackewn, 2004). Takov˘ program je potom zaloÏen na non-expertním pfiístupu, nenabízí rychlá a zkratkovitá fie‰ení na obecné rovinû a odpovûdi na kaÏdou otázku, ale pracuje se sebezku‰enostními a záÏitkov˘mi postupy, jejichÏ cílem je mj. spoleãné hledání odpovûdí a porozumûní vlastním proÏitkÛm, postojÛm a emocím. KaÏd˘ workshop vedou vÏdy dva lektofii. Na Masarykovû onkologickém ústavu v Brnû bylo v minulém roce zrealizováno 5 celodenních workshopÛ, kter˘ch se zúãastnilo celkem 31 osob (20 sester z lÛÏkov˘ch oddûlení a ambulancí; 5 staniãních sester a 11 lékafiÛ). Workshopy byly pofiádány vÏdy v sobotu a mimo prostory MOÚ. Vût‰ina úãastníkÛ projevila po skonãení zájem o pokraãující setkání. Pokraãující workshop pro lékafie se podafiilo zrealizovat je‰tû v roce 2009. První zku‰enosti ukazují, Ïe intenzita kontaktu, otevfienost a ochota práce na sobû se pokraãováním skupiny prohlubuje. Za pfiekvapivé zji‰tûní povaÏujeme skuteãnost, Ïe se potfieby i problémy zdravotníkÛ MOÚ navzdory odli‰n˘m pracovním pozicím a vzdûlání v mnoha smûrech pfiekr˘vají. Napfiíã profesemi a pozicemi se jako dÛleÏitá ukázala b˘t následující témata: jak si udrÏet hranice mezi prací a osobním Ïivotem; pochopit vlastní potfieby a motivy pro práci onkologa; jak efektivnû komunikovat s nadfiízen˘mi; jak dlouho pracovat v profesi onkologa a onkologické sestry; jak zvládat kaÏdodenní setkání s utrpením a svÛj strach z nemoci, smrti a umírání; kde vzít sílu b˘t k dispozici pacientÛm a zároveÀ se postarat o sebe a zÛstat sám sebou; získat rady a návody, jak komunikovat s pacientem. Na základû anonymních a ústních zpûtn˘ch vazeb od v‰ech úãastníkÛ workshopÛ lze jednoznaãnû uzavfiít, Ïe psychologická péãe o lékafie a zdravotní sestry formou skupinov˘ch setkání má své jasné místo v medicínû a reflektuje reálné potfieby zdravotníkÛ. Iniciativa lékafiÛ zrealizovat i druhé skupinové setkání tento závûr potvrzuje. Stejnû tak zdravotní sestry ve sv˘ch zpûtn˘ch vazbách uvedly, ze mají zájem o pokraãování tûchto workshopÛ. Workshop úãastníci vnímali jako prostor pro neformální setkání s kolegy z t˘mu mimo nemocniãní prostfiedí, jako místo, kde je moÏné získat zpûtnou vazbu od ostatních na své vlastní chování a také jako pfiíleÏitost k upevnûní vztahÛ na pracovi‰ti. MoÏnost setkat se a moÏnost vzájemného naslouchání a pochopení se ukazuje b˘t bazálním a zároveÀ nejcennûj‰ím profitem dosud realizovan˘ch akcí. Literatura: 1. Mackewn J. Gestalt psychoterapie. Praha: Portál 2004. 2. Such˘ A., Svûtlák M. Profylaktick˘ a terapeuticko-poradensk˘ program pro onkology – nová koncepce psychologické péãe o lékafie. Edukaãní sborník XXXIII. Brnûnské onkologické dny 2009; 146-146. 3. Yontef G. Gestaltterapie, uvûdomování, dialog a proces. Praha: Triton 2009.
193
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY PALIATIVNÍ MEDICÍNA
130 Lze klinicky definovat pacienta v „terminálním stavu“ a co je u takového pacienta péãí „lege artis“? Sláma O. MOÚ Brno, Îlut˘ kopec 7, 656 63, Brno,
[email protected]
Úvod „Terminální stav“ (= umírání) pfiedstavuje specifickou klinickou situace, kdy se mûní celkov˘ kontext a cíle péãe. Nejedná se v‰ak o typickou klinickou diagnózu, kterou by bylo moÏné formulovat pouze na základû klinick˘ch, laboratorních ãi zobrazovacích v˘sledkÛ. DÛleÏitou charakteristikou diagnózy „terminální stav“ je pfiedpoklad, Ïe probíhající patologické zmûny jsou zásadnû nevratné (ireverzibilní) a Ïe nelze nebo s ohledem na stav pacienta nemá smysl se korekci tûchto zmûn pokou‰et. Tím vystupuje do popfiedí druh˘ aspekt diagnózy „terminální stav“, totiÏ hodnotov˘ soud, Ïe pokus o nápravu selhávajících orgánÛ by nebyl pro pacienta pfiínosn˘, pouze by prodlouÏil a prohloubil jeho dyskomfort v závûru Ïivota. Od takové léãby lze za urãit˘ch pfiesnû definovan˘ch podmínek odstoupit (napfi. odstoupení od umûlé plicní ventilace, KPR, hemodial˘zy atd.). V tomto kontextu nab˘vá na v˘znamu zpÛsob, jak˘m se pacient na koneãném rozhodnutí o cíli a rozsahu péãe mÛÏe podílet. Na Masarykovû onkologickém ústavu v Brnû jsme v roce 2009 formulovali klinická kriteria, která klinicky popisují pacienta v terminálním stavu. Pacient v terminálním stavu Pacient, u nûhoÏ dochází v dÛsledku diseminovaného nebo lokálnû pokroãilého nádorového onemocnûní nebo jeho komplikace k nevratnému selhávání jedné nebo více orgánov˘ch soustav. Smrt je u takového pacienta neodvratn˘m a oãekávan˘m vyústûním jeho stavu a to v ãasovém horizontu hodin, dnÛ, v˘jimeãnû t˘dnÛ. Klinická kriteria terminálního stavu (MOÚ 2009) Stav pacienta mÛÏe b˘t oznaãen za terminální, pokud je u nûj pfiítomno alespoÀ jedno velké kriterium a alespoÀ jedno malé kriterium a o‰etfiující lékafi je na základû komplexního zhodnocení klinického stavu pfiesvûdãen, Ïe onemocnûní pacienta bezprostfiednû ohroÏuje na Ïivotû a pfii obvyklém prÛbûhu nemoci lze exitus oãekávat v ãasovém horizontu hodin, dnÛ, v˘jimeãnû t˘dnÛ. Velká kriteria: • Metastatické onemocnûní, které nelze ovlivnit Ïádnou modalitou protinádorové léãby. • Lokálnû pokroãilé onemocnûní, které nelze ovlivnit Ïádnou modalitou protinádorové léãby. Malá kriteria: • Pokroãilá progredující nádorová kachexie omezující funkãní zdatnost pacienta na hodnoty KI men‰í neÏ 30 %. • Progredující jaterní selhání pfii prokázaném nádorovém postiÏení. V pfiípadû maligní biliární obstrukce nemoÏnost zaji‰tûní biliární drenáÏe (operace, PTD, stent via ERCP). • Progredující renální selhání refrakterní na konzervativní léãbu. • Respiraãní selhávání v dÛsledku nádorového postiÏení plic nebo pleury, maligním pleurálním v˘potku nebo ochablosti dechového svalstva pfii kachexii. • Srdeãní selhání refrakterní na standardní léãbu. • Septick˘ ‰ok refrakterní na standardní léãbu. • Nezti‰itelné krvácení pfii krvácení z nádoru nebo paraneoplastické hemoragické diatéze (koagulopatie, trombocytopenie, trombocytopatie). • ZávaÏná paraneoplastická hyperkalcémie a hyponatrémie refrakterní na standardní léãbu. • Subileozní nebo ileozní stav pfii maligní stfievní obstrukci, kter˘ není fie‰iteln˘ chirurgickou léãbou a je refrakterní na konzervativní léãbu. • Progredující neurologické a psychiatrické symptomy pfii metastatickém postiÏení CNS (delirium, sopor, koma). • ZávaÏné interní onemocnûní (napfi. infarkt myokardu, plicní embolie), které s ohledem na celkov˘ stav pacienta a pfiítomné orgánové dysfunkce nelze fie‰it intenzivní kauzální léãbou. Cíl léãby o pacienta v terminálním stavu Cílem léãby je minimalizace dyskomfortu v závûru Ïivota, nikoliv prodluÏování umírání. Postupem „lege artis“ je komplexní paliativní péãe zamûfiená k mírnûní tûlesn˘ch symptomÛ (bolest, du‰nost, nevolnost), du‰evních symptomÛ (úzkost, deprese, delirium), ale také psychická, sociální a duchovní podpora pacienta (Sláma 2007). Jsou indikovány pouze ty léãebné a o‰etfiovatelské postupy, které bezprostfiednû pfiispívají k zmírnûní utrpení a udrÏení pfiijatelné kvality Ïivota pacienta. Nejsou indikovány léãebné postupy, které bezprostfiednû nepfiispívají k udrÏení kvality Ïivota. Léãebné postupy, které jsou obvykle pouÏívány u kriticky nemocn˘ch: KPR, umûlá plicní ventilace, hemodial˘za, podpora obûhu vasopresory, antimikrobiální léãba, úplná parente-
194
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY PALIATIVNÍ MEDICÍNA
rální v˘Ïiva atd. u pacientÛ v terminálním stavu obvykle nejsou indikované. Klíãovû dÛleÏitá je komunikace v rámci o‰etfiujícího t˘mu a mezi zdravotníky, pacientem a jeho rodinou a dosaÏení spoleãné „optiky“, Ïe stav pacienta není kritick˘, ale terminální. Literatura 1. Kolektiv autorÛ. Smûrnice 5/2009 Kardiopulmonální resuscitace v MOÚ. MasarykÛv onkologick˘ ústav, Îlut˘ kopec 7, Brno 2. Sláma, O. Péãe o umírajícího pacienta in. Sláma, O., Kabelka, l. Vorlíãek, J. Paliativní medicína pro praxi, Praha: Galén; 2007, str.301-311.
131 Péãe o pacienta v terminálním stavu na pracovi‰tích intenzivní medicíny. ·evãík P.
KARIM FN Brno a LF MU Brno
O pfiechodu na paliativní zpÛsob péãe v intenzivní medicínû nejãastûj‰í uvaÏujeme u pacientÛ s multiorgánov˘m selháním, u nichÏ i pfies maximální moÏnou podporu ãi náhradu orgánov˘ch funkcí dochází k trvalému zhor‰ování zdravotního stavu a kde vyvolávající pfiíãina ãi její dÛsledky nejsou léãebnû ovlivnitelné; nebo u pacientÛ v hlubokém bezvûdomí, u nichÏ nelze odÛvodnûnû pfiedpokládat obnovení integrity mozkov˘ch funkcí z dÛvodu pfiítomnosti známek ireverzibilního po‰kození CNS. Cílem takovéhoto rozhodování je akcentace etick˘ch aspektÛ pfii poskytování intenzivní péãe, dÛraz na uchování lidské dÛstojnosti a zaji‰tûní co moÏná nejvy‰‰ího moÏného komfortu nemocn˘ch. Hovofiíme tak o omezování marné a neúãelné léãby v situacích, kdy se lze na základû odborného medicínského posouzení dÛvodnû domnívat, Ïe pfiínos dané léãebné metody nepfievaÏuje nad rizikem komplikací, bolesti, dyskomfortu a strádání pacienta a nedává moÏnost pfiíznivého ovlivnûní zdravotního stavu nebo záchrany jeho Ïivota. Nezahájení nebo nepokraãování marné a neúãelné léãby nesmí a nemÛÏe b˘t zamûÀováno za eutanázii. V‰eobecnû pfiijat˘m cílem intenzivní péãe je vÏdy zachování Ïivota a zdraví pacienta – to znamená odstranûní pfiíãiny, jeÏ zpÛsobuje zhor‰ení zdravotního stavu, a poskytování postupÛ orgánové podpory ãi náhrady u nemocn˘ch s pfiedpokládan˘m zvratn˘m orgánov˘m selháním. Jedná se tedy o snahu udrÏovat Ïivot, nikoliv prodluÏovat umírání. Pokud tento cíl nelze naplnit, je nutné pacientovi poskytnout péãi, která zmírní ãi vylouãí bolest, dyskomfort a strádání, umoÏní zachování lidské dÛstojnosti a uspokojování fyzick˘ch, psychick˘ch, sociálních a duchovních potfieb. Literatura 1. âern˘ V, Cvachovec K, Pafiízková R, ·evãík P, RoÏnovská L, ·imek J, Dostál O. Konsenzuální stanovsko k poskytování paliativní péãe u nemocn˘ch s nevratn˘m orgánov˘m selháním (âSARIM âLS JEP, âSIM âLS JEP). Anest. intenziv. Med. 2009, 20 (4), s. 218-221.
132 Péãe o pacienta v terminálním stavu na onkologickém oddûlení. Slováãek L., Filip S.
Klinika onkologie a radioterapie Fakultní nemocnice a Lékafiské fakulty UK v Hradci Králové
Ambulance paliativní onkologické péãe (APOP) pfii Komplexním onkologickém centru (KOC) FN v Hradci Králové zahájila svou ãinnost k 1.1.2008 v návaznosti na úzkou spolupráci s praktick˘mi lékafii, agenturami domácí zdravotní péãe, spádov˘mi onkologick˘mi a neonkologick˘mi nemocniãními zafiízeními a hospici. APOP poskytuje péãi o pacienty s ukonãenou onkologickou léãbou v rámci KOC FN v Hradci Králové. Základním pfiedpokladem jakékoliv paliativní onkologické péãe je iniciální zdravotní a psycho-sociální-spirituální ‰etfiení u kaÏdého nemocného vãetnû jeho kategorizace (terminální pacient s life expectance do 1 t˘dne, preterminální pacient s life expectance do 3 mûsícÛ). Posléze je indikována paliativní onkologická péãe, obecná ãi specializovaná, a to ve spolupráci zjm. s praktick˘mi lékafii a agenturami domácí zdravotní péãe s cílem co nejlep‰í kvality Ïivota nemocn˘ch a jejich rodinn˘ch pfiíslu‰níkÛ. V období 1. 1. 2008 – 1. 1. 2010 bylo cestou APOP o‰etfieno 324 onkologick˘ch nemocn˘ch s ukonãenou onkologickou léãbou (122 muÏÛ, 202 Ïen). Poãet zemfiel˘ch v tomto období z celkového poãtu 324 byl 194 (60 %) (97 muÏÛ, 97 Ïen). Poãet zemfiel˘ch ve FN v Hradci Králové byl 59 (30 %) (35 Ïen, 24 muÏÛ). Poãet zemfiel˘ch v hospici byl 15 (8 %) (11 Ïen, 4 muÏi). Poãet zemfiel˘ch v jiném zdravotnickém zafiízení byl 6 (3 %) (4 Ïeny, 2 muÏi). Poãet zemfiel˘ch v LDN byl 6 (3 %) (3 Ïeny, 3 muÏi). Poãet zemfiel˘ch v domácím prostfiedí byl 108 (55,7 %) (44 Ïen, 64 muÏÛ). Poskytování paliativní onkologické péãe nemocn˘m s ukonãenou onkologickou léãbou má i svá úskalí, která lze shrnout do 5 základních bodÛ: 1. Nedostateãná mezioborová spolupráce (nemocniãní standard). 2. Pacienti i rodinní pfiíslu‰níci se brání pfiedání do péãe „neonkologÛ“.
195
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY PALIATIVNÍ MEDICÍNA
3. Nedostateãná edukace a v˘chova pacientÛ a rodinn˘ch pfiíslu‰níkÛ ze strany lékafiÛ a zdravotnického personálu v problematice zvládání obtíÏn˘ch Ïivotních situací spojen˘ch se ztrátou blízké osoby. DÛstojnû umírat ve vyspûlé spoleãnosti by mûlo b˘t vût‰í samozfiejmostí neÏ legalizování eutanázie. 4. Vût‰ina preterminálních pacientÛ a jejich rodinn˘ch pfiíslu‰níkÛ negativnû hodnotí umístûní pacienta do hospicu. Hospic je pacienty a rodinn˘mi pfiíslu‰níky stále vnímán jako místo umírání a smrti. 5. Nedostateãná zku‰enost (a motivace ?) praktick˘ch lékafiÛ v poskytování obecné paliativní péãe. Podpofieno V˘zkumn˘m projektem MO âR No. 0FVZ0000503 a V˘zkumn˘ projektem MZdr. âR No. 00179906.
133 Péãe o pacienta v terminálním stavu v domácím hospici. ·afáfiová R.
Cesta DomÛ, domácí hospic, Praha
Otázka kardiopulmocerebrální resuscitace (KPCR) je v na‰ich podmínkách aktuální zcela v˘jimeãnû. Pracujeme v domácích podmínkách s klientem, kter˘ ví, Ïe jeho onemocnûní je nezvratné, tlak na zahajování KPCR ze strany peãujících jsme prakticky nezaznamenali. Informace o nezahajování KPCR je na na‰em pracovi‰ti novû zahrnuta v souhlasu s péãí, kter˘ pfii vstupu do péãe pacient podepisuje. Akceptace této klauzule pacientem a peãujícími je dle dosavadních zku‰eností závislá na tom, jak je pacient (peãující) sám se svou nemocí smífien. O obsahu a dosahu této informace hovofiíme jak s pacientem, tak s peãujícími. VÏdy ponecháváme prostor pro vlastní rozhodnutí – v pfiípadû neãekaného zhor‰ení stavu peãující mÛÏe kdykoli záchrannou sluÏbu zavolat. Je informován, Ïe sami nejsme schopni neodkladnou péãi poskytnout (pokud bychom nebyli v rodinû právû pfiítomni). V pfiípadû akutních zmûn stavu vyÏadujících zahájení KPCR instruujeme k volání záchranné sluÏby. VyÏadujeme vyjádfiení onkologa o ukonãené onkologické léãbû. Stejnû tak pacient pfii vstupu do péãe podepisuje, Ïe mu nebudou provádûny Ïivot prodluÏující v˘kony, pouze v˘kony vedoucí ke zmírnûní symptomÛ onemocnûní. MoÏnost provádûní invazivních Ïivot prodluÏujících v˘konÛ v na‰ich podmínkách prakticky není reálná. Setkáváme se s problematikou parenterální v˘Ïivy Zásadou v na‰ich zvyklostech je konsenzus pacienta a peãujících s ukonãením léãby. Spí‰e neÏ razantní ukonãení napfi. parenterální v˘Ïivy upfiednostÀujeme postupnou limitaci léãby. Jsme si vûdomi urãitého právního vakua v otázkách nezahajování KPCR a ukonãení Ïivot prodluÏujících úkonÛ. V na‰ich podmínkách se ve skuteãnosti prakticky nesetkáváme s tím, aby peãující vyÏadovali KPCR. Setkáváme se s pfiáním pokraãovat v nutriãní podpofie. PfieváÏnû pokraãujeme v zavedené léãbû z pfiedchozího pracovi‰tû, dle stavu nemocného ji postupnû limitujeme (ãasto primárnû z dÛvodu otokÛ pfii neadekvátní zátûÏi tekutinami) z dÛvodÛ, které jsou pro peãující i nemocného patrné. Z na‰í zku‰enosti vypl˘vá, Ïe pokud o prÛbûhu nemoci a intervencích s klienty hovofiíme, peãující jsou navíc v denní péãi svûdky toho, jak se onemocnûní vyvíjí, utvofií si sami v prÛbûhu ãasu adekvátní náhled. Otázka je, do jaké míry to, co naz˘váme Ïivot prodluÏující postup, skuteãnû jsou postupy, které Ïivot prodluÏují.
134 Péãe o pacienta v terminálním stavu v hospici. Kabelka L.
pfiedseda âSPM âLS JEP Hospic.sv. Josefa Rajhrad
[email protected], +420547232223, 737230772
Hospicová péãe pfiijímá nemoc v kontextu celostního pfiístupu. NahlíÏí tak vlastnû v‰echny symptomy a jejich fie‰ení. Je to dobfie viditelné napfiíklad na konceptu „Total pain“, kter˘ v praxi uvedla Cicely Saunders. V˘znamné charakteristiky hospicové terminální péãe: • Multidisciplinarita – doplÀující se, celkov˘ pohled na nemocného a jeho blízké, v biologické, psychologické, sociální a spirituální rovinû a fie‰ení dané situace ve v‰ech tûchto rovinách souãasnû. • Souãástí rozhodování jsou v‰ichni ãlenové peãujícího t˘mu (lékafi, zdravotní sestra, psycholog, sociální pracovník, peãovatel, duchovní, pastoraãní asistent, rehabilitaãní pracovník a dobrovolníci), stejnû jako nemocn˘ a ti z jeho blízk˘ch, které pacient povaÏuje pro rozhodování za relevantní a urãí je za partnery v diskusi.
196
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY PALIATIVNÍ MEDICÍNA
•
•
Cíle léãby jsou hlavním objektem zájmu celého t˘mu a od nich se odvíjí celá péãe, jsou diskutovány pravidelnû, nejãastûji v t˘denních intervalech, pfiípadnû ãastûji, je o nich vedena dokumentace v etapov˘ch epikrízách, jsou s nimi seznámeni a srozumûni v‰ichni ãlenové t˘mu. Pfiípadnû minimálnû je dosaÏen konsenzus, dle kterého je postupováno. Kvalita Ïivota nemocného a jeho blízk˘ch jsou urãující pro peãující t˘m, péãi i terapii.
V souãasné situaci je v hospicové péãi nedostupná napfiíklad parenterální v˘Ïiva, draωí typy antibiotik, krevní pfievody. Je v diskusi s MZ âR a ZP moÏnost úhrady formou ZUL, ZUM. Smysl tûchto postupÛ nicménû je k diskusi a u vût‰iny nemocn˘ch pacient není schopen – byÈ v prostfiedí kurativní péãe by tento postup byl indikován – vyuÏít benefit terapeutické modality. Je to ãasto z dÛvodÛ preferencí fie‰ení problémÛ v oblasti psychologické ãi sociální. Témûfi vÏdy protoÏe orgánové rezervy u pacientÛ v terminální fázi nemoci jsou prakticky vyãerpány a napfiíklad nutriãní intervence pak mÛÏe znamenat více zátûÏ jak profit pro nemocného. ZátûÏ organizaãní, klinicky medicínskou, psychickou i sociální. Domnívám se, Ïe nicménû v základní premise se hospic nesmí li‰it od jakéhokoliv jiného prostfiedí, kde nevyléãitelnû nemocní umírají. VÏdy musí b˘t prvotním zájmem diskuse s nemocn˘m a jeho relevantními blízk˘mi o moÏnostech léãby a péãe a názor pouãeného nemocného musí b˘t respektován, pfiípadnû zohlednûn.
197
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY 2010
198
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY 2010
XV. Pacientské organizace
199
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY PACIENTSKÉ ORGANIZACE
135 20 let ãinnosti Ligy proti rakovinû Praha. Dienstbier Z., Pradáãová J., Hrubá E. Liga proti rakovinû Praha
Liga proti rakovinû je nevládní nezisková humanitární organizace onkologicky nemocn˘ch, rodinn˘ch pfiíslu‰níkÛ, jejich pfiátel a zdravotníkÛ, pfieváÏnû v penzijním vûku. V ãervenci leto‰ního roku oslaví 20 let své existence. Stanovy byly registrovány na Ministerstvu vnitra 17. 7. 1991 a z historick˘ch dÛvodÛ název Praha se stal souãástí sdruÏení. Liga byla pfiijata jako ãlen Asociace evropsk˘ch lig proti rakovinû (ECL) a Mezinárodní unie proti rakovinû (UICC). Liga proti rakovinû plní celostátní funkci. Má pfies 1400 individuálních ãlenÛ a 57 kolektivních dobrovoln˘ch ãlensk˘ch organizací z celé âeské republiky. Cílem je pÛsobit v˘chovnû, slouÏit vefiejnosti a pomáhat nemocn˘m. Od svého vzniku Liga sleduje tfii cíle vyjádfiené trojlístkem svého loga: 1. vûnuje se nádorové prevenci 2. snaÏí se zlep‰it kvalitu Ïivota onkologick˘ch pacientÛ 3. podporuje grantov˘m zpÛsobem onkologick˘ v˘zkum a pfiispívá na investiãní modernizaci nebo kompletizaci onkologick˘ch center. Bûhem t˘dne 7 lékafiÛ odpovídá na telefonické a písemné dotazy na Nádorové telefonní lince (224 920 935) nebo se vûnuje osobním náv‰tûvám a jejich zdravotním problémÛm. Od zaãátkÛ pÛsobnosti Ligy bylo zodpovûzeno pfies 36.500 telefonních dotazÛ. Lékafii seznamují v tisku, v televizi a v rozhlase ‰irokou vefiejnost s nádorovou problematikou. Liga vydává 38 broÏur, které bezplatnû poskytuje zájemcÛm i nemocnicím. Hlavní akcí Ligy je âesk˘ den proti rakovinû (dfiíve Kvûtinov˘ den), kter˘ se koná vÏdy v kvûtnu a letos jiÏ poãtrnácté. S kvûtem mûsíãku lékafiského kaÏdoroãnû lidé dostávají leták s pouãením, jak se vyvarovat nûkter˘ch rizik, která se spolupodílejí na vzniku nádorového onemocnûní. Jde tedy souãasnû o nejvût‰í preventivní v˘chovnou akci v âR. KaÏdoroãnû u pfiíleÏitosti Svûtového dne proti rakovinû Liga organizuje monotématicky zamûfiené sympozium pro odbornou i laickou vefiejnost. Leto‰ní je vûnováno problému karcinomu prostaty. Pravidelnû se Liga zúãastÀuje na Pragomedice, kde má stánek s informativními broÏurami, kter˘ch se napfiíklad v roce 2009 rozdalo 14 500 kusÛ. JiÏ druh˘m rokem pofiádá Liga v fiíjnu putovní v˘stavu s heslem „KaÏd˘ svého zdraví strÛjcem“. Je to akce v rámci T˘dne proti rakovinû. Ve Ïlutém stanovém mûsteãku jsou instalovány panely informující o nádorové prevenci, jejíÏ nezbytnou souãástí je zdrav˘ zpÛsob Ïivota. V roce 2009 se v˘stava uskuteãnila v 9 ãesk˘ch a moravsk˘ch mûstech. Náv‰tûvnost byla pfies 15.000 zájemcÛ a rozdalo se 20.530 broÏur a informaãních materiálÛ. Pro pacienty po prodûlaném nádorovém onemocnûní pofiádáme ‰estkrát roãnû 14denní rekondiãní pobyty v sanatoriu Na Ple‰i v Mní‰ku pod Brdy a v Mezibofií v Kru‰n˘ch horách. Z pfiehledu aktivit v jednotliv˘ch letech je zfiejmé, Ïe autorita organizace vzrÛstá úmûrnû s rozsahem a seriózností akcí podmínûn˘ch finanãními moÏnostmi. Liga se snaÏí, aby její ãinnost byla prÛhledná. Pofiádá 3 tiskové konference roãnû a prÛbûÏnû informuje ãlenskou základnu, média i v ligovém Zpravodaji. Vefiejnost i ãlenové mají k dispozici také zpravodajství na internetov˘ch stránkách. KaÏdoroãnû jsou vydávány závûreãné zprávy, které jsou rozesílány domácím i zahraniãním adresátÛm. I kdyÏ v zaãátcích pomohly velké sponzorské dary a dotace Ministerstva zdravotnictví, od zahájení kvûtinov˘ch dnÛ se stali hlavními dárci pfiedev‰ím spoluobãané, ktefií si kupují kvût mûsíãku lékafiského. Liga pofiádá roãnû 2 koncerty. Jeden v kvûtnu nebo v ãervnu, jako podûkování úãastníkÛm âeského dne proti rakovinû, a dal‰í pfied vánocemi v Karolinu. V kvûtnu se dr. Pradáãová vÏdy úãastní v˘stupu na SnûÏku v rámci Mezinárodního dne nekoufiení, celosvûtovû organizovaného WHO. Získané obnosy nám pomáhají financovat vydávání broÏur, pfiispívat na rekondice pacientÛ a poskytovat statisícové aÏ milionové ãástky na vût‰í projekty. Kupfi. stavbu plaveckého bazénu Na Ple‰i a renovaci pavilónu pro rekondice (14 mil. Kã), na nákup doplÀkové techniky ve VFN v Praze (2 mil. Kã), na diagnostickou planární kameru, na dovybavení brachyterapeutick˘ch pracovi‰È FN v Ostravû a Hradci Králové (1,5 mil. Kã), nebo na informaãní systém v MOÚ Brno (cca 1 mil. Kã). KaÏdoroãnû Liga udûluje Vûdeckou cenu za v˘znamnou publikaci v oblasti onkologie, spojenou s ãástkou 50 000,- Kã.
200
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY PACIENTSKÉ ORGANIZACE
136 Projekt www.mojepacientka.cz Fínek J., Holubec L. jr, ·amanová T.
Onkologické a radioterapeutické oddûlení, FN a LF UK PlzeÀ
Kvalita je jedním z tvrd˘ch kritérií hodnocení úspû‰nosti onkologické léãby. Generalizovan˘ karcinom prsu se zejména u star‰ích nemocn˘ch stal chronick˘m a chronicky léãiteln˘m onemocnûním, kdy nemocné pfieÏívají fiadu let, mnohdy bez jakékoli újmy na moÏnosti vykonávat bûÏné denní ãinnosti pfii zachování kvality Ïivota. Projekt www.mojepacientka.cz je projekt sdílení zajímav˘ch kazuistik u nemocn˘ch, u kter˘ch se podafiilo udrÏet generalizované onemocnûní prsu dlouhodobû ve stabilizovaném stavu pfii zachování kvality Ïivota. Cílem projektu identifikovat tyto nemocné na prÛfiezu v‰ech typÛ onkologick˘ch pracovi‰È a dát pomocí pfiíkladÛ návod k péãi o tyto nemocné, kdy mnohdy ménû terapeutické agresivity znamená více.
137 Liga proti rakovinû Brno a její aktivity.
Bfiezková V., Hrnãifiíková I., ·achlová M., Joukalová Z. www.onko.cz
Liga proti rakovinû Brno je dobrovolné obãanské sdruÏení, jehoÏ cílem je prevence onkologick˘ch onemocnûní. Soustfieìuje se na v˘chovu k nekufiáctví a zdravému zpÛsobu Ïivota. Zamûfiuje se také na zmírnûní utrpení pacientÛ s nádorov˘m onemocnûním a zlep‰ení kvality jejich Ïivota. Poskytuje poradenství a pomoc onkologick˘m pacientÛm i zdrav˘m lidem. Iniciuje publikaãní ãinnost v oblasti osvûtov˘ch materiálÛ pro vefiejnost. Aktivity (v˘bûr) • Webové stránky (www.onko.cz) a ãasopis ONKO OKNO – zdroj informací a rad nejenom pro onkologické pacienty (slovo lékafie, lékárníka, psychologa, knûze) • Típni to!, Odpal pro zdraví – prevence nekufiáctví formou sportovnû osvûtové akce, v˘tvarné a literární soutûÏe • Leták „Típni to“ • Plavba za zdravím – plavba lodí po Brnûnské pfiehradû s cílem upozornit vefiejnost na v˘znam prevence • Tancem pro zdraví – taneãní odpoledne spojené s osvûtou v oblasti prevence a léãby nádorÛ • Pfiedná‰ková ãinnost (Cesta k nekufiáctví, M˘ty a fakta v oblasti v˘Ïivy) – pro ‰irokou vefiejnost napfiíklad v rámci akce Brnûnské dny pro zdraví • Pravidelná vystoupení v regionálních rozhlasech, v tisku a televizi • Spolupráce na projektech – „Zvífiátka také nekoufií“ (pofiádá Kanceláfi Brno – Zdravé mûsto), „Smokefree Day a Smokefree Party“ (projekt sdruÏení IFMSA), Zdravá máma (pofiádá spoleãnost Niké), „Bûh LuÏánkami“, „Den dûtí na ·pilberku“ • Aktivity s Poradnou pro zdravou v˘Ïivu a odvykání koufiení: kurz sniÏování nadváhy pro dospûlé, pÛlroãní soutûÏ „Hubneme s Apet˘tem“ (spolupráce s âesk˘m rozhlasem Brno), „Pánská jízda“ (kurz sniÏování nadváhy pro muÏe), kurz pro obézní dûti a rodiãe, rekondiãní víkendy na Moravû
138 Pacientské sdruÏení LYMFOM HELP, o.s. ·imáãková L., Klásková K.
Obãanské sdruÏení LYMFOM HELP je pacientská organizace, která vznikla na podporu pacientÛm s maligním lymfomem a jejich blízk˘ch a poskytuje poradenství a pomoc lidem, ktefií onemocnûli maligním lymfomem. V˘znamn˘m úkolem sdruÏení je také zvy‰ování povûdomí o této nemoci a její vefiejná osvûta. SdruÏení provozuje internetové stránky www.lymfomhelp.cz, jejichÏ prostfiednictvím poskytuje pacientÛm informace, poradenství s lékafiem a nabízí moÏnost vyuÏití anonymní e-mailové poradny a také diskusního fóra s lidmi s podobn˘m druhem onemocnûním. Dva dny v t˘dnu je zájemcÛm k dispozici telefonní informaãní a poradenská linka sdruÏení. Pravidelnû jednou mûsíãnû se v Praze konají edukaãní setkání se zajímav˘mi hosty. LYMFOM HELP se podle sv˘ch moÏností podílí také na organizaci setkání pacientÛ v nûkolika regionech âR, na podzim rovnûÏ pofiádá Celostátní konferenci pro pacienty s maligním lymfomem. Dále dvakrát roãnû vydává bulletin s edukativními pfiíspûvky a informacemi o probûhl˘ch nebo plánovan˘ch aktivitách. Zpravidla jednou roãnû vyhla‰uje motivaãní fotografick˘ projekt, v leto‰ním roce ve spolupráci s Nadací pro transplantace kostní dfienû a fotografkou Sárou Saudkovou. LYMFOM HELP rovnûÏ spolupracuje s tûmi pracovi‰ti fakultních nemocnicím, která se na léãbu lymfomÛ, potaÏmo krevních malignit specializují. Cílem je poskytnutí informací co nejvût‰ímu poãtu pacientÛ a to prostfiednictvím jednak bulletinu, informaãních broÏurek a nástûnek za spolupráce jak lékafiÛ, tak zdravotních sester ãi dal‰ích dobrovolníkÛ sdruÏení.
201
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY PACIENTSKÉ ORGANIZACE
Cílem sdruÏení je tedy nejenom poskytovat informace o onemocnûní samotném, jeho moÏnostech léãby, ale také vytváfiet zázemí a zdroj pomoci pro ty, ktefií léãbou procházejí ãi jsou na cestû zpût do svého Ïivota. Cílem na‰ich aktivit je zejména poskytovat podporu a pomoc pacientÛm, a to pfiedev‰ím ve formû dostupn˘ch informací o jejich nemoci ve v‰ech stádiích diagnostiky a léãby. Vycházíme ze zku‰eností, Ïe informovan˘ pacient v prÛbûhu léãby lépe spolupracuje – nejen Ïe se mÛÏe na léãbu lépe psychicky pfiipravit a pfiedejít zbyteãnému stresu, ale také se lépe vyrovnává s pfiípadn˘mi doãasn˘mi komplikacemi. V kontaktu se stejnû nemocn˘mi lidmi zároveÀ pociÈuje, Ïe ve svém trápení a obavách není sám, Ïe je má s k˘m sdílet a s k˘m si své zku‰enosti vymûÀovat.
139 Dobrovolnick˘ program Amelie, jako forma vzdûlávání a spolupráce s pacientsk˘mi organizacemi. Chrdlová M., Tichá P., Kofiínková I. Consult Hospital, s.r.o. (externí konzultant Dobrovolnického programu Amelie) Centrum prevence a psychosociální pomoci Amelie o.s., ·aldova 15, Praha 8
Amelie, o.s., v rámci rozvoje prevence a psychosociální pomoci onkologicky nemocn˘m a jejich blízk˘m, realizuje od roku 2007 dobrovolnick˘ program v Centrech Amelie a na Onkologické klinice 1. LF UK, VFN Praha 2. Program byl zahájen pod zá‰titou Národního dobrovolnického centra Hestia, o.s. V roce 2009 získala Amelie, o.s. podle zákona 198/2002 Sb. O dobrovolnické sluÏbû akreditaci pro samostatnou realizaci dobrovolnického programu ve zdravotnick˘ch zafiízeních. Od ledna 2010 realizuje Amelie, o.s. dobrovolnick˘ program na Onkologické klinice FN Olomouc, kter˘ jiÏ respektuje i Metodické doporuãení pro zavedení dobrovolnického programu v nemocnicích v souladu s procesy fiízení rizik a bezpeãnosti pacientÛ (vûstník MZâR, ã.6/2009). Definice dobrovolnictví Dobrovolnictví je vûdomá svobodnû zvolená ãinnost ve prospûch druh˘ch, kterou poskytují obãané bez nároku na finanãní odmûnu. Podmínkou dobrovolnické ãinnosti ve zdravotnû sociální oblasti je, Ïe nenahrazuje práci odborného personálu. Dobrovolník je mezi odborníky „specialistou na lidsk˘ kontakt“ a jeho v˘hodou je, Ïe není zatíÏen rodinn˘mi emoãními vazbami pacienta. Dobrovolnick˘ program Amelie Od roku 2007 zacílen na nejen na podporu hospitalizovan˘ch pacientÛ v lÛÏkovém zafiízení, ale zamûfiuje se také na dobrovolnické aktivity provozované v Centrech Amelie (Praha, Olomouc a Rakovník). Za tfii roky ãinnosti Amelie se ukazuje, Ïe systém vzdûlávání dobrovolníkÛ pro podporu onkologick˘ch pacientÛ mÛÏe dobfie slouÏit i pacientsk˘m organizacím. Dobrovolnick˘ program Amelie má nûkolik fází: 1. Vstup do programu 2. Vstupní ‰kolení pro adepty dobrovolnictví 3. Rozhodovací proces 4. Zapojení vybraného dobrovolníka do aktivní ãinnosti a systému supervizní podpory Vstupní ‰kolení slouÏí i pro jiné zájemce nejen pro dobrovolníky Amelie. Hlásí adepti z celé âR a lze je rozdûlit do tûchto skupin: • Zájemci o spolupráci s Amelií, ktefií nemají zku‰enost s dobrovolnickou ãinností ani s onkologick˘m onemocnûním. • B˘valí onkologiãtí pacienti – klienti Amelie, ktefií v rámci individuálního plánu v centru Amelie pro‰li terapeutick˘m programem a jsou dlouhodobû v remisi. • âlenové pacientsk˘ch sdruÏení a svépomocn˘ch skupin v oblasti onkologie. • Dobrovolníci z jin˘ch programÛ v nemocnicích, ktefií chtûjí roz‰ífiit svou zku‰enost o kontakt s onkologick˘m pacientem. Pfiehled o úãasti na vstupních ‰koleních dobrovolníkÛ Amelie:
2008 Jaro 2009 Podzim 2009 Souãet
Dobrovolníci Pacientská Amelie sdruÏení 13 6 11 4 4 7 28 17
Jiné dobrovolnické programy 1 0 10 11
202
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY PACIENTSKÉ ORGANIZACE
Závûr Dobrovolnictví v onkologii má svá specifika, úskalí a rizika, která organizace musí zakomponovat do systému práce s dobrovolníky. Bûhem témûfi tfiíleté zku‰enosti vyplynula potfieba specifikovat a nastavit systém vzdûlávání budoucích dobrovolníkÛ tak, aby se pfiípadná rizika co nejvíce eliminovala. Vzhledem k rostoucímu zájmu o dobrovolnickou ãinnost ze strany b˘val˘ch pacientÛ a pacientsk˘ch sdruÏení, je potfieba nastavit metodická pravidla pro pfiípravu tûchto adeptÛ, vãetnû nutné supervizní podpory. Je potfieba dobfie o‰etfiit zapojení b˘val˘ch i stávajících onkologick˘ch pacientÛ do dobrovolnické ãinnosti. Kritéria v˘bûru a charakter pro‰kolení by mûla respektovat potfieby jednotliv˘ch cílov˘ch skupin a umoÏnit i vzájemnou v˘mûnu zku‰eností: a) Dobrovolníky/adepty bez zku‰enosti s onkologick˘m onemocnûním – je dÛleÏité definování a zmapování dobrovolnické role a urãení hranice psychické odolnosti vzhledem k onkologické problematice. b) Dobrovolníky/adepty se zku‰eností s onkologick˘m onemocnûním u blízkého ãlovûka ãi rodinného pfiíslu‰níka – zmapování motivace k dobrovolnické ãinnosti v souvislosti s pfiedchozím onkologick˘m onemocnûním a urãení míry zpracování a ovlivnûní pfiedchozí zku‰eností. c) Dobrovolníky/adepty s vlastní zku‰eností s onkologick˘m onemocnûním (zmapování souãasné úrovnû vyrovnání se s vlastním onemocnûním a schopností pfiijetí urãité míry objektivity – nevná‰et do kontaktu s pacientem vlastní proÏitky. Z ohlasÛ pro‰kolen˘ch dobrovolníkÛ i ãlenÛ pacientsk˘ch sdruÏení, ktefií absolvovali ‰kolení je zfieteln˘ zájem o vzájemné setkávání jak supervizního tak vzdûlávacího charakteru. Díky dosavadní dotaãní podpofie MZâR, nadace BMS a Institutu onkologie a rehabilitace Na Ple‰i a fiady odborníkÛ, ktefií zaji‰Èují obsah i formu ‰kolení, jsme mohli dosud poskytovat odborn˘ program i pobyt s plnou penzí v‰em absolventÛm bezplatnû. Pfiedpoklad dal‰ího rozvoje tohoto trendu je dotvofiení metodické a finanãní koncepce.
203
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY 2010
204
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY 2010
XVI. Kolorektální karcinom
205
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY KOLOREKTÁLNÍ KARCINOM
140 Je moÏné ovlivnit vznik kolorektálního karcinomu? ·achlová M.
MasarykÛv onkologick˘ ústav v Brnû
Zhoubné nádory patfií mezi tzv. preventabilní onemocnûní, tzn., Ïe kromû urãité míry geneticky pfienosné individuální vnímavosti ovlivÀuje jejich v˘skyt a prÛbûh fiada zevních faktorÛ. Primární prevence je záleÏitostí kaÏdého z nás a vyÏaduje pouze znalost rizikov˘ch faktorÛ a dostatek pevné vÛle ke zmûnû vÏit˘ch stereotypÛ. V˘chova ãlovûka ke zdravému zpÛsobu Ïivota je nejúãinnûj‰í formou prevence nejzávaÏnûj‰ích nemocí, které zkracují lidsk˘ Ïivot a znamenají jak osobní, rodinné tragédie, tak i ztrátu pro spoleãnost. Indikátorem úrovnû primární prevence je v˘voj incidence zhoubn˘ch nádorÛ (Îaloudík et al 2006). Mezi zevní rizikové faktory kolorektálního karcinomu (KR-CA) patfií strava s vysok˘m obsahem Ïivoãi‰n˘ch tukÛ a ãerveného masa, nízk˘ obsah vlákniny ve stravû, nadváha, konzumace alkoholu, nedostateãn˘ pfiíjem protektivních látek napfi. vitamínu C, kyseliny listové. âetné studie prokazují rychlé srovnání dat insidence i mortality kolorektálního karcinomu na úroveÀ cílové zemû, ãímÏ potvrzují pÛsobení faktorÛ zevního prostfiedí Mnoho studií popisuje pozitivní vztah koufiení ke kolorektálnímu karcinomu u muÏÛ Podle metaanal˘zy z roku 2009 mají aktivní kufiáci o 17 % vy‰‰í riziko kolorektálního karcinomu a o 40 % vy‰‰í riziko úmrtí na toto onemocnûní neÏ nekufiáci. Koufiení má silnûj‰í asociaci ke karcinomu rekta neÏ traãníku. Stfiednû silné kufiaãky mají incidence dvakrát vy‰‰í neÏ nekufiaãky. ¤ada studií se zab˘vá vztahem v˘Ïivy a vzniku kolorektálního karcinomu. Regresní anal˘zy v rÛzn˘ch zemích a studie populaãních migrací ukázaly na moÏnost predikce, podle které 50% sníÏení konzumace tukÛ mÛÏe vést k poloviãnímu poklesu incidence kolorektálního karcinomu. Varujícím pfiíkladem je Japonsko, kde vzestup konzumace tukÛ o 180 % bûhem 30 let je spojeno se stoupající úmrtností na kolorektální karcinom o 150 %. Riziko je vût‰í pfii konzumaci saturovan˘ch neÏ nesaturovan˘ch mastn˘ch kyselin. Riziko Kr-CA stoupá pfii pravidelné denní konzumaci vepfiového, hovûzího a jehnûãího masa. Tento vztah byl potvrzen v 5470 % studiích. Inverzní vztah byl pfii konzumaci rybího masa. Prospektivní studie, která zahrnovala 478 040 osob z 10 evropsk˘ch zemí, prokázala asociaci mezi v˘skytem kolorektálního karcinomu a konzumací ãerveného masa a souãasnû inverzní vztah ke konzumaci ryb. Vysoká konzumace uzenin a strava bohatá na maso upravované pfii vysok˘ch teplotách, zejména grilováním, zvy‰uje riziko KR-CA. Pfiedpokládal se pfiízniv˘ efekt sóji na bunûãnou proliferaci sliznice tlustého stfieva, av‰ak studie z r. 2005 tuto hypotézu nepotvrdila Je prokázáno zv˘‰ené riziko kolorektálního karcinomu u muÏÛ, ktefií konzumovali nejménû 70 g etanolu dennû. Zv˘‰ené riziko potvrdilo 58 % studií po nádor stfieva a 63 % pro nádor koneãníku. Vztah k nádoru rekta byl pozitivní hlavnû u muÏÛ konzumujících nejménû 15 litrÛ piva mûsíãnû. ¤ada studií prokázala vztah mezi KR-CA a kalorick˘m pfiíjmem, obezita pfiedstavuje rizikov˘ faktor. Pohybová aktivita se objevuje jako protektivní faktor proti nádoru tlustého stfieva. Mechanismus úãinku je patrnû komplexní, jednak ovlivnûním obezity a celkového metabolismu, dále rychlost pasáÏe v kolon. Pfiízniv˘ efekt vlákniny prokazuje 75 % klinick˘ch studií. Mezi rozpustnou vlákninu fiadíme hemicelulózy, pektiny, guar, agar a slizy. Má schopnost bobtnat a je hlavním zdrojem potravy pro bakterie zvlá‰tû v tlustém stfievu. Podílí se také na regulaci absorpce tukÛ a sacharidÛ, na vazbû Ïluãov˘ch kyselin, zvût‰ením stfievního obsahu sniÏuje koncentraci toxické látky ve stfievû. Nerozpustná vláknina (celulóza a lignin) se podílí na zvût‰ení obsahu a úpravû transit time. MnoÏství vlákniny se hodnotí rÛznou metodikou. Vláknina mÛÏe sniÏovat riziko vzniku KR-CA tím, Ïe váÏe sekundární Ïluãové kyseliny, modifikuje enzymatickou aktivitu mikroflóry, sniÏuje intestinální pH, sniÏuje zastoupení hnilobn˘ch bakterií, zrychluje pasáÏ a butyrát (vznikající z vlákniny úãinkem aerobních bakterií) pÛsobí pfiíznivû na sliznici tlustého stfieva. Pokud byly srovnávány oblasti s pfiibliÏnû stejn˘m obsahem tuku v dietû, oblasti s vysok˘m pfiíjmem vlákniny vykazovaly niωí incidenci KR-CA. Retrospektivní epidemiologické studie a metaanal˘za studií s 5287 pacienty a 10 470 zdrav˘mi osobami prokázaly závislost mezi pfiíjmem vlákniny a incidencí KR-CA. Riziko vzniku karcinomu ve skupinû s nejniω‰ím a nejvy‰‰ím pfiíjmem vlákniny se li‰í aÏ o 50 %. Zv˘‰ení vlákniny ve stravû asi o 13g na den by mohlo sníÏit incidenci KR-CA o 31 %. Prospektivní studie s 519.978 osobami ve vûku 25-70 let prokázala protektivní efekt vlákniny zvlá‰tû pro levostrann˘ traãník. Stfiedomofiská strava s vysok˘m obsahem ovoce, zeleniny a ryb sniÏovala rekurenci kolorektálních adenomÛ. Pro objektivnost je v‰ak tfieba dodat, Ïe souãasnû jsou i dal‰í studie, které pfiízniv˘ efekt vlákniny nepotvrdily. Napfiíklad japonská studie nepotvrdila protektivní efekt vlákniny u subjektÛ s nízkotuãnou stravou. Dal‰í 2 prospektivní studie, do kter˘ch bylo zahrnuto 88 658 japonsk˘ch muÏÛ a Ïen, nepotvrdily protektivní efekt pfii konzumaci ovoce a zeleniny. Dal‰í prospektivní studie, ve které bylo zafiazeno 62 609 muÏÛ a 70 554 Ïen, nepotvrdila sníÏení rizika pfii stravû bohaté na vlákninu, ale velmi nízk˘ pfiíjem vlákniny zvy‰oval riziko KR-CA (McCullough 2003). Za zprostfiedkovatele úãinku zeleniny a ovoce lze povaÏovat kombinaci jednak znám˘ch nutriãních komponent jako vlákniny, vitamínÛ, minerálÛ a také velké mnoÏství bioaktivních látek. Pozornost pfiitahují pfiirozené bioaktivní látky v kvûtáku a bro-
206
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY KOLOREKTÁLNÍ KARCINOM
kolici, jako jsou glukosinoláty, indoly, karotenoidy, dilthiolthiony, fenoly, terpeny. Nej‰etrnûj‰í k uchování tûchto látek je o‰etfiení vysok˘m tlakem (napfi. ‰Èávy) nebo konzumace zeleniny v syrovém stavu. V˘voj kolorektálního karcinomu je nûkolikastupÀov˘ proces zahrnující jak zv˘‰enou proliferaci, tak vznikl somatick˘ch mutací v epitelu. JiÏ del‰í dobu je pfiijímána pfiedstava, Ïe bakteriální flóra ovlivÀuje do znaãné míry vznik kolorektálního karcinomu. V experimentu bylo prokázáno sníÏení proliferaãní aktivity sliznice po perorálním podání lyofilizované kultury Bifidobacterium longum. Smûsi metabolitÛ probiotik mají vût‰í úãinek neÏ bunûãné komponenty probiotik. Stejnû jako screeningové programy jsou dÛleÏité i metody primární prevence a v˘chova obyvatel k odpovûdnosti za své zdraví.
141 Postoj verejnosti k prevencii kolorektálného karcinómu. Hudáková Z.
Fakulta zdravotníctva Katolíckej univerzity v RuÏomberku
Kolorektálny karcinóm patrí medzi civilizaãné ochorenie, medzi najãastej‰ie malignity tzv. priemyselne vyvinut˘ch krajín. V USA roãne diagnostikujú 148 000 nov˘ch prípadov. Na Slovensku bolo v roku 2000 diagnostikovan˘ch 2734 nov˘ch prípadov na toto ochorenie a zomrelo naÀ 1671 ºudí. U slovensk˘ch Ïien je druhou najãastej‰ou malignitou (za rakovinou prsníka). U muÏov je na 3. mieste po rakovine prostaty a rakovine pºúc. Rakovina hrubého ãreva sa vyskytuje 2,4 krát ãastej‰ie ako rakovina koneãníka a medián veku pri stanovení diagnózy tohto ochorenia sa v súãasnosti v západn˘ch krajinách udáva cca 74 rokov. Je badateºn˘ stúpajúci trend v˘skytu a posun do niωích vekov˘ch skupín. Kolorektálny karcinóm je najãastej‰ím nádorom zaÏívacieho traktu a je druhou najãastej‰ou príãinou smrti medzi malígnymi ochoreniami. Prirodzenou snahou renomovan˘ch zdravotníckych organizácii je privodiÈ zásadn˘ zvrat v nepriaznivom v˘voji mortality na toto ochorenie. To sa dá len cielen˘m vyhºadávaním vãasn˘ch foriem ochorenia v ãase, keì príznaky e‰te nie sú prítomné, resp. ich moÏno urãiÈ len laboratórnymi metódami. Tieto vãasné formy a predrakovinové stavy vieme v súãasnosti uspokojivo terapeuticky zvládnuÈ, ão môÏe v koneãnom dôsledku viesÈ aj k poklesu incidencie kolorektálneho karcinómu. Cieºom práce bolo zistiÈ, ak˘ postoj majú pacienti k prevencii kolorektálneho karcinómu a ako toto ochorenie chápu z hºadiska jeho charakteristiky. Zo získan˘ch údajov vypl˘va, Ïe aÏ 98 % respondentov si myslí, Ïe ochorenie rakoviny hrubého ãreva patrí k závaÏn˘m ochoreniam. Chceli sme zistiÈ ãi respondenti poznajú aké sú rizikové faktory vzniku ochorenia a ãi ich sami realizujú. 81 % respondentov povaÏuje nepravidelnú konzumáciu ovocia a zeleniny za riziko vzniku rakoviny hrubého ãreva a 52 % respondentov pravidelne konzumuje ovocie a zeleninu. Na otázku ak˘m spôsobom realizujú preventívne opatrenia nám 24 % respondentov odpovedalo, Ïe nerealizujú Ïiadne opatrenia. âo sa t˘ka získavania informácií o ochorení 5 % respondentov nám uviedlo, Ïe informácie o prevencii rakoviny hrubého ãreva má od svojho obvodného lekára a 12 % respondentov si myslí, Ïe nie sú informovaní o tomto ochorení. Strach z v˘sledkov vy‰etrení má 29 % respondentov a nedostatok ãasu na absolvovanie preventívnych prehliadok uvádza 24 % respondentov. 71 % respondentov uvádza, Ïe pozná niekoho, kto trpel alebo trpí t˘mto ochorením. V tejto práci sme pouÏili prieskum na zistenie postojov respondentov k prevencii kolerektálneho karcinómu. Kºúãové slová: Kolorektálny karcinóm. Prevencia. Postoj verejnosti. Incidencia. PouÏitá literatúra 1. ADAM, Z., VORLÍâEK, J., KOPTÍKOVÁ, J. 2003. Obecná onkologie a podpÛrná léãba. Praha: Grada, 2003. 788 s. ISBN 80-247-0677-6. 2. HUDÁKOVÁ, Z. a kol: Onkologické o‰etrovateºstvo. V‰eobecná ãasÈ. RuÏomberok: FZ KU v RuÏomberku, Katedra o‰etrovateºstva, 2008, s. 146. ISBN: 978-80-8084-363-2. 3. KAU·ITZ, J. a kol. 2003. Onkológia. Bratislava: VEDA, 2002. 712 s. ISBN 80-224-0711-9. 4. KOZA, I.2000. Ako predchádzaÈ nádorov˘m ochoreniam. 1.vyd. Bratislava: Kontakt plus, s.r.o., 2000. ISBN 80-88855-34-9 5. VORLÍâEK, J., ABRAHÁMOVÁ, J., VORLÍâKOVÁ, H. a kol. 2006. Klinická onkologie pro sestry. Praha: Grada, 2006, 328 s. ISBN 80-247-1716-6. Kontakt: PhDr. Zuzana Hudáková, PhD., e-mail:
[email protected]
207
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY KOLOREKTÁLNÍ KARCINOM
142 Informace pro sestry o ambulanci preventivní onkologie v MOÚ. Karásková J.
MasarykÛv onkologick˘ ústav, Îlut˘ kopec 7,Brno
Pracuji na ambulanci preventivní onkologie. Jsme jedinou ambulancí v âeské republice, která se zab˘vá touto prevencí. Základní my‰lenkou, proã byla ambulance zfiízena je pfiedejít léãbû onkologického onemocnûní zji‰tûné v pozdûj‰ích stádiích a provést takové vy‰etfiení, které zkontroluje zdravotní stav celého tûla. Proã tedy investovat do svého zdraví ? V dne‰ní uspûchané dobû je ‰iroké vefiejnosti nabízena prevence v rámci úhrady z poji‰tûní: U obvodního lékafie 1x za 2 roky, kde je provedeno a aktualizováno anamnestické vy‰etfiení zamûfiené na rizikové faktory, oãkování proti tetanu, kompletní fyzikální vy‰etfiení a laboratorní vy‰etfiení plasmatick˘ch tukÛ a cukrÛ.V 50 a více letech je provádûn test na OK. Stomatologické vy‰etfiení 1x roãnû. U Ïen gynekologie také 1x roãnû. Tato vy‰etfiení v‰ak neobsáhnou kontrolu celého tûla, jak nabízí na‰e ambulance. Navíc na‰e vy‰etfiení probíhá v pfiíjemném prostfiedí. Je provedeno kompletnû za 2 hodiny a v˘sledky v‰ech vy‰etfiení jsou srozumitelnû a komplexnû vyhodnoceny. Co tedy nabízíme? Klienti si mohou vybrat, zda prohlídku uskuteãní ve v‰ední den ãi v sobotu. Objednají se. Jsou jim nabídnuty 2 typy prohlídek ve v‰ední den a 1 typ sobotní. 1. Základní preventivní onkologické vy‰etfiení tzv. balíãek pro kaÏdého, ve v‰ední den, kter˘ obsahuje tato vy‰etfiení: RTG plic, ultrazvuk bfiicha, EKG s mûfiením tlaku, vy‰etfiení vzorku moãi na biochemii. Vy‰etfiení stolice na OK – laboratorní metoda provádûna novû pfiístrojovû s vysok˘m rozli‰ením,vy‰etfiení krve na kompletní biochemické a hematologické vy‰etfiení,na ‰títnou Ïlázu a zánûtlivé markery. U muÏÛ odbûr na PSA u Ïen na Ca 125. Dále je lékafiem provedeno komplexní anamnestické vy‰etfiení, preventivní onkologické vy‰etfiení a celkové fyziologické vy‰etfiení. Pokud se bûhem prohlídky najdou novû zji‰tûné problémy, jsou klienti dále dovy‰etfieni jiÏ v rámci svého poji‰tûní. Mohou si vybrat, zda u nás ãi v místû bydli‰tû. Po vy‰etfiení je zpracována komplexní závûreãná zpráva, která je pfiehledná a srozumitelná a obsahuje ve‰keré v˘sledky a doporuãení pro daného klienta. 2. Individualizovaná preventivní prohlídka ve v‰ední den. Obsahuje ta vy‰etfiení, která jsou ‰ita tzv. na míru klienta. Jsou to ta vy‰etfiení, na kter˘ch se klient domluví pfiímo s lékafiem. Závûreãná zpráva obsahuje v˘sledky tûchto vy‰etfiení a doporuãení, k tomu související. Sobotní preventivní onkologická prohlídka je obsahovû stejná jako základní preventivní balíãek a je zde navíc u muÏÛ pfiidán ultrazvuk scrota, u Ïen mamograf a gynekologické vy‰etfiení. Závûreãná zpráva stejná. /Fotografie ambulance/ Nyní v˘sledky, které jsme dosáhli v uplynulém roce 2009. Graf: poãet celkovû vy‰etfien˘ch klientÛ v ambulanci prevence ve v‰ední den a poãet zachycen˘ch onkologick˘ch diagnoz. Graf: poãet jednotliv˘ch onkologick˘ch diagnoz a rozli‰ení muÏi-Ïeny Graf: nejãastûji doporuãen˘ch dal‰ích vy‰etfiení. V ambulanci prevence se 1x t˘dnû provádí mamární prevence u geneticky rizikov˘ch klientÛ – tzv. ROZA – rodinná zátûÏ. Podle genetick˘ch doporuãení, je nutné zajistit následnou prevenci. V dan˘ch mûsíãních ãi roãních intervalech, chodí na preventivní mamární vy‰etfiení klienti a klientky, které urãí ze sv˘ch proveden˘ch genetick˘ch vy‰etfiení genetická ambulance. KaÏd˘ klient má zpracovanou svoji genetickou zprávu, ve které je urãen interval prohlídek a navrhnuta dal‰í preventivní opatfiení. Na tuto prohlídku navazuje u fiady Ïen i vy‰etfiení rodinné zátûÏe na onkologické gynekologické ambulanci, se kterou spolupracujeme. Vût‰ina klientÛ je po urãité dobû pfiedána ke sledování, ke sv˘m obvodním lékafiÛm a gynekologÛm, ktefií musí mít pfiehled o rizicích do budoucna. U hereditárních forem rizikov˘ch klientÛ je nutné zajistit komplexní sledování. V pfiípadû psychologick˘ch problémÛ je vhodné zajistit i péãi psychologa. Riziková ambulance slouÏí i ke sledování zdrav˘ch pfiíbuzn˘ch v riziku. Závûrem chci fiíci, Ïe prevence je hodnû podceÀována v ‰iroké vefiejnosti a je potfieba o ní vûdût a dávat informace ostatním. Práce na onkologii je nároãná, tak proã si ji neusnadnit. Proto jsem pfiedná‰ku pfiipravila, aby jste mûli informace o na‰í provádûné prevenci a mohli o ní hovofiit s ostatními. I zmínka o tom, Ïe preventivní vy‰etfiení má cenu podstoupit nám v budoucnosti usnadní péãi o onkologicky vãasnû zji‰tûné pacienty. Léãba nebude tak dlouhá a nákladná. Zdraví máme v‰ichni jen jedno. VaÏme si ho.
208
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY KOLOREKTÁLNÍ KARCINOM
143 Jak vyuÏít genetické testování v onkologii.
Foretová L., Hanousková D., Dvofiáãková B., Navrátilová M. Oddûlení epidemiologie a genetiky nádorÛ, MasarykÛv onkologick˘ ústav, Brno
Onkologická onemocnûní mají rÛzné pfiíãiny a jsou ve vût‰inû pfiípadÛ povaÏována za polyfaktoriální. V nûkter˘ch pfiípadech je v‰ak moÏné, Ïe pfievládající pfiíãinou je genetická dispozice. Genetickou dispozicí rozumíme vysoké riziko onemocnûní díky mutaci v nûkterém pro buÀky dÛleÏitém genu. V na‰em genetickém vybavení hraje roli asi 30 tisíc rÛzn˘ch genÛ a kaÏd˘ má rÛznou funkci. V rámci genÛ jsou odchylky v sekvencích DNA, které více ãi ménû ovlivÀují funkci genÛ. Právû tyto odchylky vytváfiejí na‰i jedineãnost. Nûkteré z tûchto odchylek v‰ak zpÛsobují nemoci, nebo dispozice k nemocem, jako je tomu u nádorÛ. V 80. a 90 letech minulého století do‰lo k prÛlomov˘m objevÛm v oblasti dûdiãnosti nádorÛ. Pfiedev‰ím v roce 1992 byly objeveny první dva geny pro dûdiãn˘ syndrom nádorÛ kolorekta a od té doby byl zji‰tûny dal‰í nejménû ãtyfii. V roce 1995 byly objeveny geny BRCA1 a BRCA2, vysoce rizikové geny pro nádory prsu a vajeãníkÛ. Postupnû jsou odhalovány nové genetické pfiíãiny dûdiãné dispozice k nádorÛm. Ve vût‰inû pfiípadÛ se jedná o komplexní rizika, která zahrnují více rÛzn˘ch lokalizací a typÛ nádorÛ, tzv. syndromy. U mnoh˘ch je mÛÏeme poznat i podle dal‰ích pfiíznakÛ, u jin˘ch jsou jedin˘m pfiíznakem právû nádorové nemoci v rodinû. Od roku 1997 je na Masarykovû onkologickém ústavu poskytováno pacientÛm i jejich rodinám genetické poradenství a v indikovan˘ch pfiípadech i genetické testování. Nádory kolorekta a celého zaÏívacího traktu jsou pomûrnû ãasto dûdiãné. Pfii vãasném odhalení dûdiãné etiologie je moÏné díky testování více ãlenÛ rodiny zabránit i pfiedãasn˘m úmrtím. Pfiedev‰ím u nádorov˘ch syndromÛ se totiÏ první pfiíznaky nádorÛ objevují ve velmi mladém vûku. V souãasné dobû nejãastûji testujeme právû podezfiení na LynchÛv syndrom, neboli hereditární nepolypozní kolorektální karcinom, ale i dal‰í syndromy, jako je familiární adenomatozní polypóza, Peutz-JeghersÛv syndrom, nebo juvenilní polypóza. Nádory kolorekta se mohou vyskytovat s vût‰í frekvencí i u dûdiãného syndromu nádorÛ prsu a ovarií, ale i u dal‰ích syndromÛ. Genetické poradenství je velmi podrobná konzultace vãetnû získání údajÛ o celém rodokmenu. Na základû tûchto údajÛ je moÏné indikovat genetické testování. V âeské republice existují specializované laboratofie k testování syndromÛ. Na MOÚ jsou testovány bûÏnû geny pro LynchÛv syndrom, geny pro nádory prsu a ovaria, velmi tûÏk˘ Li-Fraumeni syndrom, dediãn˘ difuzní karcinom Ïaludku a také dûdiãné maligní melanomy. Nûkterá dal‰í testování jsou poskytována jin˘mi laboratofiemi (VFN, FN Motol, FN Brno, FN Olomouc). Pokud je potvrzena dûdiãná pfiíãina nemoci u pacienta, mÛÏeme testovat (prediktivnû) v‰echny pfiíbuzné a zjistit jejich rizika malignity. V rámci MOÚ pro tyto osoby s vysokou zátûÏí existují onkologické preventivní ambulance. Prevence zaãíná vût‰inou jiÏ od dvaceti let, u nûkter˘ch syndromÛ v dûtství. V roce 2009 byly publikovány standardy péãe o osoby s vysok˘m rizikem nádorov˘ch onemocnûní díky dûdiãné dispozici (supplementum KO 2009). V tomto supplementu je také pfiehled o v‰ech ambulancích pro rizikové osoby v âR. Rozvoj testování a preventivní péãe o osoby s dûdiãn˘m rizikem nádorÛ je dÛleÏit˘ pro pfiedcházení pfiedãasn˘m onemocnûním i úmrtím.
209
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY KOLOREKTÁLNÍ KARCINOM
144 Péãe o pacienty s kolorektálním karcinomem. Dvofiáãková B., Hanousková D., Navrátilová M., Foretová L. MasarykÛv onkologick˘ ústav, Brno
Kolorektální karcinom /CRC/ je problémem vyspûl˘ch zemí v celém svûtû. Má vysokou incidenci a v mortalitû malignit zaujímá 3 místo. V âR je situace u CRC znepokojující. Zhruba kaÏd˘ 20.obãan je postiÏen CRC a cca 4000 lidí s touto dg. u nás roãnû umírá. Pfii vzniku CRC hrají úlohu vlivy genetické i vlivy zevního prostfiedí, jejichÏ vzájemné souvislosti nebyly dosud pfiesnû objasnûny. Kromû populace s prÛmûrn˘m rizikem existují téÏ skupiny jedincÛ s vy‰‰ím rizikem, kde je doporuãena genetická konzultace s genetick˘m testováním a následnû ponûkud odli‰ná strategie screeningu. K rizikovûj‰ím skupinám patfií pfiíbuzní I. stupnû nemocného s kolorektálním karcinomem nebo dysplastick˘m polypem (asi dvojnásobné riziko), k vysoce rizikov˘m dûdiãné syndromy jako je familiární adenomatozní polypóza a hereditární nepolypozní kolorektální karcinom neboli LynchÛv syndrom. HNPCC (LynchÛv syndrom) Hereditární nepolypózní kolorektální karcinom je autosomálnû dominantní onemocnûní (ãetnost 1 na 200 – 1 000). Pro tento syndrom je kromû vysokého rizika vzniku kolorektálního karcinomu (asi 80 %, nejãastûji ve vûku mezi 40.-50. rokem Ïivota) charakteristick˘ i v˘skyt maligních nádorÛ v dal‰ích lokalizacích: endometrium (celoÏivotní riziko 20-43 %), ovárium, Ïaludek, slinivka, tenké stfievo. Genetick˘m podkladem onemocnûní je pfiítomnost hereditární mutace v jednom z DNA-reparaãních genÛ: MSH2, MLH1, MSH6. Pro diagnostiku onemocnûní jsou podstatná tzv. Amsterdamská kritéria zaloÏená na rodinné anamnéze. Podle tûchto kritérií je riziko HNPCC vysoké jestliÏe je zji‰tûno, Ïe: 1. PostiÏení tfií jedincÛ v rodinû (vzájemnû pfiíbuzn˘ch, jeden je pfiím˘ pfiíbuzn˘ dvou ostatních) s kolorektálním karcinomem po vylouãení FAP 2. PostiÏení jedincÛ v rodinû v nejménû dvou po sobû následujících generacích 3. Nádorové onemocnûní u jednoho z jedincÛ v rodinû diagnostikováno ve vûku pod 50 let. V MOÚ bylo testováno do konce ledna 2010 296 rodin, z toho bylo pozitivnû testováno 47 rodin. V pfiípadû positivního v˘sledku testování u pacienta je nabízeno pfiíbuzn˘m tzv. prediktivní testování, které umoÏní zjistit v rodinû, kdo uvedenou mutaci zdûdil a kdo ne. V rodinách s HNPCC je provádûn pravideln˘ screening vzhledem k vysokému riziku vzniku kolorektálního karcinomu a pfiípadnû i nádorÛ v dal‰ích lokalizacích. FAP (Familiární adenomatózní polypóza) Autosomálnû dominantnû dûdiãn˘ syndrom zpÛsobují zárodeãné mutace APC genu s incidencí v populaci kolem 1: 8 000. Klasická forma familiární adenomatózní polypózy, zkrácenû FAP, je charakterizována v˘skytem adenomatózních polypÛ tlustého stfieva. Polypy se u klas.formy zaãínají tvofiit okolo 15.roku vûku, pfiiãemÏ ve vûku 35 let má polypy 95 % osob. Polypy a adenomy jsou benigní, ale témûfi vÏdy zaãnou zhoubnû rÛst a vedou ke vzniku CRC. Penetrance onemocnûní je 100% do 50 let vûku. Onemocnûní mÛÏe b˘t spojeno s v˘skytem desmoidÛ, osteomÛ, nadpoãetn˘ch zubÛ apod. Indikací k vy‰etfiení genu APC jsou v‰echny formy difusní stfievní adenomatozní polypózy. Pfii podezfiení na FAP by mûli v‰ichni pfiíbuzní I. stupnû podstoupit kolonoskopii jiÏ pfii klinické diagnostice. Rodinám by mûlo b˘t nabídnuto genetické poradenství a informace o genetickém testování. Prediktivní vy‰etfiení je vzhledem k moÏnosti manifestace závaÏn˘ch projevÛ onemocnûní v dûtském vûku moÏno nabídnout v jakémkoliv vûku, vût‰inou od 10 let. Je moÏná i prenatální nebo preimplantaãní diagnostika. Témûfi jedinou moÏností je chirurgické odstranûní tlustého stfieva, ãasto i s koneãníkem. V MOÚ bylo do konce ledna 2010 testováno 55 rodin, z nichÏ bylo 27 testováno pozitivnû. Nalezení mutace umoÏní prediktivní testování pfiíbuzn˘ch. Sledování tûchto syndromÛ by mûlo b˘t t˘movou spoluprací genetika, gastroenterologa, chirurga, onkologa a dal‰ích specialistÛ. Podpofieno grantem MZ0 MOU 2005.
210
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY KOLOREKTÁLNÍ KARCINOM
145 Národní program screeningu kolorektálního karcinomu v podmínkách JM kraje. ·achlová M. MasarykÛv onkologick˘ ústav v Brnû
KaÏd˘m rokem se v âR zjistí asi 8000 nov˘ch pfiípadÛ nádorÛ stfieva a koneãníku a zhruba asi 5000 osob roãnû na tuto diagnózu zemfie. Ve celosvûtov˘ch statistikách zaujímáme dlouhodobû jedno z prvních míst v pfiepoãtu na poãet obyvatel. BohuÏel více neÏ polovina pfiípadÛ je zji‰tûna aÏ s pokroãil˘m onemocnûním. Úspû‰nost onkologické léãby je závislá na tom, aby pacient pfii‰el vãas. âasnû zachycená onemocnûní jsou vyléãitelná, v léãbû pfievládají prosté endoskopické nebo chirurgické metody. Léãba pacienta neinvalidizuje, nemá dlouhodobé následky, nenaru‰uje jeho kvalitu Ïivota. Léãba ãasn˘ch stádií je v˘raznû levnûj‰í. Základními parametry screeningov˘ch testÛ jsou jejich senzitivita a specificita. Zv˘‰ená sensitivita se sníÏením specifity znamená zv˘‰ení fale‰nû pozitivních v˘sledkÛ. Úspûch screeningové strategie vyÏaduje odbornou a organizaãní pfiipravenost, ekonomické zaji‰tûní a „compliance“. Vy‰etfiení stolice na okultní krvácení guajakovou metodou je od 1.7.2000 v âR souãástí preventivní prohlídky praktického lékafie. Provádí se u asymptomatick˘ch jedincÛ ve vûku nad 50 let ve dvouletém intervalu. Pacienti s pozitivním testem jsou indikovaní ke kolonoskopii. Od roku 2009 má pacient dal‰í moÏnost. Od 50-54 let kaÏd˘ rok vy‰etfiení testu na okultní krvácení, v 55 letech si zvolí buì kolonoskopii (1x za 10 let) nebo test na okultní krvácení ve dvouletém intervalu. Screeningová kolonoskopie je jednoznaãnû nejpfiesnûj‰í metodou. Provádûjí ji zdravotnická zafiízení, která splní urãité podmínky (poãty vy‰etfiení, kvalitu péãe). Kolonoskopie a endoskopické odstranûní adenomÛ tlustého stfieva je jediná prokazatelnû úãinná metoda sekundární prevence kolorektálního karcinomu. V‰ichni pacienti po polypektomii jsou dispenzarizováni podle velikosti a histologické skladby polypu. Do roku 2005 odevzdávala jednotlivá pracovi‰tû hlá‰ení v písemné podobû o poãtech screeningov˘ch kolonoskopií a záchytu karcinomu nebo adenomu. Od poãátku 2007 funguje internetová databáze, rok 2006 byl je‰tû zadáván zpûtnû, od roku 2007 jiÏ on line. Za rok 2009 nahlásilo 168 pracovi‰È celkem 11 403 proveden˘ch kolonoskopií na základû pozitivního testu na okultní krvácení a primárnû screeningov˘ch kolonoskopií, u 5280 osob (46 %) byl nalezen˘ polyp a 508 osob (4,5 %) mûlo zji‰tûn˘ karcinom v rámci preventivního programu. âísla jsou to skromná, mÛÏe nás tû‰it, Ïe adenomy a karcinomy odstranûné ve screeningu byly do té doby bezpfiíznakové. V JM kraji bylo vy‰etfieno 1248 osob a vykazujeme dlouhodobû nejvy‰‰í poãty kolonoskopií ve screeningu v âR. Máme zaregistrováno 17 screeningov˘ch center, aktivnû do databáze pfiispívá 15 pracovi‰È. Data jsou anonymizována. Screening má i svoje problémy. Pokrytí populace screeningem je nízké, do roku 2008 bylo dlouhodobû asi 20 %, nyní se situace mírnû zlep‰ila díky mediální kampani. Kromû praktick˘ch lékafiÛ vstupují do screeningu kolorektálního karcinomu i gynekologové a vy‰etfiují stolici na okultní krvácení. Kromû guajakov˘ch testÛ se pouÏívají imunochemické testy s monoklonální nebo polyklonální protilátkou – kvantitativní test. Dostupnost pracovi‰È v âR je dobrá, ãekací doby na kolonoskopii jsou asi 4 t˘dny. Chyba je i ze strany pacientÛ. Nûktefií mají neochotu k vy‰etfiení stolice. Neodevzdají test praktickému lékafii. Nechápou, proã test provádûli a nejsou ochotni dostavit se k dal‰ímu vy‰etfiení. Na druhou stranu je potfieba si uvûdomit, Ïe âR je prvním státem, kde se provádí monitorace a vyhodnocení screeningu kolorektálního karcinomu po celém území. V˘sledky screeningu se projeví jistû aÏ za dlouhou dobu, ale budou se vyznaãovat nejen sníÏenou mortalitou na nádor vzhledem k ãastûj‰ímu zachycení ãasn˘ch stadií, ale i sníÏenou incidencí nádoru v dÛsledku odstranûní polypÛ pfii kolonoskopii. Odborníci oãekávají viditelné zmûny v mortalitû nejdfiíve za 3-4 roky. Domnívám se, Ïe nemÛÏeme ãekat, Ïe by úãast v kolonoskopickém screeningu byla stejná jako u mamárního screeningu. Jedná se pfieci jen o invazivní a nûkdy i nepfiíjemné vy‰etfiení, které vyÏaduje pfiípravu. Dal‰ím dÛvodem niωí úãasti je i to, Ïe vût‰inou muÏi mají ménû smyslu pro prevenci neÏ Ïeny. Proto je potfieba kontinuálnû vzdûlávat laickou vefiejnost, posílit mezioborovou spolupráci, vyuÏít kontaktÛ s pacientsk˘mi organizacemi. Je nezbytná i mediální podpora, coÏ vyÏaduje dal‰í finanãní náklady. Vãasn˘ záchyt nádoru tlustého stfieva je vÏdy t˘movou záleÏitostí. Musíme vyuÏít v‰ech prostfiedkÛ ke zlep‰ení informovanosti obãanÛ. Jedinû celoplo‰n˘ systematick˘ screeningov˘ program mÛÏe pfiinést v˘sledky, které si od nûho slibujeme. Léãba nádoru stfieva a koneãníku je nejúspû‰nûj‰í, pokud pacient pfiijde vãas! Literatura 1. IBA MU – www.svod.cz 2. IBA MU. Národní program screeningu kolorektálního karcinomu v âR. Zpráva o sbûru dat prostfiednictvím elektronického registru. Sbûr dat za rok 2009 3. Vûstník Ministerstva zdravotnictví âR, r. 2008
211
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY KOLOREKTÁLNÍ KARCINOM
4. Vorlíãek J., Du‰ek L. Co si slibovat od screeningové kolonoskopie? Medical Tribune, r. 4, ã.28, s. A2 5. Zavoral M. et al: Kolorektální karcinom, screening, diagnostika, léãba, â.a slov. gastroenterol. 54, 2, 2000,s. A11-19
146 Bezpeãná kolonoskopie na akreditovaném pracovi‰ti JCI. ·achlová M., Trtílková A., Jurasová I. Digestivní endoskopie MOÚ
Kolonoskopie pfiedstavuje zlat˘ standard v diagnostice onemocnûní tlustého stfieva. Její v˘hodou je pfiedev‰ím skuteãn˘ vzhled sliznice ve zvût‰eném na obrazovce, moÏnost odebrat bioptické vzorky a odstranit prekancerózy – polypy. Nev˘hodou je samozfiejmû to, Ïe se jedná o invazivní vy‰etfiení a je nutná specielní pfiíprava. Vlastní technika kolonoskopie vyÏaduje zruãnost a zku‰enost. Kolonoskop se opatrnû zasouvá vpfied, nasouvá se stfievo na endoskop, zkracování a napfiímené drÏení pfiístroje jsou pfiedpokladem úspû‰né kolonoskopie. Minimální insuflace vzduchu nebo CO2, polohování pacienta, odsávání vzduchu a obsahu usnadÀují postup pfiístroje. Pfiíprava na vy‰etfiení má nûkteré spoleãné zásady, které je nutné pfiizpÛsobit jednotlivci. Dobrá pfiíprava na vy‰etfiení je podmínkou úspû‰ného provedení v˘konu, sniÏuje i riziko komplikací a usnadní vlastní prÛbûh vy‰etfiení. Pfied zahájením vy‰etfiení pacient podepisuje souhlas s provedením v˘konu. Informovan˘ souhlas zahrnuje písemnou informaci o kolonoskopii vãetnû rizika moÏn˘ch komplikací, ale také pouãení a doporuãení pro pacienta po vy‰etfiení. Po podané analgosedaci je zákaz fiízení motorového vozidla po 24 hodin. DÛleÏité je i uvedení kontaktních telefonních ãísel. Pacient sv˘m podpisem potvrzuje, Ïe byl dostateãnû informován, Ïe mu byly odpovûzeny dotazy. Nezbytn˘ je údaj o alergiích, poruchách hemokoagulace, uÏívání lékÛ, které sniÏují sráÏlivost krve. DÛleÏitou informací jsou i dal‰í onemocnûní – napfi. glaukom ve vztahu k moÏnému podání spasmolytik. Klidná a vstfiícná atmosféra pfii vstupu na endoskopii pacienta uklidní. Na v‰ech pracovi‰tích by mûla b˘t moÏnost sledovat bûhem v˘konu pulzní oxymetrii, sledovat krevní tlak, pfiípadnû EKG. Je potfieba mít zaji‰tûnou Ïílu pro pfiípad komplikací. Nezbytná je pfiipravenost ke kardiopulmonální resuscitaci. V˘hodn˘ je centrální rozvod kyslíku a centrální odsávání. Pokud není nebezpeãí z prodlení, je potfieba obûhovû nestabilní pacienty pfied endoskopick˘m vy‰etfiením stabilizovat. K analgosedaci se nejãastûji pouÏívají krátkodobû pÛsobící benzodiazepiny, mají anxiolytick˘ i sedativní úãinek, myorelaxaãní efekt a zpÛsobují anterográdní amnézii. Nejãastûji se pouÏívá midazolam. ProtoÏe mÛÏe negativnû ovlivnit dechové centrum, je nezbytné monitorovat pulzní oxymetrii. Dávka se podává bolusovû nebo frakcionovanû 1-5 mg i.v. s pfiihlédnutím k dal‰í léãbû a stavu pacienta (opiáty, epileptici, ethylici, stafií pacienti). Pfii podání analgosedace je pacient je‰tû asi 30 minut po v˘konu sledován, neÏ opustí endoskopické pracovi‰tû. Podle literárních údajÛ jsou komplikace pfii endoskopii ãastûj‰í, pokud se po nich aktivnû pátrá. Pfii kolonoskopii dochází k poklesu saturace kyslíku pod 90 % asi u 15-80 % osob. Mohou b˘t pfiítomny poruchy srdeãního rytmu, pfiípadnû známky ischémie myokardu. Kolonoskopie mÛÏe b˘t spojena s tranzientní bakteriémií. Proto je u pacientÛ s vysok˘m rizikem doporuãena antibiotická profylaxe. Vysoké riziko mají pacienti s umûlou srdeãní chlopní, endokarditidou v anamnéze, chirurgickou spojkou mezi systémov˘m a plicním fieãi‰tûm, umûlou cévní protézou do 1 roku od zavedení, pfii tûÏké neutropenii. Podle zvyklostí pracovi‰tû se uÏívá ampicillin a gentamycin, pfiípadnû ciprofloxacin. V prÛbûhu let se postupnû zpfiísÀují poÏadavky na dezinfekci. PouÏívají se akcesoria na jedno pouÏití nebo sterilizovaná. Vy‰‰í stupeÀ dezinfekce kolonoskopu v dezinfekãním vozíku je postupnû nahrazován pouÏíváním specielních praãek. PoÏívají se dezinfekãní prostfiedky na bázi glutaraldehydu nebo kyseliny peroctové. Eviduje se doba ãi‰tûní, eviduje se pouÏit˘ pfiístroj. V souãasné dobû je kladen dÛraz na dokumentaci pacienta. Mûlo by b˘t z ní jasné, jak vy‰etfiení probíhalo, jak˘ byl nález, jaké jsou v˘sledky monitorace pacienta bûhem v˘konu, v jakém stavu opustil endoskopii a jak˘ byl pouÏit˘ pfiístroj. Vût‰ina pracovi‰È pouÏívá poãítaãe a souãasnû dokumentaci archivuje v písemné podobû. Je v˘hodné, pokud mÛÏeme archivovat i obrazovou dokumentaci pacienta. Souãasná digestivní endoskopie klade vysoké nároky na zdravotnick˘ personál. Máme k dispozici kvalitní pfiístrojovou techniku, na trhu je dostupné nejrÛznûj‰í instrumentarium. Dfiívûj‰í postupy doporuãené na základû dojmÛ jednotlivcÛ jsou dnes nahrazovány smûrnicemi, které vznikly na základû klinick˘ch studií. Stále vût‰í dÛraz je kladen na bezpeãnost nemocného. Doporuãená literatura 1. Binmoeller K. F., Bohnacker S., et al. Endoscopic snare excision of „giant“ colorectal polyps. Gastrointest Endosc, 1996, 43, 183-188 2. Dítû P. a kolektiv. Základy digestivní endoskopie, Grada Publishing 1996 3. Dítû P., Zavoral M., LukበM. Akutní stavy v gastroenterologii, Galén 2005 4. Hittelet A., Deviere J. Management of anticoagulants before and after endoscopy. Can J Gastroenterol, 2003, 17, 329-332 5. Holubec L., sen. a kol. Kolorektální karcinom. Souãasné moÏnosti diagnostiky a léãby, Grada Publishing a.s.,2004 6. Jablonská M. a kolektiv. Kolorektální karcinom,Grada 2000 7. Mafiatka Z a kolektiv. Gastroenterologie, UKPraha, Karolinum
212
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY KOLOREKTÁLNÍ KARCINOM
8. Waye J. D., Kahn O. et al. Complications of colonoscopy and flexible sigmoideoskopy. Gastrointest Clin N Am, 1996, 6, 343377 9. Waye J. D., Colonoscopy „my way“: preparation, anticoagulants, antibiotics and sedation. Can J gastroenterol, 1999, 13, 473476 10. Zavoral M., Dítû P., ·piãák J., Bure‰ J, Rejchrt S. Nové trendy v digestivní endoskopické diagnostice a léãbû, Grada Publishing 2000
147 MoÏnosti chirurgického fie‰ení karcinomu recta. Eber Z., ·efr R., Ondrák M., Sirotek L., Fiala L., ·imÛnek R. MasarykÛv onkologick˘ ústav, Îlut˘ kopec, Brno
Úvod âeská Republika patfií mezi zemû s nejvy‰‰í incidencí karcinomÛ rekta. Chirurgické fie‰ení solidních nádorÛ zaujímá v algoritmu jejich terapie pfiední místo, neboÈ exaktnû provedená operace zásadním zpÛsobem ovlivÀuje prognózu pacienta. V rámci komplexní onkologické léãby se vedle systémové terapie uplatÀují klasické i nové chirurgické pfiístupy s pouÏitím nejmodernûj‰ích technologií. Metody Klasicky provedená nízká resekce nebo amputace recta je v souãasné dobû zlat˘m standardem chirurgické léãby tohoto onemocnûní. V poslední dobû se i v onkochirurgii zaãínají uplatÀovat miniinvazivní metody jako laparoskopické a roboticky asistované resekce nebo amputace recta. U nádorÛ T1 v dolní 1/3 rekta je v˘hodná a minimálnû zatûÏující metoda TEM. V˘sledk: Nejvût‰í soubory pacientÛ v MOÚ s Dg. Ca recti byly fie‰eny klasickou LAR nebo APR. Zavedením miniinvazivních metod se zkrátila doba hospitalizace na JIP v pfiípadû TEM se v˘raznû redukoval rozsah operaãního v˘konu pfii zachování potfiebné radikality. Závûr Miniinvazivní operaãní v˘kony jsou bezesporu pfiínosem v chirurgické léãbû karcinomu rekta a lze konstatovat, Ïe pokroãilost lokálních nálezÛ není kontraindikací k jejich provedení. TEM se stává osvûdãenou metodou pro operaãní fie‰ení dysplastick˘ch polypÛ a karcinomÛ do stadia T1.
148 Laparoskopická totální excize mezorekta a protektivní stomie u pacientÛ s karcinomem stfiední a dolní tfietiny rekta.
Dobeãková M., Kotrlová K., ·krovina M., Barto‰ J., Bfiezinová M. Chirurgické oddûlení, Komplexní onkologické centrum J. G. Mendela Nov˘ Jiãín
Cíl Autofii v práci prezentují vlastní zku‰enosti s laparoskopickou totální excizí mezorekta. Na podkladû prospektivnû sbíran˘ch dat retrospektivnû vyhodnotili perioperaãní v˘sledky miniinvazivního pfiístupu v radikální chirurgické léãbû u pacientÛ s karcinomem dolní a stfiední tfietiny rekta. Porovnávají v˘sledky ve vztahu k pfiítomnosti/nepfiítomnosti primárnû zaloÏené protektivní loop ileostomie a vyhodnocují komplikace související s jejím zru‰ením. Materiál a metody V období od 1. ledna 2005 do 30. ãervna 2008 bylo na chirurgickém oddûlení Onkocentra J. G. Mendela a Nemocnice Nov˘ Jiãín operovan˘ch 349 pacientÛ s karcinomem rekta. Ve skupinû 114 pacientÛ (41 Ïen a 73 muÏÛ; vûk 62,9±9,4), byla vykonána laparoskopická resekce s totální excizí mezorekta (TME) a koloanální anastomózou. V období do listopadu 2006 byla rekonstrukce realizována bez doplnûní protektivní stomie (NPS, n = 64). Po tomto období byla u v‰ech pacientÛ s TME zaloÏena protektivní loop ileostomie (PS, n = 50). V obou podskupinách souboru bylo srovnatelné zastoupení pacientÛ podle stádia TNM klasifikace karcinomu rekta, gradingu onemocnûní a lokalizace tumoru. Ve skupinû NPS 23 pacientÛ (35,9 %) podstoupilo pfiedoperaãní konkomitentní chemoradioterapii, pfiiãemÏ ve skupinû PS to bylo 25 pacientÛ (50 %). V˘sledky Leak koloanální anastomózy byl zaznamenán v 11,4 % (u 13 ze 114 operovan˘ch). Ve skupinû NPS byl leak v 17,2 % (11 pacientÛ) a ve skupinû PS ve 4,0 % (2 pacienti) (p = 0,029). Reoperace byla nutná v NPS skupinû v 9,4 % (u 6 ze 64 pacien-
213
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY KOLOREKTÁLNÍ KARCINOM
tÛ) a v PS skupinû v 2,0 % (u 1 z 50 pacientÛ) (p = 0,774). V souboru nebyl zaznamenan˘ statisticky v˘znamn˘ rozdíl ve skupinû pacientÛ s leakem a bez nûho v souvislosti s pfiedoperaãnû aplikovanou chemoradioterapií, pohlavím, BMI, ASA, vûkem, délkou operaãního v˘konu a lokalizací tumoru. Jedin˘m zaznamenan˘m faktorom pfiímo souvisejících s hojením anastomózy bylo stádium onemocnûní (p = 0,046). Z 50 pacientÛ s primárnû zaloÏenou loop ileotomií tato byla ve sledovaném období 6 aÏ 48 mûsícÛ zru‰ena u 46 pacientÛ, t.j. v 92 % pfiípadÛ v rozmezí od 7 do 180 dní. S komplikací po zru‰ení ileostomie byla v 1 pfiípadû (2,0 %) zaznamenána dehiscence ileoileoanastomózy, která si vyÏádala reoperaci a ve 4 pfiípadech (8 %) komplikace v hojení rány po jejím zru‰ení. Znamená to, Ïe u 10 % pfiípadÛ byla zaznamenána komplikace v souvislosti se zru‰ením stomie a tyto komplikace je nutné pfiipoãítat k chirurgick˘m komplikacím souvisejícím s primární resekcí rekta. Ve sledovaném období ani jeden pacient nezemfiel v souvislosti s operaãním v˘konem. Závûr Protektivní loop ileostomie signifikantnû sníÏila v˘skyt symptomatického leaku koloanální anastomózy po totální excizi mezorekta v prezentovaném souboru pacientÛ. Její zru‰ení je v‰ak zatíÏené rizikem moÏn˘ch komplikací.
149 V˘znam predoperaãnej prípravy a pooperaãnej starostlivosti u pacientov so stómiou. Lajdová A., Uríãková A. Fakulta zdravotníctva a sociálnej práce, Katedra o‰etrovateºstva, Trnavská univerzita, Trnava
Súhrn Kolorektálny karcinóm je celosvetov˘m zdravotn˘m, sociálnym a ekonomick˘m problémom. Bez ohºadu na vek a pohlavie je najãastej‰ie sa vyskytujúcim karcinómom v Európe a 2.–3. najãastej‰ou príãinou smrti na rakovinu (Prochotsk˘, 2006). ZároveÀ sú karcinómy hrubého ãreva a koneãníka najfrekventovanej‰ou príãinou potreby vytvorenia stómie na tráviacom systéme. V príspevku poukazujeme na dôleÏitosÈ informovanosti pacientov o stómii v rámci prípravy na operáciu. Dôraz kladieme na poskytnutie informácií v predoperaãnom období, ktoré budú slúÏiÈ ako príprava na Ïivot so stómiou po prepustení do domáceho prostredia. Uskutoãnili sme prieskum, ktorého cieºom bolo zistiÈ, aká je úroveÀ informovanosti respondentov pre zabezpeãenie samostatného efektívneho o‰etrovania stómie. Na realizáciu prieskumu sme pouÏili dotazník. V˘sledky prieskumu poukázali na nedostatoãnú informovanosÈ pacientov v predoperaãnom období. Lep‰ia informovanosÈ sa potvrdila v pooperaãnej starostlivosti. Kºúãové slová: karcinóm hrubého ãreva a koneãníka, stómia, kolostómia, pacient, stomik, informovanosÈ. KaÏd˘ rok pribudne v na‰ich nemocniciach okolo 1200 pacientov ktor˘m bolo pri operácii vyvedené ãrevo – stómia doãasne, alebo trvale. Pre chor˘ch znamená tento druh operácie hlbok˘ zásah do osobného, rodinného, pracovného a spoloãenského Ïivota. Preto je potrebné pacientovi venovaÈ dostatok ãasu, trpezlivosti a odbornej pomoci, aby sa mohol ão najskôr vrátiÈ k svojim obvykl˘m aktivitám. To si vyÏaduje ‰peciálnu, vysoko odbornú o‰etrovateºskú starostlivosÈ a v neposlednom rade holistick˘ prístup sestry. Cieºom prípravy na operáciu, ktorá sa konãí kolostómiou je priviesÈ pacienta do optimálneho psychomotorického stavu a vytvoriÈ tak podmienky na to, aby operáciu zniesol ão najlep‰ie a ão najr˘chlej‰ie sa adaptoval na zmenené Ïivotné podmienky. Predoperaãná fáza sa zaãína rozhodnutím pre chirurgick˘ zásah a konãí sa prevozom pacienta do operaãnej sály. V tomto období sa pacient pripravuje psychicky a fyzicky na operáciu. DôleÏit˘m aspektom predoperaãnej o‰etrovateºskej starostlivosti je nauãiÈ pacienta to, ão má vedieÈ (Kozierová, 1995). O‰etrovateºská starostlivosÈ v predoperaãnom období zah⁄Àa prijatie pacienta, v‰eobecné a ‰peciálne predoperaãné posúdenie a najmä jeho prípravu na chirurgick˘ v˘kon, ão predstavuje: • vyhºadávaÈ faktory podmieÀujúce operaãné riziko, • eliminovaÈ rizikové faktory a minimalizovaÈ operaãné riziko, • iniciovaÈ prevenciu komplikácií uÏ v období pred operáciou KaÏd˘ pacient pred operáciou kolorektálneho karcinómu musí dostaÈ zrozumiteºné informácie o predpokladanom rozsahu operácie, jej moÏn˘ch komplikáciách a dôsledkoch (napr. moÏnosti stómie), pravdepodobnej dæÏke hospitalizácie a rekonvalescencie, prognóze, ale aj alternatívach navrhovanej chirurgickej lieãby. Pacient, a ak si to on sám Ïelá, aj jeho príbuzní, musí dostaÈ primeran˘ priestor na diskusiu s chirurgom, ale aj ostatn˘mi odborníkmi, ktorí sú na manaÏmente jeho lieãby priamo zainteresovaní (Prochotsk˘, 2006). „VÏdy, ak to je moÏné, by mal chirurg alebo stomaterapeutka uÏ pred operáciou vyznaãiÈ vhodné miesto (prípadne viaceré miesta) na prednej bru‰nej stene na zaloÏenie stómie. Rozhodne sa treba vyhnúÈ zjazvenému koÏnému terénu, koÏn˘m záhybom, pupku a miestam, kde by dochádzali stomické vrecká a podloÏky do kontaktu s obleãením pacienta.“ (Prochotsk˘, 2006, s.529)
214
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY KOLOREKTÁLNÍ KARCINOM
Nesprávne lokalizovaná stómia, obyãajne laterálne od musculus rectus abdominis, v˘razne zvy‰uje riziko pooperaãn˘ch komplikácií. „ZaloÏenie doãasnej alebo permanentnej stómie v mieste operaãnej rany je neprípustné!“ (Prochotsk˘, 2006, s. 530) Miesto stómie by malo byÈ lokalizované minimálne 5 cm od plánovanej incízie. „Predoperaãné vyznaãenie miesta na zaloÏenie stómie a naloÏenie jednodielneho alebo dvojdielneho sytému aj s vreckom naplnen˘m vodou, umoÏÀuje simulovaÈ pooperaãn˘ stav. Tento postup pôsobí ako dôleÏit˘ psychologick˘ moment, ktor˘ pacientovi dokáÏe, Ïe Ïivot so stómiou je skutoãne moÏn˘. Predoperaãn˘ kontakt stomaterapeutky s pacientom vedie k vybudovaniu dôvery pacienta k o‰etrujúcemu zdravotníckemu personálu, r˘chlej‰iemu samoobsluhovaniu stómie a skráteniu doby hospitalizácie.“ (Prochotsk˘, 2006,s.530) Pred plánovanou operáciou by mal byÈ pacient informovan˘ vy‰kolenou sestrou alebo chirurgom o súãasn˘ch moÏnostiach o‰etrovania stómie. Aj urgentne operovan˘ pacient by mal pred operáciou dostaÈ informáciu o potenciálnom riziku stómie (Prochotsk˘, 2006). Praktická v˘uãba starostlivosti o stómiu sa zaãína po obnovení peristaltiky ãriev. Je potrebné zistiÈ, koºko si stomik pamätá z informácií, ktoré mu boli poskytnuté e‰te pred operáciou. Je vhodné do v˘uãby zapojiÈ aj rodinného príslu‰níka, priãom sa musí vÏdy akceptovaÈ prianie stomika. PrítomnosÈ a pomoc najbliωej rodiny, resp. priateºov pôsobí povzbudivo. Nie je zanedbateºná ani skutoãnosÈ, Ïe títo blízki ºudia si niekedy lep‰ie zapamätajú dôleÏité informácie t˘kajúce sa ìal‰ieho Ïivota stomika. Sú to informácie o: • úãele a funkcii kolostómie, • mechanizme vyprázdÀovania stolice, • stomick˘ch pomôckach a pomôckach na ochranu a o‰etrenie okolitej koÏe, • postupe pri v˘mene stomickej pomôcky, • zabezpeãení osobnej hygieny a hygieny okolia, • posúdení koÏe v okolí stómie • posúdení stolice • moÏn˘ch komplikáciách súvisiacich so stómiou • stravovaní • systéme zabezpeãovania stomick˘ch pomôcok • ILCO kluboch • moÏnosti kontaktovaÈ sestru alebo lekára pri problémoch Je Ïiaduce, aby sa poskytovanie informácií a v˘uãba stomika uskutoãÀovala v neru‰enej miestnosti, kde je zriaden˘ stomick˘ kútik obsahujúci v‰etky potrebné pomôcky na o‰etrenie stómie: ‰ablóna na meranie veºkosti stómie, zahnuté noÏnice, holiaci strojãek, gumené rukavice, pomôcky na ãistenie stómie a jej okolia, ochranné pomôcky, stomické pomôcky jednodielne a dvojdielne, zrkadlo, vrecko na odpadky. MiestnosÈ by mala byÈ vybavená um˘vadlom, odpadov˘m ko‰om, stoliãkou alebo lôÏkom, skriÀou na potrebné pomôcky a potrebn˘m informaãn˘m materiálom. Pacient by mal dostávaÈ adekvátne informácie od sestry, ktorá je ‰peciálne vy‰kolená pre v˘uãbu o‰etrovania stómií a mala by sa podieºaÈ na prevencii a rie‰ení komplikácií stómií správnymi o‰etrovateºsk˘mi postupmi. Je dôleÏité vedieÈ, Ïe dodrÏiavaním urãit˘ch zásad pri starostlivosti o stómiu, je moÏné predísÈ komplikáciám a nepríjemn˘m situáciám: • pozorne odmeraÈ veºkosÈ stómie a vystrihnúÈ správny otvor v základnej podloÏke alebo na jednodielnom vrecku • vymeniÈ základnú podloÏku alebo vrecko ihneì po podteãení, nesnaÏiÈ sa vrecko dodatoãne upevniÈ alebo opraviÈ • základnú podloÏku alebo vrecko odliepaÈ z koÏe pomaly, nestrhávaÈ naraz • nepouÏívaÈ na ãistenie alkohol, benzín a iné prípravky dráÏdiace koÏu • vymeniÈ vrecko ak sa naplní do jednej tretiny obsahu • pri podráÏdení koÏe neodkladne zahájiÈ lieãbu a vyrie‰iÈ problém, ktor˘ ho spôsobil Pacient opú‰Èajúci nemocnicu musí bezpodmieneãne zvládnuÈ o‰etrovanie stómie. Mal by byÈ presvedãen˘ o tom, Ïe dostal tie najlep‰ie informácie a stomické pomôcky, a Ïe o‰etrovanie stómie je preÀho zo dÀa na deÀ jednoduch‰ie a ºahké. Mentálne postihnutí alebo inak hendikepovaní pacienti (s poruchou zraku, tremorom rúk a pod.), by mali maÈ zabezpeãenú domácu o‰etrovateºskú starostlivosÈ, alebo ich blízky príbuzn˘ by mal byÈ vycviãen˘ v o‰etrovaní stómie. Komplexná starostlivosÈ o pacienta so stómiou vyÏaduje dokonalé zvládnutie o‰etrovateºskej starostlivosti a citliv˘ psychologick˘ prístup. Vyjadrenie spoluúãasti a schopnosÈ pochopiÈ pacienta so stómiou je prejavom vysokého stupÀa profesionality a ºudskosti zároveÀ. Cieºom starostlivosti o pacienta so stómiou je zabezpeãenie primeranej kvality Ïivota, ão moÏno dosiahnuÈ len súborom opatrení, ktoré adekvátne rie‰ia jeho medicínske, sociálne a ekonomické problémy (Prochotsk˘, 2006). Predmetom empirického prieskumu bolo analyzovaÈ získané údaje o informovanosti pacientov so stómiou pre zabezpeãenie efektívneho o‰etrovania stómie. Cieºom bolo poukázaÈ na dôleÏitosÈ informovanosti pacientov o stómii v predoperaãnom období, overiÈ úroveÀ informovanosti stomikov na chirurgick˘ch oddeleniach v pooperaãnom období a zistiÈ v˘skyt najãastej‰ích komplikácií, ktoré sprevádzajú respondentov.
215
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY KOLOREKTÁLNÍ KARCINOM
V˘berov˘ súbor tvorili pacienti s kolostómiou prepustení z nemocnice do domácej starostlivosti, organizovaní v ILCO kluboch. Prieskumnú vzorku tvorilo 102 respondentov, z toho 38 Ïien a 64 muÏov. Boli vybratí na regionálnych stretnutiach ãlenov ILCO klubov. Na skúmanie problematiky sme pouÏili dotazníkovú metódu. • v˘sledkov prieskumu vyplynulo: • Pojem stómia v predoperaãnom období poznalo 23 % respondentov, 65 % pojem nepoznalo. Pritom väã‰ina respondentov (63 %) bolo hospitalizovan˘ch 3 a viac dní, ão je dostatoãne dlhá doba na poskytnutie informácií o stómii a na prípravu pacienta na zmeny, ktoré môÏe oãakávaÈ po operácii. • Neposkytnutie informaãn˘ch materiálov na chirurgickom oddelení uvádzalo 68 % respondentov. • V˘ber najvhodnej‰ieho miesta na stómiu malo moÏnosÈ konzultovaÈ 29 % respondentov. • Len 14 % respondentov malo moÏnosÈ vyskú‰aÈ nosenie kolostomického vrecka pred operáciou. • Rodinní príslu‰níci sa v 65 % nemali moÏnosÈ zúãastniÈ v˘uãby stomika. • Dostupné zdroje, ktoré respondenti mali k dispozícii pri získavaní informácií boli: rozhovory so sestrou 39 %, rozhovory s lekárom 29 % a informaãné materiály 22 %, 10 % sa nevyjadrilo. • 48 % respondentov bolo spokojn˘ch s úrovÀou poskytovania informácií v súvislosti s kolostómiou, • 65 % respondentov sa vyjadrilo, Ïe si vedeli samostatne o‰etriÈ stómiu pri odchode z nemocnice • 79 % pacientov bolo informovan˘ch o zaobstarávaní stomick˘ch pomôcok pri odchode z nemocnice. • 67 % respondentov bolo informovan˘ch o stravovaní stomikov. • 59 % bolo informovan˘ch o existencii a moÏnostiach aktívnej úãasti v ILCO kluboch. Nad získan˘mi v˘sledkami prieskumu nechceme moralizovaÈ, ale poukázaÈ na skutoãnosÈ, Ïe v poskytovaní informácií máme urãité rezervy. Samozrejme, Ïe musíme prihliadaÈ na subjektívny faktor pri hodnotení poloÏiek jednotliv˘mi respondentami. No napriek tomu povaÏujeme získané informácie za v˘znamné z hºadiska spätnej väzby, preto do praxe navrhujeme: • ZabezpeãiÈ informovanosÈ pacientov pripravovan˘ch na operáciu stómie: cielen˘mi rozhovormi so sestrou, komunikáciou s lekárom, zabezpeãením dostatoãného mnoÏstva informaãného materiálu, stomick˘mi pomôckami. Nezanedbateºná je aj skutoãnosÈ, Ïe predoperaãné konzultácie s lekárom a so sestrou dodajú pacientovi istotu, vzbudzujú dôveru a presvedãia ho o tom, Ïe aj so stómiou sa dá ÏiÈ plnohodnotn˘ Ïivot. • ZabezpeãiÈ na kaÏdom chirurgickom oddelení ‰peciálne vy‰kolenú sestru pre manaÏment stomick˘ch pacientov. „Sestra by mala byÈ ‰pecializovaná na o‰etrovanie chor˘ch s kolostómiou.“ (Kozierová, 1995, st. 1175) • ZaviesÈ na kaÏdom chirurgickom oddelení v˘ber a vyznaãenie najvhodnej‰ieho miesta na stómiu pred operáciou. • UmoÏniÈ kaÏdému pacientovi pred operáciou vyskú‰aÈ nosenie stomického vrecka z dôvodu overenia vhodnosti vyznaãeného miesta na stómiu. • Dôraz klásÈ na poskytnutie komplexn˘ch informácií v pooperaãnom období potrebn˘ch pre návrat stomika do kaÏdodenného Ïivota: o‰etrenie stómie a jej okolia, v˘mena stomick˘ch pomôcok, moÏné problémy, informácie o zabezpeãovaní stomick˘ch pomôcok, o stravovaní, o ILCO kluboch. • Pre zv˘‰enie kvality o‰etrovateºskej starostlivosti vyhradiÈ miestnosÈ pre starostlivosÈ o stómiu na kaÏdom chirurgickom oddelení (51 % chirurgick˘ch oddelení nemá vyhradenú miestnosÈ). • UmoÏniÈ prítomnosÈ rodinn˘ch príslu‰níkov pri v˘uãbe pacienta so stómiou • UskutoãÀovaÈ zápisy o poskytnut˘ch informáciách do dokumentácie • Spolupráca odborníkov (lekár – sestra) pri poskytovaní informácií. Zoznam bibliografick˘ch odkazov 1. KOZIEROVÁ, B., ERBOVÁ, G., OLIVIERIOVÁ, R. 1995. O‰etrovateºstvo 1, 2. Martin: Osveta, 1995. 1474 s. ISBN 80-2170528-0. 2. PROCHOTSK¯, A. 2006. Karcinóm hrubého ãreva a koneãníka. Bratislava: Litera Medica, 2006. 652 s. ISBN 80-9671894-0. Kontaktná adresa: PhDr. Andrea Lajdová, Fakulta zdravotníctva a sociálnej práce, Katedra o‰etrovateºstva, Univerzitné námestie Trnavská univerzita, Univerzitné námestie 1, 917 00 Trnava Mail:
[email protected]
216
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY KOLOREKTÁLNÍ KARCINOM
150 Komplexní léãba pokroãilého kolorektálního karcinomu. Kiss I., Tomá‰ek J., Andra‰ina T., Kala Z.
Klinika komplexní onkologické péãe MOÚ, Radiologická klinika FN Brno
Kolorektální karcinom je nejãastûj‰ím nádorem trávícího traktu a celosvûtovû patfií stále mezi nejãastûj‰í nádory vÛbec. Roãnû v âeské Republice onemocní témûfi 8000 osob a asi 4200 na toto onemocnûní zemfie. PfiestoÏe do‰lo k zavedení populaãního screeningu jiÏ v roce 2000, pfietrvává stále vysoké procento onemocnûní diagnostikovaného v pokroãilém stadiu onemocnûní (stadium III a IV.) – v roce 2007 aÏ 51 %. Odhadovaná prognosa pfieÏití 5 let je uvádûna pro stadium III. 83-45 %, pro stadium IV. pod 10 %. Naopak v˘sledky pfieÏití 5 let ãasn˘ch stadií onemocnûní jsou zásadnû optimistiãtûj‰í (95-75 %). Z tûchto dat vypl˘vá, Ïe v rámci komplexního pfiístupu léãby musíme zaãít jiÏ v oblasti sekundární prevence, tj. screeningu (depistáÏe) choroby u bezpfiíznakov˘ch jedincÛ a dispenzarizace (dlouhodobé sledování) vysocerizikov˘ch skupin. Léãba ãasn˘ch stadií onemocnûní má tedy zásadnû lep‰í léãebné v˘sledky, které jsou provázené zásadnû men‰ími ekonomick˘mi náklady na farmakoterapii. Chirurgická léãba je základní léãebnou modalitou vedoucí k vyléãení kolorektálního karcinomu i v pfiípadû pokroãilého onemocnûní. K chirurgické léãbû jsou indikováni v‰ichni nemocní, u nichÏ lze podle pfiedoperaãních nálezÛ oãekávat: • radikální (kurativní) v˘kon odstraÀující ve‰kerou nádorovou tkáÀ (R0 resekce) • v˘kon paliativní, jehoÏ cílem je pfiíprava k dal‰í operaãní ãi multimodální léãbû, udrÏení stfievní prÛchodnosti, o‰etfiení jiného akutního stavu ãi zlep‰ení kvality Ïivota nebo k prodlouÏení Ïivota V pfiípadû metastazujícího kolorektálního karcinomu lze pouÏít dal‰í invazivní metody. • U pacientÛ s metastázami kolorektálního karcinomu je na prvém místû radiofrekvenãní termoablace (RFA). • RFA je zaloÏena na vyuÏití vysokofrekvenãního stfiídavého proudu pfiená‰eného do tkánû pomocí elektrody ãi více elektrod – ablaãní jehly. K likvidace tumoru dochází teplem, které vzniká pfii pohybu elektricky nabit˘ch ãástic uvnitfi tkánû. JiÏ teplota 50 °C pÛsobí na buÀky cytotoxicky. Pro dostateãné zniãení tkánû tato teplota musí pÛsobit 4-7 minut. V˘sledkem je koagulaãní nekróza. V˘hodou metody je velmi dobrá kontrola prÛbûhu tepelného niãení nádorové tkánû. Terapii mÛÏeme opakovat, morbidita a mortalita je minimální. U nemocn˘ch s metastázami kolorektálního karcinomu je dlouhodobé pfieÏívání v nûkter˘ch studiích srovnatelné s chirurgickou resekcí. Metodu lze pouÏít i jako paliativní pfii ti‰ení bolesti (metastáz do skeletu, tumory v pánvi). SníÏíme tlak nádorové tkánû na okolní anatomické struktury a na nervové zakonãení a mÛÏeme také samotné nervové zakonãení spálit. • Hlavní indikací jsou hypervaskularizované metastázy, tedy metastázy, které se v arteriální fázi CT, UZ ãi MR vy‰etfiení sytí. • Dal‰í indikací jsou velké metastázy, kde lze nemocn˘m nabídnout kombinovanou léãbu – TACE + RFA. Pokud provádíme chemoembolizaci, je u tûchto nemocn˘ch spí‰e neÏ Lipiodol indikované podání DC Beads, pokud je na ãástice moÏné navázat vhodné cytostatikum. V˘kon pak mÛÏeme provádût i neselektivnû do pravé ãi levé vûtve jaterní tepny. • U nemocn˘ch s mnohoãetn˘mi, optimálnû drobn˘mi metastázami do jater, mÛÏeme nabídnout regionální chemoterapii. Princip regionální chemoterapie je podání velkého mnoÏství cytostatika do jater pfiímo jaterní tepnou. SnaÏíme se tak dosáhnout v játrech co nejvy‰‰í moÏnou koncentraci léku. Typ a mnoÏství cytostatika volíme podle rÛzn˘ch protokolÛ. Regionální chemoterapie je tedy velmi podobná principÛm systémové chemoterapie s tím, rozdílem, Ïe v cílovém orgánu dosáhneme podstatnû vy‰‰í koncentraci cytostatika neÏ pfii systémovém podání. Léky mÛÏeme podávat do jaterní tepny angiografickou cévkou ãi port-katétrem. • RFA a regionální chemoterapie jsou dnes u nemocn˘ch s metastázami do jater standardní metody léãby. Pozice TACE je stále nejasná a stejnû jako kombinace tûchto postupÛ by mûla b˘t provádûná zatím pouze v rámci studií a nejedná se zatím o standardní léãbu. • Z dal‰ích intervenãních v˘konÛ je zavedení kolického ãi rektálního stentu u subtotálních okluzí u pacientÛ s mnohoãetn˘mi metastázami. Farmakoterapie kolorektálního karcinomu je vyhrazena pro pokroãilej‰í stadia onemocnûní. Indikována je jednak: 1. V neoadjuvantní indikaci s cílem zmen‰ení nádoru a usnadnûní tak jeho resekci. 2. V adjuvantní indikaci po kurativní chirurgické léãbû v pfiípadû kolorektálního karcinomu pokroãilého onemocnûní – klinické stadium II. s rizikov˘mi faktory a klinické stadium III. ãi po radikální resekci primárního nádoru a metastázy. 3. Dal‰í indikací je léãba paliativní, pro inoperabilní klinické stadium IV, která aÏ donedávna mûla za cíl pouze prodlouÏené pfieÏití pacientÛ s inoperabilním onemocnûní. V posledních 5 letech, kdy jsou do rutinní praxe zavedeny cytostatika nové generace (irinotekan, oxaliplatina), roz‰ífiily se moÏnosti chirurgie a intervenãní radiologie, jsou cíle paliativní chemoterapie v fiadû pfiípadÛ podobné jako cíle neoadjuvantní chemoterapie, tj. navození sekundární operability primárnû inoperabilního ãi hraniãnû operabilního onemocnûní. Dlouhodobé v˘sledky primárnû i sekundárnû resekabilního onemocnû-
217
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY KOLOREKTÁLNÍ KARCINOM
ní jsou srovnatelné, 5 leté pfieÏívání bez známek recidivy onemocnûní je 35 % v pfiípadû mimojaterního postiÏení, zatímco v˘sledky pouze jaterního metatetického onemocnûní jsou aÏ 55 %. MoÏnosti rozhodování o zpÛsobu léãby se odvíjejí na základû klinick˘ch prognostick˘ch faktorÛ, jako je stadium onemocnûní, komorbidita, performance status, pfiedpokládaná tolerance neÏádoucích úãinkÛ, a preference nemocného. Pfied zahájením chemoterapie je nutné zaji‰tûní pasáÏe zaÏívacím traktem, pakliÏe je hrozba nádorové obstrukce. Souãasnû je nutné zhodnotit celkov˘ stav pacienta a rozhodnout o typu dal‰í léãby. Pacienti ve ‰patném celkovém stavu (PS nad 2) mohou b˘t kandidáty pouze symptomatické terapie, zatímco pacienti v dobrém celkovém stavu (PS 0-1) agresivní chemoterapie na bázi oxaliplatiny ãi irinotekanu eventuálnû i v kombinaci s biologickou léãbou. Tato agresivnûj‰í léãba je provázená vût‰ím v˘skytem neÏádoucích úãinkÛ a riziko ãasného úmrtí, tj. do 60 dní od zahájení léãby v˘raznû narÛstá s hor‰ím celkov˘m stavem pacienta v dobû zahájení léãby. Správné naãasování a individuální pfiístup pfii stanovení léãebného postupu je moÏné pouze za velmi úzké mezioborové spolupráce – multidisciplinární indikaãní komise. Literatura 1. Alberti, C., Tilli, M., Benea, G., Fiorentini, G.: Trans-arterial Chemoembolization (TACE) of Liver Metastases from Colorectal Cancer Using Irinotecan-Eluting Beads: Preliminary Results. Anticancer Research 26, 2006, ã. 5, s. 3793-3796. 2. Arai, Y., Endo, T., Sone, Y., Tohyama, N., Inaba, Y., Kohno, S., Ariyoshi, Y., Kido, C.: Management of patients with unresectable liver metastases from colorectal and gastric cancer employing and implantable port system. Cancer Chemother Pharmacol 31, 1992, ã. 1, s. 99-102. 3. Du‰ek L., MuÏík J., Kubásek M., et al: âesk˘ národní webov˘ portál epidemiologie nádorÛ [online], Masarykova univerzita, [2005], [cit. 2008-2-02], dostupn˘ z WWW: http://www.svod.cz. Verze 7.0 [2010], ISSN 1802 – 8861. 4. Folprecht G, Lutz MP, Seufferlein T, et al: Cetuximab and irinotecan/5-fluorouracil/folinic acid is a safe combination for the first-line treatment of patients with epidermal growth factor receptor expressing metastatic colorectal carcinoma. Ann Oncol 2006, 17, 450-456. 5. Fuchs CS, Marshall J, Mitchell E, et al. Randomized, controlled trial of irinotecan plus infusional, bolus, or oral fluoropyrimidines in first-line treatment of metastatic colorectal cancer: results from the BICC-C study. J Clin Oncol 2007, 25, 47794786. 6. Fuchs CS, Marshall J, Barrueco J. Randomized, controlled trial of irinotecan plus infusional, bolus, or oral fluoropyrimidines in first-line treatment of metastatic colorectal cancer: updated results from the BICC-C study. J Clin Oncol 2008, 26, 689-690. 7. Hecht JR, Chidiac T, Mitchell E, et al. An interim analysis of efficacy and safety from a randomized controlled trial of panitumumab with chemotherapy plus bevacizumab for metastatic colorectal cancer. Ann Oncol 2007; 18, vii21, abstract 0-0033. 8. Hochster HS, Welles L, et al. Safety and efficacy of bevacizumab when added to oxaliplatin/fluoroupyrimidine regimens as first line treatment of metastatci colorectal cancer: TREE 1&2. J Clin Oncol 2005, 23 (suppl 16S), 249. 9. Hurwitz HI, Fehrenbacher L, Novotny W,et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004; 350: 2335-2342. 10. Charsangajev, C., Kirk, I. R., Dubrow, R. A., Chuang, V. P., Curley, S. A., Roh, M. S., Varma, D. K.G., Patt, Y. Z.: Arterial complications from long-term hepatic artery chemoinfusion catheters: evaluation with CT. Am J Roentgenol 260, 1993, ã. 4, s. 859 – 864. 11. Lang, E. K., Brown, Ch. et al.: Colorectal metastases to the liver: selective chemoembolization. Radiology 189, 1993, ã. 2, s. 417-422. 12. Rougier P, Raoul JL, Van Laethem JL, et al. Cetuximab +FOLFIRI as first line treatment for metastatic colorectal CA. J Clin Oncol 2004, 22 (suppl 14), abstract 3513. 13. Shimamura, T., Nakajima, Y., Une, Y. et al.: Efficacy and safety of preoperative percutaneous transhepatic portal embolization with absolute ethanol: a clinical study. Surgery 121, 1997, ã. 2, s. 135 – 141. 14. Sombrero AF, Fehrenbacher L, Rivera F, et al. Randomized phase III trial of cetuximab plus irinotecan versus irinotecan alone for metastatic colorectal cancer in 1298 patients who failed prior oxaliplatin based therapy. The EPIC trial. AACR 2007, abstract LB-2. 15. Sorensen, S. M., Mortensen, F.V., Nielsen, D. T.: Radiofrequency Ablation of Colorectal Liver Metastases Long-Term Survival. Acta Radiol 48, 2007, ã. 3, s. 253 – 258. 16. Van Cutsem E, Nordlinger B, Adam R, et al. Towards a pan-European konsensus on the treatment of patiens with colorectal liver metastase. Eur J Cancer 2006; 42: 2212-2221. 17. Van Cutsem E, Nowacki M, Lang I, et al. Randomised phase III study of irinotecan and FUFA with or without cetuximab in the first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer (mCRC): The CRYSTAL trial. J Clin Oncol 2007; Suppl 18, Abstract 4000. 18. Van Cutsem E, Humblet Y, Gelderblom H, et al. Cetuximab dose-escalation study in patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) with no or slight skin reaction on cetuximab standard dose treatment (EVEREST): preliminary PK and efficacy data of a randomized study. GI Cancer Symposium 2007; Orlando, abstract 237.
218
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY KOLOREKTÁLNÍ KARCINOM
151 Ozafiování kolorektálního karcinomu s vyuÏitím systému All in one. Nováková R., KrÛtová L., Kohútová R., Kudláãek A.
Klinika radiaãní onkologie LF MU, MasarykÛv onkologick˘ ústav, Brno
Kolorektální karcinom zahrnuje karcinom tlustého stfieva a koneãníku. Vzniká z bunûk stfievní sliznice, nejãastûji ve vûkové skupinû nad padesát let. âR má svûtové prvenství v jeho incidenci. KaÏdoroãnû postihne asi 3000 osob karcinom tlustého stfieva a pfiibliÏnû 2500 osob karcinom koneãníku. Pfiíãiny vzniku nejsou známé, ale mezi rizikové faktory se pfiedev‰ím fiadí v˘skyt polypÛ (drobn˘ch v˘rÛstkÛ ze stûny stfieva) a familiární v˘skyt (adenomatózní polypóza). Riziko zvy‰ují chronická zánûtlivá onemocnûní stfiev (ulcerózní kolitida, Crohnova choroba) a vy‰‰í konzumace Ïivoãi‰n˘ch tukÛ. PrÛvodní jevy Zmûna charakteru stolice, prÛjmy, zácpy, ‰patné vyprazdÀování, stuÏkovité zúÏení stolice, krev ve stolici, bfii‰ní nepohoda, plynatost, úbytek na váze. Diagnostika Vy‰etfiení pfiítomnosti krve ve stolici, tzv. okultní krvácení (po padesátém roce Ïivota je vy‰etfiení hrazeno pacientÛm ze zdravotního poji‰tûní kaÏdé dva roky). Palpaãní vy‰etfiení. Endoskopie, sigmoideoskopie (s biopsií), dvojkontrastní irrigografie (RTG kontrastní látka + vzduch). DÛleÏité je stanovení rozsahu onemocnûní – ohraniãen˘, prorÛstající, ‰ífiící se lymfatickou cestou apod. Mohou se objevit vzdálené metastázy (nejãastûji v játrech, plících). Mezi stagingová vy‰etfiení patfií RTG srdce a plic, USG jater a bfiicha, popfi. CT bfiicha a malé pánve, endosonografie. MoÏnosti léãby Chirurgická léãba u ãasného stádia – odstranûní celého nádoru i s ãástí okolního zdravého stfieva a pfiilehl˘ch lymfatick˘ch uzlin. MÛÏe b˘t provedena doãasná, nebo trvalá kolostomie. Pfiedoperaãní ãi pooperaãní radioterapie samotná ãi v kombinaci s chemoterapií. Chemoterapie – s cílem zniãení nádorov˘ch bunûk v tûle, pokud jsou pfiítomny vzdálené metastázy. Biologická léãba monoklonálními protilátkami. Vzdálené metastázy mohou b˘t pfii omezeném rozsahu chirurgicky odstranûny, v pfiípadû jaterních metastáz lze vyuÏít radiofrekvenãní ablaci (zavedení jehly do nádoru a zahfiátí na vy‰‰í teplotu a jeho zniãení). Tímto zpÛsobem se niãí loÏiska pfiedev‰ím v játrech a plících. Chemoradioterapie pfiedstavuje kombinovanou, multimodální léãbu s vyuÏitím moderní radioterapie. Chemoterapie má v˘znam v radiosenzibilizaci bunûk pro ionizující záfiení, v eradikaci moÏn˘ch mikrometastáz a mÛÏe pfiispût k zmen‰ení objemu tumoru. Indikace chemoradioterapie je u pokroãil˘ch T3-T4, u prokázan˘ch patologick˘ch uzlin, u inoperabilních a nízko sedících tumorÛ. Plánování radioterapie Moderní 3D plánování. Pracovní t˘m – radiaãní onkolog, radiaãní fyzik, radiologick˘ asistent, technik. Cílem radioterapie je aplikace dostateãnû vysoké dávky do nádorového loÏiska pfii zachování ‰etrného pfiístupu k okolní zdravé tkáni. Lékafi stanoví cílov˘ objem, tzn. nádor + bezpeãnostní ochrann˘ lem. Celá oblast se zobrazí pomocí CT a díky speciálnímu programu fyzik namodeluje rozloÏení dávky s pomocí rÛzn˘ch kombinací svazkÛ záfiení. Tumor, popfi. lÛÏko tumoru, mÛÏe b˘t ozafiováno z rÛzn˘ch smûrÛ a rÛzn˘m poãtem nestejnû velk˘ch polí. Pro kaÏdého pacienta je vytvofien optimální ozafiovací plán, kdy je dosaÏeno nejlep‰í pokrytí cílového objemu. Správnost nastavení ozafiovacích polí se kontroluje simulátorem. Pfii prvním nastavení na lineárním urychlovaãi je pfiítomen lékafi. Poloha ozafiovaného je kontrolována portálním snímkováním. V prÛbûhu radioterapie je nutné stále kontrolovat dávku záfiení pomocí dosimetrie, kdy se sleduje dozimetrick˘ soulad mezi dávkou, kterou má pacient obdrÏet a skuteãností. Na na‰í klinice ozafiujeme karcinom koneãníku pomocí brzdného záfiení. Pro fixaci reprodukovatelné polohy pouÏíváme zelenou sadu All in one (fa Orfit) pfii které se pacient ozafiuje v poloze na bfii‰e. V této poloze dochází k ochranû moãového mûch˘fie a stfievní tkánû (stfievní kliãky propadnou vlivem gravitace do kruhového otvoru v podloÏce a tím se dostanou mimo ozafiovan˘ objem). Ozafiovací kurz má dvû ãásti. V první ãásti je pacient pfii chemoradioterapii ozafiován dávkou 1,8 Gy do dávky 45 Gy, ve druhé ãásti kurzu, která se naz˘vá boost, je cílov˘ objem zmen‰en pouze na lÛÏko tumoru (mezorektum) a je aplikována celková dávka 50,4 Gy u neoadjuvantní (pfiedoperaãní) chemoradioterapii. U adjuvantní (pooperaãní) chemoradioterapii je dávka záfiení na frakci je 1,8 Gy do dávky 45 Gy. Následuje boost na oblast anastomózy do celkové dávky 50,4 Gy. NeÏádoucí vedlej‰í úãinky ozafiování v oblasti pánve mohou b˘t: únava, slabost, nechutenství, sníÏená odolnost k infekãním chorobám. âasto se vyskytuje prÛjem, nucení na stolici a ãasté moãení. Pacienti jsou pfied zahájením léãby informováni o prÛbûhu ozáfiení, o péãi o kÛÏi, o úpravû jídelníãku (je doporuãována nedráÏdivá, pokud moÏno ka‰ovitá strava a zv˘‰en˘ pfiíjem tekutin).
219
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY KOLOREKTÁLNÍ KARCINOM
V˘hody radioterapie SníÏení rizika lokálních recidiv, prodlouÏení celkového pfieÏití. Nev˘hody radioterapie Fibrózy, lymfedémy, moãové obtíÏe, chronick˘ prÛjem. Po ukonãení ozafiování je pacient trvale sledován; lékafi mÛÏe u pacientÛ v celkové remisi navrhnout lázeÀskou léãbu.
152 Chemoterapie a biologická léãba pfii léãbû kolorektálního karcinomu. Vykoukalová E.
MasarykÛv onkologick˘ ústav, Brno
Léãba kolorektálního karcinomu se v posledních desetiletí radikálnû zmûnila. 5-fluorouracil (5-FU) pouÏívan˘ v léãbû metastazujícího karcinomu jiÏ 5 dekád zaznamenal malé zlep‰ení pfieÏití. Podávání dal‰ích úãinn˘ch systémov˘ch léãiv (oxaliplatina, irinotecan) v kombinaci s 5-FU a zavedení monoklonárních protilátek (bevacizumab, cetuximab, panitumumab) do klinické praxe má za následek, Ïe pfieÏití je nyní ãtyfinásobné! Biologická léãba se stala v˘znamnou souãástí komplexní onkologické léãby kolorektálního karcinomu, pfiiãemÏ v˘znamnû ovlivnila léãebné postupy. Maximální pfiizpÛsobení léãby zohledÀující genetick˘ profil pacienta a specifické charakteristiky jednotliv˘ch nádorÛ (napfi. specifické receptory, poruchy signálních drah), tzv. „LÉâBA NA MÍRU“ umoÏÀuje dosahovat nejlep‰ích terapeutick˘ch v˘sledkÛ, ale také maximálnû sníÏí poãet ãi závaÏnost neÏádoucích úãinkÛ a v neposlední fiadû i náklady spojené s léãbou. K tomu, aby tato léãba mohla probíhat co nejefektivnûji a dosáhla nejlep‰ích úspûchÛ, musí nelékafisk˘ personál dobfie znát zásady aplikace tûchto lékÛ. Proto jsou sestry pravidelnû ‰koleny a seznamovány s úãinky lékÛ, jejich zpÛsobem podání a moÏn˘mi reakcemi. Sestra musí zavãas rozpoznat eventuelní symptomy a informovat o‰etfiující lékafie. Pacienta a jeho rodinu správnû edukovat a získat si je pro dobrou spolupráci, která má nezastupitelné místo pfii této léãbû.
153 Biologická léãba kolorektálního karcinomu
v rámci klinick˘ch studií MOÚ – pohled a role koordinátorky. Pavlasová B., Haiãmanová J. Oddûlení klinick˘ch hodnocení. MasarykÛv onkologick˘ ústav, Îlut˘ kopec 7, 656 53 Brno
Cílem sdûlení je informovat o v˘znamu role studijní koordinátorky pfii provádûní klinick˘ch hodnocení v MOÚ a souãasnû seznámení s biologickou léãbou kolorektálního karcinomu v rámci klinick˘ch hodnocení MOÚ. Oddûlení klinick˘ch hodnocení MOÚ bylo zaloÏeno v roce 1997. Na oddûlení pracuje vedoucí lékafi, 5 V· (NLZP) a 2 v‰eobecné sestry. T˘m zkou‰ejících v MOÚ tvofií hlavní zkou‰ející, spoluzkou‰ející, farmaceut a farmaceutick˘ asistent, radiolog, patolog, internista, koordinátorka, event. dal‰í specialisté dle poÏadavku protokolu klinického hodnocení. KaÏd˘ ãlen t˘mu spolupracuje v úkonech, ke kter˘m byl delegován. Dobrá spolupráce celého t˘mu je pfiedpokladem úspûchu klinického hodnocení. Koordinátorka klinického hodnocení (KH) provádí vysoce specializovanou ãinnost v oblasti klinického hodnocení léãiv a zdravotnick˘ch prostfiedkÛ. Pfiipravuje ve spolupráci s asistentkou KH ve‰kerou dokumentaci potfiebnou k zahájení klinického hodnocení, pfiipravuje iniciaãní schÛzku k zahájení KH, které se úãastní zástupce zadavatele KH (tzv.monitor KH) a cel˘ t˘m zkou‰ejících. Koordinátorka KH zpracovává samostatnû protokol KH (pfieklad z anglického jazyka) a vytváfií struãn˘ souhrn protokolu. V prÛbûhu KH zaji‰Èuje dodrÏování GCP (Good Clinical Practice) – zásad správné klinické praxe a postupÛ stanoven˘ch protokolem (dodrÏování termínÛ náv‰tûv a vy‰etfiení, aplikace hodnoceného léãivého pfiípravku, konzultace redukce dávek v pfiípadû toxicity, soubûÏnou léãbu, intervaly podání léãby, hodnocení dotazníkÛ pacienta, vedení záznamov˘ch listÛ pacientÛ v souladu se zdrojovou dokumentací a dal‰í). Proto je nezbytnou souãástí její ãinnosti úzká spolupráce se zkou‰ejícími, s povûfienou osobou v ústavní lékárnû, která zodpovídá za pfiípravu a v˘dej hodnoceného léãivého pfiípravku ale i s ostatními nelékafisk˘mi zdravotnick˘mi pracovníky v rámci MOÚ, ale mnohdy i mimo hranice MOÚ (ostatní specialisté, praktick˘ lékafi). Spolupracuje se zástupcem zadavatele KH (monitorem KH) v prÛbûhu celé studie a asistuje pfii monitorovacích náv‰tûvách. Vypracovává SAE (Serious Adverse Event) – tzv.hlá‰ení závaÏného neÏádoucího úãinku a zaji‰Èuje jeho zaslání zadavateli KH. Koordinátorka odesílá do centrálních zahraniãních laboratofií biologick˘ materiál a CD s radiologick˘m vy‰etfiením pacientÛ, ev. provádí fotografie vybran˘ch lézí a odesílá je pfies webové rozhraní. Koordinátorka ve spolupráci informuje ve spolupráci s lékafiem pacienta o zpÛsobu léãby, frekvenci náv‰tûv, sledování NÚ, o moÏnosti kdykoli odstoupit dobrovolnû z klinického hodnocení, proplácení cestovného u studiov˘ch náv‰tûv, odbûru biologického materiálu a jeho odesílání do centrální laboratofie
220
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY KOLOREKTÁLNÍ KARCINOM
v zahraniãí, vyplÀování dotazníkÛ pacienta. Zaji‰Èuje pacientovi psychickou podporu tím, Ïe jej prÛbûÏnû informuje o prÛbûhu léãby, hodnocení efektu léãby, poznatcích z jin˘ch center apod. Je pacientovi k dispozici po telefonu, emailem, faxem. Práce koordinátorky je samostatná, nároãná, zodpovûdná, ale velice zajímavá a motivující. Vysoké nároky jsou kladeny na prÛbûÏné vzdûlávání se v problematice KH a na znalost angliãtiny. Koordinátorka musí b˘t flexibilní, organizaãnû nadaná, musí umût pracovat ve stresu. KaÏdá koordinátorka oddûlení KH MOÚ je zodpovûdná za 5 – 6 studií s aktivním náborem pacientÛ a cca za 6 – 8 studií ve fázi FUP (následné sledování po ukonãení aktivní léãby). KaÏdá tedy koordinuje prÛbûh léãby a následné sledování cca 90 pacientÛ. V souãasné dobû probíhá v MOÚ pfiibliÏnû 20 klinick˘ch hodnocení s aktivním náborem pacientÛ. Dal‰í klinická hodnocení jsou ve fázi následného sledování pacienta po ukonãení aktivní léãby (FUP). Biologická neboli tzv.cílená léãba (targeted therapy) byla hodnocena v fiadû klinick˘ch studií, probíhajících v MOÚ. V tomto sdûlení se zamûfiujeme na biologickou léãbu kolorektálního karcinomu. Jedná se o monoklonální protilátky proti VEGF (vascular endothelial growth factor) – vaskulární endotelov˘ rÛstov˘ faktor a receptoru EGF(epidermal growth factor). Podmínkou pro zahájení biologické léãby je nutné vy‰etfiení molekulárnû biologick˘ch znakÛ nádoru, souãástí je také vy‰etfiení pfiítomnosti proteinu K-ras (Kristen rat sarcoma viral oncogene homolog). Bevacizumab (Avastin) – je monoklonální protilátka proti VEGF. VáÏe se na tento faktor na povrchu endoteliálních bunûk a svou aktivitou vede k regresi nádorové cévní sítû. Je urãen k i.v.aplikaci. Bevacizumab byl pouÏit v fiadû klinick˘ch studií MOÚ v adjuvantním podání a v 1.linii léãby metastazujícího kolorektálního karcinomu v kombinaci s reÏimy FOLFOX nebo XELOX. NÚL: gastrointestinální perforace, komplikace pfii hojení ran (s léãbou by se nemûlo zaãít dfiíve neÏ po uplynutí 28 dnÛ po velkém chirurgickém v˘konu). U pacientÛ, u kter˘ch se vyskytne bûhem léãby komplikace pfii hojení ran, musí b˘t léãba pfieru‰ena, dokud se rána zcela nezahojí. Bûhem léãby bevacizumabem je nutno pacientovi sledovat krevní tlak, protoÏe pfii léãbû byla zaznamenána zv˘‰ená incidence hypertenze. MoÏnost vzniku proteinurie. Pfii léãbû Avastinem mÛÏe b˘t u pacientÛ zv˘‰ené riziko vzniku Ïilních tromboembolick˘ch pfiíhod vãetnû plicní embolizace. Krvácení – zejména krvácení souvisejícího s nádorem. Cetuximab (Erbitux) – monoklonální protilátka, blokující tyrozinkinázovou aktivitu receptoru EGF. Je indikován pouze u pacientÛ, u kter˘ch byla zji‰tûna mutace genu K-ras. Je urãen k i.v. aplikaci. Cetuximab byl pouÏit v klinické studii EMR v kombinaci s irinotekanem. NÚL: akneiformní dermatitida, astenie, bolesti bfiicha, nauzea/zvracení a hypersenzitivita Panitumumab (Vectibix) – je monoklonální protilátka, která se s vysokou afinitou váÏe na lidsk˘ receptor pro epidermální rÛstov˘ faktor EGFR (epidermal growth factor receptor). Pro léãbu panitumumabem je nutná pfiítomnost genu K-RAS. Panitumumab byl pouÏit v klinické studii s reÏimem FOLFOX v první linii metastazujícího karcinomu kolorekta a s reÏimem FOLFIRI ve druhé linii metastazujícího karcinomu kolorekta. Je urãen k i.v.aplikaci. NÚL: akneiformní dermatitida aÏ u 90 % nemocn˘ch,, prÛjem, únava, intersticiální plicní nemoc, hypomagnezemie, hypokalcemie. Bevacizumab. Cetuximab i Panitumumab jsou jiÏ schváleny ke standardnímu pouÏití v léãbû metastazujícího karcinomu kolorekta. AZD2171 (Cediranib) – p.o. podání, je inhibitor VEGFR1-3 V klinické studii probíhající v MOÚ byl pouÏit s reÏimem FOLFOX ve druhé linii metastazujícího karcinomu kolorekta. NÚL: únava, prÛjem, hypertenze Tato látka není je‰tû schválena ke standardnímu klinickému pouÏití. Aflibercept – je inhibitor VEGFR, ke kterému má vy‰‰í afinitu neÏ bevacizumab. V klinické studii byl pouÏit v MOÚ ve druhé linii karcinomu kolorekta v kombinaci s reÏimem FOLFIRI. Není schválen ke standardnímu pouÏití. NÚL: hypertenze, bolesti hlavy, hand-foot syndrom, trombóza, proteinurie. Imatinib mesylát (glivec) – inhibitor tyrosinkinázy onkogenu bcr-abl. Je urãen k perorálnímu podání. Je registrován v EU. V klinické studii v MOÚ je podáván pacientÛm ke zhodnocení úãinnosti Glivecu u karcinomu kolorekta, kter˘ má vysoké riziko recidivy. NÚL: slabá aÏ mírná nevolnost a zvracení, nechutenství, bolest bfiicha, prÛjem, zácpa, poruchy trávení, nad˘mání, plynatost, zãervenání kÛÏe pfiíp.vyráÏka PTK 787 (Vatalanib) – inhibitor VEGFR, blokuje angiogenezi a lymfangiogenezi. Tento pfiípravek byl hodnocen v první linii u metastatického karcinomu kolorekta v kombinaci s oxaliplatinou. NÚL: únava, nevolnost, hypertenze, zvracení a závratû Tato látka nebyla dosud schválena k bûÏnému klinickému pouÏití. Biologická neboli cílená (targeted therapy) je souãástí komplexní protinádorové terapie.
221
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY KOLOREKTÁLNÍ KARCINOM
154 Souãasné moÏnosti sníÏení kontaminace chemoterapeutick˘ch ambulancí a lÛÏkov˘ch oddûlení cytotoxick˘mi léãivy.
DoleÏalová L.1, Odrá‰ka P.2,3, Gorná L.1, Vejpustková R.1, Prudilová M.1, Bláha L.2,3 1) Ústavní lékárna, MasarykÛv onkologick˘ ústav, Brno 2) Oddûlení laboratorní medicíny, MasarykÛv onkologick˘ ústav, Brno 3) RECETOX, Pfiírodovûdecká fakulta, Masarykova univerzita, Brno
V˘sledky studie realizované v Masarykovû onkologickém ústavu (MOÚ) v Brnû, která monitorovala kontaminaci cytotoxick˘mi léãivy (CL) na denním stacionáfii, kde probíhá aplikace ambulantní chemoterapie, a v prostorách pfiípravny CL, ukázala srovnatelnou úroveÀ kontaminace obou pracovi‰È. Pracovi‰tû zdravotních sester povûfien˘ch aplikací CL (stÛl, telefon, podlaha) je stejnû kontaminované jako prostory kontrolovaného pásma nemocniãní lékárny, kde platí pfiísná, legislativou ukotvená pravidla pro aseptickou pfiípravu CL (speciální odûv, rou‰ka, podtlakov˘ bezpeãnostní box s vertikálním laminárním proudûním vzduchu tfiídy ãistoty A, umístûn˘ v prostfiedí tfiídy ãistoty C). Za nejv˘znamnûj‰í zdroj kontaminace bylo oznaãeno odpojování setÛ a bolusov˘ch stfiíkaãek od Ïilních vstupÛ pacienta po ukonãení aplikace. Bûhem tûchto ãinností mÛÏe docházet k pfiímému kontaktu s CL nebo k uvolÀování mal˘ch mnoÏství léãiv zbyl˘ch v aplikaãní soupravû do pracovního prostfiedí. Druh˘m v˘znamn˘m zdrojem byla identifikována toaleta vyuÏívaná onkologick˘mi pacienty, zvlá‰tû pak podlahy tûchto místností, na kter˘ch ulpívají zbytky moãi uvolÀované bûhem vyluãování provádûn˘m jin˘m zpÛsobem neÏ v sedû. Pohybem osob se pak zde uvolÀovaná CL roz‰ifiují z toalet do pfiilehl˘ch prostor nemocnice. Za úãelem sníÏení kontaminace pracovi‰È slouÏících k aplikaci CL byla ve spolupráci se zástupci obchodních spoleãností orientovan˘ch na produkci zdravotního materiálu a sanitárního vybavení navrÏena inovaãní opatfiení, která by pomohla napravit zji‰tûné nedostatky v prevenci profesní expozice CL. V první fiadû bylo navrÏeno vybavení pracovi‰tû závûsn˘mi infusními stojany s otoãn˘m ramenem, které by umoÏÀovaly pravideln˘ dÛkladn˘ úklid podlahy pod aplikovanou infusí. ZároveÀ byly do zku‰ebního provozu zavedeny speciální víceramenné infusní sety s centrálním proplachov˘m vakem umoÏÀující postupné pfiipojování v‰ech infusních vakÛ a bolusÛ s CL a propláchnutí centrálního setu fyziologick˘m roztokem provádûné na závûr aplikace pfied odpojením setu od pacienta. Tento postup pfiiná‰í sníÏení rizika expozice pro aplikující sestru, která nemusí provádût rizikové odpojování jednotliv˘ch vakÛ s chemoterapií a eliminuje moÏnost úniku zbytkÛ CL do pracovního prostfiedí. S cílem sníÏit kontaminaci v prostorách WC pacientÛ, byla na stávající toalety nainstalována speciální technologie garantující automatické ãi‰tûní a dezinfekci prkénka toalety pfii kaÏdém spláchnutí. Takto upravená zafiízení spoleãnû s diskrétní edukací pacientÛ vyz˘vající k pouÏívání toalet v˘hradnû v sedû pomáhají udrÏovat v tûchto prostorách vysok˘ hygienick˘ standard. Pfiedpokládáme, Ïe vysoká ãistota a pohodlí pomÛÏe pfiimût uÏivatele ke správnému uÏívání toalet, které je ohleduplné vÛãi zdravotnímu personálu i ostatním klientÛm ústavu. Pfiedpokládáme, Ïe zavedená nápravná opatfiení povedou ke sníÏení kontaminace v prostorách chemoterapeutického stacionáfie a tedy pfiispûjí ke zv˘‰ení bezpeãnosti práce zdravotních sester aplikujících chemoterapii. Úãinnost zaveden˘ch opatfiení bude ovûfiena studií zamûfienou na monitoring povrchové kontaminace stacionáfie. Podûkování V˘zkum je podporován projektem CYTO 2B06171 s podporou Ministerstva ‰kolství, mládeÏe a tûlov˘chovy âR.
155 Kvalita Ïivota po léãbû kolorektálního karcinomu. Macková M.
Lékafiská fakulta, Katedra o‰etfiovatelství, Brno
Dle statistik patfií kolorektální karcinom k nejãastûji se vyskytujícímu typu nádoru u nás, a to bez ohledu na pohlaví. Pokud je toto onemocnûní zachyceno vãas, nemusí konãit smrtí. Pfiesto mÛÏe mít prodûlaná léãba negativní vliv na kvalitu Ïivota pacientÛ. Zejména dopady v psychické a sociální oblasti mohou pfietrvávat i dlouhá léta. Pfiedkládan˘ pfiíspûvek se zab˘vá nejãastûj‰ími faktory ovlivÀujícími kvalitu Ïivota pacientÛ po prodûlané léãbû kolorektálního karcinomu.
222
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY 2010
XVII. Role radiologického asistenta u vy‰etfiovacích a léãebn˘ch postupÛ
223
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY ROLE RADIOLOGICKÉHO ASISTENTA U VY·ET¤OVACÍCH A LÉâEBN¯CH POSTUPÒ
156 Srovnání FDG PET a FLT PET. ëulíková Z., Kuãera R.
MasarykÛv onkologick˘ ústav, Îlut˘ kopec 7, 656 53 Brno
V souãasnosti nejpouÏívanûj‰ím radiofarmakem pro úãely pozitronové emisní tomografie je fluor-2-deoxy-L-glukosa, zkrácenû FDG. Ze v‰ech vy‰etfiení PET ve svûtû se 99 % realizuje s vyuÏitím tohoto radiofarmaka. Vy‰etfiení FDG – PET má v‰ak také své limitace, vypl˘vající z problematického hodnocení distribuce FDG zejména v pfiípadech, kdy je i za fyziologick˘ch podmínek akumulace radiofarmaka vy‰‰í (stfievo, kostní dfieÀ po chemoterapii, tzv. hnûd˘ tuk, ovaria, myokard ãi thymus u dûtí). Dal‰í komplikaci pfiedstavuje nespecifick˘ pfiíjem zpÛsoben˘ zánûtliv˘mi dûji – napfiíklad zánûty vznikající po chemoterapii zpÛsobující silnou lokální akumulaci FDG,coÏ znesnadÀuje zhodnocení chování léãeného tumoru.
Obr. 1. Celotûlov˘ FLT – PET scan se zfieteln˘m loÏiskem zv˘‰ené akumulace radiofarmaka v mozku. Dal‰í patologická loÏiska v oblasti plic, mediastina a hrudní stûny vpravo laterálnû. Ve snaze upfiesnit hodnocení léãebné odpovûdi za pomoci PET, je proto snaha roz‰ífiit paletu pouÏívan˘ch PET radiofarmak o dal‰í látky mimo FDG, umoÏÀující hodnocení atributÛ nádorového rÛstu z jin˘ch hledisek. Jednou z perspektivních nov˘ch non-FDG radiofarmak je 18F-Fluoro-L-thymidin jako marker umoÏÀující zhodnotit úroveÀ proliferace tkání.
Obr. 2. FLT – PET (obrázek vlevo) scan mozku s loÏiskem zv˘‰ené akumulace radiofarmaka okcipitálnû vpravo v korelaci s nálezem na MR (obrázek vpravo). Metastáza sarkomu mûkk˘ch tkání stehna.
224
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY ROLE RADIOLOGICKÉHO ASISTENTA U VY·ET¤OVACÍCH A LÉâEBN¯CH POSTUPÒ
Odborná literatura popisuje vyuÏití FLT-PET u nádorÛ mozku (radiofarmakum neprochází neporu‰enou hematoencefalickou bariérou), plic (detekce primárního plicního karcinomu, urãení stadia onemocnûní a s ním související volba léãby, lymfomÛ (pfiíjem FLT je zde srovnateln˘ s FDG díky velkému podílu agresivnû proliferujících bunûk), rakoviny prsu (odezva na chemoterapeutickou léãbu), nádorÛ hlavy a krku, sarkomÛ mûkk˘ch tkání a kolorektálních nádorÛ. Na Masarykovû onkologickém ústavu v Brnû byla v roce 2009 v rámci programu v˘zkumu a v˘voje nov˘ch typÛ a nov˘ch aplikací radiofarmak pro pozitronovou emisní tomografii provedena studie zahrnující PET vy‰etfiení 11 pacientÛ s vyuÏitím 18FFLT. Akvizice byla provedena na hybridním skeneru True Point PET/CT Siemens s LD CT na korekci atenuace. Pfiípravu radiofarmaka pro konkrétní pacienty s aktivitou 350 – 400 MBq realizovali pracovníci úseku radiofarmacie ÚL MOÚ na poloautomatickém systému microDDSA firmy TEMA Sinergie. Akviziãní parametry hybridní kamery byly stejné jako v pfiípadû FDGPET studií s tím rozdílem, Ïe v pfiípadû celotûlového snímání byla akvizice realizována od proximální tfietiny stehen kraniálnû vãetnû hlavy. To je zásadní rozdíl oproti FDG-PET vy‰etfiení, kde vysoká aktivita mozkové kÛry nepfiíznivû ovlivÀuje hodnocení ostatních ãástí tûla, a proto se celotûlov˘m PET vy‰etfiením rozumí rozsah od proximální tfietiny tûla po bazi lební. Distribuce FLT se za fyziologick˘ch podmínek v˘raznû li‰í od distribuce FDG. V obraze dominuje vysoká aktivita kostní dfienû, jater a sleziny, proto je oblast horní ãásti bfii‰ní dutiny moÏné hodnotit jenom omezenû (viz obr.1). Aktivita v ãase kontinuálnû narÛstá (viz obr.2) Na základû proveden˘ch scanÛ povaÏujeme za optimální ãas na akvizice jednotliv˘ch ãástí 5 – 30 minut po aplikaci v pfiípadû mozku, u celotûlového scanu pak 80120 minut po aplikaci.
157 Specifika PET a PET/CT u dûtsk˘ch pacientÛ na oddûlení nukleární medicíny. Velichová M., Kfiivánková I. ONM MOÚ Brno
Ontogenetick˘ v˘voj lidské psychiky je v˘voj od poãetí pfies dÛleÏité mezníky aÏ po stárnutí a smrt. Ontogeneze je realizována zráním a uãením. Zrání jsou zmûny urãované pfiedev‰ím vnitfiními biologick˘mi faktory. Uãení je získávání zku‰eností a formování jedince. Prenatální období je v˘voj plodu v matãinû tûle a konãí porodem. Trvá obvykle 39 aÏ 41 t˘dnÛ. Ranné dûtství je od narození do 3 let. Novorozenec – do 1 mûsíce, kojenec do 1 roku a batole do ukonãení 3 let. Vûk od 4 do 6 let je vûk pfied‰kolní. Mlad‰í ‰kolní vûk pokraãuje do 12 let, poté následuje dospívání, kam zahrnujeme pubertu, vûkové rozmezí od 11 do 15 let a adolescenci trvající do 20 let. Nejdel‰í období ontogenetického v˘voje je dospûlost, trvá od 20 do 65 let. Poslední skupina – stáfií – lidé ve vûku nad 65 let. Na na‰em oddûlení vy‰etfiujeme pacienty v‰ech vûkov˘ch skupin. Ve statistice jsme se zamûfiily na dûti od narození do 18 let. V dal‰í ãásti pfiedná‰ky se budeme vûnovat dûtem od 0 do 6 let. První graf uveden˘ v prezentované pfiedná‰ce ukazuje celkov˘ poãet dûtí vy‰etfien˘ch na na‰em oddûlení na PET a PET/CT MOÚ. V grafu jsou zaznamenány v‰echny onkologické diagnózy, které se vyskytly u nás vy‰etfien˘ch dûtí. Nejvût‰í poãet dûtí bylo s diagnózou Hodgkinova nemoc, dále zhoubn˘ novotvar kosti a kloubní chrupavky a skoro ve stejném poãtu zhoubn˘ novotvar varlete a Ne-HodgkinÛv lymfom. Na následujícím grafu jsou nejãastûji se vyskytující onkologické diagnózy rozdûleny do skupin podle vûku dûtí. Dûtí od 0 do 3 let bylo 99, nejãastûji se vyskytující diagnózou je zhoubn˘ novotvar kosti, a to v 6 pfiípadech a zhoubn˘ novotvar mûkké tkánû v 5 pfiípadech. Dûtí ve vûku od 3 do 6 let bylo celkem 100 a nejãastûji se vyskytující diagnózou je Hodgkinova nemoc, a to u 11 dûtí a zhoubn˘ novotvar kosti u 10. Z vûkové skupiny od 6 do 18 let jsme vy‰etfiili celkem 627 dûtí. V nejvy‰‰ím poãtu 162 dûtí byla zastoupena diagnóza Hodgkinova nemoc a zhoubn˘ novotvar varlete u 43 pacientÛ. V posledním grafu vidíme zastoupení ostatních diagnóz, kromû onkologick˘ch a neurologick˘ch. Nejãastûji se vyskytovaly novotvary nejistého nebo neznámého chování a zvût‰ené mízní uzliny. Pozitronová emisní tomografie je jednou z nejmodernûj‰ích diagnostick˘ch metod v nukleární medicínû. Tato metoda umoÏÀuje zobrazit distribuci radiofarmak znaãen˘ch pozitronov˘mi záfiiãi v organizmu. Principem PET je biodistribuce intravenoznû podaného beta záfiiãe, kter˘ je pfiipravován v cyklotronu. NejpouÏívanûj‰ím radiofarmakem je 18FDG neboli 18 fluordeoxy-glukóza s poloãasem rozpadu 110 minut. Ukázalo se, Ïe FDG dosahuje vysokého kontrastu ve zhoubn˘ch nádorech vÛãi krevnímu a tkáÀovému pozadí. Glukóza znaãená 18Fluorem je transportována do tkání a vstupuje do bunûk shodn˘mi mechanismy jako glukóza, není v‰ak dále metabolizována, ale jen akumulována. Poãítaãová tomografie nám poskytuje anatomickou informaci o vy‰etfiovan˘ch orgánech a tkáních.
225
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY ROLE RADIOLOGICKÉHO ASISTENTA U VY·ET¤OVACÍCH A LÉâEBN¯CH POSTUPÒ
V˘hodou kombinovaného PET/CT vy‰etfiení je spojení funkãních a anatomick˘ch informací. Pomocí poãítaãe lze provést fúzi obrazÛ z obou modalit (PET i CT) a lze pfiesnû urãit, ve které anatomické struktufie se nachází patologické loÏisko se zv˘‰enou metabolickou aktivitou. Na na‰em oddûlení máme PET kameru firmy Siemens a také PET/CT Siemens Biograf 64. V dal‰í ãásti pfiedná‰ky se budeme vûnovat pfiípravû a prÛbûhu vlastního vy‰etfiení. Zamûfiíme se na dûti do 6 let a zvlá‰tnosti pfii jejich vy‰etfiování. KvÛli psychické pohodû dûtí, klidnému prÛbûhu vy‰etfiení a dostateãné kvalitû informací získan˘ch pro co nejlep‰í vyhodnocení vy‰etfiení, se nûkteré malé dûti na PET vy‰etfiují v celkové anestezii. Zhodnocení stavu a zralosti dítûte provádí objednávají lékafi a sestra z dûtské nemocnice. Pfii objednávání dûtsk˘ch pacientÛ tedy kromû bûÏn˘ch údajÛ, jako jsou nacionále pacienta, diagnóza, v˘‰ka a váha, kontakt na rodiãe nebo objednávající oddûlení, je potfieba nahlásit nutnost provedení vy‰etfiení v celkové anestézii. Spolupráce s Dûtskou nemocnicí je dlouholetá a bezproblémová, takÏe objednávající sestra zajistí na dan˘ termín fiádnou pfiípravu pacienta a doprovod lékafie a sestry z ARO, vãetnû zaji‰tûní dopravy sanitou rychlé záchranné sluÏby. V‰echny pacienty vy‰etfiované na PET 2 dny pfied termínem vy‰etfiení obvoláváme, upfiesÀujeme ãas vy‰etfiení a opakujeme pfiípravu k vy‰etfiení a zdÛrazÀujeme nutnost jejího dodrÏení. V pfiípadû dûtí kontaktujeme rodiãe nebo lÛÏkové oddûlení Dûtské nemocnice. Pfii pfiíchodu pacienta na na‰e oddûlení kontrolujeme správnost a úplnost údajÛ na Ïádance, ovûfiíme dodrÏení pokynÛ t˘kajících se pfiípravy k vy‰etfiení. U vy‰etfiení provádûn˘ch v celkové anestézii je nutno dohlédnout, aby pacient byl nalaãno, vãetnû jak˘chkoliv tekutin. Rodiã nebo zákonn˘ zástupce dítûte podepí‰e informovan˘ souhlas. Z Dûtské nemocnice je k Ïádance pfiiloÏen v˘sledek ranního odbûru krve s aktuální hodnotou glykémie. Pfiipravíme si aplikaãní místo a v‰echny potfiebné pomÛcky k intravenózní aplikaci radiofarmaka. Podle váhy pacienta vypoãítáme mnoÏství 18FDG potfiebné k vy‰etfiení. Specifickou aktivitu radiofarmka vypoãítáme podle váhy pacienta a faktoru v tabulce schválené Evropskou Asociací Nukleární Medicíny. Pfiepoãet provádíme kvÛli sníÏení radiaãní zátûÏe dûtsk˘ch pacientÛ na minimum. Do zaji‰tûného Ïilního vstupu lékafi naaplikuje 18 FDG. Po aplikaci následuje 60 minutová kumulace v pfiipravené kabince pod kontrolou lékafie ARO. Po dostateãné kumulaci sestra a lékafi ARO pfiipraví potfiebné pomÛcky k celkové anestézii. Následuje: • zaintubování pacienta, pfiipojení na narkotizaãní pfiístroj • provedení vy‰etfiení v celkové anestézii za neustálé kontroly ARO Po skonãení vy‰etfiení lékafi ARO ukonãí anestézii, s pacientem pfiechází zpût do kabinky. Odvoz z oddûlení je zaji‰tûn sanitou rychlé záchranné sluÏby. Závûrem Poãítaãová tomografie a Magnetická rezonance nám poskytuje anatomickou informaci o vy‰etfiovan˘ch orgánech a tkáních, oproti tomu PET správnû urãí biologickou povahu tumoru. V 94 % pfiípadÛ odli‰í maligní lézi od benigní, tudíÏ je pro diferenciální diagnostiku, ãi posouzení odezvy na léãbu vhodné kombinace v‰ech dostupn˘ch diagnostick˘ch metod. Souãástí prezentované pfiedná‰ky bude obrazová dokumentace u nás vy‰etfien˘ch dûtsk˘ch pacientÛ.
158 VyuÏití systému MOSAIQ v praxi. Hru‰ka R., Keãké‰ K.
Klinika radiaãní onkologie LF MU, MasarykÛv onkologick˘ ústav, Brno
Systém MOSAIQ je multifunkãní elektronick˘ systém pro rozvrÏení a pfiehled léãby. UmoÏÀuje organizaci a údrÏbu demografick˘ch údajÛ o pacientovi, objednání pacientÛ, úkolÛ a pfiedev‰ím informace o léãbû pacienta, které jsou vyÏadovány v prÛbûhu radioterapie. UÏivatelské rozhraní MOSAIQ se skládá ze zobrazení úvodní obrazovky (Home) a zobrazení pfiehledové tabulky (Chart). Úvodní obrazovka se objeví po pfiihlá‰ení do systému. Zobrazuje uÏivatelem vybraná data, jejichÏ v˘sledkem je usmûrnûn˘ prÛbûh pracovních úkonÛ. Pfiehledová tabulka umoÏÀuje rychl˘ pfiístup k informacím o pacientovi. Obsahuje dal‰í tabulky objednání pacienta na následné dny, poznámky, pfiehledovou tabulku pacienta… Ve‰keré funkce aplikace MOSAIQ jsou provádûny z nabídek. Vût‰ina nabídek obsahuje skupiny pfiíkazÛ, které seskupují související pfiíkazy. Skupiny pfiíkazÛ jsou oddûleny linkou. Nûkteré tyto pfiíkazy jsou dostupné po otevfiení konkrétního okna nebo provedení dal‰í funkce. Objednávání pacientÛ je jedním z nejdÛleÏitûj‰ích procesÛ v medicínské zafiízení. Aplikace MOSAIQ zjednodu‰uje proces plánování. Lze pfiidávat, editovat a mazat objednání pacientÛ z denního rozvrhu, rozpisu pracovníkÛ, umístûní a rozpisu pracovníka.
226
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY ROLE RADIOLOGICKÉHO ASISTENTA U VY·ET¤OVACÍCH A LÉâEBN¯CH POSTUPÒ
Pfiehledová tabulka Chart slouÏí k editaci v‰ech souãástí pracovních úkonÛ vãetnû exportu ozafiovacího plánu z plánovacího systému a úpravu frakcionace. V klinickém provozu vyuÏíváme souãást aplikace scheduling – ãasové rozvrÏení pacientÛ na urãit˘ den a na urãit˘ pfiístroj. Pfies tuto aplikaci jsme schopni naplánovat frakcionace pacientÛ a spustit cel˘ ozafiovací proces, kter˘ komunikuje s programem Desktop. Aplikace MOSAIQ poskytuje i interní systém zpracování zpráv, takÏe uÏivatelé si mezi sebou mohou posílat e-maily. Systém elektronické po‰ty aplikace MOSAIQ je oddûlen˘ od ostatních síÈov˘ch e-mailov˘ch systémÛ. Samotná aplikace MOSAIQ neumoÏÀuje ozáfiení pacienta. Pro ozafiování pacienta musí b˘t aplikace MOSAIQ síÈovû propojená s poãítaãem, kter˘ má nainstalovan˘ systém Desktop. Pfii pfieru‰ení tohoto síÈového propojení není ozáfiení pacienta moÏné.
159 PET/CT a jeho vyuÏití pfii plánování radioterapie. Urbánková V., ·oukalová H., ·imoniãová L.
Klinika radiaãní onkologie LF MU, MasarykÛv onkologick˘ ústav, Brno
Kombinované hybridní vy‰etfiení PET/CT spojuje pozitronovou emisní tomografii a v˘poãetní tomografii (CT) a patfií mezi nejmodernûj‰í zobrazovací metody pfiedev‰ím v onkologii. Souãasnû provádûná obû vy‰etfiení umoÏÀují získat informace o funkcích zobrazené ãásti tûla spolu s morfologick˘m obrazem. Obû metody se doplÀují a umoÏÀují upfiesnûní diagnózy. V onkologii se toto vy‰etfiení vyuÏívá pro zji‰tûní pfiítomnosti nádorového loÏiska, posouzení jeho biologické povahy, jeho rozsahu a pro hodnocení úãinnosti terapie. Vy‰etfiení PET/CT má ‰ir‰í vyuÏití, napfi. v neurologii k diagnostice epileptického loÏiska mozku ãi v kardiologii k odli‰ení nekrotick˘ch ãástí srdeãního svalu a k zhodnocení úãinnosti léãby, napfi. po operaci nebo transplantaci orgánu. K vy‰etfiení se zpravidla pouÏívá i.v. podaná znaãená glukóza 18F (fluorodeoxyglukóza). CT vy‰etfiení podává anatomické informace o tvaru, velikosti a uloÏení vy‰etfiovan˘ch orgánÛ. Kombinace PET/CT spojuje anatomické a funkãní informace. Dovoluje rozli‰it maligní léze od benigních. Vy‰etfiení je pro pacienty nároãné zejména ãasovû – celkem trvá zhruba 3 hodiny. Je v‰ak nutné, aby pfied vy‰etfiením pacient upozornil personál, zda netrpí cukrovkou, klaustrofóbií, bolestmi, alergií a samozfiejmû jedná-li se o Ïenu, zda není v jiném stavu. Dva dny pfied vy‰etfiením se pacienti musí vyvarovat vût‰í tûlesné námaze, v den vy‰etfiení snídá stravu s omezením cukrÛ (maso, salám, zelenina, neslazené nápoje), a 6 hod. pfied vy‰etfiením uÏ laãní. Po aplikaci radiofarmaka setrvá pacient v klidu v urãené ãekárnû pro tato vy‰etfiení a pak je zahájeno samotné snímání kamerou, které trvá asi 20 min. Po skonãení snímání je doporuãen˘ zv˘‰en˘ pfiíjem tekutin pro rychlej‰í vylouãení radiofarmaka z tûla.V˘hodou PET/CT je ãasnûj‰í detekce, odli‰ení tkání, které jsou zmûnûny léãbou od aktivního tumoru, celotûlov˘ rozsah zji‰tûní metastáz, moÏnost kvalitního hodnocení a jiÏ zmínûné podání informací jak anatomick˘ch, tak funkãních souãasnû. Souãasnû provádûné PET/CT vy‰etfiení z dÛvodu plánování radioterapie znaãnû upfiesní ozafiované cílové objemy. Obû vy‰etfiení jsou provedena souãasnû a v poloze, v jaké bude pacient ozafiován. Navíc v na‰em ústavû je ve vy‰etfiovnû PET/CT instalován laserov˘ zamûfiovací systém kompatibilní s plánovacími a ozafiovacími pfiístroji. Lékafi-radioterapeut má moÏnost ve fúzovaném obrazu PET/CT v plánovacím systému pro radioterapii urãit pfiesné hranice nádorového objemu a pfiedev‰ím urãit i pfiípadné zv˘‰ení dávky na objem viabilního nádoru, tzv. boost na biologick˘ objem. Tato metoda plánování se v na‰em ústavû pouÏívá pfii plánování ozafiování nádorÛ v oblasti hlavy a krku (zde s v˘hodou vyuÏíváme IMRT techniku konformní radioterapie), nádorÛ plic a lymfomÛ.
160 První zku‰enosti s plánováním brachyterapie u nádorÛ dûloÏního hrdla na podkladû CT a MR z pohledu radiologického asistenta.
Fuchsová J.1, Tomková D.1, Kohútová R.1, Princ D.1, Garãicová J.1, ·lampa P.1, Tichá H.2, Opletal P.3 1) Klinika radiaãní onkologie LF MU a Masarykova onkologického ústavu, Brno 2) Oddûlení radiologické fyziky, MasarykÛv onkologick˘ ústav, Brno 3) Oddûlení radiologie, MasarykÛv onkologick˘ ústav, Brno
Brachyterapie má v˘znamnou úlohu v kurativní léãbû pacientek s karcinomem dûloÏního hrdla stadia I-IV. Víme, Ïe nádory dûloÏního hrdla ne vÏdy rostou symetricky podle osy, ale ‰ífií se rÛzn˘mi smûry – do parametrií, v rÛzném rozsahu na dûloÏní tûlo nebo pochvu, event. do jin˘ch orgánÛ pánve. Trojrozmûrné (3D) plánování brachyterapie pomocí CT a MR plánovacího vy‰etfiení v moderních plánovacích systémech umoÏÀuje pfiizpÛsobit tvar „kurativní“ izodózy skuteãnému rozsahu nádoru. Podle léãebného protokolu na‰í kliniky je brachyterapie (BRT) indikována u ménû pokroãil˘ch nádorÛ jiÏ ve tfietím t˘dnu zevní radioterapie, u pokroãil˘ch nádorÛ ke konci zevní radioterapie nebo po jejím ukonãení. Základní léãebné schéma je aplikace 45 Gy (25 x 1,8 Gy) zevní radioterapií na oblast malé pánve, event. i paraaortálních uzlin; dále aplikace boostu na parametria 4-6 Gy u stadia III a pûti frakcí HDR (high dose rate) brachyterapie ve formû uterovaginální (UVAG) aplikace v dávce 5 x 5,5-6,0 Gy.
227
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY ROLE RADIOLOGICKÉHO ASISTENTA U VY·ET¤OVACÍCH A LÉâEBN¯CH POSTUPÒ
Pfii plánování brachyterapie u nádoru dûloÏního hrdla na podkladû CT a MR je u pacientky pfii první frakci BRT v krátkodobé celkové anestézii provedena uterovaginální aplikace (UVAG) pomocí Fletcherova aplikátoru kompatibilního s CT a MR. Následnû jsou provedeny ortogonální RTG snímky malé pánve, na jejichÏ základû je vypracován standardní ozafiovací plán a poté je provedeno ozáfiení. Po ozáfiení cévkováním vyprázdníme moãov˘ mûch˘fi a následnû jej naplníme 50 ml sterilního fyziologického roztoku. Ihned pfiesouváme pacientku na CT vy‰etfiení, kde jsou zhotoveny CT fiezy s 3 mm intervaly a poté na MR vy‰etfiení pánve. Plánovací MR vy‰etfiení je provedeno ve tfiech T2 sekvencích vztaÏen˘ch k ose uterinní sondy (transverzálních, sagitálních a frontálních fiezech) a jedné T2 sekvenci transverzální, která je kolmá k ose pacientky a desce stolu a napomáhá k pfiesnûj‰ímu fúzování s obrazem CT. Pfied CT i MR vy‰etfiením kontrolujeme polohu aplikátoru a mûfiením vzdálenosti koncové ãásti aplikátoru od desky stolu se snaÏíme zajistit jeho stejnou pozici. Posléze je aplikace ukonãena odstranûním aplikátoru. Pacientka poté setrvává je‰tû 1-2 hod. na lÛÏku na oddûlení. Od bfiezna 2008 jsme plánování brachyterapie u nádoru dûloÏního hrdla na podkladû CT a MR provedli u 23 pacientek. Ujasnili jsme si optimální MR sekvence a upfiesnili nûkteré technické podmínky provádûní CT a MR vy‰etfiení. Jedním z problémÛ, kter˘ fie‰íme jsou pfiesuny pacientky mezi aplikaãním stolem, pojízdn˘m lehátkem a vy‰etfiovacím stolem na CT a MR. O úplném zavedení 3D plánování do léãebného standardu v˘hledovû uvaÏujeme, ale aÏ po získání vût‰í jistoty v identifikaci tumoru a aplikátoru v MR obraze a vyfie‰ení nûkter˘ch technick˘ch záleÏitostí (napfi. pfiesuny pacientky). Metoda 3D plánování brachyterapie na podkladû CT a MR plánovacího vy‰etfiení kvalitativnû zvy‰uje konformitu ozáfiení nádoru dûloÏního hrdla s ohledem na jeho skuteãn˘ rozsah a sniÏuje riziko závaÏné toxicity v kritick˘ch orgánech. Projekt je podporován v˘zkumn˘m zámûrem MZOMOU2005
228
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY 2010
XVIII. Postery
229
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY POSTERY
161 VyuÏití parametrické o‰etfiovatelské dokumentace v fiízení rizik o‰etfiovatelské péãe.
Kocourková J., Navrátilová D., Vorlíãková H., Koneãná E. MasarykÛv onkologick˘ ústav, Îlut˘ kopec 7, 656 53 Brno
Úvod V dÛsledku rychlého rozvoje informaãních technologií nastal i v o‰etfiovatelské praxi pfiirozen˘ a postupn˘ pfiechod k elektronické podobû dokumentování dat v o‰etfiovatelství. Ve spolupráci s odborníky zab˘vajícími se informaãními technologiemi byla v Masarykovû onkologickém ústavu vyvinuta první softwarová verze parametrické o‰etfiovatelské dokumentace zamûfiené na fiízení rizik v o‰etfiovatelské péãi Cíl Cílem je vytypovaná rizika v o‰etfiovatelství identifikovat, vyhodnocovat a fie‰it potencionální nebo aktuální rizika tak, aby do‰lo k minimalizaci závaÏnosti dopadu na samotného pacienta a tím byla zaji‰tûna bezpeãná péãe. Metodika Parametrická o‰etfiovatelská dokumentace je samostatn˘m modulem nemocniãního informaãního systému (NIS). Strukturovaná data jsou zadávaná ve flexibilních formuláfiích uÏivatelsky pfiístupn˘ch z klinick˘ch modulÛ NIS. Parametrická dokumentace umoÏÀuje záznam o‰etfiovatelsk˘ch, anamnestick˘ch a dal‰ích údajÛ na základû kter˘ch se automaticky stanovují rizika v oblasti v˘Ïivy, pádÛ, dekubitÛ, Ïilních vstupÛ, moãov˘ch katétrÛ, sobûstaãnosti, bolesti, vzniku agrese, plánovaného propu‰tûní pacientÛ a dal‰ích. O‰etfiovatelsk˘ plán se automaticky vygeneruje na základû získan˘ch údajÛ a upozorní na rizika, která se automaticky stanoví. Na základû tûchto informací se vytvofií plán o‰etfiovatelské péãe, kter˘ odpovídá reáln˘m procesÛm pfii práci o‰etfiujícího personálu.
V˘sledky – pfiínos Kompletní systém parametrické o‰etfiovatelské dokumentace v Masarykovû onkologickém ústavu je v souãasné dobû v reálném provozu v ãásti zafiízení a postupnû se implementuje na v‰echna lÛÏková oddûlení MOÚ. Pfiesto mÛÏeme konstatovat, Ïe zavedením elektronické o‰etfiovatelské dokumentace do‰lo k: • zpfiehlednûní a usnadnûní pfienosu validních dat mezi jednotliv˘mi pracovními t˘my, • k zaji‰tûní parametrick˘ch dat, která mohou b˘t vyuÏita pro o‰etfiovatelsk˘ v˘zkum, • k vytvofiení jasnûj‰ích a pfiesnûj‰ích podkladÛ pro moÏná právní jednání, • k redukci chybovosti a pracnosti pfii dokumentování stavu pacienta a k vylouãení duplicit,
230
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY POSTERY
•
k umoÏnûní monitoringu a zji‰tûní rizik v oblasti v˘Ïivy, pádÛ, dekubitÛ, Ïilních vstupÛ, moãov˘ch katétrÛ, sobûstaãnosti, bolesti vãetnû plánovaného propou‰tûní pacientÛ a dal‰ích oblastech péãe a tím dochází k plánování, organizování a fiízení komplexního programu aktivit nemocn˘ch tak, aby bylo moÏné identifikovat, vyhodnotit a napravit rizika, která mohou vést k po‰kození ãi zranûní pacientÛ.
162 Prevence kolorektálního karcinomu. Vránová E.
MasarykÛv onkologick˘ ústav, Brno
Rakovina tlustého stfieva a koneãníku (odbornû je oznaãována jako „kolorektální karcinom“) se v âeské republice vyskytuje mimofiádnû ãasto. Tuto diagnózu se dozvídá pfies 8 000 nov˘ch pacientÛ roãnû. Alarmující je, Ïe více jak polovina (54 %) z nich pfiichází ve tfietím ãi ãtvrtém stadiu, tedy kdyÏ uÏ je léãba podstatnû sloÏitûj‰í s mizivou nadûjí na vyléãení. Asi 4 000 nemocn˘ch kaÏd˘ rok umírá. Data o kolorektálním karcinomu v âesku skuteãnû nejsou nûãím, co by budilo národní hrdost, jelikoÏ pfii srovnání s jin˘mi státy nám patfií smutné svûtové prvenství u tohoto onemocnûní v pfiepoãtu na poãet obyvatel. Riziko vzniku nádorového onemocnûní tlustého stfieva a koneãníku narÛstá s vûkem – v˘razn˘ nárÛst je po padesátém roce Ïivota Dosavadní screening zaloÏen˘ na testu na okultní krvácení nabízeném praktick˘mi lékafii a gynekology, je sice o mnoho lep‰í neÏ nic, na v˘raznou pozitivní zmûnu ale nestaãí. Novû upraven˘ program, jehoÏ souãástí je primární screeningová kolonoskopie a jenÏ podléhá kontrole kvality a datovému auditu, má potenciál mnohem vy‰‰í. I zde v‰ak platí jednoduché heslo, Ïe fungovat mÛÏe jen ten screening, kter˘ se provádí.
Prevence tedy musí b˘t komplexní a je dílem spolupráce mnoha odborníkÛ. Vy‰etfiení, poradenství ãi testování je v âR bûÏnû dostupné. Cílená prevence, to znamená odstranûní ve‰ker˘ch moÏn˘ch rizik, spojen˘ch se vznikem nádoru, neexistuje. Dûlíme ji na primární a sekundární V˘razné zlep‰ení diagnostiky a následné léãby sporadického kolorektálního karcinomu lze oãekávat od metod právû primární a sekundární prevence. âasná diagnostika CRC je zaloÏena na vyhledávání, screeningu asymptomatick˘ch jedincÛ nad 50 let vûku. Screening znamená plo‰né vy‰etfiování populace za úãelem detekce léãitelného nádorového onemocnûní v jeho ran˘ch stadiích, kdy pacienti je‰tû nemají potíÏe a pfiíznaky. Cílem screeningu je sníÏit morbiditu (nemocnost) i mortalitu (úmrtnost) na sledované onemocnûní. Ke screeningov˘m programÛm jsou vhodné zejména nádory, které splÀují tato kritéria: • mají relativnû vysokou morbiditu, • existuje úãinná léãba v ãasn˘ch stadiích, • pro detekci je k dispozici dostupn˘ a lacin˘ test.
231
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY POSTERY
Hlavním pfiínosem screeningov˘ch testÛ je zlep‰ení prognózy onemocnûní, moÏnost ménû radikální (zpravidla lacinûj‰í) a pfiitom úãinnûj‰í léãby. V souãasné dobû existují rozsáhlé vûdecké dÛkazy pro úãinnost screeningov˘ch programÛ: 1. rakoviny dûloÏního ãípku 2. rakoviny prsu 3. rakoviny tlustého stfieva a koneãníku Vûnujme pozornost screeningu kolorektálního karcinomu Do screeningového programu lze zafiadit pouze, jak jsem jiÏ uvedla, asymptomatické jedince – tzn. osoby nepociÈující Ïádné pfiíznaky. Pro osoby s pozitivní osobní ãi rodinnou anamnézou rizika karcinomu kolorekta jsou vypracovány jednotlivé dispenzární programy, li‰ící se dle stupnû rizika. Program sleduje pacienty ve dvou základních skupinách: 50-54 let vûku vãetnû a dále pak od 54 let v˘‰e. Základem je testování na okultní krvácení pomocí tzv. „psaníãek“ ãi imunotestÛ a novû moÏnost preventivní kolonoskopie. Je v‰ak potfieba dostateãné informovanosti vefiejnosti a to nejen dospûl˘ch, ale zaãínat uÏ ve ‰kolách, spolupráce s praktick˘mi lékafii a gynekology, kde by edukace a prevence mûly b˘t souãástí kaÏdodenních vy‰etfiení a stávají se tak „odrazov˘m mÛstkem“ pro fie‰ení vãasn˘ch záchytÛ nádorov˘ch onemocnûní.
163 Kolorektální karcinom – uÏití ãínské medicíny v prevenci. Lazárková M.
Stfiední zdravotnická ‰kola a Vy‰‰í odborná ‰kola zdravotnická, Znojmo
Rakovina tlustého stfieva (latinsky colon) a koneãníku (latinsky rectum) patfií v âeské republice mezi nejãastûji se vyskytují typ rakoviny jak u muÏÛ, tak i u Ïen. V˘skytem se fiadíme na pfiední místa nejen v Evropû, ale bohuÏel i ve svûte. Lze tomuto smutnému prvenství zabránit? Urãitû ano. O preventivních opatfieních se hovofií jiÏ del‰í dobu. Vzniku onemocnûní sice nemohou zabránit na sto procent, ale mohou jeho vznik podstatnû omezit. A to je velmi dÛleÏité. Ke znám˘m preventivním postupÛm patfií pfiimûfiená Ïivotospráva. Lékafii doporuãují omezit pfiíjem Ïivoãi‰n˘ch tukÛ, zv˘‰it pfiíjem zeleniny a peãiva z nevymílané mouky s vysok˘m obsahem vlákniny. Dále doporuãují zv˘‰it pfiíjem obilovin a lu‰tûnin v hrubé formû a celkovû vy‰‰í podíl celulózov˘ch a dal‰ích nestraviteln˘ch zbytkÛ v potravû. Rizikov˘m faktorem, kter˘ rovnûÏ pfiispívá ke vzniku kolorektálního karcinomu, je i nadváha. Pokud tedy chceme omezit vznik tohoto onemocnûní, mûli bychom dbát i na pfiimûfienou tûlesnou hmotnost. Îaloudík uvádí, Ïe ke sníÏení rizika by snad mohli pfiispût i antioxidanty obsaÏené v ovoci, zeleném ãaji nebo vínû, samozfiejmû v pfiimûfieném mnoÏství (2009). V rámci prevence lze vyuÏít i ãínskou medicínu, která je zamûfiena právû spí‰e na prevenci neÏ vlastní léãbu (Macková, 2008). MÛÏeme si vybrat hned z nûkolika metod. Základním principem je vÏdy ovlivÀování akupunkturních drah a bodÛ. MÛÏeme tak ãinit jehlou (akupunktura) nebo za pomoci tepla (moxování) nebo tlaku (manupresura). Tyto metody v‰ak patfií do rukou toho, kdo má alespoÀ základní znalosti z oblasti ãínské medicíny. MoÏností, kterou v‰ak mÛÏe vyuÏít kdokoli je cviãení âchi – kung (RÛÏiãka – Sosík, 2009). Jde o zdravotní cviãení pro zdravé. Jedná se o velmi nenároãné cviky. V âínû je cviãí nejen mladí, ale i stafií. Cílem tohoto pfiíspûvku je posluchaãe seznámit s konkrétními cviky, které mohou vyuÏít v rámci prevence kolorektálního karcinomu. Literatura 1. Macková M.: Komplementární a alternativní terapie v léãbû bolesti. Diagnóza v o‰etfiovatelství, Praha: Promediamotion, IV., 3, od s. 22-23, 2 s. 2008. ISSN 1801-1349. 2. RÛÏiãka J.: Sosík, Rudolf. Tradiãní ãínská medicína pro 21. století. Olomouc, Poznání, 2009. 138 s. ISBN 978-80-86606-89-7 3. Îaloudík, Jan. Kolorektální karcinom. Angis revue. 2,2009.
232
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY POSTERY
164 Rizikové faktory kolorektálneho karcinómu v populácii na Slovensku. Schmidtová Z., Zrubcová D.
Katedra o‰etrovateºstva, Fakulta sociálnych vied a zdravotníctva, Univerzita Kon‰tantína Filozofa v Nitre
Úvod Kolorektálny karcinóm (KRK) patrí medzi najãastej‰ie malignity v tzv. priemyselne rozvinut˘ch krajinách. Incidencia je najvy‰‰ia v západnej Európe a v severnej Amerike (USA), v Austrálii a r˘chly nárast bol v posledn˘ch rokoch zaznamenan˘ v Japonsku. Vy‰‰ia incidencia karcinómu kolorekta v USA a v západnej Európe je spojená s vy‰‰ím sociálno-ekonomick˘m postavením obyvateºstva t˘chto krajín [1,2]. Ako bliωie uvádza Urban [3] „v˘skyt KRK v Európe predstihol v˘skyt karcinómu pºúc a na rozdiel od USA nemá dosiaº klesajúcu tendenciu“. Podºa dostupn˘ch údajov zo Zdravotníckej roãenky Slovenskej republiky 2007 [4] bolo v roku 2004 zaznamenan˘ch na Slovensku spolu 25 171 onkologick˘ch ochorení (vrátane nádorov v ‰tádiu in situ). V porovnaní s rokom 2003, kedy bolo zaregistrovan˘ch 24 000 nov˘ch ochorení, ide o znaãné zv˘‰enie. „U muÏov i Ïien spolu sú na prvom mieste poãtom novozisten˘ch ochorení a kontinuálnym stúpaním uÏ cel˘ch desaÈ rokov nádory kolorekta. Incidenciou t˘chto nádorov sme zaujali spolu s âeskou republikou popredné miesto i v celoeurópskom i globálnom meradle“ [4]. Vlastn˘ text Presná príãina zhubn˘ch nádorov kolorekta nie je známa, známe sú v‰ak viaceré rizikové faktory. Pod termínom rizikov˘ faktor sa rozumie „tak˘ proces alebo jav, ktor˘ sa podieºa, alebo urãit˘m spôsobom súvisí s etiológiou zhubn˘ch nádorov. PrevaÏná väã‰ina rizikov˘ch faktorov je totoÏná s niektorou z poãetn˘ch zloÏiek vonkaj‰ieho prostredia ãloveka, vrátane jeho Ïivotného ‰t˘lu“ [5]. Na základe doteraz známych poznatkov sa predpokladá, Ïe kolorektálny karcinóm vzniká komplexnou interakciou medzi hereditárnymi faktormi a faktormi Ïivotného prostredia, resp. Ïivotného ‰t˘lu. Lukበet al. [6] rozdeºujú rizikové faktory KRK na vnútorné a vonkaj‰ie. Vnútorné faktory Medzi vnútorné (endogénne) rizikové faktory kolorektálneho karcinómu môÏeme zaradiÈ vek (ochorenie je v˘razne ãastej‰ie u ºudí nad 50 rokov), hereditárne (ºudia s hereditárnym nepolypóznym karcinómom hrubého ãreva, s familiárnou adenomatóznou polypózou, s v˘skytom hamartomatóznych polypov v tenkom a hrubom ãreve) a iné predispoziãné faktory (ºudia s rodinn˘m v˘skytom KRK, s ne‰pecifick˘mi zápalmi hrubého ãreva, po operácii KRK, po odstránení adenomatóznych polypov v rekte a hrubom ãreve). ªudia s hereditárnymi a s in˘mi predispoziãn˘mi rizikov˘mi faktormi kolorektálneho karcinómu sa zaraìujú do skupiny populácie s vy‰‰ím neÏ beÏn˘m rizikom ochorenia na KRK. Spomínané delenie je zvlá‰È dôleÏité pri realizácii sekundárnej prevencie [2,7,8]. Faktory vonkaj‰ieho prostredia Vonkaj‰ie prostredie treba chápaÈ v naj‰ir‰om v˘zname. Medzi jeho zloÏky patrí okrem zneãisÈovania vzduchu, vody alebo pôdy aj vzdelanie, zamestnanie ãi Ïivotn˘ ‰t˘l. Zdrav˘ Ïivotn˘ ‰t˘l znamená správanie sa ãloveka udrÏujúce a podporujúce jeho zdravie v dan˘ch podmienkach. Epidemiologické a experimentálne ‰túdie v posledn˘ch rokoch preukázali presvedãivo v˘razn˘ vzÈah medzi v˘Ïivou (nesprávnym stravovaním) a kolorektálnym karcinómom. Zv˘‰ené riziko KRK na‰li epidemiologické ‰túdie u fajãiarov a konzumentov alkoholu. Ochorenie sa tieÏ ãastej‰ie vyskytuje u obéznych ºudí, vo vy‰‰ích sociálno-ekonomick˘ch vrstvách spoloãnosti a v mestskej populácii [1,8]. Stravovanie – zvy‰ovanie incidencie KRK sa v posledn˘ch rokoch dáva do súvislosti so stravovacími návykmi, s tzv. západnou diétou. Vysok˘ prívod tukov (hlavne Ïivoãí‰nych), zv˘‰ená konzumácia mäsa (hlavne ãerveného a upravovaného nevhodn˘mi technológiami), vy‰‰í kalorick˘ príjem, zníÏen˘ prívod vlákniny a nízky prívod mikronutrientov (vitamínov a minerálnych látok) sa pokladajú za rozhodujúce faktory zvy‰ovania incidencie KRK. DôleÏité je nielen mnoÏstvo prijatého tuku, ale predov‰etk˘m zloÏenie tuku. Riziko KRK je väã‰ie u tukov s obsahom saturovan˘ch neÏ nesaturovan˘ch mastn˘ch kyselín. Îivoãí‰ny tuk je spojen˘ so zreteºn˘m rizikom KRK, nakoºko obsahuje prevaÏne nas˘tené mastné kyseliny. Pri tukoch sa v‰ak prejavuje aj ich v˘znamn˘ nepriamy efekt, nakoºko ich vysoká konzumácia zvy‰uje riziko obezity, ktorá zvy‰uje nádorové riziko aj pri KRK. Existujú presvedãivé dôkazy o tom, Ïe trvalej‰ia konzumácia väã‰ích mnoÏstiev ãerveného mäsa (hovädzie, bravãové, baranie) a mäsov˘ch v˘robkov zvy‰uje riziko vzniku rakoviny ãriev [9]. Relatívne riziko KRK pri dennej konzumácii ãerveného mäsa je v˘znamne vy‰‰ie neÏ pri konzumácii jeden krát za mesiac [1]. Preukázalo sa, Ïe hém obsiahnut˘ v ãervenom mäse po‰kodzuje sliznicu ãreva hyperproliferáciou epitelu a tak pravdepodobne zvy‰uje riziko kolorektálneho karcinómu. Riziko vzniku KRK sa zvy‰uje u konzumentov nevhodne upraveného mäsa (peãením, smaÏením, grilovaním, údením). „Karcinóm hrubého ãreva sa v tejto skupine vyskytuje pribliÏne 3 krát a karcinóm rekta aÏ 6 krát ãastej‰ie neÏ v kontrolnej skupine“ [6]. Diéta s vysok˘m obsahom vajec môÏe zvy‰ovaÈ riziko KRK. „Z 10 ‰túdií bol vzÈah k riziku kolorektálneho karcinómu pozitívny v 8 a z toho u 3 dokonca signifikantn˘“ [1]. Nedostatoãná konzumácia mlieãnych v˘robkov je tieÏ spojená s rizikom KRK. Podºa záveru správy WCRF s AICR (World Cancer Research Fund and American Institute for Cancer Research) mlieko pravdepodobne chráni pred rakovinou hrubého ãre-
233
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY POSTERY
va [9]. Z niekoºk˘ch epidemiologick˘ch ‰túdií vypl˘va, Ïe konzumácia nízkotuãného mlieka je lep‰ia ako konzumácia plnotuãného mlieka [10]. Autorsk˘ kolektív Kampman et al. [11] vo v˘sledkoch realizovanej ‰túdie uvádza, Ïe práve konzumácia nízkotuãn˘ch mlieãnych v˘robkov bola spojená so ‰tatisticky v˘znamn˘m zníÏením rizika KRK u muÏov a Ïien. Boyle, Leon [12] uvádzajú, Ïe lactobacily, ktoré môÏeme nájsÈ v niektor˘ch mlieãnych produktoch môÏu maÈ priazniv˘ vplyv na ãrevo. Nedostatok niektor˘ch vitamínov a minerálov môÏe prispievaÈ ku vzniku KRK. Nízky príjem karoténu, riboflavínu, kyseliny listovej, kyseliny askorbovej a vápnika je ãastej‰ie spájan˘ so vznikom KRK [6]. Nedostatok selénu je tieÏ spájan˘ s vy‰‰ím rizikom zhubného nádoru kolorekta. „Ukázalo sa, Ïe u jedincov s niωími koncentráciami selénu bolo riziko malignity vy‰‰ie ako u jedincov s priemernou hladinou, a to predov‰etk˘m … pri kolorektálnom karcinóme“ [13]. Viacerí odborníci predpokladajú, „Ïe denn˘ príjem vlákniny niωí ako 30 g za deÀ je rizikov˘m faktorom pre vznik adenómu, resp. karcinómu hrubého ãreva“ [13]. Stravovanie, resp. zloÏenie konzumovanej potravy je teda v˘znamn˘m rizikov˘m faktorom vzniku kolorektálneho karcinómu [1,2,6,8,13,14,15,16]. Alkohol – alkoholické nápoje sú v‰eobecne klasifikované ako karcinogény I. skupiny – teda dokázané humánne karcinogény. Existujú presvedãivé dôkazy o príãinnom vzÈahu medzi alkoholick˘mi nápojmi (konzumácia viac ako 30 g etylalkoholu v alkoholick˘ch nápojoch za deÀ) a rakovinou hrubého ãreva (u muÏov). Pravdepodobne príãinn˘ vzÈah existuje medzi rakovinou ãriev u Ïien a príjmom alkoholick˘ch nápojov [9]. V niektor˘ch ‰túdiách konzumácia piva sa povaÏuje za ‰kodlivú, na rozdiel od miernej konzumácie vína. Potvrdzujú to aj autori Anderson et al. [17], ktorí na základe realizovanej ‰túdie uvádzajú, Ïe ºudia ktorí pili viac ako 8 porcií piva alebo destilátov za t˘ÏdeÀ mali prinajmen‰om ‰ancu 1 : 5 k vzniku preukázateºného zhubného novotvaru kolorekta. Fajãenie – spojitosÈ s rizikom KRK bola zistená pri fajãení cigár, fajok aj cigariet, priãom pri fajãení cigariet sa ukázala aj asociácia s vy‰‰ím rizikom adenomatóznych polypov [1]. „Aktívni fajãiari (minimálne 20 cigariet denne) majú viac ako dvojnásobné riziko vzniku kolorektálneho karcinómu, toto riziko narastá s dæÏkou fajãenia“ [6]. Nadváha a obezita sú charakterizované nadmern˘m mnoÏstvom telesného tuku. Miera obezity sa dá stanoviÈ podºa tzv. Body Mass Indexu (BMI). Jedinci s vysokou hodnotou BMI (nadváha aÏ obezita) sú ohrození vy‰‰ím rizikom vzniku karcinómu hrubého ãreva, priãom „obezita zvy‰uje riziko karcinómu hrubého ãreva u muÏov asi na dvojnásobok, obézne Ïeny majú riziko vy‰‰ie o 40 %“ [6]. Pri BMI medzi 26 a 30 je riziko vzniku KRK u Ïien o 25 % a u muÏov aÏ o 50 % väã‰ie neÏ u ºudí s normálnou hmotnosÈou [18]. Svaãina et al. [19] sa odvolávajú na Forda, podºa ktorého kulminuje riziko KRK pri BMI okolo 30. Aj zo správy WCRF s AICR vypl˘va, Ïe sú presvedãivé dôkazy o tom, Ïe vy‰‰ie BMI má kauzálny vzÈah ku karcinómu kolorekta [9]. Mechanizmy vplyvu obezity môÏu byÈ rôzne, napr. tukové zásoby môÏu predstavovaÈ zv˘‰enú ponuku energie ostatn˘m bunkám (a t˘m aj stimul k replikácii) alebo sa v telesnom tuku môÏe hromadiÈ viac karcinogénov [14]. Fyzická inaktivita – na základe viacer˘ch ‰túdií je nedostatok fyzickej aktivity povaÏovan˘ za rizikov˘ faktor KRK. „Ukázalo sa, Ïe telesná aktivita zniÏuje riziko kolorektálneho karcinómu u muÏov i Ïien“ [1]. Reprodukãná aktivita a hormonálna lieãba – hoci v˘sledky ‰túdií nie sú jednoznaãné, predpokladá sa zv˘‰en˘ v˘skyt KRK u Ïien, ktoré nerodili. ·túdie potvrdzujú ochranné pôsobenie hormonálnej antikoncepcie a hormonálnej substituãnej terapie u Ïien [6,12] Profesionálne faktory – najv˘raznej‰ia asociácia s kolorektálnym karcinómom bola zistená v spojitosti s azbestom. TaktieÏ bolo nájdené zv˘‰ené riziko u pracovníkov v kovopriemysle, v automobilovom a drevárskom priemysle [1]. V príspevku prezentujeme v˘sledky prieskumu, ktorého cieºom bolo zmapovaÈ prítomnosÈ vy‰‰ie uveden˘ch rizikov˘ch faktorov KRK a zistiÈ orientaãné riziko vzniku kolorektálneho karcinómu u laickej verejnosti v Slovenskej republike. Základnú populáciu tvorili ºudia vo veku 50 a viac rokov. Zaraìujúcimi kritériami v˘beru prieskumnej vzorky boli pohlavie (muÏ, Ïena), vek (50 rokov a star‰í), ochota spolupracovaÈ. Vyluãujúcim kritériom bola prítomnosÈ nádorového ochorenia v osobnej anamnéze a zdravotnícke vzdelanie. Záver ZnalosÈ rizikov˘ch faktorov je základn˘m v˘chodiskom pre primárnu prevenciu. V prípade kolorektálneho karcinómu sa primárna prevencia zameriava hlavne na redukciu vonkaj‰ích (exogénnych) rizikov˘ch faktorov na jednej strane. Na strane druhej sa primárna prevencia snaÏí zv˘‰iÈ pôsobenie protektívnych faktorov. Základom primárnej prevencie KRK sú konkrétne odporúãania, vypracované skupinami odborníkov na podklade dostatoãn˘ch epidemiologick˘ch dôkazov. O‰etrovateºstvo svojím zameraním na zdravie a jeho podporu plní dôleÏitú rolu v oblasti prevencie. Sestry sa podieºajú na prevencii na v‰etk˘ch jej úrovniach. Cieºom preventívnych aktivít sestry je, aby si pacient uvedomil a prevzal zodpovednosÈ za svoje zdravie, a to osvojením si správneho Ïivotného ‰t˘lu a pravideln˘m absolvovaním preventívnych prehliadok a skríningov˘ch testov.
1) 2) 3) 4) 5)
Zoznam bibliografick˘ch odkazov JABLONSKÁ, M. et al. Kolorektální karcinom – ãasná diagnóza a prevence. Praha: Grada, 2000. 456 s. JURGA, ª. et al. Klinická onkológia a rádioterapia. Bratislava: Slovak Academic Press, 2000. 1030 s. URBAN, O. Diagnostika kolorektálního karcinomu. In Onkologie, 2008, roã. 2, ã. 1, s. 9-11. Zdravotnícka roãenka Slovenskej republiky 2007. Bratislava: Národné centrum zdravotníckych informácií, 2008. 197 s. ROSIVAL, L., ZIKMUND, V. et al. Preventívna medicína. Martin: Osveta, 1992. 371s.
234
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY POSTERY
6) LUKÁ·, K. et al. Gastroenterologie a hepatologie pro zdravotní sestry. Praha: Grada Publishing, 2005. 288 s. 7) HRâKA, R., VAVREâKA, A. Aké sú moÏnosti zníÏenia úmrtnosti na rakovinu koneãníka a hrubého ãreva na Slovensku? In Interná medicína, 2002, roã. 2, ã. 4, s. 230-238. 8) KAU·ITZ, J., ALTANER, â. et al. Onkológia. Bratislava: VEDA, 2003. 712 s. 9) WORLD CANCER RESEARCH FUND AND AMERICAN INSTITUTE FOR CANCER RESEARCH. Food, Nutrition, Physical activity, and the Prevention of Cancer: a Global Perspective. Washington DC: AICR, 2007. 517 p. 10)ALTANER, â. Vplyv stravy na vznik a prevenciu nádorového ochorenia. Bratislava: Liga proti rakovine SR, 2004. 29 s. 11) KAMPMAN, E. et al. Calcium, vitamin D, sunshine exposure, dairy products and colon cancer risk (United States). In Cancer Causes and Control, 2000, vol. 11, no. 5, p. 459-466. 12)BOYLE, P., LEON, M. E. Epidemiology of colorectal cancer. In British Medical Bulletin, 2002, vol. 64, p. 1-25. 13)WILHELM, Z. et al. V˘Ïiva v onkologii. 2. prepracované a doplnené vyd. Brno: Národní centrum o‰etfiovatelství a nelékafisk˘ch zdravotnick˘ch oborÛ, 2004. 260 s. 14)BE≈A, F. et al. Onkologická rizika. Brno: MOÚ, 2001. 96 s. 15)BARTO≈KOVÁ, H. et al. Manuál prevence a ãasné detekce nádorov˘ch onemocnûní. Brno: MOÚ, 2002. 94 s. 16)HRUBÁ, M., FORETOVÁ, L., VORLÍâKOVÁ, H. 2001. Role sestry v prevenci a vãasné diagnostice nádorov˘ch onemocnûní. Brno: MOÚ, 2001. 77 s. 17)ANDERSON, J. C. et al. 2005. Prevalence and Risk of Colorectal Neoplasia in Consumers of Alcohol in a Screening Population. In The American Journal of Gastroenterology, 2005, vol. 100, issue 9, p. 2049-2055. 18)HRâKA, R. Prevencia kolorektálneho karcinómu. [online]. Marec 2006. [citované 2008-04-10]. Dostupné na internete:
19)SVAâINA, ·. et al. 2008. Klinická dietologie. Praha: Grada, 2008, 384 s.
165 Pozícia sestry v procese rozhodovania u onkologick˘ch pacientov. Slamková A.
Univerzita Kon‰tantína Filozofa v Nitre, Fakulta sociálnych vied a zdravotníctva, Katedra o‰etrovateºstva
Príspevok je zameran˘ na komunitu onkologick˘ch pacientov, ktorí okrem somatick˘ch problémov musia rie‰iÈ aj nároãné psychologické situácie, súvisiace s diagnostikou a lieãbou ochorenia. Príãinou tenzie u tejto skupiny pacientov je ãasto skutoãnosÈ, Ïe sa dostávajú do situácií, kedy musia uskutoãniÈ rozhodnutie. Na‰a téma je zameraná na onkologick˘ch pacientov, pretoÏe tí musia ãeliÈ rozhodnutiam za veºmi nároãn˘ch podmienok. Vzhºadom na ich zdravotn˘ stav je tvorba rozhodnutí najnároãnej‰ia, ão sa prejavuje aj v potrebe pomoci pri hºadaní vhodného rozhodnutia. âasto sa vyskytuje u pacientov dilema vo v˘bere (konflikt v rozhodovaní) z viacer˘ch alternatív, v súvislosti s ich zdravotn˘m stavom. Táto situácia predstavuje pre pacientov psychickú záÈaÏ v súvislosti s nároãnou Ïivotnou situáciou, ktorú zaraìujeme do taxonómie záÈaÏov˘ch situácií. Ako môÏe sestra pomôcÈ v tak˘chto situáciách? V prvom rade si musí uvedomiÈ, Ïe nemá rozhodnúÈ za pacienta, ale poradiÈ mu tak, aby sám na‰iel rie‰enie – rozhodnutie, s ktor˘m by bol spokojn˘. Potreba asistencie spoãíva v existencii spoloãného pohºadu na ujasnenie názorov, hodnôt, oãakávaní, dôsledkov jednotliv˘ch alternatív a na priebeh zvolen˘ch ãinností. Tak˘to prístup posilní jeho sebavedomie a sebestaãnosÈ V procese rozhodovania môÏe sestra stanoviÈ a následne rie‰iÈ sesterskú diagnózu „Konflikt v rozhodovaní“ (‰pecifikovaÈ) 00083, ktorú ponúka klasifikaãn˘ systém o‰etrovateºstva NANDA International. V prieskume sme sa zaoberali ãinnosÈami sestry, ktor˘mi pomáha pacientovi uºahãiÈ proces rozhodovania. Cieºom prieskumu bolo vytvorenie a overenie o‰etrovateºského manaÏmentu „konfliktného rozhodovania“ s pouÏitím vybran˘ch súborov z klasifikaãn˘ch systémov o‰etrovateºstva NIC (Nursing Interventions Classification) a NOC (Nursing Outcomes Classification). Hlavnou prieskumnou metódou bol kvázi-experiment na potvrdenie vhodnoti pouÏitia klasifikaãn˘ch systémov o‰etrovateºstva NIC, NOC. Vychádzali sme z predpokladu, Ïe ak sestra postupuje podºa vybraného súboru z klasifikaãného systému o‰etrovateºsk˘ch intervencií NIC, tak pacient uskutoãní rozhodnutie, uplatÀuje zodpovednosÈ a vlastné riadenie v procese rozhodovania. Tento predpoklad sa na základe v˘sledkov prieskumu potvrdil. Kºúãové slová: onkologick˘ pacient, konflikt v rozhodovaní, záÈaÏová situácia, klasifikaãné systémy o‰etrovateºstva, sesterská diagnóza, manaÏment starostlivosti Príspevok je súãasÈou grantového projektu UGA VIII/9/2009
235
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY POSTERY
166 Postoj sestier k o‰etrovateºskej starostlivosti o zomierajúceho pacienta. Kvasnicová Z.1, Schmidtová Z.2
1) Katedra o‰etrovateºstva Fakulty zdravotníctva TnUAD v Trenãíne, 2) Katedra o‰etrovateºstva, Fakulta sociálnych vied a zdravotníctva, UKF v Nitre
Paliatívna o‰etrovateºská starostlivosÈ je podºa Koncepcie zdravotnej starostlivosti v odbore paliatívna medicína vrátane hospicovej starostlivosti (2006) „komplexná o‰etrovateºská starostlivosÈ poskytovaná sestrami s odbornou spôsobilosÈou a je zameraná hlavne na manaÏment a uspokojovanie potrieb pacienta s nevylieãiteºn˘m ochorením a zomierajúceho pacienta“. Odbornú spôsobilosÈ získavajú sestry na vysokej ‰kole v odbore o‰etrovateºstvo (bakalárske a magisterské ‰túdium), ãi e‰te v pretrvávajúcom vy‰‰om odbornom ‰túdiu (diplomovaná v‰eobecná setra). KaÏdá fakulta zdravotníctva na Slovensku (so ‰tudijn˘m odborom o‰etrovateºstvo) vyuãuje predmety ako paliatívna starostlivosÈ, ãi o‰etrovateºstvo v paliatívnej a hospicovej starostlivosti a pod. A keì nemá v sústave predmetov zaraden˘ samostatn˘ predmet venujúci sa paliatívnej starostlivosti, tak v rámci onkologického ãi interného o‰etrovateºstva má predná‰ky, cviãenia, semináre s touto tematikou (Kvasnicová, Schmidtová, 2009). Od sestry, ktorá poskytuje o‰etrovateºskú starostlivosÈ nevylieãiteºne chor˘m a zomierajúcim, sa vyÏaduje tzv. paliatívny prístup. Paliatívny prístup predstavuje o‰etrovateºskú starostlivosÈ, vedomosti a schopnosti, ktoré musí maÈ sestra. Sestry by mali byÈ schopné rozpoznaÈ fyzické, psychické, sociálne a duchovné symptómy, naplánovaÈ efektívne o‰etrovateºské intervencie na ich zmiernenie a mali by byÈ schopné porozumieÈ tomu, ão umierajúci a jeho rodina preÏíva. Z toho dôvodu, sestry poskytujúce o‰etrovateºskú starostlivosÈ o zomierajúceho pacienta by mali zaujaÈ pozitívny postoj k umierajúcemu pacientovi a jeho rodine. Medzi faktory, ktoré determinujú postoj sestier k smrti a k zomieraniu, zah⁄Àame nielen kultúrne, sociálne, filozofické a náboÏenské, ale tieÏ sem patrí osobnostn˘ a kognitívny systém. V‰etky uvedené determinanty sa premietajú do individuálneho postoja, ktor˘ zaujíma sestra k zomierajúcemu pacientovi. OsobnosÈ sestry môÏe vpl˘vaÈ aj na to, ako sa dokáÏe vyrovnaÈ s umieraním svojho pacienta. To, ak˘ postoj majú sestry k o‰etrovateºskej starostlivosti o umierajúceho pacienta sme sa rozhodli zistiÈ v na‰om prieskume. Ako metódu na zisÈovanie postoja sestier k o‰etrovateºskej starostlivosti o zomierajúceho pacienta sme si zvolili dotazník – Frommeltovej postojov˘ dotazník k starostlivosti o zomierajúcich pacientov (Lange et al., 2008). Nami preloÏen˘ dotazník obsahoval 30 poloÏiek t˘kajúcich sa postojov sestier. Na meranie postojov sme pouÏili Likertovu ‰kálu. Na päÈstupÀovej ‰kále respondentka vyjadrila stupeÀ svojho postoja k o‰etrovateºskej starostlivosti o zomierajúcich pacientov. V˘sledky prieskumu budú implementované do pregraduálneho vzdelávania sestier v oblasti onkologickej, paliatívnej a hospicovej starostlivosti. Len vzdelaná a zároveÀ sestra disponujúca pozitívnym postoj k zomierajúcim pacientom a ich rodinám, môÏe poskytovaÈ kvalitnú o‰etrovateºskú starostlivosÈ o zomierajúcich pacientov. Príspevok je súãasÈou grantového projektu UGA – VIII/9/2009. Názov projektu: Potreby pacientov a dokumentácia v paliatívnej starostlivosti Zoznam pouÏitej literatúry: 1. Koncepcia zdravotnej starostlivosti v odbore paliatívna medicína vrátane hospicovej starostlivosti, ã.17463/OZS zo dÀa 19. 6. 2006. 2. KVASNICOVÁ, Z., SCHMIDTOVÁ, Z. Vzdelávanie sestier v paliatívnej o‰etrovateºskej starostlivosti. In O‰etrovateºstvo 21. storoãia v procese zmien III. (Zborník z medzinárodného sympózia). Nitra: Univerzita Kon‰tantína Filozofa v Nitre, 2009. s.1104. ISBN 978-80-8094-554-1. 3. LANGE, M. et al. Assessing Nurses’Attitudes Toward Death and Caring for Dying Patients in a Comprehensive Cancer Center. In Oncology Nursing Forum 2008; vol. 35, 6. p. 955 – 959.
167 Edukácia pacienta o spôsoboch ochrany pred vznikom malígneho melanómu. Hudáková Z.
Fakulta zdravotníctva Katolíckej univerzity v RuÏomberku
Alarmujúci vzostup rakovinového ochorenia koÏe v posledn˘ch rokoch je dôsledkom túÏby po opálenej pleti za kaÏdú cenu. Nadmerné slnenie patrí k hlavn˘m faktorom pri vzniku rakoviny koÏe. V posledn˘ch rokoch rastie predov‰etk˘m incidencia malígneho melanómu, jeho v˘skyt sa zvy‰uje za kaÏdé päÈroãné obdobie aÏ o 15 %. KoÏa predstavuje orgán, ktor˘ je dostupn˘ klinickému vy‰etreniu, ão umoÏÀuje jednoduchú a najmä r˘chlu diagnostika novotvaru. Novotvarmi a predov‰etk˘m malígnym melanómom koÏe sa zaoberajú skupiny odborníkov uÏ niekoºko rokov. V‰etci ºudia by si mali po 40.roku Ïivota pozorovaÈ koÏu, najmä na miestach vystaven˘ch slneãnému Ïiareniu. V rámci preventívnych onkologick˘ch prehliadok by sa mala venovaÈ pozornosÈ aj koÏi, pretoÏe aj napriek stúpajúcej incidencii je moÏné predchádzaÈ malígnemu melanómu edukáciou a vhodnou prevenciou príznaky, ktoré môÏu upozorniÈ na prítomnosÈ nádoru koÏe.
236
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY POSTERY
Kºúãové slová: Edukácia. Malígny melanóm. Prevencia. Kontakt: PhDr. Zuzana Hudáková, Ph. D, e-mail: [email protected]
168 Prevencia kolorektálneho karcinómu z o‰etrovateºského hºadiska. Lajdová A., Uríãková A.
Trnavská univerzita, Fakulta zdravotníctva a sociálnej práce, Katedra o‰etrovateºstva, Trnava
Slovensko patrí v incidencii a mortalite na kolorektálny karcinóm k piatim krajinám sveta spolu s âeskou republikou, Maìarskom, Nov˘m Zélandom a Izraelom, kde sú tieto ukazovatele najvy‰‰ie. Znamená to, Ïe roãne zomrie na Slovensku na toto ochorenie okolo 1700 ºudí (www.solen.sk). Rakovina hrubého ãreva a koneãníka / kolorektálny karcinóm / je druhou najãastej‰ou príãinou úmrtia na rakovinu v civilizovanom svete a jeho v˘skyt sa neustále zvy‰uje. Podºa ‰tatistick˘ch údajov za posledn˘ch 30 rokov sa poãet osôb s t˘mto ochorením zdvojnásobil. V roku 2000 predstavoval kolorektálny karcinóm na Slovensku u muÏov 14,8 % a u Ïien 11,7 %. Riziko vzniku zaãína po 40.roku Ïivota s vrcholom okolo 75. roku Ïivota. V‰eobecne platí zásada, Ïe 50 % kolorektálnych karcinómov vzniká v rekte, 25 % v sigme a 25 % v ostatn˘ch ãastiach kolónu (âern˘, 1996). Znaãná ãasÈ karcinómov vzniká na základe adenomatóznych polypov, ãasÈ karcinómov je geneticky podmienená a ìal‰ia ãasÈ sa vyvinie u pacientov s dlhotrvajúcou ulceróznou kolitídou a Crohnovou chorobou (Dzúrik, 1997). Riziko vzniku kolorektálneho karcinómu v beÏnej populácii je 5 – 6 %. Osobám s rodinnou anamnézou kolorektálneho karcinómu alebo adenómov vzrastá na 15 – 20 %. Zápalové ochorenia hrubého ãreva ho zvy‰ujú na 15 – 40 %. V rodinách s hereditárnym nonpolypóznym kolorektálnym karcinómom (HNPCC) vzrastá na 70 – 80 % a medzi jedincami s familiárnou adenomatóznou polypózou (FAP) dosahuje temer 100 %. PribliÏne jedna tretina kolorektálnych karcinómov je lokalizovaná v koneãníku, do 50 % v úseku pod lienálnou flexúrou a 25 % v pravej polovici hrubého ãreva (Prochotsk˘, 2006). Pri vzniku kolorektálneho karcinómu zohrávajú úlohu genetické faktory a faktory vonkaj‰ieho prostredia, ale ich vzájomná presná súvislosÈ nebola doteraz definovaná (Prochotsk˘, 2006). Ochorenie zostáva neustále veºk˘m medicínskym problémom nielen v diagnostike a terapii, ale predov‰etk˘m v prevencii. Na prevencii kolorektálneho karcinómu sa podieºa aj vedn˘ odbor o‰etrovateºstva, ktorého hlavn˘m cieºom je ochrana, podpora a obnova zdravia. Ide najmä o ãinnosti sestier pôsobiacich v ambulanciách praktick˘ch lekárov, ktoré by v oblasti prevencie mali plniÈ nasledujúce úlohy: • SlúÏiÈ ako vzor zdravého Ïivotného ‰t˘lu • Aktívne sa podieºaÈ na organizácii skríningov˘ch programov zameran˘ch na prevenciu kolorektálneho karcinómu • ZdokonaºovaÈ sa v edukaãn˘ch programoch zameran˘ch na prevenciu kolorektálneho karcinómu • VytváraÈ pútavé edukaãné postery umiestnené na frekventovan˘ch miestach. • Na základe spätnej väzby overovaÈ efektivitu ãinností zameran˘ch na prevenciu • SpolupracovaÈ s kolegami a odborníkmi z o‰etrovateºstvu príbuzn˘ch vedn˘ch odborov zaoberajúcich sa prevenciou • PodporovaÈ úãasÈ sestier na odborn˘ch konferenciách, seminároch a edukaãn˘ch programoch • PôsobiÈ na ºudí, aby dbali o svoje zdravie a aktívne sa zúãastÀovali preventívnych prehliadok, dodrÏiavali Ïivotosprávu, racionálne sa stravovali, mali dostatok pohybu a podobne. V na‰ej posterovej prezentácii chceme poukázaÈ na aktívny podiel sestry pri vytváraní posterovej prezentácie a zároveÀ upozorniÈ na fakt, Ïe kolorektálny karcinóm sa t˘ka nás v‰etk˘ch a preto je ãas zamyslieÈ sa nad svojim Ïivotn˘m ‰t˘lom a Ïivotosprávou. ZainteresovanosÈ nás v‰etk˘ch pomôÏe vyrie‰iÈ stále vysokú incidenciu a mortalitu tohto ochorenia. Literatúra 1. âERN¯, J. 1996. ·peciálna chirurgia 1. 2. vyd. Martin: Osveta, 1996. 502 s. ISBN 80-88824-26-5. 2. DZÚRIK, R., TRNOVEC, T. 1997. ·tandardné terapeutické postupy. Martin: Osveta, 1997. 215 s. ISBN 80-217-0465-9. 3. HRâKA, R.: Kolorektálny karcinóm na Slovensku – 17. mesiacov po zaãatí celonárodného skríningu. [online] [cit.29.1.2010, 20:46] Dostupné na internete: http://www.solen.sk/index.php?page=pdf_view&pdf_id=1706 4. PROCHOTSK¯, A. 2006. Karcinóm hrubého ãreva a koneãníka. Bratislava: Litera Medica, 2006. 652 s. ISBN 80-9671894-0. Kontaktná adresa: PhDr. Andrea Lajdová, Fakulta zdravotníctva a sociálnej práce, Katedra o‰etrovateºstva, Univerzitné námestie Trnavská univerzita, Univerzitné námestie 1, 917 00 Trnava Mail: [email protected]
237
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY POSTERY
169 Kolorektální karcinom – epidemiologie a genetika. Drdová M., Dvofiáková V., Jelínková N.
Institut onkologie a rehabilitace na Ple‰i s.r.o., onkologické oddûlení
Kolorektální karcinom (KRCA) je zhoubn˘ nádor, vznikající z bunûk vyst˘lajících tlusté stfievo ãi koneãník. V âeské republice je nejvy‰‰í v˘skyt tohoto onemocnûní ve srovnání s jin˘mi státy. Roãnû je KRCA zji‰tûn asi u 7800 osob. Vût‰ina tûchto nádorÛ vzniká jako dÛsledek spoleãného pÛsobení mezi faktory genetick˘mi a faktory nezdravého Ïivotního stylu. Ve vût‰inû epidemiologick˘ch studií je popisován vy‰‰í v˘skyt nádorÛ u osob s velkou spotfiebou ãerveného masa. Byl studován i zpÛsob tepelné úpravy masa, ale v˘sledky studií jsou rozporuplné. Byl v‰ak nalezen vztah mezi v˘‰í energetického pfiíjmu potravy a incidencí KRCA. Alkohol modifikuje relativní riziko onemocnûní zcela minimálnû. Vláknina je stále povaÏována za ochrann˘ faktor, ale poslední randomizované studie neprokázaly jak˘koliv prospûch na sníÏení incidence adenomÛ a KRCA u vybran˘ch skupin lidí, ktefií uÏívali velké denní dávky vlákniny. Naopak vy‰‰í denní spotfieba vápníku s nejvût‰í pravdûpodobností sniÏuje riziko onemocnûní KRCA. V dal‰ích studiích byl nalezen inverzní vztah spotfieby vitamínÛm E a D. RovnûÏ uÏívání vy‰‰ích dávek kyseliny acetylsalicylové sniÏuje riziko onemocnûní asi o 30 % a úmrtnost o 40 %. Orální kontraceptiva sniÏují riziko vzniku KRCA o 18-40 %. Tento jev spoãívá ve sníÏení koncentrace Ïluãi ve stfievû a v pfiímém pÛsobení estrogenÛ na stfievní sliznici. Podobnû je tomu u Ïen uÏívajících hormonální substituãní léãbu. Vy‰‰í fyzická aktivita sniÏuje riziko onemocnûní o 40-50 %. Koufiení zvy‰uje v˘skyt adenomÛ i invazivních karcinomÛ tlustého stfieva témûfi dvojnásobnû. U pacientÛ s dlouholet˘mi obtíÏemi pfii nespecifick˘ch stfievních zánûtech se také vyskytuje v˘raznû ãastûji onemocnûní karcinomem tlustého stfieva. Déletrvající tûÏká ulcerózní kolitida je pfiíãinou mnoha zmûn na stfievní sliznici. Na základû tûchto zmûn se ãasem mÛÏe vyvinout i nádorové onemocnûní. Toto platí i u pacientÛ s roky trvající Crohnovou nemocí. Vût‰inou k tomu dochází asi po 20 letech trvání onemocnûní. Prevencí jsou pravidelné kontroly, kolonoskopie, dodrÏování pfiedepsané léãby a v pfiípadû nutnosti resekce celého tlustého stfieva. Riziko vzniku KRCA je ale do urãité míry ovlivnûno téÏ dûdiãn˘mi faktory. Nûkteré osoby mají dûdiãné dispozice pro tvorbu polypÛ na sliznici tlustého stfieva. Jedná se napfiíklad o familiární adenomatózní polypózu. Toto onemocnûní je autozomálnû dominantnû dûdiãné. Je pfiíãinou asi 1 % kolorektálních karcinomÛ. Dal‰ím onemocnûním je hereditální nepolypózní kolorektální karcinom, (HNPCC) tzv. LynchÛv syndrom, kter˘ je rovnûÏ autozomálnû dominantnû dûdiãn˘. Projevuje se spí‰e v pravé ãásti tlustého stfieva (70 %) a mal˘m mnoÏstvím polypÛ. âast˘ je zde v˘skyt metachronních a synchronních nádorÛ. V roce 1992 byl objeven první gen pro LynchÛv syndrom a od té doby bylo objeveno dal‰ích pût genÛ, které patfií do skupiny statorov˘ch genÛ (MMR genÛ) opravujících chyby v DNA. Klinicky se testují geny MLH1 (chromosom 3p21) a MLH2, které jsou zodpovûdné za vût‰inu geneticky prokázan˘ch HNPCC. Dal‰ími syndromy s rizikem vzniku KRCA jsou juvenilní stfievní polypóza a Peutz-JehersÛv syndrom. Obecnû lze geny dÛleÏité pro vznik nádorov˘ch onemocnûní rozdûlit do tfií skupin. Protoonkogeny – onkogeny (dominantní mutace) kontrolují bunûãnou proliferaci a zvy‰ují produkci rÛstov˘ch faktorÛ a urychlují bunûãné dûlení. Ke ztrátû funkce staãí jedna po‰kozená alela genu. Tumor-supresorové geny – antionkogeny (recesivní mutace) blokují normální rÛst a pfieru‰í dûlení buÀky pfii po‰kození její DNA. Ke ztrátû funkce je nutná mutace na obou alelách. Mutátorové geny (MMR – mismatch repair, recesivní mutace) korigují spontánnû vzniklé chyby DNA. Ke ztrátû funkce je nutná mutace na obou alelách. Obecn˘mi indikacemi ke genetickému vy‰etfiení jsou nejménû dva blízcí pfiíbuzní s urãit˘m typem nádoru, kdy alespoÀ jeden z nich je ve vûku pod 50 let. Dal‰í indikací je neobvykle ãasn˘ v˘skyt nádoru a také kombinace nádoru (duplicita tumoru prsu a ovária). Genetické testování lze provádût pouze s informovan˘m souhlasem testované osoby, nebo jejího právního zástupce. U vût‰iny dûdiãn˘ch syndromÛ nádorov˘ch onemocnûní se testuje aÏ od 18 let. V˘jimku tvofií familiární stfievní polypóza, kde se doporuãuje testovat jiÏ v dûtském vûku, vzhledem k nutnosti ãasné prevence. Genetické vy‰etfiení obsahuje pohovor, rodokmen tfií generací, ovûfiení diagnózy v dokumentaci, zhodnocení rizika dûdiãnosti, urãení testovacích genÛ, indikace molekulárnû genetického vy‰etfiení, stanovení empirického rizika a moÏnosti prevence. Závûrem lze fiíci: Traduje se, Ïe je nûkolik rizikov˘ch faktorÛ pfiispívajících ke vzniku KRCA, ale poslední studie a v˘zkum ukazují, Ïe genetika hraje téÏ velmi v˘znamnou roli. Není tedy dÛleÏitá jen prevence t˘kající se zdravého Ïivotního stylu a rizikov˘ch faktorÛ prostfiedí. RovnûÏ je velmi dÛleÏité vûnovat se pfii prevenci otázkám genetické dûdiãnosti a genetické zátûÏe. PouÏitá literatura 1. BartoÀková, H., et al., Manuál prevence a ãasné detekce nádorov˘ch onemocnûní. 1.vyd. neprodejné Brno: Gad studi, 2002. ISBN 80-238-9513-3 2. Novotn˘, J., Vitek, P., PetruÏelka, L., Klinická a radiaãní onkologie pro praxi Triton, 2005. ISBN 80-7254-736-4 3. The New England Journal of Medicine, vol 361, NO. 25
238
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY POSTERY
170 Kolorektálny karcinom. Prandlová S., Kuãerová J.
Mammacentrum sv. Agáty s.r.o. – onkologicko – chemoterapeutická ambulancia, B. Bystrica FNsP FDR – onkologická klinika, Banská Bystrica
„âokoºvek dá ti osud, to zná‰aj a zvíÈazí‰ nad ním! Veºa ºudí povaÏuje rakovinu za tajomnú chorobu, krutú nepriazeÀ osudu, proti ktorej sa nedá niã robiÈ a sú toho názoru, Ïe „jej“ meno je lep‰ie nespomínaÈ. Rakovina hrubého ãreva a koneãníka /kolorektálny karcinóm/ je závaÏné onkologické ochorenie, predpokladom na úspe‰né lieãenie je vãasná diagnostika. Je to ochorenie, ktoré patrí medzi najãastej‰ie malignity v tzv. priemyselne rozvinut˘ch krajinách. Jednoznaãná odpoveì na otázku: “preão vzniká kolorektálny karcinóm?“ neexistuje napriek tomu, Ïe táto otázka je veºmi diskutovaná a je predmetom v˘skumu vedcov celého sveta. S urãitosÈou môÏeme povedaÈ, Ïe ide o vzájomné pôsobenie genetick˘ch vplyvov a vonkaj‰ieho prostredia. Rizikové faktory: • vek – kolorektálny karcinóm sa najãastej‰ie vyskytuje u ºudí nad 50 rokov • rodinná predispozícia • osobná predispozícia (osoby so zápalov˘m ochorením hrubého ãreva, Crohnova choroba…) • pohlavie / u muÏov prevaÏuje rakovina koneãníka a u Ïien rakovina hrubého ãreva/ • Ïeny s uÏ diagnostikovanou rakovinou prsníka, maternice, vajeãníkov • diabetes • strava (vysok˘ obsah Ïivoãí‰neho tuku, nízky obsah vlákniny…) • Ïivotn˘ ‰t˘l (nedostatoãná fyzická aktivita, sedav˘ spôsob Ïivota, obezita…) • alkohol Príznaky rakoviny hrubého ãreva a koneãníka: • krvácanie z koneãníka • striedanie zápchy a hnaãky • ãasté nutkanie na stolicu • v˘razn˘ úbytok váhy a celková slabosÈ, vyãerpanosÈ organizmu • prímes hlienov a krvi v stolici • neobvyklá bolesÈ tráviaceho traktu, plynatosÈ • tzv. ceruzkovitá stolica Diagnostika: • osobná anamnéza • laboratórne vy‰etrenia /FW,KO, OKB, dôkaz nádorov˘ch markerov CA 19-9.CEA/ • vy‰etrenie stolice na okultné krvácanie • vy‰etrenie per rectum • biopsia • sonografia • rektoskopia • kolonoskopia • CT brucha a malej panvy • MRI • PET TNM klasifikácia T – tumor N – nodus /lymfatická uzlina/ M – vzdialená metastáza TX – primárny tumor nemoÏno hodnotiÈ T0 – bez známok primárneho tumoru Tis carcinoma in situ T1 – tumor prerastá cez submukózu T2 – tumor prerastá cez tunica muscularis musosae
239
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY POSTERY
T3 – tumor prerastá cez muscularis propria a infiltruje subserózu alebo perikolické/perirektálne tkanivá T4 – tumor infiltruje okolité orgány a/alebo infiltruje viscerálne peritoneum NX – uzliny sa nedajú hodnotiÈ N0 – v uzlinách nie sú metastázy N1 – metastatické postihnutie 1-3 perikolick˘ch/perirektálnych uzlín N2 – metastatické postihnutie 4 alebo viacer˘ch perikolick˘ch/perirektálnych uuzlín MX – vzdialené metastázy sa nedajú urãiÈ M0 – nie sú vzdialené metastázy M1 – vzdialené metastázy vrátane extraregionálnych metastáz do lymfatick˘ch uzlín GX – diferenciácia sa nedá hodnotiÈ G1 – dobre diferencovan˘ G2 – stredne diferencovan˘ G3 – zle diferencovan˘ G4 – nediferencovan˘ Lieãba kolorektálneho karcinómu: – závisí od umiestnenia nádoru, jeho veºkosti, prítomnosti metastáz, celkového stavu pacienta, veku a ìal‰ích faktorov. 1. chirurgická lieãba: • radikálna – úplné odstránenie nádoru a okolit˘ch lymfatick˘ch uzlín • paliatívna – zmiernenie príznakov ochorenia 2. rádioterapia: • predoperaãná – jej cieºom je dosiahnuÈ zmen‰enie, ohraniãenie nádoru a zv˘‰enie úãinnosti operácie • pooperaãná – vyuÏíva sa na elimináciu prípadn˘ch zostávajúcich nádorov˘ch buniek • paliatívna – zmienenie sprievodn˘ch ÈaÏkostí, ako sú bolesÈ, krvácanie…… 3. chemoterapia: • predoperaãná – neoadjuvantná, zlep‰ia sa moÏnosti chirurgickej lieãby • pooperaãná – adjuvantná, cieºom lieãby je eliminácia prípadn˘ch mikrometastáz • paliatívna – predlÏuje preÏívanie pacientov a zlep‰uje ich kvalitu Ïivota – v lieãbe sa najãastej‰ie pouÏívajú cytostaiká: 5-Fluorouracil, Calcium Leukovorín, Irinotekan, Oxaliplatina, Xeloda… 4. lieãba monoklonálnymi protilátkami: • je to látka bielkovinovej povahy a zasahuje len bunky alebo molekuly s urãit˘mi charakteristikami. PouÏívajú sa na lieãbu metastatického kolorektálneho karcinómu. NajpouÏívanej‰ie sú: Cetuximab/Erbitux – je vysokoúãinn˘ v kombinovan˘ch reÏimoch, ãi uÏ s irinotekanom alebo oxaliplatinou v I.línii chemoterapie. Pri aplikácii sa môÏe vyskytnúÈ alergická reakcia, najmä pri prvom podávaní chemoterapie, pri ìal‰ích cykloch, s pouÏitím premedikácie sa riziko reakcie zniÏuje. Typick˘m neÏiaducim úãinkom je koÏná reakcia, akneiformn˘ exantém, ktor˘ sa vyskytuje aÏ u 75 % pacientov. Bevacizumab/Avastin – je indikovan˘ v I.línii chemoterapie spolu s 5-FU /LV alebo v kombinácii s irinotekanom. Vzhºadom k mechanizmu úãinku v oblasti novotvorby ciev, vypl˘va z aplikácie bevacizumabu i ‰peciálny druh toxicity. K najzávaÏnej‰ím neÏiaducim úãinkom patria GIT perforácie, krvácanie a arteriálny tromboembolizmus. V závislosti od dávky sa vyskytuje aj hypertenzia a proteinúria. Má nepriazniv˘ vplyv na hojenie rán, preto by nemal byÈ podávan˘ do 28 dní po operaãnom zákroku a pre zv˘‰ené riziko pooperaãného krvácania by sa nemal podávaÈ 28 aÏ 60 dní pred operaãn˘m zákrokom. Kolorektálny karcinóm je závaÏné, ale lieãiteºné onkologické ochorenie. Je veºmi dôleÏité robiÈ „osvetu“ tomuto ochoreniu a docieliÈ, aby sa ão najviac ºudí zapojilo do skríningového programu. „…a oddá sa ÏiÈ pre v‰etko, ão nám Ïivot dáva, pre lásku, túÏby, snenie, hoci Ïivot ãasto znamená bolesÈ, Ïiaº a oãi zarosené…“
240
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY POSTERY
171 Postup léãby u kolorektálního karcinomu. Romanãínová J., Nerudová M. Krajská nemocnice Liberec
Léãba pacienta s kolorektálním karcinomem zaãíná na simulátoru, kde lékafi s pomocí laborantÛ skiaskopicky oznaãí loÏisko tumoru. Dále pacient pokraãuje na plánovací CT, podle fiezÛ z CT vzniká ozafiovací plán. Za t˘den se na simulátoru zkontroluje poloha tumoru a na pacienta se zamalují zamûfiovací kfiíÏky. Pfied ozáfiením se provede kontrolní 3D zobrazení pomocí XVI, zde se je‰tû jednou provûfií správnost polohy pacienta. Odchylky mohou b˘t maximálnû pár milimetrÛ. Poté následuje vlastní ozáfiení. Délka ozáfiení u kolorektálního karcinomu je asi 5-7 minut. Pacient je ozafiován po dobu 4 aÏ 6 t˘dnÛ, dle stanovení dg. a dal‰ích aspektÛ, které stanoví lékafi. Po ukonãení léãby dochází pacient pravidelnû na kontroly do dispenzární ambulance. Cíl Pfiípravu a postup léãby záfiením pfii dg. kolorektální karcinom. Metoda Seznámení odborné vefiejnosti formou pfiedná‰ky s problémem léãby kolorektálního karcinomu. V˘sledky Pro úspû‰nou léãbu kolorektálního karcinomu je dÛleÏité pfiesné urãení a zakreslení loÏiska, pfiesná práce se simulátorem, CT a lineárním urychlovaãem a fiádná pfiíprava a informovanost pacienta o prÛbûhu léãby. Závûr Léãba je pro pacienta velice nároãná,jak psychicky tak i ãasovû. Je velmi dÛleÏitá spolupráce pacienta se zdravotnick˘m personálem.
172 Kasuistika nemocné s úplnou odpovûdí plicních
a mediastinálních metastáz pfii léãbû paklitaxelem + bevacizumabem. Bravencová Z. FN Ostrava-Poruba
Metastatick˘ karcinom prsu je nevyléãitelné onemocnûní, cílem léãby je prodlouÏení Ïivota pacientky pfii zachování ãi zlep‰ení jeho kvality. Tfii studie fáze III (E2100, AVADO a RIBBON-1) prokázaly pfiínos pfiidání bevacizumabu ke standardní chemoterapii 1.linie. V tûchto studiích bylo dosaÏeno zv˘‰ení ãetnosti odpovûdí a prodlouÏení pfieÏití bez progrese. Pfiidání bevacizumabu nezvy‰uje toxicitu chemoterapeutick˘ch reÏimÛ. Bevacizumab je od roku 2007 registrován k léãbû nemocn˘ch s metastazujícím karcinomem prsu. Uvádíme kasuistiku na‰í nemocné léãené bevacizumabem, u které bylo dosaÏeno v˘borného léãebného efektu. V roce 2003 byl u tehdy 40leté nemocné diagnostikován lobulární karcinom prsu pT2N0M0, ER negativní, PgR negativní, HER2 negativní. Byla podána adjuvantní chemoterapie FAC. Po ‰esti letech, v bfieznu 2009, do‰lo k relapsu onemocnûní s postiÏením mediastinálních uzlin, plic, pleury a skeletu. V kvûtnu 2009 zahájena léãba t˘denním reÏimem paklitaxelu (ukonãen v listopadu 2009) v kombinaci s bevacizumabem (pokraãuje dosud). Léãbou dosaÏeno úplné odpovûdi v mediastinálních uzlinách a plicích a zlep‰ení nálezu ve skeletu. V souvislosti s léãbou bevacizumabem nebyly zaznamenány v˘znamné neÏádoucí pfiíhody.V souãasné dobû pokraãuje léãba bevacizumabem jiÏ desát˘ mûsíc. I na‰e zku‰enost ukazuje, Ïe bevacizumab je pfiínosem pro léãbu metastatického karcinomu prsu.
173 Je u pacientÛ s mCRC léãen˘ch bevacizumabem déle neÏ 12 mûsícÛ vy‰‰í incidence neÏádoucích úãinkÛ? Bene‰ P., Gruna J. Onkologická klinika FN Olomouc Onkologické centrum J. G. Mendela Nov˘ Jiãín
Bevacizumab je humanizovaná monoklonální protilátka proti VEGF – ligandu, kter˘ se úãastní v˘znamnû v procesu angiogeneze – sniÏuje vaskularizaci nádoru a inhibuje tak jeho rÛst. Registrace probûhla zaãátkem roku 2005 na základû pilotní studie
241
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY POSTERY
III. fáze (AVF 2107g) a v klinické praxi je u nás pouÏíván od ãervence roku 2005 v indikaci l. metastatické linie terapie kolorektálního karcinomu v kombinací s chemoterapií na bázi fluoropyrimidinu. V provádûn˘ch klinick˘ch studiích se medián podávání této terapie pohybuje kolem 10 mûsícÛ. V âeské republice je stfiední doba podání kolem 6 mûsícÛ – dle ãeského registru pro Avastin. Z neÏádoucích úãinkÛ jsou popisovány: hypertenzní nemoc, proteinurie, dekompenzace hypertenze, perforace GIT, vy‰‰í riziko vzniku trombembolické nemoci a zhor‰ené hojení operaãních ran. V onkologick˘ch centrech v Olomouci a Novém Jiãínû bylo jiÏ bevacizumabem léãeno více neÏ 300 pacientÛ s metastatick˘m kolorektálním karcinomem. V na‰em souboru je vyhodnocena délka podávání terapie, neÏ byla diagnostikována progrese. PfiestoÏe u vût‰iny pacientÛ nebyly zaznamenány závaÏné projevy toxicity bevacizumabu, zamûfiili jsme se na vyhodnocení, jaká je toxicita bevacizumabu u pacientÛ léãen˘ch bevacizumabem déle neÏ 12 mûsícÛ, a budou-li neÏádoucí úãinky narÛstat s délkou aplikace bevacizumabu. V˘sledky budou zvefiejnûny v daném posteru.
174 Na‰e zku‰enosti s léãbou trastuzumabem. Mrázková P.1, Feltl D.1, Czern˘ D.2, Stícha P.3
1) Klinika onkologická Fakultní nemocnice Ostrava, pfiednosta MUDr. David Feltl, Ph.D. 2) Ústav radiodiagnostick˘ Fakultní nemocnice Ostrava, pfiednosta MUDr. Alena Jahodová 3) Institut biostatistiky a anal˘z Lékafiské a Pfiírodovûdecké fakulty Masarykovy univerzity Brno, fieditel Doc. RNDr. Ladislav Du‰ek, Ph.D.
Úvod Herceptin (trastuzumab) je pro léãbu pokroãilého HER2 pozitivního karcinomu prsu registrován od roku 2001 a v kvûtnu 2006 byla na základû prÛbûÏné anal˘zy studie HERA,s pfiihlédnutím k v˘sledkÛm studií NCCTG N 9831,NSABP B-31 a BCIRG 006, roz‰ífiená indikace o léãbu ãasného HER2 pozitivního karcinomu prsu po chirurgickém zákroku (pozdûji i pfied chirurgick˘m zákrokem) po chemoterapii (adjuvantní nebo neoadjuvantní) a po radioterapii (pokud byla indikována). V paliativním reÏimu je indikován buì v monoterapii (po vyãerpání léãby antracykliny a taxany) nebo ke kombinované léãbû s docetaxelem ãi paclitaxelem v 1.linii ãi capecitabinem, vinorelbinem v dal‰ích liniích léãby nebo v kombinaci s hormonoterapií (inhibitor aromatáz) u ER, PR pozitivních postmenopauzálních pacientek. Herceptin je podáván do progrese onemocnûní ãi do závaÏné toxicity léãby. Nûkteré studie naznaãují, Ïe je s herceptin léãbou vhodné pokraãovat i po progresi nemoci a zmûnû chemoterapeutického reÏimu. Léãba herceptinem je kontraindikována pouze u nemocn˘ch s pfiecitlivûlostí na lék a jeho sloÏky a u pacientek s klidovou du‰ností nebo vyÏadujících léãbu kyslíkem. Materiál a metodika Od bfiezna 2005 do prosince 2009 bylo léãeno na na‰em pracovi‰ti 100 pacientek. Jednalo se o pacientky s metastatick˘m HER2 pozitivním karcinomem prsu a o pacientky v (neo)adjuvanci se stavem v˘konnosti dle ECOG(PS) 0-1,bez klinicky závaÏného kardiovaskulárního onemocnûní,s EF LK v normû, v kombinaci s chemoterapií, hormonoterapií a v indikovan˘ch pfiípadech s radioterapií. Nejãastûji pouÏívan˘ chemo-hormono-terapeutick˘ reÏim v kombinované léãbû v adjuvanci byl AC–T, herceptin podan˘ konkomitantnû nebo sekvenãnû s taxanem, +/– chemokastrace a inhibitor aromatáz (dle pre-postmenopauzy a pfii pozitivitû ER, PR) + radioterapie v indikovan˘ch pfiípadech. V paliativní léãbû kombinace s taxany (paclitaxel, docetaxel), capecitabin, vinorelbin ãi v monoterapii. Herceptin byl podáván v dávce 6 mg/kg i.v. á 3t˘dny nebo 2 mg/kg i.v. á t˘den. Byly sledovány a do registru prÛbûÏnû zaznamenávány neÏádoucí pfiíhody. Stav onemocnûní byl vy‰etfiován nejménû kaÏdé 3 mûsíce za pouÏití obvykl˘ch standardnû pouÏívan˘ch zobrazovacích metod. Sledované parametry u pacientek byly hodnoceny sumární statistikou (prÛmûr,medián, minimum,maximum). PfieÏití pacientÛ bylo hodnoceno metodikou dle Kaplana-Meiera, odhady kfiivek pfieÏití jsou doplnûny odhady mediánu pfieÏití. V˘sledky, závûry Zku‰enost se 100 pacientkami v na‰em souboru nám dovoluje konstatovat, Ïe léãba trastuzumabem v adjuvantní i paliativní, kombinované ãi monoterapii je bezpeãná a dobfie tolerovaná. I pfii ukonãení chemoterapie pro toxicitu léãby, lze pokraãovat v léãbû trastuzumabem bez dal‰ích závaÏn˘ch neÏádoucích úãinkÛ. K prosinci 2009 je léãeno trastuzumabem 12 pacientek v paliativní léãbû a 17 pacientek v adjuvantní léãbû.
242
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY POSTERY
175 Vy‰etfiení genÛ a proteinÛ HER1 a HER2 a plazmatick˘ch hladin HER1/HER2 duálního tyrozinkinázového inhibitoru lapatinibu u nemocn˘ch s karcinomem prsu.
âíÏková M.1,3, Bouchalová K.1, Friedeck˘ D.2, Pol˘nková A.2, Krejãí V.4, Jano‰Èáková A.1, Trojanec R.1, Dziechciarková M.1, Hajdúch M.1, Melichar B.3, Cwiertka K.3, Koláfi Z.4 1) Laboratofi experimentální medicíny (LEM) pfii Dûtské klinice, LF UP a FN Olomouc, Pu‰kinova 6, Olomouc 2) Laboratofi dûdiãn˘ch metabolick˘ch poruch, Odd. klinické biochemie, LF UP a FN Olomouc, I. P. Pavlova 6, Olomouc 3) Onkologická klinika, LF UP a FN Olomouc, I. P. Pavlova 6, Olomouc 4) Laboratofi molekulární patologie, Ústav patologie, LF UP a FN Olomouc, Hnûvotínská 3, Olomouc
Úvod V souãasné klinické praxi léãby maligních onemocnûní se pozornost stále více obrací k cílené terapii vyuÏívající biologické charakteristiky konkrétního tumoru. V pfiípadû karcinomu prsu je tak indikována hormonální léãba u nádorÛ exprimujících estrogenové a/nebo progesteronové receptory a blokáda receptoru pro epidermální rÛstov˘ faktor 2 (HER2, c-erbB2) v pfiípadû jeho pozitivity. Trastuzumab je monoklonální protilátka, která se váÏe na HER2 a znemoÏÀuje jeho aktivaci. Po selhání trastuzumabu lze nyní podávat lapatinib, nízkomolekulární tyrozin kinázov˘ inhibitor HER2 a spfiíznûného receptoru pro epidermální rÛstov˘ faktor (EGFR, HER1). V rutinní diagnostice pro indikaci lapatinibu se v‰ak hodnotí pouze pozitivita HER2. U mal˘ch molekul podobn˘ch lapatinibu závisí léãebná odpovûì na koncentraci léku v plazmû, jak potvrdily studie hodnotící imatinib u pacientÛ s chronickou myeloidní leukemií. V na‰í práci jsme se zamûfiili na léãebnou odpovûì pfii podávání lapatinibu s kapecitabinem ve vztahu ke stavu HER1 a plazmatick˘m hladinám lapatinibu. Materiál a metodika PouÏili jsme retrospektivní vzorky 28 pacientek léãen˘ch lapatinibem na Onkologické klinice Fakultní nemocnice Olomouc. Ve formalinu fixované parafinem zalité vzorky nádorov˘ch tkání byly vy‰etfieny metodou fluorescenãní in situ hybridizace (FISH) s urãením pomûru poãtu signálÛ genu HER1 k poãtu kopií chromozómu 7, na kterém leÏí. Pro amplifikaci genu HER1 byl stanoven pomûr HER1/ chromozóm 7 ≥ 1,5, polyzomie chromozómu 7 byla stanovena pfii prÛmûrném poãtu signálÛ chromozómu v jádrech ≥ 2,5. Imunohistochemicky (IHC) byla provedena detekce exprese proteinu HER1 v nádorov˘ch vzorcích. V˘sledky stavu genu a proteinu HER2 byly pfievzaty z pfiedchozích vy‰etfiení. Krevní vzorky, odebrané v rozmezí 16-30 hodin od poslední dávky lapatinibu, byly vy‰etfieny metodou vysokov˘konnostní kapalinové chromatografie a hmotnostní spektrometrie s urãením plazmatické hladiny lapatinibu v ng/ml. Získané v˘sledky byly spolu s klinick˘mi a histopatologick˘mi daty z lékafiské dokumentace analyzovány standardními statistick˘mi pfiístupy. V˘sledky Pacientky byly diagnostikovány ve v‰ech stádiích nemoci, 3 z nich ve stádiu IV. V dobû zahájení léãby lapatinibem jiÏ v‰echny pacientky mûly metastazující onemocnûní. Ve vût‰inû pfiípadÛ se jednalo o invazivní duktální karcinom – 82 % (23/28) – a 43 % (12/28) nádorÛ vykazovalo hormonální pozitivitu. Léãba lapatinibem trvala od 1,2 po 15,6 mûsícÛ a byla ukonãena u dvaceti nemocn˘ch pro progresi onemocnûní a u ‰esti z dÛvodu toxicity. Normální stav HER1 a chromozómu 7 byl nalezen u 70 % (14/20) pacientek, zatímco ve 30 % (6/20) byla nalezena polyzomie. Membránová exprese HER1 byla pfiítomná ve 22 % (5/23) pfiípadÛ a cytoplazmatická ve 26 % (6/23). Medián plazmatick˘ch hladin lapatinibu byl 5,09 µg/ml s mal˘mi interindividuálními rozdíly. V˘jimkou byla jedna pacientka (11,25 µg/ml), u které se projevila jaterní toxicita. Membránová pozitivita HER1 negativnû korelovala v pfieÏitím bez známek nemoci (p < 0.014) a cytoplazmatická pozitivita korelovala negativnû jak s pfieÏitím bez známek nemoci (p < 0.017) tak s celkov˘m pfieÏitím (p < 0.035). Del‰í interval mezi léãbou trastuzumabem a lapatinibem koreloval pozitivnû s celkov˘m pfieÏitím (p < 0.008). Av‰ak podání kapecitabinu nebo 5-fluorouracilu mezi léãbou trastuzumabem a lapatinibem negativnû ovlivnilo pfieÏití pacientek po zahájení léãby lapatinibem s kapecitabinem (p < 0.02). Vy‰‰í poãet kopií genu HER1 vykazoval trend statistické závislosti s metastazováním do centrálního nervového systému (p < 0.07). Závûr Podání chemoterapie zaloÏené na 5-fluorouracilu pfied lapatinibem s kapecitabinem redukuje úãinnost této léãby. Nabízí se tak moÏnost preselekce nádorov˘ch bunûk rezistentních k 5-fluorouracilu pfied zahájením kombinace lapatinibu s kapecitabinem. Plazmatické hladiny lapatinibu byly zv˘‰ené u jedné pacientky, jejíÏ léãba byla ukonãena z dÛvodu jaterní toxicity. Na základû tohoto pozorování je moÏné uvaÏovat o stanovování hladin lapatinibu u léãen˘ch pacientek k nalezení tûch, kter˘m pfii zv˘‰en˘ch hladinách hrozí jaterní toxicita. Pokud by se tento pfiedpoklad potvrdil na vût‰ím souboru nemocn˘ch, pfiicházelo by v dal‰ím kroku téÏ v úvahu titrování dávek lapatinibu k dosaÏení úãinn˘ch hladin, zmírnûní vedlej‰ích úãinkÛ a prodlouÏení jinak vysoce úãinné léãby. Projekt byl podpofien grantem MSM 6198959216 a vnitfiním grantem Lékafiské fakulty Univerzity Palackého v Olomouci (Program podpory zaãínajících vûdecko-v˘zkumn˘ch pracovníkÛ a studentÛ DSP na Lékafiské fakultû UP) s názvem Vy‰etfiení genÛ
243
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY POSTERY
a proteinÛ HER1 a HER2 a plazmatick˘ch hladin HER1/HER2 duálního inhibitoru tyrozinkinázy lapatinibu u nemocn˘ch s karcinomem prsu.
176 Aktualizace dat ze souboru 100 nemocn˘ch léãen˘ch Avastinem (bevacizumab) v rámci Specifického léãebného programu (SLP) v letech 2005-2009 pfii pfiíleÏitosti 5 let˘ch „narozenin“ dostupnosti tohoto léku. Specifick˘ program Avastin v léãbû metastazujícího kolorektálního karcinomu, v˘sledky po 5 letech. Bahníková M., Vítek P., ·edivá M., Bene‰ P., ·tícha M., Vyzula R. Roche s.r.o., FN Na Bulovce Praha, FN Olomouc, IBA MU Brno, KKOP MOÚ Brno
Úvod Bevacizumab byl do praxe ãeské onkologie zaveden v roce 2005. Pfied jeho uvedením byl za garance Ministerstva zdravotnictví a Státního ústavu pro kontrolu léãiv spu‰tûn Specifick˘ léãebn˘ program, plánující léãbu 100 pacientÛ. Vyhodnocení v˘sledkÛ tohoto programu po 5 letech, spolu se dvûma zajímav˘mi kasuistikami nemocn˘ch v programu, pfiiná‰íme v této prezentaci. Bevacizumab, monoklonální protilátka zacílená na voln˘ VEGF (klíãov˘ spou‰tûã nádorové angiogeneze), se v souãasné dobû stává nedílnou souãástí léãby nemocn˘ch nejen s metastazujícím kolorektálním karcinomem. Jak léãebn˘ pfiínos, tak tolerance léãby byly za témûfi 5 leté dostupnosti léãby ovûfieny u více neÏ pÛl milionu nemocn˘ch napfiíã cel˘m svûtem i napfiíã rÛzn˘mi onkologick˘mi diagnózami. V Evropû je v souãasnosti bevacizumab registrován u 4 typÛ nádorÛ, z nichÏ první tfii postihují nejpoãetnûj‰í populaci – u kolorektálního karcinomu, karcinomu prsu, nemalobunûãného plicního karcinomu a karcinomu ledviny. Více neÏ 450 klinick˘ch studií zkoumá pouÏití bevacizumabu také u dal‰ích nádorov˘ch typÛ (napfi. karcinomu Ïaludku, prostaty, vajeãníkÛ a dal‰ích) i v rÛzn˘ch stádiích jejich léãby (pokroãilé ãi ãasné onemocnûní). U nemocn˘ch s kolorektálním karcinomem se bevacizumab uplatÀuje jako v˘znamná souãást léãby zejména v první linii. DÛkazy z mnoha klinick˘ch studií i pozorování z observaãních studií a registrÛ ve svûtû i u nás poukazují na pfiínos léku zejména v prodlouÏení pfieÏití nemocn˘ch, prodlouÏení pfieÏití do progrese choroby, vysokou míru odpovûdi a v poslední dobû i pfiínos stran zv˘‰ení podílu resekabilních jaterních metastáz. Metody Specifick˘ léãebn˘ program mûl v plánu zafiazení 100 pacientÛ s metastazujícím kolorektálním karcinomem z do léãby bevacizumabem v kombinaci se standardní chemoterapií na basi fluoropyrimidinÛ a jejich sledování v tfiímûsíãním rytmu. V 15 centrech byl prÛbûh léãby sledován a monitorován. Základním cílem programu bylo potvrzení bezpeãnosti léãby a sledování její úãinnosti. Zafiazováni byli nemocní nad 18 let, s ECOG PS 0-1, bez pfiítomnosti klinicky v˘znamného kardiovaskulárního onemocnûní (napfi. mozkové pfiíhody anebo infarktu myokardu vzniklého v období 6 mûsícÛ pfied léãbou). Údaje byly shromaÏìovány za pfiedpokladu souhlasu nemocného s léãbou i publikací dat do jednoduchého záznamového listu 1x za 3 mûsíce a správnost záznamÛ byla pravidelnû monitorována. Odhad pfieÏití bez známek progrese nemoci byl proveden pomocí Kaplan-Meierovy kfiivky pfieÏití, ostatní hodnocené parametry byly sumarizovány pomocí deskriptivních statistick˘ch metod. V˘sledky V 1. linii bylo léãeno bevacizumabem v kombinaci s chemoterapií na bazi fluoropyrimidinÛ celkem 96 nemocn˘ch, ktefií byli zafiazeni v 15 centrech (MasarykÛv onkologick˘ ústav v Brnû, Thomayerova nemocnice v Praze, Krajská nemocnice Liberec, FN Olomouc, FN PlzeÀ, FN Brno, nemocnice Chomutov, FN Hradec Králové, V‰eobecná fakultní nemocnice Praha, FN Motol Praha, nemocnice Nov˘ Jiãín, Onkologické centrum J. G. Mengela, FN U sv. Anny Brno, FN Bulovka Praha, nemocnice âeské Budûjovice a FN Ostrava. Nejãastûj‰ím léãebn˘m reÏimem byl FOLFOX4 21 nemocn˘ch (21.9 %), XELIRI 19 nemocn˘ch (19.8 %) a XELOX 18 nemocn˘ch (18.8 %). PrÛmûrn˘ vûk byl 56 let (rozmezí 27-82), zastoupení muÏÛ 66 %, Ïen 34 %; nad vûkovou hranicí 65 let bylo zafiazeno 25 (26.0 %) nemocn˘ch., ECOG PS 0 (57, 59.4 %), PS 1 (39, 40.6 %). Bezpeãnost byla hodnocena u 96 nemocn˘ch – nejãastûj‰ími neÏádoucími pfiíhodami, které se objevily bûhem léãby byly: prÛjem (33; 34.4 %), hypertenze (24; 25.0 %), proteinurie (22; 22.9 %), zvracení (19; 19.8 %), nausea (17; 17.7 %), epistaxe (15; 15.6 %), febrilie (14; 14.6 %), parestezie (13; 13.5 %), leukopenie (11; 11.5 %), neuropatie (10; 10.4 %) a neutropenie (8; 8.3 %). Grade ≥ 3 mûly nejãastûji následující neÏádoucí pfiíhody: prÛjem (6; 6.3 %), zvracení (3; 3.1 %), hypertenze (2; 2.1 %) a hypokalémie (2; 2.1 %). U skupiny pacientÛ nad 65 let se nejvíce objevovaly: prÛjem (9; 9.4 %), proteinurie (6; 6.3 %), hypertenze (5; 5.2 %), epistaxe (5; 5.2 %), zácpa (4; 4.2 %), parestezie (4; 4.4 %), nausea (4; 4.4 %), leukopenie (4; 4.4 %) a neuropatie (3; 3.1 %).
244
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY POSTERY
Medián celkového pfieÏití byl u nemocn˘ch 24.6 mûsícÛ (19.4; 29.9), medián doby bez známek progrese 10.6 mûsícÛ (8.7; 12.6). Jednoleté celkové pfieÏití OS: 74.7 % (65.9; 83.4), jednoleté pfieÏití bez progrese (PFS): 40.2 % (30.3; 50.1). Celkov˘ response rate (CR+PR) je 52.1 % (zahrnuto je i 7 pacientÛ s neuvedenou odpovûdí). Kazuistika nemocného léãeného v rámci SLP – indukãní léãba bevacizumabem s následnou resekcí jaterních metastáz (Bene‰ P., KOC FN Olomouc) U pacienta JL byl v jeho 54 letech diagnostikován karcinom sigmoidea. JiÏ v dobû diagnozy byla zji‰tûna generalizace tumoru do jater – dle UZ a následnû dle PET 4 loÏiska S2-3, S7 (max. velikost 80 mm a minimální 15 mm). Markery CEA 53,9. 21.4.2005 byla provedena resekce sigmoidea, anastomoza colocolická end to end. Histologie: adenoca G2, metastázy ve 2 ze 7 vy‰etfien˘ch lymfatick˘ch uzlin. pT3pN1M1. JelikoÏ hepatální nález nebyl primárnû resekabilní, byla volena terapie 1. linie metastatického kolorektálního karcinomu. Pooperaãnû byla od ãervna 2005 do února 2006 aplikována chemoterapie XELOX+Avastin. 4 mûsíce od zahájení terapie se hodnota markeru CEA normalizovala. V únoru 2006 bylo provedeno kontrolní CT, kde jsme zjistili regresi meta jater o cca 50 %, chirurgové hodnotili loÏiska jako operabilní. 16.3.2006 byla provedena resekce metastáz levého laloku jater, histologicky popsány meta adenoca G2 a v histopatologickém popisu mnoÏství nekroz. Operace nebyla radikální, zÛstalo 1 loÏisko v pravém laloku jaterním v S7. Pacient se nepfiiklánûl k dal‰í operaci, proto jsme podávali udrÏovací Avastin kaÏdé 3 t˘dny. Léãba trvala od kvûtna 2006 do listopadu 2006, kdy bylo provedeno kontrolní PET CT s nálezem loÏiska viabilní nádorové tkánû v oblasti S7. Dne 14.12.2006 byla provedena radikální R0 resekce pravého laloku jaterního s nálezem meta adeno ca s v˘razn˘mi okrsky nekrózy. Poté byl pacient pravidelnû dispensarizován (klinické vy‰etfiení, laboratorní vy‰etfiení a vy‰etfiení pomocí zobrazovacích metod). Závûr posledního PET CT vy‰etfiení z prosince 2009 zní: Neprokazujeme loÏisko hypermetabolismu glukózy svûdãící pro pfiítomnost viabilní nádorové tkánû. Marker CEA je v normû. Pacient se cítí velmi dobfie, PS 0, je bez známek nádorového onemocnûní. Chemoterapii a léãbu Avastinem pacient sná‰el dobfie, bez jak˘chkoli neÏádoucích úãinkÛ, které by souvisely s aplikací Avastinu. TaktéÏ oba operaãní v˘kony probíhaly bez komplikací, nebylo zaznamenáno zv˘‰ené krvácení bûhem operace ani v pooperaãním prÛbûhu a i pooperaãní rekonvalescence probíhala dle na‰ich zvyklostí. Kazuistika nemocného léãeného v rámci SLP – dlouhodobá udrÏovací terapie Avastinem (Vítek P., ·edivá M., Ústav radiaãní onkologie FN Na Bulovce) MuÏ, v dobû diagnózy vûk 49 let. Diagnóza: Ca recti ad vesicam urinariam crescens, metastases multiplices hepatis. Stádium onemocnûní: pT4NXM1 (HEP); Histologick˘ nález: Stfiednû diferencovan˘ tubulární adenokarcinom se slabou hlenotvorbou, kód M 8211/6/2 PrÛbûh onemocnûní a léãba: 17.2.2005 – Laparotomia explorativa, subsegmentectomia S VII hepatis propter metastasim, sigmoideostomia axialis. Nález: Rozsáhl˘ tumor rekta prorÛstající ventrálnû do moãového mûch˘fie, inoperabilní. Metastáza v játrech v segmentu VII. Biopsie (viz v˘‰e) odebrána z jaterní metastázy. 24.3. – 25.4.2005 – Ozáfiení malé pánve (18 MeV) celková dávka 44 Gy, 2 Gy/24 hod., ve 33 dnech. Konkomitantní chemoterapie 5-fluorouracil – kontinuální infuze 400 mg/den ve 22 ozafiovacích dnech. Nekomplikovan˘ prÛbûh. 8.6.2005 – Exenteratio pelvis subtotalis, resectio vasorum iliacorum int. bilat., resectio sigmoidei et cystectomia en bloc, ureterostomia sec. Bricker, lymphadenectomia abdominoiliopelvica. (2 residuální meta loÏiska v pravém laloku jater, resekci nedostupná) 31.8.2005 – 27.6.2006 – Chemoterapie – FolFOx 4 + Avastin (315 mg). Celkem 15 cyklÛ. 24.8.2006 – 31.1.2008 – UdrÏovací léãba Avastinem (315 mg) 2-t˘denní interval. Celkem 36 cyklÛ. 21.2.2008 – 23.7.2008 – UdrÏovací léãba Avastinem (510 mg) 3-t˘denní interval. Celkem 18 cyklÛ. V období 15.6. 2008 – 23.7. 2009 jsou pro probíhající opakované chronické uroinfekce zaznamenány prodlevy v podání Avastinu. Poslední dávka byla podána 23.7. 2009 Zobrazovací vy‰etfiení: 28.11.2005 CT 2 meta loÏiska v pravém laloku jaterním. 1.2.2006 CT Stacionární obraz. 4.5.2006 CT Regrese loÏisek v játrech, obraz jizvení. 10.8.2006 CT Obraz jizvení, dal‰í regrese. 25.9.2006 CT PET Bez nálezu loÏisek se zv˘‰en˘m obratem glukózy 20.12.2006 CT Bez meta loÏisek 12.4.2007 CT Bez meta loÏisek, dilatace obou ureterÛ 10.9.2007 CT Bez meta loÏisek, dilatace obou ureterÛ 24.1.2008 CT Bez meta loÏisek, dilatace obou ureterÛ
245
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY POSTERY
1.9.2008 9.3.2009 23.9.2009 23.11.2009
CT CT MRI CT PET
Bez meta loÏisek, dilatace obou ureterÛ Bez meta loÏisek, dilatace obou ureterÛ Bez meta loÏisek, bilat. ureterohydronefróza Bez nálezu loÏisek se zv˘‰en˘m obratem glukózy
Komplikace: 5.12.2005 Proteinurie 3,44 g/24 hod. 15.5.2006 Proteinurie 2,49 g/24 hod. 19.7.2006 Proteinurie 1,27 g/24 hod. 22.11.2006 Proteinurie negat. 14.6.2007 Proteinurie negat. 4.10.2007 Protienurie negat. 13.3.2008 Proteinurie negat. 24.11.2008 Proteinurie 2,38 g/24 hod. 29.12.2008 Proteinurie negat. 29.7.2009 Proteinurie 3,7 g/24 hod. Stav ke 31.1.2010: Nemocn˘ je bez známek recidivy onemocnûní. Bez kauzální terapie. Pfii progredující ureterohydronefróze je sledován urologem. Diskuze ke kazuistice • Chemoterapie FolFOx + Avastin dosahuje kompletní regrese onemocnûní v terénu pokroãilého ca rekta a rozsáhlé pfiedchozí cytoredukce ve 2 chirurgick˘ch v˘konech. • „UdrÏovací“ terapie samotn˘m Avastinem dosahuje zatím 4,5 letého prÛbûhu bez recidivy onemocnûní. Ke dni shrnutí interval bez recidivy pokraãuje. • Léãba Avastinem probíhá nekomplikovanû. Iniciální proteinurie odeznívá bez vysazení Avastinu. • V prÛbûhu onemocnûní narÛstají urologické komplikace, bilat. ureterohydronefróza v terénu derivace bilat. ureterostomie sec. Brucker. Její pfiíãina není zcela jasná, mÛÏe mít souvislost s chronick˘mi uroinfekty. V této souvislosti je zfiejmû i nárÛst proteinurie v roce 2009. • Léãba Avastinem je ukonãena pfii urologick˘ch komplikacích v dobû trvání regrese onemocnûní. Závûry z kazuistiky • PrÛbûh onemocnûní podporuje „udrÏovací“ terapii Avastinem po dosaÏení kompletní regrese kombinací chemoterapie a Avastinu. • Kazuistika podporuje aplikaci „udrÏovací“ terapie po dobu tolerance resp. do vzniku komplikací nebo kontraindikací. K diskuzi Lze obecnû fiíci, Ïe v dobû zavedení léku, kdy je jeho profil bezpeãnosti znám pouze z populace nemocn˘ch pfiísnû vybíran˘ch pro úãely klinick˘ch studií, odborná vefiejnost pfiistupuje k jeho pouÏití velmi opatrnû, takÏe kritéria pouÏití bevacizumabu byla i v SLP za základû tohoto velmi pfiísná. Z tehdej‰í populace byli vylouãeni napfi. i nemocní s metastázami CNS. Tato kontraindikace jiÏ byla z profilu léku i SPC minul˘ rok vyÀata. Nebyli zafiazováni ani nemocní v hor‰ím stavu dle ECOG (pfiínos bevacizumabu v kombinaci se ‰etrnou chemoterapií je i u této populace zji‰tûn) a téÏ nemocní nad 65 let byli v men‰inû aã incidence mCRC v˘raznû narÛstá právû u vy‰‰ích vûkov˘ch skupin. V souãasnosti je spí‰e neÏ hledisko numerického vûku pouÏíváno pro indikaci intenzivních reÏimÛ hledisko biologického stavu a tak jen pouh˘ poãet let pfiestává b˘t u star‰í populace diskriminujícím faktorem. Kazuistiky v˘‰e uvedené ukazují na dal‰í námûty vedoucí k pozitivním v˘sledkÛm léãby – pouÏití bevacizumabu v paliativním zámûru s následnou regresí iniciálnû neoperabilních jaterních metastáz v operabilní a jejich úspû‰nou nekomplikovanou resekci a dále v˘znam a pfiínos dlouhodobé léãby Avastinem i po ukonãení chemoterapie. Závûrem Zji‰tûní u prvních 100 nemocn˘ch léãen˘ch na území âeské republiky Avastinem za 5 let sledování odpovídají jak v˘sledkÛm z randomizované registraãní studie1, pozorování z rozsáhl˘ch svûtov˘ch registrÛ ãi poregistraãních studií3,4 tak i v˘sledkÛm z ãeského registru5. V‰echna dostupná data potvrzují pfiínos bevacizumabu v pfieÏití, doby do progrese onemocnûní i bezpeãnost takové léãby v kombinaci s chemoterapií v 1.linii mCRC a podporují tak jeho standardní postavení v léãbû tûchto nemocn˘ch.
246
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY POSTERY
Literatura 1. Hurwitz H et al, Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer; N Engl J Med 2004; 350:2335-42 2. Saltz L et al; Bevacizumab in combination with oxaliplatin-based chemotherapy as first-line therapy in metastatic colorectal cancer: a randomized phase III study; Journal of clinical oncology [0732-183X] yr:2008 vol:26 iss:12 pg:2013-9 3. Van Cutsem E et al, Safety and efficacy of first-line bevacizumab with FOLFOX, XELOX, FOLFIRI and fluoropyrimidines in metastatic colorectal cancer: the BEAT study; Ann Oncol 2009 4. Kozloff M et al, Clinical Outcomes Associated with Bevacizumab-Containing Treatment of Metastatic Colorectal Cancer: The BRiTE Observational Cohort Study Oncologist, Sep 2009; 14: 862-870 ; doi:10.1634/theoncologist.2009-0071 5. Prausova et al, Safety And Effectiveness Of Bevacizumab In Combination With Chemotherapy In Patients With Metastatic Colorectal Cancer: Updated Results From A Large Czech Observational Registry; abstract P-0171; WCGC 2009
177 Arteriální hypertenze jako první pfiíznak onkologického onemocnûní v dûtském vûku.
Cingro‰ová L.1, Mali‰ J.1, Sumerauer D.1, Kynãl M.2, P˘cha K.3, Kodet R.4, Star˘ J.1 1) Klinika dûtské hematologie a onkologie UK 2. LF a FN Motol, Praha 2) Klinika zobrazovacích metod UK 2. LF a FN Motol, Praha 3) Klinika dûtské chirurgie UK 2. LF a FN Motol, Praha 4) Ústav patologie a molekulární medicíny UK 2. LF a FN Motol, Praha
Arteriální hypertenze v dûtském vûku je definována jako opakovanû namûfiené hodnoty krevního tlaku nad 95.percentilem vûkové normy u zdravé dûtské populace. Systémová hypertenze se vyskytuje cca u 1 % dûtí. Na rozdíl od dospûlé populace jsou pfiíãiny arteriální hypertenze v dûtském vûku zpravidla sekundární, s narÛstajícím vûkem dítûte vzrÛstá podíl primární hypertenze. Nejãastûj‰í pfiíãinou sekundární hypertenze u dûtí jsou onemocnûní ledvin, ménû ãastá jsou onemocnûní kardiální (zejména koarktace aorty). Podkladem arteriální hypertenze v dûtském vûku mohou b˘t endokrinopatie nebo onemocnûní centrálního nervového systému. Zv˘‰ené hodnoty krevního tlaku mohou b˘t také pfiíznakem nádorového onemocnûní. V dûtské onkologii se s arteriální hypertenzí setkáváme nejãastûji u nádorÛ ledvin, typicky u nefroblastomu. U endokrinnû aktivních nádorÛ jako je neuroblastom nebo feochromocytom mÛÏe b˘t systémová hypertenze prvním projevem nádorového onemocnûní. Pfiedkládáme kazuistiky 3 pacientÛ, ktefií byli v uplynul˘ch letech léãeni na na‰em pracovi‰ti. Jednalo se o tfiináctiletou dívku s extraadrenálním feochromocytomem, pûtiletou pacientku s multifokálním neuroblastomem a ‰estimûsíãního kojence s Wilmsov˘m tumorem. U v‰ech v˘‰e uveden˘ch pacientÛ byla arteriální hypertenze jedním z prvních projevÛ onkologického onemocnûní. V pfiípadû pacientky s feochromocytomem i dívky s neuroblastomem vysoké hodnoty krevního tlaku dlouhodobû pfiedcházely vlastní diagnóze onkologického onemocnûní. Feochromocytom je nádorem v dûtském vûku relativnû vzácn˘m, maximum v˘skytu je v prepubertálním období. VyrÛstá z adrenomedulární nebo z extraadrenální chromafinní tkánû. Extraadrenální feochromocytomy (paragangliomy) vyrÛstají z tkánû pfiiléhající k sympatick˘m gangliím v bfii‰ní nebo pánevní oblasti, ménû ãasto se nacházejí v mediastinu nebo paraaortálnû. Vût‰ina feochromocytomÛ se vyskytuje sporadicky, ve zhruba 20 % je v˘skyt familiární. Familiární feochromocytomy jsou ãasto multicentrické a bilaterální. Charakteristick˘ je v˘skyt u pacientÛ s mnohoãetnou endokrinní neoplázií 2,typu, s von HippelLindauovou chorobou, neurofibromatózou 1.typu a syndromÛ familiární paragangliomatózy. Klinicky se feochromocytom manifestuje nejãastûji arteriální hypertenzí, trvalou nebo paroxysmální, doprovázenou bolestmi hlavy, tachykardií, palpitacemi apod. K dal‰ím pfiíznakÛm patfií návaly horka, nadmûrné pocení, nauzea a zvracení nebo kfieãe. Aãkoliv bolest hlavy, palpitace a pocení nejsou specifick˘mi pfiíznaky, tato trias pfiedstavuje vÛbec nejãastûji se vyskytující klinické symptomy feochromocytomu. V diagnostice feochromocytomu se uplatÀují moderní laboratorní a zobrazovací metody, podstatn˘ v˘znam má vy‰etfiení hladin katecholaminÛ a MIBG vy‰etfiení. Diagnózu potvrdí histologická verifikace. Pfiedev‰ím v‰ak diagnostická rozvaha vychází z dÛkladné anamnézy nynûj‰ího onemocnûní, správné interpretace klinick˘ch symptomÛ a z peãlivého fyzikálního vy‰etfiení zahrnující standardní mûfiení krevního tlaku. Neuroblastom tvofií asi 8 % z celkového poãtu nádorÛ v dûtském vûku. Vychází z tkánû sympatiku, a proto je nejãastûji lokalizován v oblasti nadledvin nebo podél pátefie. PrÛmûrn˘ vûk pfii stanovení diagnózy je 22 mûsícÛ. Pro neuroblastom je charakteristická schopnost vyzrávání – u jednotliv˘ch pacientÛ dokumentujeme histologick˘ nález rÛzného stupnû diferenciace (neuroblastom, ganglioneuroblastom, ganglioneurom). Neuroblastom ãasnû metastazuje, typicky do kostí, plic a kostní dfienû. První klinické projevy neuroblastomu zpravidla reflektují lokalizaci nádoru. Prvním projevem neuroblastomu generalizovaného do skeletu mohou b˘t periorbitální hematomy a protruze oãních bulbÛ. Neuroblastom je endokrinnû aktivní tumor. Podobnû jako feochromocytom mÛÏe produkovat katecholaminy a projevit se sekundární arteriální hypertenzí. Diagnostika neuroblastomu je zaloÏená na histologickém vy‰etfiení. Laboratorní vy‰etfiení stanoví hladiny katecholaminÛ a jejich metabolitÛ v séru resp. v moãi. Ze zobrazovacích metod se uplatÀuje pfiedev‰ím MRI a MIBG. Aspirace kostní dfienû je vhodná k vylouãení infiltrace kostní dfienû.
247
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY POSTERY
Nefroblastom (WilmsÛv tumor) je maligní embryonální nádor ledviny. Tvofií asi 6 % v‰ech nádorÛ u dûtí a vyskytuje se nejãastûji mezi druh˘m a tfietím rokem vûku. Je charakteristick˘ relativnû chudou klinickou symptomatologií, ãasto je diagnostikován aÏ ve stádiu hmatné rezistence nebo makroskopické hematurie. Hypertenze je jedním z nejãastûj‰ích symptomÛ a pfii nálezu arteriální hypertenze u dítûte batolecího vûku je tfieba na diagnózu nefroblastomu pom˘‰let. Nefroblastom ãasnû a hojnû metastazuje, typicky do lymfatick˘ch uzlin, plic a jater. Nezfiídka je jeho v˘skyt sdruÏen s vrozen˘mi anomáliemi jako je aniridie, hemihypertrofie nebo malformace urogenitálního ústrojí. Pfii podezfiení na nefroblastom pátráme v anamnéze po vrozen˘ch v˘vojov˘ch vadách a po pfiíznacích, které mohou b˘t projevem systémové hypertenze jako jsou bolesti hlavy, poruchy visu, palpitace apod. V diagnostice nádoru nemá specifick˘ v˘znam laboratorní vy‰etfiení, základem jsou zobrazovací metody jako ultrasonografie a CT. Arteriální hypertenze v dûtském vûku je ve vût‰inû pfiípadÛ sekundární. Vysoké hodnoty krevního tlaku mohou b˘t jedním z prvních projevÛ onkologického onemocnûní. Nejãastûji se systémová hypertenze vyskytuje u nádorÛ ledvin (zejm. nefroblastom) a endokrinnû aktivních nádorÛ (neuroblastom, feochromocytom). Úspû‰ná terapie onkologického onemocnûní vede z vyfie‰ení sekundární hypertenze. Literatura 1. Hypertension in childhood cancer: a frequent complication of certain tumor sites, Madre C; J Pediatr Hematol Oncol 2006, Oct 28 (10), 659-64 2. Hypertension in Adolescents, Aglony M; Expert Rev Cardiovasc Ther 2009, Dec 7 (12), 1595-603 3. Intracranial Hypertension in Pediatric Patients with Acute Lymphoblastic Leukemia, Vartzelis G.; Pediatr Blood Cancer 2009, Mar 52 (3), 418-20 4. Clinical and Outcome Characteristics of Children with Adrenocortical Tumors, Hanna AM.; J Clin Oncol 2004, Mar 1;22 (5), 838-45 5. Arteriální hypertenze u dûtí a dospívajících, Seeman T.; âas. Lék.ães. 2006, 145, 625-632 Podpofieno V˘zkumn˘m zámûrem FN Motol MZ0FNM2005
178 Renální angiomyolipom u nemocn˘ch s tuberózní sklerózou.
Ürge T.1, Hora M.1, Hes O.2, Chudáãek Z.3, Ferda J.4, Skála V.4, Fikrle T.5, ·ubrt I.6, Reishig T.6 1) Urologická klinika 2) ·iklÛv patologickoanatomick˘ ústav 3) Radiodiagnostické oddûlení 4) Klinika zobrazovacích metod 5) Dermatovenerologická klinika 6) Ústav lékafiské genetiky, 7) I. Interní klinika LF UK a FN PlzeÀ
Úvod Komplex tuberózní sklerózy (TSC, syndrom BournevillÛv) je autozomálnû dominantnû dûdiãn˘m onemocnûním. Onemocnûní jeví variabilní expresivitu, od velmi tûÏk˘ch projevÛ se závaÏnou mentální retardací a orgánov˘m postiÏením aÏ po izolované lehké koÏní symptomy. K dominantním projevÛm patfií renální angiomyolipom (AML) a polycystóza ledvin. Autofii uvádûjí variabilní klinick˘ obraz u 2 nemocn˘ch s TSC. Soubor, metodika Na Urologické klinice FN PlzeÀ je dispenzarizováno 34 nemocn˘ch s AML ledvin (doba sledování 1-154,3 mûsícÛ) z toho 14 (41 %) ve vûku 20-74 let podstoupilo dal‰í terapii. Tumory byly 2-11 cm velké (prÛmûr 5,5 cm). Resekãní v˘kon jsme provedli u 6 pacientÛ, nefrektomii u 6 nemocn˘ch (1krát ruptura AML, 3krát epiteloidní AML, 2krát multifokální AML) a dvakrát embolizaci AML. V˘sledky Kasuistika 1: Îena 20 let, vy‰etfiována pro bolesti bfiicha, s nálezem 68x38 mm velkého AML pravé ledviny na CT i MRI. Vzhledem k lokalizaci tumoru, která nedovolila resekãní v˘kon, provedena subselektivní embolizace segmentálních tepen. Dermatologické vy‰etfiení potvrdilo morbus Pringle. Kontrolní CT potvrdilo regresi AML, pro dal‰í AML velikosti 3 cm horního pólu téÏe ledviny plánováno kontrolní USG za rok. Genetické vy‰etfiení není toho ãasu k dispozici. Kasuistika 2: Îena 21 let, v 7 mûsících zji‰tûna TSC (infantilní spasmy, adenoma sebaceum v obliãeji), ve 2 letech PM retardace, paroxysmy bezvûdomí s kfieãemi, od roku 1999 v péãi nefrologie pro polycystózu ledvin. DNA anal˘za prokázala mutaci genu TSC-2. Od bfiezna 2009 vy‰etfiována pro intermitentní makroskopickou hematurii. Provedeno USG spádov˘m urologem, kde popsán tumor vs. AML pravé ledviny. Doplnûné CT jiÏ AML nepotvrdilo. Pacientka je dále v péãi nefrologie, hematurie spontánnû vymizela.
248
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY POSTERY
Závûr TSC je závaÏné onemocnûní vyÏadující interdisciplinární spolupráci. Indikací k operaci jsou symptomatické nebo AML vût‰í 4 cm, u kter˘ch hrozí spontánní ruptura. VÏdy se snaÏíme o resekãní v˘kon, alternativou je selektivní embolizace nádoru. U AML nemocn˘ch, kde máme podezfiení na TSC upfiednostÀujeme ledvinu ‰etfiící v˘kon, vÏdy doplÀujeme dermatologické, neurologické a koÏní vy‰etfiení. Práce byla podpofiena projektem MSM 0021620819
179 Klinická charakteristika onkocytické varianty papilárního renálního karcinomu.
Ürge T.1, Hes O.2, Ferda J.3, Chudáãek Z.3, Eret V.1, Michal M.2, Brunelli M.4, Martignoni G.4, Hora M.1 1) Urologická klinika 2) ·iklÛv patologicko-anatomick˘ ústav 3) Klinika zobrazovacích metod 4) Radiodiagnostické oddûlení, LF UK a FN PlzeÀ 5) Department of Pathology, University of Verona, Verona, Italy
Úvod Tradiãnû se rozli‰ují dva podtypy papilárního renálního karcinomu (PRK): typ 1 a typ 2 dle Delahunta. Nedávno byla popsána dal‰í varianta, která byla pojmenována onkocytick˘ PRK (O-PRK). V práci srovnáváme klinické znaky O-PRK s ostatními typy PRK. V retrospektivní studii hodnotíme velikost nádoru, nekrotické zmûny, pfiítomnost pseudokapsuly a exofytického rÛstu nádoru. Materiál, metodika Od ledna 1992 do fiíjna 2009 jsme chirurgicky léãili 1398 pacientÛ s 1436 nádory ledvin. PRK byl u 109 (7.6 %) nemocn˘ch, z toho u 12 (11 %) O-PRK; 86 (78,9 %) PRK typ 1; u 8 (7,3 %) PRK typ 2 a u 3 (2,8 %) nemocn˘ch dal‰í typy PRK. V˘sledky Ve skupinû O-PRK pfievaÏovali muÏi v pomûru 2:1, prÛmûrn˘ vûk byl 67,5±10,9 let; prÛmûrn˘ vûk nemocn˘ch s PRK typ 1 a typ 2 byl 63,5±14,1 a 57,9±5,7 let. Velikost nádoru byla 35±12 mm vs. 47±22 a 37±17 mm. Délka dispenzarizace nemocn˘ch s O-PRK je 35,3±12,3 mûsícÛ, v‰ichni nemocnûní jsou bez známek recidivy onemocnûní. O-PRK netvofií pseudokapsulu. Ta je naopak hlavním znakem PRK typu 1 (32,6 %). Nekrotické zmûny na CT jsme u O-PRK nezaznamenali, pfiítomny byly ale u 33,3 % mikroskopick˘ch preparátÛ (vs. 33,7 % PRK typ 1 a 62,5 % PRK typ 2). Extrarenální rÛst byl pfiítomen u 16,7 % O-PRCC vs. 40,7 % PRK typ I. Závûr O-PRK netvofií pseudokapsulu ani masivní nekrotické zmûny. Extrarenální rÛst O-PRK je relativnû vzácn˘. Maligní potenciál O-PRK je nízk˘. Práce byla podpofiena v˘zkumn˘m zámûrem MSM 0021620819
180 Záchovné chirurgické v˘kony u nádorÛ ledvin
– expandující indikace a posun k miniivazivitû. Ürge T.1, Stránsk˘ P.1, Hora M.1, Hes O.2, Eret V.1, Ferda J.3, Chudáãek Z.4, Kleãka J.1 1) Urologická klinika, LF UK a FN PlzeÀ, âR 2) ·iklÛv patologicko-anatomick˘ ústav, LF UK a FN PlzeÀ, âR 3) Klinika zobrazovacích metod, LF UK a FN PlzeÀ, âR 4) Radiodiagnostické oddûlení, LF UK a FN PlzeÀ, âR
Úvod Resekãní v˘kony pro nádory ledvin provádíme od ledna 1992, laparoskopick˘ pfiístup uÏíváme od záfií 2004. Do ãervna 2009 jsme provedli 302 otevfien˘ch a 68 laparoskopick˘ch resekcí.
249
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY POSTERY
Materiál, metody Od ledna 1992 do ãervna 2009 bylo chirurgicky léãeno 1340 pacientÛ s nádorem ledvin, u 370 (27.6 %) jsme provedli resekãní v˘kon. V˘sledky Resekãní v˘kony provádíme u 23.5±11.8 % nemocn˘ch za rok. Resekãní v˘kony tvofiily 8,0 % v roce 1992, 25,5 % v roce 2000 a 40,3 % v roce 2008. Je patrn˘ vzestup resekãních v˘konÛ (regresní rovnice pro nefrektomii: y = –0,02x + 0,9552 vs. y = 0,02x + 0,0448 pro resekce; hodnota spolehlivosti 0,8123). Nena‰li jsme statisticky v˘znamn˘ rozdíl v operaãním ãasu pfii resekãním v˘konu (115±28 min), ale vzrÛstá podíl resekovan˘ch nádorÛ vût‰ích 4 cm – kategorie T1b (0 % v 1992 vs. 22,7 % v 2000 vs. 32,3 % v 2008). Tyto v˘kony provádíme otevfienû. Závûr Cestou k relativnû dobr˘m v˘sledkÛ v záchovné operativû ledvin je zku‰enost operaãního t˘mu a dále peãlivá indikace nemocn˘ch. Zde s v˘hodou vyuÏíváme dvoufázovou CT angiografii. Otevfiená resekce je stále zlat˘m standardem zvlá‰tû u vût‰ích nádorÛ. Práce byla podpofiena v˘zkumn˘m zámûrem MSM 0021620819.
181 Korelace mezi lymfangiogenezí a stavem sentinelov˘ch lymfatick˘ch uzlin u koÏních melanomÛ.
Buzrla P., Dvofiáãková J., Horáãek J., Tomanová R. Ústav patologie, Fakultní nemocnice Ostrava
Úvod a cíl práce Dle literárních údajÛ je lymfangiogeneze prediktivním faktorem metastázy v sentinelové lymfatické uzlinû u koÏních melanomÛ. Je prezentován soubor 30 koÏních melanomÛ, u kter˘ch je 15 pozitivních a 15 negativních sentinelov˘ch lymfatick˘ch uzlin. Cílem na‰í práce je semikvantitativní hodnocení denzity lymfangiogeneze v primární lokalizaci a její korelace se stavem sentinelové lymfatické uzliny. Materiál a metodika U 30 koÏních melanomÛ bylo provedeno imunohistochemické vy‰etfiení CD34 a D2-40, které jsou lymfatické endotelové markery, pak se zhodnotila lokalizace lymfatick˘ch cév v nádoru a její denzita semikvantitativnû – poãet lymfatick˘ch cév v jednom zorném poli pfii 20x zvût‰ení. V˘sledky Denzita lymfangiogeneze byla u pozitivních sentinelov˘ch lymfatick˘ch uzlin v˘razná neÏ u negativních sentinelov˘ch lymfatick˘ch uzlin. Závûr V˘sledek na‰í práce je v souladu s v˘sledky publikovan˘mi v zahraniãních publikacích.
182 Prekancerózy hrtanu. Gál B.1, Hort P.2
1) Klinika ORL a chirurgie hlavy a krku FN U Sv. Anny, Pekafiská 53, Brno, pfiednosta prof. MUDr. R. Kostfiica, CSc. 2) ORL oddûlení, Vojenská nemocnice Brno, Zábrdovická 3, Brno
Úvod Více neÏ 90 % maligních tumorÛ hrtanu se rozvíjí z prekurzorov˘ch epiteliálních lézí. Pfiednádorové léze jsou definovány jako takové zmûny epitelu, které pfiestavují zv˘‰ené riziko maligní transformace smûrem ke spinocelulárnímu karcinomu. Mezi faktory pfiispívající k jejich rozvoji fiadíme koufiení, alkohol a gastroezofageální reflux. Cílem na‰í retrospektivní anal˘zy bylo zhodnocení souboru pacientÛ s diagnostikovanou laryngeální prekurzorovou lézí v letech 2000-2005 na ORL klinice FN u sv. Anny ve vztahu k riziku maligní transformace v prÛbûhu minimálnû 5-letého sledování.
250
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY POSTERY
Klinické vy‰etfiení Pfii základním laryngoskopickém vy‰etfiení ORL specialistou mají pfiednádorové epitelové léze hrtanu charakter pfieváÏnû bûlav˘ch, ãerven˘ch ãi smí‰en˘ch povrchov˘ch slizniãních zmûn. Zatímco homogenní leukoplakie (bûlavé léze) pfiedstavují men‰í riziko maligní transformace a ãasto odpovídají benigní hyperplázii, smí‰ené a ãervené léze (erytroplakie) znamenají vy‰‰í riziko malignizace a vykazují vy‰‰í frekvenci i grading dysplázií. Îádn˘ z tûchto makroskopick˘ch klinick˘ch nálezÛ v‰ak není smûrodatn˘ a histopatologické vy‰etfiení je nezbytné ke stanovení diagnózy a biologického potenciálu pfiednádorové léze. Histopatologie Standardem vy‰etfiení je konvenãní histopatologické mikroskopické vy‰etfiení H-E blokÛ s vyhodnocením architektonick˘ch a cytologick˘ch znakÛ. Existuje v‰ak více neÏ 20 klasifikaãních schémat prekurzorov˘ch lézí hrtanu. Histopatology nejãastûji pouÏívan˘m systémem gradingu laryngeálních epiteliálních lézí je klasifikace dle WHO a Ljubljanská klasifikace. Dle WHO pfiednádorové epiteliální slizniãní zmûny sliznice hrtanu pfiedstavují ‰iroké spektrum zmûn od benigní keratózy aÏ ke karcinomu in situ. Hyperplázie je zv˘‰ení poãtu bunûk. MÛÏe se t˘kat spinózní vrstvy (akantóza) a/nebo bazálních/parabazálních bunûk Architektonicky léze vykazuje pravidelnou stratifikaci bez celulárních atypií. Riziko maligní transformace je udáváno 0-3 %. Dysplázie (atypická hyperplázie) je charakterizována zmûnami architektoniky doprovázen˘mi cytologick˘mi atypiemi. WHO systém dûlí dysplázie na 3 stupnû, lehké, stfiední a tûÏké. U lehké dysplázie jsou architektonické poruchy a cytologické atypie epitelu limitovány na dolní tfietinu epitelu (bazální/parabazální vrstvu), u stfiední dysplázie zasahují zmûny do stfiední tfietiny epitelu a u tûÏké dysplázie i do povrchové spinózní vrstvy. Riziko malignizace se zvy‰uje se stupnûm dysplázie. U lehké dysplázie je udáváno mezi 0-30 %, u stfiední dysplázie 0-40 % a u tûÏké dysplázie 20-57 %. U karcinomu in situ jsou zmûny architektoniky pfiítomny v plné ‰ífii epitelu, jsou doprovázeny v˘razn˘mi cytologick˘mi atypiemi s pfiítomností mitotick˘ch figur a superficiálních mitóz. Teoretick˘ koncept karcinomu in situ pfiedpokládá, Ïe do‰lo k maligní transformaci, ale dosud není pfiítomna invaze pfies bazální membránu epitelu. Riziko maligní transformace je udáváno aÏ 80 %. Druhou nejãastûj‰í klasifikací je Ljubljanská klasifikace, která rozeznává 3 základní stupnû epiteliálních lézí. Prostá a abnormální hyperplázie pfiedstavuje benigní (nerizikovou) kategorii. Atypická hyperplázie (rizikov˘ epitel) je potencionálnû maligní a karcinom in situ je jiÏ povaÏován za intraepiteliální malignitu, ale neinvazivní. Cílem histopatologického vy‰etfiení z pohledu otolaryngologa by mûlo b˘t stanovení pfiesné hranice mezi ne‰kodnou hyperplázií a lézí s rizikem potencionální malignizace, coÏ je rozhodující pro volbu odli‰ného terapeutického a dispenzárního pfiístupu. Existence velkého poãtu klasifikaãních schémat a nejednotnost morfologick˘ch kritérií vyjadfiuje pomûrnû nízkou spolehlivost a v˘raznou variabilitu histopatologického hodnocení. Abbey a spol. zkoumal míru spolehlivosti WHO 4-stupÀového gradingu a zjistil jen 50,5 % míru souhlasu shodn˘ch nálezÛ mezi histopatology, oproti 81% mífie shody s pouÏitím binárního systému (dysplázie versus bez dysplázie). Snahy o zjednodu‰ení tak vedly k definování „low-grade“ lézí, mezi nûÏ fiadíme prostou hyperplázii a lehkou dysplázii a „high-grade“ lézí, kam náleÏí stfiednû tûÏká a tûÏká dysplázie a karcinom in situ. Terapie Mezi léãebné modality fiadíme sledování, chirurgické postupy a radioterapii. Na na‰em pracovi‰ti jsou pacienti s prekurzorov˘mi lézemi sledováni ve specializované onkochirurgické ambulanci v pravideln˘ch intervalech dle zásad onkologické dispenzarizace. Chirurgické postupy zahrnují ‰iroké spektrum endolaryngeálních endoskopick˘ch v˘konÛ, od prosté a lalokové mikrolaryngoskopické excize u tzv. low-grade lézí, aÏ po stripping hlasivky a CO2 laserovou chordektomii II-III preferované u highgrade lézí. Radioterapie je rezervována pro léãbu ca in situ tehdy, je-li léze lokalizována v endoskopicky hÛfie pfiístupné oblasti (pfiední komisura, subglotick˘ prostor) a u recidiv po pfiedchozích opakovan˘ch zákrocích. Soubor pacientÛ Na klinice otorinolaryngologie FN U sv. Anny byla v letech 2000-2004 histopatologicky diagnostikována prekurzorová léze (dysplázie ãi abnormní/atypická hyperplázie) u 49 pacientÛ. Ze sledovaného souboru pacientÛ byli vyfiazeni pacienti, u nichÏ byla prokázána prostá hyperplázie. Z tohoto poãtu bylo 39 muÏÛ a 10 Ïen. Vûkové rozmezí pacientÛ bylo 30-77 let, pfiiãemÏ prÛmûrn˘ vûk v dobû stanovení diagnózy ãinil 54 let. Diagnostika prekurzorové léze byla stanovena na základû mikrolaryngoskopického vy‰etfiení, excize léze a následné verifikaci mikroskopick˘m histopatologick˘m vy‰etfiením H-E blokÛ. V‰ichni pacienti byli sledováni minimálnû 5 let. Ve sledovaném období u jednoho pacienta do‰lo k progresi dysplázie v neinvazivní karcinom in situ a byla provedena laserová chordektomie III. U 3 pacientÛ byla zaznamenána progrese do invazivního spinocelulárního karcinomu, tj. u 6,1 %. U 2 z tûchto pacientÛ s ãasn˘m glotick˘m karcinomem byla indikována léãba ozáfiením. U 1 pacienta, kter˘ nedodrÏel dispenzární doporuãení a nedocházel na pravidelné kontroly byl diagnostikován pokroãil˘ tumor hrtanu a byla indikována totální laryngektomie. U 2 pacientÛ v souboru do‰lo k rozvoji duplicitního karcinomu v jiné neÏ hrtanové lokalizaci, v jednom pfiípadû karcinomu kofiene jazyka, ve druhém pfiípadû karcinomu plic. U v‰ech uveden˘ch pacientÛ s progresí prekurzorové léze do neinvazivního ca in situ, invazivního glotického karcinomu ãi duplicitního karcinomu byla shledána asociace s koufiením jako rizikov˘m faktorem maligní transformace. Pfies doporuãení tito pacienti v˘znamnû neredukovali ãi neeliminovali koufiení.
251
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY POSTERY
Závûr Dle publikovan˘ch follow-up studií laryngeálních prekurzorov˘ch lézí je riziko maligní transformace udáváno mezi 3,811,2 %. V˘sledky na‰í retrospektivní anal˘zy jsou ve shodû s literárními údaji a riziko malignizace hrtanov˘ch prekanceróz v na‰em souboru ãinilo 6,1 %. Základem úspû‰ného managementu pfiednádorov˘ch lézí hrtanu je ãasná diagnostika, následn˘ adekvátní chirurgick˘ v˘kon, eliminace rizikov˘ch faktorÛ (zejména koufiení) a dÛsledné a dlouhodobé sledování.
183 Srovnání v˘sledkÛ primárnû chirurgické léãby a záchovného protokolu u pokroãilého karcinomu oropharyngu. Binková H., Horáková Z.,Tóthová E., Kostfiica R. Klinika otorinolaryngologie a chirurgie hlavy a krku FN u svaté Anny, Pekafiská 53, 656 91 Brno Pfiednosta: Prof. MUDr. R. Kostfiica, CSc.
Úvod V strategii léãby nádorÛ hlavy a krku do‰lo v posledních letech k v˘znamn˘m zmûnám. Terapie lokoregionálnû pokroãil˘ch nádorÛ (stádia III,IV) je multimodální, pfiiãemÏ se v ní stále více uplatÀuje zájem o zachování orgánu a tím i lep‰í kvalitu Ïivota, hledají se nové moÏnosti vyuÏití chemoterapie a biologické cílené léãby. Procento pacientÛ, ktefií se podrobují primárnû radikálnímu chirurgickému v˘konu doplnûnému adjuvantní radioterapií rok od roku klesá. Stále více nemocn˘ch je zafiazováno do tzv. záchovného protokolu. Cílem tohoto léãebného postupu je zachování orgánu a jeho funkce, které ale není na úkor délky pfieÏití pacienta. Cíl Srovnání parametrÛ pfieÏití a funkãních v˘sledkÛ mezi souborem pacientÛ léãen˘ch primárnû chirurgicky (PCH) a souborem léãen˘m nechirurgicky v rámci záchovného protokolu (ZP). Materiál a metody Retrospektivní studie pacientÛ z období rokÛ 2001-2008 léãen˘ch na Klinice otorinolaryngologie chirurgie hlavy a krku FN u sv. Anny v Brnû. V tûchto letech bylo na klinice diagnostikováno a léãeno celkem 300 pacientÛ s diagnózou oropharyngeálního karcinomu. Velkou ãást – 89 % bohuÏel tvofiili nemocní s lokálnû pokroãilou formou – stadium III a IV. U 190 z nich byl nález shledán operabilním. Primárnû chirurgické léãbû se podrobilo 123 nemocn˘ch, 67 jich bylo zafiazeno do záchovného protokolu (chemoterapie, chemoradioterapie, radioterapie, blokové disekce, salvage surgery). V˘sledky Z 67 pacientÛ zafiazen˘ch do ZP dokonãilo léãbu 62 (93 %). Kompletní remise (CR) bylo dosaÏeno u 47 (70 %) nemocn˘ch, u 41 konzervativní léãbou, 6 pacientÛ dosáhlo CR aÏ díky záchranné operaci. Znamená to, Ïe se nám podafiilo vyléãit 61 % pacientÛ bez chirurgického zásahu v místû primárního nádoru. U parametrÛ pfieÏití byl zaznamenán statisticky v˘znamn˘ rozdíl v pfieÏití ve prospûch PCH – overall survival – OAS (Gehan-Wilcox p=0,015, Cox-Mantel p=0,013) a u disease specific survival – DSS (G-W p= 0,014, C-M p=0,010). U PCH dosahuje 5-letého pfieÏití OAS– 53 % pacientÛ, 3-letého 64 %, 5-letého DSS – 72 %, resp. 76 % 3-letého. 5-letého disease free interval – DFI dosahuje 77 % nemocn˘ch, resp. 80 % 3-letého.V souboru ZP jsou v˘sledky stejn˘ch parametrÛ následující 5-leté OAS 41 %, 3-leté OAS 49 %, 5-let˘ DSS 51 %, 3-let˘ 58 %, DFI 69 % pro 5 i 3-leté období. K porovnání kvality Ïivota byly zvoleny 2 parametry – nutnost zaji‰tûní d˘chacích cest tracheostomií (TS), polykacích cest perkutánní gastrostomií (PEG) – doba trvání, popfi. trvalá (nad 100 t˘dnÛ, do exitu). Ve vûtvi PCH bylo TS zaji‰tûno 79 (64 %) pacientÛ, z toho u 23 (19 %) byla trvalá, prÛmûrná doba trvání TS byla 34 t˘dnÛ. PEG mûlo 36 (29 %) nemocn˘ch, z toho trvale 13 (11 %). Doba ponechání gastrostomie byla 30 t˘dnÛ. Ve vûtvi ZP vyÏadovalo zaji‰Èovací TS 20 (30 %) pacientÛ, 10 (15 %) trvalou, prÛmûrná délka 33 t˘dnÛ. 41 (61 %) nemocn˘ch vyuÏívalo PEG, prÛmûrnû 32 t˘dnÛ, ale 15 (22 %) bylo na v˘Ïivû gastostomií závisl˘ch trvale. Závûr Statisticky v˘znamnû lep‰í pfieÏití (OAS i DSS) mûli na‰i pacienti primárnû operovaní. Kvalita Ïivota pacientÛ primárnû operovan˘ch a v ZP se vzhledem k vysoké agresivitû konzervativní terapie a jejím následkÛm v˘znamnûji neli‰í.
252
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY POSTERY
184 V˘sledky léãby pokroãil˘ch nádorÛ hrtanu. Horáková Z., Binková H., Tóthová E.
Klinika otorinolaryngologie a chirurgie hlavy a krku, Fakultní nemocnice U sv. Anny v Brnû, Pekafiská 53, 65691 Brno
Úvod Totální laryngektomie (LE) s adjuvantní radioterapií (RT) byla po dlouhou dobu povaÏována za standard léãby lokálnû pokroãil˘ch nádorÛ hrtanu. Dobré léãebné v˘sledky tohoto postupu s sebou ov‰em pfiiná‰í znaãnou morbiditu a v˘znamné sníÏení kvality Ïivota pacientÛ. Proto se v posledních desetiletích intenzivnû prosazující tzv. záchovné protokoly zaloÏené na kombinaci chemoterapie (CHT) a radioterapie s cílem eliminace mutilující operace bez zhor‰ení v˘sledkÛ lokální kontroly nebo celkového pfieÏití. V následující retrospektivní studii jsme hodnotili v˘sledky léãby s dÛrazem na rozdílné léãebné modality. Materiál Soubor Soubor tvofiili pacienti léãeni na Klinice otorinolaryngologie a chirurgie hlavy a krku ve Fakultní nemocnici u svaté Anny v Brnû v letech 2001-2008. Podmínkou zafiazení do retrospektivní studie byla histologická verifikace dfiíve neléãeného spinocelulárního karcinomu hrtanu ve stádiu onemocnûní II, III a operabilním stádiu IV dle TNM klasifikace. Léãba Terapie probíhala paralelnû ve dvou vûtvích: chirurgicky, nebo nechirurgicky záchovn˘m protokolem. Chirurgická vûtev podstoupila primárnû totální LE prostou, pfiíp. roz‰ífienou; následovala adjuvantní RT, resp. CHRT. V záchovném protokolu léãba probíhala podle nûkolika schémat. V minulosti byla terapie zahájena indukãní CHT. Pfii klinické odpovûdi men‰í neÏ parciální remisí následovala chirurgická léãba, v pfiípadû parciální nebo kompletní remise nádoru byla podána RT, resp. CHRT. V posledních letech byla preferována léãba CHRT bez pfiedchozí neoadjuvance. Pfii persistenci nádoru následovala záchranná chirurgie. V˘sledky Soubor Hodnoceno bylo 188 pacientÛ. Z hlediska léãebné strategie byl operaãní pfiístup jako primární léãebná metoda zvolen u 141 pacientÛ, 47 pacientÛ bylo léãeno konzervativní onkologickou modalitou. Odpovûì na léãbu V chirurgické vûtvi byla u v‰ech 141 pacientÛ provedena totální LE, u 9 z nich po pfiedchozí neoadjuvanci; následovala adjuvantní RT samostatná, resp. CHRT. Léãbou bylo pfiesto dosaÏeno kompletní tfiímûsíãní klinické remise u v‰ech 141 pacientÛ. Ve vûtvi záchovného protokolu byla u podána definitivní RT, resp. CHRT; u 11 pacientÛ pfii dobré odpovûdi na pfiedchozí neoadjuvantí CHT. Pro persistence nádoru po léãbû 4 pacienti podstoupili záchrannou LE, 5 nebylo jiÏ chirurgické léãby schopno; nedosáhlo remise. Celkové pfieÏití V chirurgické vûtvi bylo za dobu dispenzarizace pacientÛ (3-106 mûsícÛ) potvrzeno úmrtí u 42 % pacientÛ, medián celkového kumulativního pfieÏití (OAS) dosáhl 71 mûsícÛ. V nechirurgické vûtvi k úmrtí do‰lo u 45 % pacientÛ, medián pfieÏití jsme stanovili na 57 mûsícÛ. Pfii vzájemném srovnání obou vûtví nebyl zji‰tûn signifikantní rozdíl znamenající lep‰í hodnoty pro nûkterou z obou vûtví (p= 0,72). Relaps onemocnûní V chirurgické vûtvi byla verifikována recidiva u 18 % pacientÛ, v nechirurgické vûtvi u 17 %. Pfii vzájemném srovnání obou vûtví nebyl ani v tomto parametru zji‰tûn signifikantní rozdíl predikující lep‰í prognózu pro nûkterou z obou vûtví (p=0,85). Zachování hrtanu Ze skupiny nechirurgick˘ch pacientÛ se podafiilo zachránit léãbou hrtan u 80 % pacientÛ. Pouze v 55 % se podafiilo zachovat plnû funkãní hrtan bez závislosti na tracheotomii ãi gastrostomii. Závûr Základním pfiedpokladem aplikace záchovného protokolu zÛstávají v˘sledky léãby a pfieÏití srovnatelné s konvenãní chirurgií, coÏ jsme na vlastních souborech potvrdili. Ve sledovan˘ch parametrech celkového kumulativního pfieÏití a intervalu bez recidivy nebyl prokázán signifikantní rozdíl. Orgán se z celého souboru podafiilo zachránit anatomicky u 80 % pacientÛ, funkãnû plnohodnotné zÛstaly ov‰em pouze dvû tfietiny ze zachovan˘ch hrtanÛ.
253
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY POSTERY
185 Postavení radioterapie v léãbû maligního melanomu. Richter I. a kol.
Oddûlení radiaãní onkologie Onkologického centra Nemocnice Liberec
Maligní melanom patfiil léta ke vzácnûji se vyskytujícím zhoubn˘m onemocnûním. Nicménû jeho incidence za poslední léta dramaticky stoupá. Postihuje pfieváÏnû populaci stfiedního vûku. Vût‰ina pfiípadÛ je diagnostikovaná ve stádiu ãasném. Vzhledem k jeho biologick˘m vlastnostem u mnoha nemocn˘ch se vyskytne lokální rekurence onemocnûní nebo vzdálené metastatické postiÏení. Základní léãebnou modalitou je chirurgické odstranûní tumoru. Systémová léãba maligního melanomu je aplikovaná ve formû adjuvantní nebo paliativní. BûÏí mnoho studií, které ale prokazují v rámci paliace omezenou úãinnost. Dal‰í moÏnosti lokální léãby maligního melanomu je uÏití radioterapie. Radioterapii lze indikovat jako primární léãbu maligního melanomu, jako adjuvantní léãbu po operaãním v˘konu nebo jako léãbu paliativní. Postupnû budou probrány radiobiologické základy maligního melanomu, postupnû v‰echny zmínûné indikace radioterapie. Radiobiologické vlastnosti tkánû se snaÏí matematicky popsat teoretické modelování pfieÏití bunûk po ozáfiení. Jedním z nejvíce pouÏívan˘ch modelÛ je lineárnû – kvadratick˘ model v matematickém zápisu: –ln SF = αD +ßD2, kde symbol D pfiedstavuje dávku záfiení. MnoÏství usmrcen˘ch bunûk –ln SF je u ãásti α bunûãné populace pfiímo úmûrné dávce záfiení (záfiení produkuje letální po‰kození charakteristické zasaÏením a zlomem obou fietûzcÛ DNA) a u ãásti ß populace je úmûrné druhé mocninû dávky (záfiení produkuje subletální po‰kození bunûk, pfii kterém dochází po‰kození jednoho fietûzce DNA). Tvar kfiivky pfieÏití má charakteristick˘ kontinuálnû se oh˘bající tvar na rozdíl od pÛvodního matematického single hit multitarget modelu, kde je typická úvodní zakfiivená ãást (tzv. raménko, které charakterizuje akumulaci postiÏení jednotliv˘ch struktur buÀky, které musí b˘t zasaÏené záfiením aby buÀka byla zniãená) a následnû pfiímou lineární komponentu, která vyjadfiuje v semilogaritmickém mûfiítku exponenciální usmrcování bunûk s pfiib˘vající dávkou záfiení po zasaÏeních v‰ech bunûãn˘ch struktur potfiebn˘ch k usmrcení bunûk. Tvar kfiivky v lineárnû – kvadratickém modelu závisí od hodnoty koeficientu α/ß. Jednotkou pomûru je Gy. Hodnota koeficientu α/ß je dávka, kdy lineární komponenta se podíly stejn˘m pfiínosem k usmrcení bunûk jako kvadratická komponenta. Vy‰‰í hodnoty α/ß nad 8 Gy je typick˘ pro rychle reagující tkánû, které reagují jiÏ bûhem ozáfiení (vût‰ina tumorÛ, sliznice, kÛÏe), naopak niωí hodnoty koeficientu α/ß na 1-4 Gy charakterizuje tkánû, které reagují na ozáfiení pozdními zmûnami. Koeficient α/ß taky popisuje citlivost tkání k velikosti jednotlivé frakce. Nízká hodnota α/ß koeficientu urãuje vy‰‰í citlivost ke zmûnám frakcionace. Pokusy in vitro bylo zji‰tûno, Ïe hodnota koeficientu α/ß je u maligního melanomu niωí neÏ 5, coÏ teoreticky dává pfiedpoklad k uÏití vy‰‰í dávky na frakci. V roce 1986 Overgaard s spolupracovníci hodnotil 618 nemocn˘ch s lokální recidivou koÏního maligního melanomu efekt léãby radioterapií v závislosti na velikosti jednotlivé frakci. Celková léãebná odpovûì byla pfii uÏití dávky na jednotlivou frakci vût‰í neÏ 4 Gy zlep‰ená z 33 na 59 %. V roce 1991 Sause et al, publikoval studii, kde 137 nemocn˘ch s generalizovan˘m maligním melanomem porovnával radioterapii koÏních loÏisek aplikaci dávka 4x8 Gy weekly s 2.5/20 Gy dennû. Tady nebyl pozorován rozdíl v obou ramenech v klinické odpovûdi. Probûhlo mnoÏství klinick˘ch studií s cílem hodnotit efekt radioterapie maligního melanomu. Problémem v‰ak dosud zÛstává nejednoznaãnost ohlednû optimální celkové dávky, frakcionace. Dále mnoho studií je retrospektivních, obtíÏnûj‰í hodnocení pro relativnû krátk˘ follow-up nemocn˘ch, v minulosti vût‰ina studií hodnotila spí‰e klinick˘ efekt neÏ lokální kontrolu nemoci. Radioterapie jako kurativní metoda je vyuÏívaná hlavnû u ménû invazivních typÛ maligního melanomu. Harwood v roce 1983 publikoval v˘sledky své práce u nemocn˘ch s lentigo maligna, kde u 51 nemocn˘ch popsal 92 % lokální kontrolu pfii uÏití ortovoltáÏního záfiení v dávce 35 Gy/t˘den nebo pfii dávce 50 Gy/3-4 t˘dny. V roce 2000 Schmitd-Wendtner hodnotil 64 nemocn˘ch s lentigo maligna, kde aplikoval ortovoltáÏním záfiením dávku 100 Gy/10 frakcích po dobu 2 t˘dnÛ. V práci byly popsané jenom 2 lokální rekurence a jedná vzdálená metastáza. U invazivnûj‰ích forem maligního melanomu je omezené mnoÏství klinick˘ch studií. Hellrieger v roce 1968 hodnotil u 95 nemocn˘ch záfiení o energii 60 keV, dávka 100-110 Gy/5-6 frakcích, s pûtilet˘m pfieÏitím kolem 68 %. PouÏití adjuvantní radioterapie je s cílem sníÏit lokální rekurenci po chirurgickém odstranûní primární koÏní léze. Její uÏití není standardním postupem, chybí randomizované studie. Vût‰inou se jedná o studie monocentrické, retrospektivní, jednoramenné. V Institutu Gustave Roussy bylo hodnoceno 69 nemocn˘ch s primárním slizniãním melanomem. 30 nemocn˘ch bylo léãeno chirurgickou resekcí tumoru, 39 nemocn˘m po chirurgickém zákroku byla aplikovaná adjuvantní radioterapie. Lokální kontrola byla vy‰‰í v kombinovaném ramenu (23 vs 62 %), nicménû medián celkového pfieÏití byl vy‰‰í ve skupinû bez uÏití radioterapie (30 vs 17 mûsícÛ), nutno ale dodat, Ïe v ramenu s uÏitím adjuvantní radioterapie byla zastoupená stadia T3/4, kdeÏto v ramenu s pouze chirurgick˘m zákrokem i stadia T1-2. Adjuvantní radioterapie primárního koÏního je doporuãována hlavnû u melanomÛ s desmoplasií, tlou‰Èky vût‰í neÏ 4 mm, primární lokalizace v oblasti hlavy a krku a pfii neschopnosti dosáhnout radikální resekci. Otázkou zafiazení adjuvantní radioterapie spádov˘ch lymfatick˘ch uzlin se zab˘vala studie Anderson Cancer Center, kde bylo hodnoceno 267 nemocn˘ch s koÏním melanomem oblasti hlavy a krku s metastatick˘m postiÏením krãních lymfatick˘ch uzlin po radikální elizi primárního loÏiska a direkci spádov˘ch lymfatick˘ch uzlin. Po operaci následovalo adjuvantní ozáfiení krãní lymfatické oblasti. 5-létá kontrola onemocnûní byla 91 %. Zafiazení adjuvantní radioterapie spádov˘ch lymfatick˘ch uzlin lze zváÏit u faktorÛ, které zvy‰ují lokální rekurenci po regionální lymfadenopatii. Mezi nû patfií extrakapsulární ‰ífiení, postiÏení více neÏ 4 lymfatick˘ch uzlin, velikost postiÏené lymfatické uzliny nad 3 cm, krãní lokalizace, dále jiÏ operace lokál-
254
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY POSTERY
ní recidivy v lymfatick˘ch uzlinách a positivní sentinelová uzlina bez následního kompletního chirurgického odstranûní dal‰ích lymfatick˘ch uzlin. Nejvût‰ího uplatnûní dosahuje radioterapie v dne‰ní dobû hlavnû v paliativní indikaci. Pfii radioterapii koÏních metastáz nebo lokálnû recidivujících maligních melanomech dle radiobiologick˘ch poznatkÛ se uÏívá vy‰‰í dávka na frakci (4 Gy a více), lze dosáhnout lokální kontrolu v rozmezí 59-79 %. Podstatnû hor‰í v˘sledky jsou pfii paliativním ozáfiení viscerálních orgánÛ, taky tady se ale doporuãuje vy‰‰í dávka na frakci. Maligní melanom je tfietí nejãastûj‰í pfiíãina mozkov˘ch metastáz, které jsou dle rÛzn˘ch zdrojÛ pfiíãnou 24-54 % úmrtí na maligní melanom. Medián celkového pfieÏití je 4 mûsíce, 1-leté pfieÏití je 9-19 %. Rizikov˘mi faktory vzniku mozkov˘ch metastáz je muÏské pohlaví, primární postiÏení kÛÏe hlavy, krku, trupu, dále slizniãní postiÏení, ‰ífika, tlou‰Èka postiÏení, pfiítomnost ulcerace primární léze, akrální nebo modulární maligní melanom, postiÏení více neÏ 3 lymfatick˘ch spádov˘ch uzlin a pfiítomnost viscerálních metastáz v dobû diagnózy. Nemocn˘ch s metastatick˘m postiÏením mozku lze klasifikovat dle Karnofského indexu, vûku, kontroly primárního tumoru do 3 skupin s prognostick˘m v˘znamem. Základní léãebnou metodou v léãbû mozkov˘ch metastáz je neurochirurgick˘ v˘kon s kompletním odstranûním. Postavení pooperaãní radioterapie na oblast neurokrania hodnotila studie Fikeho a spol., kde po neurochirurgické resekci mozkov˘ch metastáz byl medián celkového pfieÏití 8.9 mûsíce pfii uÏití radioterapie vs 8.7 mûsíce bez uÏití radioterapie. ani dal‰í studie neprokázali efekt na celkové pfieÏití adjuvantní radioterapie neurokrania po chirurgickém v˘konu nebo stereotaktickém ozáfiení, nicménû byl prokázán pfiínos zlep‰ení lokální kontroly v CNS po ozáfiení neurokrania. Kromû chirurgického v˘konu lze uÏít i stereotaktické ozáfiení mozkov˘ch metastáz, hlavnû u chirurgicky nepfiístupn˘ch lokalizací, dále lze stereotaktickou radioterapii uÏít po teleradioterapii neurokrania pfii symptomatické lézi. Není ale porovnání stereotaktického ozáfiení a primární chirurgickou resekcí mozkov˘ch metastáz. Dále v rámci BOD budou prezentované techniky, frakcionace, dávky u pacientÛ s maligním melanomem léãeních radioterapii v rámci komplexního onkologického centra nemocnice Liberec. Literatura 1. Barranco, SC, Romsdahl, MM, Humphrey, RM. The radiation response of human malignant melanoma cells grown in vitro. Cancer Res 1971; 31:830. 2. Rofstad, EK. Radiation biology of malignant melanoma. Acta Radiol Oncol 1986; 25:1. 3. Fowler, JF. The linear-quadratic formula and progress in fractionated radiotherapy. Br J Radiol 1989; 62:679. 4. Bentzen, SM, Overgaard, J, Thames, HD, et al. Clinical radiobiology of malignant melanoma. Radiother Oncol 1989; 16:169. 5. Overgaard, J. The role of radiotherapy in recurrent and metastatic malignant melanoma: A clinical radiobiological study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1986; 12:867. 6. Overgaard, J, Overgaard, M, Hansen, PV, von der, Maase H. Some factors of importance in the radiation treatment of malignant melanoma. Radiother Oncol 1986; 5:183. 7. Overgaard, J. Radiation treatment of malignant melanoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1980; 6:41. 8. Harwood, AR. Conventional fractionated radiotherapy for 51 patients with lentigo maligna and lentigo maligna melanoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1983; 9:1019. 9. Schmid-Wendtner, MH, Brunner, B, Konz, B, et al. Fractionated radiotherapy of lentigo maligna and lentigo maligna melanoma in 64 patients. J Am Acad Dermatol 2000; 43:477. 10. Iversen, K, Robins, RE. Mucosal malignant melanomas. Am J Surg 1980; 139:660. 11. Peters, LJ, Byers, RM, Ang, KK. Radiotherapy for melanoma. In: Cutaneous Melanoma, 2nd ed, Balch, CM, Houghton, A, Sober, A, Milton, G (Eds), JB Lippincott, Philadelphia 1992. p.509. 12. Gilligan, D, Slevin, NJ. Radical radiotherapy for 28 cases of mucosal melanoma in the nasal cavity and sinuses. Br J Radiol 1991; 64:1147. 13. Harwood, AR, Cummings, BJ. Radiotherapy for mucosal melanomas. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1982; 8:1121. 14. Ballo, MT, Ang, KK. Radiotherapy for cutaneous malignant melanoma: rationale and indications. Oncology (Huntingt) 2004; 18:99. 15. Overgaard, J, von der Maase, H, Overgaard, M. A randomized study comparing two high-dose per fraction radiation schedules in recurrent or metastatic malignant melanoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1985; 11:1837. 16. Burmeister, BH, Mark Smithers, B, Burmeister, E, et al. A prospective phase II study of adjuvant postoperative radiation therapy following nodal surgery in malignant melanoma-Trans Tasman Radiation Oncology Group (TROG) Study 96.06. Radiother Oncol 2006; 81:136.
255
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY POSTERY
186 Karcinoidová krize. Louthan O.
IV. interní klinika, ambulance pro neuroendokrinní nádory, V‰eobecná FN, 1. LF UK, U nemocnice 2, Praha 2
Karcinoidová krize (KK) je vzácná, ale Ïivot ohroÏující komplikace provázejícící nûkteré neuroendokrinní karcinomy (NET). Je podmínûna masivním vyplavením biologicky aktivních substancí obsaÏen˘ch v nádorov˘ch buÀkách. Karcinoidová krize mÛÏe nastat spontánnû anebo b˘vá spu‰tûna nûkter˘mi mechanick˘mi ãi nemechanick˘mi vlivy. Charakteristick˘ je náhl˘ zaãátek. Vlastními vyvolávajícími faktory jsou: serotonin a jeho metabolity, bradykinin, histaminy, skupina kallikreinÛ, katecholaminy a neuropeptidy A, K. Pfiedpoklady vzniku KK: Velké tumory, metastazující tumory, plicní karcinoidy – zde i men‰í nádory. Nejsou rizikové: Karcinoidy appendixu, karcinoidy Ïaludku 1. a 2. typ, karcinoidy rektosigmoidea (dle star‰í terminologie hindgut karcinoidy).
Riziko vzniku karcinoidové krize Foregut tumory (plíce, thymus, Ïaludek 3. typ, pankreas) Midgut tumory – tenké stfievo Midgut – appendix Forergut – karcinoidy Ïaludku 1. a 2. typ Midgut tumory – cékum, colon ascendens Hindgut tumory – colon descendens, rektum
0
0
Provokující faktory 1) Mechanická manipulace s nádorem: Biopsie, operaãní v˘kon, tlak UZ sondy, mamografu, transesofageální echokardiografie apod. 2) Nemechanické vlivy: a) Léky: Úvod do anestézie, adrenergní agonisté (adrenalin, noradrenalin, dobutamin, isoprenalin). Aplikace katecholaminÛ je proto kontraindikována !!! Léky uvolÀující histamin, inhibitory monoaminooxidázy (naklobemid – Aurorix), nûkdy chemoterapie. b) Dal‰í vlivy: psychick˘ stres, hyperkapnie, hypotermie, hypotenze ãi hypertenze, alkoholické nápoje. Symptomatologie KK a) Kardiologická: Hemodynamická nestabilita, vasodilatace s ØØ TK, srdeãní arytmie b) Gastroenterologická: Profuzní prÛjmy – dÛleÏit˘ symptom, ale není vÏdy simultánní, s dehydratací, hypokalémií, metabolickou acidózou. Zvracení, bolesti bfiicha aÏ charakteru náhlé bfii‰ní pfiíhody. c) Neurologická: stupor, zmatenost, koma, tonicko-klonické generalizované kfieãe. d) Bronchopulmonální: Generalizovan˘ bronchospasmus. e) Ostatní: Intenzívní flush, event. otok obliãeje, lakrimace. Laboratorní odchylky Nezfiídka dochází k protrahovanému vzestupu hodnot serotoninu a jeho metabolitÛ vãetnû 5-hydroxyindoloctové kyseliny (5HIOK) v moãi, ménû ãasto k vzestupu sérového chromograninu A.
Laboratorní zmûny u KK Serotonin v séru Tryptofan v séru S-chromogranin A Odpady 5-HIO v moãi
256
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY POSTERY
Diferenciální diagnóza stavÛ imitujících KK: Septické stavy (septick˘ ‰ok, hypovolemick˘ ‰ok), náhlá pfiíhoda bfii‰ní, status asthmaticus, prÛjmy rÛzného pÛvodu s hypovolémií. Management KK: (a) prevence vzniku, (b) terapie KK. Léãba má charakter intenzívní péãe Základní strategie léãby: • ⇑ intenzívní produkce a sekrece biologicky aktivních substancí • ⇓ biologické odpovûdi na nadprodukci biologicky aktivních substancí • Blokáda receptorÛ pro tyto substance Preventivní aplikace • Pfiedléãení pacienta krátkodob˘mi somatostatinov˘mi analogy Sandostatinem (octreotid) v i.v. infuzi bez prostfiednû pfied rizikov˘m v˘konem. • Pfii pfiípadné volbû long-acting analoga (lanreotid nebo octreotid) nutno aplikovat 2 t˘dny pfied v˘konem Terapie • Aplikace krátkodobého octreotidu 50-100 µg v pomalém (nûkolik minut trvajícím) bolusu sledovaném kontinuální i.v. infuzí v dávce 50-100 µg/ hod. aÏ 48 hodin • Volumoresuscitace, monitorace centrálního Ïilního tlaku pfii závaÏné hypotenzi • Korekce minerálÛ – hypokalémie • Pfii bronchokonstrikci bûÏná bronchodilatancia, i.v. kortikoidy • Terapie arytmií obvykl˘m zpÛsobem • Dal‰í moÏné pomocné léky: cyproheptadin (Peritol), apronitin (Trasylol), arginin vasopressin, ketanserin – blokuje úãinek mediátorÛ. • Absolutní kontraindikace podávání katecholaminÛ !!! – riziko paradoxního zhor‰ení hypotenze vlivem vyplavení biologicky aktivních substancí. Hypotenzi nutno fie‰it energickou dehydratací. Komplikace léãby Riziko vzniku poruchy srdeãního vedení pfii aplikaci krátkodobého octreotidu v rychlé i.v. inekci (symptomatická bradykardie, av–blok vy‰‰ího stupnû). Je nutno proto podávat analog pomalu ãi v kontinuální i.v. infuzi a monitorovat EKG. Soubor pacientÛ V centru pro neuroendokrinní nádory IV. interní kliniky VFN Praha bylo v letech 1999-2010 sledováno 108 pacientÛ s neuroendokrinními nádory. Z toho 56 pfiípadÛ NET bylo generalizovan˘ch. Paliativnû léãeno 44 nemocn˘ch s metastazujícími NET. V prÛbûhu tohoto období do‰lo u 4 pacientÛ (9,1 %) k v˘skytu karcinoidové krize (KK). V Ïádném pfiípadû nebyla zji‰tûna vyvolávající pfiíãina. V‰ichni tito pacienti byli pfied vznikem KK prÛbûÏnû léãeni buì dlouhodob˘m octreotidem (3 pacienti) a 1 pacient lanreotidem (plicní karcinoid). V prÛbûhu karcinoidové krize byl aplikován krátkodob˘ octreotid v kontinuální infuzí, se suportivní léãbou, rehydratací a korekcí vnitfiního prostfiedí. V‰ichni 4 pacienti KK pfieÏili. (1) M.D.,muÏ 1963, atypick˘ generalizovan˘ karcinoid plic. 2.5.2009 – svûtl˘ flush otok, obliãeje, horeãka, prÛjmy, bolesti bfiicha. (KK poãátek záfií 2009). V dobû KK elevace CgA, nikoli 5-HIO, která obecnû u plicních NET b˘vá jen lehce ãi stfiednû zv˘‰ená.
257
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY POSTERY
(2) D.F., Ïena 1962, NET tenkého stfieva s metastázami do jater. Hospitalizována dvakrát pro KK, v období od 16.6.2008 a od 20.4.2009 – hypotenze, kolaps, rozmazané vidûní, zhor‰ení prÛjmÛ, zesílení flushe. Graf dobfie ukazuje dva vzestupy 5-HIO a ménû konstantnû zv˘‰ení chromograninu A v souvislosti s obûma epizodami KK.
(3) Z.S., Ïena 1931, karcinoid ilea s metastázami do jater. Od 1.9.2003 hospitalizace pro kolaps, dehydrataci, zhor‰ení jaterních funkcí. V˘znamná elevace 5-HIO v dobû KK.
J.S., muÏ 1946, karcinoid neznámého primárního origa, metastázy do jater, klinicky prÛjem, flush, v˘razné zhor‰ení od VIII 2000, kdy prÛjmy 10 x dennû, sklony k hypotenzi, hubnutí. V˘znamná elevace hodnot 5-HIO v dobû KK.
258
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY POSTERY
Závûr Karcinoidová krize (KK) je vzácnûj‰í, Ïivot ohroÏující komplikace neuroendokrinních nádorÛ. Je vyvolána vyplavením nûkter˘ch biologicky aktivních substancí. Vyvolávajícím podnûtem mÛÏe b˘t mechanická manipulace s nádorem (operace, biopsie) anebo urãité chemické vlivy (anestézie). Nûkteré pfiípady KK vznikají spontánnû. ZávaÏn˘m konstantním fenoménem je tûÏká hypotenze, nezfiídka generalizovan˘ bronchospasmus. V prevenci KK je dÛleÏitá pfiíprava krátkodob˘mi analogy (octreotid), pro léãbu se rovnûÏ pouÏívá analog spolu s energickou volumoresuscitací a dal‰í suportivní péãí. Katecholaminy jsou kontraindikovány. Práce prezentuje zku‰enosti se 4 pacienty s KK, ukazuje biochemické profily 5-HIO a chromograninu A v dobû kolem krize. U v‰ech pacientÛ byla léãba efektivní.
187 Kazuistické studie pacientÛ s anemick˘m syndromem
dokumentující moÏnosti dobré spolupráce mezi lékafiem – onkologem a klinick˘m psychologem. Spurná Z. Fakultní nemocnice u sv. Anny v Brnû Fakulta sociálních studií MU Psychologick˘ ústav âeské akademie vûd Brno
Kazuistika I. Pacientka 45 let, vdaná, S·, úfiednice, 2 dûti v dospûlém vûku, léãena na onkologické ambulanci pro ca prsu PT 2, N0,M0 po parciální mastektomii v roce 2008. Pacientka byla indikována k chemoterapii reÏimem TAC. Pacientka tolerovala chemoterapii velmi dobfie a docházela pravidelnû do zamûstnání. Byla odeslána o‰etfiující lékafikou do ambulance klinického psychologa po 4 sériích podané chemoterapie pro pocity smutku, plaãtivosti, které se stfiídaly s pocity hostility a agrese vÛãi sociálnímu okolí, rodinû a o‰etfiujícímu personálu. Pacientka sama si své pocity ani chování nedokázala smysluplnû vysvûtlit, mûla pocit osobního odcizení, selhání, nepochopení. Pacientka vzhledem ke své struktufie osobnosti, vûku, pozici v zamûstnání, dobrému rodinnému zázemí byla rozhodnutá b˘t stále aktivní, desimulovala své zdravotní obtíÏe, které se ale jiÏ stávaly stále více zatûÏující. Pfii pravidelné onkologické kontrole bûhem léãby byl zji‰tûn anemick˘ syndrom, krevní Hb mûl sestupnou tendenci. Pacientka tento syndrom negovala i kdyÏ její Hb hodnoty byly pod 90g/l. Stále poukazovala spí‰e na psychické obtíÏe, které v‰ak dle klinického psychologa spí‰e pramenily z nadmûrné zátûÏe organismu bûhem léãby, z odmítání podpÛrné léãby a z narÛstajících pocitÛ osobní insuficience. Pacientka byla aÏ perfekcionisticky zamûfiena na podání stále stejného v˘konu, jako v dobû plného zdraví a podpÛrnou léãbu chápala jako dÛkaz selhání svého organismu a své osobní slabosti. Po konzultaci o‰etfiujícího lékafie – onkologa a klinického psychologa bûhem pravideln˘ch pracovních schÛzek byla pacientce lékafiem navrÏena podpÛrná léãba erytropoetinem, kterou ale opût odmítla. Na pravidelném sezení s klinick˘m psychologem byla potom tato situace reflektována. Bûhem nûkolika dal‰ích sezení s klinick˘m psychologem v rychlém sledu za sebou se ozfiejmila podstata sebepojetí u této pacientky, kdy byla vÏdy ve své primární pÛvodní rodinû rodiãi odmûÀována za podání vysokého v˘konu, demonstraci samostatnosti, síly, schopností a byly na ni kladeny v tomto ohledu vysoké poÏadavky. Svoji chorobu proÏívala jako osobní selhání a nedokázala pfiijmout pomoc ani podporu. Sama této situaci nerozumûla, jen se v ní necítila dobfie, byla do ní tzv. vmanipulovaná sv˘m nastavením z dûtsk˘ch let, které pfietrvávalo do dospûlosti a bylo pro pacientku vÏdy zatûÏující, ale v souãasné situaci jiÏ ohroÏovalo její Ïivot. Po rozkrytí a porozumûní tûchto okolností pacientkou bûhem psychoterapie bylo moÏné tyto postoje k sobû samé pozitivnû korigovat a vytvofiit nové, více funkãní, které by dovolovaly této pacientce vyuÏívat podpÛrn˘ch zdrojÛ, které se jí nabízely, a to jak biologick˘ch, tak i psychologick˘ch. Po nûkolika sezeních s klinick˘m psychologem byla pacientka ochotna pfiijmout podpÛrnou léãbu erytropoetinem alfa v dávce 40000 j.s.c. 1xt˘dnû. Bûhem nûkolika t˘dnÛ se její hematologické hodnoty pozitivnû upravily a upravily se i psychické obtíÏe pramenící mimo jiné i z únavy zpÛsobené nedostatkem krevního Hb. Kazuistika II. Pacient, muÏ, 24 let, svobodn˘, Ïijící ve spoleãné domácnosti s rodiãi, S·, reprezentant farmaceutické firmy, aktivní sportovec – jízda na kole, fotbal, vztah s pfiítelkyní 2 roky, plánování spoleãné budoucnosti. Léãen na onkologickém oddûlení pro malobunûãn˘ ca plic, kter˘ se roz‰ífiil do ramene a lopatky. Rozsah pT 4, M1, N1, pacient neindikován k operaãnímu fie‰ení, indikováno lokální ozáfiení a chemoterapie. Pacient nebyl v plném rozsahu informován o své dg, znal pouze charakter onemocnûní a terapeutick˘ postup. Byl také informován o moÏn˘ch vedlej‰ích úãincích léãby s nabídkou podpÛrné terapie. Bûhem ozafiování a podávání chemoterapie si pacient postupnû zaãal uvûdomovat rozsah svého onemocnûní, zaãal b˘t velmi uzavfien˘, nehovofiil, odpovídal jen jednoslovnû a pÛsobil dojmem neustálé somnolence. Otec pacienta, kter˘ o nûj peãoval spo-
259
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY POSTERY
lu s babiãkou, (pacient mûl dlouholeté ‰patné vztahy s matkou i kdyÏ s ní Ïil cel˘ Ïivot ve spoleãné domácnosti), mûl pocit, Ïe onemocnûní se ‰ífií a ovlivÀuje mozkové funkce – celková spavost a unavenost pacienta. V rozhovoru s klinick˘m psychologem pacient uvedl, Ïe je stále více unaven˘ a chce se mu stále spát a Ïe se stydí pfied svojí pfiítelkyní, která jej nav‰tûvuje a on se snaÏí b˘t alespoÀ pfii plném vûdomí, aby si ji uÏil a aby nepÛsobil tak unavenû a nemocnû. V komunikaci zaãal b˘t se sv˘m otcem i o‰etfiujícím personálem stále více agresivní, hostilní, negativistick˘, pfii léãbû nespolupracoval, zaãal b˘t pasivní a intaktní. Vzhledem k roz‰ífiení onemocnûní se jednalo i u tak mladého pacienta o paliativní péãi, která sleduje pfiedev‰ím kvalitu pacientova Ïivota. Po kontrolních krevních testech bûhem léãby se ukázalo, Ïe pacientovi hodnoty jsou 90g/l Hb, coÏ je u adaptovaného pacienta hodnota, která není dÛvodem k podpÛrné léãbû erytropoetinem, tato hodnota v‰ak mûla jiÏ nûkolik t˘dnÛ stagnující tendenci pacient se stále neadaptoval, spí‰e naopak. V tomto pfiípadû ale u mladého pacienta, kter˘ mûl dfiíve hodnoty Hb 140g/l byla tato hodnota nedostaãující. ZpÛsobovala pacientovi stéle pfiítomn˘ pocit únavy i kdyÏ dostateãnû spal a odpoãíval. Pacient byl jiÏ pohybovû omezen˘ a upoutan˘ na invalidní vozík, únavou a malátností se je‰tû u nûj posiloval pocit bezradnosti a skepse k v˘sledku terapie. Jeho kvalita Ïivota byla bûhem této léãby nízká, protoÏe i kdyÏ byl pohybovû omezen˘, tak vztahovû a sociálnû mohl Ïít stále je‰tû plnohodnotn˘ Ïivot. V rámci podpÛrné léãby a s ohledem na zlep‰ení kvality Ïivota byl u pac. indikován erytropoetin alfa v dávce 40000 j.s.c. 1xt˘dnû a byl mu podáván podobu 6 t˘dnÛ, kdy se hodnoty Hb zaãaly zvedat. Zv˘‰ila se celková kondice pacienta, jak psychická, tak i fyzická a pacient byl schopen lépe ovládat své chování vÛãi okolí, lépe pfii léãbû spolupracoval a vyuÏíval moÏností, které mûl. Kazuistika III. Pacient, muÏ, 60 let, Ïenat˘, Ïijící ve spoleãné domácnosti s manÏelkou, V·, zamûstnan˘ jako státní úfiedník, KI 90. Pracovnû silnû vytíÏen exponovan˘m místem. Pacient léãen na onkologické ambulanci od zaãátku roku 2004, kdy byl u nûj primárnû diagnostikován kolorektální karcinom, s v˘skytem metastáz v peritoneu. Pacient byl operován, kompletní resekce metastaz i orriga, byla nasazena chemoterapeutická léãba a lokální RT. Tato léãba byla ukonãena s v˘sledkem kompletní regrese onemocnûní. V prÛbûhu 4 let byl pravidelnû sledován onkologem. V roce 2008 v˘skyt recidivy v podobû plicních a jaterních metastáz, které byly diagnostikovány bûhem pravidelné onkologické kontroly. Pacient odeslán o‰etfiujícím lékafiem ke klinickému psychologovi pro rozvoj úzkostn˘ch stavÛ, které se dostavily po zji‰tûní recidivy onemocnûní a byly iniciovány pfiedstavou dal‰í chemoterapeutické léãby. Pacient svÛj nynûj‰í stav hodnotil jako terminální a neléãiteln˘, byÈ Ïádné somatické obtíÏe zatím nepociÈoval a byl pracovnû velmi ãinn˘. Pokud pfiipou‰tûl moÏnost dal‰í léãby preferoval spí‰e chirurgické fie‰ení ãi RT. Taková léãba by ale v této situaci nemohla b˘t povaÏována za správnû indikovanou. Mezi pacientem a o‰etfiujícím lékafiem zde docházelo k zásadnímu komunikaãnímu nesouladu. Bûhem rozhovoru s klinick˘m psychologem pacient popisoval situace, které zaÏil v minulosti pfii onkologické léãbû. Jeho hlavní negativní oãekávání se vztahovalo pfiedev‰ím k v˘skytu vedlej‰ích úãinkÛ léãby chemoterapií. Jeho hematologické kontrolní rozbory krve bûhem minulé léãby vykazovaly ãasto hraniãní hodnoty, pro které byla léãba oddalována. Somaticky se tím cítil velmi ohroÏen˘, protoÏe se obával neúãinnosti léãby a trpûl úzkostmi, které se projevovaly nedÛvûrou, negativními anticipacemi, poruchami spánku, fobick˘mi stavy v uzavfien˘ch prostorech. Na somatické úrovni pak tachykardiemi, zv˘‰en˘m krevním tlakem a pocením. V té dobû psychologickou pomoc odmítnul a situaci fie‰il psychofarmaky – anxiolytiky, které mu ordinoval praktick˘ lékafi. Jeho hlavní strach nyní pramenil z moÏného opakování vedlej‰ích úãinkÛ chemoterapie. Zde se jednalo o jiÏ primárnû více anxiózního pacienta, kter˘ v situaci nemoci zaÏíval velké existenciální úzkosti. Tyto se potom také mohly velmi negativnû projevit v podobû somatick˘ch obtíÏích pacienta a ve stíÏené komunikaci s o‰etfiujícím lékafiem a zdravotnick˘m personálem. Po konzultaci s klinick˘m psychologem a zváÏením souãasného krevního obrazu pacienta Hb 75 g/l, se o‰etfiující lékafi rozhodl pro více vãasnou podporu pacientovy krvetvorby. Také s tímto pacientem více podrobnû probral moÏné dÛsledky souãasné paliativní léãby a informoval ho o moÏnosti paraelního podávání erytropoetinu alfa, které by mûlo zamezit váÏn˘m poklesÛm hemoglobinu bûhem systémové léãby chemoterapií. Tomuto pacientovi byla tedy bûhem chemoterapie podaná dávka erytropoetinu alfa v dávce 40000 j.s.c. jedenkrát t˘dnû po dobu 2 mûsícÛ spolu s preparáty Ïeleza parenterálnû 2x t˘dnû. Po tuto dobu se hladina Hb stále postupnû zvy‰ovala a stabilizovala se na hodnotû 100 Hb g/l. Pacientovi nebyly jednotlivé cykly chemoterapie oddalovány. Tímto více individuálním pfiístupem k pacientovi se zv˘‰ila i jeho dÛvûra v kompetenci o‰etfiujícího lékafie, eliminovaly se komunikaãní stfiety a negativní oãekávání pacienta. Pacient bûhem onkologické léãby aktivnû spolupracoval.
260
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY POSTERY
188 Léãba koÏních zmûn pfii terapii EGFR inhibitory. Kovaãevicová M.1, Tomá‰ek J.2
1) Dermatovenerologická klinika FN Brno 2) MasarykÛv onkologick˘ ústav Brno
Biologická, cílená léãba pokroãil˘ch karcinomÛ se z dÛvodu prokázané úãinnosti a dobré sná‰enlivosti postupnû stává standardem moderní onkologické terapie. Nejãastûj‰í neÏádoucí úãinky EGFR inhibitorÛ jsou projevy koÏní toxicity kter˘ se vyskytují u 35-100 % pacientÛ. Studie ukazují na korelaci mezi v˘skytem a závaÏnosti koÏních zmûn a úspû‰nosti onkologické léãby. U 10 % pacientÛ léãba vede ke vzniku tûÏk˘ch koÏních reakcí s nutnosti sníÏení dávky léku anebo ukonãení terapie. Úspû‰ná léãba koÏních projevÛ umoÏÀuje pokraãování v onkologické terapii. Poster prezentuje klinické obrazy koÏní toxicity a, klasifikaci koÏních zmûn dle stupnû koÏní toxicity. Také je uvedeno schema lokální a celkové léãby koÏních zmûn a preventivních opatfiení pfii terapii EGFR inhibitory.
189 Fertilitu zachovávající terapie gynekologick˘ch malignit. Mináfi L.1, Weinberger V.1, Jandáková E.2, Branãíková D.3 1) Gynekologicko-porodnická klinika FN Brno Bohunice 2) Oddûlení Patologie FN Brno Bohunice 3) Interní hematoonkologická klinika FN Brno Bohunice
Dle údajÛ Národního onkologického registru pfiedstavují z hlediska incidence gynekologick˘ch malignit urãitou, poãetnû ne zcela nev˘znamnou skupinu, malignity vyskytující se u Ïen fertilního vûku. Jedná se o znaãnû citlivou oblast onkogynekologie, kde je Ïádoucí vysoce individualizovan˘ pfiístup, kter˘ vychází ze stádia onemocnûní a souãasnû reflektuje event. pfiání pacientky na zachování budoucí fertility. Zásadní je záchyt onemocnûní v ãasn˘ch stádiích, kter˘ umoÏní fertilitu zachovávající konzervativní postup. Pfied zahájením konzervativní léãby je nutné provést obligatorní stagingová vy‰etfiení, kdy je z pohledu onkogynekologa zásadní zejména expertní gynekologick˘ ultrazvuk pánve a dutiny bfii‰ní, kter˘ se pfii adekvátní erudici vy‰etfiujícího jeví jako metoda s dostateãnou diagnostickou pfiesností vyjádfienou parametry senzitivity a specifity a souãasnû i jako diagnostická metoda vysoce efektivní z hlediska ekonomického. Velice dÛleÏitou souãástí t˘mu, kter˘ se podílí na realizaci této specializované péãe v oblasti onkogynekologie je rovnûÏ histopatolog specializující se na onkogynekologickou problematiku a jedním z dÛleÏit˘ch pfiedpokladÛ je rovnûÏ moÏnost pracovi‰tû provádût peroperaãní histopatologická vy‰etfiení. V neposlední fiadû je základem pro úspû‰nou péãi o tyto pacientky existence erudovaného operaãního t˘mu v oblasti radikální onkogynekologické operativy a z tohoto dÛvodu je naprostou nezbytn˘m pfiedpokladem koncentrovat péãi do akreditovan˘ch onkogynekologick˘ch center se zku‰enostmi s operativou a následnou léãbou ovariálních i jin˘ch malignit. V práci prezentujeme na‰e zku‰enosti se souhrnem pravidel z nich vypl˘vajících, zaveden˘ch na na‰em pracovi‰ti.
190 Periferní senzorická polyneuropatie po chemoterapii – moÏnosti ovlivnûní. Branãíková D., OstfiíÏková L., Bednafiík O., Mechl Z.
KOC FN Brno Bohunice, Interní hemato-onkologická klinika
Polyneuropatie je onemocnûní periferních nervÛ s funkãním a strukturálním naru‰ením jak senzitivních tak motorick˘ch autonomních nervov˘ch vláken. Pfiíãiny mohou b˘t rÛzné – nejãastûji ‰patnû kompensovan˘ diabetes, ale i paraneoplastické nádorové syndromy, toxické po‰kození alkoholem, cytostatiky, neuroviry, nedostatek vitaminu B 12 atd. Polyneuropatie po adjuvantní cytostatické léãbû mÛÏe pfietrvávat velmi dlouho a mít nejen vliv na kvalitu Ïivota, ale i na sobûstaãnost pacienta a eventuelnû i vést k jeho invaliditû. Problémem i u léãby paliativní, kde je také zachování kvality Ïivota pacienta jedním z jejích hlavních cílÛ. Neurotoxicita cytostatik je hodnocena kriteriem Common Terminology Criteria for Adverse Events v 3.0 (CTCAE) Mechanismus vzniku neurotoxicity není zcela pfiesnû objasnûn, proto jsme se pokusili pro léãbu jejích projevÛ v na‰em souboru pouÏít podobnou metodiku, jako u léãby diabetické polyneuropatie, která je pomûrnû dobfie prozkoumaná. Literární údaje /SPC pfiípravkÛ / hodnoceních cytostatik: Oxaliplatina: po ukonãení chemoterapie je periferní senzorická polyneuropatie toxicitou limitující dávku, vyskytuje se u 95 % léãen˘ch pacientÛ a graduje s dávkou, mÛÏe pfietrvávat aÏ 3roky po ukonãení léãby. U docetaxelu v SPC neurotoxicita G3/4 se vyskytuje u 4 % pacientÛ, Paclitaxelu 85 % pacientÛ s neurotoxicitou, z toho tûÏká u 15ti%.
261
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY POSTERY
Zámûr: zlep‰ení subjektivních potíÏí u pacientÛ s projevy neurotoxicity po ukonãené léãbû pfii neúspûchu léãby pregabalinem Soubor: celkem 24 pacientÛ – 7 muÏÛ/17 Ïen – Median vûku 54 let (36-75) U v‰ech pacientÛ byla zkou‰ena léãba pregabalinem, kter˘ byl vysazen pro nesná‰enlivost nebo neúãinnost. V prÛbûhu léãby neprobíhala chemoterapie,jen u 4 pacientÛ probíhá udrÏovací léãba Avastinem. V souboru byly 6 pacientÛ s diabetem 2 muÏi/4 Ïeny a 3 pacienti s poruchou glukosové tolerance (Ïeny) 4 brali soubûÏnû s chemoterapií statiny pro HLP a nikdo nemûl známé komplikující neurologické onemocnûní Toxicita dle CTCAE Senzorická neuropatie Motorická neuropatie Oxaliplatina kumul. dávka 800-960 mg/m2 Paclitaxel kumul. dávka 1050 mg/m2 kumul. dávka 1050 mg/m2
C18-20 C50 C56
G3 G3 G3 G3 G3
7 muÏÛ /12 Ïen 3 Ïeny 7 muÏÛ/2 Ïeny 4 Ïeny 6 Ïen
G4 2 Ïeny
G4 5 Ïen
Léãba: schéma Perorálnû Piracetam 1200 mg p.o./ Thiamin ob den i. m. zhodnocení za 4 t˘dny pokud po 4 t˘dnech nebyl efekt dostateãn˘, parenterálnû Piracetam 3 g i.v. v krátké infuzi + Multibionta i.m.,zhodnocení za 4 t˘dny pokud nebyl efekt dostateãn˘ parenterálnû Piracetam 3 g i.v. v krátké infuzi + Multibionta i.m.+ Thioctacid i.v. Léãba probíhala do maximálního efektu, nejdéle v‰ak 6 m Pokud do‰lo k zlep‰ení o 1 stupeÀ, byla léãba povaÏována za efektní a pacient pokraãovat ve stejném rameni V˘sledky Perorální Geratam/parenterální Thiamin mûla efekt po 4 t˘dnech u 3 pacientÛ 12 % Parenterální Geratam/Multibionta mûla efekt po 4 t˘dnech u 11ti pacientÛ 52 % Parenterálnû Geratam/MUltibionta/Thioctacid mûla efekt u 90 % pacientÛ Zhodnocení toxicity po 6ti mûsících léãby – znovu zhodnocen stupeÀ toxicity dle CTCAE
Senzorická neuropatie Motorická neuropatie
G1… 4 muÏi/6 Ïen G1 1 Ïena
G2 3 muÏi/4 Ïeny G2 2 Ïeny
G3 2 Ïeny G3 2 Ïeny
Závûr Zlep‰ení závaÏn˘ch pfiíznakÛ polyneuropatie a zlep‰ení pohybového postiÏení na‰ich pacientÛ povaÏujeme jednoznaãnû za pfiínos pro jejich kvalitu Ïivota, navzdory nutnosti parenterální aplikace léãiv. Perorální podávání neprokázalo dostateãn˘ efekt. Vzhledem k efektu léãby lze pfiedpokládat, Ïe mechanismus vzniku toxické neuropatie bude podobn˘ jako u diabetu (podíl osob s poruchou glukosové tolerance nebo s diabetem je v souboru ale znaãn˘ – 37,5 %). Vzhledem k neúspûchu perorální aplikace lze u na‰ich pacientÛ pfiedpokládat i poruchu vstfiebávání léãiv a vitaminÛ v zaÏívacím traktu.
191 qPCR detekãní systém pro R462Q (G>A) polymorfismus genu RNAseL. Drábek J., Rabãanová M., Holinková V., Janãík S., Hajdúch M.
Laboratofi experimentální medicíny pfii LF UP a FN Olomouc, Pu‰kinova 6, 77520 Olomouc
RNAse L kóduje endoribonukleázu s interferonem indukovanou antivirovou, antiproliferativní a proapoptotickou funkcí a je proto kandidátním nádorov˘m supresorem. Virová infekce je jedno z pfiíãin maligní transformace. Infekce papilomavirem (HPV) je hlavním rizikov˘m faktorem pro karcinom dûloÏního krãku a ãást pacientÛ s karcinomem hlavy a krku, infekce virem Epsteina a Barrové (EBV) b˘vá nacházena v karcinomech prsu a u Hodgkinova lymfomu. Novû byla identifikována asociace infekce xenotropním gammaretrovirem, pfiíbuzn˘m viru my‰í leukemie (XMRV), s karcinomem prostaty (zvlá‰tû u high grade tumorÛ) a to preferenãnû u pacientÛ se sníÏenou aktivitou RNAse L. Z tohoto dÛvodu je zajímavá otázka ohlednû polymorfismem podmínûné sníÏené aktivity RNasyL a infekce zmínûn˘mi viry v karcinogenezi nádorÛ. Polymorfismus R462Q (tranziãní zámûna adeninu za guanin) u genu RNaseL b˘vá v homozygotním stavu nacházen ve zv˘‰ené mífie u pacientÛ s dûdiãn˘m nádorem prostaty HPC1, ale i se sporadick˘m nádorem prostaty. Optimalizovali a validovali jsme metodu pro detekci polymorfismu
262
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY POSTERY
R462Q u genu RNaseL a vy‰etfiili jak soubor zdrav˘ch kontrol, tak pacientÛ s karcinomem plic a kolorekta. Prezentujeme na‰e v˘sledky ve srovnání s publikovan˘mi daty. Podûkování: Projekt je financován za pfiispûní grantÛ MSM6198959216, LC07017, IGA NS9959 a NR9076.
192 Molekulárnû genetická diagnostika Lynchova syndromu.
Házová J.1, Kfiepelová A.2, Macháãková E.1, Miková M.1, Navrátilová M.1, Foretová L.1 1) Oddûlení epidemiologie a genetiky nádorÛ, MasarykÛv onkologick˘ ústav Brno 2) Ústav biologie a lékafiské genetiky FN Motol Praha
Asi 5 % v‰ech pfiípadÛ kolorektálních karcinomÛ (CRC) je dûdiãného pÛvodu. NejbûÏnûj‰ím z nich je hereditární nepolypózní kolorektální karcinom (HNPCC, LynchÛv syndrom). Je dán autozomálnû dominantním typem dûdiãnosti. Pro tento syndrom je charakteristick˘ rozvoj nemoci v brzkém vûku a vedle kolorektálních karcinomÛ jsou typické karcinomy endometria, Ïaludku, vajeãníkÛ, moãov˘ch cest, slinivky a dal‰í. CeloÏivotní riziko vzniku CRC je u muÏÛ odhadováno na 28-75 %, u Ïen 24-52 %, riziko vzniku karcinomu endometria je 27-71 % [1]. LynchÛv syndrom je dán zárodeãn˘mi mutacemi v DNA mismatch reparaãních (MMR) genech. Bylo vytipováno nûkolik genÛ asociovan˘ch s tímto syndromem, z hlediska zastoupení patogenních mutací má nejvût‰í v˘znam testování genÛ MLH1, MSH2 a MSH6 [2]. K molekulárnû genetickému testování jsou vybírány rodiny na základû Amsterdamsk˘ch kritérií, pfiípadnû dle revidovan˘ch kritérií z Bethesdy [1]. Od roku 1999 pro‰lo genetickou poradnou v MOÚ 310 nepfiíbuzn˘ch jedincÛ s podezfiením na LynchÛv syndrom. V letech 1999-2007 byly vzorky DNA odesílány na anal˘zu genÛ MLH1, MSH2 a MSH6 do FN Motol (189 probandÛ), od 1/2008 provádíme molekulární anal˘zu tûchto tfií vysoce rizikov˘ch genÛ v laboratofii Oddûlení epidemiologie a genetiky nádorÛ na MOÚ Brno (121 vy‰etfien˘ch probandÛ do 12/2009). Pro anal˘zu kódujících oblastí a míst sestfiihu pouÏíváme jako vyhledávací metodu vysokorozli‰ovací anal˘zu kfiivek tání za pouÏití fluorescenãní barviãky LCGreen Plus na pfiístroji LightScanner (Idaho Technology). Vzorky vykazující nestandardní profil tání sekvenujeme na genetickém analyzátoru 3130 firmy Applied Biosystems. U kaÏdého genu také provádíme vy‰etfiení intragenov˘ch pfiestaveb metodou MLPA (MRC-Holland). Ve skupinû 310 vy‰etfien˘ch probandÛ byla patogenní mutace nalezena u 34 probandÛ (11 %). U 23 probandÛ byla patogenní mutace nalezena v genu MLH1 (na molekulární úrovni se jednalo o 13 rÛzn˘ch mutací), v genu MSH2 byla mutace nalezena u 9 probandÛ (7 rÛzn˘ch) a v genu MSH6 u 2 probandÛ (2 rÛzné mutace). U dal‰ích 5 probandÛ byly metodou MLPA nalezeny celkem 4 rÛzné intragenové pfiestavby v genech MLH1 a MSH2. Jednalo se o 3 rÛzné rozsáhlé delece mající za následek ztrátu minimálnû 1/2 kódující ãásti genu, v jednom pfiípadû byla touto metodou detekována intragenová duplikace. Îádná pfiestavba nebyla nalezena v genu MSH6. Frekvence patogenních nálezÛ se s pouÏitím metody MLPA zv˘‰ila na 12,6 %. U dal‰ích 29 probandÛ byly nalezeny sekvenãní zmûny klasifikované jako varianty nejasného v˘znamu (missense zámûny, in frame delece), u kter˘ch v souãasnosti studujeme jejich vliv na nádorovou predispozici [3]. Genetické testování má velk˘ v˘znam pro rodinné pfiíslu‰níky. Pfiíbuzn˘m v riziku nabízíme po pfiedchozí genetické konzultaci prediktivní vy‰etfiení familiární mutace. NosiãÛm zárodeãné mutace v MMR genech je vytvofien preventivní program na základû mezinárodních doporuãení InSiGHT (http://www.insight-group.org). Jedná se o celkové fyzikální vy‰etfiení, kolonoskopii, gynekologická vy‰etfiení, ultrazvuk bfiicha, gastroskopii, urologická vy‰etfiení a dal‰í. Prevence je dÛleÏitá pro ãasn˘ záchyt nádorov˘ch onemocnûní, u léãby prvních stádií nádorÛ pfievládají pouze lokální chirurgické zákroky a vût‰inou se nevyskytují Ïádné dlouhodobé následky (více informací o genetickém testování Lynchova syndromu na www.mou.cz). Práce byla podpofiena grantem MZ0MOU2005. Literatura 1. Vasen HFA et al. J Med Genet 2007;44:353-362. 2. Lynch HT et al. Clin Genet 2009;76:1-18. 3. Ou J et al. Human mutation 2008;29(11):1337-1341.
193 Mutace v CHEK2 genu u rizikov˘ch rodin s predispozicí ke vzniku nádoru prsu.
Miková M., Macháãková E., Házová J., Navrátilová M., Foretová L. Oddûlení epidemiologie a genetiky nádorÛ, MasarykÛv onkologick˘ ústav Brno
Genetická predispozice je pfiíãinou 5-10 % nádorÛ prsu a ovaria. Hlavními predispoziãní geny jsou geny BRCA1 a BRCA2, dal‰ím v˘znamn˘m predispoziãním genem nádoru prsu je CHEK2 gen. Produktem CHEK2 genu je proteinkináza regulující prÛbûh bunûãného cyklu.
263
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY POSTERY
V na‰í laboratofii byla u probandÛ z rizikov˘ch rodin s predispozicí k nádoru prsu a ovaria, u kter˘ch nebyla nalezena mutace v BRCA1 nebo 2 genu, zji‰Èována pfiítomnost dvou v âeské populaci frekvenãnû nejãetnûj‰ích mutací v CHEK2 genu: delece exonÛ 9-10 a mutace c.1100delC (CHEK2 Ref.Seq. GenBank No. AF086904.1). Delece exonÛ 9-10 byla detekována metodou PCR za pouÏití specifick˘ch primerÛ pro tuto deleci (Walsh et al., JAMA 2006). Tato mutace byla zji‰tûna u deseti nepfiíbuzn˘ch rizikov˘ch rodin. Jedná se o velkou intragenovou deleci 5567 bp zahrnující exony 9-10, která vede k posunu ãtecího rámce a pfiedãasné terminaci translace CHEK2 proteinu v pozici kodonu 381 (p.Tyr337ProfsX2). Delece exonÛ 9-10 byla primárnû popsaná v USA u rizikov˘ch rodin s predispozicí ke vzniku nádoru prsu ãeskoslovenského pÛvodu (Walsh et al., 2006). Mutace c.1100delC byla detekována metodou vysokorozli‰ovací anal˘zy kfiivek tání (HRM-High Resolution Melting) s vyuÏitím pfiístroje LightScanner (Idaho Technology). Tato mutace byla zji‰tûna u devíti nepfiíbuzn˘ch rizikov˘ch rodin a jejím dÛsledkem je posun ãtecího rámce a pfiedãasná terminaci translace CHEK2 proteinu v pozici kodonu 381 (p.Thr367MetfsX15). U jedné rodiny byla spoleãnû s mutací c.1100delC v CHEK2 genu detekována metodou MLPA také delece exonu 20 v genu BRCA1. Kromû tûchto dvou nejãastûj‰ích mutací byla za pomocí metody HRM u jedné rodiny detekována v CHEK2 genu také missense zámûna c.1160C>A (p.Thr387Asn). Pfii studiích efektu na bunûãn˘ch liniích „in vitro“ byl popsán funkãní defekt CHEK2 proteinu p.Thr387Asn a je zde tudíÏ pfiedpoklad onkogenního efektu této varianty „in vivo“ (Wasielewski, Breast Cancer Res Treat. 2009). Celkem bylo na pfiítomnost 2 frekvenãnû nejãastûj‰ích mutací v genu CHEK2 vy‰etfieno více neÏ tisíc rizikov˘ch rodin s predispozicí ke vzniku nádoru prsu, z ãehoÏ vypl˘vá, Ïe frekvence v˘skytu kaÏdé z variant byla men‰í neÏ 1 %. PrÛmûrn˘ vûk pfii kterém nosiãky CHEK2 genu onemocnûly karcinomem prsu byl 45 let. Mutace v CHEK2 genu jsou klasifikovány jako stfiednû rizikové alely pro dûdiãnou predispozici ke vzniku nádoru prsu. Kumulativní riziko vzniku nádoru prsu pro nosiãky kauzální CHEK2 mutace v heterozygotním stavu bylo stanoveno na 37 % do vûku 70 let (Weischer, J Clin Oncol 2008). V souãasné dobû se pfiedpokládá, Ïe mutace v CHEK2 genu zvy‰uje pfiibliÏnû 2-5 násobnû riziko ke vzniku nádoru prsu a pravdûpodobnû také zvy‰uje riziko vzniku nádoru ‰títné Ïlázy a u muÏÛ prostaty (CHEK2 Breast Cancer Case-Control Consortium: Am J Hum Genet 2004, Cybulski, Am J Hum Genet 2004; Weischer, J Clin Oncol 2008). Role mutací v genu CHEK2 není dosud blíÏe vyjasnûna a jejich klinick˘ dopad je pfiedmûtem dal‰ího zkoumání. V souãasné dobû v na‰í laboratofii provádíme vy‰etfiení dvou frekvenãnû nejãetnûj‰ích mutací v CHEK2 genu (delece exonÛ 9-10 a mutace c. 1100delC) u v‰ech probandÛ z rizikov˘ch rodin s predispozicí k nádoru prsu a ovaria, u kter˘ch nebyla nalezena mutace v BRCA1 nebo BRCA2 genu a také u v‰ech probandÛ s podezfiením na Li-Fraumeni syndrom, u kter˘ch nebyla nalezena mutace v genu p53. Práce byla podpofiena grantem MZ0MOU2005 1. 2. 3. 4. 5.
Walsh et al., JAMA 2006, 295 (12): 1379-1388. Wasielewski, Breast Cancer Res Treat. 2009 Jan; 113(2):285-91. Weischer, J Clin Oncol 2008. CHEK2 Breast Cancer Case-Control Consortium: Am J Hum Genet 74:1175-1182, 2004. Cybulski, Am J Hum Genet 75:1131-1135, 2004.
194 VyuÏití HRM v diagnostice hereditárního nepolypósního kolorektálního karcinomu.
PavlÛ H., Kosinová V., Kuklová J., Macháãková E., Miková M., Házová J., Foretová L. Oddûlení epidemiologie a genetiky nádorÛ, MasarykÛv onkologick˘ ústav, Brno
Od roku 2007 pouÏíváme v na‰í laboratofii jako pre-sekvenaãní screeningovou metodu pro vyhledávání neznám˘ch mutací u hereditárního nepolypósního kolorektálního karcinomu – Lynchova syndromu, vysokorozli‰ovací anal˘zu kfiivek tání (HRM) na pfiístroji LightScanner firmy Idaho Technologies. Je to vysoce senzitivní, rychlá metoda vyuÏívaná k záchytu rÛzn˘ch mutací v krátk˘ch fragmentech DNA v heterozygotním stavu. Je zaloÏená na principu heteroduplexní anal˘zy. HRM anal˘za vyuÏívá vlastností fluorescenãní barvy, v na‰em pfiípadû LCGreen, která bûhem PCR reakce inkorporuje do dvoufietûzcové DNA. Bûhem postupného zahfiívání dochází k meltingu (denaturaci) DNA a barva se z jednofietûzcÛ uvolÀuje, coÏ se projevuje poklesem fluorescence. Pfiítomnost heteroduplexu v analyzovaném fragmentu DNA v˘raznû mûní profil kfiivky meltingu. Tato metoda umoÏÀuje ve vût‰inû pfiípadÛ pfiesné rozli‰ení rÛzn˘ch variant a mutací lokalizovan˘ch v analyzovaném fragmentu mnohdy i zachycení homozygotní varianty polymorfních oblastí. Rozli‰ení obou forem homozygotÛ v polymorfních oblastech v‰ak závisí na sekvenci analyzovaného úseku. Záchyt heterozygotního stavu je u metody HRM témûfi 100% pro PCR fragmenty s délkou v rozmezí cca 100-500bp. Analytick˘ program umoÏÀuje prohlíÏení kfiivek tání a identifikaci rozdíln˘ch profilÛ
264
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY POSTERY
a jejich správné vyhodnocení. Jako kontroly pfii vlastní anal˘ze jednotliv˘ch fragmentÛ pouÏíváme DNA se známou mutací, kontroly polymorfizmÛ a „slep˘ vzorek“. Pfii diagnostice HNPCC analyzujeme geny MLH1 (exon 1-19), MSH2 (exon 1-16), MSH6 (exon 1-10). VÏdy analyzujeme nejprve oblasti s v˘skytem mutací v ãeské populaci, pak pokraãujeme kompletní anal˘zou. Pozitivní nálezy – zmûny v profilu kfiivky tání – vÏdy ovûfiujeme sekvenováním, i kdyÏ se profil mutace, ve srovnání s pouÏit˘m kontrolním vzorkem, jeví jako naprosto jednoznaãn˘. Fragmenty s abnormálním meltingem jsou sekvenovány na 4 – kapilárním sekvenátoru Genetic Analyser 3130 (Applied Biosystems). HRM anal˘za slouÏí k detekci bodov˘ch mutací. Pro detekci intragenov˘ch pfiestaveb genÛ MLH1, MSH2, MSH6 pouÏíváme semikvantitativní metodu MLPA: Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification.
Pfii postupech vy‰etfiení se fiídíme doporuãením EMQN (The European Molecular Genetics Quality Network, www.emqn.org) a kaÏdoroãnû se zúãastÀujeme externí kontroly kvality organizované EMQN. Tato mezinárodní kontrola kvality vyhodnocuje nejen správn˘ záchyt mutace (genotypizace), ale také hodnotí biologickou a klinickou interpretaci nálezu. Tato práce byla podpofiena grantem Ministerstva zdravotnictví MZ0 MOU2005.
195 V˘skyt BRCA1 a BRCA2 mutací u Ïen s trojitû negativním typem karcinomu prsu (ER, PR a Her2).
Navrátil J., Svoboda M., Navrátilová M., Macháãková E., Miková M., Házová J., Foretová L. MasarykÛv onkologick˘ ústav, Brno
Trojitû negativní typ karcinomu prsu je charakterizován chybûním exprese estrogenov˘ch, progesteronov˘ch a Her-2 receptorÛ. Jeho podíl tvofií 10-15 % karcinomÛ prsu, vyskytuje se spí‰e u Ïen s niωím vûkem pfii stanovení diagnózy. Histologicky se jedná o nízce diferencované karcinomy, vût‰ina patfií do basal-like podskupiny. Klinicky se vyznaãují vy‰‰í agresivitou, ãasnûj‰ím vznikem lokálních recidiv a orgánov˘ch metastáz, neodpovídají na léãbu cílenou na bunûãné receptory a jejich odpovûì na chemoterapii není jednoznaãná. Tyto receptor-negativní karcinomy prsu se ãasto vyskytují u dûdiãn˘ch forem s nálezem patogenních mutací v BRCA1 genu. Práce sleduje záchyt patogenních mutací v BRCA1 a BRCA2 genu v souboru pacientek s trojitû negativním typem karcinomu prsu léãen˘ch v MOÚ v letech 2007-2009. Genetické testování bylo nabídnuto 95 pacientkám s trojitû negativním typem karcinomu prsu. V‰echny Ïeny splÀovaly kriteria k testování podle osobní a rodinné anamnézy. Vûk pacientek v dobû zji‰tûní onemocnûní byl mezi 25 a 74 lety. U sporadick˘ch trojitû negativních nádorÛ prsu se testování provádí, pokud se nádor prsu objevil do 50 let. U star‰ích Ïen v pfiípadû positivní rodinné anamnézy.
265
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY
U 76 Ïen byl potvrzen invazivní duktální karcinom, u 12 Ïen medulární karcinom, ve 2 pfiípadech se jednalo o lobulární karcinom, u 5 pÛvodní histologie nebyla dostupná. Bilaterální karcinom prsu byl zji‰tûn u 15 Ïen, u 5 Ïen s karcinomem prsu se vyskytla duplicita karcinomu ovaria nebo vejcovodu, u 2 Ïen duplicita karcinomu dûlohy ãi dûloÏního ãípku, u 1 pacientky pfiedcházel karcinomu prsu maligní melanom. U v‰ech pacientek byla provedena kompletní anal˘za obou genÛ BRCA1 a BRCA2 pomocí HA, PTT, HRM a MLPA anal˘zy. Pozitivní v˘sledky byly ovûfieny sekvenováním. U 33 pacientek (55 %) byla nalezena patogenní mutace v BRCA1 genu, u 4 pacientek (6,6 %) v BRCA2 genu, u 4 Ïen byla zji‰tûna varianta nejasného v˘znamu (UV) v BRCA1, u 1 Ïeny UV v BRCA2, u 18 pacientek nebyla nalezena mutace v genech BRCA, u 12 Ïen nebylo dosud testování provedeno, u dal‰ích 23 test probíhá. Z uveden˘ch údajÛ vypl˘vá vysoká pravdûpodobnost potvrzení dûdiãné formy nádoru prsu a nosiãství mutace pfiedev‰ím v BRCA1 genu u Ïen s trojitû negativním nádorem prsu. Pomocí dal‰í studie této skupiny pacientek bude moÏné upfiesnit doporuãení pro indikace k testování vãetnû vûkové limitace. Pfiedev‰ím u nosiãek BRCA1 mutace lze oãekávat rychlou progresi onemocnûní. Genetické testování má velk˘ v˘znam pro predikci rizika u pfiíbuzn˘ch. Vzhledem k omezen˘m moÏnostem léãby tûchto typÛ onemocnûní je tfieba zamûfiit pozornost na prevenci a nabídnout dÛslednou preventivní onkologickou péãi pfiíbuzn˘m osobám. Práce je podpofiena grantem IGA MZ âR ãíslo NS/10357-3.
196 Farmakogenetické aspekty terapie thiopuriny: pilotní v˘sledky studia
genotypu a farmakofenotypu thiopurin S-methyltransferázy u dûtské ALL . Bodi‰ová E.1, Vyskoãilová M.1, Miku‰ková, A.2, ·tûrba J.2, Dubská L.1, Valík D.1 1) Oddûlení laboratorní medicíny, MasarykÛv onkologick˘ ústav, Brno, [email protected]; 2) Klinika dûtské onkologie, Dûtská nemocnice, Fakultní nemocnice Brno
Thiopurin S-methyltransferáza (TPMT) je cytoplasmatick˘ enzym katalyzující S-methylaci aromatick˘ch a heterocyklick˘ch sulfhydrylov˘ch komponent thiopurinov˘ch léãiv vãetnû 6-thioguaninu, 6-merkaptopurinu a azathioprinu. Tato léãiva se pouÏívají v medicínû jako protinádorová léãiva a imunosupresiva pfii terapii autoimunitních onemocnûní, hematoonkologick˘ch onemocnûní u dûtí, idiopatick˘ch stfievních zánûtÛ a pfii transplantacích. Z thiopurinov˘ch léãiv vznikají vlastní úãinné thioguaninové metabolity, které se jako fale‰né báze inkorporují do nukleov˘ch kyselin a inhibují tak jejich transkripci. Dal‰ím mechanismem cytotoxického a imunosupresivního úãinku je inhibice de novo syntézy purinov˘ch nukleotidÛ zprostfiedkovaná dal‰ím úãinn˘m metabolitem methylthioinosinmonofosfátem, vytváfien˘m alternativní metabolickou cestou. TPMT je tedy zásadní enzym pro biodegradaci thiopurinÛ na neaktivní a netoxické metabolity, jeÏ jsou posléze vylouãeny z organismu. Dostateãná aktivita TPMT tak zabraÀuje hromadûní thioguaninov˘ch nukleotidÛ a vzniku vedlej‰ích neÏádoucích úãinkÛ pfii odbourávání thiopurinov˘ch léãiv jako jsou neurotoxicita, hepatotoxicita, myelosuprese, zánûty sliznic atd. SníÏená metabolická aktivita enzymu TPMT je dÛsledkem funkãních polymorfizmÛ v kódující oblasti genu TPMT, z nichÏ mezi nejãastûj‰í deficitní alely v indoevropské populaci patfií G238C (oznaãení TPMT*2), A719G (TPMT*3A) a A719G (TPMT*3C) a ménû ãastá G460A (TPMT*3B). U bûÏné populace neléãené thiopuriny se polymorfizmus TPMT neprojevuje. Klinické projevy deficitu TPMT mohou b˘t závaÏné pro léãené heterozygoty a homozygoty pro funkãnû variantní alely a genetické polymorfizmy tak znaãnou mûrou predisponují pacienta pro úãinnost a úspû‰nost léãby. Míra toxicity do jisté míry souvisí s pravdûpodobností vzniku sekundární malignity. Konzistentnû s tím se v posledních letech ukazuje, Ïe variantní genotyp/fenotyp TPMT je spojen se vznikem sekundárních malignit, vãetnû mozkov˘ch tumorÛ a akutní myeloidní leukémie u pacientÛ s vyléãenou akutní lymfoblastickou leukémií. Vy‰etfiení TPMT pfied podáním thiopurinÛ léãiv patfií mezi doporuãovanou souãást farmakogenetického algoritmu pro individualizaci dávek léãiva. Polymorfizmus genu TPMT pro v˘‰e zmínûné nejãastûj‰í deficitní alely byl stanoven u 50 dûtsk˘ch pacientÛ s ALL. Vzorky DNA byly izolovány z leukocytÛ periferní krve systémem MagNA Pure (Roche), kter˘ vyuÏívá technologii izolace DNA pomocí magnetick˘ch kuliãek. Pro molekulárnû genetickou anal˘zu byly navrÏeny specifické hybridizaãní sondy pro jednotlivé deficitní alely a optimalizovány podmínky real-time PCR. Na základû anal˘zy kfiivek teploty tání hybridizaãních sond LightSNiP (TibMolBiol) na pfiístroji LightCycler 480 (Roche) byly stanoveny genotypy TPMT u pacientÛ. V námi vy‰etfieném souboru pacientÛ byly zastoupeny následující genotypy TPMT*1/*1 (wildtype) (89,8 %), TPMT*2/*1 (2,0 %) a TPMT*3A/*1, resp. TPMT*3B/*3C, (8,2 %), genotypy TPMT*3B/*1 a TPMT*3C/*1 nebyly v na‰em souboru zachyceny. Aktivita enzymu TPMT je u pacientÛ sledována na základû mûfiení aktivity v erytrocytech pomocí kinetické HPLC. U vy‰etfien˘ch pacientÛ byly zji‰tûny jak individuální rozdíly v aktivitû TPMT, tak v˘znamné rozdíly v závislosti na genotypu TPMT, kdy jedinci nesoucí mutantní alelu vykazovali sníÏenou aktivitu enzymu. Komplexní farmakogenetické vy‰etfiení TPMT s individuální interpretací v˘sledku bylo provedeno u 42 pacientÛ s ALL. Postup se v dosavadní praxi jeví jako provediteln˘ a dle na‰eho názoru poskytuje ojedinûlé korelativní informace genotypu a farmakofenotypu pro konkrétního vy‰etfiovaného jedince. Práce byla podpofiena v˘zkumn˘m zámûrem FUNDIN MZMOU2005.
266
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY POSTERY
197 Erdheimova-Chesterova nemoc, pfiehled základních informací o této vzácné nemoci a její PET a PET/CT obraz. Koukalová R.1., Adam Z.2, ¤ehák Z.1, Va‰ina J.3 1) Oddûlení nukleární medicíny, MasarykÛv onkologick˘ ústav Brno, 2) Interní hematologická klinika LF MU a FN Brno, 3) Klinika nukleární medicíny LF MU a FN Brno.
Prvním klinick˘m pfiíznakem Erdheimovy-Chesterovy nemoci u muÏe narozeného v roce 1965 byl diabetes insipidus prokázan˘ v r. 2004. Do té doby byl zcela zdráv. Po zavedení substituce adiuretinem byl bez potíÏí dal‰í 4 roky. V roce 2008 se postupnû rozvinula dysartrie a následnû porucha hybnosti ve formû frustní pravostranné hemiparézy. Na MR mozku bylo opakovanû zachyceno nûkolik patologick˘ch infiltrátÛ, vãetnû infiltrace stopky hypof˘zy. Podezfiení na Erdheimovu-Chesterovu chorobu vyplynulo z FDG-PET vy‰etfiení a scintigrafie skeletu 99mTc-pyrofosfátem. Obû vy‰etfiení prokázala zv˘‰enou aktivitu v dlouh˘ch kostech dolních konãetin, dále pak v kostech pánve, kalvy, paÏních kostech a jednom obratli. Diagnóza byla stanovena histologick˘m hodnocením kostní dfienû získané z lopaty kosti kyãelní, v níÏ byla prokázána loÏisková infiltrace pûnit˘mi histiocyty s typick˘m imunofenotypem (CD68+,CD1a-,S100-). Nález odpovídající histologicky potvrzené diagnóze se potvrdil i nûkter˘mi jin˘mi zobrazovacími a laboratorními metodami. Na rentgenov˘ch snímcích skeletu byly prokázány typické osteosklerotické zmûny dlouh˘ch kostí dolních a horních konãetin. CT zobrazení dutiny bfii‰ní a hrudní prokázalo fibrózní zmûny v retroperitoneu a zesílení stûny aorty odpovídající zmûnám popisovan˘m u Erdheimovy-Chesterovy nemoci jako „coated aorta“. Nemoc provází napfi. i zv˘‰ení parametrÛ zánûtu (leukocytóza, trombocytóza, zv˘‰ená hladina CRP a fibrinogenu). Léãba byla zahájena chemoterapií cyklofosfamidem a etoposidem,s následnou aplikací G-CSF a sbûrem kmenov˘ch krvetvorn˘ch buÀek z periferní krve (PBSC). Po sbûru PBSC byla zahájena léãba pûtidenní aplikací 2-chlordeoxyadenosinem (Litac), kterou pacient dostával v mûsíãních intervalech. Erdheimova-Chesterova nemoc je velmi vzácné onemocnûní patfiící do skupiny maligních histiocytárních nemocí. Tyto tvofií jen nepatrn˘ zlomek ze v‰ech krevních chorob. Nejãastûj‰í z maligních histiocytárních nemocí je histiocytóza z Langerhansov˘ch bunûk (LCH). Poãet popsan˘ch pfiípadÛ Erdheimovy-Chesterovy choroby ve svûtû se v roce 2004 pohyboval kolem jednoho sta pfiípadÛ, v roce 2006 jich v lékafiské literatufie bylo napoãítáno pfies 200. Erdheimova-Chesterova nemoc má nûkteré spoleãné rysy s LCH. Prvním pfiíznakem obou nemocí mÛÏe b˘t diabetes insipidus, protoÏe obû nemoci mohou postihnout hypothalamus, stopku hypof˘zy a cerebellum. Obû nemoci mohou také po‰kodit plicní parenchym. Jin˘mi projevy se v‰ak tyto nemoci li‰í a li‰í se také prÛmûrn˘m vûkem v˘skytu. Erdheimova-Chesterova nemoc se pravidelnû vyskytuje v dospûlém vûku. Podstatou Erdheimovy-Chesterovy nemoci je proliferace histiocytÛ, obsahující tukové inkluze, které díky nim mají pûnit˘ charakter (foamy histiocytes). Tyto patologické histiocyty pravidelnû proliferují v dlouh˘ch kostech dolních konãetin, coÏ vede k typickému obrazu zbytnûní trabekul a kortikalis v tibiích a femurech. Dále mohou pûnité histiocyty infiltrovat retroperitoneum a zpÛsobit zánûtlivé a fibrotické zmûny. Stejn˘ proces mÛÏe probíhat také v mediastinu, postiÏeny mohou b˘t struktury v nûm uloÏené, srdce a cévy. Proliferace patologick˘ch histiocytÛ mÛÏe také postihnout plicní parenchym, kÛÏi i mozek. Mezi jednotliv˘mi nemocn˘mi proto mohou b˘t v˘razné rozdíly v rozsahu postiÏení. Pro léãbu této nemoci nejsou pro její vyjímeãnost vypracovaná Ïádná doporuãení, v publikovan˘ch popisech byla pouÏita léãba podobná jako u histiocytózy z Langerhansov˘ch bunûk. V prÛbûhu léãby bylo provedeno kontrolní PET/CT v odstupu cca 6,5 mûsíce. CT nález se podstatnûji nezmûnil, kromû nového nálezu na 3. Ïebru vlevo, pfietrvávala vy‰‰í metabolická aktivita zejména v dlouh˘ch kostech, v maxille a v˘‰e zmínûném Ïebru. Na podkladû v˘sledku kontrolního PET/CT vy‰etfiení byl zvolen jin˘ zpÛsob léãby. PET/CT je metodou, která hraje v˘znamnou roli nejen v diagnostice této vzácné choroby, ale mÛÏe mít i rozhodující v˘znam pfii posuzování úãinnosti léãby.
198 VyuÏití fluorovan˘ch PET radiofarmak 18F-fluorothymidinu
a natrium fluoridu v onkologické diagnostice – v˘sledky pilotní studie. Adam J.1, Bolãák K.2, Demlová R.3, Valík D.4 1) Ústavní lékárna, MasarykÛv onkologick˘ ústav, Brno 2) Oddûlení nukleární medicíny, MasarykÛv onkologick˘ ústav, Brno 3) Oddûlení klinick˘ch hodnocení, MasarykÛv onkologick˘ ústav, Brno 4) Oddûlení laboratorní medicíny, MasarykÛv onkologick˘ ústav, Brno
V roce 2009 byly na PET centru MOÚ provedeny studie s vyuÏitím fluoro-L-thymidinu (FLT) a fluoridu sodného. Oproti FDG tyto látky vykazují v urãit˘ch pfiípadech vy‰‰í specifiãnost a mohou tak umoÏnit zobrazení maligního procesu v pfiípadech, kdy nelze FDG pouÏít. Cílem pilotní studie bylo provûfiit moÏnosti a diagnostickou vyuÏitelnost tûchto dvou radiofarmak ve srovnání s obvykle pouÏívanou FDG.
267
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY POSTERY
Metoda PET vy‰etfiení pomocí 18F-FLT bylo provedeno u 11 pacientÛ a pomocí 18F-fluoridu u deseti pacientÛ. Tato vy‰etfiení vÏdy následovala po klasickém FDG PET skenu. Informace získané z obou typÛ skenÛ byly porovnány a vyhodnoceny. V˘sledky a závûr U markeru proliferace FLT jsme ovûfiili schopnost odli‰ovat zánûtlivé dûje od nádorové aktivity. FLT je velmi dobfie vyuÏiteln˘ v diagnostice mozkov˘ch metastáz. Natrium fluorid zobrazuje kostní tkáÀ jako v˘raznû aktivní biologickou strukturu. V pfiípadû tohoto vy‰etfiení bude tfieba se zamûfiit vzhledem k jeho témûfi 100% senzitivitû na moÏnou fale‰nou pozitivitu. Lze fiíci, Ïe obû tato radiofarmaka mají potenciál vyuÏití v klinické onkologii.
199 Co mÛÏeme oãekávat od 18F-FDG PET u nemocn˘ch s nádory neznámého pÛvodu?
¤ehák, Z.1, Staníãek, J.1, Stupalová J.1, Kocák I.2, Koukalová, R.1, Neveselá I.1, Bolãák. K.1 1) Oddûlení nukleární medicíny, 2) Klinika komplexní onkologické péãe, MasarykÛv onkologick˘ ústav, Brno.
Úvod Pozitronová emisní tomografie získala jiÏ pevné místo v diagnostice nádorov˘ch onemocnûní. Vût‰ina maligních nádorÛ vykazuje hypermetabolismus glukózy, a proto je lze detekovat pomocí 18F-FDG PET. Nûkdy je tak toto vy‰etfiení vyÏadováno i u pacientÛ s metastázami nádorÛ neznámého pÛvodu. Indikující lékafie samozfiejmû v této indikaci zajímá detekce moÏného nádorového prima. V letech 2004 aÏ 2009 jsme na oddûlení nukleární medicíny Masarykova onkologického ústavu v Brnû vy‰etfiili celkem 305 pacientÛ s nádory neznámého pÛvodu. Po provedení PET skenu jsme se pokusili mimo prosté detekce a popisu hypermetabolick˘ch loÏisek odhadovat i moÏné nádorové primum. Dle dostupn˘ch literárních údajÛ je „v˘tûÏnost“ PET vy‰etfiení v této indikaci v rozmezí 20-38 % (dle rÛzn˘ch autorÛ). Mezi na‰imi pacienty jsme odhalili napfi. plicní karcinomy, karcinomy pankreatu, nádory ORL a ‰títnice, kolorektální karcinomy a nádory prsu. U vût‰iny vy‰etfiení jsme v‰ak moÏné primární loÏisko bohuÏel neodhadli nebo ani odhadnout nemohli. Do této skupiny bychom mohli zafiadit nemocné s generalizovan˘m postiÏením uzlin (napfi. malobunûãné karcinomy, lymfomy), nemocné s moÏn˘m primárním loÏiskem pod detekãními moÏnostmi PET vy‰etfiení, ale i na druhou stranu pfiípady s pfiíli‰ velk˘m mnoÏství, ãasto i spl˘vajících, loÏisek. Dal‰ím pfiínosem PET vy‰etfiení mohla b˘t skuteãnost, Ïe kromû známého postiÏení (napfi. uzlin mediastina, jater) se zobrazila novû i povrchovûji uloÏená a biopsii pfiístupná loÏiska (napfi. podkoÏní meta, uzliny v nadklíãcích, na krku). Závûr Asi u 1/5 nemocn˘ch s nádory nezmámého origa mÛÏeme dle 18F-FDG PET odhadnout moÏné nádorové primum, rovnûÏ lze v nûkter˘ch pfiípadech detekovat povrchovû uloÏená a biopsii pfiístupná loÏiska. 18F-FDG PET tak mÛÏe mít místo v iniciální diagnostice tûchto nemocn˘ch.
200 Jak na ztrátu identifikace studie u fúze obrazÛ ze zobrazovacích modalit. Bartl J.
ONM & PET Centrum, MasarykÛv onkologick˘ ústav Brno
Úãel U nûkter˘ch vyhodnocovacích stanic k PET nebo PET/CT zobrazovacím modalitám zpÛsobuje v˘chozí nastavení SW aplikace pro fúzi obrazÛ ztrátu identifikace studie. Cíl Odmítnutí archivace chybnû fúzovan˘ch obrazÛ z PET nebo PET/CT vyhodnocovací stanice Siemens Syngo. Materiál: SW Dicom Modality Tool Kit (DCMTK) [1], OS Linux, SW VirtualBox [2]. Metoda V˘chozí obrazovou modalitou je pro jakoukoliv SW fúzi obrazÛ s modalitou PT standardnû CT nebo MR. V˘sledné fúze obrazÛ tak mají vÏdy „Accession Number“ a „Study ID” v˘chozí obrazové modality. CT nebo MR obrazy z jiné neÏ aktuální studie (PT) tak zpÛsobují ztrátu identifikace studie. Kromû toho navíc dochází pfii následné archivaci takto vytvofien˘ch fúzí k neÏádoucímu „míchání” obrazov˘ch dat do CT nebo MR studií.
268
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY POSTERY
MoÏn˘m fie‰ením je zahájit fúzi obrazÛ modalitou PT a po ovûfiení tohoto fúzovacího pravidla na doãasném archivu (TMP PACS) pak pfieposlat fúzi obrazÛ na cílov˘ PACS. V˘sledky NavrÏené fie‰ení umoÏÀuje po dotazu z NIS bezproblémové zobrazení v‰ech pacientsk˘ch obrazov˘ch dat z PACS pro dané vy‰etfiení. Odeslání chybnû fúzovan˘ch obrazÛ na cílov˘ PACS je zamítnuto a souãasnû oznámeno na pfiíslu‰né pracovní stanici Syngo. Uvedené fie‰ení bylo realizováno se SW DCMTK (TMP PACS) v prostfiedí OS Linux na HW pro klinickou stanici PACS. S vyuÏitím SW VirtualBox OSE, pro virtualizaci HW, slouÏí tato stanice navíc ke svému pÛvodnímu úãelu. Závûr ¤e‰ení pouÏívající volnû dostupné SW nástroje nemusí b˘t vÏdy snadná, ale v nûkter˘ch pfiípadech jsou nejlevnûj‰í. Literatura 1. OFFIS DCMTK Documentation, internet http://support.dcmtk.org/docs/ 2. VirtualBox Open Source Edition, internet http://www.virtualbox.org/wiki/Downloads Podpofieno: Tento projekt je souãástí v˘zkumného programu MZ0MOU2005 “Funkãní diagnostika nádorÛ”.
201 Monitoring profesní expozice cytotoxick˘m léãivÛm na pracovi‰tích zaji‰Èujících pfiípravu a aplikaci chemoterapie.
Odrá‰ka P.1,3,DoleÏalová L.2, Gorná L.2, Vejpustková R.2, Prudilová M.2, Bláha L.1,3 1) Oddûlení laboratorní medicíny, MasarykÛv onkologick˘ ústav, Brno 2) Ústavní lékárna, MasarykÛv onkologick˘ ústav, Brno 3) RECETOX, Pfiírodovûdecká fakulta, Masarykova univerzita, Brno
Úvod a cíle studie Mnohá cytotoxická léãiva (CL) vykazují fiadu váÏn˘ch vedlej‰ích úãinkÛ jako je karcinogenita, reprodukãní toxicita a vysoká orgánovû specifická toxicita (napfi. pro játra, ledviny, moãov˘ mûch˘fi, srdce) [1]. Díky tomuto pÛsobení byla CL zafiazena do kategorie nebezpeãn˘ch léãiv, se kter˘mi je nutno zacházet obdobnû jako s ostatními nebezpeãn˘mi chemick˘mi látkami. Cílem této studie bylo pomocí metod analytické chemie zjistit míru kontaminace pracovního prostfiedí a expozice zdravotnick˘ch pracovníkÛ zaji‰Èujících pfiípravu a aplikaci CL v Masarykovû onkologickém ústavu v Brnû (MOÚ). Kontaminace pracovi‰tû byla hodnocena na základû sledování vybran˘ch CL na povrchu rÛzného vybavení pracovi‰tû a v pracovním ovzdu‰í. Expozice plynoucí z této kontaminace pak byla ovûfiována mûfiením pfiítomnosti CL na pokoÏce rukou a v moãi exponovan˘ch pracovníkÛ. Materiál a metody Kontaminace studovan˘ch pracovi‰È a profesní expozice CL byla sledována stanovováním dvou vybran˘ch markerÛ (cyklofosfamidu a platinov˘ch cytostatik) v odebran˘ch vzorcích. Kvantifikace cyklofosfamidu byla provádûna pomocí vysoko úãinné kapalinové chromatografie (Agilent HP 1200) spojené s hmotnostním spektrometrem (Agilent 6410 Triple Quad). Obsah platinov˘ch léãiv byl sledován nespecifick˘m stanovováním celkového mnoÏství platiny pomocí hmotnostní spektrometrie s indukãnû vázan˘m plazmatem (Agilent ICP-MS 7500ce). Povrchová kontaminace pracovi‰tû byla sledována pomocí stûrÛ povrchu vybraného vybavení (podlahy místnosti, pracovní stÛl, telefonní sluchátko apod.) pomocí kompresního obkladu z netkané textilie navlhãen˘m acetátov˘m pufrem (pH = 4). PouÏité stûrky byly extrahovány stejn˘m rozpou‰tûdlem v ultrazvukové lázni po dobu 30 minut. Vzorky vzduchu byly odebírány technikou aktivního ãerpání vzduchu pfies teflonov˘ filtr s porozitou 1 µm (SKC Ltd., Eighty Four, PA, USA) rychlostí 2 l/min a pfies pevn˘ sorbent Strata X (Phenomenex, Torrance, CA, USA) rychlostí 0,25 l/min. Pro zv˘‰ení kapacity vzorkování na kolonky Strata X, bylo vzorkování provádûno pomocí vakuového manifoldu umoÏÀujícího pfiipojení 5 kolonek najednou. Odebrané vzorky byly extrahovány smûsí methanolu a acetonitrilu v pomûru 1:1 v ultrazvukové lázni po dobu 30 minut. Získané extrakty byly evaporovány do sucha v rotaãní vakuové odparce SpeedVac. Po odpafiení organického rozpou‰tûdla byl vzorek rekonstituován v acetátovém pufru (pH = 4). Dermální expozice byla hodnocena na základû pfiítomnosti vybran˘ch CL v oplachu rukou sledovan˘ch pracovníkÛ. K oplachu byly vyuÏívány PE sáãky naplnûné 50 ml destilované vody. Oplach se provádûl pomocí bûÏn˘ch um˘vacích pohybÛ vykonávan˘ch po dobu 0,5 min. Pfied anal˘zou byl kaÏd˘ vzorek pfiefiltrován pfies celulózov˘ filtr.
269
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY POSTERY
Celková expozice studovan˘m léãivÛm byla sledována na základû jejich kvantifikace ve 24-hodinovém smûsném vzorku moãe odebran˘m ve ãtvrtém dni pracovního t˘dne. Stanovení cyklofosfamidu spoãívalo v extrakci 3 ml moãi na pevnou fázi (30 mg Strata X sorbentu). Eluce analytu byla provádûna 1 ml smûsi methanolu a acetonitrilu v pomûru 1:1. Stanovení celkové platiny v moãi bylo provádûno u vzorkÛ pfiipraven˘ch termickou mineralizací 2 ml moãi za pÛsobení koncentrované kyseliny dusiãné (1 ml), 30 % peroxidu vodíku (1 ml) a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (1 ml). Po odpafiení smûsi byl vzorek rekonstituován v 5 ml 1% HCl. V˘sledky a diskuze Provedená mûfiení prokázala ãastou povrchovou kontaminaci v‰ech studovan˘ch pracovi‰È (skladu a pfiípravny CL v ústavní lékárnû a chemoterapeutické ambulance). Nejvy‰‰í kontaminace byla zji‰tûna v okolí míst, kde dochází k aplikaci cytostatik (podlaha pod infuzním stojanem, infuzní pumpa, aplikaãní kfieslo). Mediánová kontaminace zji‰tûná v tûchto místech ãinila 0,74 ng jednotliv˘ch léãiv na cm2 (maximální hodnota pak ãinila 225 ng/cm2). Mediánové hodnoty kontaminace pracovních stolÛ pro cyklofosfamid a platinu ãinily < 3 a < 1 ng/cm2 ve skladu CL, 59 a 8 ng/cm2 v pfiípravnû CL a 52 a 35 ng/cm2 v chemoterapeutické ambulanci (poãet vzorkÛ odebran˘ch na kaÏdém pracovi‰ti byl shodn˘, N = 12). Kontaminaci vzduchu parami cyklofosfamidu se v porovnání s povrchovou kontaminací podafiilo zjistit pouze v chemoterapeutické ambulanci a to ve velmi nízk˘ch koncentracích (max. 4,7 ng/m3, N = 5). Koncentrace aerosolÛ a par cytotoxick˘ch léãiv ve skladu a pfiípravnû cytostatik byla vÏdy niωí neÏ limit detekce metody (0,05 ng/m3). S nejvy‰‰í pravdûpodobností se na udrÏování podlimitních koncentrací zaslouÏil ventilaãní systém, na kter˘ byly prostory lékárny pfiipojeny a kter˘ permanentnû tyto prostory vûtral. V pfiípadû oplachÛ rukou (N = 37) byla detekovatelná mnoÏství cyklofosfamidu zji‰tûna u 11 osob v rozmezí 11-361 ng/obû ruce. Více citlivá metoda pro stanovení platiny umoÏnila tento prvek detekovat u 26 osob v rozmezí 0,5-39,7 ng/obû ruce. Oba analyty byly nejãastûji a v nejvy‰‰ích koncentracích nalezeny opût u zdravotníkÛ zaji‰Èujících aplikaci CL. Niωí kontaminace zji‰tûná u pracovníkÛ ve skladu a pfiípravnû CL je ve shodû se zji‰tûnou niωí povrchovou kontaminací prostfiedí a s dÛsledn˘m pouÏívání ochrann˘ch rukavic v pfiípadû pfiípravny CL. Z celkového poãtu 30 osob, které poskytly vzorek moãe, byla exkrece cyklofosfamidu zji‰tûna pouze u 2 ze 7 zdravotních sester z chemoterapeutické ambulance (39 a 107 ng/24 hod.). Zv˘‰ená exkrece platiny (>10ng/24 hod.) byla zji‰tûna u 3 ze 7 pracovníkÛ chem. ambulance (21, 32 a 43 ng/24 hod.), 3 z 8 sester lÛÏkového oddûlení (13, 31 a 208 ng/24 hod.) a 3 ze 14 pracovníkÛ ústavní lékárny (13, 17 a 132 ng/24 hod). I pfies prokázanou expozici a biologick˘ pfiíjem CL pracovníky MOÚ je karcinogenní riziko plynoucí z této chemické zátûÏe s nejvût‰í pravdûpodobností v pfiijateln˘ch mezích. Karcinogenní riziko související s celoÏivotní expozicí cyklofosfamidu nepfiesahuje hodnotu 4.10-5 (4 pfiípady onkologického onemocnûní na milion exponovan˘ch osob). V oficiální literatufie je pfiitom za hranici akceptovatelného rizika povaÏován interval 1-100 pfiípadÛ zhoubného novotvaru v milionové populaci [2]. Komplexní hodnocení rizik zahrnující v‰echny mechanismy úãinku CL v‰ak limituje dostupnost toxikologick˘ch dat kvantifikujících vztah dávka-úãinek u v‰ech typÛ toxicit. Z tohoto dÛvodu v souãasné dobû nelze hodnotit rizika související napfiíklad s imunosupresivním pÛsobením a reprodukãní toxicitou (ovlivnûním fertility). V dÛsledku tohoto omezení je v souãasné dobû nejãastûji doporuãován princip pfiedbûÏné opatrnosti, na základû kterého by mûla b˘t expozice sniÏována na co nejniωí moÏnou úroveÀ [3]. Závûr Provedená studie prokázala ãetnou kontaminaci povrchu rozliãného vybavení pracovi‰È vyuÏívan˘ch pro manipulaci s CL. V dÛsledku kontaktu zdravotnick˘ch pracovníkÛ s tímto vybavením pak ãasto dochází k dermálnímu pfiíjmu CL. Pfiíjem CL inhalaãní cestou se v porovnání s tím zdá b˘t ménû v˘znamn˘. Zji‰tûné v˘sledky ukázaly, Ïe v souãasnosti vyuÏívaná technologická a systémová opatfiení t˘kající se manipulace s CL jsou z hlediska pfiedcházení úniku CL do pracovního prostfiedí nedostateãná. Nejvût‰í expozice byla pozorována u pracovníkÛ zaji‰Èujících aplikaci CL, bûhem které se pfiedev‰ím v prÛbûhu rozpojování infuzních setÛ na závûr aplikace uvolÀují stopová mnoÏství CL do volného prostfiedí. Podûkování V˘zkum je podporován projektem CYTO 2B06171 s podporou Ministerstva ‰kolství, mládeÏe a tûlov˘chovy âR. Literatura 1. Sessink, P. J. M., Bos, R. P. (1999). Drugs hazardous to healthcare workers – Evaluation of methods for monitoring occupational exposure to cytostatic drugs. Drug Safety 20(4): 347-359. 2. âupr, P., Koptíková, J., ·antroch, J., Barto‰, T., Bednáfiová, Z., MuÏík, J., Holoubek, I., Du‰ek, L. (2007). Metodické moÏnosti hodnocení zdravotních rizik na populaãní úrovni s vyuÏitím dostupn˘ch environmentálních a epidemiologick˘ch dat. Klinická onkologie 20(4): 190-196. 3. Connor, T. H., McDiarmid, M. A. (2006). Preventing occupational exposures to antineoplastic drugs in health care settings. Ca-a Cancer Journal for Clinicians 56(6): 354-365.
270
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY POSTERY
202 Zdravotná dokumentácia v hospici. Schmidtová Z.1, Slamková A.1, Kvasnicová Z.2
1) Katedra o‰etrovateºstva, Fakulta sociálnych vied a zdravotníctva, UKF v Nitre 2) Katedra o‰etrovateºstva Fakulty zdravotníctva TnUAD v Trenãíne
Podºa Koncepcie zdravotnej starostlivosti v odbore paliatívna medicína vrátane hospicovej starostlivosti (2006) hospic „poskytuje paliatívnu starostlivosÈ najmä chor˘m s pokroãil˘m ochorením v jeho terminálnej fáze a tesne pred smrÈou a zväã‰a nevykonáva lieãbu zameranú proti progresii ochorenia (protinádorovú chemoterapiu, rádioterapiu a podobne)“ [1]. StarostlivosÈ poskytovaná v hospici (hospicová starostlivosÈ) zah⁄Àa v‰etky prvky paliatívnej starostlivosti, to znamená paliatívnu medicínu, o‰etrovateºskú, psychologickú, spirituálnu, respitnú a terminálnu starostlivosÈ, ako aj starostlivosÈ o pozostal˘ch. Cieºom zdravotnej starostlivosti poskytovanej v hospici „je zlep‰enie kvality Ïivota, zmiernenie utrpenia t˘chto osôb a stabilizácia ich zdravotného stavu“ [2]. Hospic je zdravotnícke zariadenie ústavnej zdravotnej starostlivosti. SúãasÈou hospicu môÏe byÈ aj poskytovanie zdravotnej starostlivosti v zdravotníckych zariadeniach ambulantnej zdravotnej starostlivosti vrátane domácej starostlivosti v byte chorého [3]. Uspokojovanie potrieb pacientov v hospicovej starostlivosti je v centre pozornosti paliatívneho o‰etrovateºstva, ktoré túto funkciu môÏe plniÈ len premyslen˘m a plánovit˘m spôsobom. Príkladom takéhoto prístupu je metóda starostlivosti zameranej na pacienta, t. j. systematick˘ a ‰pecifick˘ spôsob individualizovanej starostlivosti o chorého. Nevyhnutnou súãasÈou plánovanej starostlivosti je o‰etrovateºská dokumentácia, ktorá je súãasÈou zdravotnej dokumentácie [4]. Zdravotná dokumentácia je neoddeliteºnou súãasÈou poskytovania zdravotnej starostlivosti. Podºa zákona ã. 576/2004 Z. z. o zdravotnej starostlivosti, sluÏbách súvisiacich s poskytovaním zdravotnej starostlivosti a o zmene a doplnení niektor˘ch zákonov v znení neskor‰ích predpisov je zdravotná dokumentácia „súbor údajov o zdravotnom stave osoby, o zdravotnej starostlivosti a o sluÏbách súvisiacich s poskytovaním zdravotnej starostlivosti tejto osobe“ [5]. V Slovenskej republike (SR) od 15. októbra 2009 nadobudlo úãinnosÈ Odborné usmernenie Ministerstva zdravotníctva SR o vedení zdravotnej dokumentácie, ktorého súãasÈou je aj o‰etrovateºská dokumentácia. Úãelom odborného usmernenia je „zabezpeãiÈ jednotnú obsahovú ‰truktúru vedenia zdravotnej dokumentácie zdravotníckymi pracovníkmi pri poskytovaní zdravotnej starostlivosti“ [6]. Ide vlastne o prepojenie lekárskej a o‰etrovateºskej dokumentácie. Podºa spomínaného odborného usmernenia vedie zdravotnú dokumentáciu v rozsahu o‰etrovateºskej starostlivosti v zdravotníckych zariadeniach o‰etrujúca sestra alebo o‰etrujúca pôrodná asistentka. Tvoria ju zápis vstupného posúdenia zdravotného stavu osoby, zápisy (v dekurzoch) o poskytnutej o‰etrovateºskej starostlivosti a o‰etrovateºská prepú‰Èacia správa, ktoré sú súãasÈou lekárskej prepú‰Èacej správy. Vzory zdravotn˘ch záznamov sú uvedené v prílohe Odborného usmernenia [7]. Zdravotná dokumentácia tak pomáha koordinovaÈ prácu viacer˘ch ºudí pri starostlivosti o pacienta, vyluãuje, aby pacient kaÏdému z o‰etrujúcich opakoval tie isté informácie, zabezpeãuje dôslednú starostlivosÈ a zniÏuje moÏnosÈ omylu [8]. Odborné usmernenie (a vzory zdravotn˘ch záznamov) predstavujú minimálny ‰tandard vedenia zdravotnej starostlivosti v súlade so zákonmi Slovenskej republiky. KeìÏe poskytovanie hospicovej starostlivosti má svoje ‰pecifiká, je cieºom ná‰ho projektu upraviÈ (podºa Odborného usmernenia) a roz‰íriÈ zdravotnú dokumentáciu podºa potrieb hospicu, konkrétne hospicu – dom pokoja a zmieru u Bernadetky v Nitre a následne aj v Hospici Milosrdn˘ch sestier v Trenãíne. Príspevok je súãasÈou grantového projektu UGA – VIII/9/2009. Názov projektu: Potreby pacientov a dokumentácia v paliatívnej starostlivosti. Zoznam bibliografick˘ch odkazov 1. Koncepcia zdravotnej starostlivosti v odbore paliatívna medicína vrátane hospicovej starostlivosti, ã.17463/OZS zo dÀa 19. 6. 2006. 2. Vyhlá‰ka Ministerstva zdravotníctva Slovenskej republiky ã. 770/2004 Z.z, ktorou sa ustanovujú urãujúce znaky jednotliv˘ch druhov zdravotníckych zariadení. 3. Zákon ã. 578/2004 Z.z. o poskytovateºoch zdravotnej starostlivosti, zdravotníckych pracovníkoch, stavovsk˘ch organizáciách v zdravotníctve a o zmene a doplnení niektor˘ch zákonov. 4. Poledníková, ª., Slamková, A. SpæÀa dokumentovanie o‰etrovateºskej starostlivosti o seniorov v lôÏkovom zariadení svoj v˘znam? In: O‰etrovateºstvo 21. storoãia v procese zmien II: zborník z 2. medzinárodnej vedeckej konferencie. Nitra: UKF, 2007. s. 366-385. 5. Zákon ã. 576/2004 Z. z. o zdravotnej starostlivosti, sluÏbách súvisiacich s poskytovaním zdravotnej starostlivosti a o zmene a doplnení niektor˘ch zákonov v znení neskor‰ích predpisov. 6. Kontrová, ª. Vedenie zdravotnej dokumentácie po novom. In Sestra a lekár v praxi, 2009, roã. 8, ã. 11-12, s. 4. 7. Odborné usmernenie Ministerstva zdravotníctva Slovenskej republiky o vedení zdravotnej dokumentácie, Vestník MZ SR, roãník 57, ãiastka 42-48, vydaná 15. októbra 2009. 8. Slamková, A., Poledníková, ª., Jagelková, ª. O‰etrovateºská dokumentácia v podmienkach hospicovej starostlivosti. In: O‰etrovateºstvo 21. storoãia v procese zmien II: zborník z 2. medzinárodnej vedeckej konferencie. Nitra: UKF, 2007. s. 421-429.
271
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY POSTERY
203 Onkologick˘ pacient ve vztahové síti souãasného systému zdravotní péãe v âR: potfieby – rizika – v˘zvy. Nosálková M. Centrum prevence a psychosociální pomoci Amelie o. s., Kosinova 7, Olomouc – Katedra psychologie FF UPOL
Na péãi o pacienta s chronick˘m onemocnûním, mezi nûÏ se onkologická onemocnûní díky pokrokÛm v léãbû zafiazují, se podílí stále komplexnûj‰í t˘m odborníkÛ. K tûmto zmûnám dochází v dÛsledku tendence aplikovat teoreticky bohatû zdokumentovan˘ fakt multifaktoriální podmínûnosti lidského organismu – tedy provázanosti bio-psycho-sociálních a potaÏmo téÏ spirituálních aspektÛ – v praxi, pfii léãbû. VzrÛstající incidence onkologick˘ch onemocnûní provázená neopomenuteln˘mi spoleãensk˘mi a zejména ekonomick˘mi dÛsledky daly vzniknout speciální disciplínû – psychoonkologii. „Psychoonkologie je v porovnání s ostatními obory relativnû novou oblastí interdisciplinární spolupráce mezi onkology, imunology, endokrinology, psychology a sociology.“
Lékař Rodina –blízcí
Zdravotní sestra Psycholog /psychoterapeut
Dobrovolník
Svépomocné skupiny Další formy odborné péče
Pacient Duchovní
Nutriční sestra Sociální Fyzioterapeut, ergoterapeut pracovnice
Obrázek 1 – Systémov˘ pfiístup k péãi o onkologického pacienta V souãasnosti tak mÛÏeme hovofiit o systémovém pfiístupu, kdy v˘znamná role v péãi o chronicky nemocného se pfiiznává nejen lékafiskému t˘mu a dal‰ímu zdravotnickému personálu, ale také psychologÛm/psychoterapeutÛm, sociálním pracovníkÛm, duchovním ãi napfi. dobrovolníkÛm – coby specialistÛm na lidsk˘ vztah. Pfii konstituování nov˘ch forem komplexní péãe o onkologicky nemocného se jako nezanedbatelné jeví také zmûny v sociální oblasti: ve funkci rodiny, v mezilidsk˘ch vztazích v‰eobecnû, v hodnotovém Ïebfiíãku atd. Promítají se zde jistû téÏ demografické jevy jako napfi. stárnutí populace, zvy‰ující se vûk odchodu do dÛchodu atd. ZároveÀ vzhledem ke stávající situaci zdravotnictví i jejím v˘hledÛm (viz Obrázek 2) vystupuje do popfiedí nutnost restrukturalizace takto novû vzniklé vztahové sítû: jednotliv˘ch rolí (kompetence, odpovûdnosti, vzájemné vymezení), komunikaãních tokÛ, za podmínky vymezení jasn˘ch cílÛ a prevence moÏn˘ch rizik.
272
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY POSTERY
1 Zdravotní systém v âR
Obrázek 2 – Zdravotní péãe jako systém – zdroje, v˘stupy, zpûtná vazba Hlavní cíle zdravotní péãe: • SníÏení úmrtnosti • SníÏení nemocnosti • ProdlouÏení Ïivota • Zv˘‰ení kvality Ïivota Návrhy strukturálních opatfiení MZâR – v návaznosti na v˘hledy oboru • SniÏování poãtu akutních lÛÏek • Pfiesun péãe do ambulantního reÏimu • Zkracování o‰etfiovací doby Vybrané „oÏehavé otázky“ souãasné zdravotní péãe v oblasti: • V˘hledy oboru (vzrÛstající chronicita onemocnûní – vysoké náklady na léãbu – stoupající incidence atd.) • Compliance pfii léãbû, zneuÏívání péãe, osobní zainteresovanost na zdravotním stavu • Povûdomí o nemoci (tabu, „rakovina jako rozsudek smrti“ atd.) • Kvalita – ekvita – ekonomie péãe • ZátûÏ – vyhofiívání zdravotnického personálu • Etické a právní aspekty poskytování zdravotní péãe 2 Pacient Potfieby na stranû pacienta (situace hospitalizace – role nemocného – coping)
Obrázek 3 – Potfieby pacienta
273
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY POSTERY
3 Závûr: Potfieby – rizika – v˘zvy Vzhledem ke stávající situaci zdravotního systému v âR (ad 1) i v˘hledÛm, na které mÛÏeme usuzovat z v˘voje situace ve vyspûlej‰ích zahraniãních systémech, se dá oãekávat v˘razn˘ tlak na pfienesení odpovûdnosti za vlastní zdraví z instituce na jedince (zmûny v systému zdravotního poji‰tûní, zdÛraznûní sociální solidarity, ãásteãná deinstitualizace péãe atd.). V takovém v˘hledu pak vzrÛstá role organizací doplÀujících systém institucializované péãe o dal‰í formy odborné i laické intervence – svépomocn˘ch skupin, dobrovolnick˘ch organizací, obãansk˘ch sdruÏení atd. V souãasnosti se takové formy intervence uplatÀují zejména v oblasti sekundární péãe (jako doplnûk zdravotní péãe klasické), popfi. v oblasti terciální (návrat do bûÏného Ïivota, podpora resocializace). Odhady WHO v‰ak naznaãují nutnost pohlédnout na problematiku ponûkud jinou optikou: Pokud nedojde k zásadním opatfiením v oblasti prevence a léãby nádorov˘ch onemocnûní, pfiibude celosvûtovû v období kolem roku 2020 kaÏdoroãnû na 16 milionÛ nov˘ch pacientÛ. Je nabíledni, Ïe pfii takovém nárÛstu nov˘ch pacientÛ se v dohledné dobû problematika komplexního fie‰ení terciální prevence pfiesune z kategorie moÏností následné péãe do kategorie spoleãenské nutnosti.
Obrázek 4 – Propojení systému péãe V návaznosti na tyto trendy prezentujeme pfiehled participujících subjektÛ s jejich zdroji a potfiebami, vytyãujeme moÏná rizika spojená s jejich zapojením a poukazujeme na potenciál skryt˘ ve funkãním propojení jednotliv˘ch sloÏek (viz poster).
204 Protikufiácké aktivity Masarykova onkologického ústavu Hrnãifiíková I., Bfiezková V., ·achlová M., Joukalová Z.
Poradna pro zdravou v˘Ïivu a odvykání koufiení, MasarykÛv onkologick˘ ústav, Brno
V r. 2001 byla otevfiena v Masarykovû onkologickém ústavu v Brnû Poradna pro zdravou v˘Ïivu a odvykání koufiení. SlouÏí nejenom onkologick˘m pacientÛm a zamûstnancÛm MOÚ, ale také ‰iroké vefiejnosti a je pro klienty zdarma. Patronát nad poradnou pfievzala Liga proti rakovinû Brno. V léãbû vyuÏíváme kombinaci 2 terapií – Motivaãních rozhovorÛ a Kongnitivnû behaviorální. Pfiipravujeme fiadu akcí i pro dûti a mladistvé. Pfiehled preventivních a edukaãních programÛ celkovû Liga proti rakovinû Brno se zamûfiuje na v‰echny cílové skupiny – dûti, adolescenty, dospûlé, seniory. Formou prezentací, pfiedná‰ek, soutûÏí, her a kurzÛ se snaÏí mezi tyto skupiny roz‰ifiovat znalosti o prevenci i o rizicích vzniku nádorov˘ch onemocnûní. Liga proti rakovinû Brno se vûnuje prevenci primární, sekundární i terciární. Hlavními tématy v‰ech akcí jsou prevence onkologick˘ch onemocnûní, správná v˘Ïiva, nekoufiení, sport a pohybová aktivita.
274
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY POSTERY
Pfiehled edukaãních programÛ zamûfien˘ch na prevenci a odvykání koufiení Dûlení dle cílové skupiny: Dûti a mládeÏ • Típni to! – sportovnû osvûtová akce pro dûti základních ‰kol. Formou hry upozorÀujeme na riziko koufiení a prosazujeme zdrav˘ Ïivotní styl (disciplíny: Tak chutná pusa od kufiáka, Hod na koufiícího Karla, Bûh s cigaretou – coÏ je trubka od koberce.) – od roku 2003 – cca 35 ‰kol • Típni to – v˘tvarná soutûÏ pro dûti. Hodnotili jsme 300 v˘kresÛ na téma koufiení. • Típni to – v˘stava pro Ïáky Z· a S· – v roce 2006 byla k dispozici na Magistrátu mûsta Brna, nyní jde o putovní v˘stavu – umístûna napfi. na KHS Brno, ve SZU Olomouc… • Típni to – literární soutûÏ ÏákÛ základních ‰kol ve sloganech, povídkách a básniãkách zamûfien˘ch proti koufiení – v roce 2007 • Zvífiátka také nekoufií – kaÏdoroãní akce v ZOO Brno – hlavní pofiadatel Kanceláfi Brno Zdravé mûsto – ke Svûtovému dni proti koufiení • Odpal pro zdraví – jednodenní akce pro studenty S· – sportovnû edukaãní den zamûfien˘ na prevenci rakoviny prsu a varlat. SoutûÏe a turnaj v baseballu. • Koufiení ‰kodí zdraví – workshopy pro studenty V· Dospûlí • Prezentace na veletrhu Medical Fair na BVV – 1x roãnû • Plavba za zdravím – pravidelná akce na Brnûnské pfiehradû – cílem je upozornit vefiejnost na v˘znam prevence – 1x roãnû • Cesta k nekufiáctví – pfiedná‰ky pro vefiejnost v rámci Brnûnsk˘ch dnÛ pro zdraví – 1x roãnû • Pravidelná vystoupení v regionálních rozhlasech, v tisku a televizi. • Tisk edukaãních materiálÛ – samolepky, broÏury, letáky. Postery, které vyuÏívají i jiné neziskové organizace nebo také‰koly pfii preventivních akcích. Distribuce samolepek a letákÛ do ‰kol, internátÛ… Poradenství individuální – pro kufiáky je v Poradnû pro v˘Ïivu a odvykání koufiení vyhrazeno 5 ordinaãních hodin t˘dnû. Poradnu nav‰tíví cca 1-2 noví klienti t˘dnû, ktefií chtûjí zanechat koufiení. Na internetu poskytujeme poradenství také, cca 2 dotazy t˘dnû t˘kající se koufiení. Terapie odvykání koufiení v poradnû Klient nás nav‰tíví prÛmûrnû 5x. Pfii první náv‰tûvû zjistíme míru závislosti na nikotinu, motivaci k nekoufiení, kufiáckou historii, anamnézu osobní, rodinnou, provádíme antropometrické mûfiení, mûfiení hladiny CO ve vydechovaném dechu pomocí Smoker lyzeru, zmûfiíme krevní tlak. Následovnû s klientem shrneme problém, naplánujeme spoleãnû dal‰í kroky, které povedou k nekufiáctví, seznámíme klienta s náhradní nikotinovou léãbou a vysvûtlíme mu princip jejích úãinkÛ. V˘hody a nev˘hody. Pfii dal‰í náv‰tûvû provedeme mûfiení CO Smokerlyzerem, antropometrické mûfiení, krevní tlak, zhodnotíme dosaÏené v˘sledky, pomocí technik posilujeme motivaci klienta k nekoufiení, analyzujeme jeho Ïivotní styl, doporuãujeme mu zmûny, které vedou ke správnému Ïivotnímu stylu. Zhodnotíme úãinek náhradní nikotinové léãby. Naplánujeme s klientem strategii na dal‰í období. Vytyãíme rizikové oblasti, situace, naplánujeme jejich fie‰ení. Posilujeme zmûnu Ïivotního stylu. Pfii 3. náv‰tûvû zmûfiíme hodnotu CO Smokerlyzerem, provedeme antropometrické mûfiení, mûfiení krevního tlaku. Zhodnotíme dosavadní léãbu. Doporuãujeme vhodn˘ jídelníãek a pohybovou aktivitu. Posilujeme motivaci k nekoufiení. Pfii 4. a 5. náv‰tûvû zmûfiíme CO, krevní tlak, antropometrii. Zhodnotíme dosavadní prÛbûh. Stanovíme rizikové situace, body. Naplánujeme s klientem dal‰í formu spolupráce. Cílem práce je informovat vefiejnost o rizicích koufiení a odbornû pomoci klientÛm v terapii odvykání koufiení. Dotazy odpovídáme na www.onko.cz a [email protected] Tel.: 543 134 303
275
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY POSTERY
205 Sledování kovalentnû vázaného doxorubicinu do DNA izolované z nádorov˘ch bunûk neuroblastomu.
Hrabûta J.1, KfiíÏková S.2, Masafiík M.3, Eckschlager T.1, Stiborová M.4, Trnková L.5, Hubálek J.6, Kizek R.2* 1) Klinika dûtské hematologie a onkologie, 2. lékafiská fakulta, Univerzita Karlova, V Úvalu 84, Praha 5, âR 2) Ústav chemie a biochemie, Agronomická fakulta, Mendelova univerzita v Brnû, Zemûdûlská 1, Brno, âR 3) Ústav patologické fyziologie, Lékafiská fakulta, Masarykova univerzita, Komenského námûstí 2, Brno, âR 4) Katedra biochemie, Pfiírodovûdecká fakulta, Univerzita Karlova, Albertov 2030, Praha 2, âeská republika 5) Ústav chemie, Pfiírodovûdecká fakulta, Masarykova univerzita, Kotláfiská 2, Brno, âeská republika 6) Ústav mikroelektroniky, Vysoké uãení technické v Brnû, Údolní 53, Brno *) Korespondenãní autor: [email protected]
Klíãová slova: doxorubicin, protinádrová léãiva, interakce s DNA,, elektrochemická anal˘za, nádorové linie, izolace DNA Úvod Chemoterapie je velmi v˘znamnou souãástí léãby zhoubn˘ch nádorÛ. Jednou z velk˘ch nev˘hod chemoterapie jsou její ãasto pomûrnû rozsáhlé vedlej‰í úãinky (Brigger et al.; Dhalla et al.; Fink et al.; Lasic; Szakacs et al.; Weiss). Cílem je vyvinout chemoterapeutická léãiva s nízkou toxicitou, coÏ není snadn˘m úkolem. Novûji je pozornost také vûnována individuálnímu pfiístupu v chemoterapii. Individualizace terapie pak vyÏaduje navrÏení a aplikaci technologií snadné, rychlé a levné detekce koncentrace léãiva. Nejvût‰ího pokroku v individualizaci dávkování léãiv bylo dosaÏeno v oblasti aplikace inzulinu a monitorování hladiny glykémie. Chemoterapeutika mají rÛzná místa svého biologického úãinku jedním z míst jsou interkalace do struktury DNA. Protinádorov˘úãinek je zaloÏen na vazbû interkalaãních ãinidel do jejich struktury. Vazbou do molekuly DNA není umoÏnûno polymeráze zabezpeãit replikaci nebo transkripci. Oba tyto dûje jsou pro buÀku velmi v˘znamné. Interkalaãní ãinidla jsou vût‰inou planární molekuly, které s dusíkat˘mi bazemi DNA vytváfií vodíkové mÛstky, pfiípadnû iontové interakce ãi koordinaãní vazby. Pro léãbu nádorov˘ch onemocnûní je v léãebn˘ch protokolech vyÏíván doxorubicin. Doxorubicin byl izolován jako protinádorové antibiotikum. Jeho nev˘hodou je v‰ak hor‰í rozpustnost ve vodném prostfiedí, proto se v souãasnosti hledají postupy jak doxorubicin lépe aplikovat (lipidové kapsle). Pro sledování interakcí a vztahu proteinÛ, nukleov˘ch kyselin a nízkomolekulárních látek je vyuÏívána celá baterie analytick˘ch technik a postupÛ. Souãasné technologie se zamûfiují pfiedev‰ím na aplikace hmotnostní spektrometrie MALDI a SELDI ãi tandemové detekce MS/MS. Nev˘hody tûchto postupÛ jsou pfiedev‰ím v nezbytné úpravû vzorku pfied jeho vlastní anal˘zou. Dal‰í velmi intenzivnû rozvíjenou oblastí jsou techniky array technologií zamûfiené na sledování expresní profilÛ, kde finanãní náklady na provoz jsou vysoké a reprodukovatelnost anal˘z je stále intenzivnû zkoumána. V rámci tûchto technik nachází uplatnûní elektrochemická detekce (Huska et al.; Huska et al.; Masarik et al.; Prusa et al.). EXPERIMENTÁLNÍ âÁST Materiál a metody Elektrochemická anal˘za: Elektrochemické mûfiení bylo provádûno na pfiístroji Autolab (EcoChemie, Nizozemí) ve spojení s VA-Stand 663 (Metrohm, ·v˘carsko) v tfiíelektrodovém zapojení. Jako pracovní elektroda byla pouÏita visící rtuÈová kapková elektroda – HMDE (plocha Hg kapky = 0,4 mm2), referenãní elektroda (Ag/AgCl, 3M KCl) a uhlíková tyãinka jako pomocná elektroda. V‰echna elektrochemická mûfiení byla provedena v acetátovém pufru pH = 4 kter˘, byl pfiipravován ze zásobních roztokÛ 0,2 M kyseliny octové a 0,1 M octanu sodného, technikou SWV voltametrie pfii frekvenci 120 Hz. Neuroblastomové bunûãné linie: UKF-NB-3 neuroblastomové linie byly odvozeny z metastáz neuroblastomu do kostní dfienû a byly získány od J. Cinatl (J. W. Goethe University, Frankfurt, Germany). K doxorubicinu resistentní linie byla získána inkubací bunûk s postupnû rostoucími koncentracemi doxorubicinu. Byly následnû oznaãeny jako UKF-NB-3 (DOXO). BuÀky byly kultivovány v DMEM médiu s pfiídavkem 5% fetálního séra a pasáÏovány v intervalu po ãtyfiech dnech. Kultivace probíhala v inkubátoru pfii 37 °C a 5% CO2. DNA byla izolována obvykl˘m postupem (fenol/chloroformovou extrakcí) z bunûãn˘ch linií bûÏn˘m postupem. V˘sledky a diskuse Na‰e hlavní pozornost se zamûfiila na sledování interakce protinádorového léãiva doxorubicinu s nukleov˘mi kyselinami. Velmi dobré redoxní vlastnosti doxorubicinu umoÏnují jeho snadné stanovení pomocí DPV (y = 596x + 14, R2 = 0.9921, s limitem detekce v subnanomolárních koncentracích). V na‰ich experimentach bylo zji‰tûno, Ïe interkalovan˘ doxorubicin sniÏuje pozorovan˘ redoxní signál CA (cytosin/adenin) dsDNA, ale také poskytuje redoxní signál DOXO pfii potenciálu kolem –0.35 V. Pfiedpokládá se, Ïe interkalaãní ãinidla jsou transportována mezi fietûzce nukleové kyseliny kde dochází ke vzniku vodíkov˘ch pfiípadnû koordinaãních vazeb. Zmûny, které takto interkalované ãinidlo na molekule DNA zpÛsobí mohou vést k zastavení replikace pfiípadnû transkripce. O kovaletntních vazbách s bazemi takov˘ch ãinidel je známo velmi málo, ale jak naznaãují nûkteré experimentální práce lze oãekávat jejich vznik pfiedev‰ím na molekule guaninu. V na‰em experimentu jsme se pokusili sledovat interkalace doxorubicinu do molekuly DNA. Molekula dsDNA na povrchu elektrody vytvofií uspofiádanou vrstvu, která mÛÏe
276
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY POSTERY
reagovat s interkalaãním ãinidlem (doxorubicinem). DNA modifikovaná elektroda je zbavena nenavázan˘ch molekul DNA a pfienesena do roztoku obsahujícího doxorubicin. Po probûhlé interakci je nespecificky vázan˘ doxorubicin z povrchu elektrody odmyt. DNA s interkalovan˘m doxorubicinem je pfienesena do základního elektrolytu kde probíhá vlastní elektrochemické mûfiení. Z v˘sledkÛ je zfiejmá vy‰‰í variabilita (kolem 15 %) zpÛsobená pfiedev‰ím velmi obtíÏnû definovan˘mi podmínkami na povrchu pracovní elektrody pfii tvorbû rÛzn˘ch nepfiíli‰ dobfie definovan˘ch povrchov˘ch vrstev. I pfies tyto nepfiíznivé faktory bylo moÏné pozorovat pokles signálu CA v molekule dsDNA (smûrnice –2.4x) a nárÛst redoxního signálu DOXO (smûrnice 14.3x) v prÛbûhu interkalaãního experimentu. Z v˘sledku je jasnû patrné, Ïe interkalace doxorubicinu do molekuly dsDNA na elektrodû je rychlá, av‰ak v˘raznûj‰í zmûna je pozorována aÏ po 4 minutách interakce.
Obr. 1 Elektrochemick˘ (CV) záznam doxorubicinu pfii rÛzn˘ch rychlostech polarizace. Signál dsDNA bez kovalentnû vázaného doxorubicinu (tenká ãára) a s kovalentnû vázan˘m doxorubicinem (tlustá ãára).
Sledování interkalovan˘ch molekul do struktury nukleové kyseliny není pfiili‰ mnoho a v fiadû pfiípadÛ naráÏí na velmi sloÏité technické a materiální vybavení. V na‰em experimentu jsme se pokusili navrhnout jednoduch˘ postup jak rozpoznat zmûny v DNA s interkalovan˘m a neinterkalovan˘m doxorubicinem. Pro tento experimentální úãel bylo vyuÏito savãích bunûãn˘ch kultur, které byly vystaveny pÛsobení doxorubicinu. Pfied vlastní elektrochemickou anal˘zou byla z bunûk izolována DNA. Izolaãní postup zaji‰Èuje, Ïe pro anal˘zu byla pouÏita pouze DNA, která obsahuje interkalovan˘ doxorubicin. DNA neuroblastomov˘ch bunûk kultivovan˘ch v pfiítomnosti doxorubicinu byla izolována stejn˘m zpÛsobem jako u kontrolní skupiny. Získané závislosti jsou rozdílné pfiedev‰ím pfii sledování zmûny signálu u nízké koncentrace dsDNA. Interkalovan˘ doxorubicin sniÏuje redoxní signály CA dsDNA a pravdûpodobnû také dochází k dal‰ím strukturním zmûnám, které se projevují v rÛzné tvorbû vrstev na povrchu pracovní elektrody. Na SW voltamogramech byl pozorován kromû signálu CA dsDNA také signál odpovídající doxorubicinu. Signál doxorubicinu s narÛstající aplikovanou koncentrací vzrÛstal. Závûr Jak bylo demonstrováno elektrochemické metody je moÏné pouÏít pro sledování interkalaãních zmûn doxorubicinu do molekuly DNA. Podûkování Práce byla podporována grantov˘m v˘zkumn˘mi projekty: GAâR NANIMEL 102/08/1546, GAâR P301/10/0356, V˘zkumn˘m centrem BIO-ANAL-MED LC06035 a GA AV IAA401990701.
277
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY POSTERY
Literatura Brigger, I., et al., (2002): Nanoparticles in cancer therapy and diagnosis. Advanced Drug Delivery Reviews, 54: 631-651. Dhalla, N. S., et al., (2000): Role of oxidative stress in cardiovascular diseases. Journal of Hypertension, 18: 655-673. Fink, D., et al., (1998): The role of DNA mismatch repair in drug resistance. Clinical Cancer Research, 4: 1-6. Huska, D., et al., (2009): Square-Wave Voltammetry as a Tool for Investigation of Doxorubicin Interactions with DNA Isolated from Neuroblastoma Cells. Electroanalysis, 21: 487-494. 5. Huska, D., et al., (2009): Electrochemical and computational study of doxorubicin interactions with DNA. Febs Journal, 276: 109-109. 6. Lasic, D. D., (1998): Novel applications of liposomes. Trends in Biotechnology, 16: 307-321. 7. Masarik, M., et al., (2009): Doxorubicin and genomic DNA, new insights in drug-nucleic acids interactions. International Journal of Molecular Medicine, 24: 277. 8. Prusa, R., et al., (2009): In vivo and in vitro electrochemical investigation of doxorubicin/ellipticine interaction with DNA. Clinical Chemistry, 55: A217-A217. 9. Szakacs, G., et al., (2006): Targeting multidrug resistance in cancer. Nature Reviews Drug Discovery, 5: 219-234. 10. Weiss, R. B., (1992): THE ANTHRACYCLINES – WILL WE EVER FIND A BETTER DOXORUBICIN. Seminars in Oncology, 19: 670-686. 1. 2. 3. 4.
206 Hladina metalothioneinu v krevním séru u primárních záchytÛ solidních nádorÛ dûtského vûku.
KfiíÏková S.1, Kruseová J.2, Masafiík M.3, Eckschlager T.2, Kizek R.1* 1) Ústav chemie a biochemie, Agronomická fakulta, Mendelova univerzita v Brnû, Zemûdûlská 1, CZ-613 00 Brno, âeská republika 2) Klinika dûtské hematologie a onkologie, 2. lékafiská fakulta, Univerzita Karlova, V Úvalu 84, CZ-150 06 Praha 5, âeská republika 3) Ústav patologické fyziologie, Lékafiská fakulta, Masarykova univerzita, Komenského námûstí 2, CZ-662 43 Brno, âeská republika *) Korespondenãní autor: [email protected]
Klíãová slova: metalothionein, dûtské solidní tumory, diagnostika, biomarker, elektrochemická anal˘za, automatizovaná detekce Úvod âasná diagnostika nádorov˘ch onemocnûní v dûtském vûku mimofiádnû obtíÏná pfiedev‰ím kvÛli jejich vzácnosti a nespecifické symptomatologii. Pro úspû‰nou terapii tûchto onemocnûní se v‰ak jedná o zcela zásadní krok. Incidence dûtsk˘ch nádorÛ je 130-140 nov˘ch onemocnûní /1000 000 dûtí roãnû. V âeské republice pfiedstavují ménû neÏ 1 % zhoubn˘ch nádorov˘ch onemocnûní v populaci. Nádorová onemocnûní pfiedstavují po úrazech druhou nejãastûj‰í pfiíãinu úmrtí v dûtském vûku (UZIS). Vût‰ina nádorov˘ch onemocnûní u dûtí patfií mezi biologicky agresivní choroby s vysok˘m rÛstov˘m potenciálem (mitotickou aktivitou). Znaãná biologická aktivita, a tedy i rychlost rÛstu tûchto nádorÛ poskytuje pouze málo ãasu pro vãasné zahájení léãby. Zachytit nádorové onemocnûní v ãasném stadiu je u dûtí velmi obtíÏné, protoÏe poãáteãní pfiíznaky jsou zejména u mal˘ch dûtí velmi nespecifické. Diagnostika zahrnuje ãasovû nároãné zobrazovací metody, vy‰etfiení mozkomí‰ního moku, detailní vy‰etfiení nádorové tkánû, stanovení hormonÛ a nádorov˘ch markerÛ. Pro diagnostiku jsou u nûkter˘ch nádorÛ vyuÏívány nádorové markery pfiedev‰ím stanovení α-fetoproteinu, β-podjednotky choriového gonadotropinu a placentární alkalické fosfatasy, vût‰ina nádorÛ dûtského vûku v‰ak nemá Ïádn˘ specifick˘ nádorov˘ marker (Churackova). Ukazuje se, Ïe jedním z moÏn˘ch markerÛ nádorového onemocnûní je na cysteiny bohat˘ mal˘ protein – metalothionein (MT) (Masarik et al.). Jednou z nejznámûj‰ích funkcí tohoto proteinu je detoxifikace a udrÏování homeostasy tûÏk˘ch kovÛ v Ïivoãi‰n˘ch organismech (Coyle et al.; Eckschlager et al.). Nyní je známo, Ïe MT hraje roli i v regulaci genové exprese, transkripce, embryogeneze, a imunomodulaci, kromû toho bylo zji‰tûno, Ïe má také antiapoptotickou funkci. V pfiípadû nádorov˘ch onemocnûní je spojován s jejich diagnostikou, prÛbûhem, prognosou a metastatováním. Zv˘‰ená exprese MT vede ke vzniku rezistence nádorov˘ch bunûk k cytostatikÛm (Krizkova et al.; Krizkova et al.; Krizkova et al.; Pedersen et al.). V fiadû uvefiejnûn˘ch publikací bylo zji‰tûno, Ïe hladina MT v krvi a krevním séru pacientÛ s nádorov˘m onemocnûním je nûkolikanásobnû zv˘‰ená ve srovnání se zdrav˘mi jedinci (Krizkova et al.; Petrlova et al.). Pro stanovení MT byla vyvinuta automatizovaná elektrochemická technika umoÏÀující rutinní anal˘zu velkého mnoÏství vzorkÛ (Fabrik et al.). Tato metoda vykazuje vysokou senzitivitu a reprodukovatelnost pro stanovení MT v biologickém vzorku a pfiedev‰ím je vhodná k detekci MT z krevního séra. V této práci jsme se zamûfiili na stanovení hladin MT u primárních záchytÛ nejãastûj‰ích solidních dûtsk˘ch tumorÛ pomocí automatizované elektrochemické detekce MT.
278
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY POSTERY
EXPERIMENTÁLNÍ âÁST Materiál a metody Vzorky byly analyzovány na pfiístroji 747 VA Stand ve spojení s 746 VA Trace Analyzer a 695 Autosampler (Metrohm, ·v˘carsko) (Obr. 1a) v klasickém tfiíelektrodovém uspofiádání. Pracovní elektrodou byla visící rtuÈová kapková elektroda (HMDE) s plochou kapky 0,4 mm2; referentní elektrodou byla Ag/AgCl/3M KCl a pomocnou platinová elektroda. Základní elektrolyt (1 mmol/l (Co(NH3)6)Cl3 a 1 mol/l a amonn˘ pufr; NH3(aq) + NH4Cl, pH 9,6) byl po kaÏd˘ch pûti mûfieních vymûnûn. DPV parametry byly následující: poãáteãní potenciál –0,7 V, koneãn˘ potenciál –1,75 V, modulaãní ãas 0,057 s, ãasov˘ interval 0,2 s, potenciálov˘ krok 2 mV/s, modulaãní amplituda –250 mV, Eads = 0 V, teplota základního elektrolytu 4 °C. Vzorky sér pacientÛ s nádorov˘m onemocnûním byly získány z Kliniky dûtské hematologie a onkologie 2. Lékafiské fakulty Univerzity Karlovy v Praze – Motole. Kontrolní vzorky byly získány z Ústavu sportovní medicíny, Brno. Vzorky byly pfiipraveny následujícím zpÛsobem; krev byla po ãas 15-ti minut ponechána pfii 99 °C (Eppendorf 5430, USA), poté byly vzorky centrifugovány pfii 16 000 g, 4 °C po dobu 30 minut (Eppendorf 5402, USA). Následovalo odebrání supernatantu, kter˘ byl pfiímo analyzován. V˘sledky a diskuse Metalothionein jako biomarker nádorového onemocnûní byl sledován u pacientÛ s meduloblastomem (n = 10), neuroblastomem (n = 12), osteosarkomem (n = 8), Ewingov˘m sarkomem (n = 4) a anaplastick˘m ependymomem (n = 4). Kromû toho byla hladina MT stanovena také u zdrav˘ch jedincÛ (n = 58). Pro jeho detekci jsme zvolili v klinické praxi nezvyklé elektrochemické metody, které se vyznaãují velkou sensitivitou, selektivitou a ekonomickou nenároãností. Dále jsme kladli dÛraz na automatizaci detekce, abychom metodu co nejvíce pfiiblíÏili potfiebám klinické praxe na rychlé a standardizované laboratorní vy‰etfiovací metody. Pro tento úkol jsme pouÏili ve stfiední Evropû ojedinûlé pfiístrojové sestavy, která právû toto umoÏÀuje pfii malé potfiebû biologického materiálu.
Obr. 1 (a) Schéma zapojení automatického dávkovaãe 695 Autosampler do elektrochemického analyzátoru 747 VA Stand. Signály jsou transportovány do 746 VA Trace Analyzeru, kde jsou následnû vyhodnoceny. (b) Závislost v˘‰ky signálu na koncentraci standardu MT (c) Voltamogramy elektrolytu a standardÛ MT (d) voltamogramy vzorku krevního séra pacientÛ s melanomem, neuroblastomem, ependymomem, Ewingov˘m sarkomem a osteosarkomem, voltamogram vzorku krevního séra kontrolního jedince. V˘sledkem elektrochemické anal˘zy pomocí Brdiãkovy reakce jsou proudové odpovûdi. Mechanismus reakce je sloÏit˘ a jeho povaha je zãásti katalytického pÛvodu. Poslední signál (Cat2) (Obr. 1b, 1c) je v˘sledkem redukce vodíkov˘ch iontÛ, kter˘ je pfiímo úmûrn˘ hladinû metalothioneinu ve vzorku. V‰echny vzorky pocházely z primárních záchytÛ nádorového onemocnûní. V˘sledné koncentrace ukazují na v˘raznû zv˘‰enou hladinu MT u nemocn˘ch oproti kontrolní skupinû. Stanovené prÛmûrné hladiny MT byly u meduloblastomu (4.15 ± 0.57 µM), u osteosarkomu (3.6 ± 1.1 µM), neuroblastomu (3.49 ± 0.97 µM), anaplastické-
279
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY POSTERY
ho ependymomu (3.39 ± 0.31 µM) a Ewingova sarkomu (2.94 ± 1.1 µM). U kontrol byla prÛmûrná hladina MT 0.51 ± 0,20 µM. V˘sledky byly testovány na hladinû v˘znamnosti p < 0.05 (t-test). Z v˘sledkÛ vypl˘vá, Ïe sérová hladina MT u vût‰iny pacientÛ s nádorov˘m onemocnûním je nejménû 5 x vy‰‰í neÏ u zdrav˘ch jedincÛ (viz. Obr. 2), MT je proto slibn˘m diagnostick˘m markerem nádorov˘ch onemocnûní.
Obr. 2 PrÛmûrná hladina metalothioneinu u jednotliv˘ch nádorov˘ch onemocnûní (anaplastick˘ ependymom, EwingÛv sarkom, meduloblastom, neuroblastom, osteosarkom) a kontrol. V˘sledky byly testovány na hladinû v˘znamnosti p < 0.05 (t-test).
Role MT v karcinogenezi je doposud nedostateãnû objasnûna, pfiítomnost MT v krevním séru má pravdûpodobnû spojitost s metastatováním, invazivitou a rÛstem nádoru. Kromû toho bylo zji‰tûno, Ïe zv˘‰ená exprese MT v nádorov˘ch buÀkách je spojována s rezistencí tumoru k cytostatikÛm a mÛÏe b˘t pouÏita jako prediktivní marker. Pfied vlastním zavedením do klinické diagnostiky je‰tû zb˘vá zjistit, jak se hladiny MT mûní za rÛzn˘ch fyziologick˘ch i patologick˘ch situací (vûk, menstruaãní cyklus, námaha, infekce, stav po traumatu ãi operaci, podávání lékÛ). Závûr Na‰e v˘sledky ukazují, Ïe elektrochemické stanovení MT by po dal‰ím provûfiení mohlo poslouÏit jako dal‰í vhodn˘ marker solidních nádorÛ dûtského vûku a eventuálnû i u dal‰ích maligních nádorÛ. Podûkování Práce byla podporována grantov˘m v˘zkumn˘mi projekty: GAâR 301/09/P436, IGAMZ 10200-3 a GA AV IAA401990701. Literatura 1. Coyle, P., et al., (2002): Metallothionein: The multipurpose protein. Cellular and Molecular Life Sciences, 59: 627-647. 2. Eckschlager, T., et al., (2009): Metallothioneins and Cancer. Current Protein & Peptide Science, 10: 360-375. 3. Fabrik, I., et al., (2008): Employment of electrochemical techniques for metallothionein determination in tumor cell lines and patients with a tumor disease. Electroanalysis, 20: 1521-1532. 4. Churackova, M., (2008): Nádory centrálního nervového systému u dûtí a mladistv˘ch. Onkologie, 2: 234-238. 5. Krizkova, S., et al., (2009): Using of chicken antibodies for metallothionein detection in human blood serum and cadmiumtreated tumour cell lines after dot- and electroblotting. Electrophoresis, 30: 3726-3735. 6. Krizkova, S., et al., (2009): Study of metallothionein oxidation by using of chip CE. Electrophoresis, 30: 4029-4033. 7. Krizkova, S., et al., (2009): Metallothionein – a promising tool for cancer diagnostics. Bratisl. Lek. Listy, 110: 93-97. 8. Krizkova, S., et al., (2008): Utilizing of adsorptive transfer stripping technique Brdicka reaction for determination of metallothioneins level in melanoma cells, blood serum and tissues. Sensors, 8: 3106-3122.
280
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY POSTERY
9. Masarik, M., et al., (2009): Detection of metallothionein and alpha-methylacyl CoA racemase as potential new markers for prostate carcinoma. International Journal of Molecular Medicine, 24: 276. 10. Pedersen, M. O., et al., (2009): The role of metallothionein in oncogenesis and cancer prognosis. Progress in Histochemistry and Cytochemistry, 44: 29-64. 11. Petrlova, J., et al., (2006): Determination of metallothionein content in patients with breast and colon cancer, and malignant melanoma. Klinicka Onkologie, 19: 138-142. 12. UZIS, â. R., 2009. Novotvary 2006. Ústav zdravotnick˘ch informací a statistiky âR, Národní onkologick˘ registr âR, Praha.
207 Subcelulární lokalizace nestinu v nádorovû transformovan˘ch buÀkách. Krupková O.1, MoÏná E.1, Zitterbart K.2, ·tûrba J.2, Veselská R.1,2
1) Laboratofi nádorové biologie a genetiky, Ústav experimentální biologie, PF, Masarykova univerzita, Brno 2) Klinika dûtské onkologie, Fakultní nemocnice Brno a Lékafiská fakulta, Masarykova univerzita, Brno
Úvod Nestin je protein VI. tfiídy intermediárních filament, kter˘ je v souãasné dobû povaÏován za dÛleÏit˘ marker neuronálních kmenov˘ch/progenitorov˘ch bunûk. Nestin se nachází ve vyvíjejících se Ïivoãi‰n˘ch buÀkách nervové soustavy v 6.-40. t˘dnu embryogeneze. Jeho exprese je na poãátku v˘voje vysoká, ale se zvy‰ujícím se stupnûm diferenciace bunûk nervové soustavy podíl nestinu rapidnû klesá a po narození je jeho v˘skyt omezen pfieváÏnû na oblast subventrikulární zóny mozkov˘ch komor. Tato oblast je povaÏována za místo vzniku nov˘ch neuronÛ bûhem celého Ïivota jedince, tedy za místo lokalizace neuronálních kenov˘ch bunûk. V dospûlém organizmu byl nestin rovnûÏ detekován v místech po‰kození centrální nervové soustavy (CNS) a v nádorovû transformovan˘ch buÀkách rÛzn˘ch typÛ solidních nádorÛ. Panuje obecn˘ názor, Ïe nestin mÛÏe hrát dÛleÏitou roli bûhem proliferace ãi diferenciace nádorov˘ch bunûk nebo pfii procesu metastzování, tato úloha nestinu v nádorov˘ch buÀkách v‰ak není dosud objasnûna [1,2,3]. Bylo prokázáno, Ïe míra jeho exprese v urãit˘ch typech nádorÛ koreluje s maligním potenciálem bunûk, tedy s jejich primitivitou, a rovnûÏ byla potvrzena exprese nestinu ve vaskulárních endoteliálních buÀkách bûhem nádorové angiogeneze. Tato korelace má prognostick˘ v˘znam u astrocytick˘ch nádorÛ a melanomu, av‰ak není absolutní a neplatí pro v‰echny typy nádorÛ, ve kter˘ch byl nestin nalezen. V souãasné dobû je nestin povaÏován za jeden z markerÛ nádorovách kmenov˘ch bunûk zejména neurogenních nádorÛ. Tûmto pfiedpokladÛm odpovídají souãasné v˘sledky, které potvrdily koexpresi nestinu a molekuly CD133 v urãité frakci nádorovû transformovan˘ch bunûk [4]. Kromû standardní cytoplazmatické lokalizace byl nestin detekován také v bunûãn˘ch jádrech nûkolika typÛ solidních nádorÛ. Jedná se o nález nestinu v jádfie astrocytomu, angiosarkomu a neuroblastomu, kde byla rovnûÏ prokázána jeho interakce s jadernou DNA [4,5,6]. Následující v˘zkum v‰ak tuto interakci nepotvrdil [7], otázka lokalizace nestinu v jádfie a jeho interakce s DNA tedy zÛstává nadále otevfiená. Hlavním cílem bylo ovûfiit intracelulární distribuci nestinu (cytoplazma vs. jádro) u vybran˘ch nádorov˘ch liniích neurogenního pÛvodu (neuroblastom, meduloblastom, multiformní glioblastom). Materiál a metody Subcelulárni lokalizace nestinu byla hodnocena u 13 bunûãn˘ch linií derivovan˘ch ze solidních neurogenních nádorÛ operovan˘ch ve FN Brno – konkrétnû z multiformního glioblastomu (6 linií), meduloblastomu (2 linie) a neuroblastomu (5 linií). Nestin byl detekován metodou nepfiímé imunofluorescence: jako primární protilátka byla pouÏita my‰í monoklonální protilátka proti nestinu (MAB5326, Chemicon) v fiedûní 1:100 v 2% BSA. Jako sekundární byla pouÏita anti-my‰í protilátka konjugovaná s FITC (anti-M IGg FITC, F-8521, Sigma) v fiedûní 1:120 v 2% BSA. Preparáty byly hodnoceny pomocí fluorescenãního mikroskopu Olympus BX-61, fotografie byly pofiizovány pomocí CCD kamery Vosskühler 1300D a dále zpracovány pomocí programu Lucia 4.2.9 (Laboratory Imaging). V˘sledky Pomocí metody nepfiímé imunoflorescence byla potvrzena exprese nestinu ve v‰ech tfiinácti studovan˘ch bunûãn˘ch liniích derivovan˘ch z multiformního glioblastomu, meduloblastomu a neuroblastomu. Pfiítomnost nestinu v tûchto liniích je v souladu s neurogenním pÛvodem nádorÛ a ukazuje na pfiítomnost primitivních, nediferencovan˘ch, nádorov˘ch bunûk. V‰echny zkoumané multiformní glioblastomy byly definovány jako high-grade (III-IV), není proto pfiekvapující, Ïe z nich derivované linie nestin v cytoplazmû obsahují. Tento nález koreluje s pfiedchozími studiemi, které ukazují vysokou expresi nestinu ve velkém procentu nádorov˘ch bunûk u high-grade astrocytomÛ, tedy jeho prognostick˘ v˘znam [8]. V‰echny linie, aÏ na linii GM7, vykazovaly podobné parametry (rychlost rÛstu, velikost a tvar bunûk, obsah nestinu). Linie GM7 je na rozdíl od ostatních linií derivovaná z rekurentní nádorové tkánû odebírané pacientovi ve stádiu relapsu onemocnûní, proto vykazuje nûkteré odli‰né vlastnosti (vy‰‰í proliferaãní aktivita, odli‰ná exprese nestinu). V linii derivované z klasického meduloblastomu (MBL-03) byl nestin detekován pouze v cytoplazmû, a to ve formû vláken. Prognostick˘ v˘znam nestinu u meduloblastomu byl v minulosti studován, ale nebyl doposud potvrzen [9]. Kontrolní sbírková linie DAOY, která byla rovnûÏ derivována z meduloblastomu, nestin v cytoplazmû obsahuje, v jádrech nikoli.
281
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY POSTERY
Nûkteré dfiívûj‰í v˘sledky naznaãovaly, Ïe zv˘‰en˘ obsah nestinu by mohl b˘t spoleãnû s amplifikací MYCN v neuroblastomech markerem hor‰í prognózy [5]. Novûj‰í v˘sledky v‰ak ukazují, Ïe pfiímá souvislost mezi pfiitomností nestinu a amplifikací MYCN (tedy agresivitou neuroblastomu) zfiejmû neexistuje – v neuroblastomov˘ch liniích byla detekována znaãnû variabilní exprese nestinu. Nejintenzivnûji nestin v cytoplazmû exprimovala linie NBL-17, která byla bez amplifikace MYCN a vykazovala nejrychlej‰í proliferaci. V nediferencovan˘ch neuroblastomech naopak nestin dosahoval nízké intenzity signálu (NBL-19, NBL-22). Lokalizace nestinu v bunûãn˘ch jádrech byla detekována u tfií linií – GM7, NBL-06 a NBL-19. Tato exprese byla slabá a objevovala se ojedinûle, u malého procenta bunûk. V buÀkách, které v cytoplazmû mají intenzivnû znaãená vlákna, nebyl nestin v jádfie nikdy zaznamenán. Závûr Z dané práce vypl˘vá, Ïe pfiítomnost nestinu v jádrech není kauzálnû spojena s Ïádn˘m sledovan˘m cytogenetick˘m nálezem, souvisí v‰ak s difuzním stavem nestinu v cytoplazmû. V˘skyt nestinu v bunûãn˘ch jádrech dosud není spolehlivû vysvûtlen – zfiejmû bude v˘sledkem deregulovan˘ch mechanizmÛ jaderného transportu v nádorech. Tato studie byla podpofiena granty VZ MSM 0021622415, IGA MZCR NR/9125-4 2006 a MUNI/a/0090/2009-1163. Reference 1. DAHLSTRAND J, COLLINS VP, LENDAHL U. Expression of the class VI intermediate filament nestin in human central nervous system tumors. Cancer Res 1992a; 52: 5334-5341. 2. EHRMANN J, KOLAR Z, MOKRY J. Nestin as a diagnostic and prognostic marker: immunohistochemical analysis of its expression in different tumours. J Clin Pathol 2005; 58: 222-223. 3. KOLAR Z, EHRMANN J Jr., TURASHVILI G, BOUCHAL J, MOKRY J. A novel myoepithelial/progenitor cell marker in the breast? Virchows Arch 2007; 450: 607-609. 4. LOJA T, CHLAPEK P, KUGLIK P, PESAKOVA M, OLTOVA A et al. Characterization of a GM7 glioblastoma cell line showing CD133 positivity and both cytoplasmic and nuclear localization of nestin. Oncol Rep 2009; 21: 119-27. 5. THOMAS SK, MESSAM CA, SPENGLER BA, BIEDLER JL, ROSS RA. Nestin is a potential mediator of malignancy in human neuroblastoma cells. J Biol Chem 2004; 279: 27994-27999. 6. VESELSKA R, KUGLIK P, CEJPEK P, SVACHOVA H, NERADIL J et al. Nestin expression in the cell lines derived from glioblastoma multiforme. BMC Cancer 2006; 6: 32. 7. KORJA M, FINNE J, SALMI TT, KALIMO H, KARIKOSKI R et al. Chromogenic in situ hybridization-detected hotspot MYCN amplification associates with Ki-67 expression and inversely with nestin expression in neuroblastomas. Mod Pathol 2005; 18: 1599-1605. 8. SCHIFFER D, MANAZZA A, TAMAGNO I. Nestin expression in neuroepithelial tumors. Neurosci Lett 2006; 400: 80-85. 9. RANI SB, MAHADEVAN A, ANILKUMAR SR, RAJI TR, SHANKAR SK. Expression of nestin – a stem cell associated intermediate filament in human CNS tumours. Indian J Med Res 2006; 124: 269-280.
208 Vyhodnocení dlouhodobého sledování nemocn˘ch se stadiem IIIA nemalobunûãného karcinomu plic (NSCLC) léãen˘ch adjuvantní chemoterapií podle v˘sledkÛ in vitro testÛ chemorezistence. Kolek V., Hajdúch M., Grygarková I., Klein J. Klinika plicních nemocí a tbc, Oddûlení experimentální medicíny, Klinika I. chirurgie FN a LFUP Olomouc.
Cíle práce Prospektivní studie sledovala v˘sledky léãby nemocn˘ch se stadiem IIIA NSCLC, ktefií absolvovali radikální resekci a byli léãeni adjuvantní chemoterapií. Cílem bylo vyhodnotit v˘znam in-vitro testÛ chemorezistence, které byly vyuÏity k volbû selektivní chemoterapie. Soubor a metodika Po absolvování tfiech cyklÛ neoadjuvantní chemoterapie byli nemocní operování a byl proveden sbûr nádorov˘ch bunûk. BuÀky byly vy‰etfieny MTT in vitro testem (methylthiazolyl tetrazolium blue cytotoxic assay) k posouzení chemorezistence. Pokud byl získán validní v˘sledek testu, byli nemocní léãeni podle tohoto v˘sledku. V opaãném pfiípadû byla chemoterapie empirická s pouÏitím 3 cyklÛ standardní kombinace. Vzniklé dva soubory byly statisticky analyzovány. Follow-up probíhal formou po 6 mûsíãních kontrol vãetnû CT hrudníku a laboratorních testÛ. Medián sledování byl 86 mûsícÛ. V˘sledky Bylo zafiazeno 43 konsekutivních pacientÛ, ktefií ukonãili plánovan˘ léãebn˘ reÏim. MTT test mohl b˘t vy‰etfien u 38 pacientÛ, u 19 (44,2 %) pacientÛ mohlo b˘t vybráno aspoÀ jedno úãinné cytostatikum, u 24 pacientÛ (65,8 %) nemohl b˘t MTT apli-
282
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY POSTERY
kován nebo nebylo v testu charakterizováno Ïádné úãinné cytostatikum. U celého souboru bylo dosaÏeno 5-leté pfieÏití u 49,5 % (95 % CI, 34,2-64,8 %), medián celkového pfieÏití (OS) byl 61,2 mûsícÛ (95 % CI, 42.3-79,7 m) a medián ãasu do progrese (TTP) byl 57,3 m (95 % CI, 29,5 – 84,4 m). U pacientÛ léãen˘ch podle v˘sledkÛ in vitro MTT testu byl medián OS 85,1 m (95 % CI, 18,4-151,6 m) a 5-leté pfieÏití 57.0 % (95 % CI, 34,5-79,5 %). V souboru bez moÏnosti vyuÏití MTT testu byl medián OS 45,0 m (95 % CI, 9,1-80,9 m) a 5-leté pfieÏití 43,5 % (95 % CI, 21,2-65,8 %).V˘sledky obou souborÛ nebyly statisticky rozdílné (p 0,718, p 0,652 resp). Diskuse Kombinace neoadjuvantní chemoterapie, resekce a adjuvantní chemoterapie je jednou z moÏností léãby stadia IIIA NSCLC. Dlouhodobé v˘sledky souboru (s mediánem sledování pfies 7 let) byly velmi dobré ve srovnání s jin˘mi literárními údaji. MTT test ukázal urãité moÏnosti v˘bûru adjuvantní léãby, ale jen u nûkter˘ch nemocn˘ch. Pfies naznaãen˘ trend zlep‰ení pfieÏití nebyl rozdíl mezi skupinou léãenou selektivní adjuvantní chemoterapií a skupinou léãenou standardní kombinací chemoterapie statisticky v˘znamn˘. DÛvodem je urãitû mal˘ poãet nemocn˘ch a dal‰í aspekty, podrobnû rozebrané v plné verzi studii. Závûr In vitro MTT test je jedním z pfiíspûvkÛ k perzonalizaci léãby u NSCLC a v˘bûru vhodného cytostika pro adjuvantní chemoterapii. K rozhodování v souãasné dobû jistû pfiispûjí dal‰í metody (vy‰etfiení mutací EGFR,KRAS, P53, RRM1, ERCC apod). Práce byla podpofiena grantem IGA NS-9959-3
209 Proteomick˘ screening mechanismu úãinku derivátÛ platiny a identifikace jejich molekulárních cílÛ.
Holub D.1, OÏdian T.1,2, DÏubák P.1, Kollareddy M.1, Novák P.2, Rylová G.1, Man P.2, Havlíãek V.2, Hajdúch M.1 1) Laboratofi experimentální medicíny, Dûtská klinika, LF UP a FN Olomouc 2) Laboratofi charakterizace molekulárních struktur, Mikrobiologick˘ ústav AV âR v. v. i. Praha 4 – ¤eÏ
Na spoleãném pracovi‰ti AVâR a LF UP v Olomouci, které tvofií Centrum nádorové proteomiky probíhá proteomick˘ screening úãinku protinádorov˘ch léãiv a to jak bûÏnû pouÏívan˘ch v klinické praxi, tak léãiv experimentálních. Proteomick˘ screening je zaloÏen na metabolickém znaãení kontrolních bunûk tûÏk˘mi aminokyselinami (SILAC) v na‰em pfiípadu argininem a lysinem 13C6. Ke kompletnímu nahrazení lehk˘ch aminokyselin jejich tûÏk˘mi izotopy dojde v prÛbûhu pûti pasáÏí. Takto modifikovaná bunûãná kultura je smíchána ve stejném pomûru s léãivem o‰etfienou neznaãenou bunûãnou kulturou. Pfii kvantitativní anal˘ze hodnotíme diferenãní zmûny exprese proteinÛ. Vzhledem k vysoké vnímavosti k vût‰inû protinádorov˘ch léãiv vyuÏíváme pro proteomické profilování lidskou nádorovou linii CEM odvozenou od akutní lymfoblastické leukémie. Po smísení je smûs kultur okamÏitû zlyzována a podrobena shotgun proteomické anal˘ze spoãívající v separaci SDS-PAGE elektroforézou v prvním rozmûru, tryptické in-gel digesci, vysoce úãinné kapalinové chromatografické separaci v druhém rozmûru a hmotnostní anal˘ze na spektrometrech ESI-IT, MALDI-TOF-TOF a ESI-FTICR. K vyhodnocení a kvantifikaci hmotnostnû spektrometrick˘ch dat byl pouÏit program Proteinscape 2.0 ve spojení s vyhledávacím algoritmem Mascot a databází NCBI. Z dosud analyzovan˘ch léãiv byla nejlépe charakterizována cisplatina. Ze dvou na sobû nezávisl˘ch anal˘z spektrometry ESIIT a ESI-FTICR vyplynulo nûkolik rozdílnû exprimovan˘ch proteinÛ. Nejvíce signifikantní rozdíly v expresi mezi léãenou kulturou a kontrolou vykazovaly proteiny feritin a laktoferin. Oba tyto proteiny jsou zapojeny v metabolismu Ïeleza, coÏ mÛÏe naznaãovat zapojení regulace metabolismu Ïeleza v indukci apoptózy cisplatinou. Tuto hypotézu je v‰ak potfieba dále ovûfiit, zejména imunologick˘mi metodami a metodami tkáÀov˘ch kultur. Práce byla podpofiena z grantÛ LC07017, MSM6198959216 a Grantovou agenturou âR (H-084).
210 Identifikace molekulárních cílÛ chinolonov˘ch derivátÛ pomocí afinitní purifikace spojené s LC-MSMS.
Rylová G.1, DÏubák P.1, ·penerová M.1, Holub D.1, Odzian T.1, Soural M.2, Hlaváã J.2, Hajdúch M.1 1) Laboratofi experimentální medicíny pfii Dûtské klinice, Lékafiská fakulta Univerzity Palackého, Olomouc 2) Katedra organické chemie, Pfiírodovûdecká fakulta Univerzity Palackého, Olomouc
Syntéza chinolonov˘ch derivátÛ a anal˘za jejich cytotoxick˘ch úãinkÛ se v poslední dobû stala pfiedmûtem studia nûkter˘ch chemick˘ch skupin ve v˘voji nov˘ch protinádorov˘ch léãiv. Ve spolupráci s Katedrou organické chemie na Pfiírodovûdecké fakul-
283
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY POSTERY
tû UP testujeme chemické knihovny tûchto látek v bunûãn˘ch cytotoxick˘ch testech, pfiiãemÏ byla identifikována fiada zajímav˘ch derivátÛ s cytotoxick˘mi úãinky. Nejúãinnûj‰í z derivátÛ vykazovaly hodnoty IC50 pod 1 µM. Pro dal‰í optimalizace úãinku skupiny léãiv je v˘hodné znát jejich cíl. Za úãelem jeho identifikace byly pfiipraveny biotinylované varianty matefisk˘ch slouãenin. Takto modifikovanou molekulu jsme imobilizovali na magnetické kuliãky potaÏené streptavidinem a vznikl˘ komplex jsme inkubovali s proteinov˘mi lyzáty leukemické bunûãné linie CEM. Po odmytí nenavázan˘ch proteinÛ zÛstaly na komplexu jen specificky navázané proteiny. Tyto proteiny jsme rozdûlili na 1D SDS gelu a porovnávali s negativní kontrolou. Specifické proteiny byly vyfiezány z gelu, trypsinizovány a peptidy byly identifikovány po separaci pomocí gradientní kapalinové chromatografie na vysokokapacitní iontové pasti LC-ESI a MALDI TOF-TOF. K vyhodnocení spekter jsme pouÏili program ProteinScape ve spojení s algoritmem Mascot a databází NCBI. PfiedbûÏné v˘sledky identifikací ukazují, Ïe cílem chinolonov˘ch derivátÛ jsou proteiny zapojené do regulace translace. Práce byla podpofiena z grantÛ LC07017, finanãního mechanismu EEA/Norska (A/CZ0046/1/0022) a MSM6198959216.
211 SELDI TOF hmotnostní spektrometrie
u pacientÛ s germinálními nádory varlat. Lakom˘ R.1, Greplová K.2, Piln˘ R.2, Budinská E.3, Poprach A.1, Nûmeãek R.1, Valík D.2, Vyzula R.1 1) Klinika komplexní onkologické péãe, MasarykÛv onkologick˘ ústav, Brno 2) Oddûlení laboratorní medicíny, MasarykÛv onkologick˘ ústav, Brno 3) Institut biostatistiky a anal˘z, Masarykova univerzita Brno
Úvod Germinální nádory varlat jsou nejãastûj‰í malignitou u mlad˘ch muÏÛ mezi 20-45lety. Léãba pokroãil˘ch stádií i pfies kurativní potenciál chemoterapie b˘vá problematická a nevede vÏdy k vyléãení pacienta. SELDI TOF hmotnostní spektrometrie a její vyuÏití k anal˘ze proteomu mÛÏe b˘t v budoucnu pfiínosem k pfiesnûj‰í charakteristice onemocnûní a cestou k identifikaci nov˘ch prediktivních a prognostick˘ch markerÛ. Pacienti a metody Pro anal˘zu proteinového profilu pomocí SELDI TOF MS byli prospektivnû zafiazováni pacienti s germinálními nádory varlat stadia IIA-IIIC, ktefií podstoupili kurativní chemoterapii v MOÚ v roce 2006-2009. Do souboru bylo celkem zafiazeno 70 pacientÛ s pokroãil˘mi germinálními nádory, 68 pacientÛ s nádory varlat, 2 pacienti s nádory extragonadálními. V‰ichni pacienti byli léãeni standardním reÏimem BEP (Bleomycin, Etoposid, Cisplatina), pfii kontraindikaci Bleomycinu reÏimem EP (Etoposid, Cisplatina), poãet cyklÛ byl urãen dle stadia onemocnûní. Léãebná odpovûì byla hodnocena na základû CT vy‰etfiení, dynamiky tumor markerÛ a v indikovan˘ch pfiípadech pomocí PET vy‰etfiení. U kaÏdého pacienta byl pfied léãbou a po léãbû proveden odbûr krve a po zpracování bylo jejich sérum zamraÏeno a uloÏeno v tkáÀové bance pfii –160 °C. Vzorky séra byly po ukonãení léãby zpracovány na nûkolika typech ãipÛ: NP20 (normal phase) – se zásaditou smûsí, H50 (revers phase) a IMAC30 (immobilized metal affinity capture), kaÏd˘ vzorek byl vy‰etfien ve tfiech sériích. Pfied nanesením na ãip byly vzorky smíchány s denaturaãní smûsí DTT + urea + CHAPS v pomûru 1 + 1 (v˘sledná koncentrace 5 mmol/l DTT + 4,5 mol/l urea + 1 % CHAPS). Jako vnitfiní standard slouÏil b fietûzec inzulínu (3495,5 Da). Na kaÏdém ãipu na spotu H bylo pouÏito smûsné sérum, které bylo zpracováno dle protokolu pro dan˘ ãip. V˘sledky na‰eho mûfiení jsou aktuálnû podrobeny pfiesné statistické anal˘ze pomocí Significance Analysis of Microarrays (SAM). V˘sledky Do souboru bylo celkem zafiazeno 70 pacientÛ s pokroãil˘mi germinálními nádory, 68 pacientÛ s nádory varlat, 2 pacienti s nádory extragonadálními. Definitivní v˘sledky aktuálnû probíhajícího statistického hodnocení budou zvefiejnûny na BOD. Závûr VyuÏití proteomické anal˘zy mÛÏe b˘t pfiínosem k pfiesnûj‰í charakteristice nádorového onemocnûní. Na základû znalostí proteinov˘ch profilÛ budeme mít více informací o pfiedpokládané prognóze a úãinnosti léãby. Díky tûmto informacím budeme moci lépe rozhodovat o typu a intenzitû léãby pro daného pacienta. Literatura 1. Helánová, S., Vyzula, R., Îaloudík, J., Nenutil, R., Müller, P., âe‰ková, P., et al. Technologie Ciphergen – nová perspektiva v proteomice nádorov˘ch onemocnûní. Klinická onkologie, 2004, no.5, p. 157-161. 2. Pilny, R., Bouchal, P., Borilova, S., Ceskova, P., Zaloudik, J., Vyzula, R., et al. Surface-Enhanced Laser Desorption Ionization/Time-of-Flight Mass Spectrometry Reveals Significant Artifacts in Serum Obtained from Clot Activator–Containing Collection Devices. Clin Chem, 2006, 52(11), p. 2115-2116.
284
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY POSTERY
3. âe‰ková, P., BroÏková, K., Hernychová, L., ·tûrba, J., Valík, D., Vojtû‰ek, B. Hmotnostní spektrometrie v kvantitativní a diagnostické proteomice: moÏnosti a limitace. Chem.listy, 2006, 100(11), p. 974-979. 4. BroÏková, K., Knoflíãková, D., Hernychová, L., Bouchal, P., Holãáková, J., Michalová, E., et al. Identifikace potenciálních biomarkerÛ karcinomu prsu metodou SELDI-TOF MS. Klinická onkologie, 2007, 20 (6), p. 377-383. 5. Kristina Greplova, Radomir Pilny, Eva Budinska, Lenka Dubska, Radek Lakomy, Rostislav Vyzula, Borivoj Vojtesek and Dalibor Valik When one chip is not enough: Augmenting the validity of SELDI-TOF proteomic profiles of clinical specimens Lab Chip, 2009, 9, 1014–1017 DOI: 10.1039/b815503h. Amendment published 21st April 2009
212 V˘znam mikroRNA v chemoprotektivním úãinku fytochemikálií zeleniny rodu Brassica a jejich vliv na riziko kolorektálního karcinomu.
Slab˘ O.1,2, ·achlová M.1, Bfiezková V.1, HéÏová R.2, Faltejsková P.2, Hodek J.3, Ovesná J.3, Svoboda M.1, Michálek J.2, Vyzula R.1 1) MasarykÛv onkologick˘ ústav, Klinika komplexní onkologické péãe, Brno 2) BabákÛv v˘zkumn˘ institut, Univerzitní centrum bunûãné imunoterapie, Lékafiská fakulta MU, Brno 3) V˘zkumn˘ ústav rostlinné v˘roby, Praha – Ruzynû.
Brassica je rod fiádu rostlin kfiíÏat˘ch (Cruciferae), do kterého spadá napfiíklad hlávkové zelí, ãínské zelí, kapusta, kvûták ãi brokolice. DÛkazy o chemoprotektivním efektu tûchto rostlin potvrzují epidemiologické studie z celého svûta, ve kter˘ch byl potvzen pozitivní vztah mezi konzumací tohoto druhu zeleniny a sníÏen˘m rizikem nádorov˘ch onemocnûní rÛzn˘ch lokalizací vãetnû tlustého stfieva a koneãníku. Deregulace mikroRNA (miRNA) je jednou z kauzálních událostí v kancerogenezi nádorÛ tlustého stfieva a koneãníku. Schopnost miRNA regulovat na úrovni translace pfiibliÏnû tfietinu genÛ lidského genomu dává pfiedpoklad jejich zapojení rovnûÏ do regulace genÛ metabolizace, pfiípadnû mechanizmÛ chemoprotekce fytochemikálií obsaÏen˘ch v zeleninû rodu Brassica. Polymorfizmy zmínûn˘ch genÛ v jejich vazebn˘ch oblastech pro miRNA tak ovlivÀují vazebnou afinitu dané mRNA k miRNA a schopnost miRNA negativnû regulovat jejich translaci. Pfiedpokládáme proto, Ïe tyto polymorfizmy mohou b˘t dal‰ími genetick˘mi faktory, které utváfií schopnost jedince mít prospûch s potenciálnû chemoprotektivního úãinku fytochemikálií obsaÏen˘ch v zeleninû rodu Brassica. Práce byla podpofiena grantem IGA MZ NS 10352-3/2009 a v˘zkumn˘m zámûrem MZ0MOU2005.
213 Minimální reziduální choroba u pacientÛ s karcinomem pankreatu – pilotní studie.
Srovnal J.1, Benedíková A.3, Havlík R.2, Klos D.2, Loveãek M.2, RÛÏková V.1, Radová L.1, Hajdúch M.1 1) Laboratofi experimentální medicíny pfii Dûtské klinice LF UP a FN Olomouc, Pu‰kinova 6, 775 20 Olomouc, tel: 585 854 421, email: [email protected] 2) l. chirurgická klinika LF UP a FN Olomouc
Úvod Minimální reziduální chorobou (MRD) u nemocn˘ch pacientÛ s karcinomem pankreatu rozumíme pfiítomnost izolovan˘ch nádorov˘ch bunûk v tûle pacienta, u nûhoÏ byl odstranûn primární tumor a kter˘ je v souãasnosti bez klinick˘ch známek onemocnûní. Tyto izolované nádorové buÀky lze na základû souãasn˘ch znalostí povaÏovat za prekurzory mikrometastáz. Posouzení MRD u pacientÛ s tímto vysoce maligním onemocnûním by mohlo eliminovat provedení zatûÏujícího chirurgického v˘konu u nemocn˘ch se systémovou molekulární diseminací nemoci a zpfiesnit prognózu onemocnûní. Metody Do studie bylo zafiazeno 72 pacientÛ operovan˘ch s kurativním zámûrem pro karcinom slinivky. Metodou real-time RT-PCR byly na míru exprese hTERT (telomeráza), EGFR1 (receptor pro epidermální rÛstov˘ faktor) a CEA (karcinoembryonální antigen) vy‰etfieny vzorky periferní a portální krve, kostní dfienû, peritoneální laváÏe a tumoru. Namûfiené hodnoty exprese testovan˘ch markerÛ byly korelovány s klinicko-patologick˘mi charakteristikami a s parametry pfieÏití. V˘sledky Byla zji‰tûna statisticky v˘znamná souvislost mezi mírou exprese EGFR v portální krvi a klinick˘m stádiem, kde pacienti s pokroãil˘m onemocnûním mají vy‰‰í expresi EGFR v portálním fieãi‰ti, neÏ pacienti s nízk˘m klinick˘m stádiem. Obdobnû koreluje exprese EGFR v portální krvi se stupnûm diferenciace primárního tumoru, kde pacienti s tumory G3 mají statisticky v˘znamnû vy‰‰í expresi EGFR (obr. 3). Dále jsme prokázali vysokou expresi EGFR v peritoneální laváÏi pacientÛ s metastatic-
285
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY POSTERY
k˘m onemocnûním, na rozdíl od pacientÛ bez pfiítomnosti metastáz (obr. 4). BohuÏel se nám nepodafiilo prokázat signifikantní závislosti mezi ostatními testovan˘mi markery (hTERT, CEA) a dal‰ími kompartmenty (systémová krev, kostní dfieÀ). Pfii hodnocení parametrÛ pfieÏití jsme narazili na nûkolik zajímav˘ch v˘sledkÛ. Pfiedev‰ím to bylo hodnocení pfieÏití vzhledem k pozitivitû exprese testovan˘ch markerÛ v peritoneální laváÏi. Pozitivita EGFR (p=0,035) a CEA (p<0,18) v pfiedoperaãní peritoneální laváÏi znaãí krat‰í celkové pfieÏívání pacientÛ s karcinomem pankreatu. Dále jsme prokázali, sice statisticky nesignifikantnû, krat‰í pfieÏívání u pacientÛ s pozitivitou hTERT v systémové i portální krvi (p<0,2). Závûr V˘sledky na‰í pilotní studie potvrzují dostateãnou senzitivitu a specificitu real-time RT-PCR metodiky pro detekci cirkulujících nádorov˘ch bunûk u pacientÛ s karcinomem pankreatu. Pouze necel˘ch 40 % operovan˘ch a testovan˘ch pacientÛ bylo klinického stádia I-III a byl u nich proveden radikální v˘kon s kurativním zámûrem. Tento fakt bohuÏel znaãnû omezuje pouÏití této metodiky pro prognostické úãely. Pfiesto jsme v‰ak v této skupinû dokázali identifikovat pacienty s krat‰ím pfieÏíváním, a to na základû exprese vybran˘ch markerÛ, hTERT, CEA a EGFR v krvi a peritoneální laváÏi. Pro definitivní ovûfiení prognostické hodnoty minimální reziduální choroby je v‰ak potfieba del‰ího sledování vût‰ího souboru pacientÛ. Zvlá‰tû pacientÛ klinického stádia I-III, kde bychom mohli pfii známkách mikrodiseminace zvaÏovat neprovedení radikálního chirurgického v˘konu. Práce na tomto projektu je podporována granty MSM6198959216, IGA MZ CR NS 9937-4 a LC07017.
214 Prognostick˘ a prediktivní v˘znam cytogenetick˘ch zmûn u pacientÛ s karcinomem prsu.
Koudeláková V.1, Trojanec R.1, Bouchalová K.1, Ondryá‰ová H.1, Radová L.1, Fürstová J.1, Mlãochová S.1, Du‰ek L.3, Melichar B.2, Hajdúch M.1 1) Laboratofi experimentální medicíny, Dûtská klinika, LF UP a FN Olomouc 2) Onkologická klinika, LF UP a FN Olomouc 3) Institut biostatistiky a anal˘z, Masarykova Univerzita, Brno
U karcinomu prsu existuje nûkolik cytogenetick˘ch markerÛ, které jsou v souãasné dobû uÏívány k predikci terapie ãi prognózování nemoci. Jedním z nejv˘znamnûj‰ích je gen Her-2/neu, jehoÏ amplifikace ãi nadmûrná exprese predikuje odpovûì na léãbu trastuzumabem (Herceptinem) a souãasnû je negativním prognostick˘m markerem. Kromû amplifikace genu Her-2/neu jsou u pacientek s karcinomem prsu ãasto nalézány i dal‰í cytogenetické aberace. K nejãastûji alterovan˘m protoonkogenÛm patfií TOP2A (gen pro topoizomerázu 2α), RARA (α-receptor kyseliny retinové), C-MYC, CCND1 (cyklin D1). Poãetní alterace tûchto genÛ se jeví jako velmi zajímavé a to jak z hlediska prognostického, tak i prediktivního. Amplifikace a/nebo nadmûrná exprese genu C-MYC je popisována pfiibliÏnû u 20 % pfiípadÛ karcinomu prsu. Amplifikace C-MYC je u pfiípadÛ s pozitivními steroidními receptory a bez zasaÏení uzlin povaÏována za negativní prognostick˘ faktor, jenÏ je spojen s krátkou celkovou dobou pfieÏití pacienta a ãasn˘m relapsem onemocnûní. U karcinomu traãníku je amplifikace C-MYC s wt-p53 povaÏována za pfiízniv˘ prediktor pro léãbu 5-fluorouracilem (5-FU), u karcinomu prsu zatím podobná studie nebyla publikována. Amplifikace CCND1 b˘vá nalézána u více neÏ 15 % pfiípadÛ primárních karcinomÛ prsu. Vût‰ina z jiÏ publikovan˘ch prací prokazuje asociaci mezi amplifikací CCND1 a pozitivitou estrogenov˘ch a progesteronov˘ch receptorÛ. U pacientÛ s ran˘mi stádii karcinomu prsu a pozitivními hormonálními receptory je amplifikace CCND1 povaÏována za negativní prediktivní faktor pro léãbu tamoxifenem. Prognostick˘ v˘znam amplifikace CCND1 v‰ak není jednoznaãnû popsán. Pro na‰i studii byl vybrán soubor 140 pacientek s karcinomem prsu s námi jiÏ dfiíve vy‰etfien˘m poãtem kopií genu Her-2/neu, TOP2A a chromozómu 17. U tûchto pacientek byly metodou FISH stanoveny poãty kopií genÛ C-MYC, CCND1 a RARA a chromozómÛ 8 a 11, na kter˘ch jsou tyto geny lokalizovány. Z Herceptinového registru byla získána zaslepená a anonymizovaná klinická data a ta korelována s na‰imi cytogenetick˘mi v˘sledky. PfiedbûÏné v˘sledky ukazují, Ïe existuje v˘znamná korelace mezi poãtem kopií chromozómu 17 a vûkem pacientek; u star‰ích pacientek se polyzomie CH17 vyskytuje ãastûji neÏ u pacientek mlad‰ích (p=0,0456). Byla rovnûÏ nalezena statisticky v˘znamná spojitost (p < 0,05) mezi zv˘‰en˘m poãtem kopií genu CCND1 a pozitivitou hormonálních (estrogenov˘ch i progesteronov˘ch) receptorÛ; u progesteronov˘ch receptorÛ navíc existuje korelace s vy‰‰ím poãtem kopií chromozómu 11, na nûmÏ je gen CCND1 lokalizován. V souãasné dobû jsou vy‰etfiovány dal‰í pacientky a cytogenetické nálezy jsou korelovány se získan˘mi klinick˘mi daty. Z pfiedbûÏn˘ch v˘sledkÛ se zdá, Ïe existuje vztah mezi cytogenetick˘mi aberacemi sledovan˘ch genÛ a chromozómÛ a v˘skytem metastáz, stejnû jako úãinností podaného léãebného reÏimu. Pfiedpokládáme, Ïe nalezené korelace pomohou objasnit prediktivní ãi prognostick˘ v˘znam amplifikace C-MYC, RARA a/nebo CCND1 genu a pfiispût tak k v˘bûru optimální léãby pro pacientky s invazivním karcinomem prsu.
286
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY POSTERY
Tato práce je podporována granty MSM6198959216, IGA NS10286-3, LC07017 a GACR 303/09/H048. Zvlá‰tní podûkování patfií v‰em spolupracujícím klinick˘m i laboratorním pracovi‰tím a pacientÛm.
215 V˘znam cytogenetick˘ch zmûn gliomÛ pro diagnosticko-léãebnou rozvahu. Trojanec R.1, Kalita O.2, Koudeláková V.1, Radová L.1, Ehrmann J.3, Braunerová B.1, Mlãochová S.1, Hajdúch M.1
1) Laboratofi experimentální medicíny (LEM), Dûtská klinika FN a LF UP v Olomouci, Pu‰kinova 6, 775 20 Olomouc 2) Neurochirurgická klinika, FN, I. P. Pavlova 6, 775 20 Olomouc 3) Laboratofi molekulární patologie pfii Ústavu patologie, LF UP, Hnûvotínská 3, 775 15 Olomouc
Mezi nejãastûj‰í mozkové tumory patfií neuroblastom u dûtí a gliom u dospûl˘ch pacientÛ. Gliomy jsou známé sv˘m agresivním proliferaãním potenciálem a sklonem k difÛzní invazi. Míra pfieÏití u pacientÛ s gliomy je niωí neÏ 50 %, av‰ak prognóza jednotliv˘ch pfiípadÛ je velmi variabilní a je asociována s mnoha biologick˘mi i klinick˘mi znaky. Napfiíklad u dûtí ve stádiu II a IV s vûkem do 12 mûsícÛ a amplifikací genu N-MYC pfiesahuje mortalita 60 %, zatímco u dûtí ve stádiu IVS star‰ích 12 mûsícÛ je pfieÏití témûfi 100%, a to i bez léãby. Pro správnou léãbu je zásadní urãit stádium gliomu (high grade x low grade), které v‰ak ãasto nelze bûÏnou patologickou histotypizací provést. Pro odli‰ení vysokého a nízkého stádia gliomu bylo v na‰í laboratofii zavedeno vy‰etfiení genÛ p53, RB1, EGFR1, stanovení delecí / zmnoÏení v chromozomálních oblastech 1p36.3, 9p21.3, 19q13 a stanovení poãtu kopií chromozomÛ 7, 10 a 13 metodou fluorescenãní in situ hybridizace (FISH). Jednotlivé vy‰etfiované aberace jsou spojeny s prognózou onemocnûní ãi predikcí léãby. Napfiíklad kombinovaná delece v 1p a 19q je asociována s dobrou prognózou, délkou pfieÏití i dobrou odpovûdí na léãbu, naopak delece tumor supresorov˘ch genÛ p53 ãi RB1 s prognózou ‰patnou. Nicménû, v˘znam vût‰iny tûchto markerÛ pro prognózu onemocnûní ãi predikci léãby je diskutován. Ze souboru 305 pacientÛ nebylo moÏno odeãíst FISH u 5,09 % (18/305). Nejãastûji vy‰etfiovan˘m tumorem byl glioblastom grade IV (132/305; 43,3 %). U 62,9 % (192/305) v˘sledky svûdãily spí‰e pro gliom niωího stupnû stádia, u 37,1 % (113/305) spí‰e pro vy‰‰í stupeÀ. Nejãastûj‰í aberací byla delece v oblasti 9p21.3 (123/305; 40,3 %) a zv˘‰en˘ poãet kopií EGFR1 (103/305; 33,8 %). V souãasné dobû probíhá sbûr anonymizovan˘ch klinick˘ch dat, která budou korelována s cytogenetick˘mi aberacemi. Cílem je potvrdit/vyvrátit v˘znam detekce jednotliv˘ch cytogentetick˘ch aberací pro dal‰í rutinní vy‰etfiování nádorÛ CNS. Tato práce je podporována projekty MSM6198959216, LC07017, MPO Tip FR-TI1/525 (561100011) a GACR 303/09/H048. Zvlá‰tní díky patfií spolupracujícím pracovi‰tím.
216 Exprese CD133 a nestinu v bunûãn˘ch liniích derivovan˘ch z rhabdomyosarkomu.
·ána J.1,2, Chlapek P.1, Zitterbart K.2, ·tûrba J.2, Veselská R.1,2 1) Laboratofi nádorové biologie a genetiky, Ústav experimentální biologie, Pfiírodovûdecká fakulta, MU Brno 2) Klinika dûtské onkologie, Fakultní nemocnice Brno a Lékafiská fakulta, Masarykova univerzita, Brno
Úvod Transmembránov˘ glykoprotein CD133 (oznaãovn˘ téÏ jako prominin-1) byl poprvé popsán v rámci dvou nezávisl˘ch studií jako povrchov˘ antigen v populaci CD34+ hematopoetick˘ch kmenov˘ch bunûk, resp. u my‰ích neuroepitheliálních kmenov˘ch bunûk [1,2]. Aãkoliv jeho biologická funkce není doposud zcela jasná, pfiedpokládá se, Ïe hraje dÛleÏitou roli v organizaci plazmatick˘ch protruzí, ovlivÀuje bunûãnou polaritu a interaguje se sousedními buÀkami a extracelulární matrix. Pomocí imunodetekce byla jeho glykosylovaná forma prokázána u mnoha typÛ nádorÛ. Nestin je proteinem VI. tfiídy intermediálních filament (IF) a je u savcÛ za normálních okolností exprimován bûhem v˘voje v kmenov˘ch a progenitorov˘ch buÀkách CNS. V dospûlém organismu je poté nahrazen jin˘mi proteiny IF. Nicménû za urãit˘ch patologick˘ch podmínek, mezi které lze fiadit i tumorigenezi, dochází k reexpresi nestinu. V souãasné dobû byl nestin prokázán v rÛzn˘ch typech solidních nádorÛ. JelikoÏ jsou oba v˘‰e popsané proteiny fiazeny k markerÛm kmenov˘ch bunûk a jejich koexprese byla potvrzena nejen u nádorÛ CNS [3], ale novû i u osteosarkomÛ [4,5], bylo cílem této studie ovûfiit jejich expresi u bunûãn˘ch linií, které byly na na‰em pracovi‰ti derivovány z rhabdomyosarkomÛ. Materiál a metody Bunûãné linie: Studie byla provedena na celkem 5 bunûãn˘ch liniích – z toho dvû linie jsou derivovány z embryonálního rhabdomyosarkomu (NSTS-10, NSTS-11), jedna linie z alveolárního rhabdomyosarkomu (NSTS-9) a dvû linie z alveolárního rhabdomyosarkomu s embryonální komponentou (NSTS-8, NSTS-12). Vûk pacientÛ se pohyboval v rozmezí 2 aÏ 21 let v dobû diagnózy.
287
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY POSTERY
Primární protilátky: Rabbit polyclonal anti-CD133 antibody (No. ab19898, Abcam), Mouse monoclonal anti-nestin antibody (clone 10C2, Millipore), Rabbit polyclonal isotype control (No. ab37416, Abcam) Sekundární protilátky: Anti-rabbit IgG antibody FITC conjugate (No. F9887, Sigma), Anti-mouse IgG antibody FITC conjugate (No. F8521, Sigma), Anti-rabbit IgG antibody TRITC conjugate (No. T6778, Sigma), Anti-mouse IgG antibody peroxidase cojugate (No. A9917, Sigma) a Anti-rabbit IgG antibody peroxidase cojugate (No. A2074, Sigma). Imunofluorescence: Bunûãná suspenze byla nasazena na krycí sklo a 24 h inkubována. Poté byly buÀky opláchnuty v PBS, fixovány 3% paraformaldehydem a následnû blokovány ve 2 % BSA. Nestin a CD133 byly vizualizovány pomocí nepfiímé imunofluorescence a na závûr byl preparát montován do uzavíracího media Vectashield obsahujícího DAPI. Flow-cytometrie: Bunûãná suspenze byla promyta v PBS, fixována 3 % paraformaldehydem a následnû znaãena pomocí nepfiímé imunofluorescence. Anal˘za byla provádûna na BD FACSCantoII (BD Biosciences). Imunobloting: Proteiny byly rozdûleny pomocí elektroforézy na 6 % (nestin) nebo 7 % (CD133) polyakrylamidovém gelu. Poté byly pfieneseny na PVDF membránu (Bio-Rad Laboratories), která byla následnû blokována 5 % mlékem v PBS-T (0,1 % Tween v PBS). Následovala hybridizace s primárními a sekundárními protilátkami a nakonec ECL-Plus detekce (GE Healthcare). V˘sledky CD133 i nestin byly pomocí imunofluorescence detekovány ve v‰ech pûti bunûãn˘ch liniích derivovan˘ch z rhabdomyosarkomu. U linie NSTS-11 bylo pozorováno od 10 do 50 % CD133+ bunûk, u linie NSTS-9 pfiibliÏnû 50 % CD133+ bunûk a u linií NSTS-8, NSTS-10 a NSTS-12 více neÏ 50 % CD133+ bunûk. V‰echny bunûãné linie vykazují pfii znaãení CD133 stfiední aÏ silnou intenzitu fluorescence. U linií NSTS-9, NSTS-10 a NSTS-11 bylo pozorováno pfiibliÏnû 10 % Nes+ bunûk, u linie NSTS-8 ménû neÏ 10 % Nes+ bunûk a pouze jedno procento Nes+ bunûk bylo pozorováno u linie NSTS-12. Fluorescence vykazovaná znaãen˘m nestinem se pohybuje v rozmezí stfiední aÏ nízké intenzity u linií NSTS-8, NSTS-9, NSTS-10 a NSTS-11. U linie NSTS-12 byla tato intezita velmi nízká. Pfiítomnost obou sledovan˘ch proteinÛ ve v‰ech pûti zkouman˘ch liniích potvrdily i v˘sledky imunoblotingu. U linie NSTS-11 bylo flow-cytometrickou anal˘zou rovnûÏ zji‰tûno, Ïe exprese CD133 se zvy‰uje v závislosti na délce kultivace po dobu nejménû ‰esti dnÛ. Od druhého do ‰estého dne kultivace se hodnota fluorescence zv˘‰ila o 193 %, pfiiãemÏ pfii v˘poãtu jednotliv˘ch hodnot fluorescence byla zohlednûna jak nespecifická fluorescence, tak zvût‰ující se prÛmûrná velikost bunûk. Závûr V rámci této studie jsme jako vÛbec první popsali expresi CD133 u bunûk rhabdomyosarkomÛ. Koexprese CD133 a nestinu u ãásti bunûãné populace v jednotliv˘ch liniích by mohla ukazovat na pfiítomnost bunûk s vlastnostmi nádorov˘ch kmenov˘ch bunûk. Potvrzení této hypotézy v‰ak bude vyÏadovat zkoumání exprese dal‰ích markerÛ, které jsou s fenotypem nádorov˘ch kmenov˘ch bunûk spojovány. Závislost zvy‰ující se exprese CD133 na délce kultivace bunûãné linie mÛÏe b˘t zpÛsobena hypooxygenním stresem, coÏ naznaãují i práce jin˘ch autorÛ [6,7]. Dal‰ím moÏn˘m vysvûtlením je postupné ukládání CD133 do vezikul, které jiÏ bylo také v literatufie popsáno [4]. V˘sledky této studie pfiiná‰ejí nové poznatky v oblasti v˘zkumu markerÛ nádorov˘ch kmenov˘ch bunûk u solidních nádorÛ dûtského vûku a mohou b˘t v˘znamné nejen z hlediska studia biologick˘ch vlastností nádorÛ, ale i ve vztahu k léãebn˘m strategiím u tûchto onemocnûní. Tato studie byla podpofiena granty VZ MSM 0021622415, IGA MZCR NR/9125-4 2006, GACR 204/08/H054 a MUNI/A/0091/2009. Reference 1. Miraglia, S., Godfrey, W., Yin, A. H., Atkins, K., Warnke, R., Holden, J. T., Bray, R. A., Waller, E. K., Buck, D.W. 1997. A novel five-transmembrane hematopoietic stem cell antigen: Isolation, characterization, and molecular cloning. Blood 90: 5013-5021. 2. Weigmann, A., Corbeil, D., Hellwig, A., Huttner, W. B. 1997. Prominin, a novel microvillispecific polytopic membrane protein of the apical surface of epithelial cells, is targeted to plasmalemmal protrusions of non-epithelial cells. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94: 12425-12430. 3. Dell'Albani, P. 2008. Stem cell markers in gliomas. Neurochem. Res. 33: 2407–2415. 4. Tirino, V., Desiderio, V., d’Aquino, R., De Francesco, F., Pirozzi, G., Galderisi, U., Cavaliere, C., De Rosa, A., Papaccio, G. 2008. Detection and characterization of CD133+ cancer stem cells in human solid tumours. PLoS ONE 3: e3469. 5. Veselska, R., Hermanova, M., Loja, T., Chlapek, P., Zambo, I., Vesely, K., Zitterbart, K., Sterba, J. 2008. Nestin expression in osteosarcomas and derivation of nestin/CD133 positive osteosarcoma cell lines. BMC Cancer 8: 300. 6. Blazek, E. R., Foutch, J. L., Maki, G. 2007. Daoy medulloblastoma cells that express CD133 are radioresistant relative to CD133– cells, and the CD133+ sector is enlarged by hypoxia. Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys. 67: 1-5.
288
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY POSTERY
7. Platet, N., Liu, S. Y., El Atifi, M., Oliver, L., Vallette, F. M., Berger, F., Wion, D. 2007. Influence of oxygen tension on CD133 phenotype in human glioma cell cultures. Cancer Letters 258: 286–290.
217 Regulace exprese chaperonového systému Hsp90 v nádorové buÀce. RÛãková E., Müller P., Vojtû‰ek B.
MasarykÛv onkologick˘ ústav, Îlut˘ kopec 7, 656 53 Brno
Zv˘‰ená exprese molekulárních chaperonÛ pomáhá buÀce pfiekonat stres zpÛsoben˘ mnoha rÛzn˘mi endogenními i exogenními faktory. Mohou to b˘t napfiíklad akumulace mutací DNA, hypoxie, nedostatek Ïivin nebo acidóza. Nádorové buÀky jsou tûmto nepfiízniv˘m podmínkám velmi ãasto vystaveny a proto je zv˘‰ená exprese chaperonÛ jejich typick˘m znakem. Jedním z nejdÛleÏitûj‰ích chaperonÛ pro nádorovou buÀku je Hsp90, kter˘ je nezbytn˘ pro udrÏení stability a funkãnosti fiady proteinÛ, kde v˘znamnou skupinu tvofií právû onkogenní proteiny. Inhibice Hsp90 ovlivÀuje nádorovou buÀku komplexnû na rÛzn˘ch úrovních a proto je chaperon Hsp90 v˘znamn˘m cílem protinádorové terapie. Hsp90 nepracuje samostatnû, ale v multi-chaperonov˘ch komplexech za úãasti chaperonu Hsp70 a ko-chaperonÛ, jako jsou Hsp40, HOP, p23, Aha1 a CHIP. Interakce se specifickou sadou ko-chaperonÛ urãuje v˘bûr klientních proteinÛ a jejich následn˘ osud. Z hlediska nádorové biologie jsou zajímavé kochaperony HOP (Hsp70/Hsp90 organizing protein) a CHIP (C-terminus of Hsc70 interacting protein), neboÈ oba sv˘mi TPR (tetratricopeptide repeat) doménami interagují s Hsp90 a/nebo Hsp70 a navzájem o tyto interakce kompetují. Klientní protein nejprve interaguje s chaperonem Hsp70 a teprve následnû je za úãasti ko-chaperonu HOP pfienesen na Hsp90. HOP se sv˘mi TPR doménami slouÏí jako adaptorov˘ protein a podporuje tak skládání proteinÛ pomocí Hsp90 a je proto povaÏován za potenciální onkogen. CHIP obsahuje pouze jednu TPR doménu a U-box doménu, která má schopnost ubikvitinovat jak chaperony, tak i jejich klientní proteiny. Proto je ko-chaperon CHIP pokládán za kandidátní tumor supresorov˘ gen. Expresi ko-chaperonÛ HOP a CHIP jsme analyzovali u panelu bunûãn˘ch linií odvozen˘ch z nádorÛ prsu jak na úrovni jejich mRNA tak na úrovni proteinu. Exprese proteinu CHIP byla stabilní u v‰ech bunûãn˘ch linií a jeho hladina zÛstala nemûnná i po aktivaci HSF (heat shock factor) prostfiednictvím inhibice Hsp90 specifick˘m inhibitorem 17AAG. Exprese proteinu HOP naopak vykazovala závislost na rÛstov˘ch stimulech nebo onkogenní signalizaci, byla zv˘‰ena u proliferujících bunûk a inhibována u bunûk se zástavou bunûãného cyklu pfii absenci séra v kultivaãním médiu. Hladina exprese proteinu HOP závisela také na stavu chaperonového systému v buÀce, byla indukována transkripãním faktorem HSF. Pozorovaná regulace exprese obou kochaperonÛ je v souladu s v˘sledky anal˘zy promotorov˘ch sekvencí. Promotor genu kódujícího CHIP má znaky typické pro house-keeping geny, obsahuje CpG ostrovy a SP1 vazebná místa. V promotoru genu pro HOP se naopak nachází dva vazebné elementy pro HSF a také nûkolik vazebn˘ch míst onkogenních transkripãních faktorÛ, jako jsou E2F a c-myc. Zv˘‰ená exprese ko-chaperonu HOP zpÛsobená onkogenními transkripãními faktory mÛÏe pfiispívat k nadmûrné aktivitû Hsp90 a stabilizaci jeho klientních proteinÛ u nádorÛ. Indukce exprese proteinu HOP v dÛsledku inhibice Hsp90 mÛÏe také omezovat terapeutick˘ efekt inhibitorÛ Hsp90 naru‰ením rovnováhy mezi hladinami obou ko-chaperonÛ a zamezením degradace klientních proteinÛ ubikvitin ligázou CHIP. HOP je z tûchto dÛvodÛ nadûjn˘m cílem protinádorové terapie, kter˘ by mohl potencovat úãinky inhibice Hsp90. Tato práce je podporována granty IGA MZCR NS/9812-4 a MZ0MOU2005.
218 Úloha proteinu AGR2 v PDPK1 – AKT signalizaci: moÏnosti aplikované terapie.
Brychtová V.1, Hrstka R.1, Hublarová P.1, Fabian P.1, Murray E.2, Hupp T. R.2, Vojtû‰ek B.1 1) MasarykÛv onkologick˘ ústav, Oddûlení onkologické a experimenílní patologie, Îlut˘ kopec 7, 656 53 Brno, âR. 2) University of Edinburgh, Cancer Research Centre, Edinburgh EH4 2XR, UK
Zhoubn˘ nádor prsu je nejãastûj‰í malignitou Ïen v âeské republice. Podle národního onkologického registru jeho incidence pfiedstavuje v souãasné dobû 97,8 novû diagnostikovan˘ch nádorÛ na 100 000 Ïen, coÏ âeskou republiku fiadí na 23. místo na svûtû. Vzhledem ke skuteãnosti, Ïe u více neÏ 2/3 pfiípadÛ tohoto onemocnûní lze prokázat funkãní estrogenové receptory (ER), je nejãastûji aplikovanou terapií v léãbû karcinomu mléãné Ïlázy zablokování funkãních ER. PfiestoÏe tamoxifen je v tûchto pfiípadech administrován v první linii terapie, samotná léãba je limitována velice ãast˘m rozvojem rezistence spojené s recidivou onemocnûní. Proto je vyvíjeno nemalé úsilí pfii hledání nov˘ch biomarkerÛ, spojen˘ch s dan˘m onemocnûním. Na‰e souãasné v˘sledky naznaãují moÏnou úlohu proteinu AGR2 (Anterior Gradient 2) v mechanismech zodpovûdn˘ch právû za rezistenci k terapii tamoxifenem. Zv˘‰ená exprese proteinu AGR2 byla pozorována i u fiady dal‰ích nádorÛ, ale pfiesné zapojení do bunûãn˘ch signálních drah stejnû jako jeho úloha v procesu maligní pfiemûny buÀky zÛstávají prozatím nezodpovûzeny. Podle souãasn˘ch poznatkÛ je pro-
289
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY POSTERY
tein AGR2 schopen inhibovat nádorov˘ supresor p53, podílí se na proliferaci a migraci nádorov˘ch bunûk a mÛÏe indukovat tvorbu metastáz. V na‰í práci jsme se zamûfiili na studium PDPK1 (3-phosphoinositide dependent protein kinase-1) signální dráhy, která je „upstream“ aktivátorem AKT/PKB signální dráhy. Zesílená AKT-2 signalizace hraje v˘znamnou roli pfii metastázování a podílí se na zv˘‰ené invazivitû nádorov˘ch bunûk a je tudíÏ povaÏována za negativní prognostick˘ faktor. Na‰e in vitro experimenty ukazují, Ïe jako odpovûì na pÛsobení tamoxifenu dochází v nádorov˘ch buÀkách k nárÛstu exprese AGR2. Naopak aplikace triciribinu, inhibitoru PDPK1 kinázy, vede nejen k inhibici proteinu AGR2, ale i ke sníÏení hladiny AKT-2 kinázy fosforylované na Ser 473. Funkãní v˘znam byl potvrzen pomocí klonogenního testu, kdy kombinace tamoxifenu, triciribinu vedla k v˘razné inhibici bunûãné proliferace a schopnosti tvofiit kolonie. Tyto v˘sledky otevírají nové moÏnosti efektivnûj‰í terapie ER-pozitivních karcinomÛ mléãné Ïlázy zaloÏené na synergistickém úãinku tamoxifenu a triciribinu. Tato práce byla podporována GA âR P301/10/1615, MZ âR NS/9812-4 a MZMOU2005
219 V˘znam mikrosatelitní instability u pacientÛ s kolorektálním karcinomem.
Benedíková A.1, Srovnal J.1, VyslouÏil K.2, Skalick˘ P.2, Cwiertka K.3, RÛÏková V.1, Radová L.1, Hajdúch M.1,3 1) Laboratofi experimentální medicíny pfii Dûtské klinice LF UP a FN Olomouc 2) l. chirurgická klinika LF UP a FN Olomouc 3) Onkologická klinika LF UP a FN Olomouc
Úvod Mikrosatelitní nestabilita (MSI) je zpÛsobena selháním DNA opravn˘ch mechanismÛ (MMR), které za normálních podmínek opravují chyby vzniklé pfii replikaci DNA. Inaktivace nûkter˘ch genÛ MMR, napfi. hMLH1, hMSH2, hMSH6 a hPMS2 vyústí v MSI. PÛvodnû byla MSI popsána v souvislosti se zárodeãnou mutací MMR genÛ v rodinách s hereditárním nepolypozním karcinomem kolorekta (HNPCC, LynchÛv syndrom), av‰ak u sporadick˘ch karcinomÛ kolorekta je MSI nejãastûji zpÛsobena hypermetylací promotoru hMLH1 a vyskytuje se ãasto i u jin˘ch karcinomÛ. MSI se vyskytuje asi u 10-15 % v‰ech kolorektálních karcinomÛ a jelikoÏ ovlivÀuje prognózu onemocnûní je anal˘za MSI dÛleÏit˘m nástrojem v klinickém v˘zkumu a molekulární diagnostice nádorov˘ch onemocnûní. Pacienti s kolorektálním karcinomem s vysokou mírou MSI mají lep‰í prognózu v porovnání s pacienty s mikrosatelitnû stabilním (MSS) tumorem (Thibodeau, Science 2003) a to i pfies skuteãnost, Ïe MSI tumory jsou rezistentní na reÏimy obsahující 5-FU (Ribic, NEJM 2003). MSI je definována jako zmûna délky mikrosatelitÛ, která je zpÛsobena insercí nebo delecí repetitivních sekvencí v tumoru v porovnání s délkou mikrosatelitÛ ve zdravé tkání u téhoÏ jedince. V lidském genomu existují stovky tisíc mikrosateltiních lokusÛ, pro vy‰etfiení MSI se od roku 1998 pouÏívá referenãní „Bethesda panel“ 5 mikrosatelitÛ (Boland, Can Res, 1998). Metody Na pfiítomnost MSI byly vy‰etfieny vzorky tumorÛ a kostních dfiení získan˘ch od 180 pacientÛ operovan˘ch v letech 20042006 na I. chirurgické klinice FN a LF UP Olomouc pro kolorektální karcinom. Ze vzorkÛ tumorÛ a kostní dfienû téhoÏ pacienta byla pomocí DNease kitu (Qiagen) izolována DNA, jejíÏ koncentrace byla stanovena pfiístrojem Nanodrop ND 1000. K amplifikaci mikrosatelitÛ byly vyuÏity dvû duplexní PCR (jedna pro vy‰etfiení lokusÛ BAT25 a D2S123; druhá pro APC a MFd15) a jedna PCR pro vy‰etfiení lokusu BAT26. Samotná anal˘za MSI byla provedena label-free elektroforézou na pfiístroji Agilent 2100 Bioanalyzer kitem Agilent DNA 1000. Následnû byly vyhodnoceny v˘sledné elektroforeogramy PCR produktÛ pûti specifick˘ch mikrosatelitÛ z tumoru a kostní dfienû téhoÏ pacienta. Pfii nestabilitû ve více neÏ jednom lokusu byl nález hodnocen jako vysoká MSI (MSI-H), pfii nestabilitû v jednom lokusu jako nízká MSI (MSI-L) a pfii stabilitû ve v‰ech lokusech jako MSS. V˘sledky PfiedbûÏné v˘sledky potvrzují relativnû nenároãné stanovení MSI metodou lab-on-chip elektroforézy na pfiístroji Agilent 2100 Bioanalyzer. V posteru budou prezentovány v˘sledky anal˘z MSI u více neÏ 180 pacientÛ s kolorektálním karcinomem, korelace v˘sledkÛ s klinicko-patologick˘mi charakteristikami onemocnûní a s parametry pfieÏití. Závûr Anal˘za MSI u pacientÛ s karcinomem kolorekta poskytuje o‰etfiujícím onkologÛm v souãasné dobû tfii typy informací. Za prvé identifikuje pacienty, ktefií nemají benefit z chemoterapie zaloÏené na 5-FU. Za druhé identifikuje pacienty s celkovû del‰ím pfieÏitím. A za tfietí zamûfií pozornost lékafie na pfiípadn˘ hereditární charakter onemocnûní se v‰emi konsekvencemi v rodinû pacienta. Práce na tomto projektu je podporována granty MSM6198959216, IGA MZCR NR/7804-5 a MPO 1H-PK/45.
290
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY POSTERY
220 Vztah exprese proteinÛ rezistence MRP1 a p170
k rezistenci/sensitivitû in vitro u pacientek s karcinomem ovaria. Sedláková I.1, To‰ner J.1, ¤ezáã A.1, âervinka M.2, Brigulová K.2, ·paãek J.1, Laco J.3, ·kapinec P.1 1) Porodnická a gynekologická klinika LF UK a Fakultní nemocnice Hradec Králové, pfiednosta Doc. MUDr. Jindfiich To‰ner, CSc. 2) Ústav biologie a lékafiské genetiky Lékafiská fakulta v Hradci Králové University, Karlovy v Praze, pfiednosta prof. MUDr. RNDr. Miroslav âervinka, CSc. 3) FingerlandÛv ústav patologie Fakultní nemocnice Hradec Králové, pfiednosta prof. MUDr. A. Ry‰ka, PhD.
Cíl Zjistit vztah mezi expresí proteinÛ rezistence MRP1, a p170 k rezistenci/sensitivitû in vitro na jednotlivá cytostatika. Zhodnotit závislost MRP1 a p170 na histologickém typu nádoru a pokroãilosti onemocnûní. Metodika Proteiny rezistence a MTT test zároveÀ byl proveden u 34 pacientek s epiteliálním ovariálním karcinomem. MRP1 a p170 byly stanoveny imunohistochemicky. MTT-WST-1 testem byla zji‰tûna rezistence/sensitivita in vitro na paclitaxel, cisplatinu, karboplatinu, etoposid, topotecan a gemcitabin. V˘sledky: Statisticky v˘znamn˘ vztah byl prokázán mezi expresí p170 a rezistencí/sensitivitou in vitro na paclitaxel (p<0,005). Nejvy‰‰í v˘skyt proteinu p170 byl zaznamenán u pacientek sensitivních na paclitaxel in vitro. Nejniωí v˘skyt p170 byl zji‰tûn u pacientek rezistentních na paclitaxel in vitro. Hodnoty MRP1 a p170 nebyly v na‰em souboru ovlivnûny histologick˘m typem ovariálního karcinomu. MRP1 a p170 na sobû nebyly navzájem závislé. Závûr Byl prokázán statisticky v˘znamn˘ vztah mezi expresí proteinu p170 a rezistencí/sensitivitou na paclitaxel zji‰tûnou in vitro. Tato práce vznikla za podpory grantu IGA MZ NR 8768-3 a IGA MZ NS 9737-3.
221 Mûìnaté komplexy naftochinonÛ jako nové cytotoxické látky.
Babula P.1, Vanão J.2, Kohoutková V.1, Stiborová M.3, Eckschlager T.4, Trnková L.5, Kizek R.6 1) Ústav pfiírodních léãiv 2) Ústav chemick˘ch léãiv, Farmaceutická fakulta, Veterinární a farmaceutická univerzita Brno, Palackého 1/3, Brno 3) Katedra biochemie, Pfiírodovûdecká fakulta, Univerzita Karlova Praha, Albertov 2030, Praha 4) Klinika dûtské hematologie a onkologie, 2. Lékafiská fakulta, Univerzita Karlova, V Úvalu 84, 150 06 Praha 5) Ústav chemie, Pfiírodovûdecká fakulta, Masarykova univerzita, Kotláfiská 2, 611 37 Brno 6) Ústav chemie a biochemie, AF Mendelovy univerzity v Brnû, Zemûdûlská 1, 613 00 Brno, e-mail: [email protected]
Klíãová slova: lawson, mûì, cytotoxicita, programovaná bunûãná smrt, komplexy Úvod Naftochinony pfiedstavují v pfiírodû ménû roz‰ífiené sekundární metabolity, vznikající v nûkolika rÛzn˘ch biosyntetick˘ch cestách v závislosti na konkrétním naftochinonu. Nejãastûji se jedná o jednoduché deriváty 1,4-naftochinonu (juglon, lawson, plumbagin), jsou známy také formy dimerní a trimerní, stejnû jako sloÏitû substituované naftochinony. Naftochinony byly nalezeny u zástupcÛ fiady rostlinn˘ch ãeledí, stejnû jako u mikroorganismÛ a hub (Babula et al.; Babula et al.). V buÀkách jsou deponovány ve vakuolách, kde jsou rozpu‰tûny (ve formû glykosidÛ) (Duroux et al.). Naftochinony pfiedstavují látky s velmi zajímav˘m, a také ‰irok˘m spektrem úãinkÛ. Mezi nejv˘znamnûj‰í patfií vlastnosti cytotoxické, antimikrobiální, antivirální, antifungální, antiparazitální a insekticidní. Nûkteré naftochinony plní nezastupitelnou úlohu fyziologickou a biochemickou – jedná se o vitamíny skupiny K, strukturální analoga 1,4-naftochinonu substituované izoprenov˘m fietûzcem rÛzné délky (Damon et al.). V˘znamnou vlastností naftochinonÛ je jejich cytotoxicita. Ta je zaloÏena na nûkolika paralelnû probíhajících mechanizmech, mezi které patfií generování reaktivních forem kyslíku po‰kozujících ve‰keré biomolekuly, aktivace proapoptick˘ch a down-regulace antiapoptick˘ch genÛ vedoucích v pfiípadû Ïivoãi‰n˘ch bunûk k apoptóze, stejnû jako interakce s biosyntézou nukleov˘ch kyselin, inhibice topoizomeráz i interakce s vlastní DNA, zejména interkalace (Babula et al.; Kiran Aithal et al.). Zajímavou moÏnost modifikace biologick˘ch úãinkÛ naftochinonÛ pfiedstavuje pfiíprava jejich derivátÛ a komplexÛ, jak jiÏ bylo prokázáno v pfiípadû dal‰ích sekundárních metabolitÛ, ale také vlastních naftochinonÛ (Hashem et al.; Hernandez-Molina et al.; Chang et al.; Kelkar et al.; Kumbhar et al.). Zajímavou moÏnost obmûny a vystupÀování biologick˘ch úãinkÛ pfiedstavuje pfiíprava komplexÛ sekundárních metabolitÛ s ionty tûÏk˘ch kovÛ. Jako zajímavé se jeví komplexy kvercetinu s mûìnat˘mi ionty, které vykazují
291
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY POSTERY
schopnost pfiímé interakce s DNA a potaÏmo tedy v˘razné cytotoxické vlastnosti (Tan et al.). Z tohoto dÛvodu byly tedy zcela novû pfiipraveny rÛzné komplexy naftochinonu lawsonu (2-hydroxy-1,4-naftochinon) s mûdí, které byly dále charakterizovány z pohledu jejich biologick˘ch aktivit. Pro prescreeningové studie, stejnû jako studie fytotoxicity, je velmi vhodná bunûãná suspenzní kultura tabáku BY-2, pfiirovnávaná k HeLa buÀkám (Nagata et al.). V˘sledky získané pomocí této bunûãné kultury vykazují v fiadû ohledÛ korelaci s v˘sledky získan˘mi na buÀkách Ïivoãi‰n˘ch, nenádorov˘ch i nádorov˘ch (Babula et al.; Babula et al.; Smejkal et al.). Cílem pfiedloÏené práce je tedy studium cytotoxicity jednoho z komplexÛ lawsonu a mûdi (jako Cu2+) na modelové bunûãné suspenzní kultufie BY-2. EXPERIMENTÁLNÍ âÁST Materiál a metody Chemikálie Pro syntézu komplexÛ byl pouÏit lawson (Law, 2-hydroxy-1,4-naftochinon), octan mûìnat˘, resp. jeho monohydrát ((CH3COO)2Cu.H2O), a dal‰í chemikálie p. a. ãistoty (Sigma-Aldrich, St. Louis, USA). Pro vlastní experiment – testovaní cytotoxicity – byl vybrán nejjednodu‰‰í komplex sloÏení Cu(Law)2(H2O)2.1/2H2O (sumárnû C20H15CuO8.5, Mr = 454,89, rozpustnost H2O, ethanol, dimethysulfoxid – DMSO), kter˘ byl pfiipraven na ÚCHL FaF VFU Brno. Jeho sloÏení a stabilita byla ovûfiena elementární anal˘zou a metodami spektrálními. Pfiíprava tohoto komplexu, stejnû jako komplexÛ dal‰ích, bude popsána v jiné publikaci. Rostlinn˘ materiál Pro testování cytotoxicity byl pouÏit rostlinn˘ bunûãn˘ model – bunûãná suspenzní kultura Nicotiana tabacum cv. Bright Yellow-2 (BY-2), kultivovaná v tekutém MS kultivaãním médiu (Murashige and Skoog) modifikovaném dle Nagaty (Nagata et al.). Bunûãná suspenzní kultura byla kultivována pfii 27 °C ve tmû na tfiepaãce (Kuhner Shaker LT-W, Adolf Kuhner AG, ·v˘carsko) pfii 130 rpm. Testovan˘ komplex lawsonu ve formû zásobního roztoku (DMSO, 1 mg.ml–1), stejnû jako mûìnaté ionty (jako octan – (CH3COO)2Cu.H2O; H20, 1 mg.ml–1) a lawson (DMSO, 1 mg.ml–1), byl aplikován k bunûãné kultufie v exponenciální fázi rÛstu, a to ve finálních koncentracích 0, 50, 100, 250, 500, 750 a 1000 µM a triplikátech. Jako dal‰í kontrola byl pouÏit DMSO v koncentraci 0.5 % (v/v). Vzorky byly odebírány v ãasov˘ch intervalech 12, 24, 48 a 72 hodin. Stanovení viability a dal‰í cytologická vyhodnocení Îivotnost – viabilita – byla stanovena mikroskopicky za pouÏití dvojitého fluorescenãního barvení pomocí fluorescein diacetátu (FDA) a propidium jodidu (PI), oba Sigma-Aldrich (Sigma-Aldrich, St. Louis, USA). Princip stanovení viability je zaloÏen na rozkladu FDA na vlastní fluorigenní substrát esterázami Ïiv˘ch bunûk a penetraci PI bunûãnou stûnou a poru‰enou plazmatickou membánou bunûk mrtv˘ch s následnou DNA interkalací. Sterilnû odebran˘ vzorek (25 µl) byl doplnûn kultivaãním médiem na objem 50 µl a kultivován po dobu 5 min s FDA (2.4 µmol.l-1) a PI (30 µmol.l-1). Poãet Ïiv˘ch a mrtv˘ch bunûk byl vyhodnocen pomocí fluorescenãního mikroskopu (Olympus AX 70) se ‰irokopásmovou UV excitací, vlastní viabilita byla stanovena jako podíl bunûk Ïiv˘ch ke v‰em buÀkám. Od kaÏdé experimentální varianty bylo vyhodnoceno 10 náhodn˘ch polí, a to v triplikátu. Jaderná architektura, stejnû jako mitotick˘ index, byla hodnocena pomocí fluorescenãního barviva Hoechst 33258. Ve struãnosti: vzorek (500 µl) byl smíchán s PEM pufrem obsahujícím formaldehyd (4 %, w/w) (500 µl). Od kaÏdé experimentální varianty bylo vyhodnoceno tisíc jader, a to pomocí fluorescenãní mikroskopie (Olympus AX70, ‰irokopásmová UV excitace). Jaderné zmûny, stejnû jako mitotick˘ index, byly vyjádfieny procentuálnû. V¯SLEDKY A DISKUSE Morfologické zmûny a viabilita Aplikace v‰ech tfií látek, tj. komplexu Cu(Law)2(H2O)2.1/2H2O, mûìnat˘ch iontÛ i lawsonu, vedla ke zmûnám v morfologii bunûk bunûãné suspenzní kultury BY-2. Pro sledování viability, stejnû jako bunûãné struktury, byly pouÏity FDA a PI. Kontrolní buÀky se vyznaãovaly pfiítomností nûkolika vakuol, dobfie patrn˘ch jader a ohraniãen˘ch provazcÛ cytoplazmy oddûlujících jednotlivé vakuoly. V pfiípadû komplexu, spolu s klesající viabilitou byly patrné v˘razné zmûny v bunûãné struktufie, zejména nejasné ohraniãení vakuol, jader a provazcÛ cytoplazmy, stejnû jako difúzní probarvení celé buÀky degradaãním produktem FDA – fluoresceinem, coÏ naznaãuje pravdûpodobnou schopnost komplexu ovlivÀovat permeabilitu biomembrán, a tím vyvolávat zánik bunûk (obr. 1). Tyto zmûny korelovaly s koncentrací komplexu, ale nebyly patrné v pfiípadû mûìnat˘ch iontÛ a lawsonu. Nejvíce cytotoxick˘ byl komplex, nejménû naopak mûìnaté ionty (obr. 2). Pokles viability o více jak 80 % v pfiípadû nejvy‰‰ích koncentrací, tj. 500 a 1000 µM, a to jiÏ po 12 hodinách kultivace, svûdãí o schopnosti komplexu vyvolávat rychl˘ zánik bunûk, tedy interagovat a poru‰ovat permeabilitu biomembrán, pfiípadnû interferovat s bunûãn˘m energetick˘m metabolizmem, jak bylo zji‰tûno v pfiípadû nûkter˘ch naftochinonÛ. Mitotick˘ index V‰echny testované látky byly k bunûãné suspenzní kultufie BY-2 aplikovány v exponenciální fázi rÛstu, kdy mitotick˘ index, tj. procento dûlících se bunûk, dosahoval 6 %. Aplikace v‰ech látek vedla ke sníÏení mitotického indexu, v pfiípadû nejvy‰‰ích
292
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY POSTERY
aplikovan˘ch koncentrací pod 1 %. Pokles mitotické aktivity byl nejv˘raznûj‰í v pfiípadû komplexu, kdy byla zji‰tûna rovnûÏ kumulace bunûk v anafázi, nejménû v˘razn˘ naopak v pfiípadû mûìnat˘ch iontÛ.
Obr. 1. Morfologické zmûny bunûk BY-2 po 24 hodinách kultivace. A – kontrola (‰ipka oznaãuje jádro mrtvé buÀky), B – komplex aplikovan˘ v koncentraci 100 µM a C – 500 µM.
Obr. 2. Cytotoxické vlastnosti komplexu, lawsonu a mûdi jako Cu(II). A – cytotoxicita komplexu v koncentracích 0 aÏ 1000 µM. B – porovnání cytotoxicity mûdi jako Cu(II), lawsonu (Law) a komplexu po 24 hodinách kultivace.
Jaderné zmûny a programovaná bunûãná smrt Aplikace komplexu v dané koncentraãní fiadû, stejnû jako mûìnat˘ch iontÛ ve formû octanu a naftochinonu lawsonu vedla ke zfieteln˘m zmûnám v jaderné struktufie. Mezi nejãastûj‰í zmûny patfiila kondenzace chromatinu (na periferii jádra i kolem jadérka), zmûny typického tvaru jader a pfiítomnost tzv. „apoptic-like bodies“, tedy fragmentovan˘ch jader; právû jejich pfiítomnost, která navíc byla doprovázena typick˘m smr‰tûním cytoplazmy, svûdãí o schopnosti testovan˘ch látek vyvolávat programovanou bunûãnou smrt (obr. 3). V nejniωích koncentracích, tj. 50 a 100 µM, dominovala pfiítomnost „apoptic-like bodies“ v pfiípadû komplexu, ve vy‰‰ích koncentracích, tj. 500 a 750 µM, pak v pfiípadû mûìnat˘ch iontÛ – Cu(II).
293
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY POSTERY
Závûr Testovan˘ komplex naftochinonu lawsonu a mûìnat˘ch iontÛ – Cu(Law)2(H2O)2.1/2H2O – projevil v˘raznou cytotoxicitu, v˘raznûj‰í ve srovnání se samotn˘m lawsonem nebo ionty mûìi. V pfiípadû niωích koncentrací komplexu byly patrné jaderné zmûny související s programovanou bunûãnou smrtí a vy‰‰í viabilita, coÏ by nasvûdãovalo schopnosti komplexu vyvolávat bunûãné zmûny vedoucí k programované bunûãné smrti, ale nevedoucí k velmi rychlému zániku bunûk, napfi. v dÛsledku poru‰ení energetického metabolizmu bunûk, nebo zmûnám permeability biomembrán.
Obr. 3. Jaderná morfologie a apoptické zmûny po 24 hodinách po aplikaci komplexu; A – kontrola, B – 100 µM a C – 250 µM. Graf vyjadfiuje porovnání procenta apoptick˘ch zmûn jako „apoptic-like bodies“ (vyznaãeno na fotografiích ‰ipkami) v rÛzn˘ch koncentracích mûdi jako Cu(II), lawsonu a komplexu po 24 hodinách kultivace.
Naopak vy‰‰í koncentrace komplexu vedly k velmi rychlému zániku bunûk, beze zmûn ve smûru programované bunûãné smrti, coÏ svûdãí o pravdûpodobné interferenci komplexu jak s biomembránami, tak i metabolizmem bunûk. Otázkou zÛstává mechanizmus úãinku komplexu. Vzhledem k tomu, Ïe cytotoxicita komplexu je vy‰‰í v porovnání s lawsonem a ionty mûdi, je moÏné, Ïe komplex je v buÀkách ‰tûpen na lawson a Cu(II), které pÛsobí synergicky. Komplex se nerozkládá ve vodném prostfiedí, jak prokázal test stability, tudíÏ je pfiedpoklad, Ïe je buÀkami pfiijímán a pravdûpodobnû dále metabolizován za vzniku Cu(II)a lawsonu; ty pÛsobí synergick˘m úãinkem, kter˘ je komplexní, a vede k zániku bunûk. Komplex tedy vykazuje zajímavé biologické vlastnosti, coÏ jej ãiní zajímav˘m pro dal‰í testování biologick˘ch aktivit, stejnû jako interakcí s biomolekulami, napfi. DNA. Podûkování Práce byla podporována grantov˘m v˘zkumn˘mi projekty: GAâR P301/10/0356, INCHEMBIOL MSM0021622412. Luteratura 1. Babula, P., et al., (2007): Naftochinony a jejich farmakologické vlastnosti. âeská a Slovenská farmacie, 56: 114-120. 2. Babula, P., et al., (2009): Noteworthy Secondary Metabolites Naphthoquinones – their Occurrence, Pharmacological Properties and Analysis. Current Pharmaceutical Analysis, 5: 47-68. 3. Babula, P., et al., An influence of cisplatin on tobacco cell culture Nicotiana tabacum BY-2. In: P. Ryant, et al., Eds.), MendelNet05 Agro, Mendel University of Agriculture and Forestry in Brno, Brno, Czech Republic, 2005, pp. 97-97. 4. Babula, P., et al., (2006): Naftochinony – biosyntéza, v˘skyt a metabolismus v rostlinách. âeská a Slovenská Farmacie, 60: 151-159.
294
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY POSTERY
5. Babula, P., et al., (2007): An influence of cisplatin on the cell culture of Nicotiana tabacum BY-2. Plant Soil and Environment, 53: 350-354. 6. Damon, M., et al., (2005): Phylloquinone (vitamin K1) content of vegetables. Journal of Food Composition and Analysis, 18: 751-758. 7. Duroux, L., et al., (1998): Insight into naphthoquinone metabolism: beta-glucosidase-catalysed hydrolysis of hydrojuglone beta-D-glucopyranoside. Biochemical Journal, 333: 275-283. 8. Hashem, E. Y., et al., (2000): Spectrophotometric study of the complexation equilibria of zinc(II) with lawsone, juglone and naphthazarin. Indian J. Chem. Sect. A., 39: 889-895. 9. Hernandez-Molina, R., et al., (2007): Complexes of Co(II), Ni(II) and Cu(II) with lapachol. Polyhedron, 26: 4860-4864. 10. Chang, H. X., et al., (1999): Design of antineoplastic agents based on the "2-phenylnaphthalene-type" structural pattern. 4. Synthesis and biological activity of 2-chloro-3-(substituted phenoxy)-1,4-naphthoquinones and related 5,8-dihydroxy-l,4naphthoquinones. Jornal of Medicinal Chemistry, 42: 405-408. 11. Kelkar, V. D., et al., (1998): Synthesis and characterisation of Ho(III) a chelates of some juglones. Indian J. Chem. Sect. A., 37: 915-917. 12. Kiran Aithal, B., et al., (2009): Juglone, a naphthoquinone from walnut, exerts cytotoxic and genotoxic effects against cultured melanoma tumor cells. Cell Biology International, 33: 1039-1049. 13. Kumbhar, A., et al., (1996): Cytotoxic properties of iron-hydroxynaphthoquinone complexes in rat hepatocytes. Biometals, 9: 235-240. 14. Murashige, T., Skoog, F., (1962): A revised medium for rapid growth and bioassays with tobacco tissue cultures. Physiol. Plant, 15: 473-497. 15. Nagata, T., et al., (1992): Tobacco BY-2 cell-line as the HeLa-cell in the cell biology of higher plants. A Surv. of Cell Biol., 132: 1-30. 16. Smejkal, K., et al., (2008): Cytotoxic Activity of C-Geranyl Compounds from Paulownia tomentosa Fruits. Planta Medica, 74: 1488-1491. 17. Tan, J., et al., (2009): DNA binding and oxidative DNA damage induced by a quercetin copper(II) complex: potential mechanism of its antitumor properties. J Biol Inorg Chem, 14: 727-739.
222 Nové konstrukce nanosenzorÛ jako nástrojÛ v moderní medicínû. Hubálek J.1*, Chomoucká J.1, Trnková L.2, Babula P.3, Horna A.4,5, Provazník I.6, Kizek R.7
1) Ústav mikroelektroniky a 6Ústav biomedicínského inÏen˘rství, Vysoké uãení technické v Brnû, Údolní 53, Brno 2) Ústav chemie, Pfiírodovûdecká fakulta, Masarykova univerzita, Kotláfiská 2, 611 37 Brno 3) Ústav pfiírodních léãiv, Farmaceutická fakulta,Veterinární a farmaceutická univerzita v Brnû, Palackého 1-3, Brno 4) Univerzita Tomá‰e Bati ve Zlínû, T. G. Masaryka 275, CZ-762 72 Zlín, âeská republika 5) Radanal s.r.o., OkruÏní 613, CZ-530 03, Pardubice, âeská republika 7) Ústav chemie a biochemie, Mendelova univerzita v Brnû, Zemûdûlská 1, 613 00 Brno *) Korespondenãní autor: [email protected]
Klíãová slova Nanotechnologie, Nádorové markery, Diagnostika, Automatizovaná detekce, Biomarker Úvod Nanotechnologie je moderní technick˘ obor, kter˘ se zab˘vá tvorbou a vyuÏíváním technologií v mûfiítku fiádovû nanometrÛ (10-9 m). Konstrukãními prvky nanotechnologie jsou molekuly a samotné atomy. Vizi nanotechnologie nastínil na konci 50. let geniální americk˘ fyzik Richard Feynman, kter˘ pfiedstavil základní my‰lenky ve své slavné pfiedná‰ce nazvané „Tam dole je spousta místa“ (There's Plenty of Room at the Bottom), kterou v roce 1959 pfiednesl na v˘roãní schÛzi Americké spoleãnosti fyzikÛ. Termín "nanotechnologie" ov‰em definoval aÏ v roce 1974 Norio Taniguchi, profesor Tokijské univerzity, následujícím zpÛsobem: „Nanotechnologie se sestává pfiedev‰ím z procesÛ oddûlování, spojování a deformace materiálÛ jedním atomem, nebo molekulou.“Nanotechnologie by mohla hrát v medicínû skuteãnû velmi v˘znamnou roli. V nejbliωích desetiletích se oãekává v˘razná pomoc v diagnostice, bioimplantátech a léãebn˘ch moÏnostech nanorobotÛ. Zcela autonomní nanoroboti by mohli pomáhat imunitnímu systému, podílet se na procesech látkové v˘mûny, pfiípadnû uskuteãÀovat operaãní v˘kony. Nanotechnologie mají potenciál pro velmi ‰iroké vyuÏití. Jednou z oblastí povaÏovan˘ch za nejperspektivnûj‰í je lékafiská diagnostika. Pfiedpokládá se, Ïe v tomto oboru budou postupnû vyvinuta nejrÛznûj‰í zafiízení od mfiíÏek miniaturních senzorÛ schopn˘ch detekovat miliony nejrÛznûj‰ích biologick˘ch molekul aÏ po miniaturní kfiemíkové ãipy schopné "ãíst" pfiímo jednotlivé molekuly DNA. Oãekávaná schopnost tûchto komponent detekovat, jak velmi rÛzné druhy nejrÛznûj‰ích molekul, tak i jejich velmi malá mnoÏství, otevírá prostor pro konstrukci miniaturních, ale velmi komplexních diagnostick˘ch zafiízení. Je moÏné, Ïe jiÏ bûhem nûkolika let se tak doãkáme komerãnû dostupn˘ch technologií, které nahradí rozsáhlé a ãasto zdlouhavé laboratorní testy jednoduch˘mi mikro-
295
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY POSTERY
ãipy, které bude moÏno vyuÏívat ambulantnû, ba i v polních podmínkách (Noginov et al.; Poland et al.; Rinker et al.; Zhang and Mao). EXPERIMENTÁLNÍ âÁST Ni nanodráty modifikované elektrody Základem tûchto technik je nanoporézní maska anodizovaného Al2O3 o rÛzné velikosti nanopórÛ. Pfies masku byl na elektrodu deponován kov a následnû maska odleptána. Ni nanodráty nebo nanotyãinky byly zhotoveny na tenkovrstv˘ch elektrodách. Elektrody byly vytvofieny na deskách kfiemíku, kter˘ byl opatfien 400 nm silnou izolaãní vrstvou SiO2. Na této vrstvû byla vytvofiena magnetofonov˘m napra‰ováním 50 nm silná vrstva titanu a následnû 250-300 nm zlata. Poté byly pomocí litografické masky zhotoveny mikroelektrody leptáním kovov˘ch vrstev. Pro zhotovení nanoporézní masky byla na hotové mikroelektrody napafiena vrstva 2 µm ãistého hliníku. Po jeho anodizaci byl do vznikl˘ch pórÛ galvanicky deponován nikl. Poté byla maska odleptána v 5 mol/l roztoku NaOH (30 °C, 4 min) a následnû doleptán v 5 % roztoku H3PO4 (30 °C, 40 min). Po odstranûní masky vznikla na elektrodách struktura zobrazena pomocí SEM (Obr. 1). Je zfiejmé, Ïe takto vytvofiené nanokrystaly z rÛzn˘ch kovÛ (eventuálnû i jejich oxidÛ) mohou kvantitativnû zv˘‰it detekãní schopnosti elektrod vyuÏívan˘ch v elektrochemick˘ch analytick˘ch metodách.
Obr. 1. Elektron-mikroskopick˘ snímek elektrodového povrchu tvofieného nanodráty z niklu.
Magnetické nanoãástice Pro potfieby separaãních technik byl optimalizován proces pfiípravy superparamagnetick˘ch nanoãástic z Fe2O3. âástice Fe2O3 byly pfiipraveny koprecipitací, kdy k 0,05 M roztoku FeCl2.4 H2O byl pomalu a plynule pfiikapáván roztok K2CO3 (10 g/l) dokud pH nedosáhlo stabilní hodnoty blízké 7. Následnû byl precipitát tepelnû o‰etfien. Pfiipravené Fe2O3 nanoãástice mûly ãervenohnûdou barvu a za pomocí vnûj‰ího magnetického pole byly pozorovány magnetické vlastnosti. Jejich modifikace specifick˘mi biomolekulami umoÏÀuje jednoduchou separaci vybran˘ch látek pfiímo z krevního vzorku. Pfiíprava a modifikace kvantov˘ch teãek Pro úãely fluorescenãního zobrazování byly pfiipraveny kvantové teãky s „core/shell“ strukturou emitující elektromagnetické záfiení pfii rÛzn˘ch vlnov˘ch délkách. Tato emise je vybuzena adsorbovan˘m záfiením o niωích vlnov˘ch délkách, obvykle UV záfiením. NejbûÏnûj‰í metodou pfiípravy jádra je rychlé vstfiíknutí polovodiãového prekurzoru do horkého a intenzivnû míchaného koordinaãního rozpou‰tûdla (jako je trioktylfosfin oxid (TOPO) nebo trioktylfosfin (TOP)). Koordinaãní rozpou‰tûdlo stabilizuje jednak rozmûr polovodiãe a také zabraÀuje agregaci pfii rÛstu QDs. Vytvofiením slupky okolo jádra a modifikace povrchu QDs vhodnou biomolekulou zlep‰uje stabilitu QDs a umoÏÀuje navázání specifick˘ch biomolekul (proteinÛ). V˘sledky a diskuse Velmi v˘znamnou skupinu nanotechnologicky a biotechnologicky vyuÏiteln˘ch materiálÛ pfiedstavují magnetizovatelné mikro a nanoãástice. V na‰em experimentálním v˘zkumu byly sledovány pomocí XRD anal˘zy efekty fyzikálních parametrÛ. Teplota su‰ení mûla vliv na v˘sledné sloÏení vzorku. Vzorek Fe2O3, kter˘ byl Ïíhán pfii 200 °C mûl sloÏení 22 % maghemitu/magnetitu a 78 % hematitu. Naproti tomu vzorek, kter˘ byl pouze su‰en pfii 80 °C je tvofien z 18 % goethitu a 82 % maghemitu/magnetitu. Dalo by se fiíci, Ïe pfii Ïíhání 200 °C zbyl˘ goethit pfiejde na maghemit/magnetit a dfiíve vytvofien˘ maghemit/magnetit pfiejde na hematit. Z tohoto dÛvodu jsme pro dal‰í v˘zkumy pfiipravovaly Fe2O3 nanoãástice su‰eny pfii 80 °C. SEM anal˘zou bylo zji‰tûno, Ïe velikost ãástic je pfiibliÏnû 60 nm) (Drbohlavova et al.). V dal‰í etapû v˘zkumu byly magnetické nanoãástice ovrstveny streptavidinem. Tento protein je velmi roz‰ífien v molekulární biologii kvÛli své silné afinitû k vitamínu biotinu. Silná
296
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY POSTERY
streptavidin-biotinylová vazba pak mÛÏe slouÏit k navázání dal‰ích látek, proto je tato technologie vyuÏívána k detekci rÛzn˘ch biomolekul. Pfieãi‰tûné magnetické Fe2O3 nanoãástice byly ovrstveny streptavidinem. Nejdfiíve byla provedena karboxylace magnetick˘ch nanoãástic v etanolovém roztoku 11-merkaptoundekanové kyseliny za pomoci ultrazvuku. Následnû byly karboxylované nanoãástice smíchány s EDAC (N-(3-dimethylaminopropyl)-N’-ethylcarbodiimid hydrochlorid) kdy s pomocí ultrazvuku pfii nízké teplotû do‰lo k aktivaci povrchu a poté byly ãástice smíchány se streptavidinem a ultrazvukovány pfii nízké teplotû. Po pfieãi‰tûní a odseparování byly pfiipravené magnetické Fe2O3 nanoãástice ovrstvené streptavidinem uchovány v PBS pufru. Magnetické mikroãástice mohou b˘t modifikovány rÛzn˘mi molekulami schopn˘mi specificky a selektivnû zachytit biomolekuly. V prÛbûhu fie‰ení v˘zkumné etapy byl vypracován a realizován plnû automatizovan˘ postup pro modifikaci magnetizovateln˘ch ãástic nukleov˘mi kyselinami (virové sekvence VHB, HIV, chfiipka) dále separaãní kroky (oddûlující nespecificky vázané molekuly) a kroky detekãní umoÏÀující rozpoznání pfiítomné sekvence. Tento postup je provádûn po naprogramování robotem (Obr. 2).
Obr. 2. Schéma robotizovaného postupu izolace nukleov˘ch kyselin anebo proteinÛ, zaloÏené na magnetické separaci. Mikroprocesorem fiízené robotické rameno zabezpeãuje pfienos kapalin i nezbytn˘ch technologick˘ch nástrojÛ. Vlastní redoxní detekci zachycené a posléze tepelnû uvolnûné nukleové kyseliny musí b˘t vûnována stálá pozornost (Hubalek et al.; Huska et al.; Huska et al.; Kukacka et al.). Soustfiedili jsme se na vyuÏití novû pfiipraven˘ch nanomateriálÛ (pfiedev‰ím na bázi uhlíku) v konstrukci nov˘ch detekãních mikroelektrod. Podafiilo se získat originální v˘sledky redoxních signálÛ DNA na detekãních elektrodách v pfiítomnosti uhlíkov˘ch nanotrubic. Námi navrÏen˘ch postupÛ jak izolaãních, tak detekãních bylo vyuÏito v anal˘ze reáln˘ch vzorkÛ sér pacientÛ s aktivní virémií VHB (urãeno real time PCR). Získané v˘sledky ukazují, Ïe experimentální pfiístup je vhodn˘ pro takovou detekci. Je v‰ak potfiebná dal‰í optimalizace pro získání dobré korelace mezi PCR a elektrochemickou anal˘zou.
Obr. 3 CdSe/CdS kvantové teãky po ozáfiení UV svûtlem, kdy je pozorovatelná velmi intenzivní svûtelná emise. Zcela nové moÏnosti v diagnostick˘ch postupech mohou pfiinést kvantové teãky (Drbohlavova et al.). Pfiipravené CdSeTe/CdS kvantové teãky emitovaly v blízké infraãervené oblasti. Emisní spektrum mûlo docela symetrick˘ a úzk˘ tvar s maximem pfii 800 nm na rozdíl od absorpãního spektra, které bylo ‰iroké s maximem pfii 452 nm. Z tohoto dÛvodu mohly b˘t kvantové teãky excitovány záfiením s ‰irok˘m rozsahem vlnov˘ch délek. Dále byly pfiipraveny CdSe/CdS kvantové teãky, které emitovaly v UV oblasti zelenû, maximum emise mûly pfii 504 nm. V souãasnosti se vedou diskuse o potenciálních rizicích mikro a pfiedev‰ím nanoãástic pro Ïivé organismy a pfiedev‰ím ãlovûka. Byly získány experimentální v˘sledky ukazující toxicitu na jedné stranû a na stranû druhé nebyly prokázány Ïádné efekty. Z fiady pfiíkladÛ dfiíve pouÏívan˘ch látek je zfiejmá nutnost pfiistupovat k této otázce obezfietnû. Námi navrÏen˘ experimentální cíl si klade za úkol sledovat vliv rÛzn˘ch nanoãástic na Ïivé bunûãné kultury. V prvotních experimentech jsme se zamûfiili na sledování vlivu uhlíkov˘ch nanoãástic na fibroblastové kultury. Zjistili jsme, Ïe zv˘‰ené mnoÏství nanoãástic inhibovalo bunûãn˘ rÛst (asi o 30 %). Vût‰í pozornost jsme v‰ak vûnovali sledování toxicity kvantov˘ch teãek na suspenzi kultury tabáku. QDs, které nebyly modifikovány, pÛsobily na buÀky tabáku velmi toxicky a pro pfiípadné expe-
297
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY POSTERY
rimenty in vivo jsou zcela nevhodné. Modifikace DQs dramaticky sniÏuje toxicitu. Vzhledem k na‰emu novému cíli vyuÏít QDs jako detektorÛ tûÏkého kovu in vitro, byly QDs modifikovány glutathionem. GSH modifikované CdSeTe/CdS kvantové teãky byly aplikovány v bunûãném rostlinném modelu buÀky tabáku BY-2. Byl studován efekt kademnat˘ch iontÛ na bunûãnou Ïivotaschopnost. Kademnaté ionty v˘znamnû sniÏují Ïivotaschopnost bunûk, protoÏe mohou indukovat ROS (reaktivní formy kyslíku), které napadají membránu a zpÛsobují smrt buÀky. Neo‰etfiené BY-2 buÀky akumulovaly kvantové teãky na okraji buÀky v cytoplazmû. Se zvy‰ujícím se poãtem kademnat˘ch iontÛ, stejnû jako ãasu pÛsobení, do‰lo k akumulování kvantov˘ch teãek kolem jádra. Závûr Nanotechnologie a nanotechnologick˘ v˘zkum je zatím na svém poãátku s velk˘mi technick˘mi, technologick˘mi i etick˘mi pfiekáÏkami. Urãitû v‰ak lze oãekávat, Ïe v následujících letech budou tyto technologie stále více dostupné a aplikovatelné v biotechnologiích. Podûkování Práce byla podporována grantov˘m v˘zkumn˘mi projekty: Nanotechnologie pro spoleãnost (GA AV KAN208130801), GAâR 102/08/1546, INCHEMBIOL MSM0021622412, MIKROSYN MSM0021630503. Literatura 1. Drbohlavova, J., et al., (2009): Quantum Dots – Characterization, Preparation and Usage in Biological Systems. International Journal of Molecular Sciences, 10: 656-673. 2. Drbohlavova, J., et al., (2009): Preparation and Properties of Various Magnetic Nanoparticles. Sensors, 9: 2352-2362. 3. Hubalek, J., et al., 2009. New Approach in Rapid Viruses Detection and its Implementation on a Chip. IEEE Computer Soc, Conference eTELEMED 2009, Los Alamitos, p.108-112. 4. Huska, D., et al., (2008): Miniaturized electrochemical detector as a tool for detection of DNA amplified by PCR. Electrophoresis, 29: 4964-4971. 5. Huska, D., et al., (2009): Automated nucleic acids isolation using paramagnetic microparticles coupled with electrochemical detection. Talanta, 79: 402-411. 6. Kukacka, J., et al., (2009): Rapid isolation and detection of Hepatitis B virus by using of paramagnetic microparticles modified by streptavidin. Clinical Chemistry, 55: A42-A42. 7. Noginov, M. A., et al., (2009): Demonstration of a spaser-based nanolaser. Nature, 460: 1110-U68. 8. Poland, C. A., et al., (2008): Carbon nanotubes introduced into the abdominal cavity of mice show asbestos-like pathogenicity in a pilot study. Nature Nanotechnology, 3: 423-428. 9. Rinker, S., et al., (2008): Self-assembled DNA nanostructures for distance-dependent multivalent ligand-protein binding. Nature Nanotechnology, 3: 418-422. 10. Zhang, C., Mao, C. D., (2008): DNA NANOTECHNOLOGY Bacteria as factories. Nature Nanotechnology, 3: 707-708.
298
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY
POZNÁMKY
XXXIV. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY • XXIV. KONFERENCE PRO NELÉKA¤SKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY
POZNÁMKY
