VLIV CYTOKINŮ NA FUNKCE MOZKU

71

ZPRÁVA IMUNOLOGIE A PSYCHIATRIE: IMUNITNÍ SYSTÉM, DEPRESE A ÚČINKY ANTIDEPRESIV IMMUNOLOGY AND PSYCHIATRY: THE IMMUNE SYSTEM, DEPRESSION AND THE ACTION OF ANTIDEPRESSANTS BRIAN E. LEONARD Univerzita v Maastrichtu, Holandsko

ÚVOD Myšlenku o vzájemných vztazích mezi psychikou a imunitou lze vysledovat až do antiky. Například okolo roku 200 našeho letopočtu připomíná Galén, že melancholické ženy jsou náchylnější k onemocnění rakovinou prsu než ženy sangvinické [1]. Další postřehy spojující depresi a náchylnost k virovým a bakteriálním onemocněním se objevují i v následujících stoletích. Často se zapomíná, že jedinou Nobelovu cenu, která kdy byla udělena psychiatrovi, obdržel Julius Wagner von Jauregg z univerzity ve Vídni v r. 1927 za výzkum týkající se zlepšení průběhu některých psychických nemocí (např. schizofrenie) stimulací imunity po aplikaci infekčního agens [2]. I když se po 70 let připouštělo, že imunitní systém má podstatný vliv na průběh psychických onemocnění, teprve v současné době jsou objasňovány mechanismy, jimiž imunitní změny ovlivňují klíčové funkce mozku. Dnes se běžně uznává, že psychický stres a psychická onemocnění působí na imunitní funkce negativně [3,5,35]. Potvrdilo se, že cytokiny (transmitery imunitního systému) a další rozpustné mediátory mohou vyvolávat hluboké změny v chování. Je také zřejmé, že za charakteristické projevy při afekcích a schizofrenii odpovídá i endokrinní systém. Zjištění nadměrné sekrece kortizolu u depre-

sivních pacientů vedlo k domněnce, že budou mít sníženou aktivitu imunitního systému, a opravdu byl u těchto nemocných prokázán pokles fagocytární aktivity neutrofilů, proliferace lymfocytů, kostimulované mitogeny, a cytotoxické aktivity přirozených zabíječských buněk (natural killer - NK) [4]. Jiné projevy buněčné imunity, jako sekrece prozánětlivých cytokinů aktivovanými makrofágy a monocyty, anebo tvorba proteinů akutní fáze v játrech, však byly zvýšeny [6]. Bylo zcela analogické předpokládat, že aktivace cirkulujících makrofágů a rovněž makrofágů v mozku (v CNS hrají roli makrofágů mikroglie a astrocyty) bude mít za následek zvýšenou produkci prozánětlivých cytokinů, které pak přímo ovlivňují vznik depresivních stavů [7,8]. Z toho vyplývá, že na vzniku depresí se podílí narušená regulace imunoendokrinní osy.

VLIV CYTOKINŮ NA FUNKCE MOZKU Cytokiny jsou hetorogenní skupinou polypeptidů, které byly původně objeveny jako humorální mediátory imunitního systému. Jsou to pleiotropní molekuly, které mají na řadu cílových buněk odlišné účinky. Některé typy cytokinů aktivujících imunitní systém se účastní zánětlivé odpovědi. O úloze komplexní cytokinové sítě v imunitě je široce pojednáno v odkazech [9] a [10]. Cytokiny i jejich receptory byly identifikovány v periferním nervstvu i v CNS. Například receptory pro interleukin (IL)-1, IL-6 a pro faktor nekrotizující nádory-(TNF)-α se vyskytují

72 v savčím mozku ve vysokých počtech především v oblasti hippokampu a hypotalamu [11]. K cytokinům, které jsou v mozku syntetizovány de novo, je třeba přičíst také periferně syntetizované cytokiny, které při horečce nebo infekčních onemocněních přecházejí do mozku přes hematoencefalickou bariéru anebo přes početné otevřené kapilární spoje a fenestrace v cirkumventrikulárním orgánu anebo retrográdním transportem přes vagus. Není ješte jisté, které z těchto mechanismů participují při zánětech za depresivních stavů [10]. Intracerebroventrikulární aplikací IL-1β lze u potkanů simulovat podobné změny chování, jaké provázejí deprese [12]. To se týká zvláště anorexie, anhedonie, kognitivních a paměťových dysfunkcí, ztráty libida, spánkových poruch, změn aktivace hypotalamo-pituitárně-adrenální osy (HPA) a projevů buněčné a humorální imunity [13]. IL-1 je silným stimulátorem faktoru uvolňujícího kortikotrofin (corticotrophin releasing factor - CRF), jehož syntéza je indukována aktivací HPA–osy. Je známo, že při depresích se často vyskytuje nadměrná sekrece CRF, z čehož se dá usuzovat, že narušení funkce HPA–osy může být přinejmenším způsobeno zvýšenou sekrecí prozánětlivých cytokinů v mozku. Při depresi se zvyšuje hladina prozánětlivých cytokinů, které vyvolávají změny chování a endokrinní aktivity. Tyto změny mohou být rovněž navozeny podáním cytokinů při léčbě chronických virových infekcí (hepatitidy). Jsou také známy sekundární změny funkce mozkových biogenních aminů, které provázejí symptomy deprese [14]. IL-1 nepřímo ovlivňuje expresi transporterového genu pro serotonin [15] a stimuluje cyklooxygenázovou aktivitu, čímž se zvyšuje tvorba prostaglandinu (PG) E2 [16]. Zvýšená koncentrace PGE2 v plazmě a cerebrospinální tekutině, zjišťovaná u depresivních pacientů, může inhibovat funkce monoaminů v mozku tím, že zabraňuje jejich sekreci [17,18]. Mimo účinky, které cytokiny vyvolávají v mozku, ovlivňují i fyzické zdraví depresivních pacientů. Například tím, že způsobují hyperkortizolemii, snižují hustotu kostní hmoty, podporují zánětlivé

Zpráva

pochody přispívající ke vzniku artritid, a v důsledku zvýšené agregace krevních destiček, zvyšují výskyt kardiovaskulárních chorob [19]. Prozánětlivé cytokiny v mozku jsou tedy součástí patofyziologických procesů provázejících depresi a v periferii jejich vyšší koncentrace přispívají ke vzniku osteoporózy, srdečních chorob a autoimunitních onemocnění, kterými depresivní osoby často trpí.

ANTIDEPRESIVA JAKO IMUNOMODULÁTORY Je-li prokázáno, že cytokiny ovlivňují patofyziologii deprese, pak by antidepresiva měla jejich zánětlivé účinky neutralizovat. V in vitro studiích bylo prokázáno, že různé typy antidepresiv značně snižují tvorbu cytokinů lidskými monocyty inkubovanými s lipopolysacharidem, který produkci cytokinů stimuluje [20]. U potkanů chovaných v podmínkách chronického mírného stresu potlačilo dlouhodobé podávání imipraminu zvýšenou proliferaci lymfocytů a splenocytární tvorbu IL-1, které stres provázejí [21]. Také bylo zjištěno, že antidepresivum, selektivně inhibující serotonin, zvyšuje tvorbu protizánětlivého cytokinu IL-10 a snižuje IFN–γ [22]. Podobné nálezy byly publikovány u potkanů po dlouhodobém podávání desipraminu, a pak stimulovaných lipopolysacharidem jako aktivátorem makrofágů [23]. Mechanismus, jímž tricyklická antidepresiva narušují tvorbu cytokinů, není znám. Uvažuje se, že důležitou úlohu při inhibici syntézy cytokinů v monocytech stimulovaných lipopolysacharidem by mohlo hrát zvýšení intracelulárního cAMP jako následku imunoregulačního efektu tricyklických antidepresiv [20]. Dlouhodobé podávání desipraminu olfaktorně bulbektomizovaným potkanům (což je experimentální model deprese, u něhož se změny imunitních parametrů a neurotransmiterů blíží obrazu pozorovanému u depresivních pacientů [24]) prokázalo snížení tvorby IL-1 a TNF po stimulaci lipopolysacharidem [25]. Klinické studie potvrdily, že léčba antidepresivy je, nehledě na typ přípravku, obvykle účinná a norma-

73

Zpráva

lizuje narušené reakce buněčné i humorální imunity, které deprese provázejí [26]. Selektivní inhibitory serotoninu snižují u depresivních nemocných tvorbu IL-6 a zvyšují hladiny proteinů akutní fáze [27]. Mechanismus účinku dlouhodobě podávaných antidepresiv spočívá v působení na HPA– –osu, kdy se obnovuje senzibilita glukokortikoidových receptorů [28]. Dochází-li k analogickým změnám v citlivosti glukokortikoidových receptorů také na makrofázích a monocytech, pak se dá předpokládat, že sekrece prozánětlivých cytokinů by u těchto buněk mohla být potlačena cirkulujícími glukokortikoidy. Tuto domněnku podporuje zjištění, že noradrenalin i serotonin účinkují jako imunomodulátory, takže aktivace těchto neurotransmiterových systémů antidepresivy bude imunitní reakce normalizovat [29]. Také bylo prokázáno, že různé typy antidepresiv zvyšují hladiny protizánětlivých cytokinů, zvláště IL-10 a IL-4 [6] a plazmatickou koncentraci antagonistů receptoru pro IL-1 [30], což by se mělo odrazit v potlačení účinků prozánětlivých cytokinů. Je také možné, že antidepresiva působí na imunitní, endokrinní a neurotransmiterové systémy inhibicí cyklooxygenázové aktivity v periferii i v mozku, čímž se snižuje koncentrace PGE2 [31]. Klinické nálezy ukazují, že u depresivních pacientů je hladina PGE2 zvýšená [18], a také v experimentálních studiích bylo potvrzeno, že stimulace lipopolysacharidem koncentraci PGE2 v mozku zvyšuje [32,33] a že se tento efekt dá potlačit inhibitory cyklooxygenázy. S redukcí PGE2 v mozku rovněž koreluje aktivace HPA–osy a zvýšení funkční aktivity noradrenergního a serotonergního systému. Lze tudíž usoudit, že komplexní účinky prozánětlivých cytokinů jsou podstatně ovlivněny

koncentrací mediátoru zánětu PGE2 [34]. Z obou typů cyklooxygenáz, které jsou pro syntézu PGE2 důležité, má hlavní úlohu cyklooxygenáza 2 (COX-2), která se účastní zvýšení hladiny PGE2 při imunitní reakci [34]. Stimulace sekrece prozánětlivých cytokinů centrálními i periferními imunocyty může u depresivních nemocných způsobit vzestup aktivity COX-2 v mozku, což ovlivní funkce neurotransmiterů a následné zvýšení PGE2. Antidepresiva nepřímo modulují funkce centrálních neurotransmiterů tím, že zeslabují imunitní a endokrinní projevy, což průvodní symptomy deprese neutralizuje.

ZÁVĚR Přestože je prokázáno, že do etiologie deprese zasahuje také rozkolísání imunitních funkcí, je příčinný vztah mezi vzrůstem zánětlivých procesů a patologickými projevy, které deprese provázejí, stále sporný. Tak například, způsobují změnu chování změny imunitního systému, vyvolané patologickými pochody provázejícími stres, nebo je přímou příčinou, ovlivňující imunitní systém, změna aktivity centrálních neurotransmiterů vyvolaná stresem? Je zřejmé, že rozluštění těchto komplexních vzájemných vztahů mezi imunitním, endokrinním a neurotransmiterovým systémem a konečnými příčinami symptomů deprese bude vyžadovat další výzkum, který by přinesl nové poznatky o mechanismu účinků antidepresiv a celkové koncepci deprese [35]. Právě teď přichází čas pro rozšíření a upřesnění restriktivní monoaminové teorie deprese, které bude muset vzít rovněž v úvahu změny vyskytující se souběžně v imunitním a endokrinním systému.

74

Zpráva

LITERATURA [1] Leonard BE. Stress, the immune system and Mental illness. Stress Med 1987; 3257-3258. [2] Raju N. The Nobel chronicles1927: Julius Wagner-Jauregg (1857-1940). Lancet 1998; 352: 1714. [3] Leonard BE. The immune system,depression and the action of antidepressants. Prog Neuropsychopharmacol Bioll Psychiat 2001; 25: 767-780. [4] Irwin M, Patterson T, Smith TL et al. Reduction of immune function in life stress and depression. Biol Psychiat 1990; 27: 22-30. [5] Sluzewska A, Rybakowski JW, Bosmans E et al. Indicators of immune activation in major depression. Psychiat Res 1996; 64: 162-167. [6] Maes M, Smith R, Scharpe S. The monocyte and T-lymphocyte hypothesis of major depression. Psychoneuroendocrinology 1995; 20: 111-116. [7] Maes M, Bosmans E, Meltzer HY et al. Interleukin-1 beta: a putative mediator of HPA axis hyperactivity in major depression. Amer J Psychiat 1993; 150:1189-1193. [8] Smith RS. The macrophage theory of depression. Med Hypoth 1991; 35: 298-306. [9] Hamblin AS. In Dale MM, Foreman JC, Fan TD (eds).Cytokines, Textbook of Immunopharmacology, 3/e. Oxford 1994: Blackwell; 179-192. [10] Licinio J, Wong ML. Pathways and mechanisms for cytokine signalling of the central nervous system. J Clin Invest 1997;1000: 2941-2947. [11] Hopkins SJ, Rothwell NJ. Cytokines and the nervous system: actions and mechanisms. Trends Neurosci 1995;18: 83-88.

[12] Connor TJ, Song C, Leonard BE et al. An assessment of the effects of central IL-1 beta, -2 and -6 and tumour necrosis factor-alpha adminis tration on some behavioural, neurochemical, endocrine and immune parameters in the rat. Neurosci 1998; 84: 923-933. [13] Hickie I, Lloyd A. Are cytokines associated with neuropsychiatric syndromes in humans? Int J Immunopharmacol 1995; 17: 677-683. [14] Cunningham ET, De Souza EB. Interleukin-1 receptors in the brain and endocrine tissue. Immunol Today 1996; 14:171-176. [15] Ramamoorthy S, Ramamoorthy JD, Pradad P et al. Regulation of the human serotonin transporterby interleukin-1 beta. Biochem. Biophys Res Comm 1995; 216: 560-567. [16] Elmquist JK, Breder CD,Sherin JE et al. Intravenous lipopolysaccharide induces cyclooxygenase -2 like activity in rat brain perivascular microglia and meningeal macrophages. J Comp Neurol 1997; 381: 119-129. [17] Linnoila M, Whorton R, Rubinow DR et al. CSF prostaglandin levels in depressed and schizophrenic patients. Arch Gen Psychiat 1983; 40: 405-406. [18] Calabrese J, Skwerer RG, Barna B. Depression, immunocompetence and prostaglandins of the E series. Psychiat Res 1986; 17: 44-47. [19] Michelson D, Stratakis S, Hill L. Bone mineral density in women with depression. N Eng J Med 1996; 335: 1176-1181. [20] Xia Z, de Poere JW, Nassberger L. Tricyclic antidepressants inhibit IL-1,-6 and TNF release in human monocytes and IL-2 and interferon in T-cells. Immunopharmacol 1996; 34: 27-37.

Zpráva [21] Kubera M, Symbirtsev A, Basta-Kaim A. Effect of chronic treatment with imipramine on IL-1 and IL-2 production by splenocytes obtained from rats subjected to chronic mild stressmodel of depression. Pol J Pharmacol 1996; 48: 503-506. [22] Kubera M, Kenis G, Bosmans E et al. Effects of serotonin and serotonergic agonists and antagonists on the production of interferon-gamma and interleukin-10. Neuropsychopharmacol 2000; 23: 89-98. [23] Connor TJ, Leonard BE. Depression, stress and immunological activation: the role of cytokines in depressive disorders. Life Sci 1998; 62: 583-606. [24] Kelly JP, Wrynn AS, Leonard BE. The olfactory bulbectomised rat model of depression: an update. Pharmacol Ther 1997; 74[3]: 299-316. [25] Connor TJ, Harkin A, Kelly JP, Leonard BE. Olfactory bulbectomy provokes a suppression of interleukin-a1 beta and tumour necrosis factor alpha production in response to an in vivo challenge with lipopolysaccharide: effect of chronic desipramine treatment. Neuroimmunomodulation 2000; 7: 27-35. [26] Maes M, Song C, Lin A et al. In Plotnikoff N (ed.) Immune and clinical correlates of psychological stress-induced production of interferon-gamma and IL-10 in humans, Cytokines, Stress and Immunity. Boca Raton: CRC Press; 106-113. [27] Sluzewska A, Rybakowski J, Kaciak M et al. Interleukin-6 serum levels in depressed patients before and after treatment with fluoxetine. Ann N Y Acad Sci 1995; 762: 474-476.

75 [28] Holsboer F, Barden N. Antidepressants and hypothalamic-pituitary-adrenocortical regulation. Endocrin Rev 1996; 17: 287-320. [29] Deppleplanque B, Neven PJ. In Guenounou M (ed). Immunological effects of neuropsychiatric substances, Forum on Immunomodulators. Paris 1995: John Liggey; 287-302. [30] Suzuki E, Shintani F, Kamba S et al. Induction of interleukin-1 beta and interleukin-1 receptor antagonist mRNA by chronic treatment with various psychotropics in widespread areas of the brain. Neurosci Lett 1996; 215: 201-204. [31] Horrobin DF. The role of prostaglandins and prolactin in depression, mania and schizophrenia. Postgrad Med 1977; 53 [4): 160-165. [32] Quan N, Whiteside M, Herkenham M. Cyclooxygenase 2 mRNA expression in rat brain after peripheral injection of lipopolysaccharide. Brain Res 1998; 802: 189-197. [33] Sehic E, Szekely AL, Ungar A et al. Hypothalamic prostaglandin E2 during lipopolysacharide -induced fever in guinea pigs. Brain Res Bull 1996; 399: 391-399. [34] Cao C, Matsumura K, Yamagata K, Watanabe Y. Induction by lipopolysaccharide of cyclooxygenase-2 mRNA in rat brain: its possible role in febrile response. Brain Res 1995; 697: 187-196. [35] Leonard BE. In Leonard BE (ed). Brain cytokines and the pathophysiology of depression, Antidepressants. Basle: Birkhauser Verlag 2000; 109-122.

76

Základní mechanismy

RECENZE ZÁKLADNÍ MECHANISMY Zvýšená exprese receptoru CysLT1 po expozici TGF-ββ a IL-13 je spojena s proliferací buněk bronchiální hladké svaloviny po stimulaci LTD4. CysLT1 receptor upregulation by TGF-β and IL-13 is associated with bronchial smooth muscle cell proliferation in response to LTD4. Espinosa K, Bosse Y, Stankova J, Rola-Pleszczynski M; Universite de Sherbrooke, Sherbrooke, Quebec, Canada. J Allergy Clin Immunol 2003; 111[5]: 1032-1040. Poznámky klinického lékaře: Cysteinylované leukotrieny mají řadu vlastností, které se mohou vztahovat k astmatickým syndromům a astmatické přeměně dýchacích cest. Regulují nejen akutní bronchospazmy, ale i růst a proliferaci bronchiální hladké svaloviny. V této práci byla měřena exprese receptorů pro cysteinylované leukotrieny (CysLT1) na lidských bronchiálních svalových buňkách in vitro po expozici cytokinům. TGF-β, IL-13 a IFN-γ zvyšovaly expresi CysLT1–receptoru v závislosti na čase a dávce. Zvýšení exprese bylo spojeno se vzrůstem syntézy receptorové mRNA, zvláště v případě IL-13 a IFN-γ. Bylo-li na svalové buňky předem působeno cytokiny TGF-β nebo IL-13, značně se zvýšila proliferační aktivita těch svalových buněk, ke kterým byl přidán leukotrien D4. Tento efekt nebyl po působení IFN-γ prokázán. Proliferační odpověď byla zcela inhibována montelukastem, což je antagonista receptoru CysLT1. Autoři docházejí k závěru, že prozánětlivé cytokiny mohou do určité míry modulovat reakci lidských bronchiálních hladkých svalových buněk na leukotrieny expresí povrchových CysLT1–receptorů.

Lidské eozinofily po aktivaci cysteinovými proteázami secernují mediátory zánětu. Human eosinophils are activated by cysteine proteases and release inflammatory mediators. Miike S, Kita H; Mayo Clinic, Rochester, MN, USA. J Allergy Clin Immunol 2003; 111[4]: 704-713. Poznámky klinického lékaře: Receptory aktivované proteázami jsou relativně novou rodinou molekul, které se aktivují proteolytickým štěpením extracelulární části receptorového komplexu. Jsou to receptory, které se váží k receptorům pro G–proteiny. Doposud byly kolonovány 4 molekuly. Každý z členů této rodiny může být aktivován řadou specifických proteáz. V této práci byl studován účinek papainu a alergenu roztočů Der f1, který vykazuje proteázovou aktivitu, na lidské eozinofily. Inkubace eozinofilů s papainem se projevila v podstatném zvýšení degranulace a tvorby superoxidového aniontu. Tento účinek byl inhibován specifickým proteázovým inhibitorem. Reakce na papain byla potencována koinkubací s IL-5. Degranulace eozinofilů byl rovněž indukována alergenem Der f1. Autoři konstatují, že lidské eozinofily mohou být aktivovány cysteinovými proteázami. Tuto aktivitu vykazuje řada přírodních alergenů. Charakterizace palindromického zesilovače transkripce v promoterech genů pro cytokiny IL-4, IL-5 a IL-13. Characterization of a palindromic enhancer element in the promoters of IL4, IL5, and IL13 cytokine genes. Codlin S, Soh C, Lee T, Lavender P; King’s College, London, UK. J Allergy Clin Immunol 2003; 111[4]: 826-832.

Základní mechanismy

Poznámky klinického lékaře: O problematiku koordinace exprese cytokinů v T– –buňkách a jiných buněčných typech je velký zájem. Pozornost se soustřeďuje zejména na mechanismy regulující koexpresi Th1 a Th2 cytokinů v T–buňkách. V této práci rozšířili autoři svá předchozí pozorování na cytokiny Th2 typu, IL-4, IL-5, IL-13 a na GM-CSF, které sdílejí společný palindromický motiv 'CCAAG …CTTGG' v promoterové sekvenci. Polovina sekvencí je rozmístněna variabilně a přinejmenším paralelní sekundární vnitřní palindromická sekvence se nachází v GM-CSF promoteru. Když se ukázalo, že tento palindrom je silný zesilovač (enhancer) transkripce GM-CSF, bylo rozhodnuto zjistit, zdali příbuzné elementy v IL-4, IL-5 a IL-13 promoterech mají rovněž funkci zesilovačů genové transkripce. Bylo použito reporterového plazmidu odvozeného z palindromu transfektovaných T–buněk–Jurkat a HeLa–buněk. U těchto buněk byla enhancerová aktivita palindromu prokázána. Mutační analýza ukázala, že obě poloviny palindromu a část zasahující sekvence jsou pro interakci s proteinovými komplexy nezbytné. Zvláště u extraktů z jader Jurkat–buněk se ukázalo, že 4 palindromické komplexy jsou vázány k podobným proteinům, protože vykazovaly stejnou elektroforetickou pohyblivost, a navíc vazebně křížově kompetovaly. Tato zjištění odpovídají hypotéze, že konstitutivně exprimované společné faktory se účastní zesílení exprese genů v T–buňkách kódujících cytokiny typu Th2 a že tyto faktory, anebo jejich těsně příbuzné homology, se nacházejí i v jiných buněčných typech. Lidské CD4+ CD25+T–buňky většiny atopiků potlačují tvorbu Th1 a Th2 cytokinů. Human CD4+CD25+ T cells derived from the majority of atopic donors are able to suppress TH1 and TH2 cytokine production. Bellinghausen I, Klostermann B, Knop J, Saloga J; University of Mainz, Mainz, Germany. J Allergy Clin Immunol 2003; 111[4]: 862-868.

77 Poznámky klinického lékaře: Není stále jasné, proč se u některých pacientů rozvíjí intenzivní T–buněčná a IgE–reakce na alergeny, kdežto u jiných nemocných je IgE–odpověď podstatně slabší. Všichni nemocní reagují na alergeny T–buněčnou odpovědí, a tak nepřítomnost IgE–reakce ještě neznamená absenci T–buněčné reaktivity. Je proto zajímavé zjistit, zda T–buňky mohou specificky inhibovat T–buněčnou reakci na alergeny a jiné antigeny. Podstatné je, že tyto buňky nejsou u některých jedinců schopny alergické reakce, nebo že tato reakce klinicky vymizí. T–buňky, projevující funkční supresivní aktivitu, identifikovány byly, ale jejich přesný fenotyp definován nebyl. Nedávno bylo prokázáno, že se takto chovají T–buňky nesoucí znaky CD4+ CD25+. Je to poněkud matoucí, protože CD25 je také znakem aktivovaných T–buněk, což naznačuje, že CD4+ CD25+ T–buněčná subpopulace může být značně funkčně heterogenní. Autoři tohoto sdělení izolovali CD4+CD25a CD4+CD25+ T–buňky z periferní krve pacientů alergických na pyly stromů a trav (většina z nich měla sennou rýmu) a neatopických jedinců (kontroly) a stimulovali kontaktem se autologními dendritickými buňkami monocytárního původu, které byly stimulovány alergenem. Takto předem aktivované CD4+CD25+ T–buňky byly přidány k T–buňkám nesoucím markery CD4+CD25-. Zjistilo se, že CD4+ CD25+ T–buňky bez ohledu na to, ze kterých jedinců pocházely, velmi málo proliferovaly a také inhibovaly proliferaci a produkci Th1– i Th2–cytokinů v CD4+CD25- buňkách. Pozoruhodnou výjimkou byla tvorba IL-10 v buňkách CD4+CD25-, která inhibována nebyla. Tento efekt nebyl ani zcela specifický na antigen ani pomocí anti-IL-10 protilátky reverzibilní. Toto pozorování dokládá, že CD4+CD25+T buňky vykazující inhibiční aktivitu se nacházejí v periferní krvi atopických nemocných i neatopiků. Není však zcela zřejmé, zdali tyto buňky mají podstatnou úlohu při specifické reakci na alergeny. Ještě méně je jasné, jaká je jejich exprese při alergických onemocněních u různých jedinců.

78 Rozdílné ovlivnění sekrece mediátorů, mitogenem aktivované proteinové kinázy p38 a kinázy regulované extracelulárními signály antagonisty kalcineuronu v lidských imunologicky aktivovaných bazofilech. Calcineurin antagonists differentially affect mediator secretion, p38 mitogen-activated protein kinase and extracellular signal-regulated kinases from immunologically activated human basophils. Plath KE, Grabbe J, Gibbs BF; Medical University of Lubeck, Lubeck, Germany. Clin Exp Allergy 2003; 33[3]: 342-350. Poznámky klinického lékaře: Cyklosporiny A a FK-506 jsou řazeny k rodině makrolaktamových derivátů, jejichž společnou vlastností je inhibice aktivace kalcineurinu, signálního cytoplazmatického proteinu, který je důležitý

Základní mechanismy/Respirační alergie a astma

pro aktivaci cytoplazmatické části transkripčního regulačního faktoru NF-AT, nutného pro syntézu IL-2 v T–buňkách a pro jejich růst a proliferaci. Makrolaktamové přípravky nejenže inhibují T–buněčné funkce, ale velmi rychle i degranulaci bazofilů indukovanou různými stimuly, např. křížovou vazbou povrchového IgE. Tato studie dokládá, že cyklosporin A a příbuzný makrolaktam askomycin u lidských bazofilů periferní krve silně inhibují sekreci histaminu a cytokinů indukovanou anti-IgE–protilátkou. Cyklosporin A neblokoval syntézu leukotrienu C4, ascomycin jen velmi slabě. Tento efekt byl provázen rovněž poklesem aktivace MAP–kinázy p38 v bazofilech, což bylo zjištěno imunoblottingem. Autoři konstatují, že antagonisté kalcineurinu askomycin a cyklosporin A silně inhibují degranulaci bazofilů závislou na IgE a syntézu cytokinů částečně přes aktivaci MAP–kinázy p38.

RESPIRAČNÍ ALERGIE A ASTMA Astmatičtí jedinci nesnášející aspirin tolerují analgetikum celecoxib, selektivní pro cyklooxygenázu 2. Biochemický a klinický důkaz. Biochemical and clinical evidence that aspirin-intolerant asthmatic subjects tolerate the cyclooxygenase 2-selective analgetic drug celecoxib. Gyllfors P, Bochenek G, Overholt J, Drupka D, Kumlin M, Sheller J, Nizankowska E et al; Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden. J Allergy Clin Immunol 2003; 111[5]: 1116-1121. Poznámky klinického lékaře: U některých astmatických i jiných nemocných se po požití aspirinu a inhibitorů cyklooxygenázy 1 (COX-1) rozvíjejí akutní symptomy jako rýma, žaludeční nevolnost a bronchospazmy. Pacienti přecitlivělí na aspirin mají vysokou hladinu cysteinylovaných leukotrienů, která se ještě zvyšuje po

podání aspirinu. To dokazuje, že některé prostanoidy (např. prostaglandin E2), pro jejichž syntézu je zapotřebí cyklooxygenáz, inhibují následnou tvorbu leukotrienů. Tato práce přináší důkaz, že léky, které inhibují alternativní formu cyklooxygenázy 2 (COX-2), nevyvolávají u pacientů přecitlivělých na aspirin biochemické změny a klinické symptomy. V dvojitě slepé náhodnostní a křížové studii bylo astmatikům přecitlivělým na aspirin podáváno placebo nebo vzrůstající dávky celecoxibu, což je inhibitor COX-2. Ve 2hodinových intervalech jim byly aplikovány 2 dávky celecoxibu (200 mg). Autoři u nich neshledali žádné změny plicních funkcí ani exptrapulmonární symptomy nebo změny exkrece LTE4 v moči, což je konečný produkt metabolismu cysteinylovaných leukotrienů. Autoři uzavírají, že astmatici přecitlivělí na aspirin snášejí celecoxib velmi dobře.

Respirační alergie a astma

Proč je však tolerována inhibice produkce izoenzymu COX-2, a nikoliv COX-1, když obě formy zjevně produkují identické metabolity, není jasné. Celecoxib má proto význam jako protizánětlivý a bolest tišící lék pro artritické nemocné, kteří nesnášejí aspirin. Je však třeba poznamenat, že celecoxib nemá protisrážlivé účinky aspirinu. Deficitní syntéza prostaglandinu E2 v bronchiálních fibroblastech astmatických nemocných se zřetelem na astma vyvolané aspirinem. Deficient prostaglandin E2 production by bronchial fibroblasts of asthmatic patients, with special reference to aspirin-induced asthma. Pierzchalska M, Szabo Z, Sanak M, Soja J, Szczeklik A; Jagellonian University Medical School, Krakow, Poland. J Allergy Clin Immunol 2003; 111[5]: 1041-1048. Poznámky klinického lékaře: Autoři uvádějí důkazy, že bronchiální fibroblasty astmatiků, zejména těch, kteří jsou na aspirin přecitlivělí, dostatečně netvoří prostaglandin E2 (PGE2). V kulturách bronchiálních fibroblastů byla měřena syntéza PGE2 a PGD2 hmotnostní spektrometrií, exprese cyklooxygenázy stanovením mRNA polymerázovou řetězcovou reakcí (RT-PCR) a proteinu immunoblottingem. Spontánní sekrece prostaglandinů byla nízká, ale bylo ji možné stimulovat směsí lipopolysacharidu a cytokinů. Stimulovaná tvorba PGE2 byla průkazně nižší ve fibroblastech astmatiků než u kontrolních zdravých jedinců. Ještě více však byla snížena u astmatiků citlivých na aspirin. Rozdíly v tvorbě PGD2 nebyly tak markantní. Exprese COX-2 stanovovaná koncentrací mRNA a proteinu byla u fibroblastů od všech vyšetřovaných skupin stejná, avšak u astmatiků přecitlivělých na aspirin, byla snížena exprese COX-1. Tyto nálezy potvrzují hypotézu, že astmatici jako celek, a zvláště astmatici netolerující aspirin, mají deficit syntézy PGE2 ve fibroblastech dýchacích cest. PGE2 je důležitý prostanoid, který u těchto

79 nemocných potlačuje následek nadprodukce cysteinylovaných leukotrienů, což by vysvětlovalo, proč u nich inhibitory COX-1 jako je aspirin, vyvolávají akutní zhoršení nemoci. α, 11ββ-PGF2 (metaboliSrovnání koncentrací 9α tu prostaglandinu D2) v plazmě a moči pacientů s bronchiálním astmatem a zdravých kontrol po provokaci aspirinem. Kontrolovaná studie. A controlled study of 9α, 11β-PGF2 (a prostaglandin D2 metabolite) in plasma and urine of patients with bronchial asthma and healthy controls after aspirin challenge. Bochenek G, Nagraba K, Nizankowska E, Szczeklik A; Jagiellonian University School of Medicine, Krakow, Poland. J Allergy Clin Immunol 2003; 111[4]: 743-749. Poznámky klinického lékaře: Prostaglandin D2 (PGD2) vyvolává zánět a bronchokonstrikci, prostaglandin F2 (PGF2) však u astmatu, a zvláště astmatu citlivého na aspirin, působí protizánětlivě. PGD2 je v průběhu akutní provokace alergenem nebo jinými externími agens secernován hlavně mastocyty. U astmatiků, z nichž někteří byli přecitlivělí na aspirin, a u neatopických a neastmatických kontrolních osob byly plynovou chromatografií a hmotnostní spektrometrií v plazmě a moči měřeny koncentrace 9α a 11β-PGF2, což je hlavní a stabilní metabolit PGD2. Některým pacientům byl aplikován aspirin a měření byla opakována. Nejvyšší hladiny 9α a 11β-PGF2 v plazmě měli astmatici citliví na aspirin, nižší pak astmatici a nejnižší zdraví kontrolní jedinci. Hladiny těchto metabolitů v moči se však mezi jednotlivými skupinami nelišily. U astmatiků přecitllivělých na aspirin po aplikaci aspirinu se plazmatické koncentrace 9α a 11β-PGF2 ještě zvýšily. Tato studie prokazuje že následné zvýšení tvorby a sekrece PGD2, přinejmenším v mastocytech, může být u astmatiků s přecitlivělostí na aspirin příčinou zhoršení průběhu choroby.

80 Účinek suplatast tosilátu na alergický eozinofilní zánět dýchacích cest u lehkých astmatiků. Effects of suplatast tosilate on allergic eosinophilic airway inflammation in patients with mild asthma. Sano Y, Suzuki N, Yamada H, To Y, Ogawa C, Ohta K, Adachi M; Doai Memorial Hospital, Tokyo, Japan. J Allergy Clin Immunol 2003; 111[5]: 958-966. Poznámky klinického lékaře: Vzrůstá zájem o využití suplatast tosilátu v léčbě astmatu. V experimentech na zvířatech a in vitro bylo prokázáno, že selektivně inhibuje produkci cytokinů Th2, včetně IL-4 a IL-5. Poměrně málo studií bylo provedeno s pacienty. U 15 lehkých astmatiků byly před a po léčbě sufaplast tosilátem (100 mg 3krát denně po 6 týdnů) měřeny hyperreaktivita dýchacích cest a plicní funkce a v indukovaném sputu a bronchiálních biopsiích stanoveny eozinofily a zánětlivé buňky. 13 pacientů s lehkým astmatickým onemocněním nebylo léčeno a sloužili jako kontroly. Přes malý počet pacientů ve skupině a relativně krátkou dobu léčení se léčbou suplast tosilátem dosáhlo mírného, ale signifikantního zlepšení hladiny histaminu PC20, úpravy expiračních poměrů a příznakového skóre. Došlo rovněž k prokazatelnému snížení počtu EG2+ eozinofilů a CD4+ a CD25+ T–lymfocytů v bronchiální submukóze. Tyto předběžné výsledky podporují hypotézu, že suplatast tosilát mírní zánět dýchacích cest a zlepšuje symptomatický průběh mírného astmatu. V nedávno provedené podobné studii se ukázalo, že léčba tímto přípravkem také snižuje použití inhalovaných glukokortikoidů. Prokáže-li se jeho účinnost a snášenlivost ve větší skupině nemocných, je pravděpodobné, že najde v léčbě astmatu využití jako lék snižující aplikaci steroidů, navíc s protizánětlivými účinky.


Inhibiční účinek antagonisty leukotrienového receptoru (montelukastu) na bronchiální konstrikci vyvolanou neurokininem A. Inhibitory effect of a leukotriene receptor antagonist (montelukast) on neurokinin A-induced bronchoconstriction. Crimi N, Pagano C, Palermo F, Mastruzzo C, Prosperini G, Pistorio MP, Vancheri C; University of Catania, Catania, Italy. J Allergy Clin Immunol 2003; 111[4]: 833-839. Poznámky klinického lékaře: Senzorické neuropeptidy jako substance P a neurokinin A se nacházejí v senzorických vláknech ve stěnách dýchacích cest. Několik prací prokázalo, že tyto tachykininy jsou silnými konstriktory lidské bronchiální hladké svaloviny a lokálně zvyšují propustnost cév a mukózní sekreci. Není však přesně známo, jak tachykininy působí in vivo, ale je prokázáno, že jejich účinky mohou být inhibovány přeléčbou nedocromilem, což naznačuje, že bronchokonstrikce nemusí být přímá, ale vyvolaná například degranulací žírných buněk. Bronchokonstrikční účinky substance P však nejdou blokovat antihistaminiky, což je důkaz, že se při konstrikci ještě účastní jiné mediátory, než uvolněné z mastocytů. V této práci byla studována úloha leukotrienů při bronchokonstrikci vyvolané u astmatiků neurokininem A. V placebem kontrolované studii inhalovalo 9 atopických astmatiků neurokinin A ve zvyšujících se dávkách. Podávání montelukastu, antagonisty CysLT1 receptoru, (nikoliv placeba), vyvolalo slabý, ale průkazný posun v podávaných koncentracích neurokininu A nutných pro 15% snížení FEV1 pod normální hodnoty. Naproti tomu montelukast neochránil před reakcí na provokaci methacholinem. Tyto nálezy odpovídají předpokladu, že neurokinin A způsobuje bronchospazmus alespoň částečně přes metabolickou dráhu cysteinylovaných leukotrienů. Stojí za povšimnutí, že autoři neprokázali v moči pacientů zvýšené koncentrace LTE4, což je


konečný stabilní metabolit cysteinylovaných leukotrienů. Možným vysvětlením této skutečnosti je, že neurokinin A mění expresi CysLT1–receptoru, nikoliv tvorbu cysteinylovaných leukotrienů. Počítačové tomografické vyšetření sinusitidy a markery zánětu, dysfunkce hlasivek a astma. Sinus computed tomography scan and markers of inflammation in vocal cord dysfunction and asthma. Peters EJ, Hatley TK, Crater SE, Phillips CD, Platts-Mills TA, Borish L; University of Virginia, Charlottesville, Virginia, USA. Ann Allergy Asthma Immunol 2003; 90[3]: 316-322. Poznámky klinického lékaře: Tato zajímavá práce se zaměřuje na diferenciální diagnózu astmatu na podkladě hlasivkové dysfunkce, která vyvolává obstrukci dýchacích cest spojenou s krátkým dýcháním, velmi obtížně rozlišitelným i detailním spirometrickým měřením od astmatu. Nerozpoznání dysfunkce hlasivek je častou příčinou nevhodné léčby nemocného, u něhož je astma přepokládáno, ale ve skutečnosti neexistuje. Pro odlišení nemocných s dysfunkcí hlasivek a astmatiků použili autoři této studie počítačovou tomografii (CT). Změny CT označily sinusitidu u 23 ze 74 nemocných, kteří jevili astmatické příznaky, u 5 z 29 pacientů s lehkým chronickým průběhem astmatu a u 2 z 59 zdravých kontrolních osob. Symptomy sinusitidy zjišťované předem formou dotazníku neodpovídaly výskytu nemoci určené CT. Žádný pacient s dysfunkcí hlasivek však neměl sinusitidu. Autoři se domnívají, že CT může účinně přispět k diferenciální diagnostice hlasivkové dysfunkce a astmatu. Bude však nutné standardizovat vyhodnocení CT vyšetření, protože hodnoty zjišťované u zdravých osob často vykazují určité abnormality. Symptomatologické vyšetření je oproti CT méně přesné.

81 Účinky estrogenu a progesteronu na astma. The impact of estrogen and progesterone on asthma. Haggerty CL, Ness RB, Kelsey S, Waterer GW; University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA, USA. Ann Allergy Asthma Immunol 2003; 90[3]: 284-291. Poznámky klinického lékaře: Je to velmi užitečný přehled nejnovějších poznatků o účincích estrogenu a progesteronu na plicní funkci u žen se zvláštním ohledem k astmatu. Shrnuje údaje o vlivu pohlaví samotného, menstruačního cyklu, perorální kontracepce, těhotenství a hormonální substituční terapie na průběh astmatu u žen. Autoři všude nacházejí důkazy, že estrogen i progesteron průběh i exacerbaci astmatu zlepšuje, ale zdůrazňují komplexnost této problematiky. Ve srovnání s montelukastem zlepšuje vodný roztok propionátu fluticasonu ve spreji významně denní i noční symptomy sezónní alergické rýmy. Fluticasone propionate aqueous nasal spray provided significantly greater improvement in daytime and night time nasal symptoms of seasonal allergic rhinitis compared with montelukast. Ratner PH, Howland WC 3rd, Arastu R, Philpot EE, Klein KC, Baidoo CA, Faris MA, Rickard KA; Sylvana Research Associates, San Antonio, TX, USA. Ann Allergy Asthma Immunol 2003; 90[5]: 536-542. Poznámky klinického lékaře: Antagonisté receptorů pro cysteinylované leukotrieny (cysteinyl leukotriene receptor antagonists- LTRA) mají při léčbě bronchiálního astmatu bronchodilatační a protizánětlivé účinky. Klinický průběh nemoci má u jednotlivých osob charakteristické příznaky. Jelikož je alergická rýma rovněž doprovázena zánětem sliznice, je důvodné očekávat, že ji lze stejným způsobem léčit LTRA. Klinické pozitivní účinky montelukastu jako LTRA jsou při léčbě alergické rýmě srovnatelné s účinky loratadinu, což je antihistaminikum. Významné pozitivní účinky nazál-

82 ně aplikovaných kortikosteroidů zejména na nosní blokádu byly prokázány v komparativních studiích. Tato studie porovnávala účinky vodného roztoku propionátu fluticasonu ve spreji (200 µg/den) a orálně aplikovaného montelukastu (10 mg/den) u 705 pacientů se sezónní alergickou rinitidou. Studie byla provedena během sezóny alergenů cedru v Texasu v USA, jako dvojitě slepá dvojitě falešná a náhodnostní ve dvou souběžných skupinách. Léčba byla aplikována po 15 dní. Vyšetření znovu potvrdilo výsledky dříve provedených menších studií, které zjistily, že vodný roztok propionátu fluticasonu ve spreji v dávce 200 µg denně léčí denní i noční symptomy alergické rýmy účinněji, než perorální montelukast. Proto lze použít nazální aplikace steroidu jako protizánětlivého agens první volby pro léčbu alergické rinitidy, zatímco montelukast může mít význam pro terapii pacientů, kteří nazálně aplikované steroidy nesnášejí. LTRA tak mohou být užity jako přídatné léky k podpoře léčby nazálními kortikosteroidy a antihistaminiky. Ovlivnění zánětlivých ukazatelů montelukastem u astmatiků léčených kortikosteroidy. Effects of montelukast on surrogate inflammatory markers incorticosteroid-treated patients with asthma. Currie GP, Lee DK, Haggart K, Bates CE, Lipworth BJ; University of Dundee, Dundee, UK. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167[9]: 1232- 1238. Poznámky klinického lékaře: Inhalační kortikosteroidy jsou léčbou první volby ve zvládnutí příznaků a v prevenci vzniku dlouhodobé přestavby u astmatu. Přidání dlouhodobě působících beta–2–agonistů je považováno za další volbu léčby u těch pacientů, u kterých trvají příznaky i přes léčbu optimální dávkou inhalačních kortikosteroidů. Navzdory léčbě inhalačními kortikoidy dochází často k potlačení zánětu dýchacích cest nedostatečnou měrou, a teoreticky je tudíž volba antagonistů receptorů cyteinyl leukotrienů významná v supresi zánětu dýchacích cest. V různých


studiích bylo prokázáno, že LTRA jsou účinné v redukci potlačení spotřeby léků. Upravují plicní funkce a snižují příznaky onemocnění. Avšak stále není plně objasněn správný mechanismus účinku LTRA v léčbě astmatu. Účelem této studie bylo zjistit účinek přídatné léčby s použitím montelukastu u pacientů s mírným nebo středním průběhem astmatu léčených optimálními dávkami samotných inhalačních kortikosteroidů nebo v kombinaci s dlouhodobě působícími beta–2–agonisty (LABA). Studie byla provedena u 22 astmatických pacientů v dvojitě slepém náhodném placebem kontrolovaném zkříženém testu. V této studii bylo prokázáno, že u pacientů s mírným až středním perzistujícím astmatem vedlo přidání montelukastu ke kladnému účinku snížením proteinů zánětu AMP PC20, obnově po stimulaci exhalovanému NO a periferních eozinofilů u pacientů léčených kombinací fluticasone/salmetrerolem. Na druhé straně nedošlo k významnému ovlivnění plicních funkcí. Oddělení účinku montelukastu na zánětlivé ukazatele a plicní funkce ukazuje, že změny v plicních funkcích jsou relativně odlišné od zánětlivého procesu. Lze však konstatovat, že v současné době nejsou dostupné odpovídající ukazatele zánětu, které by mohly být použity pro optimalizaci protizánětlivé léčby u astmatu. Dřívější metaanalýza, provedená v malém počtu studií, vykázala významné celkové snížení exacerbací s nezbytnou potřebou použití systémové léčby steroidy pro ty pacienty, u kterých byla provedena léčba LTRA. Na základě nálezů v této studii s užitím léčby inhalačnímu steroidy a LABA kombinace s montelukastem lze předpokládat účinek u těch pacientů, u kterých je významná podpora protizánětlivé aktivity a bronchodilatace. Tato léčba je mnohem dražší než zvyšující se dávkování inhalačních steroidů, avšak prokázala, že LABA na rozdíl od některých in vitro–studií nemá protizánětlivý účinek in vivo. Proto je potřeba provést další dlouhodobé studie, které by prokázaly smysluplnost použití montelukastu jako protizánětlivého léku ve snížení exacerbací astmatu a odstranění léčby steroidy.


Léčba dospělých astmatiků montelukastem s inhalačním budesonidem nebo dvojnásobnou dávkou inhalačního budenosidu - náhodně uspořádaná klinická studie. Randomised controlled trial ofmontelukast plus inhaledbudesonide versus double doseinhaled budesonide in adult patientswith asthma. Price DB, Hernandez D, Magyar P, Fiterman J, Beeh KM, James IG, Konstantopoulos S et al; University of Aberdeen, Aberdeen, UK. Thorax 2003; 58[3]: 211-216. Poznámky klinického lékaře: Inhalační kortikosteroidy jsou považovány za nejúčinnější protizánětlivou inhalační léčbu průduškového astmatu. U některých pacientů s perzistujícím astmatem však nemají inhalační kortikosteoidy odpovídající léčebný účinek. Existují 2 cesty, uvedené v kroku 3 BTS návodu k úpravě a léčbě astmatu - zvyšování dávek inhalačních kortikosteroidů nebo přidání dlouhodobě působících beta–2– agonistů. Podáváním inhalačních dlouhodobě působících beta–2–agonistů můžeme dosáhnout přinejmenším stejného účinku jako zvyšováním dávek inhalačních kortikosteroidů. Od doby zavedení léčby antagonisty leukotrienových receptorů (LTRA) byla provedena řada studií, porovnávajících LTRA, speciálně montelukastu s inhalačními kortikosteroidy. Účinek nízkých dávek inhalačních kortikosteroidů, např. beclomethasonu, je srovnatelný s perorálně podávaným montelukastem. Některé studie prokázaly aditivní účinek montelukastu k inhalačním kortikoidům, avšak u žádné nebyl srovnáván účinek LTRA s vysokými dávkami inhalačních kortikosteroidů. Byla provedena multicentrická studie v dvojitém slepém náhodném testu s paralelním uspořádáním sledovaných skupin. Pacienti byli rozděleni do skupiny léčené montelukastem v dávce 10 mg + inhalačním budesonidem 800 µg/den nebo budesonidem 1 600 µg/den + placebo v délce 12 týdnů. Z 1 192 pacientů, podrobených screeningu bylo vybráno 889 jedinců.

83 Při srovnání účinku inhalačního budesonidu v dávce 1 600 µg/den s montelukastem a budesonidem 800 µg/den byly stejné léčebné účinky a vylepšení průběhu astmatu v období léčby v době 12 týdnů. Zlepšení bylo srovnatelné jak při srovnávání exacerbací, tak při srovnávání denních a nočních příznaků i při srovnání použití další sanační léčby i v ovlivnění počtu periferních eozinofilů a při sledování hodnot vrcholového výdechového průtoku. Zvyšování dávek inhalačních steroidů nemusí nezbytně vést k léčebným účinkům astmatických příznaků. Navíc může být spojeno s řadou možných vedlejších účinků, návod léčby astmatu z těchto důvodů doporučuje minimalizaci dávek inhalačních kortikosteroidů, jakmile je to možné. Nálezy současné studie ukazují, že přidání montelukastu k inhalačním kortikosteroidům vede ke srovnatelnému účinku jako při 2násobných dávkách inhalačních kortikosteroidů. V současné době je již více přesvědčivých studií podporujících přidání dlouhodobě působících beta agonistů (LABA) k inhalačním steoidům spíše než LTRA. Je tudíž potřeba provést další studie, které by vedly speciálně ke srovnávání účinku LTRA s LABA jako přídatné léčbě k inhalačnímu podávání kortikosteoidů u astmatu. Tudíž se zdá, že se LABA může stát lékem první volby v přídatné terapii inhalačními kortikosteroidy při léčbě astmatu. Průduškové astma s nočními záchvaty. Nocturnal Asthma. Calhoun WJ; University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA, USA. Chest 2003; 123[3]: 399S-405S. Poznámky klinického lékaře: Kliničtí lékaři, pečující o děti i dospělé s průduškovým astmatem, se často setkávají s nočními příznaky, které mohou být značným problémem především u pacientů se středně těžkým a těžkým průběhem tohoto onemocnění. Plicní funkce u zdravých jedinců kolísají v cirkadiánních rytmech se špičkovou výdechovou funkcí, vyskytující se při-

84 bližně ve 4 hodiny odpoledne, a s minimální plicní funkcí přibližně ve 4 hodiny ráno. Epizody nočního astmatu jsou charakterizovány zvětšováním těchto normálních variací plicních funkcí a přesunem z denní do noční doby, s diurnálními změnami plicních funkcí všeobecně většími než 15 %. Výskyt nočních astmatických projevů je spojeno se zvýšenou nemocností a neadekvátním průběhem astmatu, což vede k významně negativním vlivům na kvalitu života astmatiků. Ačkoli nejnovější výzkumy osvětlují fyziologické a imunologické mechanismy, které jsou podkladem vývoje nočních projevů obstrukce dýchacích cest, zůstává stále rozporuplné, zda noční záchvaty astmatu jsou odlišnou jednotkou, nebo pouze manifestací silného průduškového astmatu. Současné znalosti neřeší tyto dvě alternativy, protože v kontrolovaných studiích bylo dosaženo opačných závěrů. Avšak spojitost klinických projevů a gastroezofageálního refluxu a obezity a nočních záchvatů průduškového astmatu je velice silná. Léčba astmatu s účinnými preparáty může snížit příznaky nočních záchvatů, zlepšit psychický stav a upravit kvalitu života. Zůstává tudíž otázka volby dostupné léčby pro zvládnutí nočních záchvatů astmatu. Podle řady současných návodů léčby astmatu je noční symtomatologie astmatu, vyskytující se častěji než 1krát týdně, známkou nedostatečné léčby. Protože většina pacientů s nočním astmatem má příznaky přinejmenším v této frekvenci, zdá se být pravděpodobné, že většina pacientů s nočními záchvaty astmatu má klinický průběh střední nebo vysoké úrovně. Metodou volby při léčbě průduškového astmatu na této úrovni jsou inhalační kortikosteroidy. Většina pacientů s klinickými projevy astmatu v noci by měla být léčena v prvé řadě inhalačními steroidy. Řada farmaceutických společností sponzorovala klinické studie léčby astmatu s použitím inhalačních steroidů, leukotrienových preparátů a dlouhodobě působících beta–2–agonistů. V těchto studiích bylo použito sledování nočních příznaků jako index úspěšnosti v léčbě. Bez bližšího rozboru těchto studií se zdá být zřejmé, že řada těchto postupů


může snížit noční symptomatologii a většina dokáže upravit ranní 1sekundovou kapacitu plic. Dostupné údaje dávají předpoklad, že léčba těchto příznaků průduškového astmatu může následně vést ke zlepšení nočních záchvatů. Tento druh informace je mírně, avšak významně odlišný od cíleného vyšetřování nočního astmatu, při kterém byli všichni jedinci vybráni pro přítomnost významné noční symptomatologie. I když bylo dosaženo velkého pokroku ve zvládnutí nočních příznaků průduškového astmatu, je nezbytné provést další sledování v těchto oblastech: 1) Stále zůstává nerozhodnuto, jaká je nejvhodnější léčebná strategie nočních příznaků astmatu včetně účinné léčby gastroezofageálního refluxu. 2) Srovnání jedinců s a bez příznaků v noci včetně měření 1sekundové vitální kapacity plic a dalších údajů, registrujících tíži astmatu, pro porozumění imunologickým, zánětlivým a fyziologickým vlastnostem, které jsou v přímém vztahu ke zhoršování plicních funkcí v noční době. Časná expozice alergenu: slyšíme trávu růst? Early exposure to allergen: Is this the cat's meow, or are we barking up the wrong tree? Apter AJ; University of Pennsylvania, Philadelphia, PA, USA. J Allergy Clin Immunol. 2003; 111[5]: 938-946. Poznámky klinického lékaře: Řada posledních studií předpokládá, že expozice alergenům koček a psů v dětství je protektivní k následnému riziku senzibilizace a vzniku astmatu. Autorka v tomto přehledu předpokládá, že je časná expozice a senzibilizace ochranným faktorem při následném vývoji astmatu. Věří, že tyto hypotézy by měly být následně potvrzeny nebo vyvráceny. Poučili jsme se z této přehledné studie a z toho, jak ukazuje na cesty dalšího výzkumu, avšak je zřejmé, že je zapotřebí většího množství studií, které by dále sledovaly možné příčiny v této oblasti z hlediska


zařazení a měření. Je potřeba rovněž dalších studií pro plné porozumění těmto otázkám. Některé skutečnosti, týkající se současných znalostí stojí za další poznámky. Genetická predispozice může být jak podkladem, tak i modifikačním činitelem. Bylo prokázáno, že anamnestický výskyt průduškového astmatu u matky je účinným faktorem a že u řady pacientů s negativní anamnézou astmatu se nevyskytuje ochranný účinek při expozici kočičímu antigenu. U řady dětí astmatických matek nebyla expozice ochranným činitelem a byla spojena s dechovými potížemi. Je třeba mít na paměti, že tato vrstva populace je důsledněji sledována z hlediska projevů atopie u rodičů, z nichž je nejméně jeden atopikem. Význam sledování atopie s použití dotazníku není v řadě pojednání konstatován. Není znám poddíl frekvence alergie na kočičí antigen u dětí, které mají rodiče s nebo bez alergie na kočičí alergen. V obecné populaci je většina dětí vyšetřována na alergii ke kočičímu antigenu, a tak může být celkový výsledek porovnán s celkovou nealergickou dětskou populací. Naše klinické zkušenosti ukazují, že děti, které procházejí ambulancí klinického alergologa, pocházejí častěji z rodin alergiků. Na základě současných znalostí bychom nedoporučovali do rodin atopických rodičů kupovat domácí zvířata za účelem ochrany dětí před senzibilizací a vývoje astmatu. Lze uzavřít v této etapě poznání, že děti rodičů bez alergie na domácí zvířata nemají zvýšené riziko vzniku alergie, zatímco děti rodičů s alergií jsou ve zvýšeném riziku. Současné skupinové studie by měly tudíž v různých skupinách pacientů zaručit pečlivé a přesné definování sledované populace tak, aby nedošlo k nejasným výsledkům. Působení expozice by mělo být časově definováno. Zda expozice kočičímu antigenu vede k odlišným výsledkům při expozici psímu antigenu by mělo být rovněž zjištěno. Je třeba zajistit validní dotazník a stejně tak zjišťování alergické rýmy a popis expozice domácím zvířatům včetně časového sledování a definice zvířete. Rovněž je zapotřebí dotazník ke sledování senzibilizace, atopie, alergie na kočičí antigen a astma. Také musí

85 být zajištěny precizní postupy pro měření expozice alergenům domácího prachu. vhodné by i bylo zajistit zjišťování těchto údajů mimo dům. V této etapě časné expozice domácím zvířatům pláčeme pravděpodobně na nesprávném hrobě. Před alergology a imunology, kteří se zabývají klinickým výzkumem, je tudíž ještě hodně práce. Vnímavost a postoje dospívajících astmatiků. Perceptions and attitudes of adolescents with asthma. Cohen R, Franco K, Motlow F, Reznik M, Ozuah PO; Children's Hospital at Montefiore, Bronx, NY, USA. J Asthma 2003; 40[2]: 207-211. Poznámky klinického lékaře: Dospívající astmatici jsou pro léčbu obtížnou skupinou. Obvykle se o ně stará buď dětský nebo obvodní lékař, a velice málo lékařů má možnost rozvinout zkušenosti v jejich léčbě pacientů. Významným problémem jsou psychologické a další faktory, které mohou ovlivnit léčbu s těžkým astmatem. Psychologické faktory mohou omezit schopnost ovlivnit léčebně stav nemocného s průduškovým astmatem. To může vést k častější nemocnosti a vede k omezení kvality jejich života. Samo sledování astmatických dětí a rodičů bylo již studováno, avšak je velice málo znalostí o dětech, které pocházejí z handicapovaných oblastí, jako jsou například centra měst v USA. Účelem této studie bylo zjistit vnímavost a postoje k léčbě u dospívající populace astmatiků této rizikové oblasti. Byla naplánována stratifikovaná studie vzorku populace středních škol s lokalizací do čtvrtě Bronx v New Yorku. Na začátku byl proveden výběr z počtu 3 800 registrovaných studentů. Nato bylo vybráno 200 těchto studentů s nejvýraznějšími projevy průduškového astmatu. Těmto jedincům byl rozeslán dotazník k vyplnění 32 položek. Studenti byli sledováni z hlediska obtíže průběhu, vnímání onemocnění a postojů ke svému onemocnění a rovněž byly sledovány další demografické údaje. Rozdíly byly vyhodnocovány statisticky s použitím

86 mnohačetné logistické regrese a byl zjišťován vztah mezi vnímáním a postoji k léčbě. Výsledky této studie byly zajímavé, i když se jí zúčastnilo pouze 160 studentů. Jejich průměrný věk byl 15 let. 63 % respondentů bylo ženského pohlaví a z nich 68 % tvořily hispánky a 26 % afroameričanky. 33 % těchto studentů mělo příznaky průduškového astmatu s výskytem nejméně 1krát týdně a 14 % denně. 41 % studentů neznalo název svého léku a pouze 38 % uvedlo, že nosí spray do školy nebo mimo domov. 70 % sledovaných uvádělo úspěšnost léčby, 63 % mělo pocity strachu a 39 % si vzpomnělo na pocity strachu z úmrtí. Jedinci, kteří uváděli úspěšnou léčbu svého průduškového astmatu, nosili a používali častěji spraye mimo domov. Pouze 39 % sledovaných prozradio astma svým přátelům a 29 % mělo rozpaky, když se dostali do záchvatu před spolužáky. Rovněž jedinci, kteří uváděli rozpaky z astmatických záchvatů v přítomnosti spolužáků, nosili statisticky významně méně často svoje léky než ti, kteří dávali negativní odpověď. Závěr této studie je takový, že dospívající jedinci uváděli pocity obavy, strachu a rozpaků, provázející jejich onemocnění. Pocit zvládnutí příznaků průduškového astmatu byl spojen s pozitivním postojem k užívání léků, zatímco pocit rozpaků koreloval vždy s negativním postojem. Tyto nálezy vedou k závěru nezbytného poradenství pro dospívající jedince s astmatem. Stafylokokový enterotoxin spouští stimulaci IL-5 jako kofaktor atopického onemocnění: hygienická hypotéza naruby? Staphylococcal enterotoxin induced IL-5 stimulation as a cofactor in the pathogenesis of atopic disease: the hygiene hypothesis in reverse? Heaton T, Mallon D, Venaille T, Holt P; Fremantle and Princess Margaret Hospitals, Perth, WA, Australia. Allergy 2003; 58[3]: 252-256. Poznámky klinického lékaře: Prevalence jak atopického ekzému, tak dermatického syndromu (AEDS) a atopického astmatu se


v posledních 20 letech v rozvinutých zemích významně zvýšila. Tato skutečnost je nejčastěji vysvětlována „hygienickou hypotézou“. V širokém měřítku je konstatováno, že dochází ke sníženému kontaktu s imunostimulačním mikrobiálním prostředí v prostředí stále se zvyšující hygienické úrovně rozvinutého světa, což vedlo k selektivnímu potlačování populace T–pomocných lymfocytů (TH1). Toto vedlo k rozvoji T–buněčné paměti, obsahující zvýšení populace TH2 a jeho spektra cytokinů, což je normálně vyváženo TH1–složkou této odpovědi. AEDS–syndrom a atopické astma jsou nejčastěji uváděným příkladem, který je důsledkem tohoto působení. Obojí jsou chronický zánětlivým onemocněním, ve kterém T–buněčná odpověď spouští onemocnění se sklonem vedoucím k produkci TH2– –cytokinů, jako je například interleukin–4 a IL–5. To vede ke spojitosti s vyšší produkcí hodnot IgE a aktivaci žírných buněk a eozinofilů. Výskyt kolonizace kůže kmenem Staphylococcus aureus u pacientů s AEDS je přibližně 90% a jsou různé důkazy pro stafylokokovou infekci jako patogenetický faktor u atopické dermatitidy. Avšak mechanismy, které jsou podkladem účinku v průběhu onemocnění, jsou neznámé. Buněčná odpověď jedinců s AEDS i u bezpříznakových atopiků bakteriálnímu superantigenu byla zjišťována ve studii za účelem objasnění významu stafylokokového enterotoxinu B u atopie. Byly izolovány mononukleární buňky periferní krve normálních atopiků, bezpříznakových atopiků, pacientů s aktivní AEDS a u pacientů s aktivním průběhem alergického astmatu. Buňky byly kultivovány 24 – 96 hodin s antigenem roztočů domácího prachu, stafylokokovým enterotoxinem B a fytohemaglutininem (phytohaemagluttinin - PHA) a supernatanty. V supernatantech buněk byly provedeny testy na hladiny cytokinů. Bylo zjištěno, že stafylokokový enterotoxin B selektivně stimuloval produkci IL-5 u jedinců s AEDS, ale ne u jedinců s bezpříznakouvou atopií a neatopikům. Dále pak bylo zjištěno, že byla srovnatelná citlivost k IL-5 stimulačnímu působení stafylokokového enterotoximu B u alergických astmatiků. Vzhledem


k dannému centrálnímu významu IL-5 v indukci eozinofilie u progrese z mírné do těžké atopie ukazují tyto nálezy pravděpodobný mechanismus pro AEDS, vyvolávající vliv stafylokokovým superantigenem. Stafylokokový enterotoxin B může mít rověž stejný význam u atopického respiračního onemocnění. Současné přehledy ukazují, že pouze 1/ dospělých předních světových zemí, u kterých 4 byla zjištěna atopie s potvrzením kožními testy, rozvíjí aktivní klinicky těžký průběh, což dává předpoklad k výskytu dalších kofaktorů, které jsou v progresi onemocnění účinné. V této souvislosti je cenná poznámka, že produkce L-4 je pro stimulaci produkce IgE–protilátky zodpovědné za kožní pozitivní testy, a proto jsou společnou známkou všech atopických odpovědí. Tento nález uvádí schopnost IL-5, že schopnost stimulačního efektu je omezena stafylokokovým enterotoxinem B u atopiků s aktivním onemocněním, což dává narůstající hodnověrnost skutečnosti, že kožní stafylokoková infekce může být kofaktorem progrese onemocnění u AEDS, u kterého jsou tyto mikroorganismy obecným nálezem. Cílená léčba astmatu inhalačními glukokortikoidy nebo antagonisty leukotrienových receptorů: soustavný přehled současných znalostí. Inhaled glucocorticoids versus leukotriene receptor antagonists as single agentasthma treatment: systematic review of current evidence. Ducharme FM; McGill University Health Centre, Montreal, Quebec, Canada. BMJ 2003; 326[7390]: 621. Poznámky klinického lékaře: Poslední stanoviska k léčbě astmatu prosazují zvládnutí zánětu dýchacích cest u všech pacientů s výjimkou mírné formy. Základním kamenem zůstávají stále inhalační kortikoidy. I když některé léky, jako například kromoglykád sodný, nedocromyl sodný a theofylin mají protizánětlivé vlastnosti, jsou mnohem méně účinné než inhalační glukokor-

87 tikoidy. Novou třídou protizánětlivých léků jsou antagonisté leukotrienu, které přímo interferují s produkcí leukotrienů nebo receptorů. Antileukotrieny jsou podávány perorálně v dávkování 1krát nebo 2krát denně a nemají vedlejší účinek na růst organismu, mineralizaci kostí a adrenální větev, což je problém spojený s dlouhodobým podáváním glukokortikoidů. Účelem tohoto přehledu bylo porovnat bezpečnost a účinnost leukotrienů a inhalačních glukokortikoidů jako monoterapie u pacientů s astmatem. Plánovaná studie byla náhodně kontrolovaným klinickým postupem, porovnávajícím léčbu antileukotrieny s inhalačními glukokortikoidy po dobu 28 dní nebo déle, a to jak u dětských pacientů, tak u dospělých. Hlavním měřítkem studie bylo sledování počtu exacerbací vyžadujících léčbu systémovými glukokortikoidy. Uvedená kritéria pro zařazení do studie splňovalo pouze 13 klinických studií, z toho 12 u dospělých a pouze 1 u dětí. Ve všech případech šlo o ambulantní pacienty s mírnou nebo střední formou astmatu. Antagonisté leukotrienových receptorů byli porovnáváni s inhalačně podávanými glukokortikoidy v denní dávce 400 - 450 µg beclomethazondipropionátu. Pacienti léčení antagonisty leukotrienových receptorů měli v 60 % případů častěji exacerbace, vyžadující užití systémových glukokortikoidů. V případě aplikace inhalačních glukokortikoidů bylo nalezeno výrazné zlepšení usilovného výdechu, 1sekundové vitální kapacity (FEV1) a došlo k vysokému vzestupu ranního vrcholového výdechového průtoku. Stejně tak byly nalezeny významné rozdíly ve frekvenci nočních probuzení a v použití sanačních beta–2–agonistů i ve dnech bez příznaků onemocnění. Ani u jednoho z obou léčebných postupů nebyl nalezen významný rozdíl ve vedlejších reakcích, avšak ve skupině léčené antagonisty leukotrienových receptorů byl spojen s 2,5krát vyšším vzestupem rizika. Závěr tohoto přehledu je ten, že inhalační glukokortikoidy v dávkách 400 µg denně beclomethazonu mají mnohem větší účinek než antagonisté leukotrienu u dospělých s mírnou nebo střední formou astmatu.

88 Dodnes nejsou dostatečné důkazy ke stejným závěrům o účinku antileukotrienu u dětí. Antagonisté leukotrienových receptorů jsou bezpečné, avšak méně účinné než nízké dávky inhalačních glukokosteroidů v prevenci exacerbace astmatu u dospělých jedinců s mírnou a střední formou. I když přesné dávkování ekvivalentů antagonistů leukotrienových receptorů zůstává v dávce 400 µg beclomethazonu nebo 200 µg fluticazonu nespolehlivé, je jednoznačně lékem lepší volby ve srovnání s 10 mg montelukastu nebo 20 mg zafirlukastu podávaných 2krát denně. Nejsou dostatečné průkazy pro konečné závěry při použití antagonistů leukorienových receptorů jako monoterapie pro děti. V současné době nejsou dostatečné údaje pro náhradu inhalačních glukokortikoidů antagonisty leukotrienových receptorů. Návštěvnost lékaře v raném dětství, matčino astma a astma ve věku 6 let. Day care attendance in early life, maternal history of asthma, and asthma at the age of 6 years. Celedon JC, Wright RJ, Litonjua AA, Sredl D, Ryan L, Weiss ST, Gold DR; Brigham and Women's Hospital, Boston, MA, USA. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167[9]: 1239-1243. Poznámky klinického lékaře: Předpokládá se, že epidemie astma bronchiale je v posledních letech způsobena v řadě rozvinutých zemí alespoň částečně sníženým vzájemným kontaktem dětí v nejrannějším věku a poklesem rizika infekcí v nejrannějším dětství. V roce 1995 navštívilo přibližně 60 % všech dětí v USA lékaře. Bylo prokázáno, že návštěva lékaře v ranném dětství je inverzně spojena s výskytem atopie včetně dechových potíží a astmatu v pozdějším věku. Protože návštěva ambulantních zařízení je spojena se zvýšeným rizikem vzniku infekčních onemocnění horních a dolních dýchacích cest, lze říci, že tato infekční onemocnění jsou zčásti zodpovědná za ochranné působení při vzniku astmatu. Tato studie zkoumala vztah mezi návštěvou lékaře v 1. roce života a vznikem astmatu a ekzému ve


věku 6 let. V rámci studie bylo vyšetřeno celkem 453 dětí, u kterých byl v anamnéze rodičů výskyt atopie. Všichni účastníci studie navštívili ambulantní zařízení v 1. roce života, což vykázalo záporný vztah k výskytu ekzému. Návštěva ambulance byla rovněž v záporném vztahu k sníženému riziku vzniku astmatu a postižení dýchacích cest v 6 letech života. Postižení dýchacích cest po 4. roce života bylo zjištěno pouze u dětí s negativní anamnézou rodičů. Všechny tyto analýzy jsou statisticky významné. U dětí s výskytem astmatu u matky neměla návštěva ambulantního zařízení života vliv na snížení výskytu astmatu a postižení dýchacích cest v 6. roce života. Tyto nálezy dávají předpoklad, že astma u matky ovlivňuje vztah mezi rizikem infekce dítěte, které navštívilo ambulantní zařízení v 1. roce života. Je třeba zdůraznit, že ačkoli anamnestický výskyt astmatu ovlivňoval vztah mezi návštěvou ambulantního zařízení a astmatem a postižením dýchacích cest, nebyl nalezen žádný vztah k výskytu ekzému. Významným nedostatkem této studie je skutečnost, že do ní bylo zařazeno poměrně malé množství sledovaných dětí. Dalším nedostatkem je použití dotazníku telefonicky a mnoho dětí, které se účastnily této studie, navštěvovalo předškolní zařízení, kde mohly mít daleko vyšší možnost setkat se s infekcí, než děti, které do těchto zařízení nechodí. Snižování dávek inhalačních kortikoidů u astmatu: klinická studie s náhodným uspořádáním. Stepping down inhaled corticosteroids in asthma: randomised controlled trial. Hawkins G, McMahon AD, Twaddle S, Wood SF, Ford I, Thomson NC; University of Glasgow, Glasgow, UK. BMJ 2003; 326[7399]: 1115. Poznámky klinického lékaře: Inhalační kortikoidy jsou v léčbě astmatu vysoce účinné. Zvýšené riziko vedlejších reakcí, závislé na dávce, vede k tomu, že řada léčebných schémat doporučuje snižování dávky těchto preparátů, jakmile je to možné. Výzkumy ukazují, že ke snížení

Respirační alergie a astma/Potravinové alergie a imunologie sliznic

dávky může dojít u mírného onemocnění již v krátké době nebo přidáním dalších antiastmatických léků, jako jsou například antagoniské leukotrienových receptorů nebo dlouhodobě působící beta–2–agonisté. Klinický význam tohoto léčebného postupu však nebyl doposud testován s použitím náhodně vybrané kontrolní klinické studie, především u pacientů se střední a těžší formou onemocnění. Tato studie testuje hypotézu, že přístup ke snižování dávek inhalačních kortikoidů musí být u dospělých jedinců s chronickým stabilizovaným astmatem velmi opatrný. Studie byla provedena v dvojitě slepém uspořádání po dobu 1 roku u pacientů navštěvujících praktické lékaře západního a centrálního Skotska. 259 dospělých pacientů bylo zařazeno do této studie, ve které dostávali pravidelně léčbu vysokými dávkami inhalačních kosteroidů. Průměrná dávka byla 1 430 µg beclomethazonu dipropionátu. Účastníci studie byli vymezeni podáváním dávek ve stejném množství po celou dobu sledování (tvořili kontrolní skupinu) nebo o 50 % sní-

89

žené dávky. Hlavním výstupem studie bylo srovnání počtu exacerbací astmatu, frekvence návštěv praktického lékaře, nemocnice, ukazatele zdravotního stavu a rozdíly dávek v obou skupinách. Výsledkem studie bylo zjištění, že jedinci se nelišili v obou skupinách ve frekvenci exacerbace astmatu s nálezem 31 %, respektive 26 % pro kontrolní skupinu. Stejně tak počet návštěv praktického lékaře nebo nemocnice a všeobecné ukazatele zdravotního stavu se v období 1letého sledování významně nelišil. Průměrná dávka u skupiny se snižovanou dávkou beclomethazonu byla 348 µg, což bylo nižší více než o 25 % v průměru ročního sledování. Studie konstatuje, že osvojení přístupu snižování léčebné dávky inhalačních steroidů může být využito bez významného ohrožení kvality léčby. Bylo uzavřeno, že velikost snížení dávky inhalačních steroidů byla poměrně nízká. Vzhledem k tomu, že většina účastníků této studie dostávala velmi vysoké dávky inhalačních steroidů, lze považovat snížení této dávky za velmi účelné.

POTRAVINOVÉ ALERGIE A IMUNOLOGIE SLIZNIC Význam umělé dětské výživy hydrolyzovaného kravského mléka v prevenci alergií v 1. roce života: německá intervenční studie výživy s dvojitém slepém uspořádání. The effect of hydrolysed cow's milk formula for allergy prevention in the first year of live: The German Infant Nutritional Intervention Study, a randomised double blind trial. von Berg A, Koletzko S, Grubl A, Filipiak-Pittroff B, Wichmann HE, Bauer CP, Reinhardt D et al; Marien-Hospital Wesel, Wesel, Germany. J Allergy Clin Immunol 2003; 111[3]: 533-540. Poznámky klinického lékaře: Stále probíhá diskuse o tom, jaký druh mléka poradit matce, která nemůže kojit své dítě, které má zvýšené riziko vzniku alergie. Tento problém přetrvává

v praxi alergologů po dobu minulých 30 let, i když základní publikace Johnsona udává, že použití kojenecké výživy na bázi sojového mléka vede k ochraně před vznikem alegrie. Podkladem této studie bylo použití silně nebo částečně hydrolyzované výživy, čímž došlo ke snížení rizika vzniku alergie. Avšak autoři otevřeně přiznávají, že jde o věc extrémně kontroverzní. Provedli roztřídění různých hydrolyzovaných formulí, které srovnávali s kravským mlékem, aby zjistili preventivní účinek u vysoce rizikových dětí. V letech 1995 – 1998 vyšetřili 2 252 dětí s tendencí vzniku atopie a zařadili tyto děti do německé studie intervence výživy v uspořádání náhodného slepého klinického výzkumu. 4 kojenecké výživy měly toto složení: kravské mléko, částečně hydrolyzovaná syrovátka, silně hydrolyzovaná syrovátka a silně hydrolyzovaná

90 kaseinová výživa. V prvním kontrolním bodě v 1 roce života byla přítomnost alergických projevů, definovaných jako atopická dermatitida, potravinová alergie, alergická urtikarie anebo kombinace těchto jednotek. Na konci této intervenční studie bylo za 12 měsíců prověřeno celkem 945 dětí, používajících některou z výživ. 304 děti (13,5% z celkového počtu) z této studie odpadlo. Dalších 138 (6,1% dětí) z této studie bylo vyřazeno, protože rodiče nedali k účasti svolení. Z toho vyplynul významný počet dětí, které přerušily studii. Ze zbývajícího počtu bylo 865 dětí první 4 měsíce kojeno. Výskyt alergických projevů byl významně snížen u jedinců, kteří dostávali hydrolyzovanou kaseino-

Potravinové alergie a imunologie sliznic/Varia

vou výživu, což činilo ve srovnání s výživou kravským mlékem 9 % proti 16 % (adjustované OR 0,51% : 95%: CI; 0,28). Incidence atopické dermatitidy byla u dětí, které dostávaly hydrolyzovanou kaseinovou výživu, snížena. Významným rizikovým faktorem byla rodinná anamnéza s výskytem atopické dermatitidy. Závěr této studie potvrzuje, že prevence alergických onemocnění u dětí je v 1. roce života proveditelná s použitím výživové intervence, ale rovněž že je ovlivněna rodinnou anamnézou atopické dermatitidy. Preventivní účinek hydrolyzovaných dětských výživ musí být klinicky sledován u každého dítěte, kterému je tato výživa podávána.

VARIA Kožní testování penicilinu přesahuje nezbytnost: víceleté sledování 568 negativních jedinců s expozicí penicilinu. Penicillin skin testing in advance of need: multiyear follow-up in 568 test result-negative subjects exposed to oral penicillins. Macy E, Mangat R, Burchette RJ; University of California at San Diego, La Jolla, CA, USA. J Allergy Clin Immunol 2003; 111[5]: 1111-1115. Poznámky klinického lékaře: Jde o významnou práci, která sleduje negativní výpověď u kožního testování na penicilin. Autoři provedli retrospektivní přehled lékařských záznamů od 568 pacientů, kteří měli již dříve provedené kožní testování na penicilin s negativním výsledkem (byli zařazeni jedinci testováni skin prick–technikou a intradermálním testováním s různými determinantami penicilinu), kteří následně byli léčeni perorálním penicilinem (většinou amoxicilinem nebo penicilinem V). Tito pacienti měli průměrně 4 dávky penicilinu před testováním. Pouze 65 (11,4 %) jedinců s negativními kožními testy vykázalo jakoukoli reakci na penicilin. U 27 jedinců (4,8 %) k tomu

došlo při jejich první reexpozici penicilinu. Celkově z počtu 2 236 léčebných postupů s penicilinem bylo zjištěno pouze 71 (3,2 %) reakcí. Žádná z těchto reakcí neměla vážný průběh. Autoři konstatují, že použití penicilinu v období po kožním testování je bezpečné a k reakcím dochází zřídka, a pakliže ano, jsou velice mírné. Perorální sublingvální imunoterapie alergenem roztočů u celoroční konjunktivitidy: klinická studie s dvojitým slepým uspořádání s placebem. House-dust mite sublingual-swallow immunotherapy in perennial conjunctivitis: a doubleblind, placebo-controlled study. Mortemousque B, Bertel F, De Casamayor J, Verin P, Colin J; University Hospital of Bordeaux, Bordeaux, France. Clin Exp Allergy 2003; 33[4]: 464-469. Poznámky klinického lékaře: Alergen specifická imunoterapie (SIT), podávaná subkutánně, je široce využívanou léčbou u senné rýmy a bylo prokázáno, že vede k dlouhodobému kladnému účinku. Subkutánní podávání vede ke

Varia

kladnému klinickému účinku. Na druhé straně podávání alergenu jinými způsoby, především sublingvální cestou (SLIT) vede k rozličným léčebným účinkům. Avšak výhoda SLIT je v tom, že není zapotřebí injekční aplikace a může být podávána doma. Poslední stanovisko WHO uvádí, že SLIT může být účinnou alternativou subkutánní aplikace. Avšak toto stanovisko doporučuje provedení dalších studií k definici indikací a léčebných účinků. V souvislosti s tímto doporučením byla provedena tato studie za účelem zjistit bezpečnost a účinnost SLIT s použitím standardizovaného extraktu Dermatophagoides pteronyssimus s provedeným konjuktiválním provokačním testem u 60 pacientů s výskytem celoroční alergické rýmy způsobené roztoči domácího prachu. Pacienti byli rozděleni do 2 skupin, kterým bylo podáváno po 24 měsíců buď placebo, nebo alergen. Studii dokončilo 45 pacientů. Léčba byla velmi dobře snášena s výjimkou 2 pacientů, u kterých došlo ke svědění oka. Je poněkud překvapující, že autoři použili konjuktivální provokační test jako hlavní kritérium účinku efektivnosti SLIT, spíše než sledování příznaků a použití další léčby. Nebyl nalezen rozdíl v kožní reaktivitě na roztoče, ani rozdíl v hodnotách specifického IgE obou skupin pacientů. Skóre příznaků bylo analyzováno způsobem, který ukazoval pokles v počtu pacientů klasifikovaných 2 (mírné příznaky) spolu s nárůstem počtu pacientů se skóre 1 (velmi mírné příznaky) ve skupině SLIT. Naopak bylo nalezeno významně více odpadlíků ve skupině léčených placebem a rovněž ve skóre byly odlišné změny proti léčené skupině. Hlavním výstupem této studie bylo, že SLIT vedl k významnému vzestupu dávky antigenu, potřebného k získání pozitivní CPT. Výstup jakéhokoli sledování imunoterapie by měl být sledován hlavně z hlediska nálezu příznaků, k použití sanační léčby a trvání klinického účinku. Bohužel, stejně jako u řady již dříve publikovaných studií, používajících SLIT, i tato studie měla nedostatečný počet účastníků. Nedošlo k ozřejmění optimální dávky alergenu pro SLIT. Došlo

91 pouze k mírnému vzestupu u pacientů se skóre 1 na konci podávání SLIT. Na druhé straně ve skupině placebo došlo u 2 pacientů ke změně skóre. Nebyl proveden rozbor sanační léčby pacientů této studie. Rovněž tak by bylo účelné provést rozbor ekonomické náročnosti této dlouhodobé léčby. Bohužel všechny tyto analýzy jsou ve studii provedeny nedostatečně. Na základě nálezů této studie jsou pochybnosti o účinku SLIT u nesezónní alergické rhinitidy a je třeba doporučit další následné studie, které by tuto léčbu ozřejmily. Snížené riziko atopie u dětí školního věku, infikovaných geohelminty, ve vesnické oblasti tropického pásu . Reduced risk of atopy among schoolage children infected with geohelminth parasites in a rural area of the tropics. Cooper PJ, Chico ME, Rodrigues LC, Ordonez M, Strachan D, Griffin GE, Nutman TB; National Institutes of Health, Bethesda, MD, USA. J Allergy Clin Immunol 2003; 111[5]: 995-1000. Poznámky klinického lékaře: V posledních 30 letech probíhá polemika o tom, zda přirozená infestace parazity a červy může být protekcí před atopií nebo atopii zhoršuje. Od úvodní práce Godfreye et al, kteří pracovali v Gambii, publikované v Nature v roce 1976, kteří zjistili, že alergická senzibilizace fragmentů lidských plic by mohla vést k prevenci saturací IgE–vazebných míst s vazbou na parazitární infekci. Na tomto pozadí je možné, že by dětské infekce mohly vést k ochraně před atopickým onemocněním. Běžní červi jsou nejčastější infekcí dětského věku a mohou být v úzké souvislosti s nízkou prevalencí výskytu alergických onemocnění, která jsou popisována ve vesnických oblastech tropů. Účelem této studie bylo zjistit, zda vede infekce helminty k protekci atopie a zda tato protekce je závislá na chronicitě onemocnění. Riziko atopie měřené s použitím kožních testů je ve spojení s aktivní infekcí helminty. Bylo měřeno s použitím přímého

92 průkazu vajíček parazitů ve stolici nebo u chronické infekce se spojením s vysokými hladinami IgE anebo s přítomností prokazatelných protilátek ve třídě IgG–4 proti Ascaris lumbricoides. Tato vyšetření byla provedena u dětí školního věku, navštěvujících venkovské školy v provincii Ecuador. Bylo vyšetřeno celkem 2 865 dětí ve věku 5 – 19 let z 55 různých škol. Aktivní infekce jakýmkoli helmintem a infekce Ascaris lumbricoides nebo Ancylostoma duodemale samotnou bylo ve spojení s významnou ochranou s projevem odpovědi v kožních testech. Děti s nejvyššími hladinami celkového IgG nebo IgG4 proti Ascaris lumbricoides byly chráněny (kožní reaktivita) a ochranný účinek vysokých hodnot IgE nebo IgG4–protilátek proti Ascaris lumbricoides či aktivní infekce parazity byly statisticky nezávislé. Závěr této studie konstatuje, že aktivní infekce helminty nebo přítomnost serologických markerů chronické infekce stejně jako vysoké hodnoty IgE a protilátek IgG4 jsou nezávisé protektivní ukazatele v reaktivitě školních dětí, žijících v endemických oblastech tropů. Jaké složky vysvětlují sníženou prevalenci atopie u dětí zemědělců? Which factors explain the lower prevalence of atopy amongst farmers' children? Remes ST, Iivanainen K, Koskela H, Pekkanen J; Kuopio University Hospital, Kuopio, Finland. Clin Exp Allergy 2003; 33[4]: 427-434. Poznámky klinického lékaře: Řada studií prokázala, že děti zemědělců mají mnohem nižší riziko alergické senzibilizace a menší příznaky alergie. To bylo prokázáno porovnáváním dětí, které přicházely z nezemědělských oblastí. Snížené riziko je přičítáno expozici mikrobiálnímu prostředí se vztahem k zemědělství, především

Varia

k prostředí, které je vyvoláno hospodářskými zvířaty, žijícími na farmě. Tato mikrobiální nabídka je snadno přenositelná do domů zemědělců, především novorozené děti mohou být exponovány mikrobům okupujícím stáje. Velmi málo je však známo o dalších možných vysvětlujících faktorech. Účelem této studie bylo vysvětlit možné rozdíly v životním stylu a faktory životního prostředí zemědělských a nezemědělských rodin a osvětlit, jak tyto faktory mohou vysvětlit spojitost mezi zemědělstvím a dětskou atopií. V této studii bylo sledováno 366 dětí z farmářských rodin a 344 dětí z nefarmářských rodin východního Finska. Informace byly získány na základě dotazníků. Atopie byla určena podle jednoho nebo více pozitivních kožních testů větších než 3 mm v průměru při aplikaci 6 nejčastějších inhalačních alergenů. Výsledky byly zohledněny ve vztahu k zemědělství a ukázaly, že atopie byla méně častá u dětí zemědělských usedlostí než u kontrolních. Pozoruhodné rozdíly byly pozorovány u mnoha ukazatelů životního stylu včetně dietních návyků a některé ze sledovaných ukazatelů byly ve spojitosti s atopií. Frekvence kontaktu s domácími zvířaty ukazuje na inverzní závislost ve spojitosti s atopií. Život v dětství na farmě nebo život v usedlosti s kočkami a psy snižoval riziko atopie ve školním věku. Byla zjištěna záporná spojitost mezi zemědělstvím a atopií, ale nebylo nalezeno vysvětlení sociodemografickými ukazateli anebo dalšími rizikovými faktory atopie. Kontakt se zvířaty vysvětloval spojitost částečně, ale ne kompletně. Závěr této studie potvrzuje, že vyšší frekvence kontaktu se zvířaty je jedním, avšak ne jediným vysvětlením vztahu života v zemědělské usedlosti a atopií. Zdá se, že význam časné expozice v tomto prostředí byl v poslední době přehnaně zdůrazňován a je třeba přihlížet k dalším rizikovým faktorům vzniku atopie.

OBSAH ZPRÁVA Imunologie a psychiatrie: imunitní systém, deprese a účinky antidepresiv BRIAN E. LEONARD Univerzita v Maastrichtu, Holandsko

71

RECENZE Základní mechanismy

76


78

Potravinové alergie a imunologie sliznic

89

Varia

90

VLIV CYTOKINŮ NA FUNKCE MOZKU

Recommend Documents