Veleszületett és szerzett vérzékenységek

Veleszületett és szerzett vérzékenységek Dr. Schlammadinger Ágota DEOEC II. Belklinika Sürgősségi orvostan tanfolyam, 2006. február 8.

A véralvadásban szerepet játszó tényezők Érfal

→ vazokonstrikció → thrombogen felszín

Thrombocyta

→ adhézió → aggregáció

Alvadási faktorok

A vérzékenységek felosztása

Érfal eredetű

Thrombocyta eredetű

Thrombocytopeniák

Coagulopathiák

Thrombocytopathiák

Vascularis vérzékenység A kis erek falának kórosan megnőtt áteresztőképessége következtében kialakult vérzékenység. Klinikailag jellemzők a kis nyálkahártya- és bőrvérzések (petechiák, purpurák). A thrombocyták száma és működése valamint az alvadási tesztek normálisak.

Vascularis vérzékenység ÖRÖKLETES • Érfejlődési rendellenesség – – – –

M. Osler M. Fabry Kasabach-Merrit Ataxia teleangiectasia

• Kötőszöveti betegség – –

Ehlers-Danlos Pseudoxanthoma elasticum

–

Marfan szindróma

SZERZETT • Mechanikai purpura • Purpura senile • Gardner-Diamond sy. • Steroid kezelés • Skorbut • Amyloidosis • Vasculitisek

Herediter haemorrhagiás teleangiectasia (Osler-Rendu-Weber kór) KRITÉRIUMOK: 1. Spontán, ismétlődő orrvérzések 2. Teleangiectasiák: → ajkak, szájüreg, ujjak, orr 3. Viscerális léziók: → gastrointestinalis teleangiectasiák, pulmonalis, hepatikus, cerebralis és gerinc AV malformációk 4. Pozitív családi anamnézis

3 kritérium: biztos a diagnózis 2 kritérium: lehetséges a diagnózis 1 kritérium: nem valószínű

Pulmonális AV fistula


Érfal eredetű


Thrombocytopeniák

Coagulopathiák

Thrombocytopathiák

Thrombocytaszám, vérzés idő (Ivy, PFA-100)

Thrombocytopeniák

Veleszületett thrombocytopeniák • May-Hegglin/Fechtner/Sebastian/Epstein sy.: Macrothrombocytopenia+neutrophil inclusios testek / halláskárosodás / nephritis / cataracta. MYH9 mutáció. • Mediterrán thrombocytopenia (BernardSoulier carrier) • Velocardiofacialis/DiGeorge sy. (GPIb mutáció) • Thrombocytopenia with absent radii (TAR) sy. • Wiskott-Aldrich sy.: Microthrombocyták, immundeficiencia, ekzema. • Bernard-Soulier sy. • „Szürke thrombocyta” sy. • vWD 2B

Blood, 2004; 103:393

Szerzett thrombocytopeniák • CSÖKKENT KÉPZÉS – – – – – – – – –

Vírusfertőzés Szepszis Alkohol Gyógyszer Kemoterápia Myelodysplasia Myelofibrosis Aplasticus anaemia Malignus haematológiai betegség – Solid tumor csontvelői érintettséggel

•

FOKOZOTT PUSZTULÁS 1. Immun: • ITP • Újszülöttkori alloimmun thrombocytopenia • Posttransfusios purpura 2.

Nem immun: • Hypersplenia • Consumptio •DIC, TTP, HUS

Veleszületett thrombocytopathiák RECEPTOR HIÁNY / CSÖKKENT MŰKÖDÉS • Bernard-Soulier betegség → GPIb/IX/V (VWF) receptor • Glanzmann thrombasthenia → GPIIb/IIIa (fibrinogen) receptor • Kollagén receptor STORAGE POOL BETEGSÉG α granulum hiány – „szürke thrombocyta” sy., denz granulum (δ) hiány, α + δ granulum hiány ENZIMDEFEKTUS • Aspirin-like betegség: (cyclooxigenáz / thromboxan szintetáz defektus

Szerzett thrombocytopathiák • Gyógyszerek: – – – –

Aspirin NSAID Thienopyridinek (ticlopidine – Ticlid, clopidogrel – Plavix) Dipyridamol (Persantine, Asasantin)

•

Uraemia

•

Krónikus májbetegség

•

Haematológiai kórképek (myeloproliferatív betegségek, dysproteinaemiák)

Von Willebrand betegség •

A von Willebrand faktor (VWF) mennyiségi vagy minőségi zavara által okozott örökletes vérzékenység.

•

A VWF multimer szerkezetű óriás glikoprotein (500-20000 kD).

•

A VWF funkciója: – Nagy nyíróerejű áramlási viszonyok között (mikrocirkuláció is!) a thrombocyták és sérült érfal közötti kapcsolat létrehozása. – A FVIII stabilizálása.

Von Willebrand betegség tünettana • Bőr- és nyálkahártya vérzések. • Orrvérzés, fogínyvérzés, bőrön kis traumára suffusiók. Sérülések után elhúzódó vérzés. Foghúzást, műtétet követő vérzés (tonsillectomia!). Meno-metrorrhagia, postpartum vérzés. Haematuria. Gastrointestinális vérzés. • Ízületi vérzések ritkák (3-as ill. 2N típus) • Gyakori a „rebleeding”. • Vashiány anaemia. • A vérzések gyakorisága az életkorral változik: az orrvérzés gyermekkorban, az angiodysplasiás eredetű gastrointestinális vérzés 50 éves kor felett gyakoribb. • Heyde szindróma (aorta stenosishoz társuló szerzett Willebrand betegség, angiodysplasiából származó vérzés).

A Willebrand betegség klasszifikációja Név

Jellemzők Kvantitatív deficiencia

1-es típus (60-80%)

Részleges kvantitatív hiány: a VWF mennyisége és az aktivitási jellemzők arányosan csökkennek

(autoszomális domináns, inkomplett penetrancia)

3-as típus (1-5%)

Teljes VWF hiány

(autoszomális recesszív)

Kvalitatív deficiencia: 2-es típus (10-30%) 2A (autoszmális domináns)

A nagy molekulatömegű multimerek hiánya miatt csökken a VWF-függő thrombocyta funkció

2B

Fokozott kötődés a thrombocyta GPIb receptorhoz, thrombocyta-vWF aggregátumok, a nagy VWF multimerek eltűnése a keringésből, thrombocytopenia

(autoszomális domináns)

2M (autoszomális domináns)

Csökkent VWF-függő thrombocyta funkció normál multimer mintázat mellett

2N (autoszomális recesszív)

Csökkent FVIII kötési képesség

Sadler JE. Thrombosis and Hemostasis 1994; 71:520-5

A von Willebrand betegség terápiája 1. Általános intézkedések (NSAID kerülése, a beavatkozások vérzékeny betegek ellátásában jártas centrumokban történjenek, alapos sebellátás, kellő idejű posztoperatív obszerváció)

2. Nem transzfúziós kezelési módok 3. Transzfúziós kezelés

Nem transzfúziós kezelési módok 1. DDAVP 2. Fibrinolysis gátlók 3. Hormon kezelés

DDAVP • Hatásmechanizmus: Felszabadítja az endogén VWF-t az endothelialis raktárakból.

1-deamino-8-D-arginin vazopresszin (desmopressin)

• Alkalmazási mód: – Intravénás: 0,3 µg/kg 50100 ml fiziológiás sóinfúzióban – Subcutan: 0,3 µg/kg – Orrspray: 300 µg (150 µg) • Tesztinfúzió javasolt

A DDAVP hatása 1-es típusú Willebrand betegségben • Átlagos faktorszint emelkedés: 3-5 x • Csúcskoncentráció infúzió után: – Iv.: – Sc.:

30-60 min 90-120 min

• Hatástartam: 8-10 óra • Ismétlés: 12-24 óránként, 2-4 alkalommal

A DDAVP előnyei • A hatékonyság jól monitorozható illetve megjósolható tesztinfúzió és in vitro tesztek segítségével. • Jól tolerálható, kevés mellékhatása van (kipirulás, tachycardia, fejfájás, ritkán: hyponatraemia, görcsök, stroke, AMI). • Biztonságos, nem jár a vírusátvitel veszélyével.

Fibrinolysis gátlók • Hatásmechanizmus: A lizin szintetikus analógjai, a plazminogénhez kötődve annak fibrinhez kapcsolódását illetve a plazminogén-plazmin átalakulást gátolják. • Alkalmazási terület: kiegészítő kezelésként menorrhagiában, szájüregi illetve gastrointestinális vérzésekben. • Kontraindikáltak: húgyúti vérzésben. Hatóanyag

Név/kiszerelés

Dózis

Adagolási rend

tranexamsav

Exacyl tabl., inj., oldat

15-25 mg/kg

8-12 óránként

ε-aminokapronsav

Acepramin granulátum, inj.

50-60 mg/kg

4-6 óránként

Hormon készítmények • Jó hatásúak menorrhagiában. • A z endometriumra kifejtett hatás érvényesül, függetlenül a VWF szinttől. • Megakadályozzák a corpus luteum haemorrhagicumból eredő vérzéseket. • Egyes esetekben hatékonynak bizonyultak angiodysplasiás eredetű gastrointestinális vérzésben.

Transzfúziós kezelési módok 1. Vírusinaktivált közepes és nagy tisztaságú FVIII/VWF koncentrátumok – Haemate P 2. Thrombocyta koncentrátum 3. rFVIIa

Faktorkoncentrátumok adagolása Mannucci PM, N Engl J Med, 2004, 351: 683-94 A vérzés típusa

Dózis (IU/kg)

Az alkalmazás rendje

Nagy műtét

40-60

Naponta egyszer

Kis műtét

30-50

Foghúzás

30

Egyetlen adag

A FVIII:C >50 NE/dl legalább 12 órán át

Spontán vérzés

20-30

Naponta

FVIII:C >30NE/dl a vérzés megszűnéséig

Céltartomány

A FVIII:C >50 NE/dl a teljes sebgyógyulásig (5-10 nap)

Naponta egyszer vagy A FVIII:C >30 NE/dl a teljes sebgyógyulásig (2-4 nap) másodnaponta

Kezelési ajánlatok összefoglalása az egyes Willebrand betegség típusokban Típus

Ajánlott kezelési mód

Kiegészítő kezelés

1

DDAVP/ FVIII/vWF koncentrátum

Fibrinolysis gátlók, hormon terápia

2A

FVIII/vWF koncentrátum/DDAVP


2B

FVIII/vWF koncentrátum


2M



2N



3

FVIII/vWF koncentrátum

Thrombocyta koncentrátum, fibrinolysis gátlók, hormon terápia

3-as típus, alloantitestekkel

Rekombináns VIII-as faktor

Rekombináns aktivált VII-es faktor


Érfal eredetű


Thrombocytopeniák

Coagulopathiák

Thrombocytopathiák

Alvadási idők: PI, APTI, TI

COAGULOPATHIÁK

COAGULOPATHIÁK • • • • • • • • •

VELESZÜLETETT FVIII (APTI ↑) FIX (APTI ↑) FXI (APTI ↑) FV (PI ↑, APTI ↑) FVII (PI ↑) FX (PI ↑, APTI ↑) FII (PI ↑, APTI ↑) FI (PI ↑, APTI ↑, TI ↑) FXIII

• • • •

SZERZETT Gátlótest haemophilia Májbetegség DIC Gyógyszer – Kumarin – Heparin – thrombolysis

Haemophilia Veleszületett

Szerzett (gátlótest haemophilia)

Inhibitor nélkül

Inhibitorral (gátlótestes haemophilia)

HAEMOPHILIA: FVIII ↓: Haemophilia A (kb. 1: 5000 újszülött fiúgyermekre)

ÖRÖKLŐDÉSMENET X-hez kötött recesszív

FIX ↓ : Haemophilia B (kb. 1:30000 újszülött fiúgyermekre TÜNETEK: ¾ izületi vérzések → haemophiliás arthropathia

¾ izomvérzések (iliopsoas vérzés, compartment sy.!) ¾ haematomák ¾ haematuria ¾ gastrointestinalis vérzés ¾ orrvérzés ¾ szájüregi vérzés ¾ intracranialis vérzés

LABOR: ¾ APTI ↑ ¾ PI, TI norm. ¾ vérzés idő norm. ¾ FVIII:C vagy FIX:C ↓

Haemophilia A és B Enyhe

Középsúlyos

Súlyos

>5%

1-5%

< 1%

• A vérzés ritka. • Spontán vérzés nincs. • Trauma, műtét, foghúzás után vérzik.

• A vérzékenység súlyossága változó • Kis beavatkozások, traumák után vérzés

• Gyakori vérzések (havi 2-4x) • Spontán bevérzésekkel kell számolni

A haemophilia kezelése • Mihamarabbi korrekció - otthoni kezelés! • Desmopressin (enyhe haemophilia A) • Faktorkoncentrátumok • Kiegészítő kezelés: fibrinolysis gátlók, hormonkészítmények

Faktorkészítmények • Rekombináns – FVIII: ReFacto, Recombinate, Kogenate, – FIX: Benefix

• Plazma eredetű – Közepes tisztaságú (<100 U/mg): Koate DVI – Nagy tisztaságú (100-200 U/mg): Humafactor-8 vagy 9, Haemoctin SDH, Octanate, Alphanate, Beriate-P, Fahndi, Immunine – Ultra-tiszta (2000-3000 U/mg): Monoclate-P, Hemofil M, Octanative-M

Egyszeri dózis • FVIII: 1 IU/kg a faktorszintet 2%-kal emeli – % korrekció x testsúly (kg) x 0.5 = # IU • Plazma eredetű FIX: 1 IU/kg a faktorszintet 1%-kal emeli – % korrekció x testsúly (kg) = # IU • rFIX: 1.2-1.4 IU emeli a faktorszintet 1%-kal – % korrekció x testsúly (kg) x 1.2-1.4 = # IU

Elérendő faktorszintek Haemophilia A elérendő faktorszint Enyhe vérzés (orrvérzés, fogíny, korai ízületi stb.)

Nagyobb vérzés (kiterjedt haematoma, ízületi, GI)

Életet veszélyeztető vérzés, intracraniális vérzés, műtét

Haemophilia B elérendő faktorszint

30%

20%

50%

40%

80-100%

60%

Inhibitor • Faktorkészítményekre nem megfelelő klinikai válasz • Rövidebb féléletidő • A betegek rendszeres kontrollja szükséges • Általában 9-50 expozíció után alakul ki • Rekombináns készítmény mellett gyakrabban • Alacsony titerű (< 5 (10) B.E.) és magas titerű (> 5 (10) B.E.) antitest • „Low responder”-ek és „high responder”-ek

Gátlótestes haemophiliások kezelése • Nagy dózisú FVIII vagy FIX • Porcine FVIII (Hyate C) • „Bypass agents”: – Aktivált prothrombin komplex koncentrátumok - aPCC: FEIBA, Autoplex T: (FVII, FIX, FX, FXI, FII) 75 U/kg naponta kétszer, 200 U/kg/nap dózist ne haladja meg (thrombogen!). – Rekombináns aktivált FVII (Novoseven): 90-120 μg/kg 2-3 óránként. • Immun tolerancia indukció

Gátlótest haemophiliások kezelése 1, A vérzés kontrollálása – aPCC – rFVIIa 2, Immunszupresszív kezelés

steroid cyclophosphamid cyclosporin nagy dózisú immunglobulin

rFVIIa • Rekombináns technológiával előállított aktivált FVII. • Szöveti faktor dependens és independens úton létrejövő thrombin kiáramlás („thrombin burst”), fibrinolysis gátlás (TAFI). • Hatása az aktivált thrombocyták felszínén alakul ki, az érfalsérülés helyére lokalizált. Biztonságos. • Rövid féléletidő (2,7 óra), 2-3 óránkénti adagolás. • Indikáció: gátlótestes haemophiliások vérzéseinek kezelése. Dózis: 90-120 µg/kg. FVII deficiencia. Dózis: 15-30 µg/kg, 12 óránként.

rFVIIa egyéb alkalmazási területei • Thrombocytopeniák

• Gastrointestinális vérzés

• Thrombocytopathiák (pl. Glanzmann thrombasthenia, Bernard-Soulier kór, uraemia)

• Koponyaűri vérzés

• Súlyos von Willebrand betegség • Egyéb ritka veleszületett vagy szerzett vérzékenység (FXI, FX) • Anticoagulans terápia felfüggesztése (kumarin, fondaparinoux) • Májelégtelenség

• Traumás vérzések • Nagy vérvesztéssel járó műtéteknél a vérigény csökkentése (pl. májtranszplantáció, prostatectomia) • Csontvelőtranszplantációt követő vérzés

Esetismertetés •

K.A. 28 éves nőbeteg.

•

1997- proteinuria

•

2000: vesebiopszia: mesangiális proliferatív glomerulonephritis

•

2002: nephrosis szindróma. Immunszupresszív kezelés indul (steroid + cyclophosphamid). Remisszió.

•

2003: 7g/nap fehérjeürítés miatt cyclosporin + steroid kezelés. A cyclosporint gastrointestinális mellékhatások miatt később leállítják.

•

2004. március-április: ovuláció indukció. Fokozódó ödémák, progrediáló veseelégtelenség. Immunológiai vizsgálatok SLE-t igazolnak. Cyclophosphamid + steroid kezelés.

•

2004. május: GFR 8 ml/min. Haemodialízis indul.

•

2004. május-június: több alkalommal sikertelen Cimino fistula készítési kísérlet a bal karon. Vérzéses szövődmény nincs.

Esetismertetés •

2004. július 22.- augusztus 3.: Érsebészeti osztályon jobb oldali cubitalis fistula sikeres kialakítása. A seb környezetében ismételten haematomák alakulnak ki, többszöri feltárás, újravérzések. A sebet nyitva kezelik, öklömnyi szövethiány jön létre.

•

A jobb comb mediális oldalán nagy kiterjedésű haematoma jelenik meg spontán, trauma nélkül. Sebészeti feltárás. Az újravérzések miatt ezt a sebet is nyitva kezelik.

•

2004. augusztus 2.: a bal combon növekvő haematoma jelenik meg. A beteget Nephrológiai Osztályra adják át. Haemostasis vizsgálatok negatívak. A súlyos vérzékenység miatt a haemodialízist felfüggesztik. Ismételt transzfúziók mellett vérzéscsillapítás céljából friss fagyasztott plazmát, rekombináns aktivált VII-es faktort (Novosevent) és tranexamsavat (Exacylt) kap. Immunszupresszív kezelés indul

•

2004. augusztus 9.: Átvétel a Debreceni Egyetem II. Belklinikájára.

Felvételi laboratóriumi adatok hgb htc MCV fvs thr

53 g/l (120-160 g/l) 0,16 (0,36-0,48) 96 fl (80-99) 25,4 G/l (4,8-10,8 G/l) 235 G/l (150-400 G/l)

Na K Cl Ca vc urea kreatinin totál protein albumin LDH

132 mmol/l (137-150 mmol/l) 6,2 mmol/l (3,5-5,3 mmol/l) 105 mmol/l (99-111 mmol/l) 2,08 mmol/l (2,1-2,6 mmol/l) 5,5 mmol/l (3,6-6,0 mmol/l) 39,2 mmol/l (3,6-7,2 mmol/l) 549 µmol/l (45-116 mmol/l) 43 g/l (60-80 g/l) 17 g/l (30-60 g/l) 1686 U/l (230-460 U/l)

•

IgG 12,4 g/l (6.9-14 g/l) IgA < 0,14 g/l (0,7-3,7 g/l) IgM 0,42 g/l (0,4-2,4 g/l)

•

Direkt Coombs pozitív

• •

ANF pozitív DNS ellenes antitest 73,3 U/ml (0-40 U/ml) C4 0,07 g/l (0,1-0,4) C3 0,46 g/l (0,9-1,8) Össz kompl. 12 CH50/ml (49-87) IC 329 (0-250)

•

Haemostasis eredmények • • • • • • •

•

Beteg 2 órás inkubáció után Kontroll PI 7.3 s 7,7s 9.3 s INR 0,78 APTI 32 s 33,6 33,2 s TI 21 s 17.2 s Fibrinogén 2.53 g/l 1,5-4 g/l Thrombocytaszám: 235 G/l 150-400 G/l PFA-100 • Koll/ADP 70 s 55-118 s • Koll/adrenalin 76 s 63-142 s Thrombocyta aggregáció: valamennyi aggregáló anyaggal teljes aggregáció

FXIII elleni gátlótest igazolása Paraméter

Beteg

Normál

Urea oldékonyság

2 órán belül

> 24 óra

FXIII aktivitás (%)

<1

69-143

FXIII antigén (mg/l)

0,11

14-28

Thromboelastograph (TEG)

Gátlótest igazolása (Dr.Ajzner Éva): Oldódási idő: 8 perc

A FXIII B alegysége ellen irányuló, IgG típusú antitest, mely nem gátolja a FXIIIA alegységének aktivitását és a thrombin indukálta FXIII aktivációt. Feltehetőleg a FXIII clearance-t fokozza.

beteg

Oldódási idő: 41 perc

kontroll

4x240 E (80µg/kg) → 2x120 E (40 µg/kg)

rFVIIa (Novoseven) =1E

transzfúzió FFP

=1E

steroid

500 mg →16 mg Medrol

cyclophosphamid

200 mg → 2x50 mg → 50 mg

immunglobulin cyclosporin

3 x 25 mg (3 x 0,4 g/kg) 2 x 150 mg (2 x 2,5 mg/kg)

anti-CD20

1x 400 mg 110

hemoglobin szint (g/l) és FXIII aktivitás (%)

100 90 80

Plazmaferezis

70 60 50 40 30

F X I II ( % ) h e m o g lo b in (g /l)

Fibrogammin Fibrogammin Plazma- 3750 E ferezis

4000 E Fibrogammin 1000 E

20 10 0 0

5

10

15

20

N apok

25

30

35

40

DIC • Szisztémás thrombohaemorrhagiás szindróma • A koagulációs rendszer aktiválódása • A természetes antikoagulánsok (AT, PC) felhasználódása • Az alvadási faktorok felhasználódása/lebomlása, thrombocytopenia • A fibrinolysis aktiválódása

A DIC OKAI • • • • • • • •

Nőgyógyászati: abruptio placentae, magzatvíz embolia, halott magzat szindróma, eclampsia etc. Szepszis (meningococcus, pneumococcus etc.) Vírusinfekciók (HIV, fulmináns hepatitis, varicella) Transzfúziós reakció (inravascularis haemolysis) Nagy szövetsérülés: súlyos égés, polytrauma, koponyatrauma Malignus betegségek (tüdő, vese, prostata, GI) Malignus haematológiai kórképek (akut promyelocytás leukaemia) Vascularis malformációk (nagy haemangiomák – Kasabach-Merritt sy., aorta aneurysmák)

A DIC LABORATÓRIUMI JELEI • • • • • •

PI, APTI, TI ↑ Thr ↓ Fibrinogén ↓ FM ↑ FDP ↑ D-dimer ↑

• ISTH kritériumok (2001) – Thrombocytaszám – D-dimer – PI/Quick/INR – Fibrinogen

A DIC TERÁPIÁJA 1, A kiváltó ok megszüntetése! 2, Antikoagulánsok: – Heparin: 7-10E/kg/óra – Antithrombin III: súlyos, szeptikus DIC, heparin nélkül! 50100E/kg, napi 3-4x v. 100-200 E/óra. AT szint 100% – rhAPC (drotrecogin alpha) súlyos szepszisben javítja a túlélést 24 μg/kg/óra. 3, FFP: pro-és anticoagulánsok bejuttatása 10-20 ml/kg 4, thrombocyta koncentrátum 1-3 E/kg (ha thr <10-20 G/l illetve 4050 G/l + vérzés) 5, Fibrinolysis gátlók – ha az α2 antiplazmin <50% APL, prostata npl

Veleszületett és szerzett vérzékenységek

Recommend Documents