University of Debrecen Research University
DALI TERÁPIÁVAL SZERZETT KEZDETI TAPASZTALATAINK Harangi Mariann, Paragh György, Balla József Debreceni Egyetem Orvos- és Egészségtudományi Centrum, Belgyógyászati Intézet, Anyagcsere Betegségek és Nephrológia Tanszék
The project is co-financed by the European Union and the European Social Fund.
The programme is supported by the TÁMOP 4.2.1/B-09/1/KONV-2010-0007 project
Direct Adsorption of Lipoproteins (DALI) A DALI rendszer (DALI = Direct Adsorption of Lipoproteins) a veleszületett lipidanyagcsere zavarban szenvedő betegek számára készült. Ez az első olyan rendszer, amelyben előzetes plazmaszeparációs lépés nélkül lehetséges az LDL eltávolítása a vérből. A DALI® rendszerben a teljes vért egy adszorberen keresztül áramoltatják, mely poliakriláttal bevont, negatív töltésű polikarilamid gyöngyöket tartalmaz, amely képes megkötni az LDL és a Lp(a) partikulumok apoB tartalmának kationos csoportjait. Így jelentős LDL és Lp(a) csökkenés érhető el, míg a HDL szintje gyakorlatilag változatlan marad.
DALI
ACD-A: Anticoagulant Citrate Dextrose Solution-A
Az LDL aferezis hatása kéthetes kezelési periódusok esetén
A DALI kezelés hatékonysága
Szakmai irányelv
Az LDL aferezis indikációi Magyarországon Jelenleg a nemzetközi ajánlásokkal megegyezően (USA-ban: Food and Drug Administration, FDA) a következő betegcsoportokban javasolt az LDL-aferezis:
1. Funkcionális FH homozygota, LDL-C>13 mmol/l 2. Funkcionális FH heterozygota, LDL-C>7,8 mmol/l 3. Funkcionális FH heterozygota dokumentált ISZB-vel és LDLC>5,2 mmol/l Minden esetben az LDL-C szintnek 6 hónapon keresztül meg kell haladnia meghatározott küszöbérteket, az ajánlások szerint alkalmazott diéta es maximális tolerálható lipidcsökkentő gyógyszeres terápia mellett. Alternatív indikációt jelent, amennyiben heterozygota FH betegekben a maximális tolerálható gyógyszeres lipidcsökkentő terápia mellett nem érhető el legalább 40%-os LDL-C csökkenés. További indikációt jelent a dokumentált ISZB mellett 60 mg/dl-t meghaladó Lp(a) szint, az alkalmazott gyógyszeres terápia ellenére is fennálló 4 mmol/l fölötti LDL-C szinttel.
A primer dyslipidaemiák prevalenciája Hypercholesterinaemia Polygénes Heterozygota FH (HeFH) Homozygota FH (HoFH)
(gyakori, 1 :50) (kb. 1 :500) (kb. 1 :1,000,000)
Hypertriglyceridaemia Familiáris lipoprotein lipáz deficiencia Familiáris apolipoprotein CII deficiencia Familiáris hypertriglyceridaemia
(kb. 1 :1,000,000) (kb. 1:1,000,000) (kb. 1 :100)
Kombinált Hyperlipidaemia Familiáris kombinált hyperlipidaemia Familiáris III-as típusú hyperlipidaemia
(kb. 1 :100) (kb. 1 :5,000)
Milyen gyakori a FH ? Gyakori- ~1/500 Aluldiagnosztizált Survey UK Lipid Clinics 140000
Number FH known
120000 100000 80000
Missing >85% of predicted
60000 40000 20000 0
2000
2004
2008
2012
2016
2020
Marks, et al 2004 HEARTUK 2008 Neil, et al BMJ 2000
Az LDL-receptor útvonal ApoB3500 defektus (binding ligand). 3-10%. Kevésbé súlyos fenotípus
LDL receptor defektus az esetek 80-95%-a Autosomalis recesszív hypercholesterinaemia -ritka PCSK9 defektus. 2%
PCSK9: Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 Soutar, A Nat Clin Pract Cardiovasc Med 2006; 4:214
S.L. (67 éves ffi) Anamnézisében 1984 óta magasvérnyomás betegség, 1987-ben II. típusú hyperlipoproteinaemia (igazolt FH heterozygota, Bp.), vertebrobasialis keringészavar szerepel. 2005.05.31-én készült szívizom perfúziós SPECT vizsgálat során az alsó fal csökkent aktivitással ábrázolódott. Tekintettel pozitív vizsgálati eredményére, valamint magas rizikójára invazív kivizsgálás történt a Kardiológiai Klinikán, coronarographia a jobb coronaria határértékszűkületét mutatta; revascularisatio nem történt. Előző terápia: Crestor 20 mg, Ezetimibe napi 10 mg Gyógyszerallergia: nem ismert Családban AMI: bátyja, éapja, hypertonia: lányai, éapja, bátyja. Diab. mell.: bátyja. Dohányzás: neg. Alkohol: neg.
A beteg (SL) lipidértékei
TC LDL-C
12
Lp(a)
DALI1
DALI2
DALI3
-39,5 -58,7 -64,5
-45,7 -64,7 -67,7
-47,1 -62,5 -71,2
10 8 6 4 2 0
Koleszterin LDL-C HDL-C Lp(a)
T.L.K. (52 éves nő) 1987. Óta (27 éves kora óta) ismert familiáris hypercholesterinaemiája. Számos statinkészítmény, végül 80 mg Sortis szedése mellett sem csökkent Öchol. szintje 11 mmol/l alá. Max. dózisú Crestor monoterápia mellett sem javultak értékei emiatt kb. 1.5 éve Crestor+Ezetrol kombinációs terápián van. 2012.03.27-i carotis UH-n jo-i carotis oszlásban 10%-os stenosis, bo-n intimasclerosis. Gyógyszerei: Xeter 40 mg, Ezetrol 10 mg, Lipidil 267 mg Gyógyszerallergia: nem ismert. Családban hypertonia: nagyszülők, diab. mell.: neg., AMI: neg., tüdőembolia: éapja., hyperlipidaemia: fia Dohányzás: neg. Alkohol: neg. 2012.04.11. LDL receptor gén mutáció analízis A detektált eltérés: c.1865 A>G csere a 13-as exonban, heterozigóta formában.
A beteg (TLK) lipidértékei
DALI1 koleszterin LDL-C
14
Lp(a)
-45,5 -49,3 -58,9
DALI2
-44,8 -54,3 -72,6
12 10 8 6 4 2 0
Koleszterin LDL-C HDL-C Lp(a)
A beteg (G.K.): • A 34 éves fiatalember anamnézisében nagyobb • betegség nem szerepel. • Háziorvosa kérte gondozásba vételét súlyos kombinált • • •
•
hyperlipidaemiája és enyhe hepatopathiája miatt. Jelentkezésekor az éhgyomri triglicerid szint 39.3 mmol/l, az összkoleszterin szint 33.1 mmol/l volt. Májenzim szintjei a következők voltak: GOT 374 U/l, GGT 810 U/l, ALP 472 U/l. A gyakori szekunder okokat (diabetes mellitus, veseelégtelenség, nephrosis syndroma, hypothyreosis, elhízás, alkoholizmus) kizártuk. A beteg semmilyen gyógyszeres kezelésben nem részesült. Primer eredet valószínűsége (életkor, pozitív családi anamnézis, a szekunder okok hiánya) miatt molekuláris biológiai vizsgálatokat kérünk. Az ApoB100, és LPL gének vizsgálata nem mutatott eltérést. A LPL aktivitás a normál tartomány feletti volt.
A beteg (G.K.): • Az apo E polimorfizmus vizsgálat alapján a beteg státusza ApoE2/2.
Ez a genotípus többnyire Fredrickson III. hyperlipidaemiával társul, familiáris dysbetalipoproteinaemia valószínű. • Tubuloeruptív xanthoma, planáris vagy palmáris xanthoma striata a vizsgálatok időpontjában nem észlelhető • LDL receptor gén mutáció analízis (2012.10.26.) A detektált eltérés: c.1060+10G>C csere a 7-es intronban, heterozigóta formában. • Eredményeink megerősítik a familiáris hypercholesterinaemia diagnózisát.
A szövődmények felmérése céljából elvégzett szívultrahang és carotis ultrahang nem igazolt stenosist. Statin, fibrát és ezetimibe monoterápia és bármely kombináció mellett a májenzimszintek jelentős emelkedését észleltük, emellett paradox lipidszint emelkedés alakult ki. A gyógyszer intolerancia mellett havonként váltva plazmaferezis (PP) és LDL-aferezis kezeléseket (LA) végeztünk.
G.K. LDL-aferezis és plazmaferezis eredményei Plazmaferezis LDL-aferezis
100 90 80 70 60 50 40
Tg chol
30 20 10 0
LD PF PF LA 1 e 1u F1e Tg 39 6,1 4 chol 33 16 11
LD LA F1u 2,4 5,7
LD LA F2e 26 17
LD LA F2u 16 15
LD LA F3e 32 17
LD LA F3u 21 15
LD PF PF PF PF LA 2e 2u 3e 3u 4e 66 29 22 6,7 15 26 13 24 9,2 22
LD LA 4u 12 18
A beteg lipid és oxidatív/antioxidáns paraméterei LDL-apheresis és plasmapheresis előtt és után LDL-apheresis
Plasmapheresis
előtt
után
Összkoleszterin mmol/l (mg/dl)
16.67 (643.6)
13.27 (512.4)
-23
27.57 (1064.5)
12.63 (487.6)
-54.6
Triglycerid mmol/l (mg/dl)
19.18 (1697.3)
12.9 (1141.6)
-33.4
42.47 (3758.4)
14.0 (1238.9)
-70
ApoA1 g/l
1.73
1.5
-13.4
1.56
0.68
-56.8
ApoB g/l
0.92
0.38
-59.8
0.89
0.63
-26.9
oxLDL ng/ml
1068.5
835.8
-21.8
994.1
796.1
-19.9
Paraoxonáz koncentráció IU/ml
713.4
611.7
-14.3
895.9
482.8
-46.1
A betegnek eddig 2 PP és 4 LA kezelése volt.
Változás (%)
előtt
után
Változás (%)
Oxidiált LDL(oxLDL) koncentráció LDLapheresis és plasmapheresis előtt és után
oxLDL ng ng/ml
LDL apheresis
Plazmaferezis
1200
1200
1100
1100
1000
1000
900
900
800
800
700
700
600
600
500
500 1 kezelés előtt
kezelés2 után
1 kezelés előtt
2 kezelés után
Mindkét kezelés hasonló mértékben csökkenti az oxLDL szinteket.
Humán paraoxonáz- 1 (PON) koncentráció LDL-apheresis és plasmapheresis előtt és után LDL apheresis
Plasmapheresis 1200
PON koncentráció IU/ml
PON koncentráció IU/ml
1200 1000 800 600 400 200 0
1000 800 600 400 200 0
1
kezelés előtt
2
kezelés után
kezelés1 előtt
2 kezelés után
LDL szubfrakciók LDL-apheresis előtt és után
Small dense LDL subclasses
Small dense LDL subclasses
kezelés előtt
kezelés után
