Uitdagingen bij het voorschrijven van orale antikankerbehandelingen PENTALFA 02-04-2015 Dr. Pascal Wolter Algemene Medische Oncologie UZ Leuven
Overzicht • Introductie – een casus: probleem van adherence gemist? • Therapietrouw o
Begrippen (adherence, persistence)
o
Meten van therapietrouw
o
Cijfers over therapietrouw in de oncologie
o
Factoren die therapietrouw beïnvloeden
o
IPSOC studie
o
De rol van de oncoloog bij therapietrouw
Uit het leven van een oncoloog: •
06-03-2008: ♀, 72 jaar, radicale nefrectomie rechts voor een heldercellig renaal cel carcinoma, Fuhrman graad IV, pT3bNxMx.
•
30-09-2011: diagnose van klier-, long- en schildkliermetastasen, voorstel start pazopanib (Votrient®) 800 mg/d, deelname IPSOC
•
24-11-2011: bilan na 8 weken pazopanib: stabiele ziekte, wel transaminitis (graad 1), minder eetlust (graad 2), lichtje haaruitval (graad 1), fatigue (graad 2), slechte smaak, 2 kg vermagerd → verderzetten therapie
•
01-2012: opname wegens val met bewustzijnsverlies en een hematoom tot gevolg op het achterhoofd, initieel vermoeden hersenmetastase op CT, maar hersenmetastasering uitgesloten op MRI hersenen, op CT thorax-abdomen stabiele oncologische situatie; pazopanib 1 week stop wegens anorexie, vermagering, transaminitis, herstart aan 600 mg/d.
•
03-2012: aanslepende diarree, algemeen moeilijke tolerantie, dosisreductie naar 400 mg/d pazopanib
•
08-2012: Bilan toont progressie onder pazopanib, dus stop pazopanib en opstarten start everolimus (Afinitor®) 10 mg/d).
•
10-2012: bilan na 2 cycli everolimus toont 24% afname van de gekende metastasen, everolimus verder.
•
09-11-2012: pneumonitis op everolimus, waarvoor tijdelijk stop everolimus en start steroïden waaronder snel beterschap.
CT thorax bij start pazopanib
Pneumonitis op everolimus
•
30-11-2012: herstart everolimus aan gereduceerde dosis (5mg/d).
•
25-01-2013: bilan na 7 cycli everolimus: ziekteprogressie start axitinib (Inlyta®) 2x5 mg/d
• •
05-04-2013: bilan na 2 kuren axitinib: PR.
•
02-2014: opname owv algemene achteruitgang, uitgesproken symptomatische bradycardie (presyncopes), buikkrampen, anorexie en wisselende stoelgang mogelijk tgv axitinib waarvoor tijdelijk onderbreken van de therapie.
•
09-05-2014: bilan na 16 cycli axitinib toont progressie, na overleg met patiënte en familie puur palliatief beleid.
07-11-2013: bilan na 9 cycli axitinib, blijvende PR, dosisreductie naar 2x3 mg wegens diarree en fatigue graad 3 CT thorax bij start axitinib
Duur behandelingen: Pazopanib: Everolimus: Axitinib:
10,1 maanden (mediane PFS 8-9 m) 5,3 maanden (mediane PFS 4-5 m) 14,9 maanden (mediane PFS 6-7 m)
CT thorax na 8 weken axitinib
Een probleem van adherence?
Dosisreductie naar 400 mg/d Dosisreductie naar 600 mg/d
progressie: stop PAZ
Een probleem van adherence?
Probleem van adherence gemist?
Dosisreductie naar 400 mg/d Dosisreductie naar 600 mg/d
progressie: stop PAZ
Orale antikankertherapie betekent enerzijds een grotere vrijheid voor de patiënt, anderzijds wordt het succes van de therapie mede afhankelijk van de therapietrouw (engels: adherence, compliance) van de patiënt Ruddy K et al, CA Cancer J Clin. 59(1):56-66 (2009) Foulon V et al, Acta Clinica Belgica 66(2):85-96 (2011)
Definities van de “International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research (ISPOR) Medication Compliance and Persistence Working Group”: •
Adherence = „the extent to which a patient acts in accordance with the prescribed interval and dose of a dosing regimen”. • dat wil zeggen: een patiënt is 100% adherent als hij de geneesmiddelen ingenomen heeft zoals deze werden voorgeschreven, dus: er werden geen tabletten vergeten, geen tabletten te veel ingenomen en de medicatie werd ingenomen op het juiste moment aan de juiste dosis.
•
Compliance en adherence = synoniem
•
Persistence = „the duration of time form initiation to discontinuation of therapy” • dat wil zeggen: de persistence is optimaal als de patiënt de voorgeschreven geneesmiddelen zo lang inneemt als deze werden voorgeschreven.
Foulon V, Schöffski P, Wolter P Acta Clinica Belgica 66(2):85-96 (2011)
Probleem Consultatie arts Diagnose
Eerste voorschrift
GM afhalen
Behandelin g starten
initiation of drug treatment
Herhaal voorschrift
GM afhalen
Behandelin g voortzetten
execution of drug regimen
Recurrence / relapse Stoppen behandelin g
Gezond Dervingsverschijnsele n
discontinuation of drug regimen Vrijens B et al Br J Clin Pharmacol 73(5):691-705 (2012)
Probleem Consultatie arts Diagnose
Eerste voorschrift
GM afhalen
Behandelin g starten
initiation of drug treatment
Herhaal voorschrift
GM afhalen
Behandelin g voortzetten
execution of drug regimen
Recurrence / relapse Stoppen behandelin g
Gezond Dervingsverschijnsele n
discontinuation of drug regimen Vrijens B et al Br J Clin Pharmacol 73(5):691-705 (2012)
Methoden om therapietrouw te meten (direct vs indirect): • Concentratiebepaling van geneesmiddel of metabolieten van het geneesmiddel in bloed en/of urine. • „Self-report“ / vragenlijsten: • Morisky Medication Adherence Scale (MMAS) • Basel Adherence Assessment Scale (BAAS) • Patiëntendagboek • „Pill-count“ (tabletten tellen) • Retrospectieve analyse van „refill data“ = aflevergegevens van openbare apotheek. • Elektronische monitoringsystemen (MEMS®) • “Ingestible smart sensors” Foulon V, Schöffski P, Wolter P Acta Clinica Belgica 66(2):85-96 (2011)
Therapietrouw: omvang? • •
Cijfers ivm therapietrouw bij chronische aandoeningen: ~ 50 % Gegevens voor België: 6 databanken van aflevergegevens (astma, hartfalen, depressie, HIV, diabetes type 2) in 50 Belgische apotheken
Wat is geweten over adherence/non-Adherence in de oncologie? REFERENCE
ORAL
MEASURE
THERAPY
TIME
N
ADHERENCE OR PERSISTENCE RATE
PERIOD 24% of patients missed ≥ 1 dose per week
Murthy 2002
Tamoxifen
Self-report
6 months
53
Grunfeld 2005
Tamoxifen
Self-report
Not stated
110
88% of patients adherent
Atkins 2006
Hormone
Self-report
Single point
131
55% of pts reported frequent/occasional non-
therapy
adherence.
in time
In 83.3% of patients, this non-adherence was nonintentional; in 16.7% of patients non-adherence was intentional.
Waterhouse
Tamoxifen
1993
Self-report
Mean: 2.92
Pill count
months
26
97.9% of patients (SD: 3%) by self-report 92.1% of patients (SD: 9.8%) by pill counts 85.4% of patients (SD: 17.2%) by MEMS
MEMS Ziller 2009
Tamoxifen
Self-report
Anastratzole
Refill data
1 year
50 + 39
Tamoxifen: 18% of subjects reported they took nearly all pills; 82% reported they took all pills 80% had a medication possession ratio of 80% Anastrazole: 13% of subjects reported they took nearly all pills; 87% reported
Foulon V, Schöffski P, Wolter P Acta Clinica Belgica 66(2):85-96 (2011)
they took all pills 69% had a medication possession ratio of > 80%
REFERENCE
ORAL
MEASURE
THERAPY
Partridge 2003
Tamoxifen
TIME
N
ADHERENCE OR PERSISTENCE RATE
2378
77% of patients filled prescriptions that covered at least 80% of doses
PERIOD
Refill data
4 years
492
over 1st year 50% of patients filled prescriptions that covered at least 80% of doses over 4th year
Hershman 2010
Tamoxifen
Partridge 2010
Capecitabine inhibitors
Refill data
4.5 years
8769
Over the 4.5 year follow-up period, 32% of patients discontinued
MEMS
6 cycles
161
75% of patients took at least 80% of doses
Aromatase
treatment. (14/21 d)
Simons 2010* Demissie 2001
Capecitabine Tamoxifen
adherent (19% of total).
MEMS
67.7 d vs
Telephone
76.8 d At 5,
interviews
Of the 5979 patients who continued treatment, 28% were non
24
96.5% overall adherence in control group vs 98.1% in intervention group 91.6% daily adherence in control group vs 96.3% in intervention group
303
15% of patients admitted to stopping the drug by 3 years from the time of diagnosis
516
17% of patients admitted to stopping the drug by 2 years from the time of diagnosis
After 5 yrs
516
31% of patients admitted to stopping the drug by 5 years from the time of diagnosis
3.5 years
2816
77.9% still taking tamoxifen at 1 year
21
and 33 m
Fink 2004*
Tamoxifen
Telephone interviews
Lash 2006*
Tamoxifen
Telephone
At 3, 6, 15, 27 m
interviews Barron 2007
Tamoxifen
Refill data
64.8% still taking tamoxifen at 3.5 years
Owusu 2008
Tamoxifen
Refill data
5 years
961
Foulon Schöffski P, Wolter P Acta Clinica Belgica Foulon V,V, Schöffski P, Wolter P Acta Clinica Belgica 66(2):85-96 (2011)66(2):85-96 (2011)
49% patients had more than 60 days without tamoxifen
REFERENCE
ORAL
MEASURE
THERAPY Lee 1992
Chlorambucil,
TIME
N
ADHERENCE OR PERSISTENCE RATE
PERIOD MEMS
852 days
21
100% (SD: 20.6%)
Self-report
90 days
169
95.3% at baseline, 95.7% at follow-up by VAS
prednisolone, dexamethasone Noens 2009
Imatinib
(ADAGIO trial)
Lee 1993
BAAS interview
63.9% at baseline, 67.3% at follow-up by interview
Pill count
90.9% (range: 29% - 202%) at follow-up by pill count
MEMS
298 days
12
93.2% (SD: 12%)
MEMS
294 days
11
97.4%
Uracil-tegafur
Self report
1 year
57
94.4% of patients by self-report and interview at 3
(colon cancer)
Interview
Etoposide (lung cancer)
Lee 1996
Altretamine (ovarian cancer)
Sadahiro 2000
months; 94.7% of patients at 1 year 94.7% in range by urine testing of 38 patients at
Urine level
various time points
Simons 2010*
Capecitabine
MEMS
(colon cancer)
71 days (28-128) vs 102.6 days
Foulon V, Schöffski P, Wolter P Acta Clinica Belgica 66(2):85-96 (2011)
(30.5-137.5)
24
84.6% overall adherence in control group vs 97.7% in intervention group 82.8% daily adherence in control group vs 97.4% in intervention group
Adherence / persistence bij borstkanker:
Adherence tussen 41-88% bij vrouwen onder Tamoxifen en 50-91% onder aromatase inhibitoren 15-20% van de patiënten onderbreekt de behandeling met tamoxifen tijdens de eerste 12 maand, 31-60% heeft de behandeling op het einde van het 5de jaar vroegtijdig gestopt. Onder aromatase inhibitoren stopt 5-25% in de eerste 2 jaar en vroeger dan aanbevolen. Murphy CC et al Breat Cancer Res Treat 134:459-478 (2012)
Factoren die therapietrouw bepalen?
Factoren die therapietrouw bepalen?
Foulon V, Schöffski P, Wolter P Acta Clinica Belgica 66(2):85-96 (2011)
Foulon V, Schöffski P, Wolter P Acta Clinica Belgica 66(2):85-96 (2011)
Investigating Patient Satisfaction with Oral anti-Cancer treatment
Prof. Apr. Veerle Foulon Dr. Pascal Wolter Apr. Valérie Lacour Apr. Sandra De Coster
IPSOC studie Prospectieve, observationele, multicentrische studie in 11 ziekenhuizen, mRCC onder orale TKIs Informatiebehoefte
Onderzoek naar …
Tevredenheid over de behandeling Tevredenheid met informatie over de behandeling Therapietrouw Kwaliteit van leven Rol van de verschillende zorgverleners
Methodologie IPSOC studie D.m.v....
o
Gevalideerde vragenlijsten (bij start studie, 1 maand, 3, 6 en 12 maanden)
o
CRF’s (bij start studie, 1 maand, 3, 6 en 12 maanden) Demografische gegevens, diagnose Voorafgaande behandeling + algemene medische voorgeschiedenis Evaluatie van ziekte-activiteit, algemene toestand van de patiënt
o
Elektronische pillenpotjes (MEMS®)
Methodologie IPSOC studie • Vragenlijsten o o
o
EID = Extent of Information Desired (6 items, 5-punt Likert schaal) PS-CaTE = Patient Satisfaction with Cancer Treatment Education (16 items, 5-punt Likert schaal) - Cancer Treatment (5 items) - Side Effects (4 items) - Vitamins, Herbs and/or Complementary Therapies (3 items) - Resources (4 items) CTSQ = Cancer Treatment Satisfaction Questionnaire (16 items, 5-punt Likert schaal) - Expectations of Therapy (5 items) - Feelings about Side Effects (4 items) - Satisfaction with Therapy (7 items)
Methodologie IPSOC studie • Vragenlijsten o
FACT-G = FACIT Cancer Therapy – General (27 items, 5-punt Likert schaal)
• • •
- Physical well-being (7 items) - Social/Family well-being (7 items) - Emotional well-being (6 items) - Functional well-being (7 items) o
FKSI = FACT Kidney Symptom Index (15 items, 5-punt Likert schaal)
o
MMAS = Morisky Medication Adherence Scale (4 items, ja/neen)
Resultaten IPSOC studie • Patient karakteristieken ZNA Jan UCL Palfijn Merksem CMSE Namur
UZ Gent
Inclusie 02/2011 – 07/2012
CHR Namur
n = 90 patienten met mRCC, uit 11 ≠ ziekenhuizen UZ Leuven
Jessa Hasselt
Gemiddelde leeftijd bij start studie: 65 ± 9.7
Imelda Bonheiden AZ Sint Lucas Gent
24 ♀ , 66 ♂
AZ Groeninge Kortrijk
UZ Brussel
Resultaten IPSOC studie • Patient karakteristieken:
56 patienten gebruikten een oraal oncolyticum in eerste lijn, 23 in tweede lijn gemiddelde tijd sinds diagnose mRCC: 32,6 maand (SD 53,2) (mediaan: 13 maand) Gebruikt GM bij start
n
%
Sunitinib
37
41.1
Pazopanib
28
31.1
Everolimus
18
20.0
Sorafenib
4
4.4
Axitinib
3
3.3
Resultaten IPSOC studie • Vragenlijsten: Oraal oncolyticum 1 (OAD 1) Dag 0 90 ptn
Maand 1 84 ptn
Maand 3 66 ptn
Maand 6 45 ptn
Maand 12 27 ptn
o Algemeen hoge scores: -
Tevredenheid met behandeling (CTSQ) Tevredenheid met informatie over de behandeling (PS-CaTE) Kwaliteit van leven (FACT-G, FKSI) Informatiebehoefte (EID) Therapietrouw (MMAS)
o Lagere subscores: -
Verwachtingen van de behandeling (CTSQ-ET subscore) Gevoelens m.b.t. nevenwerkingen (CTSQ-FSE subscore) Functioneel welzijn (FACT-G , FWB subscale)
Resultaten IPSOC studie • Therapietrouw - Vragenlijsten Oraal oncolyticum 1 (OAD) Dag 0 90 ptn
Maand 1 84 ptn
Maand 3 66 ptn
Maand 6 45 ptn
Maand 12 27 ptn
MMAS score:
o
84% van de patiënten was 100% therapietrouw op alle meetmomenten o
CTSQ – extra vragenlijsten: Voornaamste redenen voor therapie-ontrouw:
vergeten (37% van de gevallen)
nevenwerkingen (26% van de gevallen)
gevoel een pauze nodig te hebben (16%)
Resultaten IPSOC studie • Therapietrouw – MEMS data -
berekend als percentage van dagen waarbij tenminste de voorgeschreven dosissen werden ingenomen - +/- 52% van de behandelingen vertoonde ‘treatment gaps’, in overleg met de arts •Nevenwerkingen •Overschakelen naar een andere behandeling •Operatie •Radiotherapie •Afwijkingen van het therapieschema
Gemiddelde therapietrouw van patiënten
Adherence 1 data (therapietrouw, zonder rekening te houden met treatment gaps)
Adherence 2 data (therapietrouw waarbij er rekening gehouden werd met treatment gaps)
91.1 %
96.8 %
Resultaten IPSOC studie • Variabiliteit in therapietrouw: Funnelplot adherence type 2
Proportie therapietrouw
Proportie therapietrouw
Funnelplot adherence type 1
Aantal metingen
A logistic regression model with a random patient effect was used to formally test the differences between patients in adherence rate
Aantal metingen
De rol van de oncoloog bij therapietrouw: Vroeger was alles beter …
… en nu? …de oncoloog als teamplayer.
• Int
psycholoog
patiënt
… en nu? …de oncoloog als teamplayer.
• Int
psycholoog
patiënt
Wat betekent dit voor de oncoloog? • Op eerste zicht is “teamwork” altijd leuk, maar: • Wat is de impact op de arts-patiënt relatie? • Hoe moet de communicatie tussen de verschillende teamleden geoptimaliseerd worden? • Hoe kan de communicatie met de eerste lijn (huisarts, thuisverpleegkundige, …) verbeterd worden? • Wie communiceert hoe en wat tegen de patiënt? • Wie draagt de eindverantwoordelijkheid? • Hoe kan de vergoeding van een “team” geregeld worden? • Wat als een van de teamleden geen “teamplayer” is?
Wat kan ik als oncoloog doen? • Communicatievaardigheden verbeteren • Time management aanpassen aan noden van patiënten • Beschikbaarheid en bereikbaarheid verbeteren • Meer aandacht voor “soft skills” in opleiding ... • Zelfzorg verbeteren, burn-out profylaxe, intervisie, …
http://www.komoptegenkanker.be/sites/kotk/files/slechtnieuwsgesprekken.pdf
Samenvatting: adherence in de oncologie: • Hoe meer antikankergeneesmiddelen oraal worden gegeven, hoe belangrijker “adherence” wordt • “Adherence” wordt niet routinematig gerapporteerd in registratiestudies met nieuwe orale antikankergeneesmiddelen • dit zou best moeten opgenomen moeten worden in nieuwe studieprotocollen (best verschillende methoden om adherence te meten!) • best post-marketing studies om adherence “in real life” te meten • autoriteiten (FDA, EMA, …) zouden vragen naar adherence voor registratie/terugbetaling van nieuwe orale antikankergeneesmiddelen • reviewers van medische journals zouden moeten eisen dat resultaten van adherence gerapporteerd worden
Samenvatting: adherence in de oncologie: • Meer wetenschappelijk onderzoek noodzakelijk rond adherence: • ontwikkelen van screeningsinstrumenten voor “pooradherence” • onderzoek naar de impact van adherence op “harde” klinische eindpunten, zoals progressievrije overleving en totale overleving, “quality of life”, …. • ontwikkelen van “evidence-based” interventies om adherence te verbeteren • bewijs van kosteneffectiviteit van dergelijke interventies?
Disclosures of Potential Conflict of Interest:
Employment or leadership positions
Consultant or Advisory Role
Stock ownership
Honoraria
Research funding
Other remunenration
no
No personal remuneration
no
no
Pfizer GSK Bayer Novartis
No travel grants
Werkgroep orale antikanker geneesmiddelen, UZ Leuven: Verpleegkundige / Cyztra, UZ Leuven: Annemarie Coolbrandt Ester Steffens Sonja Borgenon Apotheek, UZ Leuven: Tine Van Nieuwenhuyse Birgit Tans Isabel Spriet Departement Farmaceutische en Farmacologische Wetenschappen, Klinische Farmacologie en Farmacotherapie, KULeuven: Veerle Foulon Sandra De Coster Dienst Algemene Medische Oncologie, UZ Leuven: Pascal Wolter Contact:
[email protected] 0032 16 346900
Dank voor uw aandacht en input
