T sejtek I. Vizler Csaba
Természetes immunrendszer Alternatív komplementaktiváció
Adaptív immunrendszer komplementaktiváció klasszikus út ADCC
NK sejtek MakrofágokDendritikus sejtek
opszonizáció
ellenanyag
ANTIGÉNPREZENTÁCIÓ
HELP
T helper sejtek
Tc sejtek
B sejtek
HELP ANTIGÉNPREZENTÁCIÓ
•T sejtek és B sejtek - az elnevezés eredete •A T sejt receptor (TcR) kialakulása •T sejt érés és szelekció a tímuszban •A T sejtek recirkulációja •Naív és effektor T sejtek •Az effektor T sejtek típusai •A T sejtes immunválasz szabályozása
tímusz Bursa fabricii
•T sejtek és B sejtek - az elnevezés eredete •A T sejt receptor (TcR) kialakulása •T sejt érés és szelekció a tímuszban •A T sejtek recirkulációja •Naív és effektor T sejtek •Az effektor T sejtek típusai •A T sejtes immunválasz szabályozása
MHC-I
CD8
lineáris epitop, 9 aminosav
lineáris epitop
protein antigén MHC-II
konformációs epitop
CD4
lineáris epitop, 20 aminosav
klonális szelekció NK sejtek
pro T
őssejt
limfoid őssejt
pre T
érett T
lánc átrendeződés, pót lánc
lánc átrendeződés
nehéz lánc átrendeződés, pót könnyű lánc
könnyű lánc átrendeződés
RAG-1/RAG-2
önmegújítás pro B
pre B
érett B
Az alfa-béta T sejt-receptor v-d-j régió diverzitása
alfa lánc
béta lánc
v régió
75
25
d régió
0
2
j régió
50
12
•T sejtek és B sejtek - az elnevezés eredete •A T sejt receptor (TcR) kialakulása •T sejt érés és szelekció a tímuszban •A T sejtek recirkulációja •Naív és effektor T sejtek •Az effektor T sejtek típusai •A T sejtes immunválasz szabályozása
tok alatti terület kéreg
nem funkcionális TcR átrendezés
pozitív szelekció túl nagy affinitás saját MHC:peptid komplexekhez negatív szelekció
velő
CD4+
CD8+
TÍMUSZ
az MHC-felismerés hiánya
A T sejt-érés és működés megismerésében kulcsszerepet játszottak a transzgénikus egerek.
TcR-transzgénikus egerek = átrendeződött TcR és TcR gént fejeznek ki az eredeti TcR promóterről RAG -/- genetikai háttéren, amelyben nem jöhet létre endogén TcR, a transzgénikus egerek minden T sejtje ezt az egy meghatározott receptort hordozza
Ha H-2Ka MHC-I allélt felismerő TcR transzgénjét RAG-/H-2Kb egérbe juttatjuk nem kerülnek ki érett T sejtek a tímuszból A hasznavehetetlen, reakcióra képtelen T sejtek eliminálása = a pozitív szelekció hiánya
H-Y = hímspecifikus antigén, hím egerek valamennyi sejtjében kifejeződik H-Y-specifikus TcR-t kifejező transzgénikus egerek esetében csak a nőstény állatokban kerülnek ki a tímuszból érett T sejtek A nagy aviditású, potenciálisan autoreaktív, veszélyes T sejtek eliminációja = negatív szelekció
TcR-transzgénikus egerekben a specifikus peptiddel történő kezelés a timociták apoptózisát váltja ki, a jelenség a negativ szelekció analógja. Tímuszsejt-kultúrában is modellezhető.
Ektopikus génexpresszió a tímuszban (AIRE transzktripciós faktor)
MEC= medullary epithelial cell PTA= peripheral tissue antigen
AIRE is more than a transcription factor...
•T sejtek és B sejtek - az elnevezés eredete •A T sejt receptor (TcR) kialakulása •T sejt érés és szelekció a tímuszban •A T sejtek recirkulációja •Naív és effektor T sejtek •Az effektor T sejtek típusai •A T sejtes immunválasz szabályozása
aktivált T sejtek
dendritikus sejtek
Nyirokcsomó naív T sejtek Tímusz
QuickTime animacio
A T sejt aktiváció helye a nyirokcsomó – itt dúsulnak fel a naív T sejtek és az aktivált antigén-prezentáló sejtek Az aktivált T sejtek a szövetekben fejtik ki effektor funkcióikat Ez a kompartmentalizáció teszi lehetővé az antigén-prezentáló sejtek túlélését is az immunválasz felfutásakor Az antigén-prezentáló sejtek eliminálódása az immunválasz során az immunreguláció egy mechanizmusa lehet
A nyirokcsomó ritka sejtek találkahelye • Itt kell egymásra találjanak a perifériáról antigénnel érkező dendritikus sejtek és az adott antigénre specifikus T sejtek • Itt kell találkozzanak a B sejtek a helper T sejtekkel • Itt tárolódik az immunglobulinok affinitáséréshez és az immunológiai memória kialakulásához szükséges immobilizált antigén
A nyirokcsomó forgalmi rendje • A naív T és B limfociták a nyirokcsomóba főleg annak vérkeringésén keresztül érkeznek. • A makrofágok, dendritikus sejtek, aktivált T és B sejtek általában az afferens nyirokéren keresztül lépnek be. • Valamennyien az efferens nyirokéren keresztül távoznak.
A nyirokcsomóban összegyűlt naiv T sejteket danger szigálok hatására aktiválódó dendritikus sejtek stimulálják
A dendritikus sejt
Naív T sejtek aktiválódásához a TcR stimulálásán kívül (signal 1) kostimuláló szignálok is szükségesek (signal 2)
A B7 kostimuláló molekula elengedhetelen naiv T sejtek aktiválásához, effektor sejtté válásához
Naív T sejtek: 1. nyirokcsomó-specifikus adhéziós molekulák 2. magas ingerküszöb (sok MHC:peptid komplex + kostimuláló molekulák) 3. citokin-termelés és effektor funkciók hiánya Aktivált T sejtek: 1. endotélium-specifikus adhéziós molekulák 2. alacsony ingerküszöb (egyes esetekben 1 db MHC:peptid komplex) 3. citokin-termelés, effektor funkciók
Adhéziós molekuláiknak köszönhetően a keringő naív T sejtek a HEV (high endothelial venule) rétegen át lépnek ki a nyirokcsomókba, hogy ott találkozzanak a nyirokereken keresztül érkező dendritikus sejtekkel. Az aktivált limfociták ezzel szemben a gyulladásos szövetek aktivált ér-endotéliumát ismerik fel. A naiv sejtek aktiválódása és az effektor funkciók így térben és időben is elválnak.
Az aktivált T sejtek kilépése a szövetekbe (homing) szervspecifikus, pl. a bél Peyer-plakkjaiban aktiválódott T sejtek főleg a bélnyálkahártyába térnek vissza.
•T sejtek és B sejtek - az elnevezés eredete •A T sejt receptor (TcR) kialakulása •T sejt érés és szelekció a tímuszban •A T sejtek recirkulációja •Naív és effektor T sejtek •Az effektor T sejtek típusai •A T sejtes immunválasz szabályozása
antigén
érett, naív T és B sejtek
anergia
effektor sejt
apoptózis
memória sejt
FAS (death receptor) - FAS ligand rendszer a T sejt homeosztázis legfontosabb szabályozója
•T sejtek és B sejtek - az elnevezés eredete •A T sejt receptor (TcR) kialakulása •T sejt érés és szelekció a tímuszban •A T sejtek recirkulációja •Naív és effektor T sejtek •Az effektor T sejtek típusai •A T sejtes immunválasz szabályozása
DC
A dendritikus sejtek fagocitózissal vesznek mintákat környezetükből. Ha egy fagocitált fehérje DANGER szignállal társul, a dendritikus sejtek a nyirokcsomóban naív T helper sejteknek (Th) prezentálják az antigént.
A dendritikus sejt és a naív Th sejt Th KÖLCSÖNÖSEN aktiválják egymást Az ativált Th sejtek effektorok is DTH=Delayed Type Hypersensitivity (késői típusú túlérzékenység)
A késői tipusu túlérzékenység (delayed type hypersensitivity, DTH) antigén-specifikus T sejtek által kiváltott gyulladásos reakció. Tipikus példája a tuberkulin-reakció.
A Th helper sejtek által aktivált dendritikus sejtek és a Th sejtek citokinjei aktiválják a naív citotoxikus T sejteket
DC
„LICENCE TO KILL”
Th
Tc
CTL
DTH
“Kiss of Death”
A CTL granulumokban perforin és granzyme található. A perforin a C9 komlement-faktorhoz hasonló membránpórust hoz létre. A póruson a granzyme nevű szerin proteáz jutba target sejtbe, ami aktiválja az apoptotikus kaszkádot.
A naív B sejtek B sejt-receptorukkal antigéneket gyűjtenek be, majd az antigént feldolgozzák és MHC-II molekuláikon T helper sejteknek prezentálják
DC
COGNATE HELP
B
Th
DTH
Az aktivált B sejtek ellenanyagot termelnek
A B sejtek sejtfelszini immunglobulinjaikkal begyűjtött antigént prezentálják a T helper sejteknek (cognate help)
CTL
DTH
Ab
