Szívre ható szteránvázas glikozidok További növényi szteroidok Béni Szabolcs 2015.10.12.
A növényi hatóanyagok a biogenetikai rendszere (5 fő hatóanyag csoport)
Szacharidok Poliketidek Fenoloidok Terpenoidok Azotoidok
különböző szénatomszámú terpének bioszintézise
Terpének bioszintézise
Triterpének bioszintézise
CH3
CH3
CH3
szkvalén
CH3 H3C
CH3
H3C
CH3
gyűrűzáródás
gyűrűzáródás CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3 HO
H3C H3C
CH3
CH3
HO
H3C H3C
CH3
CH3
CH3
Szteroid típusú átrendeződés
Triterpén típusú átrendeződés
H3C
CH3
CH3
Tetraciklusos triterpének
Kukurbitacinok
CH3
Pentaciklusos triterpének
H3C
H3C HO H3C
CH3
CH3
Lanoszterin szteroidsor
Szteroidok
szkvalén
Bioszintézis I.
gyűrűzáródás Triterpén típus szék-szék-szék-kád konformáció CH3
Szteroid típus szék-kád-szék-kád konformáció
CH3
CH3
CH3
CH3 CH3
CH3 HO
H3C
12 13
11 1
CH3
2
10
3
4
HO
CH3
25
26
20
21
24
CH3
CH3
H3C
CH3
22
CH3
17 14
CH3
CH3
H3C
28
CH3
16
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
H3C
15
CH3
CH3
7 27
5
H3C H3C
CH3
H3C
CH3
18
8
CH3
29
6
H3C
H3C
CH3
30
19
H3C
HO
CH3
HO
CH3 23
H3C
pentaciklusos β-amirin C30
CH3
HO CH3
HO H3C
tetraciklusos dammarenol C30
CH3
H3C
CH3
kukurbitacinok C30
cikloartenol C30 - 3 C1
fitoszterolok C28, C29 kardenolidok C23 bufadienolidok C24
oldallánc hosszabodik
H3C
CH3
CH3 CH3 CH3
oldallánc rövidül
koleszterin HO
oldallánc oxidációja
szteroid szapogeninek C27
Bioszintézis II. O
O CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
Koleszterin C27
CH3
HO
O
Pregnan-3-ol-20-on
Progeszteron
O
COOH O
OH
CH3COOH
O
CH3
CH3
CH3 OH
OH CH3
CH3 OH HO
Digitoxigenin
2 H2O
OH
OH HO
Pregnan-3,14,21-triol-20-on
Szívre ható szteránvázas glikozidok • alacsony (terápiás) dózis: kardiotóniás hatás • magasabb (toxikus) dózis: szív szimpatikus tónusának tartós fokozódása, a diasztolés elernyedés gátlása; ritmuszavarok, ingerületvezető rendszer gátlása Növényi és állati eredetű drogok tengeri hagyma, májusi gyöngyvirág, barna varangy bőrében található méregmirigyek által kiválasztott váladék, nyílmérgek: pl. Nyugat-Afrikában Strophantus magból
William Withering (1741-1799) A digitálisz felfedezője esettanulmány (1775), piros gyűszűvirág - digoxin Convallariaceae (Convallaria), Hyacynthaceae (Urginea), Ranunculaceae (Adonis, Helleborus), Apocynaceae (Apocynum, Nerium, Strophanthus, Thevetia), Plantaginaceae (Digitalis, korábban Scrophulariaceae), Scrophulariaceae (Penstemon) családokra jellemző
Szívre ható szteránvázas glikozidok szerkezete kardenolid (C23) vagy bufadienolid (C24) váz glikozid-kötés (alkoholos C3 OH-csoporton) mono-, di-, tri- vagy tetraszacharid-csoport ciklikus félacetál formában O
Kardenolid
Aglikon Szteroidváz: cisz-transz-cisz anelláció β-helyzetű OH-csoport C3 és C14 helyzetben β-helyzetű butenolid-gyűrű C17
O CH3
CH3 OH HO
Digitoxigenin Szerkezeti változások: a) butenolid-gyűrű változtatása: α-piron-gyűrű (pentadienolid gyűrű) - Bufadienolid b) oxidációs változások (szubsztitútiós mintázat): további hidroxiláció (és másodlagosan acilálás): C1, C5, C11, C12, C16 c) pl. C10 CH3-csoport helyett CH2OH-csoport (Strophanthus-kardenolidok) Kettős kötések a gyűrű-rendszerben, további epoxi- vagy oxo-csoportok, ritkábban transz-transz-cisz anelláció
A szívre ható szteránvázas glikozidok aglikon része (genin) O O
O
O
21
23
CH3
24
20
CH3
22
CH3
23
20 22
CH3 14
14
5
5
5β,14β-kardanolid
5β,14β-bufanolid O
O R1
O
O CH3
CH3
17
12
CH3 H HO
16
H
CH3
R2
H
OH
3
3
H 14 OH
HO
H
R1
R2
H
H
Digitoxigenin
OH
H
Digoxigenin
H
OH
Gitoxigenin
3β,14β-dihidroxi-bufa-4,20,22-trienolid (szcillarenin)
A hatáshoz szükséges szerkezeti és térbeli jellemzők: • β-helyzetű telítetlen laktongyűrű: C17 •
Legalább 2 β-helyzetű OH-csoport: C3 és C14
kardenolid bufadienolid
A szívre ható szteránvázas glikozidok cukor része 6-dezoxicukor ; 2,6-didezoxicukor ill. ezek 3-metiléter származékai
• • •
az aglikon β-D-glikozidos / α-L-glikozidos kötésben van a cukorlánccal az aglikonhoz mindig dezoxicukor kapcsolódik közvetlenül a glükóz mindig a cukorlánc végén helyezkedik el (ha van)
Primer glikozidok Szekunder glikozidok (glükózmentes) (a növényben megtalálható enzimek elsősorban a β-D-glükózt hasítják le) Aglikon 3→1 DOC – DOC – DOC - Glc Primer glikozid Növényi H+ enzimek Aglikon + DOC-Glc + 2 DOC
DOC: dezoxi-cukor Glc: glükóz
Aglikon DOC – DOC – DOC
Szekunder glikozid Szerkezeti variációs lehetőségek – számos lehetséges vegyület: különböző aglikonok és cukorkomponensek kombinációja
A szívre ható szteránvázas glikozidok cukor része A glikozid-kötés nem esszenciális a hatás szempontjából, viszont a cukrok befolyásolják: • a fiziko-kémiai / farmakokinetikai tulajdonságokat • a digitálisz-receptorhoz való kötődés affinitását OH H3C H3C nem vagy csak lassan azok az aglikonok, amelyekhez 2,6-didezoxi Ocukor kapcsolódik, O O HO HO HO bomlanak leHO→ terápiás OH felhasználás lehetősége OH OH
OH OH O
HO HO
HO
OH H3C
O
HO
HO
OCH 3
OH H3C β-D-digitoxóz O OH
OH H3C
OH
H3CO
OH OH
OH H3C
O
HO
OH
H3CO
OH OH
β-D-fukóz
HO OH
OH
H3C O HOα-L-ramnóz HO
H3CO
OH
O
H3CO
OH
β-D-digitalóz
β-D-diginóz
OH
OH
OH O
OH β-D-cimaróz H3C O
OH H3C
O
OH
H3C HO
OH
OH
OH H3C β-D-glükóz O
O
OH
OH OH
OCH H3C 3
H3C HO H3CO
O OH
OH H3C O α-L-thevelóz HO OH H CO
H3C HO H3CO
O
OH
H3C O α-L-oleandróz HO H CO
Analitikai jellemzés színreakciók: szteroid rész, cukor rész vagy laktongyűrű kimutatása
• Kedde-reakció: 3,5-dinitrobenzoesav- és NaOH-oldat hatására intenzív elszíneződés kardenolid • Baljet-reakció: α, β-telítetlen laktonok narancsvörös elszíneződése pikrinsavval lúgos közegben Kedde- és Baljet-reakció: a kardenolid-anion reagál az aromás reagenssel → színes komplex-anion; csak a kardenolidoknál pozitív
• Keller-Kiliani-reakció: a 2-dezoxicukor és a szteroid rész kimutatása 2-dezoxicukor: erős savak és Fe3+ hatására furfurolon keresztül egyszerű aldehidekké bomlik. Az aldehidek kondenzációs és polimerizációs reakciókban kék terméket képeznek. A szteroid rész reakciója: telítetlen és hidroxilált szteroidok szervetlen savakkal és oxidálószerekkel való kölcsönhatás következtében elszíneződést mutatnak.
• Dezoxi-cukrok xanthidrolos reakciója 2-dezoxi- és 2,6-didezoxi-cukrok, ill. az ezeket tartalmazó glikozidok xanthidrollal való kölcsönhatás következtében, savak jelenlétében piros elszíneződést mutatnak.
Preparatívan előállított nyers szívglikozid keverék HPLC vizsgálata • Készülék: Jasco (LG-980-02 ternary gradient unit, PU-980 intelligent HPLC Pump, ERC-3113 degasser, UV-975 intelligent UV/VIS detektor)
• Oszlop: Phenomenex Luna (C18, 5 μm, 250* 4,6 mm)
• Eluens: acetonitril-víz (35:65 V/V %) • Áramlási sebesség: 1 ml/min
• Oszlophőmérséklet: 25 ºC • Detektálási hullámhossz: 210 nm
Primer és szekunder Digitalis-glikozidok
Lanatozid A
Lanatozid B
Lanatozid C
Lanatozid standardek
Lanatozid A, B, C
450000
240000
Lanatozid A, B, C
400000
Lanatoizid B
Lanatozid C
350000
Lanatozid C
300000 250000
190000
200000
4,99
150000 100000 50000
140000
0 0
5
10
15
20
25
30
35
-50000 t (m in)
90000
Lanatozid A Lanatozid B
40000
28,10
10,94
-10000
0
5
10
15
20 t (min)
25
30
35
standard+ DI minta (új 5) 4,99
240000
190000
Digitalis lanata 25 Lanatozid A, B, C
140000
90000
10,94
40000
-10000
0
5
10
15
20 t (min)
25
30
35
Farmakokinetika és metabolizmus A felszívódás és a napi hatásvesztési arány közötti összefüggés az oktanol/víz megoszlási hányados (lipofilitás) növekedésével fokozódik a felszívódás és csökken a hatásvesztési arány
hatásvesztési arány : a metabolikus átalakítás és a kiválasztás következtében eliminált szívglikozid-mennyiség (%)
poláris glikozidok: változatlan formában a vesén keresztül ürül (pl. sztrofantin i.v.) a kiválasztás előtt részben (~30%) metabolizálódik (pl. digoxin p.o.) apoláris glikozidok: 60%-ig metabolizálódnak (pl. digitoxin p.o.) metabolitok egy része a bélből újra felszívódik: enterohepatikus keringés
Hatásmechanizmus a szív kontraktilitásának fokozása (pozitív inotróp hatás) • • • •
a membrán-Na+/K+-ATPáz α-alegységének gátlása intracelluláris Na+-szint emelése Na+/Ca2+-cseremechanizmus aktiválása (Ca2+-influx) intracelluláris Ca2+-koncentráció emelkedése a szívizomsejt citoszoljában
Több hipotézis
• a rövidtávú és pozitív inotróp hatásokat magyarázza • szignáltranszdukciós kaszkád aktiválása; hosszútávú hatásokat magyarázza (különböző gének
A szívglikozidok kötődése a digitáliszreceptorhoz SAR 3 kötő régió: β-helyzetű laktongyűrű, szteroidváz és cukor rész • Kezdeti kötődés: a szteránváz β-helyzetű laktongyűrűje („lactone binding site“) és az α-alegység triptofán-gyűrűje között → konformáció-váltás (→ enzimgátlás) • a második kötődési folyamat is szükséges: egy cukor komponens („sugar binding site“) az α-alegység egy további kötőhelye között • legnagyobb affinitás a receptorhoz: azok a glikozidok, amelyek a C3 OH-n keresztül közvetlenül egy α-L-ramnózhoz kötődnek
A szívglikozidok hatásai • A hatás jellege minden szívglikozid esetében ugyanolyan: a) A szívizomzat kontraktilitásának fokozása (pozitív inotrop) b) Szívfrekvencia csökkentése (negatív kronotrop) c) Ingerületvezetés gátlása (negatív dromotrop) d) Elősegítik a szív automáciáját, a heterotrop ingerképzést (pozitív bathmotrop) e) indirekt diuretikus hatás, a jobb szívteljesítmény következtében, (vénás pangás csökkenése) • A különböző szívglikozidok hatáserőssége eltérő (különböző farmakokinetika) • Túladagolásnál ventrikuláris extraszisztole és kamrafibrilláció veszélye • kis terápiás szélesség!
A szívglikozidok farmakokinetikája Az egyes szívglikozidok között csak farmakokinetikai különbségek vannak: • Felszívódás • hatáskezdet • hatásvesztési arány • felelzési idő • Hatástartam és kumuláció veszélye • Meghatározó kiválasztási útvonal (vesén keresztül, epével)
A glikozid polaritása ↓ (orálisan adagolás): • Felszívódás, plazmafehérje-kötés ↑ • kiválasztás ↓ • Hatástartam, kumuláció ↑ Nagy polaritású glikozidok, parenterális adagolás: gyors hatáskezdet, hosszú hatástartam hatáserősségt: triozid < biozid < monozid < aglikon
Alkalmazás krónikus szívelégtelenség (NYHA II és III stádium) aritmiák (pitvarfibrilláció, pitvarlebegés), különösen, ha a szívritmuszavart szívelégtelenség kíséri Szívelégtelenség NYHA stádiumok
Terápiás cél:
A terápia tényleges problémája: az optimális hatás elérése, toxikus hatások nélkül Növényi kivonatokat már nem alkalmaznak a terápiában
Mellékhatások és interakciók • kis terápiás szélesség – pontos adagolás • mérgezési tünetek: szívritmuszavarok, látási zavarok, kábultság, fejfájás, hányinger, hányás a bélepithelben elhelyezkedő Na+/K+-ATPáz gátlása miatt: az elektrolittranszport zavara → hasmenés
• Párhuzamos kezelés káliumot ürítő diuretikumokkal: erősebb szívglikozid hatás • Egyidejű kezelés béta-blokkolókkal: bradikardia és AV-átvezetési zavar
Gyapjas gyűszűviráglevél Digitalis lanatae folium Digitalis lanata Ehrh. Plantaginaceae (korábban Scrophulariaceae)
Drog: a tő- és szárlevelek
• Kétéves növény, első évben tőrózsát alkotótő leveleket fejleszt, dús füzért alkotó virágait a második évben hozza. A virágok pártája fehér vagy sárgásfehér színű, vörösbarnán erezett. Magassága kb. 50–130 cm, a szár alján nagy, hosszúnyelű, lándzsa alakú tőlevelei vannak. • Fokozottan védett! • Délkelet-Európában honos; ipari drogként termesztik
Tartalmi anyagok • több mint 70-féle kardenolid-glikozid, összmennyiség: 0,5–1,5%
•
aglikonok: digitoxigenin (A-sor), gitoxigenin (B-sor), digoxigenin (C-sor), diginatigenin (D-sor) és gitaloxigenin (E-sor)
Lanatozid, a D. lanata legfontosabb primer glikozidjának felépítése
• pregnán-glikozidok (digitanol-glikozidok): nincs szív-hatás • Szteroidszaponinok, Flavonoidok
A D. lanata és D. purpurea farmakológiailag jelentős szívre ható glikozidjai
Lanata-glikozidok
Digoxin: Jó orális biohasznosíthatóság; 70–90%-os felszívódás Enterohepatikus keringés: alárendelt szerep (különbség digitoxinnal szemben)
A drog felhasználása: Ipari alapanyag Digoxin, Acetil-digoxin és Lanatozid C előállításához. Digoxin (PhEur6) A növényben megtalálható Lanatozid C bomlásterméke. A cukorlánc végén lévő D-glükóz és acetil-rész lehasítása: ezimatikusan, a növény saját glüko-hidrolázai és acetil-észterázai, amelyek a sejtfalban találhatók meg
C21-pregnánglikozidok (Digitanolglikozid) • •
Nincs laktongyűrű – nincs „szívhatás” Mennyiségi meghatározásnál ezeket is mérjük
CH3
O O
R1
R2
H
H
Diginenin
digitalozil
H
Digitalonin
diginozil
H
Diginozid
diginozil
OH
Digifolein
R2
CH3
CH3 O
R1O
D. lanata és D. purpurea szteroid-glikozidok glikozidációs fokozatai Digitoxin
Digoxin
Gitoxin
Digitalis lanata
Digitalis purpurea
- glükóz Lanatozid
A
B
C
D
E - acetil
Purpureaglikozid Purpureaglikozid Glükogitaloxin Dezacetil-lanatozid Dezacetil-lanatozid A B C D Digitoxin
Gitoxin
Gitaloxin
Digoxin
Diginatin
Digitoxigenin
Gitoxigenin
Gitaloxigenin
Digoxigenin
Diginatigenin
- glükóz - 3 mol digitoxóz- digitalóz
Odorozid H
Strospesid
Verodoxin
- glükóz Digitalinum verum
Glükoverodoxin
Piros gyűszűviráglevél Digitalis purpureae folium (Ph.Eur.) Digitalis purpurea L. Plantaginaceae (korábban Scrophulariaceae)
Drog: a megszárított tő- és szárlevelek adják. •
Min. 0,3% kardenolid-glikozid, digitoxinban számolva
• A piros gyűszűvirág kétéves növény, az első évben fejlődnek ki a levelei, a második évben alakul ki a virágos hajtása. Az egész növényt finom szőrök borítják. Szára 50–70 cm magas, egyenes. • Levelei durvák, lándzsa alakúak, nyelük szárnyas. • Virágai lecsüngőek és harang alakúak, a pártatoroknál sötét foltok láthatóak. Virágai a hajtáson azonos oldalon alkotnak fürtöt.
Tartalmi anyagok •
• •
30-féle kardenolid-glikozid Aglikonok: digitoxigenin (A-sor), gitoxigenin (B-sor) és gitaloxigenin (16-formil-gitoxigenin; E-sor) Pregnánglikozidoik (Digitanol-glikozidok), Szteroidszaponinok, Flavonoidok Ipari alapanyag digitoxin és gitoxin izolálásához. a drog galenusi készítményeit már nem alkalmazzák.
β-D-glükóz 1→4 β-D-dezoxicukor 1→4 β-D-dezoxicukor 1→4 β-D-dezoxicukor 1→3 aglikon Aglikon
Primer glikozid
Mennyiség (%)
Digitoxigenin
Purpureaglikozid A
0,02-0,12
Gitoxigenin
Purpureaglikozid B
0,02-0,08
Gitaloxigenin
Purpureaglikozid E
0,01-0,10
A D. purpurea primer glikozidjainak felépítése
Purpurea-glikozidok Digitoxin (Ph.Eur.)
• Két, a növényekben megtalálható glikozid bomlásterméke: - Lanatozid A (D. lanata); Purpureaglikozid A (D. purpurea) •
Készítményekben nem 100%-os tisztaságban van jelen – kísérő glikozidok PhEur 6: max. 8% szennyező – jobb oldódási sebesség
• •
Metabolizmus: 100%-ban felszívódik (p.o.), hatásvesztési arány: kb. 7% Változatlan formában / metabolitként a vizelettel / konjugált formában (glükuronid) az epével választódik ki A bélbaktériumok tevékenysége miatt ismét felszabadult glikozidok az bélből ismét felszívódnak (enterohepatikus körforgás) – hosszú hatástartam
•
Gitoxin (16-hidroxi-digitoxin) • Kevés mellékhatás a központi idegrendszerben • Rossz biohasznosíthatóság, alacsony lipofilitás
Sztrofantuszmag Strophanthi semen Strophanthus gratus (Wall. et Hook.) Franch. / Strophanthus kombe Oliv. Apocynaceae
S. gratus: Nyugat-Afrika trópusi vidékein honos lián-féle S. kombe: Kelet-Afrikában honos kúszónövény Drog: az érett magvak; keserű ízű Alkalmazás: szívelégtelenség kezelésére alkalmazták, amikor a különösen gyors hatás előnyös volt A sztofantin-terápia mára elvesztette jelentőségét – az i.v. alkalmazott g-sztrofantin / k-sztrofantin terápiát helyettesítik a p.o. alkalmazott digitáliszglikozidok
Sztrofantusz-glikozidok 4–5% kardenolid-glikozidok • g-sztrofantin (S. gratus): H2SO4 –val vörösbarna színeződés • k-sztrofantin (S. kombe): zöld színeződés
k-sztrofantin Nem egységes anyag; Három glikozid alkotja, amelyek a cukor-részben térnek el; Közös aglikon: sztrofantidin O
O
HO HO
O
CH3
O CHO
CH3
OH
OH O OH
OH cimaróz
O OH
glükóz
ramnóz
g-sztrofantin
glükóz
cimarin k-sztrofantin k-sztrofantozid
k-sztrofantin a 3 glikozid keveréke
Tavaszi héricsfű Adonidis herba Adonis vernalis L. Ranunculaceae Drog A növény virágzáskor gyűjtött föld feletti részei Egyenes szárú, évelő, feketés, vaskos gyöktörzse van. Levelei ülők, 2-4-szeresen szeldeltek 5 mm-nél hosszabb sallangokra, emiatt a növény borzos kinézetű. Élénksárga virágai a 8 cm átmérőt is elérhetik. Magyarországon védett faj. glikozid aglikon R R cukor (R) Tartalmi anyagok 0,2–0,8% kardenolid-glikozidok; vegyületek 5 különböző aglikonnal
1
2
cimarin
k-sztrofantidin
OH
H
cimaróz
adonitoxin
adonitoxigenin
H
OH
ramnóz
O
főglikozidok: Cimarin és Adonitoxin Aglikonok: k-sztrofantidin / adonitoxigenin; Helyzeti izoméria: β-OH-csoport C5 /C16 Cimaróz: 2,6-didezoxi cukor
O
CH3 CHO
R2 OH
RO R1
Gyöngyviráglevél Convallariae folium Convallaria majalis L. Liliaceae Drog: a virágzás közben gyűjtött levelek A talajban tarackszerű, vékony, elágazó rizómái futnak . Ebből fejlődik a hajtás, aminek a csúcsi részén hártyás allevelek és 2 hosszú nyelű, élénkzöld lomblevél fejlődik. A levelek lemeze 10–20 cm hosszú, elliptikus, hegyes csúcsú. Tartalmi anyagok: • 0,2–0,5% kardenolid-glikozid, 8 különböző aglikonnal • Furosztánvázas szaponinok konvallatoxin (< 40%); lukundjozid: ritka 11α-OH-csoport Gulometilóz/6-dezoxi-D-gulóz: ritka cukorkomponens
O
R1
CH3
R2
glikozid
aglikon
R1
R2
cukor (R)
konvallozid
sztrofantidin
H
CHO
glükóz-ramnóz
konvallatoxin
sztrofantidin
H
CHO
ramnóz
lukundjozid
bipindogenin
OH
CH3
ramnóz
OH RO OH
O
Szárított tengeri hagyma Scilla siccata Urginea maritima (L.) Baker (Syn.: Drimia maritima (L.) Stearn / Scilla maritima L.)
Hyacinthaceae Drog: a fehérhagymájú változat virágzás után gyűjtött hagymája; kizárólag a középső, húsos hagymalevelek adják a drogot Az egész Mediterraneumban elterjedt; Évelő, hagymás növény. A 10 cm átmérőjűre és 2 kg-osra is megnövő hagyma tojásdad vagy gömbölyded. Külső fedőlevelei, 10-20, húsos-hártyás levele közül a külsők papirosszerűek, a középsők húsosak, a belsők nyálkásak, puhák. Virágja az ősszel 1 méternél is magasabbra növő kocsány végén dús, felálló fürtben, tömegesen nyílik. Tartalmi anyagok: 0,1–4% bufadienolid; Fő glikozidok: szcillaren A és proszcillaridin A Nyálka anyagok, elsősorban glükogalaktánok és más poliszacharidok
Tengeri hagyma glikozidjai Bufadienolidok: C24-szteroidváz, C17-pentadienolid-gyűrűvel Több, mint 80 vegyület ismert Jellemző glikozidok: szcillaren A, proszcillaridin A és glükoszcillaren A; közös aglikon: szcillarenin • Mindhárom glikozid szívre ható, bár a hatáshoz elengedhetetlennek tartott cisz-helyzetű C5 és C10 szubsztituensek (A/B gyűrűk cisz anellációja) hiányoznak • A kísérő szteroidoknál a 3β-OH-csoport helyett egy 3,4-kettőskötés található O
O O
O
CH3
CH3
CH3
CHO
OH
R OH
RO glükóz
glikozid
R
Szcillarein A
glükóz-ramnóz
glikozid
R
Proszcillaridin A
ramnóz
Szcilliglaukozid
H
Szcillarenin
H (aglikon)
Szcillicianozid
OCOCH3
O
Pirosló hunyor gyökértörzs Hellebori rhizoma Helleborus purpurascens W. et K. Ranunculaceae A Kárpát-medencében őshonos 3 Helleborus-faj egyike Magyarországon az Északi-középhegység gyertyános tölgyeseiben nő. A rövid, pikkelyes gyöktörzséről bojtosan ágaznak le a vékony gyökerek. Levelei tenyeresen szeldeltek, a levélszeletek lándzsásak, szélük fűrészes. A virágok csészelevelei zöldes-piros színűek. A szirmok mézfejtőkké (édes nedvet kiválasztó mirigyek) alakultak át. Levelei elvirágzás után jelennek meg. O O VÉDETT! Minden része erősen mérgező! CH3
O
Jellemző tartalmi anyagai: 0,4-0,5% bufadienoid – hellebrin Szaponinok, illóolaj
OH O OH glükóz ramnóz
hellebrin
Leander / Nerium oleander L. Apocynaceae Babérrózsa Földközi-tenger vidékéről származó cserje; örökzöld, hosszú levelei lándzsa alakúak, bőrneműek Szívre ható glikozidokat tartalmaz, hatása gyengébb, mint a Digitalis-glikozidoké; erős diuretikus hatás minden része mérgező oleandrint, neriint tartalmaz; a legtöbb a virágokban található
O O CH3 CH3
CH3
HO
O CH3
O OH H3C
O
O
O
oleandrin
Mérgezési tünetek: száj,- torok érzéketlenség, émelygés, hányás, később fejfájás, szédülés, mellkasi szorítás, órákig tartó hasmenés alakulhat ki. Súlyos esetben szív- és keringési zavarok, izomgyengeség, zavartság, görcsök. Magas láz, szívbénulás miatt áll be a halál.
Fitoszterolok Magasabb rendű növényekben előforduló, szteroidvázas vegyületek • C27-szteroidok; tetraciklikus gyűrűrendszer, 2 β-CH3-csoport (C10 és C13), alkil oldallánc C17-en; a legtöbb növényi szterol esetén: C10-oldallánc
3 típusuk a C4-CH3-csoportnak megfelelően 4,4-dimetilszterol
4-metilszterol
R = alkil- vagy alkenillánc, 8, 9 vagy 10 C-atommal
demetil-szterol
Fitoszterinek és fitosztanolok lehetséges hatásai a lipid- és lipoprotein-anyagcserére Hatásspektrum Biológiai membránok alkotórészei Koleszterinszint-csökkentő, gyulladásgátló, antibakteriális, antifungális hatás
Csökkentik a koleszterin felszívódását; korlátozott koleszterin-beáramlás a májba → endogén koleszterin-szintézis fokozása és LDL-receptorok expressziója a májban
Fitoszterolokban gazdag növényi drogok Afrikai szilvafa kéreg Pruni africanae cortex (Ph.Hg.VIII.) Prunus africana (Hook.f.) Kalkman Rosaceae Örökzöld fa, Afrikában honos, a 30 m magasságot is elérheti, 1500 m-es magasságban él Drogját törzsének és ágának egész vagy aprított szárított kérge képezi. Külső felszínén a paraszövet sötét vörösbarna, ráncolt, egyes részeihez zuzmó tapad. Jellemző vegyületek Fitoszterolok: β-szitoszterolok, β-szitoszteron, β-szitoszterol-3glükozid, kampeszterol. Urzolsav származékok Alkalmazás Növényi eredetű készítmények ipari alapanyaga 5α-reduktáz és -aromatáz gátló, prostata epithelium-regeneráló hatású benignus prostata hyperplasia kezelésére; hatékonysága klinikailag igazolt
Szabalpálma (syn. törpepálma) termés Sabalis serrulatae fructus (Ph.Hg.VIII.) Serenoa repens (Bartram) Small. (syn. Sabal serrulata Mich). Arecaceae Észak-Amerika délkeleti részén és a trópusokon honos Termése a drog: tojásdad-kerekded formájú, színe sötétbarna-feketés, felszíne durván ráncolt és többékevésbé rézfényű. Jellemző vegyületek, hatóanyagok Fitoszerolok: β-szitoszterol és származékai: glükozidok, diglükozidok; lauril-, palmitil-, mirisztil-észterek; kaprin-, laurin-, mirisztinsavakkal észterezett glükózzal képzett glikozidjai Poliszacharidok, zsírsavak Alkalmazás gyulladásgátló (COX és LOX gátló), immunstimuláns (in vivo) – poliszacharidok antigonadotrop hatás: a lipofil kivonat 5α-reduktáz-gátló hatása, másrészt azzal, hogy gátolja a tesztoszteron és dihidrotesztoszteron kötődését a citoszol- és magreceptorokhoz benignus prosztata hiperplázia tüneteinek enyhítésére Megjegyzés: A szabalpálma kezelés azért is előnyös, mert nem csökkenti a prosztataepithelsejtek prosztataspecifikus antigén/PSA szekrécióját – nem zavarja az esetlegesen fennálló prosztatarák diagnosztizálását
Tökmag / Cucurbitae semen Cucurbita pepo L. subsp. pepo convar. pepo var. Styriaca GREBENSC. Cucurbitaceae
A drogot a közönséges tök „héjnélküli”-nek nevezett mutáns alakja szolgáltatja. Vékony, hártyás-héjú magja adja a drogot. Jellemző vegyületek, hatóanyagok Szterolok, glikozidos (spinaszterol-3β-glükozid), de főleg szabad állapotban 40-60% zsírosolaj, tokoferol
Alkalmazás: Δ7-8 -szterolok 5α-reduktáz-gátlók; benignus prostata hyperplasia kialakulásának megelőzésére
Poloskavész gyökértörzs Cimicifugae rhizoma (Ph.Eur.) Cimicifuga racemosa (L.) Nutt. (syn. Actea racemosa L.) Ranunculaceae Észak-Amerikában honos évelő lágyszárú; gyökerét már az indián őslakosok is alkalmazták Drog: a vegetációs idő végén gyűjtött föld alatti részei Jellemző vegyületek, hatóanyagok • Cikloartenol-triterpének: cimigenin és glikozidjai (pl. cimifugozid), acetil-aktein és 26-dezoxi-acetil-aktein és glikozidjaik • fenolkarbonsavak, hidroxifahéjsav-észterek (pl. fukinolsav, cimicifugasavak) • kinolizidin alkaloidok (citizin, metil-citizin) Hatások „ösztrogén-szerű“ hatás, osteoprotektív (a csontszövetet lebontó osteoklasztokat gátlolja) és antiproliferatív (in vitro, emberi emlődaganatos sejtvonalak ellen) Alkalmazás mérsékli a PMS, a dysmenorrhoea és a klimax üneteit
Agni casti fructus Barátcserje termés (Ph.Hg.VIII.) Vitex agnus-castus L. Verbenaceae A Földközi-tenger partjától Közép-Ázsiáig honos cserje tenyeresen összetett levelei illatosak, lila vagy halvány ibolyaszínű illatos virágai füzérekben júliustól szeptember végéig nyílnak Jellemző tartalmi anyagok • Iridoid-glikozidok: agnuzid, aukubin, agnukasztozid A-C • Triterpén-származékok: β-szitoszterol és β-amirin • Lipofil / hidrofil flavonoidok: kaszticin, vitexin, eupatorin / orientin, izovitexin • Neolignánok • Diterpének: rotundifurán, vitexilakton, vitetrifolin B és C • Illóolaj: 1,8-cineol, limonén, alfa- és béta-pinén, bornil-acetát, kámfor • Linolsavak
Hatások Gátolja a prolaktinfelszabadulást a hipofízis elülső lebenyéből Alkalmazás Készítményeit a PMS tüneteinek kezelésére alkalmazzák, további indikációk: menstruációs zavarok (oligomenorrhoea, polymenorrhoea, stb.)
Mirha Myrrha (Ph.Hg.VIII.) Commiphora molmol Engler [syn. C. myrrha (Nees) Engl.] Burseraceae Észak-Afrika sivatagi területein, a Vörös-tenger Szomáliát érintő partjainál honos cserje vagy kis fa, az ágak hegyes tövisekkel borítottak, Drog: a kéreg skizogén kiválsztó járataiban spontán vagy bemetszések hatására képződő gumigyanta
Z-guggulszteron
Jellemző tartalmi anyagok • illóolaj (2–10%) elsősorban szeszkviterpén komponensekkel • etanolban oldódó gyantafrakció (25–40%): triterpénsavak – E- és Z-guggulszteron diterpénsavak, lignánok • vízben oldódó gumifrakció (30–60%): protein alapváz, amelyhez poliszacharidok (galaktóz, arabinóz, glükuronsav-metiléter komponensekkel) kötődnek
Hatások: antibakteriális, antifungális, gyulladásgátló (szteroidok, triterpének), analgetikus Alkalmazás: Az ókorban sebgyógyítóként és szemöblögetőkben használták A mirha tinktúrát (Ph.Hg.), a gyantából vagy illóolajból (Ph.Hg.) készült kivonatokat szájüregi gyulladások és fekélyek kezelésére ecsetelő vagy öblögető szerként alkalmazzák.
Csalánlevél / Urticae folium (Ph.Hg.VIII.) Urtica dioica L. és Urtica urens L.; Urticaceae évelő lágyszárú növény, levelei keresztben átellenesek, szélük fűrészes, serte- és csalánszőrökkel borítottak Jellemző vegyületek, hatóanyagok triterpének és szterolok; flavonoidok, kávésav-származékok, szerves alifás savak, a fedőszőrökben acetilkolin, hisztamin Gyökér: fitoszterolok (β-szitoszterol és glikozidja, hidroxi-szitoszterol származékai) monoepoxi- lignán származékok (neoolivil, és glikozidjaik), poliszacharidok és lektinek
Alkalmazás levelet vizelethajtóként, húgyúti és rheumás megbetegedések kiegészítő kezelésében Gyökér: BPH korai stádiumában (mérsékli a tüneteket, de a prosztata méretét nem csökkenti)
Kisvirágú füzike virágos hajtás / Epilobii herba Epilobium parviflorum Schreb., Onagraceae Jellemző vegyületek, hatóanyagok: • fitoszterolok (β-szitoszterol, β-szitoszterol-glükozid, kampeszterin, brasszikaszterin), • flavonoidok, fenolkarbonsavak, cserzőanyagok (ellág- és gallotannin származékok) Alkalmazás: BPH terápiájában alkalmazzák
Fitoekdiszteroidok ciklopentano-perhidro-fenantrén vázzal rendelkező vegyületek, a 17-es helyzetben β térállású alkil oldalláncal rendelkeznek, melynek hossza megfelel az egyéb szteroidokkal való rokonságnak: koleszterin (C27, C8-oldallánc), ergoszterin (C28, C9-oldallánc), szitoszterin (C29, C10-oldallánc) jellegzetes szerkezeti elemei a B gyűrű 7-én-6-on kromofór csoportja, az A/B gyűrű cisz és a C/D gyűrű transz anellációja. A vázhoz kapcsolódó hidroxilcsoportok száma általában 2-8. Előfordulás: Ajuga- (ínfű-) fajok (Lamiaceae család); Polypodium- (páfrány-) fajok, stb.
Hatások C27-szteroidhormonok; a rovarokban vedlést és fejlődést szabályozó szerep Szerepük a növényekben nem tisztázott; védelmi szerep rovarkártevőkkel szemben A farmakológiai hatások: fehérjeszintézis fokozása, amelyhez nem társulnak a gerinces szteroidokra jellemző mellékhatások; hatásmechanizmus humán szervezetben alig ismert Anabolikus hatásuk mellett adaptogén, sebgyógyulást elősegítő, antidiabetikus és multidrog-rezisztenciát csökkentő hatások
Fitoekdiszteroidok szerkezete • A/B gyűrűk cisz anelláció • 2 ß-helyzetűm szekunder alkoholos csoport (C2 és C3) • α-OH C14 → C/D gyűrűk transz anelláció • 7-en-6-on-rendszer • Különböző hosszúságú oldalláncok
Szeklice imola Leuzea carthamoides DC. [syn.: Rhaponticum carthamoides (Willd.) Iljin] Asteraceae Kelet-Szibériából származó szubalpin növény, 1,400–1,800 m magasságban él Hatóanyagok: • Ekdiszteroidok: kb. 50 komponens; 20-hidroxi-ekdizon (20E) • Flavonoidok, poliacetilének, triterpén-glikozidok, poliszacharidok
Alkalmazás Adaptogén: a szervezet adaptációs készségét javító, fokozott fizikai vagy szellemi igénybevétel esetén Klinikai vizsgálatok eredményei szerint a rekonvaleszcencia során és a geriátria területén, stressz-tűrő képesség fokozására fokozza a protein-bioszintézist (= anabolikus) és a fizikai teljesítőképességet (testépítés)
20-hidroxi-ekdizon
