Szívre ható szteránvázas glikozidok További növényi szteroidok Béni Szabolcs 2016. 10. 10.
Szívglikozidok William Withering (1741-1799) a ‚Digitalis felfedezője’ a story: szívelégtelenségben szenvedő beteg jobban lett a teától! Kutatás-klinikai vizsgálat-hatásosság-toxicitás kardiotonikum: digitálisz glikozidok (PDE-3 inhibitor, Ca2+ érzékenyítő) A nem megfelelően működő szív esetén: ● pozitív inotróp (összehúzódás erőssége) ● szívfrekvencia csökkentés (bradycardia) ● a miokardium oxigénellátásának fokozása • Növényi és állati eredetű természetes vegyületek: tengeri hagyma, gyöngyvirág, béka mirigyváladéka, nyílméreg Strophantus mag kivonatából
• Convallariaceae (Convallaria), Hyacynthaceae (Urginea), Ranunculaceae (Adonis, Helleborus), Apocynaceae (Apocynum, Nerium, Strophanthus, Thevetia), Plantaginaceae (Digitalis), Scrophulariaceae (Penstemon)
Ismétlés (botanika, gyógyszerészi kémia)
KÉPLETLISTA digitoxigenin digitoxóz digoxigenin digoxin gitaloxigenin gitoxigenin konvallatoxin lanatozid C
β-szitoszterol
(2016) 20-OH-ekdizon
Digitalis purpurea (Plantaginaceae) Digitalis lanata Piros gyűszűvirág
Gyapjas gyűszűvirág
(Adonis, Helleborus, Oleander, Scilla, Strofantus fajok + Bufo bufo: barna varangy )
5 b gonan
Szerkezet: aglikon: szterán (gonán) váz
21
19 1 2
11
CH3 9 H 10 5
3 4
H
H
8
17 14
H
O
22
CH3 13
O
20
18 12
O
O
15
CH3 16
CH3 H H
7
H
6
H
kardenolid
bufadienolid
O O R1
12
H3C H
3
HO
H
H3C CH3 H 14
16
R1
H
H
R2
OH H
HO
O
CH3
O H R2
OH
H
H
Gyűrű anelláció:
cisz – transz – cisz (A/B; B/C; C/D)
Szubsztituensek:
β helyzetben
(C3-OH; C14-OH; C13 és C10 CH3; C17: γ-lakton)
Aglikonok: O O R1 CH
3
12
H3C H
3
HO
H
14
H 16
R2
OH
H
R1 R2 név -------------------------------------------------------------------------------H H digitoxigenin OH H digoxigenin H OH gitoxigenin --------------------------------------------------------------------------------H -O-CH=O gitaloxigenin (16-formil-gitoxigenin) OH OH diginatigenin
cukorrész
Purpurea
Lanata primer glikozid
Aglikon
Dgt-Dgt-Dgt-Glu
Dgt-Dgt-AcDgt-Glu
digitoxigenin
Purpurea glikozid A
Lanatosid A
gitoxigenin
Purpurea glikozid B
Lanatosid B
gitaloxigenin
Glukogitaloxin
Lanatosid E
digoxigenin
[dezlanozid]
-Ac
diginatigenin
Lanatosid C Lanatosid D
szekunder glikozid Dgt-Dgt-Dgt
Dgt-Dgt-AcDgt
digitoxigenin
Digitoxin
Acetil-digitoxin
gitoxigenin
Gitoxin
Acetil-gitoxin
gitaloxigenin
Gitaloxin
Acetil-gitaloxin
digoxigenin
Digoxin
Acetil-digoxin
diginatigenin
Acetil-diginatin
Cukrok: primer glikozid
(…. lanatozid C)
aglikon — O — Dgt — Dgt — Dgt — Glu
szekunder glikozid (…. digoxin) aglikon — O — Dgt — Dgt — Dgt
genin:
(…. digitoxigenin) aglikon — OH
Dgt: β-D-digitoxóz (2,6-biszdezoxi allóz) O
H
H
OH
H
OH
H
OH
H
OH
H
OH
H allose
CH3
CH3 O
H
OH H
HO OH
O
O
H HO O
OH
H OH
OH OH
CH3
OH
O
AcDgt
O OH
HO
H C
CH2OH
HO
CH2OH
Glu: β-D-glükóz
OH
alegység 4 izoforma b alegység 3 izoforma (TKV 3 izoforma!)
Ion-áramok és szabályozásuk a szívműködésben sarcolemma Ca2+ Ca2+
cAMP
F2
A
2H+
SR
2+
Ca
cAMP
F1
Ca2+ 2H +
G Ca2+
Ca2+
E
B 3Na+
3Na+
3Na+
C Na +
D 2K +
A: Ca-csatorna; B: Na-Ca cserélő; C: Na-csatorna; D: Na/K-ATP-áz; E: Ca-Na cserélő; F: Ca-ATP-áz; G: Ca-kibocsájtó csatorna
A digitáliszok kötődése az enzimhez site 4 hidrofób O CH3
H3C
O
HO
OH
Ser775
COOH3C
O
O Asp804
O O H
site 3
hidrofób site 2
site 1
Lipofilitás: vegyület
aglikon C12 C16
cukor
logP
digitoxin
H
H
Dgt-Dgt-Dgt
1,85
gitoxin
H
OH
Dgt-Dgt-Dgt
1,67
digoxin
OH
H
Dgt-Dgt-Dgt
1,26
lanatozid A
H
H
Dgt-Dgt-AcDgt-Glu
1,23
H
Dgt-Dgt-AcDgt-Glu
0,07
Lanatozid C OH
A digitoxin és digoxin néhány farmakokinetikai és farmakodinámiás paramétere
felszívódás felezési idő rel. Na+/K+-ATP-áz kötődési erősség telítő (orális) adag fenntartó (orális) adag
digitoxin (logP=1,85) ~ 100% 5–7 nap 4,5
digoxin (logP=1,26) 75% 36 óra 1
0,4-0,6 mg 0,05–0,07 mg
1,5–2,0 mg 0,1–0,5 mg
Metabolizmus: digoxin: változatlan formában a vizelettel digitoxin: májban, több lépésben
Fő metabolitikus lépések: cukorkomponensek egyenkénti lehasítása laktongyűrű hidrolízise A C20=C22 kettőskötés telítése (a lakton részben) dimerizáció biszdigitoxózzá
A növényi hatóanyagok a biogenetikai rendszere (5 fő hatóanyag csoport)
Szacharidok Poliketidek Fenoloidok Terpenoidok Azotoidok
különböző szénatomszámú terpének bioszintézise
Terpének bioszintézise
Triterpének bioszintézise
CH3
CH3
CH3
Szkvalén (az epoxidja zár gyűrűt)
CH3 H3C
CH3
H3C
CH3
gyűrűzáródás
gyűrűzáródás CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3 HO
H3C H3C
CH3
CH3
HO
H3C H3C
CH3
CH3
CH3
Szteroid típusú átrendeződés
Triterpén típusú átrendeződés
H3C
CH3
CH3
Tetraciklusos triterpének
CH3
Pentaciklusos triterpének
Kukurbitacinok
H3C
H3C
HO H3C
CH3
CH3
Lanoszterin szteroidsor
Szteroidok
szkvalén
Bioszintézis I.
gyűrűzáródás Triterpén típus szék-szék-szék-kád konformáció CH3
Szteroid típus szék-kád-szék-kád konformáció
CH3
CH3
CH3
CH3 CH3
CH3 HO
H3C
12 13
11 1 2
CH3 10
3
4
HO
CH3
25
26
8
20
18
28
CH3
21
24
H3C
CH3
CH3
CH3
H3C
CH3
16
CH3
H3C
CH3
CH3
17
CH3
CH3
CH3
H3C
CH3
CH3
HO
CH3 23
pentaciklusos β-amirin C30 fitoszterolok C28, C29 kardenolidok C23 bufadienolidok C24
CH3
HO H3C
CH3
CH3
15
CH3
7 27
5
H3C H3C
CH3
22
14
CH3
29
19
6
H3C
H3C
CH3
30
H3C
HO
CH3
HO H3C
tetraciklusos dammarenol C30
CH3
H3C
CH3
kukurbitacinok C30
cikloartenol C30 - 3 C1
oldallánc hosszabodik
H3C
CH3
CH3 CH3 CH3
oldallánc rövidül
koleszterin HO
oldallánc oxidációja
szteroid szapogeninek C27
Bioszintézis II. O
O CH3
CH3
CH3 CH3
CH3
Koleszterin C27
CH3
HO
O
Pregnan-3-ol-20-on
Progeszteron
O COOH
O
OH
CH3COOH
O
CH3
CH3
CH3 OH
OH CH3
CH3 OH HO
Digitoxigenin
2 H2 O
OH
OH HO
Pregnan-3,14,21-triol-20-on
Szívre ható szteránvázas glikozidok • alacsony (terápiás) dózis: kardiotóniás hatás • magasabb (toxikus) dózis: szív szimpatikus tónusának tartós fokozódása, a diasztolés elernyedés gátlása; ritmuszavarok, ingerületvezető rendszer gátlása Növényi és állati eredetű drogok tengerihagyma, májusi gyöngyvirág, barna varangy bőrében található méregmirigyek által kiválasztott váladék, nyílmérgek: pl. Nyugat-Afrikában Strophantus magból William Withering (1741-1799) A digitálisz felfedezője esettanulmány (1775), piros gyűszűvirág - digoxin Convallariaceae (Convallaria), Hyacynthaceae (Urginea), Ranunculaceae (Adonis, Helleborus), Apocynaceae (Apocynum, Nerium, Strophanthus, Thevetia), Plantaginaceae (Digitalis, korábban Scrophulariaceae), Scrophulariaceae (Penstemon) családokra jellemző
Szívre ható szteránvázas glikozidok szerkezete kardenolid (C23) vagy bufadienolid (C24) váz glikozid-kötés (alkoholos C3 OH-csoporton) mono-, di-, tri- vagy tetraszacharid-csoport ciklikus félacetál formában O
Kardenolid
Aglikon Szteroidváz: cisz-transz-cisz anelláció β-helyzetű OH-csoport C3 és C14 helyzetben β-helyzetű butenolid-gyűrű C17
O CH3
CH3 OH HO
Digitoxigenin Szerkezeti változások: a) butenolid-gyűrű változtatása: α-piron-gyűrű (pentadienolid gyűrű) - Bufadienolid b) oxidációs változások (szubsztitúciós mintázat): további hidroxiláció (és másodlagosan acilálás): C1, C5, C11, C12, C16 c) pl. C10 CH3-csoport helyett CH2OH-csoport (Strophanthus-kardenolidok) Kettős kötések a gyűrű-rendszerben, további epoxi- vagy oxo-csoportok, ritkábban transz-transz-cisz anelláció
A szívre ható szteránvázas glikozidok aglikon része (genin) O
O
O
21
23
CH3
24
20
CH3
22
CH3
O 23
20 22
CH3 14
14
5
5
5β,14β-kardanolid
5β,14β-bufanolid O
O R1
O
O CH3
CH3
17
12
CH3 H HO
3
16
H
CH3
R2
OH
3
H
H 14 OH
HO
H
R1
R2
H
H
Digitoxigenin
OH
H
Digoxigenin
H
OH
Gitoxigenin
3β,14β-dihidroxi-bufa-4,20,22-trienolid (szcillarenin)
A hatáshoz szükséges szerkezeti és térbeli jellemzők: • β-helyzetű telítetlen laktongyűrű: C17 •
Legalább 2 β-helyzetű OH-csoport: C3 és C14
kardenolid bufadienolid
A szívre ható szteránvázas glikozidok cukor része 6-dezoxicukor ; 2,6-didezoxicukor ill. ezek 3-metiléter származékai • • •
az aglikon β-D-glikozidos / α-L-glikozidos kötésben van a cukorlánccal az aglikonhoz mindig dezoxicukor kapcsolódik közvetlenül a glükóz mindig a cukorlánc végén helyezkedik el (ha van)
Primer glikozidok Szekunder glikozidok (glükózmentes) (a növényben megtalálható enzimek elsősorban a β-D-glükózt hasítják le) Aglikon 3→1 DOC – DOC – DOC - Glc Primer glikozid Növényi H+ enzimek Aglikon – DOC – DOC – DOC Szekunder glikozid
DOC: dezoxi-cukor Glc: glükóz
Aglikon + DOC-Glc + 2 DOC
Szerkezeti variációs lehetőségek – számos lehetséges vegyület: különböző aglikonok és cukorkomponensek kombinációja
A szívre ható szteránvázas glikozidok cukor része A glikozid-kötés nem esszenciális a hatás szempontjából, viszont a cukrok befolyásolják: • a fiziko-kémiai / farmakokinetikai tulajdonságokat • a digitálisz-receptorhoz való kötődés affinitását azok az aglikonok, amelyekhez 2,6-didezoxi cukor kapcsolódik, nem vagy csak lassan bomlanak le → terápiás felhasználás lehetősége OH O
HO HO
HO
H3C
O
HO
OH H3C
OCH 3
β-D-digitoxóz OH H3C
O
HO
OH OH
β-D-fukóz
H3CO
O HO OH
α-L-ramnóz
β-D-cimaróz OH H3C
O OH OH
O
H3CO
OH
β-D-digitalóz
β-D-diginóz
OH
OH
OH H3C HO
OH
OH
β-D-glükóz
O
OH
OH OH
H3C
H3C HO H3CO
O OH
α-L-thevelóz
H3C HO H3CO
O
α-L-oleandróz
Analitikai jellemzés színreakciók: szteroid rész, cukor rész vagy laktongyűrű kimutatása
• Kedde-reakció: 3,5-dinitrobenzoesav- és NaOH-oldat hatására intenzív elszíneződés -
kardenolid • Baljet-reakció: α, β-telítetlen laktonok narancsvörös elszíneződése pikrinsavval lúgos közegben Kedde- és Baljet-reakció: a kardenolid-anion reagál az aromás reagenssel → színes komplex-anion; csak a kardenolidoknál pozitív
• Keller-Kiliani-reakció: a 2-dezoxicukor és a szteroid rész kimutatása 2-dezoxicukor: erős savak és Fe3+ hatására furfurolon keresztül egyszerű aldehidekké bomlik. Az aldehidek kondenzációs és polimerizációs reakciókban kék terméket képeznek. A szteroid rész reakciója: telítetlen és hidroxilált szteroidok szervetlen savakkal és oxidálószerekkel való kölcsönhatás következtében elszíneződést mutatnak.
• Dezoxi-cukrok xanthidrolos reakciója 2-dezoxi- és 2,6-didezoxi-cukrok, ill. az ezeket tartalmazó glikozidok xanthidrollal való kölcsönhatás következtében, savak jelenlétében piros elszíneződést mutatnak.
Szívglikozidok HPLC vizsgálata • Készülék: Jasco (LG-980-02 hármas grádiens egység, PU-980 HPLC pumpa , ERC-3113 gázmentesítő, UV-975 UV/VIS detektor) • Oszlop: Supelco ODS (C18, 5 μm, 150*4,6 mm) • Eluens: (A) acetonitril (B) 0,3% HCOOH • Gradiens: 0’ 35% A 20’ 41% A • Áramlási sebesség: 1 ml/min • Oszlophőmérséklet: 25 ºC • Detektálási hullámhossz: 215 nm
Purpurea A
5 komponensű szívglikozid keverék vizsgálata
-80000 0
2
4
6
8
10
12
14
16
Lanatozid C -60000 0
2
4
6
8
10
12
14
16
Lanatozid B -50000 0
2
4
6
8
10
12
14
16
14
16
Gitoxin -40000 0
2
4
6
8
10
12
245 000
Lanatozid C
195 000
Purpurea A
145 000
Lanatozid B 95 000
Lanatozid A
45 000
Gitoxin
-5 000
-55 000 0
2
4
6
8
10
12
14
16
A digitálisz-glikozidok szerkezete Lanatozid A
Lanatozid B
Lanatozid C 00 Purpurea A
Gitoxin
Szívglikozidok elúciós sorrendje tr min)
Komponens
Funkciós csoportok
Cukor-lánc
1
3,35
Lanatozid C
C12 OH
Dgt-Dgt-AcDgt-Glu
2
6,73
Lanatozid B
C17 OH
Dgt-Dgt-AcDgt-Glu
3
9,15
Gitoxin
C17 OH
Dgt-Dgt-Dgt
4
9,77
Purpurea A
Dgt-Dgt-Dgt-Glu
5
14,63
Lanatozid A
Dgt-Dgt-AcDgt-Glu
Gitoxin
Purpurea A
Lanatozid C 00
Lanatozid B
Lanatozid A
Farmakokinetika és metabolizmus A felszívódás és a napi hatásvesztési arány közötti összefüggés az oktanol/víz megoszlási hányados (lipofilitás) növekedésével fokozódik a felszívódás és csökken a hatásvesztési arány
hatásvesztési arány : a metabolikus átalakítás és a kiválasztás következtében eliminált szívglikozid-mennyiség (%) poláris glikozidok: változatlan formában a vesén keresztül ürül (pl. sztrofantin i.v.) a kiválasztás előtt részben (~30%) metabolizálódik (pl. digoxin p.o.) apoláris glikozidok: 60%-ig metabolizálódnak (pl. digitoxin p.o.) metabolitok egy része a bélből újra felszívódik: enterohepatikus keringés
Hatásmechanizmus a szív kontraktilitásának fokozása (pozitív inotróp hatás) • • • •
a membrán-Na+/K+-ATPáz α-alegységének gátlása intracelluláris Na+-szint emelése Na+/Ca2+-cseremechanizmus aktiválása (Ca2+-influx) intracelluláris Ca2+-koncentráció emelkedése a szívizomsejt citoszoljában
Több hipotézis • a rövidtávú és pozitív inotróp hatásokat magyarázza • szignáltranszdukciós kaszkád aktiválása; hosszútávú hatásokat magyarázza (különböző gének aktiválása)
A szívglikozidok kötődése a digitáliszreceptorhoz SAR 3 kötő régió: β-helyzetű laktongyűrű, szteránváz és cukor-rész • Kezdeti kötődés: a szteránváz β-helyzetű laktongyűrűje („lactone binding site“) és az α-alegység triptofán-gyűrűje között → konformáció-váltás (→ enzimgátlás) • a második kötődési folyamat is szükséges: egy cukor komponens („sugar binding site“) az α-alegység egy további kötőhelye között • legnagyobb affinitás a receptorhoz: azok a glikozidok, amelyek a C3 OH-n keresztül közvetlenül egy α-L-ramnózhoz kötődnek
A szívglikozidok hatásai • A hatás jellege minden szívglikozid esetében ugyanolyan: a) A szívizomzat kontraktilitásának fokozása (pozitív inotrop) b) Szívfrekvencia csökkentése (negatív kronotrop) c) Ingerületvezetés gátlása (negatív dromotrop) d) Elősegítik a szív automáciáját, a heterotrop ingerképzést (pozitív bathmotrop) e) indirekt diuretikus hatás, a jobb szívteljesítmény következtében, (vénás pangás csökkenése) • A különböző szívglikozidok hatáserőssége eltérő (különböző farmakokinetika) • Túladagolásnál ventrikuláris extraszisztole és kamrafibrilláció veszélye • kis terápiás szélesség!
A szívglikozidok farmakokinetikája Az egyes szívglikozidok között csak farmakokinetikai különbségek vannak: • Felszívódás • hatáskezdet • hatásvesztési arány • felelzési idő • Hatástartam és kumuláció veszélye • Meghatározó kiválasztási útvonal (vesén keresztül, epével) A glikozid polaritása ↓ (orális adagolás): • Felszívódás, plazmafehérje-kötés ↑ • kiválasztás ↓ • Hatástartam, kumuláció ↑ Nagy polaritású glikozidok, parenterális adagolás: gyors hatáskezdet, rövid hatástartam hatáserősség: triozid < biozid < monozid < aglikon
Alkalmazás krónikus szívelégtelenség (NYHA II és III stádium) aritmiák (pitvarfibrilláció, pitvarlebegés), különösen, ha a szívritmuszavart szívelégtelenség kíséri Szívelégtelenség NYHA stádiumok
Terápiás cél: A terápia tényleges problémája: az optimális hatás elérése, toxikus hatások nélkül Növényi kivonatokat már nem alkalmaznak a terápiában
Mellékhatások és interakciók • kis terápiás szélesség – pontos adagolás • mérgezési tünetek: szívritmuszavarok, látási zavarok, kábultság, fejfájás, hányinger, hányás a bélepithelben elhelyezkedő Na+/K+-ATPáz gátlása miatt: az elektrolittranszport zavara → hasmenés • Párhuzamos kezelés káliumot ürítő diuretikumokkal: erősebb szívglikozid hatás • Egyidejű kezelés béta-blokkolókkal: bradikardia és AV-átvezetési zavar
Gyapjas gyűszűviráglevél Digitalis lanatae folium Digitalis lanata Ehrh. Plantaginaceae (korábban Scrophulariaceae)
Drog: a tő- és szárlevelek • Kétéves növény, első évben tőrózsát alkotótő leveleket fejleszt, dús füzért alkotó virágait a második évben hozza. A virágok pártája fehér vagy sárgásfehér színű, vörösbarnán erezett. Magassága kb. 50–130 cm, a szár alján nagy, hosszúnyelű, lándzsa alakú tőlevelei vannak. • Fokozottan védett! • Délkelet-Európában honos; ipari drogként termesztik
Tartalmi anyagok • több mint 70-féle kardenolid-glikozid, összmennyiség: 0,5–1,5%
•
aglikonok: digitoxigenin (A-sor), gitoxigenin (B-sor), digoxigenin (C-sor), diginatigenin (D-sor) és gitaloxigenin (E-sor) β-D-glükóz 1→4 β-D-dezoxicukor 1→4 β-D-dezoxicukor 1→4 β-D-dezoxicukor 1→3 aglikon acetil Aglikon
Primer glikozid
Mennyiség (%)
Digitoxigenin
Lanatozid A
0,05-0,25
Gitoxigenin
Lanatozid B
0,01-0,05
Digoxigenin
Lanatozid C
0,10-0,30
Lanatozid, a D. lanata legfontosabb primer glikozidjának felépítése
• pregnán-glikozidok (digitanol-glikozidok): nincs szív-hatás • Szteroidszaponinok, Flavonoidok
A D. lanata és D. purpurea farmakológiailag jelentős szívre ható glikozidjai Digitoxin α-acetildigitoxin β-acetildigitoxin Lanatozid A Purpureaglikozid A
R1 H H H H H
R2 H H H H H
R3 H COCH3 H COCH3 H
R4 H H COCH3 glükóz glükóz
Gitoxin Lanatozid B Purpureaglikozid B α-acetildigoxin β-acetildigoxin Lanatozid C Purpreaglikozid E Gitaloxin
OH OH OH H H H O-CHO O-CHO
H H H OH OH OH H H
H COCH3 H COCH3 H COCH3 H H
H glükóz glükóz H COCH3 glükóz glükóz H
HO
H3C
OR 3
CH3 H
O
O O H3C
R2
H3C
O
R4 O
O
O
O OH
H
CH3 R1
H OH
O
Lanata-glikozidok
Digoxin: Jó orális biohasznosíthatóság; 70–90%-os felszívódás Enterohepatikus keringés: alárendelt szerep (különbség digitoxinnal szemben) A drog felhasználása: Ipari alapanyag Digoxin, Acetil-digoxin és Lanatozid C előállításához. Digoxin (PhEur) A növényben megtalálható Lanatozid C bomlásterméke. A cukorlánc végén lévő D-glükóz és acetil-rész lehasítása: ezimatikusan, a növény saját glüko-hidrolázai és acetil-észterázai, amelyek a sejtfalban találhatók meg
C21-pregnánglikozidok (Digitanolglikozid) • •
Nincs laktongyűrű – nincs „szívhatás” Mennyiségi meghatározásnál ezeket is mérjük
CH3
O O
R1
R2
H
H
Diginigenin
digitalozil
H
Digitalonin
diginozil
H
Diginozid
diginozil
OH
Digifolein
R2
CH3
CH3 O
R1O
D. lanata és D. purpurea szteroid-glikozidok glikozidációs fokozatai Digitoxin
Digoxin
Gitoxin
Digitalis lanata
Digitalis purpurea
- glükóz Lanatozid
A
B
C
D
E - acetil
Purpureaglikozid Purpureaglikozid Glükogitaloxin Dezacetil-lanatozid Dezacetil-lanatozid A B C D Digitoxin
Gitoxin
Gitaloxin
Digoxin
Diginatin
Digitoxigenin
Gitoxigenin
Gitaloxigenin
Digoxigenin
Diginatigenin
- glükóz - 3 mol digitoxóz- digitalóz
Odorozid H
Strospesid
Verodoxin - glükóz
Digitalinum verum
Glükoverodoxin
Piros gyűszűvirág levél Digitalis purpureae folium (Ph.Eur.) Digitalis purpurea L. Plantaginaceae (korábban Scrophulariaceae) Drog: a megszárított tő- és szárlevelek adják. •
Min. 0,3% kardenolid-glikozid, digitoxinban számolva
• A piros gyűszűvirág kétéves növény, az első évben fejlődnek ki a levelei, a második évben alakul ki a virágos hajtása. Az egész növényt finom szőrök borítják. Szára 50–70 cm magas, egyenes. • Levelei durvák, lándzsa alakúak, nyelük szárnyas. • Virágai lecsüngőek és harang alakúak, a pártatoroknál sötét foltok láthatóak. Virágai a hajtáson azonos oldalon alkotnak fürtöt.
Tartalmi anyagok •
• •
30-féle kardenolid-glikozid Aglikonok: digitoxigenin (A-sor), gitoxigenin (B-sor) és gitaloxigenin (16-formil-gitoxigenin; E-sor) Pregnánglikozidoik (Digitanol-glikozidok), Szteroidszaponinok, Flavonoidok Ipari alapanyag digitoxin és gitoxin izolálásához. a drog galenusi készítményeit már nem alkalmazzák.
β-D-glükóz 1→4 β-D-dezoxicukor 1→4 β-D-dezoxicukor 1→4 β-D-dezoxicukor 1→3 aglikon Aglikon
Primer glikozid
Mennyiség (%)
Digitoxigenin
Purpureaglikozid A
0,02-0,12
Gitoxigenin
Purpureaglikozid B
0,02-0,08
Gitaloxigenin
Purpureaglikozid E
0,01-0,10
A D. purpurea primer glikozidjainak felépítése
Purpurea-glikozidok Digitoxin (Ph.Eur.) • Két, a növényekben megtalálható glikozid bomlásterméke: - Lanatozid A (D. lanata); Purpureaglikozid A (D. purpurea) •
Készítményekben nem 100%-os tisztaságban van jelen – kísérő glikozidok PhEur 6: max. 8% szennyező – jobb oldódási profil
•
Metabolizmus: 100%-ban felszívódik (p.o.), Változatlan formában / metabolitként a vizelettel / konjugált formában (glükuronid) az epével választódik ki A bélbaktériumok tevékenysége miatt ismét felszabadult glikozidok az bélből ismét felszívódnak (enterohepatikus körforgás) – hosszú hatástartam
•
Gitoxin (16-hidroxi-digitoxin) • Kevés mellékhatás a központi idegrendszerben • Rossz biohasznosíthatóság, alacsony lipofilitás
Sztrofantuszmag Strophanthi semen Strophanthus gratus (Wall. et Hook.) Franch. / Strophanthus kombe Oliv. Apocynaceae
S. gratus: Nyugat-Afrika trópusi vidékein honos lián-féle S. kombe: Kelet-Afrikában honos kúszónövény Drog: az érett magvak; keserű ízű Alkalmazás: szívelégtelenség kezelésére alkalmazták, amikor a különösen gyors hatás előnyös volt A sztofantin-terápia mára elvesztette jelentőségét – az i.v. alkalmazott g-sztrofantin / k-sztrofantin terápiát helyettesítik a p.o. alkalmazott digitáliszglikozidok
Sztrofantusz-glikozidok 4–5% kardenolid-glikozidok • g-sztrofantin (S. gratus): H2SO4 –val vörösbarna színeződés • k-sztrofantin (S. kombe): zöld színeződés k-sztrofantin Nem egységes anyag; Három glikozid alkotja, amelyek a cukor-részben térnek el; Közös aglikon: sztrofantidin O
O
HO HO
CH3
O
CHO
CH3
OH
OH O OH
O
O
OH
cimaróz glükóz
ramnóz
g-sztrofantin
glükóz
OH
cimarin k-sztrofantin k-sztrofantozid
k-sztrofantin a 3 glikozid keveréke
Tavaszi hérics Adonidis herba Adonis vernalis L. Ranunculaceae Drog A növény virágzáskor gyűjtött föld feletti részei Egyenes szárú, évelő, feketés, vaskos gyöktörzse van. Levelei ülők, 2-4-szeresen szeldeltek 5 mm-nél hosszabb sallangokra, emiatt a növény borzos kinézetű. Élénksárga virágai a 8 cm átmérőt is elérhetik. Magyarországon védett faj. glikozid aglikon R R cukor (R) Tartalmi anyagok 0,2–0,8% kardenolid-glikozidok; vegyületek 5 különböző aglikonnal
1
2
cimarin
k-sztrofantidin
OH
H
cimaróz
adonitoxin
adonitoxigenin
H
OH
ramnóz
O
főglikozidok: Cimarin és Adonitoxin Aglikonok: k-sztrofantidin / adonitoxigenin; Helyzeti izoméria: β-OH-csoport C5 /C16 Cimaróz: 2,6-didezoxi cukor
O
CH3 CHO
R2 OH
RO
R1
Gyöngyvirág levél Convallariae folium Convallaria majalis L. Liliaceae Drog: a virágzás közben gyűjtött levelek A talajban tarackszerű, vékony, elágazó rizómái futnak . Ebből fejlődik a hajtás, aminek a csúcsi részén hártyás allevelek és 2 hosszú nyelű, élénkzöld lomblevél fejlődik. A levelek lemeze 10–20 cm hosszú, elliptikus, hegyes csúcsú. Tartalmi anyagok: • 0,2–0,5% kardenolid-glikozid, 8 különböző aglikonnal • Furosztánvázas szaponinok konvallatoxin (< 40%); lukundjozid: ritka 11α-OH-csoport Gulometilóz/6-dezoxi-D-gulóz: ritka cukorkomponens glikozid
aglikon
R1
R2
konvallozid
sztrofantidin
H
CHO
glükóz-ramnóz
konvallatoxin
sztrofantidin
H
CHO
ramnóz
lukundjozid
bipindogenin
OH
CH3
ramnóz
O
R1
CH3
R2
cukor (R)
OH RO
OH
O
A gyöngyvirág és a medvehagyma megkülönböztetése Allium ursinum L.
Convallaria majalis L. mérgező
ehető one leaf on the stem
two (or three) leaves on the same stem
smell strongly of garlic
do not smell of garlic or onions at all
extensive colonies, covering areas of woodland floor While the flowers of both plants are white, they are easy to distinguish.
Szárított tengerihagyma Scilla siccata Urginea maritima (L.) Baker
(Syn.: Drimia maritima (L.) Stearn / Scilla maritima L.)
Hyacinthaceae
Drog: a fehérhagymájú változat virágzás után gyűjtött hagymája; kizárólag a középső, húsos hagymalevelek adják a drogot Az egész mediterrán régióban elterjedt; Évelő, hagymás növény. A 10 cm átmérőjűre és 2 kg-osra is megnövő hagyma tojásdad vagy gömbölyded. Külső fedőlevelei, 10-20, húsos-hártyás levele közül a külsők papirosszerűek, a középsők húsosak, a belsők nyálkásak, puhák. Virágja az ősszel 1 méternél is magasabbra növő kocsány végén dús, felálló fürtben, tömegesen nyílik. Tartalmi anyagok: 0,1–4% bufadienolid; Fő glikozidok: szcillaren A és proszcillaridin A Nyálka anyagok, elsősorban glükogalaktánok és más poliszacharidok
Tengeri hagyma glikozidjai Bufadienolidok: C24-szteroidváz, C17-pentadienolid-gyűrűvel Több, mint 80 vegyület ismert Jellemző glikozidok: szcillarén A, proszcillaridin A és glükoszcillarén A; közös aglikon: szcillarenin • Mindhárom glikozid szívre ható, bár a hatáshoz elengedhetetlennek tartott cisz-helyzetű C5 és C10 szubsztituensek (A/B gyűrűk cisz anellációja) hiányoznak • A kísérő szteroidoknál a 3β-OH-csoport helyett egy 3,4-kettőskötés található O
O
O
O
CH3
CH3
CH3
CHO
OH
R OH
RO
glikozid
R
Szcillarein A
glükóz-ramnóz
glikozid
R
Proszcillaridin A
ramnóz
Szcilliglaukozid
H
Szcillarenin
H (aglikon)
Szcillicianozid
OCOCH3
O
glükóz
Pirosló hunyor gyökértörzs Hellebori rhizoma Helleborus purpurascens W. et K. Ranunculaceae A Kárpát-medencében őshonos 3 Helleborus-faj egyike Magyarországon az Északi-középhegység gyertyános tölgyeseiben nő. A rövid, pikkelyes gyöktörzséről bojtosan ágaznak le a vékony gyökerek. Levelei tenyeresen szeldeltek, a levélszeletek lándzsásak, szélük fűrészes. A virágok csészelevelei zöldes-piros színűek. A szirmok mézfejtőkké (édes nedvet kiválasztó mirigyek) alakultak át. Levelei elvirágzás után jelennek meg. O O VÉDETT! Minden része erősen mérgező! CH3
O
Jellemző tartalmi anyagai: 0,4-0,5% bufadienolid – hellebrin Szaponinok, illóolaj
OH O glükóz ramnóz
OH
hellebrin
Leander / Nerium oleander L. Apocynaceae Babérrózsa Földközi-tenger vidékéről származó cserje; örökzöld, hosszú levelei lándzsa alakúak, bőrneműek Szívre ható glikozidokat tartalmaz, hatása gyengébb, mint a Digitalis-glikozidoké; erős diuretikus hatás minden része mérgező oleandrint, neriint tartalmaz; a legtöbb a virágokban található
O O CH3 CH3 HO H3C
O
CH3
O
O OH
CH3 O
O
oleandrin
Mérgezési tünetek: száj,- torok érzéketlenség, émelygés, hányás, később fejfájás, szédülés, mellkasi szorítás, órákig tartó hasmenés alakulhat ki. Súlyos esetben szív- és keringési zavarok, izomgyengeség, zavartság, görcsök. Magas láz, szívbénulás miatt áll be a halál.
Fitoszterolok Magasabb rendű növényekben előforduló, szteránvázas vegyületek • C27-szteroidok; tetraciklikus gyűrűrendszer, 2 β-CH3-csoport (C10 és C13), alkil oldallánc C17-en; a legtöbb növényi szterol esetén: C10-oldallánc 3 típusuk a C4-CH3-csoportnak megfelelően 4,4-dimetilszterol
CH3
4-metilszterol
(Cikloartenol típus)
(Graniszterol típus)
demetilszterol (= szűkebb értelemben vett fitoszterolok)
(β-szitoszterol típus)
CH3 R
CH3 R
CH3 R
CH3
HO H3C
CH3
HO
Sztigmaszterol C10 oldallánc CH3 H3C CH3
CH3 CH3
CH3
R = alkil- vagy alkenillánc, 8, 9 vagy 10 C-atommal
CH3 CH3
CH3
CH3 HO
H3C CH3
β-szitoszterol C10 oldallánc
Fitoszterinek és fitosztanolok lehetséges hatásai a lipid- és lipoprotein-anyagcserére Hatásspektrum Biológiai membránok alkotórészei Koleszterinszint-csökkentő, gyulladásgátló, antibakteriális, antifungális hatás
Csökkentik a koleszterin felszívódását; korlátozott koleszterin-beáramlás a májba → endogén koleszterin-szintézis fokozása és LDL-receptorok expressziója a májban
Fitoszterolokban gazdag növényi drogok Afrikai szilvafa kéreg Pruni africanae cortex (Ph.Hg.VIII.) Prunus africana (Hook.f.) Kalkman Rosaceae Örökzöld fa, Afrikában honos, a 30 m magasságot is elérheti, 1500 m-es magasságban él Drogját törzsének és ágának egész vagy aprított szárított kérge képezi. Külső felszínén a paraszövet sötét vörösbarna, ráncolt, egyes részeihez zuzmó tapad. Jellemző vegyületek Fitoszterolok: β-szitoszterolok, β-szitoszteron, β-szitoszterol-3-glükozid, kampeszterol. Urzolsav származékok Alkalmazás Növényi eredetű készítmények ipari alapanyaga 5α-reduktáz és -aromatáz gátló, prostata epithelium-regeneráló hatású benignus prostata hyperplasia kezelésére; hatékonysága klinikailag igazolt
Szabalpálma (syn. törpepálma) termés Sabalis serrulatae fructus (Ph.Hg.VIII.) Serenoa repens (Bartram) Small. (syn. Sabal serrulata Mich). Arecaceae Észak-Amerika délkeleti részén és a trópusokon honos Termése a drog: tojásdad-kerekded formájú, színe sötétbarna-feketés, felszíne durván ráncolt és többé-kevésbé rézfényű. Jellemző vegyületek, hatóanyagok Fitoszerolok: β-szitoszterol és származékai: glükozidok, diglükozidok; lauril-, palmitil-, mirisztil-észterek; kaprin-, laurin-, mirisztinsavakkal észterezett glükózzal képzett glikozidjai Poliszacharidok, zsírsavak Alkalmazás gyulladásgátló (COX és LOX gátló), immunstimuláns (in vivo) – poliszacharidok antigonadotrop hatás: a lipofil kivonat 5α-reduktáz-gátló hatása, másrészt gátolja a tesztoszteron és dihidrotesztoszteron kötődését a citoszol- és magreceptorokhoz benignus prosztata hiperplázia tüneteinek enyhítésére Megjegyzés: A szabalpálma kezelés azért is előnyös, mert nem csökkenti a prosztataepithelsejtek prosztataspecifikus antigén/PSA szekrécióját – nem zavarja az esetlegesen fennálló prosztatarák diagnosztizálását
Tökmag / Cucurbitae semen Cucurbita pepo L. subsp. pepo convar. pepo var. Styriaca GREBENSC. Cucurbitaceae
A drogot a közönséges tök „héjnélküli”-nek nevezett alakja szolgáltatja. Vékony, hártyás-héjú magja adja a drogot. Jellemző vegyületek, hatóanyagok Szterolok, glikozidos (spinaszterol-3β-glükozid), de főleg szabad állapotban 40-60% zsírosolaj, tokoferol Alkalmazás: Δ7-8 -szterolok 5α-reduktáz-gátlók; benignus prostata hyperplasia kialakulásának megelőzésére
Csalánlevél / Urticae folium (Ph.Hg.VIII.) Urtica dioica L. és Urtica urens L.; Urticaceae évelő lágyszárú növény, levelei keresztben átellenesek, szélük fűrészes, serte- és csalánszőrökkel borítottak Jellemző vegyületek, hatóanyagok triterpének és szterolok; flavonoidok, kávésav-származékok, szerves alifás savak, a fedőszőrökben acetilkolin, hisztamin Gyökér: fitoszterolok (β-szitoszterol és glikozidja, hidroxi-szitoszterol származékai) monoepoxi- lignán származékok (neoolivil, és glikozidjaik), poliszacharidok és lektinek Alkalmazás levelet vizelethajtóként, húgyúti és rheumás megbetegedések kiegészítő kezelésében Gyökér: BPH korai stádiumában (mérsékli a tüneteket, de a prosztata méretét nem csökkenti)
Kisvirágú füzike virágos hajtás / Epilobii herba Epilobium parviflorum Schreb., Onagraceae Jellemző vegyületek, hatóanyagok: • fitoszterolok (β-szitoszterol, β-szitoszterol-glükozid, kampeszterin, brasszikaszterin), • flavonoidok, fenolkarbonsavak, cserzőanyagok (ellág- és gallotannin származékok) Alkalmazás: BPH terápiájában alkalmazzák
Poloskavész gyökértörzs Cimicifugae rhizoma (Ph.Eur.) Cimicifuga racemosa (L.) Nutt. (syn. Actea racemosa L.) Ranunculaceae Észak-Amerikában honos évelő lágyszárú; gyökerét már az indián őslakosok is alkalmazták Drog: a vegetációs idő végén gyűjtött föld alatti részei Jellemző vegyületek, hatóanyagok • Cikloartenol-származékok: cimigenin és glikozidjai (pl. cimifugozid), acetil-aktein és 26-dezoxi-acetil-aktein és glikozidjaik • fenolkarbonsavak, hidroxifahéjsav-észterek (pl. fukinolsav, cimicifugasavak) • kinolizidin alkaloidok (citizin, metil-citizin) Hatások „ösztrogén-szerű“ hatás, oszteoprotektív (a csontszövetet lebontó oszteoklasztokat gátlolja) és antiproliferatív (in vitro, emberi emlődaganatos sejtvonalak ellen) Alkalmazás mérsékli a PMS, a dysmenorrhoea és a klimax tüneteit
Agni casti fructus Barátcserje termés (Ph.Hg.VIII.) Vitex agnus-castus L. Verbenaceae A Földközi-tenger partjától Közép-Ázsiáig honos cserje tenyeresen összetett levelei illatosak, lila vagy halvány ibolyaszínű illatos virágai füzérekben júliustól szeptember végéig nyílnak Jellemző tartalmi anyagok • Iridoid-glikozidok: agnuzid, aukubin, agnukasztozid A-C • Triterpén-származékok: β-szitoszterol és β-amirin • Lipofil / hidrofil flavonoidok: kaszticin, vitexin, eupatorin / orientin, izovitexin • Neolignánok • Diterpének: rotundifurán, vitexilakton, vitetrifolin B és C • Illóolaj: 1,8-cineol, limonén, alfa- és béta-pinén, bornil-acetát, kámfor • Linolsavak Hatások Gátolja a prolaktin felszabadulást a hipofízis elülső lebenyéből Alkalmazás Készítményeit a PMS tüneteinek kezelésére alkalmazzák, további indikációk: menstruációs zavarok (oligomenorrhoea, polymenorrhoea, stb.)
Mirha Myrrha (Ph.Hg.VIII.) Commiphora molmol Engler [syn. C. myrrha (Nees) Engl.] Burseraceae Szomáliai balzsamfa: Észak-Afrika sivatagi területein, a Vörös-tenger Szomáliát érintő partjainál honos cserje vagy kis fa, az ágak hegyes tövisekkel borítottak. Drog: a kéreg skizogén kiválasztó járataiban spontán vagy bemetszések hatására képződő gumigyanta
CH3 CH3
CH3 O
Z-guggulszteron
Jellemző tartalmi anyagok • illóolaj (2–10%) elsősorban szeszkviterpén komponensekkel • etanolban oldódó gyantafrakció (25–40%): triterpénsavak – E- és Z-guggulszteron diterpénsavak, lignánok • vízben oldódó gumifrakció (30–60%): protein alapváz, amelyhez poliszacharidok (galaktóz, arabinóz, glükuronsav-metiléter komponensekkel) kötődnek O
Hatások: antibakteriális, antifungális, gyulladásgátló (szteroidok, triterpének), analgetikus Alkalmazás: Az ókorban sebgyógyítóként és szemöblögetőkben használták A mirha tinktúrát (Ph.Hg.), a gyantából vagy illóolajból (Ph.Hg.) készült kivonatokat szájüregi gyulladások és fekélyek kezelésére ecsetelő vagy öblögető szerként alkalmazzák.
Fitoekdiszteroidok ciklopentano-perhidro-fenantrén vázzal rendelkező vegyületek, a 17-es helyzetben β térállású alkil oldalláncal rendelkeznek, melynek hossza megfelel az egyéb szteroidokkal való rokonságnak: koleszterin (C27, C8-oldallánc), ergoszterin (C28, C9-oldallánc), szitoszterin (C29, C10-oldallánc) jellegzetes szerkezeti elemei a B gyűrű 7-én-6-on kromofór csoportja, az A/B gyűrű cisz és a C/D gyűrű transz anellációja. A vázhoz kapcsolódó hidroxilcsoportok száma általában 2-8. Előfordulás: Ajuga- (ínfű-) fajok (Lamiaceae család); Polypodium- (páfrány-) fajok, stb. Hatások C27-szteroidhormonok; a rovarokban vedlést és fejlődést szabályozó szerep Szerepük a növényekben nem tisztázott; védelmi szerep rovarkártevőkkel szemben A farmakológiai hatások: fehérjeszintézis fokozása, amelyhez nem társulnak a szteroidokra jellemző mellékhatások; hatásmechanizmus humán szervezetben alig ismert Anabolikus hatásuk mellett adaptogén, sebgyógyulást elősegítő, antidiabetikus és multidrog-rezisztenciát csökkentő hatások
Fitoekdiszteroidok szerkezete • A/B gyűrűk cisz anelláció • 2 ß-helyzetűm szekunder alkoholos csoport (C2 és C3) • α-OH C14 → C/D gyűrűk transz anelláció • 7-en-6-on-rendszer • Különböző hosszúságú oldalláncok R OH H3C CH3
CH3 CH3
HO
H3C OH H3C CH3
OH
CH3 OH
HO
OH
CH3 OH
HO O
R= H: α-ekdizon R=OH: β-ekdizon
HO O
ciaszteron
O
O
CH3
Szekliceimola Leuzea carthamoides DC. [syn.: Rhaponticum carthamoides (Willd.) Iljin] Asteraceae Kelet-Szibériából származó szubalpin növény, 1,400–1,800 m magasságban él Hatóanyagok: • Ekdiszteroidok: kb. 50 komponens; 20-hidroxi-ekdizon (20E) • Flavonoidok, poliacetilének, triterpén-glikozidok, poliszacharidok Alkalmazás Adaptogén: a szervezet adaptációs készségét javító, fokozott fizikai vagy szellemi igénybevétel esetén Klinikai vizsgálatok eredményei szerint a rekonvaleszcencia során és a geriátria területén, stressz-tűrő képesség fokozására fokozza a protein-bioszintézist (= anabolikus) és a fizikai teljesítőképességet (testépítés)
OH OH H3C CH3
CH3 CH3
HO
CH3 OH
HO O
20-hidroxi-ekdizon
OH
