Színes, illatos… vagy büdös? A kémiai szintézisek, ahogyan nem ismerjük azokat Kovács Lajos SZTE Orvosi Vegytani Intézet
SZTE Szabadegyetem – Szeged III, 2009. május 6.
Az elıadás felépítése
Révész Sándor: Antall József távolról. Sík Kiadó, Budapest, 1995
Az út, mely szóba-fogható, nem az öröktıl-való; a szó, mely rája-mondható, nem az örök szó. Lao-ce: Tao Te King. Az Út és Erény könyve
Globális problémák • Energiaellátás – lakossági és közületi energiaellátás – üzemanyagok
• Nyersanyagbázis – kıolaj- és földgázfelhasználás – megújuló nyersanyagok
• Élelmiszerek – élelmiszerellátás – élelmiszerhamisítás, -biztonság – ivóvíz
• Egészségügyi ellátás – gyógykezeléshez való hozzáférés – gyógyszerek – járványok elleni küzdelem
• Környezetszennyezés
A kémia és a szintézisek helye a világban •
A kémia központi tudomány? – –
•
(Encyclopedia Britannica) Az a tudomány, ahonnan a legtöbb elágazás kezdıdik más emberi tevékenységek felé (A. T. Balaban, D. J. Klein, Scientometrics 2006, 69, 615)
A kémia rejtızködı tudomány? –
(Kálmán Alajos, a Magyar Kémikusok Egyesületének volt elnöke. Természet Világa 2007/I különszáma, 138, 3)
•
A kémia az anyagi világ vizsgálatával és anyagok elıállításával foglalkozik
•
Analízis (görög) 1. 2. 3. 4.
•
elemzés, vizsgálat matematikai analízis vegyelemzés lélekelemzés, pszichoanalízis
Szintézis (görög) 1. 2. 3. –
összefoglalás, egységbefoglalás; valamely anyagnak, jelenségcsoportnak rendezett, egységes egészbe foglalása; két ellentétnek egy magasabb egységben való feloldása, egyesítése; (kémia) valamely bonyolultabb vegyület elıállítása egyszerőbb vegyületekbıl (Bakos Ferenc: Idegen szavak és kifejezések szótára. 2. kiadás. Akadémiai Kiadó, Budapest, 1974)
Kémiai szintézisek körülöttünk és bennünk • • • • • • • • • •
vegyipar kıolajipar gázipar gumiipar mőanyagipar vegyiszál-gyártás mőszaki-, háztartás-vegyipari és kozmetikai termékek gyártása festék- és színezékipar gyógyszeripar üveg- és kerámiagyártás
• • •
Természetes folyamatok: A Földön (geológia) és a világőrben (kozmológia) lejátszódó folyamatok élettevékenységek (bioszintézis)
• •
Emberi tevékenységek: fémkohászat – –
• • • •
építıipar textilipar papíripar élelmiszeripar –
• • • • •
ismert és új anyagok elıállítása kémiai módszerekkel
pl. kenyérsütés
bırgyártás mezıgazdaság (fotoszintézis) biotechnológia (szintetikus biológia) elektronika anyagtudomány –
•
vaskohászat alumíniumipar
stb.
nanotechnológia
SZÍNES...
Glen Sligachan, Skye-sziget, Skócia, 2004
A színezékipar, mint a szerves vegyipar bölcsıje • • • • •
vas- és acélipar kıszén kıszénkátrány kátrányfestékek Perkin-ibolya (mauvéine) elıállítása: 1856 (William H. Perkin, 1838-1907) 2 C10H13N + 3 “O”
C20H24N2O2 + H2O
N-allil-toluidin
William H. Perkin
kinin
CH3 H
oxidáció
HO N
NH
N-allil-toluidin
H3CO
N
kinin
A Perkin-ibolya (mauvéine) és a kinin •
A Perkin-ibolya (mauvéine) szerkezetfelderítése [mauve (francia) = mályva(színő)]: – 1888-1893 (O. P. Fischer, E. Hepp); – 1896 (R. Nietzki) – 1994 (O. Meth-Cohn et al.); – 2007 (A. J. Parola et al.)
H HO N H3CO kinin N
R1 H3C
N
H2N
N
NH
R2
CH3
mauvéine A, B, B2, C R1, R2 = H, CH3
A kinin, az elsı malária elleni gyógyszer • •
•
•
•
• •
Izolálás kínafakéregbıl: 1817 (P.-J. Pelletier) Kínafatermesztés a 19. sz. végéig kizárólag Peruban és a környezı országokban folyt, amelyek megtiltották a magvak exportját A holland kormány kicsempészte a magvakat, Jáva szigetén az 1930as években már a világtermés 97%át állították elı A 2. világháború alatt a németek megszállták Hollandiát, Jávát pedig a japánok, így a kininhez nem tudtak a szövetségesek hozzáférni Az USA a Fülöp-szigetekrıl szerzett magvakat és Costa Rican kezdte el a kínafa termesztését, de a késedelem 60.000 katonája életébe került Az elsı teljes, laboratóriumi szintézis: 1944-1945 (Woodward, Doering) A kinin fontos szerepet töltött be Afrika európai gyarmatosításában a malária elleni védekezés révén
The New York Times, 1944, május 4, címoldal
Színezékek, nem csak színezésre •
fenolftalein: Adolf von Baeyer (1871) – sav-bázis indikátor – hashajtó hatású (Vámossy Zoltán, 1902)
•
indigó – fontos csávaszínezék – szerkezetfelderítés és szintézis: A. von Baeyer (1865-1883, kémiai Nobel-díj, 1905)
•
metilénkék: Heinrich Caro (1876) – redox indikátor – idegszövetek szelektív festése • Paul Ehrlich (orvosi Nobel-díj, 1908; Salvarsan 606, 1912) – methemoglobinémia, malária gyógyítása
•
prontosil: Gerhard Domagk (orvosi Nobel-díj, 1939) – azofesték, baktériumok elleni gyógyszer – Franklin Delano Roosevelt, Jr. és Winston Churchill gyógyítása – szulfonamidok kifejlesztése
V. Finlay: Színek. Utazás a festékesdobozban, 9. fejezet: Indigó. HVG Kiadói Zrt., Budapest, 2004
A hidrogén-peroxid (H2O2) • • • • •
• •
színtelenítı- és fehérítıszer (papír, textil, haj, fogak) ipari és laboratóriumi oxidálószer fertıtlenítı- és szagtalanítószer a vízmentes hidrogén-peroxid lökhajtásos repülıgépek, rakéták üzemanyaga 2009-ben a várható világszükséglet 3.8 millió tonna (Global Industry Analysts, J. Kemsley, Chem. Eng. News, 87, 8 (2009) ~ 0,5 kg/fı a fogyasztás ~ 1,5 USD/kg
Természetes „hajszıkítés”: az ıszülés
barna hajtüszı
ısz hajtüszı
K. U. Schallreuter et al. Faseb J., 2009, doi:10.1096/fj.08-125435
A tüzérbogarak “rakétahajtómőve”
100 °C 5 mm
Carabidae brachina
Metrius contractus
1 mm T. Eisner et al. J. Exper. Biol. 2000, 203, 1265-1275
A hidrogén-peroxid gyártása 1.
H.-J. Riedl, G. Pfleiderer (I. G. Farbenindustrie AG.), US2158525, 1939 [Chem. Abstr. 1939, 33, 49 337].
A hidrogén-peroxid gyártása 2.
2.5% Au–2.5% Pd/aktív szén/2% salétromsav vagy ecetsav: > 98%-os szelektivitás J. K. Edwards, et al., Science 323, 1037 (2009)
ILLATOS...
A vanillin és a 2007. évi kémiai igNobel-díj esete “Az igNobel-díj (ignoble: angol; alantas, fölösleges, semmire sem való), a Nobel-díj paródiája... A nemzetközi tudományos élet azon szereplıi részesülhetnek benne, akiknek tevékenysége értelmetlen felfedezésekhez, használhatatlan találmányokhoz vagy egészen egyszerően mulatságos javaslatokhoz vezetett.” http://hu.wikipedia.org/wiki/Ig_Nobel-d%C3%ADj
• • • • •
A 2007. évi kémiai igNobel-díjat a japán Mayu Yamamoto (International Medical Center of Japan) kapta “vanillin - vanillin illatanyag és aroma - kivonásáért tehéntrágyából.” http://improbable.com/ig/ig-pastwinners.html#ig2007 A díjazott japán kutató egy ipari megbízást teljesített a Sekisui Chemical cég számára akkor, amikor a ligninben gazdag tehéntrágyát kémiai reakcióban (tehát nem extrakcióval) alakította át vanillinné. A vanillin elıállítása ligninbıl régóta ismert folyamat és hosszú ideig ezt használták a szintetikus vanillin gyártására, nagyrészt a papírgyártás melléktermékeként keletkezı szulfitlúg feldolgozásával. Az éves szükséglet vanillinbıl kb. 12.000 tonna, ebbıl csupán kb. 1.800 tonna fedezhetı vaníliából A rendkívül nagy népsőrőségő Japán egyik környezetvédelmi problémája megoldására tett kísérletét ezúttal nem sikerült megértetni a közvéleménnyel és a sajtóval.
Kémiai képletek: egy tudomány nyelve O
C8H8O3: több százezer lehetséges szerkezet, ezekbıl csupán egyetlen egy a vanillin
OCH3 OH
A szagérzékelés
•
• •
Az orrüreg szaglóhámját és az agy szaglógumóját 5-10 millió szaglósejt köti össze, a szaglósejtek végén kb. 10-15 csilló található, melyeken receptorok foglalnak helyet. A receptoroknak 7, membránon átnyúló helikális része van. Richard Axel, Linda B. Buck (1991) Orvosi-fiziológiai Nobel-díj, 2004
Az ember 350 receptor segítségével kb. 10.000 szagot tud megkülönböztetni
Fráter Gy. Magyar Kém. Lapja, 2009, 64, 6-10.
A parfümök
Hankiss Elemér: Az emberi kaland. 2. kiadás. Helikon Kiadó, Budapest, 1998, 205-218. o.
Citrom-, ibolyaillat és A-vitamin aceton OH-
O
O
citrál
O
H
pszeudojonon
-H
O
O
+
α-jonon
O
β-jonon, 75-85 % O PPh3
OH
7 2
1
8 3
5 4
11 (E)
9
15
13
6 10
12
14
A-vitamin-acetát
OAc 1. MeOH, -30 °C 2. NaOMe, 0-2 °C, 15 min 3. ellenáramú extrakció (-Ph3PO) 4. I2 [izomerizáció: 30 % (11Z)-izomer]
OAc BASF-eljárás; 40-50 USD/kg; évi szükséglet: ca. 3.000 t (Pure Appl. Chem., 1994, 66, 1509-1518)
Illatok a mosott ruhán... H
O H
napfény
O
H O
H OH O OH rosszul oldódik vízben jól tapad a textíliákhoz
spontán folyamat
+ O kumarin szénaillat
O
HO
citronellol túl jól oldódik vízben citrus- és rózsafélék illatanyaga
Fráter Gy. Magyar Kém. Lapja, 2009, 64, 6-10.
Illatok a hónaljban... CONH2 Corynebacterium aminoaciláz enzim
O
CO2H
- L-glutamin N H
CO2H izzadságsav CONH2
HO
Corynebacterium aminoaciláz enzim
O
HO CO2H
- L-glutamin CO2H
N H
izzadságsav CONH2 O O
enzim N H
CO2H
OH
- L-glutamin - CO2 Phenoxanol virágillatú
• • • • •
Jó-e mindez? A testszag, a párválasztás és az immunrendszer között valószínőleg van kapcsolat A kozmetikumokkal elnyomjuk a természetes testszagot Az illatanyagok és más kozmetikumok (is) környezetszennyezést okoz(hat)nak Fráter Gy. Magyar Kém. Lapja, 2009, 64, 6-10.
BÜDÖS...
•
•
Jilin City, Northeast China's Jilin Province, China Daily, http://www.chinadaily.com.cn /english/doc/200511/14/content_494329.htm 2005-11-14, 05:10
• •
http://www.chinadaily.com.cn/ english/doc/200511/14/content_494543.htm 2005-11-14, 21:55
A különbözı gyártási folyamatokban keletkezı hulladék mennyisége Környezeti faktor (E) Iparág vagy termék
Évente gyártott mennyiség (t)
Virtuális víz
Hulladék tömege (kg)/termék tömege (kg) (E)
Termék
A gyártáshoz felhasznált víz mennyisége (liter)
Búza (1 kg)
1.300
Rizs (1 kg)
3.400
Tojás (1 kg)
3.300
1.000.000 100.000.000
< 0,1
10.000 1.000.000
<1-5
100 -10.000
5 - 50
10 -1000
25 - 100
Papír és karton
325.000.000
250 - 1.000
Vászonlepedı (1 kg)
10.800
Biotechnológiai termékek
0,1 - 100
7.000 - 15.000
Farmernadrág (1 kg)
10.850
Személyautó (1100 kg)
400.000
Kıolaj- és földgázfeldolgozás Nagy mennyiségben gyártott vegyszerek Finomvegyszerek Gyógyszerek
Marhahús (1 kg)
R. A. Sheldon, Green Chem., 2007, 1273-1283. S. K. Ritter, Chem. Eng. News, 2008, 86, 59-68.
15.000
Cipı (marhabır, 1 kg)
8.000
Pamuting (1 kg)
8.300
Lakóház
6.000.000
http://en.wikipedia.org/wiki/Virtual_water
környezeti hányados (EQ) = E (környezeti faktor)* Q (szennyezıképesség) mennyiség minıség
A környezettudatos (‘zöld’) kémia 12 alapelve 1. 2.
Jobb megelızni a hulladék keletkezését, mint létrejötte után kezelni. A szintézisek tervezésénél törekedni kell a kiindulási anyagok maximális felhasználására (atom-ökonómia). 3. Lehetıség szerint már a szintézisek tervezésénél olyan reakciókat célszerő választani, melyekben az alkalmazott és a keletkezõ anyagok nem mérgezı hatásúak és a természetes környezetre nem ártalmasak. 4. Kémiai termékek tervezésénél törekedni kell arra, hogy a termékekkel szembeni elvárások teljesítése mellett mérgezõ hatásuk minél kisebb mértékő legyen. 5. Segédanyagok használatát minimalizálni kell, s amennyiben szükséges, ezek "zöldek" legyenek. 6. Az energiafelhasználás csökkentésére kell törekedni. 7. Megújuló nyersanyagokból válasszunk vegyipari alapanyagokat. 8. A felesleges származékkészítést kerülni kell. 9. Reagensek helyett szelektív katalizátorok alkalmazását kell elıtérbe helyezni. 10. A kémiai termékeket úgy kell megtervezni, hogy használatuk végeztével ne maradjanak a környezetben és bomlásuk környezetre ártalmatlan termékek képzıdéséhez vezessen. 11. Új és érzékeny analitikai módszereket kell használni a vegyipari folyamatok in situ ellenõrzésére, hogy a veszélyes anyagok keletkezesét idejében észleljük. 12. A vegyipari folyamatokban olyan anyagokat kell hasznalni, amelyek csökkentik a vegyipari balesetek valószínőségét. Horváth I. T. Magyar Tudomány, 2002, 1585. http://www.matud.iif.hu/02dec/horvath.html
Az ecetsav szintézise • • • • • •
A kezdetek: C + FeS2 (pirit) → CS2 (szén-diszulfid) Lampadius (1796) CS2 + Cl2 → CCl4 (szén-tetraklorid) CCl4 → Cl2C=CCl2 (1,1,2,2-tetraklór-etén, vörösizzáson) Cl2C=CCl2 → Cl3CCOOH (triklór-ecetsav, napfény, víz) Cl3CCOOH → H3CCOOH [ecetsav, Melsens (1842), Kolbe (elektrolízis,1845)]
• A jelenlegi gyakorlat: • Erjesztés (10%) • Metanol karbonilezése ródium (Monsanto) vagy irídium (BP Chemicals) katalizátor jelenlétében (75%): • CH3OH + CO → CH3COOH – 100%-os atom-hatékonyság – 99%-os szelektivitás • Évi szükséglet: 6,5 millió t/év (2005) Török mazsolaecet
A bryostatin 16 szintézise • •
Rákellenes, memóriajavító szer 14 tonna Bugula neritina mohaállatból (Bryozoa) 18 g bryostatin 1 nyerhetı (0,00013 %) Új szintézis: 26 lépés a korábbi 40 helyett
•
–
•
B. M. Trost,G. B. Dong Nature 2008, 456, 485-488; A. B. Charette, Nature 2008, 456, 451-453
A kulcslépések mind atom-ökonomikusak, a kiindulási anyagok minden atomja beépül a végtermékbe
Bugula neritina
H3C OH H3CO2C
B
CH3 CH3
CH3 O
CH3
A O
O
O
H3C H3C
O
R4
R5
HO
R4
OH palládium katalizátor
+ H
O OH
R5
H
CO2CH3
CO2CH3 arany katalizátor
O R4
C
O
R5
C bryostatin 16
H3C CO2CH3
OH
H
CO2CH3
Honnan tudjuk, milyen anyagot készítettünk?
Egy 800 MHz-es mágneses magrezonanciakészülék (NMR)
Szerkezetvizsgálat O H
H
O
O
N H
H O
O
O
H H
H
H H
O
O
H-4
H-8
H-2a H-7b *
H-7b H-2a
* H-8
H-4
Pádár P., Hornyák M., Forgó P., Kele Z., Paragi G.,N. M. Howarth, Kovács L., Tetrahedron 61 (2005), 6816– 6823
A jövı üzemanyagai? • • • •
bioetanol? biodízel? hidrogén? metanol?
• 2,5-dimetil-furán (DMF)? – oktánszám: 119 – D-glükózból, D-fruktózból, inulinból, cellulózból nyerhetı
• gamma-valerolakton (GVL)? – oktánszám: 130 – cellulóz-tartalmú hulladékokból nyerhetı – nem mérgezı
H3C
O
CH3
H3C
O
O
A cellulóz szerkezete, Polányi Mihály és a tehetségek sorsa • • • • • • •
• •
•
A Galilei-kör társalapítója: 1908 Orvosi diploma (Budapest): 1913 Párhuzamos kémiai tanulmányok a Karlsruhei Egyetemen: 1912-1914 Kilenc tudományos publikáció egyetemi évei alatt Doktori fokozat kémiából: 1917 Berlin, Kaiser Wilhelm Institut: 1920-1933 – a cellulóz szerkezetének röntgenkrisztallográfiás vizsgálata University of Manchester: – Department of Physical Chemistry (19331948) – Department of Social Studies (1948-1958) Merton College, Oxford (1958-1960) Nobel- és Wolf-díjas tanítványok: – Melvin E. Calvin (1961) – Wigner Jenı (1963) – John C. Polanyi (1982, 1986) – Henry Eyring (1980) Kripton ipari elıállítása Bródy Imrével közösen: 1929-1933
Czeizel E.: Tudósok, gének, tanulságok. Galenus Kiadó, Budapest, 2006, 153-185 (Polányi), 186-205 (Bródy). Wigner J., Polanyiana, 2002/1-2, 19-62. Bényei A., Polanyiana, 2003/1-2, 91-98.
1891-1976
A cellulóz Iβ szerkezete, P. Langan et al., J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 1430014306; H. Chanzy et al., Macromolecules, 1991, 24, 2461-2466.
A csillagánizs és Donald Rumsfeld bensıséges kapcsolata • • •
•
A csillagánizs (Illicium verum) a sikimisav legfontosabb természetes forrása Utóbbi az influenzaellenes Tamiflu®/Oseltamivir szintézisének egyik fontos nyersanyaga 2005 novemberében a Bush-kormány 7,1 milliárd dollárt költött Tamiflu® beszerzésére egy esetleges járvány megelızése érdekében. Az akkori védelmi miniszter, Donald Rumsfeld, a gyógyszert gyártó Gilead Sciences egyik fı részvényese. A döntés nyomán a részvények ára 50%-kal növekedett, ami óriási felháborodást váltott ki [‘Shamiflu’ (shame = szégyen)] Most ismét influenzajárvány várható...
csillagánizs (Illicium verum)
Ciudad Mexico, 2009. április 24. Magyar Narancs címlap, 2009. április 30.
Donald Rumsfeld
Oseltamivir/Tamiflu®szintézisek •
•
•
•
A Tamiflu® a Relenza® mellett jelenleg az egyik leghatékonyabb szer az influenza megelızésében és gyógyításban 30 kg szárított csillagánizsból kb. 1 kg sikimisav nyerhetı 300 millió, 75 mg-os Tamiflu®-adaghoz 840 tonna csillagánizs kellene... Folynak a kísérletek a sikimisav kiváltására...
HS
HO
O
összhozam: 17-22% (12 lépés)
HO OH
Ph Ph OTMS
EtO
oseltamivir/ Tamiflu®
CO2Et
EtO t-BuO2C
NH2
S
O P
AcHN
Eredeti Roche-eljárás: M. Karpf, R. Trussardi, J. Org. Chem., 2001, 66, 2044-2051.
O
O
CO2C2H5
oseltamivir/Tamiflu®
sikimisav
N H
O
CO2H
CO2CH2CH3 t-BuO2C NO2
NO2
Y. Hayashi et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 1304-1307.
összhozam: 57% (9 lépés 3 mőveletbe összevonva)
katalizátor kiindulási anyagok és reagensek
termék(ek)
Torridon, Wester Ross, Skócia, 2004
