Systémová léčba lokálně pokročilých a metastatických GEP-NET Jiří Tomášek Masarykův onkologický ústav, Brno
Vzácné nádory a raritní stavy v oblasti GITu Seminář pro onkology, gastroenterology,radiology a chirurgy 28. února 2014 1
NET klasifikace- embryologie Williams a Sandler 1963 Foregut (přední střevo) – Plíce, thymus, žaludek, duodenum a pankreas
Mid gut (střední střevo) – Jejunum, ileum, apendix, cékum
Hindgut (zadní střevo) – Tračník, rektum (často hormonálně neaktivní)
2
Základní kategorie neuroendokrinních nádorů GIT podle WHO 2010 WHO 2000
WHO 2010
1. Dobře diferencovaný endokrinní tumor 2. Dobře diferencovaný endokrinní karcinom
1. Neuroendokrinní tumor (NET) G1 (karcinoid) (Ki67 index ≤2%) 2. Neuroendokrinní tumor (NET) G2 (Ki 67 index ≥3-20%)
3. Špatně diferencovaný endokrinní karcinom
3.
Neuroendokrinní karcinom (G3) (NEC: velkobuněčný, malobuněčný typ)
3
Kazuistika pNET Žena 72 let Z anamnézy: – Arter. hypertenze – komp. – Parkinsonský sy. - stabilní – Asi 5 let průjmy, vyloučena inf. etiol a nespecif. zánět střeva Uzavíráno jako sy dráždivého tračníku
3/2006 – UZ břicha s nejasným obrazem pankreatu – PS: 1 – limitace lehkou neurolog. symptomatologií a průjmy – CT : TU kaudy pankreatu, játra bez meta – Markery Ca19-9, CEA: norma 4
Kazuistika pNET • 5/2006 splenopankreatektomie • Histologie: Neuroendokrinní tumor pankreatu G1 • Chromogranin A 93,1 U/l (norma do 35 U/l) • 2 měsíce po operaci pokles do normy
• Po operaci ústup potíží (průjmů, bolestí)
5
O 3 roky později (7/2009) … Průjmy, návaly horka Klinicky PS: 2, CHRI, přechodná kardiál. dekompenzace Nově pozit. chromogranin A: 550 NÁLEZ [EP: 25.7.2009 9:05:20]: CT břicha, RP (klpo + 100 ml Iomeron 400 iv.,): Z.: Stp. hemipankreatektomii a splenektomii pro pNET Nově MTS jaterní, cysty jaterní Korové cysty ledvin Akcesorní slezina MTS
Zahájena terapie: Sandostatin LAR 30mg Akcesorní slezina
6
O 3 roky později (7/2009) … • RESS: – – – –
pNET s metachronními meta do jater, origo resekováno Hormonálně aktivní Meta jater neoperabilní Terapie : nově Sandostatin 30mg (SSA)
• Další možnosti léčby: – – – – –
A: Interefron alfa B: TACE C: Chemoterapie D: Cílená léčba E: ponechat Sandostatin LAR a sledovat 7
O 3 roky později (7/2009) … • RESS: – – – –
pNET s metachronními meta do jater, origo resekováno Hormonálně aktivní Meta jater neoperabilní Terapie : nově Sandostatin 30mg (SSA)
• Další možnosti léčby: – – – – –
A: Interefron alfa B: TACE C: Chemoterapie D: Cílená léčba E: ponechat Sandostatin LAR a sledovat 8
Rok po nasazení Sandostatinu LAR CT 7/2010 Stabilizace klinická i podle RECIST při terapii Sandostatin LAR
MTS Hypervaskularizované MTS
9
2 roky po nasazení Sandostatinu LAR CT 6/2011 Stabilizace klinická i podle RECIST při terapii Sandostatin LAR
Hypervaskularizované MTS
10
Kazuistika pNET 2/2012 – progrese v játrech mírná (RECIST=SD) Klinicky: znovu mírně flush a průjmy, dobře tolerováno Možnosti postupu – A zvýšit dávku Sandostatinu nebo zkrátit interval podání – B Interferon – C Chemoterapie – D TACE – E Cílená léčba 11
CT 2/2012 a 8/2012 Sandostatin LAR 30 á 3 týdny – klinicky zlepšení, RECIST PD
PD 12
Kazuistika pNET 8/2012 – meta jater v progresi – Hormonální aktivita přijatelně kontrolována
8/2012 – nasazen everolimus 10mg/den
13
Studie RADIANT-3 (III. fáze, dvojitě slepá)
Pacienti s pokročilým pNET, N = 410
R A N D 1:1 O M I Z A C E
Everolimus 10 mg/d + BSC* n = 207 Léčba do progrese
Crossover Placebo + BSC* n = 203
Primární cíl:
Sekundární cíle:
• PFS (RECIST)
• RR, OS, biomarkery, bezpečnost,
*somatostatinová analoga povolena Randomizace srpen 2007— květen 2009 Yao JC, Shah MH, Ito T, et al. N Engl J Med. 2011;364:514-523.
14
Everolimus : PFSpodle hodnocení řešitelů studie 100
Kaplan-Meier median PFS Everolimus: 11.0 mo Placebo: 4.6 mo
% Event-free
80
HR = 0.35; 95% CI (0.27–0.45) P<0.001 PFS rate v 18 měsících Everolimus 34,2% Placebo: 8,9%
60 40 20
Censoring times Everolimus (n/N = 109/207) Placebo (n/N = 165/203)
0 0
2
4
6
8
10
12 14
• •
207 203
189 177
153 98
18
20 22
21 3
10 2
24
26
28
30
2 1
0 1
0 1
0 0
Time (mo)
No. of patients still at risk Everolimus Placebo
16
126 59
114 52
80 24
49 16
36 7
28 4
6 1
P-value obtained from stratified 1-sided log-rank test HR obtained from stratified unadjusted Cox model
Yao JC, Shah MH, Ito T, et al. N Engl J Med. 2011;364:514-523.
15
Adverse Events •
Nejčastěji reportované AEs všech stupňů související s léčbou everolimem byly stomatitida (64%), rash (49%), průjem (34%), únava (31%) a infekce(23%)
•
AEs stupně 3/4 (≥5%) ve větvi everolimu zahrnovaly stomatitidu (7%), anemii (6%) a hyperglykémii (5%)
•
Co vedlo k úpravě dávky? : – stomatitida (10% Ev vs <1% placebo) – Trombocytopenie (7% Ev vs 0% placebo)
– Neinfekční pneumonie (7% Ev vs 0% placebo)
Yao JC, Shah MH, Ito T, et al. N Engl J Med. 2011;364:514-523.
16
Kazuistika: Dlouhodobá stabilizace everolimem zatím 19 měsíců
8/2012
8/2013
2/2014 17
Kazuistika pNET Klinicky stabilní NUL: – Mírná únava (G1) – Exantém G1 – Nově DM, zvládnuto obvyklými antidiabetiky
Doposud SD trvá 19 měsíců
18
Dlouhodobá stabilizace (PFS) při léčbě everolimem
Everolimus 10 mg n = 207
Placebo n = 203
3 mo
84.0 (78.0–88.4)
58.5 (51.2–65.0)
6 mo
69.5 (62.4–75.5)
31.9 (25.4–38.5)
12 mo
45.6 (37.7–53.1)
15.4 (10.5–21.2)
18 mo
34.2 (25.9–42.7)
8.9 (4.0–16.3)
11.0 (8.41–13.86)
4.6 (3.06–5.39)
PFS; Kaplan Meier estimates (95% CI)
Median PFS, mo (95% CI)
19
SPC: Afinitor Pankreatické neuroendokrinní tumory Afinitor je indikován k léčbě neresekovatelných nebo metastazujících, dobře nebo středně diferencovaných pankreatických neuroendokrinních tumorů u dospělých pacientů s progresí onemocnění. Nutno dodržovat také podmínky úhrady.
20
Závěr Analoga somatostatinu – octreotid a lanreotid – Kontrola hormonálně podmíněných symptomů – Protinádorový efekt studie III. fáze PROMID, CLARINET
Cílená léčba (everolimus, sunitinib) – protinádorový efekt u pNET – Úhrada stanovena u everolimu
Multioborový přístup k léčbě 21
